Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Signifor (pasireotide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H01CB05

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSignifor
ATK šifraH01CB05
Tvarpasireotide
ProizvođačNovartis Europharm Limited

Sadržaj članka

1.NAZIV LIJEKA

Signifor 0,3 mg otopina za injekciju

Signifor 0,6 mg otopina za injekciju

Signifor 0,9 mg otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Signifor 0,3 mg otopina za injekciju

Jedna ampula od 1 ml sadrži 0,3 mg pasireotida (u obliku pasireotiddiaspartata).

Signifor 0,6 mg otopina za injekciju

Jedna ampula od 1 ml sadrži 0,6 mg pasireotida (u obliku pasireotiddiaspartata).

Signifor 0,9 mg otopina za injekciju

Jedna ampula od 1 ml sadrži 0,9 mg pasireotida (u obliku pasireotiddiaspartata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija).

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Signifor je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Cushingovom bolešću kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili kod kojih kirurški zahvat nije uspio.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 0,6 mg pasireotida supkutanom injekcijom dvaput na dan.

Dva mjeseca nakon početka terapije Signiforom kod bolesnika treba procijeniti kliničku korist. Bolesnici kod kojih dođe do značajnog smanjenja u razinama slobodnog kortizola u mokraći (engl. urinary free cortisol, UFC) trebaju nastaviti primati Signifor dokle god od toga imaju koristi. Može se razmotriti povećanje doze na 0,9 mg na temelju odgovora na liječenje, pod uvjetom da bolesnik dobro podnosi dozu od 0,6 mg. Kod bolesnika koji nisu odgovorili na Signifor nakon dva mjeseca liječenja treba razmisliti o prekidu primjene.

Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave u bilo kojem trenutku tijekom liječenja moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Preporučuje se smanjenje doze za po 0,3 mg dvaput na dan.

Ako se propusti doza Signifora, sljedeću injekciju treba primijeniti u predviđeno vrijeme. Doze se ne smiju udvostručavati da bi se nadoknadila propuštena doza.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina ograničeni su, ali nema dokaza koji bi upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh A). Preporučena početna doza za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) iznosi 0,3 mg dvaput na dan (vidjeti dio 5.2). Najveća preporučena doza za te bolesnike je 0,6 mg dvaput na dan.

Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Način primjene

Signifor se primjenjuje supkutano samoubrizgavanjem. Bolesnici trebaju dobiti upute od liječnika ili zdravstvenog radnika za supkutano ubrizgavanje Signifora.

Ne preporučuje se korištenje istog mjesta primjene za dvije uzastopne injekcije. Treba izbjegavati mjesta na kojima su vidljivi znakovi upale ili nadražaja. Najbolja mjesta za davanje supkutanih injekcija su prednji dio bedara i trbuh (isključujući područje pupka i struka).

Za više pojedinosti o rukovanju lijekom, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (Child Pugh C).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Metabolizam glukoze

Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).

Čini se da je stupanj hiperglikemije bio viši u bolesnika s pred-dijabetičkim stanjima ili ustanovljenom šećernom bolešću. Za vrijeme ključnog ispitivanja, razine HbA1c značajno su se povisile i stabilizirale, ali se nisu vratile na početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Prijavljeno je više slučajeva prekida primjene i više izvješća o teškim štetnim događajima uzrokovanim hiperglikemijom u bolesnika liječenih dozom od 0,9 mg dvaput na dan.

Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina (osobito u razdoblju nakon primanja doze) i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte i hemoglobina A1c [FPG; engl. fasting plasma glucose/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva dva ili tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prva dva do četiri tjedna nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).

Bolesnici oboljeli od Cushingove bolesti sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c >8% dok primaju antidijabetičku terapiju) mogli bi imati veći rizik od razvoja teške hiperglikemije i povezanih komplikacija (npr. ketoacidoza). U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom, zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.

Testovi funkcije jetre

U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom te nakon jedan, dva, četiri, osam i dvanaest tjedana tijekom liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.

Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti s drugom procjenom jetrene funkcije kako bi se potvrdio nalaz. Ako se nalaz potvrdi, kod bolesnika treba učestalo pratiti funkciju jetre dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od

2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne smije se ponovno započinjati liječenje.

Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom

Kod primjene pasireotida prijavljivana je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).

Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima. Nije poznat klinički značaj tog produženja.

U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima oboljelima od Cushingove bolesti bio je uočen QTcF od >500 msec u dva od 201 bolesnika. Te su epizode bile sporadične i jednokratne bez uočenih kliničkih posljedica. Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom od tih ispitivanja ili kliničkih ispitivanja s drugim populacijama bolesnika.

Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:

-s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

-s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom anginom ili klinički značajnom bradikardijom.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala (vidjeti dio 4.5).

-s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.

Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval te obavljanje EKG-a prije početka terapije Signiforom, tjedan dana nakon početka liječenja, te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.

Hipokortizolizam

Liječenje Signiforom vodi do brze supresije izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona) u bolesnika s Cushingovom bolešću. Brza, potpuna ili gotovo potpuna supresija ACTH-a može dovesti do smanjenja u cirkulirajućim razinama kortizola i potencijalno do prolaznog hipokortizolizma/hipoadrenalizma.

Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima (glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom.

Žučni mjehur i povezani događaji

Kolelitijaza je poznata nuspojava povezana s dugoročnom uporabom analoga somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.

Hormoni hipofize

Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija i drugih hormona hipofize pored ACTH-a. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize

(npr. TSH/slobodni T4, GH/IGF-1) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.

Učinak na plodnost u žena

Terapijske koristi smanjenja ili normalizacije razina kortizola u serumu u bolesnica s Cushingovom bolešću mogle bi potencijalno obnoviti plodnost. Bolesnicama reproduktivne dobi treba savjetovati da upotrebljavaju odgovarajuću kontracepciju tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.6).

Oštećenje bubrega

Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid

U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove

Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Lijekovi koji produžuju QT interval

Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III (npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).

Lijekovi protiv bradikardije

Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).

Inzulin i antidijabetici

Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora pokazuju da se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Signiforom.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupno 201 bolesnik s Cushingovom bolešću primao je Signifor u ispitivanjima faze II i III. Sigurnosni profil Signifora bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim kad je riječ o pojavi hipokortizolizma i stupnju hiperglikemije.

Podaci opisani u nastavku odnose se na izloženost lijeku Signifor u 162 bolesnika s Cushingovom bolešću u ispitivanju faze III. Kod uključivanja u ispitivanje bolesnici su bili randomizirani na primjenu Signifora u dozi od 0,6 mg ili 0,9 mg dvaput na dan. Srednja dob bolesnika bila je otprilike 40 godina, a većina bolesnika (77,8%) bile su žene. Većina bolesnika (83,3%) imala je perzistentnu ili rekurentnu Cushingovu bolest, a u nekoliko bolesnika (≤5%) u svakoj od terapijskih skupina prethodno je primijenjeno zračenje hipofize. Medijan izloženosti liječenju do isključnog datuma za primarnu analizu djelotvornosti i sigurnosti bio je 10,37 mjeseci (0,03-37,8), pri čemu je 66,0% bolesnika bilo izloženo terapiji najmanje šest mjeseci.

Nuspojave 1. i 2. stupnja bile su prijavljene kod 57,4% bolesnika. Nuspojave 3. stupnja bile su uočene kod 35,8% bolesnika, a nuspojave 4. stupnja kod 2,5% bolesnika. Nuspojave 3. i 4. stupnja uglavnom su bile povezane s hiperglikemijom. Najčešće nuspojave (incidencija ≥10%) bile su proljev, mučnina, bolovi u abdomenu, kolelitijaza, reakcije na mjestu primjene, hiperglikemija, šećerna bolest, umor i povišenje razine glikiranog hemoglobina.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene do isključnog datuma za analizu navedene su u Tablici 1. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po incidenciji. Unutar svake grupe incidencije, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Incidencija je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100).

Tablica 1 Nuspojave u ispitivanju faze III na bolesnicima s Cushingovom bolešću

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

limfnog sustava

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

Adrenalna

 

 

 

insuficijencija

 

Poremećaji

Hiperglikemija,

Smanjeni apetit,

 

metabolizma i

šećerna bolest

šećerna bolest tipa 2

 

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

Glavobolja

 

sustava

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Sinusna bradikardija,

 

 

 

produženje QT

 

 

 

intervala

 

Krvožilni poremećaji

 

Hipotenzija

 

Poremećaji

Proljev, bol u

Povraćanje, bol u

 

probavnog sustava

abdomenu, mučnina

gornjem dijelu

 

 

 

abdomena

 

Poremećaji jetre i

Kolelitijaza

 

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Alopecija, pruritus

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Poremećaji mišićno-

 

Mijalgija, artralgija

 

koštanog sustava i

 

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

Reakcije na mjestu

 

 

reakcije na mjestu

primjene, umor

 

 

primjene

 

 

 

Pretrage

Povišenje glikiranog

Povišena gama

 

 

hemoglobina

glutamiltransferaza,

 

 

 

povišena alanin

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

povišena lipaza,

 

 

 

povišena glukoza u

 

 

 

krvi, povišena amilaza

 

 

 

u krvi, produženo

 

 

 

protrombinsko vrijeme

 

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji metabolizma glukoze

Povišena glukoza bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost 3. stupnja (23,2% bolesnika) u ispitivanju faze III na bolesnicima s Cushingovom bolešću. Srednja povećanja HbA1c bila su manje izražena u bolesnika s normalnom glikemijom (n=62 ukupno) kod uključenja u ispitivanje

(tj. 5,29% odnosno 5,22% na početku te 6,50% odnosno 6,75% u 6. mjesecu za dozu od 0,6 odnosno 0,9 mg dvaput na dan) u odnosu na bolesnike u pred-dijabetičkom stanju (tj. n=38 ukupno; 5,77% odnosno 5,71% na početku te 7,45% odnosno 7,13% u 6. mjesecu) ili bolesnike sa šećernom bolešću (tj. n=54 ukupno; 6,50% odnosno 6,42% na početku te 7,95% odnosno 8,30% u 6. mjesecu). Srednje razine glukoze u plazmi natašte obično su se povećavale unutar prvih mjeseca dana liječenja, pri čemu su u narednim mjesecima bila uočena smanjenja i stabilizacija. Vrijednosti glukoze u plazmi natašte i

HbA1c općenito su se smanjile tijekom 28 dana nakon prekida uzimanja pasireotida, ali ostala su iznad početnih vrijednosti. Podaci iz dugoročnog praćenja nisu dostupni. Bolesnici s početnim HbA1c ≥7% ili oni koji su uzimali antidijabetike prije randomizacije obično su imali više srednje promjene u glukozi u plazmi natašte i HbA1c u usporedbi s ostalim bolesnicima. Nuspojave hiperglikemije i šećerne bolesti dovele su do prekida ispitivanja u 5 (3,1%) odnosno 4 (2,5%) bolesnika. Tijekom milosrdne uporabe Signifora bio je prijavljen jedan slučaj ketoze i jedan slučaj ketoacidoze.

Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su prijavljene u 13,6% bolesnika uključenih u ispitivanje faze III kod Cushingove bolesti. Reakcije na mjestu primjene injekcije bile su prijavljene i u kliničkim ispitivanjima na drugim populacijama. Reakcije su najčešće bile prijavljene kao lokalna bol, eritem, hematom, krvarenje i pruritus. Te su se reakcije riješile spontano i nisu zahtijevale intervenciju.

Jetreni enzimi

Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bili su opaženi rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN. Svi slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja Signiforom. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.

Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.

Enzimi gušterače

U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Kod zdravih dobrovoljaca korištene su doze jačine do 2,1 mg dvaput na dan, pri čemu je vrlo često uočen proljev kao nuspojava.

U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje odgovarajućeg potpornog liječenja, u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom, do povlačenja simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05

Mehanizam djelovanja

Pasireotid je novi cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.

Tablica 2 Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)

Spoj

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotid

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>1000

0,16 0,01

Oktreotid

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1000

6,3 1,0

Lanreotid

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rezultati su srednja vrijednost SEM (engl. standard error of mean) vrijednosti IC50 izraženi kao nmol/l.

Farmakodinamički učinci

Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući ACTH u Cushingovoj bolesti.

In vitro ispitivanja pokazala su da kortikotropne tumorske stanice bolesnika s Cushingovom bolešću imaju visoku ekspresiju hsst5, dok druge podvrste receptora ili nisu izražene ili su izražene u manjoj mjeri. Pasireotid veže i aktivira četiri od pet hsst-a, osobito hsst5, u kortikotropnim adenomima koji luče ACTH, što rezultira inhibicijom izlučivanja ACTH.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se procijenila sigurnost i djelotvornost različitih doza Signifora tijekom razdoblja liječenja od 12 mjeseci kod bolesnika s perzistentnom ili rekurentnom Cushingovom bolešću, ili kod de novo bolesnika u kojih kirurški zahvat nije bio indiciran ili koji su odbili kirurški zahvat.

Ispitivanje je uključivalo 162 bolesnika s početnim UFC-om >1,5 x GGN koji su bili randomizirani u omjeru 1:1 na primjenu supkutane doze od 0,6 mg ili 0,9 mg Signifora dvaput na dan. Nakon tri mjeseca liječenja, bolesnici sa srednjim 24-satnim UFC-om ≤2 x GGN i niže ili jednako početnoj vrijednosti nastavili su sa slijepim liječenjem uz randomiziranu dozu do 6. mjeseca. Za bolesnike koji nisu ispunili te kriterije liječenje je bilo razotkriveno, a doza je povećana za 0,3 mg dvaput na dan.

Nakon početnih 6 mjeseci u ispitivanju, bolesnici su ušli u dodatno 6-mjesečno razdoblje otvorenog liječenja. Ako odgovor nije bio postignut u 6. mjesecu ili ako odgovor nije bio održan tijekom razdoblja otvorenog liječenja, doza se mogla povećati za 0,3 mg dvaput na dan. Doza se mogla smanjiti za po 0,3 mg dvaput na dan u bilo kojem trenutku tijekom ispitivanja zbog nepodnošljivosti.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika u svakoj skupini koji su postigli normalizaciju srednjih 24-satnih razina UFC-a (UFC ≤GGN) nakon 6 mjeseci liječenja i kojima nije povećana doza (u odnosu na randomiziranu dozu) tijekom ovog razdoblja. Sekundarne mjere ishoda uključivale su, između ostaloga, promjene od početne vrijednosti u: 24-satnom UFC-u, ACTH-u u plazmi, razinama kortizola u serumu, te kliničkim znakovima i simptomima Cushingove bolesti. Sve su analize bile provedene na temelju skupina po randomiziranim dozama.

Demografske karakteristike na početku bile su dobro uravnotežene između dviju skupina randomiziranih po dozama i u skladu s epidemiologijom bolesti. Srednja dob bolesnika bila je otprilike 40 godina, a većina bolesnika (77,8%) bile su žene. Većina bolesnika (83,3%) imala je perzistentnu ili rekurentnu Cushingovu bolest, a u nekoliko je bolesnika (≤5%), u obje terapijske skupine, prethodno primijenjeno zračenje hipofize.

Početne karakteristike bile su dobro uravnotežene između dviju skupina randomiziranih po dozama, osim kada je riječ o izraženim razlikama u srednjoj vrijednosti početnog 24-satnog UFC-a

(1156 nmol/24 h za skupinu koja je primala 0,6 mg dvaput na dan i 782 nmol/24 h za skupinu koja je primala 0,9 mg dvaput na dan; normalni raspon 30-145 nmol/24 h).

Rezultati

U 6. mjesecu normalizacija srednjih razina UFC-a bila je uočena u 14,6% (95%-tni CI 7,0-22,3) odnosno 26,3% (95%-tni CI 16,6-35,9) bolesnika randomiziranih na primanje pasireotida u dozi od 0,6 mg odnosno 0,9 mg dvaput na dan. Ispitivanje je ispunilo primarni cilj djelotvornosti za skupinu koja je primala 0,9 mg dvaput na dan budući da je donja granica 95%-tnog CI veća od unaprijed određene granice od 15%. Odgovor u kraku koji je primao dozu od 0,9 mg bio je viši za bolesnike s nižim srednjim UFC-om na početku. Stopa odgovora u 12. mjesecu bila je usporediva s onom u

6. mjesecu, s 13,4% odnosno 25,0% u skupini koja je primala 0,6 mg odnosno 0,9 mg dvaput na dan.

Provedena je potporna analiza djelotvornosti u kojoj su bolesnici dalje bili razvrstani u 3 kategorije odgovora bez obzira na povećanje titracije u 3. mjesecu: potpuno kontrolirani (UFC ≤1,0 x GGN), djelomično kontrolirani (UFC >1,0 x GGN, ali sa smanjenjem UFC-a ≥50% u usporedbi s početnom vrijednošću) ili nekontrolirani (smanjenje UFC-a <50%). Ukupni udio bolesnika s potpunom ili djelomičnom kontrolom srednjeg UFC-a u 6. mjesecu bio je 34% odnosno 41% bolesnika randomiziranih na primanje doze od 0,6 mg odnosno 0,9 mg. Za bolesnike koji nisu bili kontrolirani u 1. i 2. mjesecu vjerojatno je (90%) da će ostati nekontrolirani u 6. i 12. mjesecu.

U obje dozne skupine Signifor je rezultirao smanjenjem u srednjem UFC-u nakon jednog mjeseca liječenja koje se održalo tijekom vremena.

Smanjenja su bila dokazana i ukupnim postotkom promjene u srednjoj vrijednosti i medijanu razina UFC-a u 6. i 12. mjesecu u usporedbi s početnim vrijednostima (vidjeti Tablicu 3). Smanjenja u razinama ACTH-a u plazmi bila su uočena i u svakoj vremenskoj točki za svaku doznu skupinu.

Tablica 3 Postotak promjene srednjih razina i medijana razina UFC-a po skupinama randomiziranim po dozama u 6. i 12. mjesecu u usporedbi s početnim vrijednostima

 

 

Pasireotid 0,6 mg dvaput na

Pasireotid 0,9 mg dvaput na

 

 

dan

dan

 

 

% promjene (n)

% promjene (n)

Srednja promjena

6. mjesec

-27,5* (52)

-48,4 (51)

UFC-a (% od početne

12. mjesec

-41,3 (37)

-54,5 (35)

vrijednosti)

 

 

 

Medijan promjene

6. mjesec

-47,9 (52)

-47,9 (51)

UFC-a (% od početne

12. mjesec

-67,6 (37)

-62,4 (35)

vrijednosti)

 

 

 

*Uključuje jednog bolesnika sa značajnim izraženim rezultatima koji je imao postotak promjene od početne vrijednosti od +542,2%.

Smanjenja u sistoličkom i dijastoličkom krvnom tlaku u sjedećem položaju, indeksu tjelesne težine (BMI) i ukupnom kolesterolu bila su uočena u obje dozne skupine u 6. mjesecu. Ukupna smanjenja u tim parametrima bila su uočena u bolesnika s potpunom i djelomičnom kontrolom srednjeg UFC-a, ali obično su bila veća u bolesnika s normaliziranim UFC-om. Slični su trendovi bili uočeni u

12. mjesecu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u Cushingovoj bolesti ovisnoj o hipofizi, pretjeranoj proizvodnji ACTH-a u hipofizi i hiperadrenokorticizmu ovisnom o hipofizi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid se brzo apsorbira, a vršna koncentracija u plazmi postiže se u roku od 0,25-0,5 h. Cmax i AUC približno su proporcionalni dozi nakon primjene jednostruke i višestrukih doza.

Nisu provedena ispitivanja za procjenu bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F >100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je

pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91%). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88%) i ne ovisi o koncentraciji.

Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) niti transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili 2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP, 1B1 ili 1B3, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

Biotransformacija

Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor bilo kojeg od glavnih enzima CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.

Eliminacija

Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi 55,9±6,63% radioaktivne doze bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3±8,16% radioaktivnosti u stolici i 7,63±2,03% u mokraći.

Pasireotid pokazuje niski klirens (CL/F ~7,6 litara/h za zdrave dobrovoljce i ~3,8 litara/h za bolesnike s Cushingovom bolešću). Na temelju kumulativnih omjera AUC-a, izračunato efektivno poluvrijeme

života (t1/2,eff) u zdravih dobrovoljaca bio je približno 12 sati.

Linearnost i ovisnost o vremenu

U bolesnika s Cushingovom bolešću, pasireotid pokazuje linearnu farmakokinetiku ovisnu o vremenu u rasponu doza od 0,3 mg do 1,2 mg dvaput na dan. Farmakokinetička analiza populacije upućuje da se na temelju Cmax i AUC-a kod 90% bolesnika s Cushingovom bolešću stanje dinamičke ravnoteže postiže nakon otprilike 1,5 odnosno 15 dana.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (ESRD, engl. end stage renal disease) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s bubrežnim oštećenjem (blago: 33%, umjereno: 25%, teško: 99%, ESRD: 143%) u odnosu na kontrolne ispitanike.

Bolesnici s oštećenjem jetre

U kliničkom ispitivanju u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh A, B i C) pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre, AUCinf se povećao 60% odnosno 79%, Cmax se povećao 67% odnosno 69%, a CL/F se smanjio 37% odnosno 44%.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Pokazalo se da je dob kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s Cushingovom bolešću. Kod starije dobi uočeni su smanjeni ukupni tjelesni klirens i povećana farmakokinetička izloženost. U ispitivanom dobnom rasponu od 18-73 godina, predviđa se da će površina ispod krivulje u stanju dinamičke ravnoteže za jedan interval doziranja od 12 sati (AUCss) biti od 86% do 111% površine tipičnog bolesnika starog 41 godinu. To je odstupanje umjereno i smatra se da je od manje važnosti s obzirom na široki raspon godina u kojem je taj učinak bio uočen.

Podaci o bolesnicima s Cushingovom bolešću starijima od 65 godina ograničeni su, ali ne upućuju na bilo kakve značajne razlike u sigurnosti i djelotvornosti u odnosu na mlađe bolesnike.

Demografske značajke

Farmakokinetičke analize populacije za Signifor upućuju da rasa i spol ne utječu na farmakokinetičke parametre.

Otkriveno je da je tjelesna težina kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s

Cushingovom bolešću. Predviđa se da je za raspon od 60-100 kg smanjenje u AUCss s većom težinom približno 27%, što se smatra umjerenim i od malog kliničkog značaja.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosti primjene ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Većina nalaza uočenih u ponovljenim ispitivanjima toksičnosti bila je reverzibilna i mogla se pripisati farmakologiji pasireotida. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Pasireotid nije bio genotoksičan u in vitro i in vivo testovima.

Ispitivanja kancerogenosti povedena na štakorima i transgeničnim miševima nisu utvrdila nikakav kancerogeni potencijal.

Pasireotid nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora, ali, kako se i očekuje iz farmakologije pasireotida, ženke su imale abnormalne cikluse ili ih nisu imale te su imale smanjene broja žutih tijela i mjesta implantacije. Toksičnost za embrije bila je uočena u štakora i zečeva pri dozama koje su uzrokovale maternalnu toksičnost, ali nije bio uočen teratogeni potencijal. U pred- i postnatalnom ispitivanju u štakora, pasireotid nije imao utjecaj na trudove i porođaj, ali je uzrokovao blagu retardaciju u razvoju odvajanja ušne školjke i smanjio tjelesnu težinu potomstva.

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje pasireotida u mlijeku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

manitol tartaratna kiselina natrijev hidroksid voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bezbojna staklena ampula (staklo tipa I) sa zarezom na mjestu loma koja sadrži 1 ml otopine.

Svaka ampula pakirana je u kartonsku posudicu koja se nalazi u vanjskoj kutiji.

Pakiranja koja sadrže 6 ampula ili višestruka pakiranja koja sadrže 18 (3 x 6), 30 (5 x 6) ili 60 (10 x 6) ampula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Signifor otopina za injekciju treba biti bez vidljivih čestica, bistra i bezbojna. Ne primjenjujte Signifor ako otopina nije bistra ili ako sadrži čestice.

Za informacije o uputama za uporabu, molimo vidjeti kraj upute o lijeku “Kako ubrizgati Signifor”.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Signifor 0,3 mg otopina za injekciju

EU/1/12/753/001-004

Signifor 0,6 mg otopina za injekciju

EU/1/12/753/005-008

Signifor 0,9 mg otopina za injekciju

EU/1/12/753/009-0012

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Signifor 20 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 20 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju (prašak za injekciju).

Prašak: blago žućkasti do žućkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna do blago žuta ili blago smeđa otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Signifor je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s akromegalijom kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili nije postigao izlječenje te koji nisu odgovarajuće kontrolirani terapijom s drugim analogom somatostatina.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 40 mg pasireotida svaka 4 tjedna.

Doza se može povisiti na najviše 60 mg za bolesnike čije razine hormona rasta (engl. growth hormone, GH) i/ili inzulinu sličnog faktora rasta-1 (engl. insulin like growth factor 1, IGF-1) nisu u potpunosti pod kontrolom nakon 3 mjeseca liječenja Signiforom u dozi od 40 mg.

Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave ili prekomjernog odgovora na liječenje (IGF-1 < donje granice normale) moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Doza se može smanjiti privremeno ili trajno smanjenjima za po 20 mg.

Ako se propusti doza Signifora, propuštenu injekciju potrebno je što prije primijeniti. Sljedeću dozu zatim treba planirati za 4 tjedna od primijenjene injekcije kako bi se nastavilo s uobičajenim rasporedom primjene jedne doze svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh A). Preporučena početna doza za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) iznosi 20 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2). Najveća preporučena doza za te bolesnike je 40 mg svaka 4 tjedna.

Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Signifor mora primjenjivati educirani zdravstveni radnik dubokom intramuskularnom injekcijom. Suspenzija Signifora mora se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba izmjenjivati između lijevog i desnog glutealnog mišića.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (Child Pugh C).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Metabolizam glukoze

Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).

Stupanj i učestalost hiperglikemije uočeni u dva ključna ispitivanja na bolesnicima s akromegalijom bili su viši uz Signifor primijenjen intramuskularno nego uz aktivnu kontrolu (oktreotid primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija lanreotida). U objedinjenoj analizi tih dvaju ključnih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava povezanih s hiperglikemijom bila je 58,6% (svi stupnjevi) i 9,9% (stupanj 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC)) za Signifor primijenjen intramuskularno u odnosu na 18,0% (svi stupnjevi) i 1,1% (CTC stupanj 3 i 4) za aktivnu kontrolu. U ključnom ispitivanju s bolesnicima čije je stanje bilo neodgovarajuće kontrolirano drugim analogom somatostatina, udio bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antidijabeticima i u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 17,5% odnosno 16,1% u skupinama koje su primale Signifor 40 mg odnosno 60 mg, u usporedbi s 1,5% u skupini s aktivnom kontrolom; u ključnom ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali terapiju lijekovima, udio bolesnika u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 36% u skupini koja je primala Signifor u usporedbi s 4,4% u skupini s aktivnom kontrolom.

U bolesnika s akromegalijom u kojih se razvila hiperglikemija, čini se da je stanje općenito odgovaralo na antidijabetičku terapiju. Smanjenja doze ili prekidi terapije pasireotidom zbog hiperglikemije nisu bili učestali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom.

Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte i hemoglobina A1c [FPG; engl. fasting plasma glucose/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prvih četiri do šest tjedana nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).

Bolesnici sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c >8% dok primaju antidijabetičku terapiju) mogli bi imati veći rizik od razvoja teške hiperglikemije i povezanih komplikacija (npr. ketoacidoza). U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom, zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.

Testovi funkcije jetre

U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno te nakon prva dva do tri tjedna liječenja, a zatim svaki mjesec tijekom tri mjeseca za vrijeme liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.

Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti učestalo dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od 2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne smije se ponovno započinjati liječenje ako se sumnja da su abnormalnosti u funkciji jetre povezane s pasireotidom.

Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom

Kod primjene pasireotida prijavljivana je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).

Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koja su provedena sa supkutanom formulacijom. Nije poznat klinički značaj tog produženja. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s akromegalijom nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u događajima produženja QT intervala između pasireotida primijenjenog intramuskularno i analoga somatostatina koji su bili ispitivani kao aktivni komparator. Svi događaji povezani s QT-om bili su prolazni i riješili se bez terapijske intervencije.

Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom kliničkom ispitivanju pasireotida.

Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:

-s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

-s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom anginom ili klinički značajnom bradikardijom.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala

(vidjeti dio 4.5).

-s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.

Preporučuje se napraviti početni EKG prije početka terapije Signiforom. Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval 21 dan nakon početka terapije te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.

Hipokortizolizam

Liječenje Signiforom može dovesti do brze supresije izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona). Manje učestali slučajevi hipokortizolizma prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom u bolesnika s akromegalijom.

Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima (glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom.

Žučni mjehur i povezani događaji

Kolelitijaza je poznata nuspojava povezana s dugoročnom uporabom analoga somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.

Hormoni hipofize

Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija i drugih hormona hipofize pored GH-a i/ili IGF-1. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize (npr. TSH/slobodni T4, ACTH/kortizol) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.

Učinak na plodnost u žena

U bolesnica s akromegalijom terapijske koristi sniženja razine hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta-1 (IGF-1) mogu se očitovati ponovnom uspostavom plodnosti. Bolesnice reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja Signiforom, ako je potrebno, koriste djelotvornu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti u koagulaciji

Bolesnici sa značajno povećanim vrijednostima protrombinskog vremena (PT) i djelomičnog tromboplastinskog vremena (PTT) ili bolesnici koji su primali antikoagulanse koji su derivati kumarina ili heparina bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pasireotidom zato što sigurnost kombinacije s takvim antikoagulansima nije utvrđena. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena antikoagulansa koji su derivati kumarina ili heparina sa Signiforom koji se primjenjuje intramuskularno, bolesnike treba redovito pratiti da bi se uočile eventualne promjene u parametrima koagulacije (PT i PTT) te sukladno tome prilagoditi dozu antikoagulansa.

Oštećenje bubrega

Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid

U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove

Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Lijekovi koji produžuju QT interval

Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III (npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).

Lijekovi protiv bradikardije

Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).

Inzulin i antidijabetici

Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama u kojima se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazuju da se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Signiforom.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor, omaglicu ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost je procijenjena na temelju 491 bolesnika s akromegalijom koji su primali pasireotid (419 bolesnika primalo je pasireotid intramuskularno, a 72 je primalo pasireotid supkutano) u ispitivanjima faze I, II i III. Sigurnosni profil pasireotida koji se primjenjuje intramuskularno bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim što je uočen veći stupanj i učestalost hiperglikemije uz pasireotid primijenjen intramuskularno.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka iz ispitivanja faze III,

C2305 i C2402, bile su (počevši od najčešćih): proljev (najčešći u ispitivanju C2305), kolelitijaza, hiperglikemija (najčešća u ispitivanju C2402) i šećerna bolest. Nuspojave stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC) bile su uglavnom povezane s hiperglikemijom.

Tablični popis nuspojava

Objedinjene analize nuspojava prijavljenih do isključnog datuma za analizu za ispitivanja C2305 i C2402 navedene su u Tablici 1. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100).

Tablica 1 Nuspojave za pasireotid koji se primjenjuje intramuskularno u dva ispitivanja faze III na bolesnicima s akromegalijom prema preporučenom izrazu

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

Adrenalna

 

 

 

insuficijencija*

 

Poremećaji

Hiperglikemija,

Šećerna bolest tipa 2,

 

metabolizma i

šećerna bolest

oštećena tolerancija

 

prehrane

 

glukoze

 

Poremećaji živčanog

 

Glavobolja, omaglica

 

sustava

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Sinusna bradikardija**,

 

 

 

produženje QT

 

 

 

intervala

 

Poremećaji

Proljev

Mučnina, abdominalna

 

probavnog sustava

 

distenzija, bol u

 

 

 

abdomenu

 

Poremećaji jetre i

Kolelitijaza

 

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Alopecija

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Reakcija na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

primjene***

 

primjene

 

 

 

Pretrage

 

Povišenje glikiranog

Povišenje amilaze

 

 

hemoglobina, povišena

 

 

 

alanin

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

povišena glukoza u

 

 

 

krvi, povišena kreatin

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

*Adrenalna insuficijencija uključuje sljedeće preporučene izraze: adrenalnu insuficijenciju i sniženje kortizola u krvi.

**Sinusna bradikardija uključuje sljedeće preporučene izraze: bradikardiju i sinusnu bradikardiju.

***Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje sljedeće preporučene izraze: bol na mjestu primjene, kvržicu na mjestu primjene, nelagodu na mjestu primjene, stvaranje modrica na mjestu primjene, pruritus na mjestu primjene, reakciju na mjestu primjene i oticanje na mjestu primjene injekcije.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji metabolizma glukoze

Povišena razina glukoze natašte bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost stupnja 3/4 u dva ispitivanja faze III. U ispitivanju C2305, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 9,7% odnosno 0,6% te stupnja 4 u 0,6% odnosno 0% bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno odnosno oktreotidom primijenjenim intramuskularno. U ispitivanju C2402, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 14,3% odnosno 17,7% bolesnika s akromegalijom liječenih s 40 mg odnosno 60 mg pasireotida primijenjenog intramuskularno te ni u jednog bolesnika u skupini s aktivnom kontrolom. Dva slučaja hitnih stanja povezanih s hiperglikemijom (dijabetička ketoacidoza i dijabetička hiperglikemijska koma) prijavljena su nakon povećanja doze pasireotida na 60 mg u bolesnika bez prethodne terapije lijekovima; jedan u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i HbA1c >8% prije uvođenja pasireotida, a drugi u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i glukozom u plazmi natašte od 359 mg/dl. U oba ispitivanja, srednje razine FPG-a i HbA1c dosegle su vršne vrijednosti unutar prva tri mjeseca liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno. U bolesnika bez prethodne terapije lijekovima

(ispitivanje C2305), srednje apsolutno povećanje FPG-a i HbA1c bilo je slično u većini vremenskih točaka za sve bolesnike liječene pasireotidom primijenjenim intramuskularno bez obzira na početne vrijednosti.

Povišenja glukoze u plazmi natašte i HbA1c uočena uz liječenje pasireotidom primijenjenim intramuskularno reverzibilna su nakon prekida liječenja.

Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja. Poremećaji probavnog sustava bili su manje učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U ispitivanjima faze III, reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol na mjestu primjene injekcije, nelagoda na mjestu primjene injekcije) bile su po težini stupnja 1 ili 2 te su bile usporedive između bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno i onih liječenih oktreotidom primijenjenim intramuskularno. Incidencija takvih događaja bila je najviša u prva 3 mjeseca liječenja. Štetni događaji povezani s reakcijama na mjestu primjene injekcije bili su manji učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Produženje QT intervala

U ispitivanju C2305 udio bolesnika s novonastalim zamjetnim QT/QTc intervalima bio je usporediv između skupina koje su primale pasireotid primijenjen intramuskularno i onih koje su primale oktreotid primijenjen intramuskularno sve do ukrižene zamjene ispitivanog lijeka, uz vrlo malo zamjetnih stršećih vrijednosti. Nijedan bolesnik nije imao vrijednosti QTcF-a >500 ms. QTcF

>480 ms bio je prijavljen za 3 bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno, odnosno za 2 bolesnika u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno, te je QTcF >60 ms produžen u odnosu na početnu vrijednost bio prijavljen za 2, odnosno 1 bolesnika u dotičnim skupinama. U ispitivanju C2402, jedina zamjetna stršeća vrijednost bila je vrijednost QTcF-a >480 ms u 1 bolesnika u skupini koja je primala 40 mg pasireotida intramuskularno.

Jetreni enzimi

Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u zdravih ispitanika i bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bilo je opaženo nekoliko slučajeva istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN uz supkutanu formulaciju, ali ne u bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom intramuskularno. Svi uočeni slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.

Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.

Enzimi gušterače

U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje odgovarajućeg potpornog liječenja, u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom, do povlačenja simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05

Mehanizam djelovanja

Pasireotid je cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.

Tablica 2 Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)

Spoj

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotid

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotid

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1000

6,3 1,0

Lanreotid

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rezultati su srednja vrijednost SEM (engl. standard error of mean) vrijednosti IC50 izraženi kao nmol/l.

Farmakodinamički učinci

Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući GH kod akromegalije.

Zbog svog širokog profila vezanja za somatostatinske receptore, pasireotid ima potencijal stimuliranja hsst2 i hsst5 podvrsta receptora koji su važni za inhibiciju izlučivanja GH-a i IGF-1 te bi stoga mogao biti djelotvoran za liječenje akromegalije.

Metabolizam glukoze

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mehanizma djelovanja provedenom na zdravim dobrovoljcima, razvoj hiperglikemije s pasireotidom primijenjenim supkutano u dozama od 0,6 i 0,9 mg dvaput na dan bio je povezan sa značajnim smanjenjima u izlučivanju inzulina kao i

inkretinskih hormona (tj. glukagonu nalik peptida-1 [GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi [GIP]). Pasireotid nije utjecao na osjetljivost na inzulin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno dokazana je u dva multicentrična ispitivanja faze III.

Ispitivanje C2402, neodgovarajuće kontrolirani bolesnici

Ispitivanje C2402 bilo je multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III s tri paralelne skupine u kojem se ispitivao dvostruko slijepi pasireotid 40 mg i 60 mg primijenjen intramuskularno u usporedbi s otvorenim ispitivanjem u kojem se primjenjivao oktreotid 30 mg intramuskularno ili lanreotid 120 mg dubokom supkutanom injekcijom u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom akromegalijom. Ukupno je 198 bolesnika bilo randomizirano na primanje pasireotida 40 mg intramuskularno (n=65), pasireotida 60 mg intramuskularno (n=65) ili aktivne kontrole (n=68).

Liječeno je 192 bolesnika. Ukupno je 181 bolesnik dovršio osnovnu fazu (24 tjedna) ispitivanja.

Neodgovarajuće kontrolirani bolesnici u ispitivanju C2402 definirani su kao bolesnici sa srednjom koncentracijom GH-a na profilu od 5 točaka tijekom razdoblja od 2 sata >2,5 μg/l i IGF-1 prilagođenim za spol i dob od >1,3 x GGN. Bolesnici su se morali liječiti najvišim indiciranim dozama oktreotida primijenjenog intramuskularno (30 mg) ili lanreotida primijenjenog dubokom supkutanom injekcijom (120 mg) najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Tri četvrtine bolesnika prethodno je bilo liječeno oktreotidom primijenjenim intramuskularno, a četvrtina lanreotidom putem duboke supkutane injekcije. Gotovo polovica bolesnika prethodno je primala terapiju lijekovima za akromegaliju koja nije uključivala analoge somatostatina. Dvije trećine svih bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. Početni srednji GH bio je redom 17,6 μg/l, 12,1 μg/l i 9,5 μg/l u skupinama koje su primale 40 mg, 60 mg, odnosno aktivnu kontrolu. Srednje vrijednosti IGF-1 na početku bile su 2,6, 2,8 odnosno 2,9 x GGN.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je usporediti udio bolesnika koji postignu biokemijsku kontrolu (definiranu kao srednje razine GH-a <2,5 μg/l i normalizacija IGF-1 prilagođenog za spol i dob) u 24. tjednu uz pasireotid 40 mg ili 60 mg primijenjen intramuskularno naspram kontinuiranog liječenja aktivnom kontrolom (oktreotid 30 mg primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija 120 mg lanreotida), odvojeno. Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda djelotvornosti za obje doze pasireotida primijenjenog intramuskularno. Udio bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 15,4% (p-vrijednost = 0,0006) odnosno 20,0% (p-vrijednost <0,0001) za pasireotid 40 mg odnosno 60 mg intramuskularno u 24. tjednu, u usporedbi s nula u skupini s aktivnom kontrolom (Tablica 3).

Tablica 3 Ključni rezultati u 24. tjednu (ispitivanje C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktivna

 

primijenjen

primijenjen

kontrola

 

intramuskularno

intramuskularno

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p vrijednost

n (%), p vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

GH<2,5 μg/l i normalizirani

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normalizacija IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH<2,5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

 

 

 

 

 

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

U bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno u kojih su uočena smanjenja razina

GH-a i IGF-1, te su se promjene javile tijekom prva 3 mjeseca liječenja i održale su se do 24. tjedna.

Udio bolesnika sa smanjenjem ili bez promjene volumena tumora hipofize u 24. tjednu bio je 81,0% odnosno 70,3% uz pasireotid 40 odnosno 60 mg primijenjen intramuskularno, te 50,0% uz aktivnu kontrolu. Nadalje, veći udio bolesnika na pasireotidu primijenjenom intramuskularno (18,5% za

40 mg i 10,8% za 60 mg) nego na aktivnom komparatoru (1,5%) postigao je smanjenje volumena tumora od najmanje 25%.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistička značajna poboljšanja od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu za skupinu koja je primala 60 mg, te u podrezultatu za fizičku komponentu u skupini koja je primala 40 mg. Promjene za skupinu koja je primala oktreotid intramuskularno ili onu koja je primala lanreotid dubokom supkutanom injekcijom nisu bile statistički značajne. Poboljšanja uočena do 24. tjedna između terapijskih skupina također nisu bila statistički značajna.

Ispitivanje C2305, bolesnici bez prethodne terapije lijekovima

Multicentrično, randomizirano, slijepo ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se ocijenila sigurnost i djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno u usporedbi s oktreotidom primijenjenim intramuskularno u bolesnika s aktivnom akromegalijom koji ranije nisu primali terapiju. Ukupno je 358 bolesnika bilo randomizirano i liječeno. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dvije terapijske skupine u svakoj od sljedeće dvije kategorije: 1) bolesnici koji su imali jednu ili više operacija hipofize, ali nisu primali terapiju lijekovima ili 2) de novo bolesnici s vidljivim adenomom hipofize na MRI-ju koji su odbili operaciju hipofize ili za koje je operacija hipofize bila kontraindicirana.

Dvije terapijske skupine bile su dobro uravnotežene u smislu početnih demografskih podataka i karakteristika bolesti. 59,7% bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno te 56% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno bili su bolesnici bez prethodne operacije hipofize (de novo).

Početna je doza bila 40 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 20 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno. Povećanje doze za djelotvornost bilo je dopušteno prema odluci ispitivača nakon tri i šest mjeseci liječenja ako su biokemijski parametri pokazali srednji GH ≥2,5 µg/l i/ili IGF-1 >GGN (povezano s dobi i spolom). Najveća dopuštena doza bila je 60 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 30 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika sa smanjenjem srednje razine GH-a na <2,5 μg/l te normalizacijom IGF-1 do unutar normalnih granica (povezano s dobi i spolom) u

12. mjesecu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ispunjena; postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 31,3% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 19,2% za oktreotid primijenjen intramuskularno, što je pokazalo statistički značajan superioran rezultat u korist pasireotida primijenjenog intramuskularno (p-vrijednost = 0,007) (Tablica 4).

Tablica 4 Ključni rezultati u 12. mjesecu – ispitivanje faze III u bolesnika s akromegalijom

 

Pasireotid

Oktreotid

p-vrijednost

 

primijenjen

primijenjen

 

 

intramuskularno

intramuskularno

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2,5 μg/l i normalizirani IGF-1*

31,3%

19,2%

p=0,007

GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN

35,8%

20,9%

-

Normalizirani IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

GGN = gornja granica normale

Biokemijsku kontrolu postigao je rano u ispitivanju (tj. 3. mjesec) veći udio bolesnika u skupini s pasireotidom primijenjenim intramuskularno nego u skupini s oktreotidom primijenjenim intramuskularno (30,1% i 21,4%), a održala se u svim naknadnim ocjenjivanjima tijekom osnovne faze.

U 12. mjesecu smanjenje u volumenu tumora bilo je usporedivo između terapijskih skupina i u bolesnika s prethodnom operacijom hipofize ili bez nje. Udio bolesnika sa smanjenjem volumena tumora većim od 20% u 12. mjesecu bio je 80,8% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 77,4% za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistički značajna poboljšanja u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu u obje terapijske skupine u 12. mjesecu. Srednja poboljšanja od početne vrijednosti bila su veća za pasireotid primijenjen intramuskularno nego za oktreotid primijenjen intramuskularno bez statističke značajnosti.

Faza produžetka

Na kraju osnovne faze, bolesnici koji su postigli biokemijsku kontrolu ili imali koristi od liječenja prema procjeni ispitivača mogli su se nastaviti liječiti u fazi produžetka ispitivanom terapijom na koju su inicijalno bili randomizirani.

Tijekom faze produžetka, 74 bolesnika nastavilo je primati pasireotid intramuskularno, a 46 bolesnika nastavilo je liječenje oktreotidom intramuskularno. U 25. mjesecu, 48,6% bolesnika (36/74) u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 45,7% (21/46) u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno postiglo je biokemijsku kontrolu. Postotak bolesnika koji su imali srednje vrijednosti GH-a <2,5 µg/l i normalizaciju IGF-1 u istoj vremenskoj točki također je bio usporediv između dviju terapijskih skupina.

Tijekom faze produžetka volumen tumora nastavio se smanjivati.

Faza ukrižene zamjene ispitivanog lijeka

Na kraju osnovne faze bolesnici koji nisu odgovarajuće odgovorili na početnu terapiju smjeli su promijeniti terapiju. 81 bolesnik je prešao s oktreotida primijenjenog intramuskularno na pasireotid primijenjen intramuskularno, a 38 bolesnika je prešlo s pasireotida primijenjenog intramuskularno na oktreotid primijenjen intramuskularno.

Dvanaest mjeseci nakon ukrižene zamjene, postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 17,3% (14/81) za pasireotid primijenjen intramuskularno te 0% (0/38) za oktreotid primijenjen intramuskularno. Postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu, uključujući one bolesnike s

IGF-1 <DGN bio je 25,9% u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 0% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno.

Daljnje smanjenje volumena tumora bilo je uočeno u 12. mjesecu nakon ukrižene zamjene za obje terapijske skupine te je bilo više u bolesnika koji su prešli na pasireotid primijenjen intramuskularno (-24,7%) nego u bolesnika koji su prešli na oktreotid primijenjen intramuskularno (-17,9%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u akromegaliji i hipofiznom gigantizmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost pasireotida primijenjenog intramuskularno u odnosu na pasireotid primijenjen supkutano je potpuna. Nisu provedena ispitivanja za procjenu bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid primijenjen intramuskularno ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F >100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91%). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88%) i ne ovisi o koncentraciji.

Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) niti transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili

2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP1B1 ili 1B3, OAT1 ili OAT3, OCT1 ili OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

Biotransformacija

Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.

Eliminacija

Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi 55,9±6,63% radioaktivne doze supkutanog pasireotida bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3±8,16% radioaktivnosti u stolici i 7,63±2,03% u mokraći.

Prividni klirens (CL/F) pasireotida primijenjenog intramuskularno u zdravih dobrovoljaca u prosjeku je 4,5-8,5 litara/h.

Linearnost i ovisnost o vremenu

Farmakokinetičko stanje ravnoteže za pasireotid primijenjen intramuskularno postiže se nakon tri mjeseca. Nakon višestrukih mjesečnih doza, pasireotid primijenjen intramuskularno pokazuje otprilike dozi proporcionalne farmakokinetičke izloženosti u rasponu doze od 20 mg do 60 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s akromegalijom.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (ESRD, engl. end stage renal disease) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s bubrežnim oštećenjem (blago: 33%, umjereno: 25%, teško: 99%, ESRD: 143%) u odnosu na kontrolne ispitanike.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja s pasireotidom primijenjenim intramuskularno u ispitanika s oštećenjem jetre. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom supkutanom dozom pasireotida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre, AUCinf se povećao 60% odnosno 79%, Cmax se povećao 67% odnosno 69%, a CL/F se smanjio 37% odnosno 44%.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Dob nije značajna kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s akromegalijom.

Demografske značajke

Farmakokinetičke (PK) analize populacije za pasireotid primijenjen intramuskularno upućuju da rasa ne utječe na PK parametre. PK izloženosti imale su malu korelaciju s tjelesnom težinom u ispitivanju s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima, ali ne u ispitivanju s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima. Bolesnice s akromegalijom imale su višu izloženost od 32% odnosno 51% u usporedbi s muškim bolesnicima u ispitivanjima s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima odnosno s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima; te razlike u izloženosti nisu bile klinički relevantne na temelju podataka o djelotvornosti i sigurnosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja provedenih s pasireotidom primijenjenim supkutano ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Uz to, ispitivanja podnošljivosti i toksičnosti ponovljenih doza provedena su s pasireotidom primijenjenim intramuskularno. Većina nalaza uočenih u ponovljenim ispitivanjima toksičnosti bila je reverzibilna i mogla se pripisati farmakologiji pasireotida. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Pasireotid primijenjen supkutano nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora, ali, kako se i očekuje iz farmakologije pasireotida, ženke su imale abnormalne cikluse ili ih nisu imale te su imale smanjene broja žutih tijela i mjesta implantacije. Toksičnost za embrije bila je uočena u štakora i zečeva pri dozama koje su uzrokovale maternalnu toksičnost, ali nije bio uočen teratogeni potencijal. U pred- i postnatalnom ispitivanju u štakora, pasireotid nije imao utjecaj na trudove i porođaj, ali je uzrokovao blagu retardaciju u razvoju odvajanja ušne školjke i smanjio tjelesnu težinu potomstva.

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje pasireotida u mlijeku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50)

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50)

Otapalo

karmelozanatrij manitol poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: smećkasta bočica (staklo) s gumenim čepom (klorobutil guma), sadrži 20 mg pasireotida. Otapalo: bezbojna napunjena štrcaljka (staklo) s prednjim čepom i čepom klipa (klorobutil guma), sadrži 2 ml otapala.

Svako jedinično pakiranje sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom zatvorenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dva su ključna koraka u rekonstituciji Signifora. Ako ih se ne pridržavate, moguće je da nećete moći pravilno primijeniti injekciju.

Set za primjenu injekcije mora dosegnuti sobnu temperaturu. Izvadite set za primjenu injekcije iz hladnjaka i ostavite ga na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne dulje od 24 sata.

Nakon što dodate otapalo, umjereno tresite bočicu najmanje 30 sekundi dok ne dobijete jednoličnu suspenziju.

Uključeno u set za primjenu injekcije:

aJedna bočica koja sadrži prašak

bJedna napunjena štrcaljka koja sadrži otapalo

cJedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka

dJedna igla (20G x 1,5″) za injekciju, sa zaštitnim mehanizmom

Pažljivo slijedite upute u nastavku kako biste osigurali pravilnu rekonstituciju Signifor praška i otapala za suspenziju za injekciju prije duboke intramuskularne injekcije.

Suspenzija Signifora smije se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Signifor smije primjenjivati samo educirani zdravstveni radnik.

Da biste pripremili Signifor za duboku intramuskularnu injekciju slijedite upute u nastavku:

1.Izvadite Signifor set za primjenu injekcije iz hladnjaka. OPREZ: Nužno je da započnete proces rekonstitucije tek nakon što je set za primjenu injekcije dosegnuo sobnu temperaturu. Ostavite set na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24 sata. Ako se ne upotrijebi u roku od 24 sata, set za primjenu injekcije može se vratiti u hladnjak.

2.Uklonite plastični zatvarač s bočice i očistite gumeni čep bočice alkoholnom maramicom.

3.Uklonite film kojim je pokriveno pakiranje nastavka za bočicu, ali NEMOJTE vaditi nastavak za bočicu iz njegovog pakiranja.

4.Držeći pakiranje nastavka za bočicu, postavite nastavak za bočicu na vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje tako da sjedne na svoje mjesto, što ćete znati kad čujete “klik”.

5.Uklonite pakiranje s nastavka za bočicu podizanjem prema gore.

6.Uklonite zatvarač sa štrcaljke napunjene otapalom i zavrtanjem pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.

7.Polako gurnite klip do kraja kako biste prenijeli cjelokupno otapalo u bočicu.

8.OPREZ: Držite klip pritisnut i tresite bočicu umjereno najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendirao. Ponovno umjereno tresite još 30 sekundi ako se prašak nije u potpunosti suspendirao.

9.Preokrenite naopako štrcaljku i bočicu, polako povucite klip unatrag i izvucite cjelokupni sadržaj iz bočice u štrcaljku.

10.Odvrnite štrcaljku s nastavka za bočicu.

11.Zavrtanjem pričvrstite iglu za injekciju sa zaštitnim mehanizmom na štrcaljku.

12.Uklonite zaštitni poklopac ravno s igle. Da biste izbjegli sedimentaciju možete lagano protresti štrcaljku kako bi suspenzija ostala jednolična. Lagano kucnite po štrcaljki da uklonite vidljive mjehuriće ako ih ima i izbacite ih iz štrcaljke. Rekonstituirani Signifor sada je spreman da se odmah primijeni.

13.Signifor se smije primijeniti samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom maramicom. Ubodite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod kutem od 90° u odnosu na kožu. Polako povucite klip kako biste provjerili da niste probili krvnu žilu (ubodite u drugo mjesto ako ste probili krvnu žilu). Polako pritišćite klip dok se štrcaljka ne isprazni. Izvucite iglu s mjesta primjene i aktivirajte

štitnik.

14.Aktivirajte štitnik preko igle, na jedan od dva prikazana načina:

-ili pritisnite pregibni dio štitnika o tvrdu površinu

-ili prstom gurnite pregibni dio prema naprijed

Čut ćete “klik” kao potvrdu pravilne aktivacije. Štrcaljku odmah odložite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/753/013

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Signifor 40 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 40 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju (prašak za injekciju).

Prašak: blago žućkasti do žućkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna do blago žuta ili blago smeđa otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Signifor je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s akromegalijom kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili nije postigao izlječenje te koji nisu odgovarajuće kontrolirani terapijom s drugim analogom somatostatina.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 40 mg pasireotida svaka 4 tjedna.

Doza se može povisiti na najviše 60 mg za bolesnike čije razine hormona rasta (engl. growth hormone, GH) i/ili inzulinu sličnog faktora rasta-1 (engl. insulin like growth factor 1, IGF-1) nisu u potpunosti pod kontrolom nakon 3 mjeseca liječenja Signiforom u dozi od 40 mg.

Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave ili prekomjernog odgovora na liječenje (IGF-1 < donje granice normale) moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Doza se može smanjiti privremeno ili trajno smanjenjima za po 20 mg.

Ako se propusti doza Signifora, propuštenu injekciju potrebno je što prije primijeniti. Sljedeću dozu zatim treba planirati za 4 tjedna od primijenjene injekcije kako bi se nastavilo s uobičajenim rasporedom primjene jedne doze svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh A). Preporučena početna doza za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) iznosi 20 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2). Najveća preporučena doza za te bolesnike je 40 mg svaka 4 tjedna.

Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Signifor mora primjenjivati educirani zdravstveni radnik dubokom intramuskularnom injekcijom. Suspenzija Signifora mora se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba izmjenjivati između lijevog i desnog glutealnog mišića.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (Child Pugh C).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Metabolizam glukoze

Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).

Stupanj i učestalost hiperglikemije uočeni u dva ključna ispitivanja na bolesnicima s akromegalijom bili su viši uz Signifor primijenjen intramuskularno nego uz aktivnu kontrolu (oktreotid primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija lanreotida). U objedinjenoj analizi tih dvaju ključnih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava povezanih s hiperglikemijom bila je 58,6% (svi stupnjevi) i 9,9% (stupanj 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC)) za Signifor primijenjen intramuskularno u odnosu na 18,0% (svi stupnjevi) i 1,1% (CTC stupanj 3 i 4) za aktivnu kontrolu. U ključnom ispitivanju s bolesnicima čije je stanje bilo neodgovarajuće kontrolirano drugim analogom somatostatina, udio bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antidijabeticima i u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 17,5% odnosno 16,1% u skupinama koje su primale Signifor 40 mg odnosno 60 mg, u usporedbi s 1,5% u skupini s aktivnom kontrolom; u ključnom ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali terapiju lijekovima, udio bolesnika u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 36% u skupini koja je primala Signifor u usporedbi s 4,4% u skupini s aktivnom kontrolom.

U bolesnika s akromegalijom u kojih se razvila hiperglikemija, čini se da je stanje općenito odgovaralo na antidijabetičku terapiju. Smanjenja doze ili prekidi terapije pasireotidom zbog hiperglikemije nisu bili učestali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom.

Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte i hemoglobina A1c [FPG; engl. fasting plasma glucose/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prvih četiri do šest tjedana nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).

Bolesnici sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c >8% dok primaju antidijabetičku terapiju) mogli bi imati veći rizik od razvoja teške hiperglikemije i povezanih komplikacija (npr. ketoacidoza). U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom, zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.

Testovi funkcije jetre

U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno te nakon prva dva do tri tjedna liječenja, a zatim svaki mjesec tijekom tri mjeseca za vrijeme liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.

Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti učestalo dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja

AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od 2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne smije se ponovno započinjati liječenje ako se sumnja da su abnormalnosti u funkciji jetre povezane s pasireotidom.

Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom

Kod primjene pasireotida prijavljivana je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).

Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koja su provedena sa supkutanom formulacijom. Nije poznat klinički značaj tog produženja. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s akromegalijom nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u događajima produženja QT intervala između pasireotida primijenjenog intramuskularno i analoga somatostatina koji su bili ispitivani kao aktivni komparator. Svi događaji povezani s QT-om bili su prolazni i riješili se bez terapijske intervencije.

Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom kliničkom ispitivanju pasireotida.

Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:

-s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

-s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom anginom ili klinički značajnom bradikardijom.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala

(vidjeti dio 4.5).

-s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.

Preporučuje se napraviti početni EKG prije početka terapije Signiforom. Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval 21 dan nakon početka terapije te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.

Hipokortizolizam

Liječenje Signiforom može dovesti do brze supresije izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona). Manje učestali slučajevi hipokortizolizma prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom u bolesnika s akromegalijom.

Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima (glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom.

Žučni mjehur i povezani događaji

Kolelitijaza je poznata nuspojava povezana s dugoročnom uporabom analoga somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.

Hormoni hipofize

Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija i drugih hormona hipofize pored GH-a i/ili IGF-1. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize (npr. TSH/slobodni T4, ACTH/kortizol) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.

Učinak na plodnost u žena

U bolesnica s akromegalijom terapijske koristi sniženja razine hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta-1 (IGF-1) mogu se očitovati ponovnom uspostavom plodnosti. Bolesnice reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja Signiforom, ako je potrebno, koriste djelotvornu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti u koagulaciji

Bolesnici sa značajno povećanim vrijednostima protrombinskog vremena (PT) i djelomičnog tromboplastinskog vremena (PTT) ili bolesnici koji su primali antikoagulanse koji su derivati kumarina ili heparina bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pasireotidom zato što sigurnost kombinacije s takvim antikoagulansima nije utvrđena. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena antikoagulansa koji su derivati kumarina ili heparina sa Signiforom koji se primjenjuje intramuskularno, bolesnike treba redovito pratiti da bi se uočile eventualne promjene u parametrima koagulacije (PT i PTT) te sukladno tome prilagoditi dozu antikoagulansa.

Oštećenje bubrega

Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid

U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove

Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Lijekovi koji produžuju QT interval

Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III

(npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).

Lijekovi protiv bradikardije

Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).

Inzulin i antidijabetici

Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama u kojima se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazuju da se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Signiforom.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor, omaglicu ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost je procijenjena na temelju 491 bolesnika s akromegalijom koji su primali pasireotid (419 bolesnika primalo je pasireotid intramuskularno, a 72 je primalo pasireotid supkutano) u ispitivanjima faze I, II i III. Sigurnosni profil pasireotida koji se primjenjuje intramuskularno bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim što je uočen veći stupanj i učestalost hiperglikemije uz pasireotid primijenjen intramuskularno.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka iz ispitivanja faze III, C2305 i C2402, bile su (počevši od najčešćih): proljev (najčešći u ispitivanju C2305), kolelitijaza, hiperglikemija (najčešća u ispitivanju C2402) i šećerna bolest. Nuspojave stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC) bile su uglavnom povezane s hiperglikemijom.

Tablični popis nuspojava

Objedinjene analize nuspojava prijavljenih do isključnog datuma za analizu za ispitivanja C2305 i C2402 navedene su u Tablici 1. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100).

Tablica 1 Nuspojave za pasireotid koji se primjenjuje intramuskularno u dva ispitivanja faze III na bolesnicima s akromegalijom prema preporučenom izrazu

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

Adrenalna

 

 

 

insuficijencija*

 

Poremećaji

Hiperglikemija,

Šećerna bolest tipa 2,

 

metabolizma i

šećerna bolest

oštećena tolerancija

 

prehrane

 

glukoze

 

Poremećaji živčanog

 

Glavobolja, omaglica

 

sustava

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Sinusna bradikardija**,

 

 

 

produženje QT

 

 

 

intervala

 

Poremećaji

Proljev

Mučnina, abdominalna

 

probavnog sustava

 

distenzija, bol u

 

 

 

abdomenu

 

Poremećaji jetre i

Kolelitijaza

 

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Alopecija

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Reakcija na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

primjene***

 

primjene

 

 

 

Pretrage

 

Povišenje glikiranog

Povišenje amilaze

 

 

hemoglobina, povišena

 

 

 

alanin

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

povišena glukoza u

 

 

 

krvi, povišena kreatin

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

*Adrenalna insuficijencija uključuje sljedeće preporučene izraze: adrenalnu insuficijenciju i sniženje kortizola u krvi.

**Sinusna bradikardija uključuje sljedeće preporučene izraze: bradikardiju i sinusnu bradikardiju.

***Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje sljedeće preporučene izraze: bol na mjestu primjene, kvržicu na mjestu primjene, nelagodu na mjestu primjene, stvaranje modrica na mjestu primjene, pruritus na mjestu primjene, reakciju na mjestu primjene i oticanje na mjestu primjene injekcije.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji metabolizma glukoze

Povišena razina glukoze natašte bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost stupnja 3/4 u dva ispitivanja faze III. U ispitivanju C2305, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 9,7% odnosno 0,6% te stupnja 4 u 0,6% odnosno 0% bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno odnosno oktreotidom primijenjenim intramuskularno. U ispitivanju C2402, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 14,3% odnosno 17,7% bolesnika s akromegalijom liječenih s 40 mg odnosno 60 mg pasireotida primijenjenog intramuskularno te ni u jednog bolesnika u skupini s aktivnom kontrolom. Dva slučaja hitnih stanja povezanih s hiperglikemijom (dijabetička ketoacidoza i dijabetička hiperglikemijska koma) prijavljena su nakon povećanja doze pasireotida na 60 mg u bolesnika bez prethodne terapije lijekovima; jedan u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i HbA1c >8% prije uvođenja pasireotida, a drugi u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i glukozom u plazmi natašte od 359 mg/dl. U oba ispitivanja, srednje razine FPG-a i HbA1c dosegle su vršne vrijednosti unutar prva tri mjeseca liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno. U bolesnika bez prethodne terapije lijekovima

(ispitivanje C2305), srednje apsolutno povećanje FPG-a i HbA1c bilo je slično u većini vremenskih točaka za sve bolesnike liječene pasireotidom primijenjenim intramuskularno bez obzira na početne vrijednosti.

Povišenja glukoze u plazmi natašte i HbA1c uočena uz liječenje pasireotidom primijenjenim intramuskularno reverzibilna su nakon prekida liječenja.

Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja. Poremećaji probavnog sustava bili su manje učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U ispitivanjima faze III, reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol na mjestu primjene injekcije, nelagoda na mjestu primjene injekcije) bile su po težini stupnja 1 ili 2 te su bile usporedive između bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno i onih liječenih oktreotidom primijenjenim intramuskularno. Incidencija takvih događaja bila je najviša u prva 3 mjeseca liječenja. Štetni događaji povezani s reakcijama na mjestu primjene injekcije bili su manji učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Produženje QT intervala

U ispitivanju C2305 udio bolesnika s novonastalim zamjetnim QT/QTc intervalima bio je usporediv između skupina koje su primale pasireotid primijenjen intramuskularno i onih koje su primale oktreotid primijenjen intramuskularno sve do ukrižene zamjene ispitivanog lijeka, uz vrlo malo zamjetnih stršećih vrijednosti. Nijedan bolesnik nije imao vrijednosti QTcF-a >500 ms. QTcF

>480 ms bio je prijavljen za 3 bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno, odnosno za 2 bolesnika u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno, te je QTcF >60 ms produžen u odnosu na početnu vrijednost bio prijavljen za 2, odnosno 1 bolesnika u dotičnim skupinama. U ispitivanju C2402, jedina zamjetna stršeća vrijednost bila je vrijednost QTcF-a >480 ms u 1 bolesnika u skupini koja je primala 40 mg pasireotida intramuskularno.

Jetreni enzimi

Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u zdravih ispitanika i bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bilo je opaženo nekoliko slučajeva istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN uz supkutanu formulaciju, ali ne u bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom intramuskularno. Svi uočeni slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.

Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.

Enzimi gušterače

U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje odgovarajućeg potpornog liječenja, u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom, do povlačenja simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05

Mehanizam djelovanja

Pasireotid je cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.

Tablica 2 Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)

Spoj

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotid

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotid

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1000

6,3 1,0

Lanreotid

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rezultati su srednja vrijednost SEM (engl. standard error of mean) vrijednosti IC50 izraženi kao nmol/l.

Farmakodinamički učinci

Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući GH kod akromegalije.

Zbog svog širokog profila vezanja za somatostatinske receptore, pasireotid ima potencijal stimuliranja hsst2 i hsst5 podvrsta receptora koji su važni za inhibiciju izlučivanja GH-a i IGF-1 te bi stoga mogao biti djelotvoran za liječenje akromegalije.

Metabolizam glukoze

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mehanizma djelovanja provedenom na zdravim dobrovoljcima, razvoj hiperglikemije s pasireotidom primijenjenim supkutano u dozama od 0,6 i 0,9 mg dvaput na dan bio je povezan sa značajnim smanjenjima u izlučivanju inzulina kao i

inkretinskih hormona (tj. glukagonu nalik peptida-1 [GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi [GIP]). Pasireotid nije utjecao na osjetljivost na inzulin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno dokazana je u dva multicentrična ispitivanja faze III.

Ispitivanje C2402, neodgovarajuće kontrolirani bolesnici

Ispitivanje C2402 bilo je multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III s tri paralelne skupine u kojem se ispitivao dvostruko slijepi pasireotid 40 mg i 60 mg primijenjen intramuskularno u usporedbi s otvorenim ispitivanjem u kojem se primjenjivao oktreotid 30 mg intramuskularno ili lanreotid 120 mg dubokom supkutanom injekcijom u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom akromegalijom. Ukupno je 198 bolesnika bilo randomizirano na primanje pasireotida 40 mg intramuskularno (n=65), pasireotida 60 mg intramuskularno (n=65) ili aktivne kontrole (n=68).

Liječeno je 192 bolesnika. Ukupno je 181 bolesnik dovršio osnovnu fazu (24 tjedna) ispitivanja.

Neodgovarajuće kontrolirani bolesnici u ispitivanju C2402 definirani su kao bolesnici sa srednjom koncentracijom GH-a na profilu od 5 točaka tijekom razdoblja od 2 sata >2,5 μg/l i IGF-1 prilagođenim za spol i dob od >1,3 x GGN. Bolesnici su se morali liječiti najvišim indiciranim dozama oktreotida primijenjenog intramuskularno (30 mg) ili lanreotida primijenjenog dubokom supkutanom injekcijom (120 mg) najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Tri četvrtine bolesnika prethodno je bilo liječeno oktreotidom primijenjenim intramuskularno, a četvrtina lanreotidom putem duboke supkutane injekcije. Gotovo polovica bolesnika prethodno je primala terapiju lijekovima za akromegaliju koja nije uključivala analoge somatostatina. Dvije trećine svih bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. Početni srednji GH bio je redom 17,6 μg/l, 12,1 μg/l i 9,5 μg/l u skupinama koje su primale 40 mg, 60 mg, odnosno aktivnu kontrolu. Srednje vrijednosti IGF-1 na početku bile su 2,6, 2,8 odnosno 2,9 x GGN.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je usporediti udio bolesnika koji postignu biokemijsku kontrolu (definiranu kao srednje razine GH-a <2,5 μg/l i normalizacija IGF-1 prilagođenog za spol i dob) u 24. tjednu uz pasireotid 40 mg ili 60 mg primijenjen intramuskularno naspram kontinuiranog liječenja aktivnom kontrolom (oktreotid 30 mg primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija 120 mg lanreotida), odvojeno. Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda djelotvornosti za obje doze pasireotida primijenjenog intramuskularno. Udio bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 15,4% (p-vrijednost = 0,0006) odnosno 20,0% (p-vrijednost <0,0001) za pasireotid 40 mg odnosno 60 mg intramuskularno u 24. tjednu, u usporedbi s nula u skupini s aktivnom kontrolom (Tablica 3).

Tablica 3 Ključni rezultati u 24. tjednu (ispitivanje C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktivna

 

primijenjen

primijenjen

kontrola

 

intramuskularno

intramuskularno

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p vrijednost

n (%), p vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

GH<2,5 μg/l i normalizirani

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normalizacija IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH<2,5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

 

 

 

 

 

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

U bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno u kojih su uočena smanjenja razina

GH-a i IGF-1, te su se promjene javile tijekom prva 3 mjeseca liječenja i održale su se do 24. tjedna.

Udio bolesnika sa smanjenjem ili bez promjene volumena tumora hipofize u 24. tjednu bio je 81,0% odnosno 70,3% uz pasireotid 40 odnosno 60 mg primijenjen intramuskularno, te 50,0% uz aktivnu kontrolu. Nadalje, veći udio bolesnika na pasireotidu primijenjenom intramuskularno (18,5% za

40 mg i 10,8% za 60 mg) nego na aktivnom komparatoru (1,5%) postigao je smanjenje volumena tumora od najmanje 25%.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistička značajna poboljšanja od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu za skupinu koja je primala 60 mg, te u podrezultatu za fizičku komponentu u skupini koja je primala 40 mg. Promjene za skupinu koja je primala oktreotid intramuskularno ili onu koja je primala lanreotid dubokom supkutanom injekcijom nisu bile statistički značajne. Poboljšanja uočena do 24. tjedna između terapijskih skupina također nisu bila statistički značajna.

Ispitivanje C2305, bolesnici bez prethodne terapije lijekovima

Multicentrično, randomizirano, slijepo ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se ocijenila sigurnost i djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno u usporedbi s oktreotidom primijenjenim intramuskularno u bolesnika s aktivnom akromegalijom koji ranije nisu primali terapiju. Ukupno je 358 bolesnika bilo randomizirano i liječeno. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dvije terapijske skupine u svakoj od sljedeće dvije kategorije: 1) bolesnici koji su imali jednu ili više operacija hipofize, ali nisu primali terapiju lijekovima ili 2) de novo bolesnici s vidljivim adenomom hipofize na MRI-ju koji su odbili operaciju hipofize ili za koje je operacija hipofize bila kontraindicirana.

Dvije terapijske skupine bile su dobro uravnotežene u smislu početnih demografskih podataka i karakteristika bolesti. 59,7% bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno te 56% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno bili su bolesnici bez prethodne operacije hipofize (de novo).

Početna je doza bila 40 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 20 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno. Povećanje doze za djelotvornost bilo je dopušteno prema odluci ispitivača nakon tri i šest mjeseci liječenja ako su biokemijski parametri pokazali srednji GH ≥2,5 µg/l i/ili IGF-1 >GGN (povezano s dobi i spolom). Najveća dopuštena doza bila je 60 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 30 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika sa smanjenjem srednje razine GH-a na <2,5 μg/l te normalizacijom IGF-1 do unutar normalnih granica (povezano s dobi i spolom) u

12. mjesecu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ispunjena; postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 31,3% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 19,2% za oktreotid primijenjen intramuskularno, što je pokazalo statistički značajan superioran rezultat u korist pasireotida primijenjenog intramuskularno (p-vrijednost = 0,007) (Tablica 4).

Tablica 4 Ključni rezultati u 12. mjesecu – ispitivanje faze III u bolesnika s akromegalijom

 

Pasireotid

Oktreotid

p-vrijednost

 

primijenjen

primijenjen

 

 

intramuskularno

intramuskularno

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2,5 μg/l i normalizirani IGF-1*

31,3%

19,2%

p=0,007

GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN

35,8%

20,9%

-

Normalizirani IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

GGN = gornja granica normale

Biokemijsku kontrolu postigao je rano u ispitivanju (tj. 3. mjesec) veći udio bolesnika u skupini s pasireotidom primijenjenim intramuskularno nego u skupini s oktreotidom primijenjenim intramuskularno (30,1% i 21,4%), a održala se u svim naknadnim ocjenjivanjima tijekom osnovne faze.

U 12. mjesecu smanjenje u volumenu tumora bilo je usporedivo između terapijskih skupina i u bolesnika s prethodnom operacijom hipofize ili bez nje. Udio bolesnika sa smanjenjem volumena tumora većim od 20% u 12. mjesecu bio je 80,8% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 77,4% za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistički značajna poboljšanja u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu u obje terapijske skupine u 12. mjesecu. Srednja poboljšanja od početne vrijednosti bila su veća za pasireotid primijenjen intramuskularno nego za oktreotid primijenjen intramuskularno bez statističke značajnosti.

Faza produžetka

Na kraju osnovne faze, bolesnici koji su postigli biokemijsku kontrolu ili imali koristi od liječenja prema procjeni ispitivača mogli su se nastaviti liječiti u fazi produžetka ispitivanom terapijom na koju su inicijalno bili randomizirani.

Tijekom faze produžetka, 74 bolesnika nastavilo je primati pasireotid intramuskularno, a 46 bolesnika nastavilo je liječenje oktreotidom intramuskularno. U 25. mjesecu, 48,6% bolesnika (36/74) u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 45,7% (21/46) u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno postiglo je biokemijsku kontrolu. Postotak bolesnika koji su imali srednje vrijednosti GH-a <2,5 µg/l i normalizaciju IGF-1 u istoj vremenskoj točki također je bio usporediv između dviju terapijskih skupina.

Tijekom faze produžetka volumen tumora nastavio se smanjivati.

Faza ukrižene zamjene ispitivanog lijeka

Na kraju osnovne faze bolesnici koji nisu odgovarajuće odgovorili na početnu terapiju smjeli su promijeniti terapiju. 81 bolesnik je prešao s oktreotida primijenjenog intramuskularno na pasireotid primijenjen intramuskularno, a 38 bolesnika je prešlo s pasireotida primijenjenog intramuskularno na oktreotid primijenjen intramuskularno.

Dvanaest mjeseci nakon ukrižene zamjene, postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 17,3% (14/81) za pasireotid primijenjen intramuskularno te 0% (0/38) za oktreotid primijenjen intramuskularno. Postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu, uključujući one bolesnike s

IGF-1 <DGN bio je 25,9% u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 0% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno.

Daljnje smanjenje volumena tumora bilo je uočeno u 12. mjesecu nakon ukrižene zamjene za obje terapijske skupine te je bilo više u bolesnika koji su prešli na pasireotid primijenjen intramuskularno (-24,7%) nego u bolesnika koji su prešli na oktreotid primijenjen intramuskularno (-17,9%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u akromegaliji i hipofiznom gigantizmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost pasireotida primijenjenog intramuskularno u odnosu na pasireotid primijenjen supkutano je potpuna. Nisu provedena ispitivanja za procjenu bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid primijenjen intramuskularno ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F >100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91%). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88%) i ne ovisi o koncentraciji.

Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) niti transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili

2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP1B1 ili 1B3, OAT1 ili

OAT3, OCT1 ili OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

Biotransformacija

Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.

Eliminacija

Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi 55,9±6,63% radioaktivne doze supkutanog pasireotida bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3±8,16% radioaktivnosti u stolici i 7,63±2,03% u mokraći.

Prividni klirens (CL/F) pasireotida primijenjenog intramuskularno u zdravih dobrovoljaca u prosjeku je 4,5-8,5 litara/h.

Linearnost i ovisnost o vremenu

Farmakokinetičko stanje ravnoteže za pasireotid primijenjen intramuskularno postiže se nakon tri mjeseca. Nakon višestrukih mjesečnih doza, pasireotid primijenjen intramuskularno pokazuje otprilike dozi proporcionalne farmakokinetičke izloženosti u rasponu doze od 20 mg do 60 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s akromegalijom.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (ESRD, engl. end stage renal disease) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s bubrežnim oštećenjem (blago: 33%, umjereno: 25%, teško: 99%, ESRD: 143%) u odnosu na kontrolne ispitanike.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja s pasireotidom primijenjenim intramuskularno u ispitanika s oštećenjem jetre. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom supkutanom dozom pasireotida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre, AUCinf se povećao 60% odnosno 79%, Cmax se povećao 67% odnosno 69%, a CL/F se smanjio 37% odnosno 44%.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Dob nije značajna kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s akromegalijom.

Demografske značajke

Farmakokinetičke (PK) analize populacije za pasireotid primijenjen intramuskularno upućuju da rasa ne utječe na PK parametre. PK izloženosti imale su malu korelaciju s tjelesnom težinom u ispitivanju s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima, ali ne u ispitivanju s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima. Bolesnice s akromegalijom imale su višu izloženost od 32% odnosno 51% u usporedbi s muškim bolesnicima u ispitivanjima s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima odnosno s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima; te razlike u izloženosti nisu bile klinički relevantne na temelju podataka o djelotvornosti i sigurnosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja provedenih s pasireotidom primijenjenim supkutano ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Uz to, ispitivanja podnošljivosti i toksičnosti ponovljenih doza provedena su s pasireotidom primijenjenim intramuskularno. Većina nalaza uočenih u ponovljenim ispitivanjima toksičnosti bila je reverzibilna i mogla se pripisati farmakologiji pasireotida. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Pasireotid primijenjen supkutano nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora, ali, kako se i očekuje iz farmakologije pasireotida, ženke su imale abnormalne cikluse ili ih nisu imale te su imale smanjene broja žutih tijela i mjesta implantacije. Toksičnost za embrije bila je uočena u štakora i zečeva pri dozama koje su uzrokovale maternalnu toksičnost, ali nije bio uočen teratogeni potencijal. U pred- i postnatalnom ispitivanju u štakora, pasireotid nije imao utjecaj na trudove i porođaj, ali je uzrokovao blagu retardaciju u razvoju odvajanja ušne školjke i smanjio tjelesnu težinu potomstva.

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje pasireotida u mlijeku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50)

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50)

Otapalo

karmelozanatrij manitol poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: smećkasta bočica (staklo) s gumenim čepom (klorobutil guma), sadrži 40 mg pasireotida. Otapalo: bezbojna napunjena štrcaljka (staklo) s prednjim čepom i čepom klipa (klorobutil guma), sadrži 2 ml otapala.

Svako jedinično pakiranje sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom zatvorenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Svako višestruko pakiranje sadrži 3 međupakiranja, od kojih svako sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dva su ključna koraka u rekonstituciji Signifora. Ako ih se ne pridržavate, moguće je da nećete moći pravilno primijeniti injekciju.

Set za primjenu injekcije mora dosegnuti sobnu temperaturu. Izvadite set za primjenu injekcije iz hladnjaka i ostavite ga na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne dulje od 24 sata.

Nakon što dodate otapalo, umjereno tresite bočicu najmanje 30 sekundi dok ne dobijete jednoličnu suspenziju.

Uključeno u set za primjenu injekcije:

aJedna bočica koja sadrži prašak

bJedna napunjena štrcaljka koja sadrži otapalo

cJedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka

dJedna igla (20G x 1,5″) za injekciju, sa zaštitnim mehanizmom

Pažljivo slijedite upute u nastavku kako biste osigurali pravilnu rekonstituciju Signifor praška i otapala za suspenziju za injekciju prije duboke intramuskularne injekcije.

Suspenzija Signifora smije se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Signifor smije primjenjivati samo educirani zdravstveni radnik.

Da biste pripremili Signifor za duboku intramuskularnu injekciju slijedite upute u nastavku:

1.Izvadite Signifor set za primjenu injekcije iz hladnjaka. OPREZ: Nužno je da započnete proces rekonstitucije tek nakon što je set za primjenu injekcije dosegnuo sobnu temperaturu. Ostavite set na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24 sata. Ako se ne upotrijebi u roku od 24 sata, set za primjenu injekcije može se vratiti u hladnjak.

2.Uklonite plastični zatvarač s bočice i očistite gumeni čep bočice alkoholnom maramicom.

3.Uklonite film kojim je pokriveno pakiranje nastavka za bočicu, ali NEMOJTE vaditi nastavak za bočicu iz njegovog pakiranja.

4.Držeći pakiranje nastavka za bočicu, postavite nastavak za bočicu na vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje tako da sjedne na svoje mjesto, što ćete znati kad čujete “klik”.

5.Uklonite pakiranje s nastavka za bočicu podizanjem prema gore.

6.Uklonite zatvarač sa štrcaljke napunjene otapalom i zavrtanjem pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.

7.Polako gurnite klip do kraja kako biste prenijeli cjelokupno otapalo u bočicu.

8.OPREZ: Držite klip pritisnut i tresite bočicu umjereno najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendirao. Ponovno umjereno tresite još 30 sekundi ako se prašak nije u potpunosti suspendirao.

9.Preokrenite naopako štrcaljku i bočicu, polako povucite klip unatrag i izvucite cjelokupni

sadržaj iz bočice u štrcaljku.

10.Odvrnite štrcaljku s nastavka za bočicu.

11.Zavrtanjem pričvrstite iglu za injekciju sa zaštitnim mehanizmom na štrcaljku.

12.Uklonite zaštitni poklopac ravno s igle. Da biste izbjegli sedimentaciju možete lagano protresti štrcaljku kako bi suspenzija ostala jednolična. Lagano kucnite po štrcaljki da uklonite vidljive mjehuriće ako ih ima i izbacite ih iz štrcaljke. Rekonstituirani Signifor sada je spreman da se odmah primijeni.

13.Signifor se smije primijeniti samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom maramicom. Ubodite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod kutem od 90° u odnosu na kožu. Polako povucite klip kako biste provjerili da niste probili krvnu žilu (ubodite u drugo mjesto ako ste probili krvnu žilu). Polako pritišćite klip dok se štrcaljka ne isprazni. Izvucite iglu s mjesta primjene i aktivirajte

štitnik.

14.Aktivirajte štitnik preko igle, na jedan od dva prikazana načina:

-ili pritisnite pregibni dio štitnika o tvrdu površinu

-ili prstom gurnite pregibni dio prema naprijed

Čut ćete “klik” kao potvrdu pravilne aktivacije. Štrcaljku odmah odložite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/753/014

EU/1/12/753/015

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1.NAZIV LIJEKA

Signifor 60 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 60 mg pasireotida (u obliku pasireotidpamoata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju (prašak za injekciju).

Prašak: blago žućkasti do žućkasti prašak.

Otapalo: bistra, bezbojna do blago žuta ili blago smeđa otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Signifor je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s akromegalijom kod kojih kirurški zahvat nije moguć ili nije postigao izlječenje te koji nisu odgovarajuće kontrolirani terapijom s drugim analogom somatostatina.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Preporučena početna doza je 40 mg pasireotida svaka 4 tjedna.

Doza se može povisiti na najviše 60 mg za bolesnike čije razine hormona rasta (engl. growth hormone, GH) i/ili inzulinu sličnog faktora rasta-1 (engl. insulin like growth factor 1, IGF-1) nisu u potpunosti pod kontrolom nakon 3 mjeseca liječenja Signiforom u dozi od 40 mg.

Zbrinjavanje u slučaju sumnje na nuspojave ili prekomjernog odgovora na liječenje (IGF-1 < donje granice normale) moglo bi zahtijevati privremeno smanjenje doze Signifora. Doza se može smanjiti privremeno ili trajno smanjenjima za po 20 mg.

Ako se propusti doza Signifora, propuštenu injekciju potrebno je što prije primijeniti. Sljedeću dozu zatim treba planirati za 4 tjedna od primijenjene injekcije kako bi se nastavilo s uobičajenim rasporedom primjene jedne doze svaka 4 tjedna.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Podaci o primjeni Signifora u bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni, ali nema dokaza koji bi upućivali na to da je za te bolesnike potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze u bolesnika s blago oštećenom funkcijom jetre (Child Pugh A). Preporučena početna doza za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetre (Child Pugh B) iznosi 20 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.2). Najveća preporučena doza za te bolesnike je 40 mg svaka 4 tjedna.

Signifor se ne smije koristiti u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh C) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Signifora u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Signifor mora primjenjivati educirani zdravstveni radnik dubokom intramuskularnom injekcijom. Suspenzija Signifora mora se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Mjesto uboda svake sljedeće intramuskularne injekcije treba izmjenjivati između lijevog i desnog glutealnog mišića.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje jetre (Child Pugh C).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Metabolizam glukoze

Bilo je učestalih izvješća o promjenama u razinama glukoze u krvi kod zdravih dobrovoljaca i bolesnika liječenih pasireotidom. U ispitanika koji su sudjelovali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom bile su opažene hiperglikemija i, manje učestalo, hipoglikemija (vidjeti dio 4.8).

Stupanj i učestalost hiperglikemije uočeni u dva ključna ispitivanja na bolesnicima s akromegalijom bili su viši uz Signifor primijenjen intramuskularno nego uz aktivnu kontrolu (oktreotid primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija lanreotida). U objedinjenoj analizi tih dvaju ključnih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava povezanih s hiperglikemijom bila je 58,6% (svi stupnjevi) i 9,9% (stupanj 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC)) za Signifor primijenjen intramuskularno u odnosu na 18,0% (svi stupnjevi) i 1,1% (CTC stupanj 3 i 4) za aktivnu kontrolu. U ključnom ispitivanju s bolesnicima čije je stanje bilo neodgovarajuće kontrolirano drugim analogom somatostatina, udio bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antidijabeticima i u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 17,5% odnosno 16,1% u skupinama koje su primale Signifor 40 mg odnosno 60 mg, u usporedbi s 1,5% u skupini s aktivnom kontrolom; u ključnom ispitivanju s bolesnicima koji prethodno nisu primali terapiju lijekovima, udio bolesnika u kojih je bilo potrebno započeti terapiju antidijabetikom tijekom ispitivanja bio je 36% u skupini koja je primala Signifor u usporedbi s 4,4% u skupini s aktivnom kontrolom.

U bolesnika s akromegalijom u kojih se razvila hiperglikemija, čini se da je stanje općenito odgovaralo na antidijabetičku terapiju. Smanjenja doze ili prekidi terapije pasireotidom zbog hiperglikemije nisu bili učestali u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom.

Razvoj hiperglikemije je čini se povezan sa smanjenjima u izlučivanju inzulina i inkretinskih hormona (tj. glukagonu sličnog peptida-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi ([engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP]).

Glikemijski status (omjer glukoze u plazmi natašte i hemoglobina A1c [FPG; engl. fasting plasma glucose/HbA1c]) treba procijeniti prije početka liječenja pasireotidom. Praćenje FPG/HbA1c tijekom liječenja treba se obavljati prema utvrđenim smjernicama. Bolesnici trebaju sami pratiti glukozu u krvi i/ili obavljati pretrage FPG-a tjedno tijekom prva tri mjeseca te periodički nakon toga, kako je klinički potrebno, kao i tijekom prvih četiri do šest tjedana nakon svakog povećanja doze. Nadalje, treba obavljati praćenje FPG-a četiri tjedna, a HbA1c 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Ako se razvije hiperglikemija kod bolesnika koji se liječi Signiforom, preporučuje se započeti ili prilagoditi antidijabetičko liječenje, slijedeći utvrđene terapijske smjernice za zbrinjavanje hiperglikemije. Ako nekontrolirana hiperglikemija ustraje usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, treba smanjiti dozu Signifora ili prekinuti liječenje Signiforom (vidjeti također dio 4.5).

Bolesnici sa slabom glikemijskom kontrolom (definiranom vrijednostima HbA1c >8% dok primaju antidijabetičku terapiju) mogli bi imati veći rizik od razvoja teške hiperglikemije i povezanih komplikacija (npr. ketoacidoza). U bolesnika sa slabom glikemijskom kontrolom, zbrinjavanje i praćenje šećerne bolesti treba intenzivirati prije započinjanja terapije pasireotidom te za njenog trajanja.

Testovi funkcije jetre

U bolesnika liječenih pasireotidom često se opažaju blaga prolazna povišenja aminotransferaza. Bili su uočeni i rijetki slučajevi istodobnih povišenja ALT-a (alanin aminotransferaze) većih od 3 x gornje granice normale (GGN) te bilirubina većih od 2 x GGN (vidjeti dio 4.8). Praćenje jetrene funkcije preporučuje se prije liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno te nakon prva dva do tri tjedna liječenja, a zatim svaki mjesec tijekom tri mjeseca za vrijeme liječenja. Nakon toga jetrenu funkciju treba pratiti prema kliničkim indikacijama.

Bolesnike kod kojih se razviju povišene razine transaminaze treba pratiti učestalo dok se vrijednosti ne vrate na razine od prije liječenja. Terapiju pasireotidom treba prekinuti ako bolesnik razvije žuticu ili druge znakove koji upućuju na klinički značajnu disfunkciju jetre, u slučaju održanog povišenja

AST-a (aspartat aminotransferaze) ili ALT-a od 5 x GGN ili većeg, ili ako se povišenja ALT-a ili AST-a veća od 3 x GGN pojave istodobno s povišenjima bilirubina većima od 2 x GGN. Nakon prekida liječenja pasireotidom, bolesnike treba pratiti dok se simptomi ne riješe. Ne smije se ponovno započinjati liječenje ako se sumnja da su abnormalnosti u funkciji jetre povezane s pasireotidom.

Događaji povezani s kardiovaskularnim sustavom

Kod primjene pasireotida prijavljivana je bradikardija (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje kod bolesnika sa srčanom bolešću i/ili rizičnim čimbenicima za bradikardiju, kao što su klinički značajna bradikardija ili akutni infarkt miokarda u anamnezi, blok srca visokog stupnja, kongestivno zatajenje srca (NYHA klasa III ili IV), nestabilna angina, postojana ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija. U tim slučajevima može biti potrebno prilagođavanje doze lijekova kao što su beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala ili drugi lijekovi za kontroliranje ravnoteže elektrolita (vidjeti također dio 4.5).

Dokazano je da pasireotid produžuje QT interval na EKG-u u dva posebna ispitivanja na zdravim dobrovoljcima koja su provedena sa supkutanom formulacijom. Nije poznat klinički značaj tog produženja. U kliničkim ispitivanjima faze III u bolesnika s akromegalijom nisu utvrđene nikakve klinički značajne razlike u događajima produženja QT intervala između pasireotida primijenjenog intramuskularno i analoga somatostatina koji su bili ispitivani kao aktivni komparator. Svi događaji povezani s QT-om bili su prolazni i riješili se bez terapijske intervencije.

Epizode torsade de pointes nisu bile uočene ni u jednom kliničkom ispitivanju pasireotida.

Pasireotid treba oprezno koristiti te pažljivo odvagnuti omjer koristi i rizika u bolesnika kod kojih postoji značajan rizik od razvoja produženja QT intervala, kao što su bolesnici:

-s prirođenim sindromom dugog QT intervala.

-s nekontroliranom ili značajnom bolesti srca, kongestivnim zatajenjem srca, nestabilnom anginom ili klinički značajnom bradikardijom.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari za koje se zna da dovode do produženja QT intervala

(vidjeti dio 4.5).

-s hipokalijemijom i/ili hipomagnezemijom.

Preporučuje se napraviti početni EKG prije početka terapije Signiforom. Savjetuje se praćenje učinka na QTc interval 21 dan nakon početka terapije te nakon toga u skladu s kliničkim indikacijama. Hipokalijemiju i/ili hipomagnezemiju treba korigirati prije primjene Signifora te periodički pratiti tijekom terapije.

Hipokortizolizam

Liječenje Signiforom može dovesti do brze supresije izlučivanja ACTH-a (adrenokortikotropnog hormona). Manje učestali slučajevi hipokortizolizma prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom u bolesnika s akromegalijom.

Stoga je nužno pratiti bolesnike i uputiti ih u znakove i simptome povezane s hipokortizolizmom (npr. slabost, umor, anoreksija, mučnina, povraćanje, hipotenzija, hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija). U slučaju dokumentiranog hipokortizolizma možda će biti potrebna privremena egzogena nadomjesna terapija steroidima (glukokortikoidom) i/ili smanjenje ili prekid uzimanja terapije Signiforom.

Žučni mjehur i povezani događaji

Kolelitijaza je poznata nuspojava povezana s dugoročnom uporabom analoga somatostatina i često se prijavljuje u kliničkim ispitivanjima s pasireotidom (vidjeti dio 4.8). Stoga se preporučuje pregled žučnog mjehura ultrazvukom prije te u intervalima od 6 do 12 mjeseci tijekom terapije Signiforom. Prisutnost žučnih kamenaca u bolesnika liječenih Signiforom uglavnom je asimptomatska; simptomatske kamence treba zbrinjavati u skladu s kliničkom praksom.

Hormoni hipofize

Budući da farmakološka aktivnost pasireotida oponaša aktivnost somatostatina, ne može se isključiti inhibicija i drugih hormona hipofize pored GH-a i/ili IGF-1. Stoga treba razmotriti praćenje funkcije hipofize (npr. TSH/slobodni T4, ACTH/kortizol) prije i periodički tijekom terapije Signiforom, kako je klinički potrebno.

Učinak na plodnost u žena

U bolesnica s akromegalijom terapijske koristi sniženja razine hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije inzulinu sličnog faktora rasta-1 (IGF-1) mogu se očitovati ponovnom uspostavom plodnosti. Bolesnice reproduktivne dobi potrebno je upozoriti da tijekom liječenja Signiforom, ako je potrebno, koriste djelotvornu kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti u koagulaciji

Bolesnici sa značajno povećanim vrijednostima protrombinskog vremena (PT) i djelomičnog tromboplastinskog vremena (PTT) ili bolesnici koji su primali antikoagulanse koji su derivati kumarina ili heparina bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja s pasireotidom zato što sigurnost kombinacije s takvim antikoagulansima nije utvrđena. Ako se ne može izbjeći istodobna primjena antikoagulansa koji su derivati kumarina ili heparina sa Signiforom koji se primjenjuje intramuskularno, bolesnike treba redovito pratiti da bi se uočile eventualne promjene u parametrima koagulacije (PT i PTT) te sukladno tome prilagoditi dozu antikoagulansa.

Oštećenje bubrega

Zbog povećane izloženosti nevezanom lijeku, Signifor se treba oprezno primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili završnim stadijem bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na pasireotid

U ispitivanju interakcija među lijekovima u zdravih dobrovoljaca ispitivan je utjecaj P-gp inhibitora verapamila na farmakokinetiku supkutano primijenjenog pasireotida. Nije uočena promjena u farmakokinetici (brzini ili opsegu izloženosti) pasireotida.

Očekivane farmakokinetičke interakcije koje utječu na druge lijekove

Pasireotid bi mogao smanjiti relativnu bioraspoloživost ciklosporina. Istodobna primjena pasireotida i ciklosporina mogla bi zahtijevati prilagođavanje doze ciklosporina kako bi se održale terapijske razine.

Očekivane farmakodinamičke interakcije

Lijekovi koji produžuju QT interval

Pasireotid treba oprezno koristiti kod bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji produžuju QT interval, kao što su antiaritmici klase Ia (npr. kinidin, prokainamid, dizopiramid), antiaritmici klase III (npr. amiodaron, dronedaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), određeni antibiotici (intravenski eritromicin, injekcija pentamidina, klaritromicin, moksifloksacin), određeni antipsihotici (npr. klorpromazin, tioridazin, flufenazin, pimozid, haloperidol, tiaprid, amisulpirid, sertindol, metadon), određeni antihistaminici (npr. terfenadin, astemizol, mizolastin), antimalarici (npr. klorokin, halofantrin, lumefantrin), određeni antimikotici (ketokonazol, osim u šamponu) (vidjeti također dio 4.4).

Lijekovi protiv bradikardije

Kliničko praćenje srčane frekvencije, naročito na početku liječenja, preporučuje se u bolesnika koji primaju pasireotid istodobno s lijekovima protiv bradikardije, kao što su beta blokatori (npr. metoprolol, karteolol, propranolol, sotalol), inhibitori acetilkolinesteraze (npr. rivastigmin, fizostigmin), određenim blokatorima kalcijevih kanala (npr. verapamil, diltiazem, bepridil), određenim antiaritmicima (vidjeti također dio 4.4).

Inzulin i antidijabetici

Prilagođavanja doze (smanjenje ili povećanje) inzulina i antidijabetika (npr. metformina, liraglutida, vildagliptina, nateglinida) može biti potrebno kada se ti lijekovi primjenjuju istodobno s pasireotidom (vidjeti također dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni pasireotida u trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama u kojima se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti pasireotid tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pasireotid u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni podaci u štakora u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazuju da se pasireotid izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja Signiforom.

Plodnost

Ispitivanja na štakorima u kojih se pasireotid primjenjivao supkutano pokazala su učinke na ženske reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih učinaka u ljudi nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Signifor može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako osjete umor, omaglicu ili glavobolju tijekom liječenja Signiforom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost je procijenjena na temelju 491 bolesnika s akromegalijom koji su primali pasireotid (419 bolesnika primalo je pasireotid intramuskularno, a 72 je primalo pasireotid supkutano) u ispitivanjima faze I, II i III. Sigurnosni profil pasireotida koji se primjenjuje intramuskularno bio je dosljedan sa skupinom analoga somatostatina, osim što je uočen veći stupanj i učestalost hiperglikemije uz pasireotid primijenjen intramuskularno.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10) iz objedinjenih sigurnosnih podataka iz ispitivanja faze III, C2305 i C2402, bile su (počevši od najčešćih): proljev (najčešći u ispitivanju C2305), kolelitijaza, hiperglikemija (najčešća u ispitivanju C2402) i šećerna bolest. Nuspojave stupnja 3 i 4 prema Zajedničkim kriterijima toksičnosti (CTC) bile su uglavnom povezane s hiperglikemijom.

Tablični popis nuspojava

Objedinjene analize nuspojava prijavljenih do isključnog datuma za analizu za ispitivanja C2305 i

C2402 navedene su u Tablici 1. Nuspojave su navedene po primarnom organskom sustavu prema MedDRA-i. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane po učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i

<1/100).

Tablica 1 Nuspojave za pasireotid koji se primjenjuje intramuskularno u dva ispitivanja faze III na bolesnicima s akromegalijom prema preporučenom izrazu

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskih sustava

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

Adrenalna

 

 

 

insuficijencija*

 

Poremećaji

Hiperglikemija,

Šećerna bolest tipa 2,

 

metabolizma i

šećerna bolest

oštećena tolerancija

 

prehrane

 

glukoze

 

Poremećaji živčanog

 

Glavobolja, omaglica

 

sustava

 

 

 

Srčani poremećaji

 

Sinusna bradikardija**,

 

 

 

produženje QT

 

 

 

intervala

 

Poremećaji

Proljev

Mučnina, abdominalna

 

probavnog sustava

 

distenzija, bol u

 

 

 

abdomenu

 

Poremećaji jetre i

Kolelitijaza

 

 

žuči

 

 

 

Poremećaji kože i

 

Alopecija

 

potkožnog tkiva

 

 

 

Opći poremećaji i

 

Reakcija na mjestu

 

reakcije na mjestu

 

primjene***

 

primjene

 

 

 

Pretrage

 

Povišenje glikiranog

Povišenje amilaze

 

 

hemoglobina, povišena

 

 

 

alanin

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

povišena glukoza u

 

 

 

krvi, povišena kreatin

 

 

 

fosfokinaza u krvi

 

*Adrenalna insuficijencija uključuje sljedeće preporučene izraze: adrenalnu insuficijenciju i sniženje kortizola u krvi.

**Sinusna bradikardija uključuje sljedeće preporučene izraze: bradikardiju i sinusnu bradikardiju.

***Reakcija na mjestu primjene injekcije uključuje sljedeće preporučene izraze: bol na mjestu primjene, kvržicu na mjestu primjene, nelagodu na mjestu primjene, stvaranje modrica na mjestu primjene, pruritus na mjestu primjene, reakciju na mjestu primjene i oticanje na mjestu primjene injekcije.

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji metabolizma glukoze

Povišena razina glukoze natašte bila je najčešće prijavljena laboratorijska abnormalnost stupnja 3/4 u dva ispitivanja faze III. U ispitivanju C2305, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 9,7% odnosno 0,6% te stupnja 4 u 0,6% odnosno 0% bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno odnosno oktreotidom primijenjenim intramuskularno. U ispitivanju C2402, povišene razine glukoze natašte stupnja 3 bile su prijavljene u 14,3% odnosno 17,7% bolesnika s akromegalijom liječenih s 40 mg odnosno 60 mg pasireotida primijenjenog intramuskularno te ni u jednog bolesnika u skupini s aktivnom kontrolom. Dva slučaja hitnih stanja povezanih s hiperglikemijom (dijabetička ketoacidoza i dijabetička hiperglikemijska koma) prijavljena su nakon povećanja doze pasireotida na 60 mg u bolesnika bez prethodne terapije lijekovima; jedan u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i HbA1c >8% prije uvođenja pasireotida, a drugi u bolesnika s neliječenom hiperglikemijom i glukozom u plazmi natašte od 359 mg/dl. U oba ispitivanja, srednje razine FPG-a i HbA1c dosegle su vršne vrijednosti unutar prva tri mjeseca liječenja pasireotidom primijenjenim intramuskularno. U bolesnika bez prethodne terapije lijekovima

(ispitivanje C2305), srednje apsolutno povećanje FPG-a i HbA1c bilo je slično u većini vremenskih točaka za sve bolesnike liječene pasireotidom primijenjenim intramuskularno bez obzira na početne vrijednosti.

Povišenja glukoze u plazmi natašte i HbA1c uočena uz liječenje pasireotidom primijenjenim intramuskularno reverzibilna su nakon prekida liječenja.

Kod bolesnika liječenih Signiforom preporučuje se praćenje razina glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji probavnog sustava

Poremećaji probavnog sustava su često prijavljivani sa Signiforom. Te su reakcije obično bile niskog stupnja, nisu zahtijevale intervenciju i poboljšale su se s nastavkom liječenja. Poremećaji probavnog sustava bili su manje učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U ispitivanjima faze III, reakcije na mjestu primjene injekcije (npr. bol na mjestu primjene injekcije, nelagoda na mjestu primjene injekcije) bile su po težini stupnja 1 ili 2 te su bile usporedive između bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno i onih liječenih oktreotidom primijenjenim intramuskularno. Incidencija takvih događaja bila je najviša u prva 3 mjeseca liječenja. Štetni događaji povezani s reakcijama na mjestu primjene injekcije bili su manji učestali u neodgovarajuće kontroliranih bolesnika u usporedbi s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima.

Produženje QT intervala

U ispitivanju C2305 udio bolesnika s novonastalim zamjetnim QT/QTc intervalima bio je usporediv između skupina koje su primale pasireotid primijenjen intramuskularno i onih koje su primale oktreotid primijenjen intramuskularno sve do ukrižene zamjene ispitivanog lijeka, uz vrlo malo zamjetnih stršećih vrijednosti. Nijedan bolesnik nije imao vrijednosti QTcF-a >500 ms. QTcF

>480 ms bio je prijavljen za 3 bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno, odnosno za 2 bolesnika u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno, te je QTcF >60 ms produžen u odnosu na početnu vrijednost bio prijavljen za 2, odnosno 1 bolesnika u dotičnim skupinama. U ispitivanju C2402, jedina zamjetna stršeća vrijednost bila je vrijednost QTcF-a >480 ms u 1 bolesnika u skupini koja je primala 40 mg pasireotida intramuskularno.

Jetreni enzimi

Kod uporabe analoga somatostatina bila su prijavljena prolazna povišenja jetrenih enzima koja su također bila uočena u zdravih ispitanika i bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima. Povišenja su uglavnom bila asimptomatska, niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Bilo je opaženo nekoliko slučajeva istodobnih povišenja ALT-a većih od 3 x GGN i bilirubina većih od 2 x GGN uz supkutanu formulaciju, ali ne u bolesnika s akromegalijom liječenih pasireotidom intramuskularno. Svi uočeni slučajevi istodobnih povišenja bili su utvrđeni u roku od deset dana od početka liječenja. Bolesnici su se oporavili bez kliničkih posljedica, a rezultati testova jetrene funkcije vratili su se na početne vrijednosti nakon prekida liječenja.

Preporučuje se praćenje jetrenih enzima prije i tijekom liječenja Signiforom (vidjeti dio 4.4), u skladu s kliničkim potrebama.

Enzimi gušterače

U bolesnika koji su primali pasireotid u kliničkim ispitivanjima bila su uočena asimptomatska povišenja lipaze i amilaze. Povišenja su bila uglavnom niskog stupnja i reverzibilna uz nastavak liječenja. Pankreatitis je potencijalna nuspojava povezana s uporabom analoga somatostatina zbog povezanosti između kolelitijaze i akutnog pankreatitisa.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanje odgovarajućeg potpornog liječenja, u skladu s bolesnikovim kliničkim statusom, do povlačenja simptoma.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: hipofizni i hipotalamički hormoni i analozi, somatostatin i analozi, ATK oznaka: H01CB05

Mehanizam djelovanja

Pasireotid je cikloheksapeptid, analog somatostatina za ubrizgavanje. Poput prirodnih peptidnih hormona somatostatina-14 i somatostatina-28 (poznatih i kao faktor koji inhibira otpuštanje somatotropina [engl. somatotropin release inhibiting factor, SRIF]) i drugih analoga somatostatina, pasireotid vrši svoju farmakološku aktivnost putem vezivanja za somatostatinske receptore. Poznato je pet podvrsta humanih somatostatinskih receptora: hsst1, 2, 3, 4, i 5. Te podvrste receptora izražene su u različitim tkivima u normalnim fiziološkim stanjima. Analozi somatostatina vežu se za hsst receptore različitim snagama (vidjeti Tablicu 2). Pasireotid se visokim afinitetom veže za četiri od pet hsst-a.

Tablica 2 Afinitet vezanja somatostatina (SRIF-14), pasireotida, oktreotida i lanreotida za pet podvrsta humanog somatostatin receptora (hsst1-5)

Spoj

hsst1

hsst2

hsst3

hsst4

hsst5

Somatostatin

0,93 0,12

0,15 0,02

0,56 0,17

1,5 0,4

0,29 0,04

(SRIF-14)

 

 

 

 

 

Pasireotid

9,3 0,1

1,0 0,1

1,5 0,3

>100

0,16 0,01

Oktreotid

280 80

0,38 0,08

7,1 1,4

>1000

6,3 1,0

Lanreotid

180 20

0,54 0,08

14 9

230 40

17 5

Rezultati su srednja vrijednost SEM (engl. standard error of mean) vrijednosti IC50 izraženi kao nmol/l.

Farmakodinamički učinci

Somatostatinski receptori izraženi su u mnogim tkivima, osobito u neuroendokrinim tumorima u kojima se prekomjerno izlučuju hormoni, uključujući GH kod akromegalije.

Zbog svog širokog profila vezanja za somatostatinske receptore, pasireotid ima potencijal stimuliranja hsst2 i hsst5 podvrsta receptora koji su važni za inhibiciju izlučivanja GH-a i IGF-1 te bi stoga mogao biti djelotvoran za liječenje akromegalije.

Metabolizam glukoze

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju mehanizma djelovanja provedenom na zdravim dobrovoljcima, razvoj hiperglikemije s pasireotidom primijenjenim supkutano u dozama od 0,6 i 0,9 mg dvaput na dan bio je povezan sa značajnim smanjenjima u izlučivanju inzulina kao i

inkretinskih hormona (tj. glukagonu nalik peptida-1 [GLP-1] i inzulinotropnog polipeptida ovisnog o glukozi [GIP]). Pasireotid nije utjecao na osjetljivost na inzulin.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno dokazana je u dva multicentrična ispitivanja faze III.

Ispitivanje C2402, neodgovarajuće kontrolirani bolesnici

Ispitivanje C2402 bilo je multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III s tri paralelne skupine u kojem se ispitivao dvostruko slijepi pasireotid 40 mg i 60 mg primijenjen intramuskularno u usporedbi s otvorenim ispitivanjem u kojem se primjenjivao oktreotid 30 mg intramuskularno ili lanreotid 120 mg dubokom supkutanom injekcijom u bolesnika s neodgovarajuće kontroliranom akromegalijom. Ukupno je 198 bolesnika bilo randomizirano na primanje pasireotida 40 mg intramuskularno (n=65), pasireotida 60 mg intramuskularno (n=65) ili aktivne kontrole (n=68).

Liječeno je 192 bolesnika. Ukupno je 181 bolesnik dovršio osnovnu fazu (24 tjedna) ispitivanja.

Neodgovarajuće kontrolirani bolesnici u ispitivanju C2402 definirani su kao bolesnici sa srednjom koncentracijom GH-a na profilu od 5 točaka tijekom razdoblja od 2 sata >2,5 μg/l i IGF-1 prilagođenim za spol i dob od >1,3 x GGN. Bolesnici su se morali liječiti najvišim indiciranim dozama oktreotida primijenjenog intramuskularno (30 mg) ili lanreotida primijenjenog dubokom supkutanom injekcijom (120 mg) najmanje 6 mjeseci prije randomizacije. Tri četvrtine bolesnika prethodno je bilo liječeno oktreotidom primijenjenim intramuskularno, a četvrtina lanreotidom putem duboke supkutane injekcije. Gotovo polovica bolesnika prethodno je primala terapiju lijekovima za akromegaliju koja nije uključivala analoge somatostatina. Dvije trećine svih bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto kirurškom zahvatu. Početni srednji GH bio je redom 17,6 μg/l, 12,1 μg/l i 9,5 μg/l u skupinama koje su primale 40 mg, 60 mg, odnosno aktivnu kontrolu. Srednje vrijednosti IGF-1 na početku bile su 2,6, 2,8 odnosno 2,9 x GGN.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je usporediti udio bolesnika koji postignu biokemijsku kontrolu (definiranu kao srednje razine GH-a <2,5 μg/l i normalizacija IGF-1 prilagođenog za spol i dob) u 24. tjednu uz pasireotid 40 mg ili 60 mg primijenjen intramuskularno naspram kontinuiranog liječenja aktivnom kontrolom (oktreotid 30 mg primijenjen intramuskularno ili duboka supkutana injekcija 120 mg lanreotida), odvojeno. Ispitivanje je ispunilo svoju mjeru primarnog ishoda djelotvornosti za obje doze pasireotida primijenjenog intramuskularno. Udio bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 15,4% (p-vrijednost = 0,0006) odnosno 20,0% (p-vrijednost <0,0001) za pasireotid 40 mg odnosno 60 mg intramuskularno u 24. tjednu, u usporedbi s nula u skupini s aktivnom kontrolom (Tablica 3).

Tablica 3 Ključni rezultati u 24. tjednu (ispitivanje C2402)

 

Signifor

Signifor

Aktivna

 

primijenjen

primijenjen

kontrola

 

intramuskularno

intramuskularno

N=68

 

 

 

 

40 mg

60 mg

n (%)

 

 

 

 

N=65

N=65

 

 

 

n (%), p vrijednost

n (%), p vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

GH<2,5 μg/l i normalizirani

10 (15,4%),

13 (20,0%),

(0%)

IGF-1*

p=0,0006

p<0,0001

 

 

Normalizacija IGF-1

16 (24,6%),

17 (26,2%),

(0%)

 

p<0,0001

p<0,0001

 

 

GH<2,5 μg/l

23 (35,4%)

28 (43,1%)

(13,2%)

 

 

 

 

 

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

U bolesnika liječenih pasireotidom primijenjenim intramuskularno u kojih su uočena smanjenja razina

GH-a i IGF-1, te su se promjene javile tijekom prva 3 mjeseca liječenja i održale su se do 24. tjedna.

Udio bolesnika sa smanjenjem ili bez promjene volumena tumora hipofize u 24. tjednu bio je 81,0% odnosno 70,3% uz pasireotid 40 odnosno 60 mg primijenjen intramuskularno, te 50,0% uz aktivnu kontrolu. Nadalje, veći udio bolesnika na pasireotidu primijenjenom intramuskularno (18,5% za

40 mg i 10,8% za 60 mg) nego na aktivnom komparatoru (1,5%) postigao je smanjenje volumena tumora od najmanje 25%.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistička značajna poboljšanja od početne vrijednosti do 24. tjedna u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu za skupinu koja je primala 60 mg, te u podrezultatu za fizičku komponentu u skupini koja je primala 40 mg. Promjene za skupinu koja je primala oktreotid intramuskularno ili onu koja je primala lanreotid dubokom supkutanom injekcijom nisu bile statistički značajne. Poboljšanja uočena do 24. tjedna između terapijskih skupina također nisu bila statistički značajna.

Ispitivanje C2305, bolesnici bez prethodne terapije lijekovima

Multicentrično, randomizirano, slijepo ispitivanje faze III bilo je provedeno da bi se ocijenila sigurnost i djelotvornost pasireotida primijenjenog intramuskularno u usporedbi s oktreotidom primijenjenim intramuskularno u bolesnika s aktivnom akromegalijom koji ranije nisu primali terapiju. Ukupno je 358 bolesnika bilo randomizirano i liječeno. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 u jednu od dvije terapijske skupine u svakoj od sljedeće dvije kategorije: 1) bolesnici koji su imali jednu ili više operacija hipofize, ali nisu primali terapiju lijekovima ili 2) de novo bolesnici s vidljivim adenomom hipofize na MRI-ju koji su odbili operaciju hipofize ili za koje je operacija hipofize bila kontraindicirana.

Dvije terapijske skupine bile su dobro uravnotežene u smislu početnih demografskih podataka i karakteristika bolesti. 59,7% bolesnika u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno te 56% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno bili su bolesnici bez prethodne operacije hipofize (de novo).

Početna je doza bila 40 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 20 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno. Povećanje doze za djelotvornost bilo je dopušteno prema odluci ispitivača nakon tri i šest mjeseci liječenja ako su biokemijski parametri pokazali srednji GH ≥2,5 µg/l i/ili IGF-1 >GGN (povezano s dobi i spolom). Najveća dopuštena doza bila je 60 mg za pasireotid primijenjen intramuskularno i 30 mg za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je udio bolesnika sa smanjenjem srednje razine GH-a na <2,5 μg/l te normalizacijom IGF-1 do unutar normalnih granica (povezano s dobi i spolom) u

12. mjesecu. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je ispunjena; postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 31,3% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 19,2% za oktreotid primijenjen intramuskularno, što je pokazalo statistički značajan superioran rezultat u korist pasireotida primijenjenog intramuskularno (p-vrijednost = 0,007) (Tablica 4).

Tablica 4 Ključni rezultati u 12. mjesecu – ispitivanje faze III u bolesnika s akromegalijom

 

Pasireotid

Oktreotid

p-vrijednost

 

primijenjen

primijenjen

 

 

intramuskularno

intramuskularno

 

 

n (%)

n (%)

 

 

N=176

N=182

 

GH <2,5 μg/l i normalizirani IGF-1*

31,3%

19,2%

p=0,007

GH <2,5 μg/l i IGF-1 ≤GGN

35,8%

20,9%

-

Normalizirani IGF-1

38,6%

23,6%

p=0,002

GH <2,5 μg/l

48,3%

51,6%

p=0,536

* Mjera primarnog ishoda (bolesnici s IGF-1 ispod donje granice normale (DGN) nisu se smatrali bolesnicima s odgovorom).

GGN = gornja granica normale

Biokemijsku kontrolu postigao je rano u ispitivanju (tj. 3. mjesec) veći udio bolesnika u skupini s pasireotidom primijenjenim intramuskularno nego u skupini s oktreotidom primijenjenim intramuskularno (30,1% i 21,4%), a održala se u svim naknadnim ocjenjivanjima tijekom osnovne faze.

U 12. mjesecu smanjenje u volumenu tumora bilo je usporedivo između terapijskih skupina i u bolesnika s prethodnom operacijom hipofize ili bez nje. Udio bolesnika sa smanjenjem volumena tumora većim od 20% u 12. mjesecu bio je 80,8% za pasireotid primijenjen intramuskularno te 77,4% za oktreotid primijenjen intramuskularno.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem mjerena upitnikom AcroQol ukazala je na statistički značajna poboljšanja u rezultatima za fizičku komponentu, psihološku komponentu-izgled te u globalnom rezultatu u obje terapijske skupine u 12. mjesecu. Srednja poboljšanja od početne vrijednosti bila su veća za pasireotid primijenjen intramuskularno nego za oktreotid primijenjen intramuskularno bez statističke značajnosti.

Faza produžetka

Na kraju osnovne faze, bolesnici koji su postigli biokemijsku kontrolu ili imali koristi od liječenja prema procjeni ispitivača mogli su se nastaviti liječiti u fazi produžetka ispitivanom terapijom na koju su inicijalno bili randomizirani.

Tijekom faze produžetka, 74 bolesnika nastavilo je primati pasireotid intramuskularno, a 46 bolesnika nastavilo je liječenje oktreotidom intramuskularno. U 25. mjesecu, 48,6% bolesnika (36/74) u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 45,7% (21/46) u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno postiglo je biokemijsku kontrolu. Postotak bolesnika koji su imali srednje vrijednosti GH-a <2,5 µg/l i normalizaciju IGF-1 u istoj vremenskoj točki također je bio usporediv između dviju terapijskih skupina.

Tijekom faze produžetka volumen tumora nastavio se smanjivati.

Faza ukrižene zamjene ispitivanog lijeka

Na kraju osnovne faze bolesnici koji nisu odgovarajuće odgovorili na početnu terapiju smjeli su promijeniti terapiju. 81 bolesnik je prešao s oktreotida primijenjenog intramuskularno na pasireotid primijenjen intramuskularno, a 38 bolesnika je prešlo s pasireotida primijenjenog intramuskularno na oktreotid primijenjen intramuskularno.

Dvanaest mjeseci nakon ukrižene zamjene, postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu bio je 17,3% (14/81) za pasireotid primijenjen intramuskularno te 0% (0/38) za oktreotid primijenjen intramuskularno. Postotak bolesnika koji su postigli biokemijsku kontrolu, uključujući one bolesnike s

IGF-1 <DGN bio je 25,9% u skupini koja je primala pasireotid intramuskularno i 0% u skupini koja je primala oktreotid intramuskularno.

Daljnje smanjenje volumena tumora bilo je uočeno u 12. mjesecu nakon ukrižene zamjene za obje terapijske skupine te je bilo više u bolesnika koji su prešli na pasireotid primijenjen intramuskularno (-24,7%) nego u bolesnika koji su prešli na oktreotid primijenjen intramuskularno (-17,9%).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Signifor u svim podskupinama pedijatrijske populacije u akromegaliji i hipofiznom gigantizmu (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Relativna bioraspoloživost pasireotida primijenjenog intramuskularno u odnosu na pasireotid primijenjen supkutano je potpuna. Nisu provedena ispitivanja za procjenu bioraspoloživosti pasireotida kod ljudi.

Distribucija

U zdravih dobrovoljaca pasireotid primijenjen intramuskularno ima opsežnu distribuciju uz veliki volumen distribucije (Vz/F >100 litara). Distribucija između krvnih stanica i plazme ovisi o koncentraciji i pokazuje da je pasireotid u prvom redu smješten u plazmi (91%). Vezanje na proteine plazme je umjereno (88%) i ne ovisi o koncentraciji.

Na temelju in vitro podataka, čini se da je pasireotid supstrat P-gp (P-glikoprotein) transportera za izbacivanje. Na temelju in vitro podataka pasireotid nije supstrat BCRP transportera za izbacivanje (engl. breast cancer resistance protein – protein rezistencije raka dojke) niti transportera za ubacivanje OCT1 (engl. organic cation transporter 1 - transporter organskih kationa 1), OATP (engl. organic anion-transporting polypeptide – polipeptid koji transportira organske anione ) 1B1, 1B3 ili

2B1. Pri terapijskim dozama pasireotid također ne inhibira UGT1A1, OATP1B1 ili 1B3, OAT1 ili

OAT3, OCT1 ili OCT2, P-gp, BCRP, MRP2 i BSEP.

Biotransformacija

Pasireotid je metabolički visoko stabilan, a in vitro podaci pokazuju da pasireotid nije supstrat, inhibitor ili induktor CYP450. U zdravih dobrovoljaca pasireotid se uglavnom nalazi u nepromijenjenom obliku u plazmi, mokraći i stolici.

Eliminacija

Pasireotid se eliminira putem hepatičkog klirensa (izlučivanje u žuči), pri čemu se mali dio izlučuje putem bubrega. U ADME (apsorpcija, distribucija, metabolizam i eliminacija) ispitivanju u ljudi 55,9±6,63% radioaktivne doze supkutanog pasireotida bilo je detektirano tijekom prvih 10 dana nakon primjene, uključujući 48,3±8,16% radioaktivnosti u stolici i 7,63±2,03% u mokraći.

Prividni klirens (CL/F) pasireotida primijenjenog intramuskularno u zdravih dobrovoljaca u prosjeku je 4,5-8,5 litara/h.

Linearnost i ovisnost o vremenu

Farmakokinetičko stanje ravnoteže za pasireotid primijenjen intramuskularno postiže se nakon tri mjeseca. Nakon višestrukih mjesečnih doza, pasireotid primijenjen intramuskularno pokazuje otprilike dozi proporcionalne farmakokinetičke izloženosti u rasponu doze od 20 mg do 60 mg svaka 4 tjedna u bolesnika s akromegalijom.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja na pedijatrijskim bolesnicima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Bubrežni klirens malo doprinosi eliminaciji pasireotida u ljudi. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom primjenom supkutane doze 900 µg pasireotida u ispitanika s oštećenom bubrežnom funkcijom, blago, umjereno ili teško oštećenje bubrega ili završni stadij bolesti bubrega (ESRD, engl. end stage renal disease) nisu imali značajan utjecaj na ukupnu izloženost pasireotidu u plazmi. Izloženost nevezanom pasireotidu u plazmi (AUCinf,u) bila je povećana u ispitanika s bubrežnim oštećenjem (blago: 33%, umjereno: 25%, teško: 99%, ESRD: 143%) u odnosu na kontrolne ispitanike.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja s pasireotidom primijenjenim intramuskularno u ispitanika s oštećenjem jetre. U kliničkom ispitivanju s jednokratnom supkutanom dozom pasireotida u ispitanika s oštećenom funkcijom jetre pronađene su statistički značajne razlike u ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh B i C). U ispitanika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre, AUCinf se povećao 60% odnosno 79%, Cmax se povećao 67% odnosno 69%, a CL/F se smanjio 37% odnosno 44%.

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Dob nije značajna kovarijabla u farmakokinetičkoj analizi populacije bolesnika s akromegalijom.

Demografske značajke

Farmakokinetičke (PK) analize populacije za pasireotid primijenjen intramuskularno upućuju da rasa ne utječe na PK parametre. PK izloženosti imale su malu korelaciju s tjelesnom težinom u ispitivanju s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima, ali ne u ispitivanju s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima. Bolesnice s akromegalijom imale su višu izloženost od 32% odnosno 51% u usporedbi s muškim bolesnicima u ispitivanjima s bolesnicima koji nisu ranije primali terapiju lijekovima odnosno s neodgovarajuće kontroliranim bolesnicima; te razlike u izloženosti nisu bile klinički relevantne na temelju podataka o djelotvornosti i sigurnosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosti primjene iz ispitivanja provedenih s pasireotidom primijenjenim supkutano ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Uz to, ispitivanja podnošljivosti i toksičnosti ponovljenih doza provedena su s pasireotidom primijenjenim intramuskularno. Većina nalaza uočenih u ponovljenim ispitivanjima toksičnosti bila je reverzibilna i mogla se pripisati farmakologiji pasireotida. U nekliničkim ispitivanjima zapaženi su učinci samo pri izloženosti dozama koje su znatno veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, što ukazuje na njihov mali značaj za kliničku primjenu.

Pasireotid primijenjen supkutano nije utjecao na plodnost u mužjaka štakora, ali, kako se i očekuje iz farmakologije pasireotida, ženke su imale abnormalne cikluse ili ih nisu imale te su imale smanjene broja žutih tijela i mjesta implantacije. Toksičnost za embrije bila je uočena u štakora i zečeva pri dozama koje su uzrokovale maternalnu toksičnost, ali nije bio uočen teratogeni potencijal. U pred- i postnatalnom ispitivanju u štakora, pasireotid nije imao utjecaj na trudove i porođaj, ali je uzrokovao blagu retardaciju u razvoju odvajanja ušne školjke i smanjio tjelesnu težinu potomstva.

Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje pasireotida u mlijeku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50-60:40-50)

Poli(D,L-laktid-ko-glikolid) (50:50)

Otapalo

karmelozanatrij manitol poloksamer 188 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: smećkasta bočica (staklo) s gumenim čepom (klorobutil guma), sadrži 60 mg pasireotida. Otapalo: bezbojna napunjena štrcaljka (staklo) s prednjim čepom i čepom klipa (klorobutil guma), sadrži 2 ml otapala.

Svako jedinično pakiranje sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom zatvorenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Svako višestruko pakiranje sadrži 3 međupakiranja, od kojih svako sadrži podložak s jednim setom za primjenu injekcije (jedna bočica te, u odvojenom dijelu, jedna napunjena štrcaljka, jedan nastavak za bočicu i jedna igla za injekciju sa zaštitnim mehanizmom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Dva su ključna koraka u rekonstituciji Signifora. Ako ih se ne pridržavate, moguće je da nećete moći pravilno primijeniti injekciju.

Set za primjenu injekcije mora dosegnuti sobnu temperaturu. Izvadite set za primjenu injekcije iz hladnjaka i ostavite ga na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne dulje od 24 sata.

Nakon što dodate otapalo, umjereno tresite bočicu najmanje 30 sekundi dok ne dobijete jednoličnu suspenziju.

Uključeno u set za primjenu injekcije:

aJedna bočica koja sadrži prašak

bJedna napunjena štrcaljka koja sadrži otapalo

cJedan nastavak za bočicu za rekonstituciju lijeka

dJedna igla (20G x 1,5″) za injekciju, sa zaštitnim mehanizmom

Pažljivo slijedite upute u nastavku kako biste osigurali pravilnu rekonstituciju Signifor praška i otapala za suspenziju za injekciju prije duboke intramuskularne injekcije.

Suspenzija Signifora smije se pripremiti tek neposredno prije primjene.

Signifor smije primjenjivati samo educirani zdravstveni radnik.

Da biste pripremili Signifor za duboku intramuskularnu injekciju slijedite upute u nastavku:

1.Izvadite Signifor set za primjenu injekcije iz hladnjaka. OPREZ: Nužno je da započnete proces rekonstitucije tek nakon što je set za primjenu injekcije dosegnuo sobnu temperaturu. Ostavite set na sobnoj temperaturi najmanje 30 minuta prije rekonstitucije, ali ne duže od 24 sata. Ako se ne upotrijebi u roku od 24 sata, set za primjenu injekcije može se vratiti u hladnjak.

2.Uklonite plastični zatvarač s bočice i očistite gumeni čep bočice alkoholnom maramicom.

3.Uklonite film kojim je pokriveno pakiranje nastavka za bočicu, ali NEMOJTE vaditi nastavak za bočicu iz njegovog pakiranja.

4.Držeći pakiranje nastavka za bočicu, postavite nastavak za bočicu na vrh bočice i gurnite ga do kraja prema dolje tako da sjedne na svoje mjesto, što ćete znati kad čujete “klik”.

5.Uklonite pakiranje s nastavka za bočicu podizanjem prema gore.

6.Uklonite zatvarač sa štrcaljke napunjene otapalom i zavrtanjem pričvrstite štrcaljku na nastavak za bočicu.

7.Polako gurnite klip do kraja kako biste prenijeli cjelokupno otapalo u bočicu.

8.OPREZ: Držite klip pritisnut i tresite bočicu umjereno najmanje 30 sekundi kako bi se prašak u potpunosti suspendirao. Ponovno umjereno tresite još 30 sekundi ako se prašak nije u potpunosti suspendirao.

9.Preokrenite naopako štrcaljku i bočicu, polako povucite klip unatrag i izvucite cjelokupni sadržaj iz bočice u štrcaljku.

10.Odvrnite štrcaljku s nastavka za bočicu.

11.Zavrtanjem pričvrstite iglu za injekciju sa zaštitnim mehanizmom na štrcaljku.

12.Uklonite zaštitni poklopac ravno s igle. Da biste izbjegli sedimentaciju možete lagano protresti štrcaljku kako bi suspenzija ostala jednolična. Lagano kucnite po štrcaljki da uklonite vidljive mjehuriće ako ih ima i izbacite ih iz štrcaljke. Rekonstituirani Signifor sada je spreman da se odmah primijeni.

13.Signifor se smije primijeniti samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Pripremite mjesto primjene injekcije alkoholnom maramicom. Ubodite iglu do kraja u lijevi ili desni gluteus pod kutem od 90° u odnosu na kožu. Polako povucite klip kako biste provjerili da niste probili krvnu žilu (ubodite u drugo mjesto ako ste probili krvnu žilu). Polako pritišćite klip dok se štrcaljka ne isprazni. Izvucite iglu s mjesta primjene i aktivirajte štitnik.

14.Aktivirajte štitnik preko igle, na jedan od dva prikazana načina:

-ili pritisnite pregibni dio štitnika o tvrdu površinu

-ili prstom gurnite pregibni dio prema naprijed

Čut ćete “klik” kao potvrdu pravilne aktivacije. Štrcaljku odmah odložite u spremnik za oštre predmete.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/12/753/016

EU/1/12/753/017

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. travnja 2012.

Datum posljednje obnove odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept