Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Siklos (hydroxycarbamide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX05

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSiklos
ATK šifraL01XX05
Tvarhydroxycarbamide
ProizvođačAddmedica

1.NAZIV LIJEKA

Siklos 100 mg filmom obložene tablete.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Siklos 100 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg hidroksikarbamida.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

Svaka filmom obložena tableta sadrži 1000 mg hidroksikarbamida.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Siklos 100 mg filmom obložene tablete

Gotovo bijela, okrugla filmom obložena tableta s otisnutim brojem „100“ na jednoj strani.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

Gotovo bijela filmom obložena tableta u obliku kapsule s tri ureza na obje strane.

Tableta se može razdijeliti na četiri jednaka dijela.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Siklos je indiciran u prevenciji rekurentnih bolnih vazookluzivnih kriza koje uključuju akutni prsni sindrom kod odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine koji boluju od simptomatskog sindroma srpastih stanica (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju Siklosom treba propisati liječnik s iskustvom u liječenju sindroma srpastih stanica.

Doziranje

Odrasli, adolescenti i djeca starija od 2 godine

Doziranje se treba temeljiti na tjelesnoj težini (TT) bolesnika.

Početna doza hidroksikarbamida je 15 mg/kg tjelesne težine bolesnika, a uobičajena doza je između

15 i 30 mg/kg tjelesne težine/na dan.

Sve dok bolesnik reagira na terapiju klinički ili hematološki (npr. povećanjem vrijednosti hemoglobina F (HbF), prosječnog volumena crvenih krvnih stanica (MCV), broja neutrofila) dozu Siklosa treba održavati.

Ako nema odgovora kod bolesnika (recidiv krize ili izostanak smanjenja stope javljanja krize) dnevna se doza može povećati u koracima od 2,5 do 5 mg/kg tjelesne težine/dnevno do postizanja najprikladnije jačine doze.

U iznimnim slučajevima maksimalna doza od 35 mg/kg tjelesne težine/dnevno može biti opravdana uz strogo praćenje hematoloških parametara (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnik i dalje ne odgovara na liječenje s maksimalnom dozom hidroksikarbamida

(35 mg/kg tjelesne težine/dnevno) u trajanju od tri do šest mjeseci, potrebno je razmisliti o trajnom prekidu terapije Siklosom.

Ako broj krvnih stanica padne unutar toksičnih vrijednosti, terapiju Siklosom treba privremeno prekinuti, dok se ne oporavi normalan broj krvnih stanica. Krvna se slika obično oporavlja unutar dva tjedna. Terapija se tada može ponovno uvesti u smanjenoj dozi. Doza Siklosa može se potom ponovno povećati uz strogo praćenje krvne slike. Doza koja za posljedicu ima hematološku toksičnost ne bi se smjela primjeniti više od dvaput.

Raspon toksičnosti mogu određivati sljedeći nalazi krvnih pretraga:

Neutrofili

< 2000/mm3

Trombociti

< 80

000/mm3

Hemoglobin

< 4,5 g/dl

Retikulociti

< 80

000/mm3 kod koncentracije hemoglobina < 9 g/dl

Dugoročni podaci o kontinuiranoj primjeni hidroksikarbamida u bolesnika sa sindromom anemije srpastih stanica dostupni su za djecu i adolescente, uz razdoblje praćenja do 12 godina za djecu i adolescente i više od 13 godina za odrasle. Trenutno nije poznato koliko bi dugo bolesnici trebali primati terapiju Siklosom. Za trajanje terapije odgovoran je liječnik bolesnika i ona bi se trebala temeljiti na kliničkom statusu i nalazu krvne slike svakog pojedinog bolesnika.

Posebne populacije

Djeca mlađa od 2 godine

Zbog malobrojnih dugoročnih podataka o terapiji hidroksikarbamidom u djece mlađe od 2 godine, nisu ustanovljeni režimi doziranja te se stoga za ovu populaciju liječenje hidroksikarbamidom ne preporučuje.

Oštećenje funkcije bubrega

Glavni put eliminacije je izlučivanje bubregom pa kod bolesnika sa oštećenjem bubrega treba razmotriti smanjenje doze Siklosa. Kod bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 60 ml/min početnu dozu Siklosa treba smanjiti za 50%. Kod ovih se bolesnika savjetuje strogo praćenje parametara krvne slike. Siklos se ne smije primjenjivati bolesnicima s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina

< 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje podaci koji podupiru specifično prilagođavanje doze kod bolesnika sa oštećenjem jetre. Kod ovih se bolesnika savjetuje strogo praćenje parametara krvne slike. Radi sigurnosnih pitanja Siklos je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Način primjene

Siklos 100 mg filmom obložene tablete

U skladu s individualnim doziranjem, tabletu treba uzimati jednom dnevno, poželjno ujutro prije doručka i, s čašom vode ili vrlo malom količinom hrane.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

U skladu s individualnim doziranjem, cijelu, polovicu ili četvrtinu tablete treba uzimati jednom dnevno, poželjno ujutro prije doručka i, s čašom vode ili vrlo malom količinom hrane.

Bolesnici koji ne mogu progutati tabletu mogu je neposredno prije uzimanja otopiti u maloj količini vode u čajnoj žličici. Gorak okus može se prikriti dodavanjem kapljice sirupa ili miješanjem s hranom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij C).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min).

Toksična mijelosupresija sukladno vrijednostima navedenim u dijelu 4.2.

Dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Terapija Siklosom zahtijeva strogo kliničko praćenje. Krvnu sliku bolesnika kao i funkciju bubrega i jetre potrebno je utvrditi prije početka terapije i tijekom terapije redovito kontrolirati. Tijekom terapije Siklosom broj krvnih stanica mora se redovito kontrolirati svaka dva tjedna na početku terapije (tj. tijekom prva dva mjeseca) i ako dnevna doza hidroksikarbamida iznosi do 35 mg/kg tjelesne težine/dnevno. Bolesnike čije je stanje stabilno uz manje doze treba kontrolirati svaka 2 mjeseca.

Liječenje Siklosom treba prekinuti ako se funkcija koštane srži znatno smanji. Neutropenija je općenito prvi i najčešći simptom hematološke supresije. Trombocitopenija i anemija javljaju se manje

često, a rijetko su opažene bez prethodne neutropenije. Oporavak od mijelosupresije obično je brz nakon prekida terapije. Terapiju Siklosom moguće je nakon toga ponovno uvesti u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2).

Kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega terapiju Siklosom treba provoditi uz mjere opreza (vidjeti dio 4.2).

Budući da nema dostupnih podataka u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre, Siklos treba uzimati s oprezom (vidjeti dio 4.2).

Kod bolesnika s ulkusima nogu Siklos treba primjenjivati s oprezom. Ulkusi nogu uobičajena su komplikacija kod sindroma anemije srpastih stanica, ali su zabilježeni i kod bolesnika liječenih hidroksikarbamidom. Kožna vaskulitična toksičnost, uključujući i vaskulitične ulceracije i gangrenu, javili su se u bolesnika s mijeloproliferativnim poremećajima tijekom terapije hidroksikarbamidom. Te su vaskulitične toksičnosti zabilježene najčešće u bolesnika koji su ranije primali ili sada primaju terapiju interferonom. Zbog potencijalno teških kliničkih ishoda kožnih vaskulitičnih ulkusa prijavljenih u bolesnika s mijeloproliferativnim bolestima, hidroksikarbamid treba prekinuti i/ili smanjiti dozu, ako se razviju kožne vaskulitične ulceracije. U rijetkim slučajevima ulkuse su uzrokovani leukocitoklastičnim vaskulitisom.

Preporučuje se kontinuirano praćenje rasta djece i adolescenti koja primaju terapiju.

Hidroksikarbamid uzrokuje makrocitozu, koja može prikriti razvoj nedostatka folne kiseline i vitamina B12. Preporučuje se profilaktička primjena folne kiseline.

Hidroksikarbamid se u mnogim sustavima za ispitivanje nedvojbeno pokazao genotoksičnim. Hidroksikarbamid se smatra kancerogenim za različite vrste. U bolesnika koji su na dugotrajnoj terapiji hidroksikarbamidom radi mijeloproliferativnih poremećaja, prijavljen je razvoj sekundarne leukemije. Nije poznato je li taj leukemogeni učinak sekundarni učinak hidroksikarbamida ili je povezan s osnovnom bolešću bolesnika. Kod bolesnika koji su primali dugotrajnu terapiju hidroksikarbamidom zabilježena je i pojava raka kože.

Bolesnici i/ili roditelji ili zakonski skrbnici bolesnika moraju biti u stanju slijediti upute o primjeni ovog lijeka, redovitim kontrolama i njezi.

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcije

S hidroksikarbamidom nisu provedene posebne studije interakcije.

Potencijalno fatalni pankreatitis i hepatotoksičnost te teška periferna neuropatija zabilježeni su u bolesnika zaraženih virusom HIV koji su primali hidroksikarbamid u kombinaciji s antiretrovirusnim lijekovima i to naročito didanozinom i stavudinom. Kod bolesnika liječenih hidroksikarbamidom u kombinaciji s didanozinom, stavudinom i indinavirom primijećen je medijan smanjenja CD4 stanica od oko 100/mm3.

Istodobno uzimanje hidroksikarbamida i ostalih mijelosupresivnih lijekova ili terapije zračenjem mogu povećati stupanj depresije koštane srži, izazvati gastrointestinalne poremećaje ili mukozitis. Eritem izazvan terapijom zračenjem može se zbog djelovanja hidroksikarbamida pogoršati.

Istodobna primjena hidroksikarbamida i cjepiva sa živim virusima može potencirati replikaciju virusa iz cjepiva i/ili pojačati nuspojavu na virus cjepiva, jer mogu biti potisnuti normalni obrambeni mehanizmi zbog terapije hidroksikarbamidom. Cijepljenje živim cjepivom bolesnika koji prima hidroksikarbamid može za posljedicu imati teške infekcije. Općenito, bolesnikova reakcija antitijela na cjepivo može biti umanjena. Liječenje Siklosom uz istodobnu imunizaciju cjepivima sa živim virusima trebala bi se provoditi samo ako prednosti značajno nadmašuju potencijalne rizike.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi koje primaju hidroksikarbamid treba savjetovati da moraju izbjegavati trudnoću, a ako do začeća ipak dođe o tome moraju odmah obavijestiti liječnika.

Ženama koje mogu zatrudnjeti svakako se preporučuje korištenje učinkovite metode kontracepcije.

Bolesnici i bolesnice koji uzimaju hidroksikarbamid, a žele začeti dijete, terapiju moraju prekinuti 3 do 6 mjeseci prije moguće trudnoće. Procjena omjera rizika i koristi potrebno je učiniti za za svakog bolesnika / svaku bolesnicu individualno i odvagnuti rizik terapije hidroksikarbamidom naspram programa transfuzije krvi.

Trudnoća

Kod ljudi su, na temelju retrospektivne analize kohorte od 123 odrasla bolesnika koji su liječeni hidroksikarbamidom, zabilježene 23 trudnoće kod 15 žena liječenih hidroksikarbamidom i kod partnerica trojice muškaraca koji su primali hidroksikarbamid. Ishod većine (61%) bio je normalan što se tiče termina i normalnog poroda. U ostalim poznatim slučajevima, trudnoća je bila prekinuta namjerno ili nakon savjeta liječnika. Stoga podaci o ograničenom broju izloženih trudnoća ukazuju da nije bilo štetnih učinaka na trudnoću ili zdravlje fetusa/novorođenčeta.

Studije na životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Bolesnici koji primaju hidroksikarbamid moraju biti upoznati s teoretskim rizicima za fetus.

Na temelju ograničene količine dostupnih informacija, u slučaju izloženosti trudnih bolesnica ili trudnih partnerica muških bolesnika liječenih hidroksikarbamidom treba razmotriti pažljivo praćenje putem odgovarajućih kliničkih, bioloških i ultrazvučnih pretraga.

Dojenje

Hidroksikarbamid se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog potencijalnih ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje se tijekom uzimanja Siklosa mora prekinuti.

Plodnost

Terapija može utjecati na plodnost muškaraca. Vrlo često su kod muškaraca primijećene reverzibilna oligospermija i azoospermija iako se ti poremećaji mogu povezati i s već postojećom bolešću. Poremećaj plodnosti primijećen je kod mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Siklos malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako tijekom uzimanja Siklosa osjećaju omaglicu.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sama sigurnost primjene hidroksikarbamida ispitivala se retroaktivno u kohorti od 123 odrasla bolesnika tijekom 13 godina i u 352 djece starije od 2 godine i adolescenta tijekom do 12 godina.

Najčešće zabilježena nuspojava je mijelosupresija najčešće manifestirana kao neutropenija. Depresija koštane srži predstavlja toksični učinak hidroksikarbamida koji ograničava dozu. Kada nije postignuta maksimalna podnošljiva doza, prolazna mijelotoksičnost obično se javlja u manje od 10% bolesnika, dok je kod maksimalno podnošljive doze kod više od 50% bolesnika zabilježena reverzibilna supresija koštane srži. Ove se nuspojave očekuju na temelju farmakologije hidroksikarbamida. Postupna titracija doze može pomoći u ublažavanju ovih učinaka (vidjeti dio 4.2).

Klinički podaci prikupljeni od bolesnika sa sindromom anemije srpastih stanica ne ukazuju na nuspojave hidroksikarbamida vezane uz funkciju jetre i bubrega.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave su navedene u nastavku, prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često (> 1/10), često (> 1/100 i < 1/10), manje često (> 1/1000 i < 1/100), rijetko (> 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane po redoslijedu od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima :

Infekcije i infestacije:

 

Nepoznato:

infekcija parvovirusom B19

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Nepoznato:

leukemija i kod starijih bolesnika rak kože

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

depresija koštane srži1 uključujući neutropeniju (< 2,0 x 109/L),

 

retikulocitopeniju (< 80 x 109/L), makrocitozu2

Često:

trombocitopenija (< 80 x 109/L), anemija (hemoglobin < 4,5 g/dl)3

Poremećaji živčanog sustava:

 

Često:

glavobolja

Manje često:

omaglica

Krvožilni poremećaji:

 

Nepoznato:

krvarenje

Poremećaji probavnog sustava:

 

Manje često:

mučnina

Nepoznato:

gastrointestinalne smetnje, povraćanje, gastrointestinalni ulkus,

 

teška hipomagnezemija

Poremećaji jetre i žuči:

 

Rijetko:

povišene vrijednosti enzima jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

kožne reakcije (primjerice pigmentacija usne šupljine, noktiju i

 

kože) i oralni mukozitis.

Manje često:

osip, melanonihija, alopecija

Rijetko:

ulkusi nogu

Nepoznato:

suhoća kože

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Vrlo često:

oligospermija, azoospermija4

Nepoznato:

amenoreja

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Nepoznato:

vrućica

Pretrage:

 

Nepoznato:

dobivanje na težini5

1 Krvna se slika obično oporavlja unutar dva tjedna nakon prekida uzimanja hidroksikarbamida. 2 Makrocitoza uzrokovana hidroksikarbamidom ne ovisi o vitaminu B12 niti o folnoj kiselini.

3 Većinom radi infekcije parvovirusom ili sekvestracije u slezeni.

4 Oligospermija i azospermija općenito su reverzibilne, ali ih je potrebno uzeti u obzir ako muškarac želi postati ocem (vidjeti dio 5.3). Ovi se poremećaji povezuju i s osnovnom bolešću bolesnika.

5 Dobivanje na težini može biti posljedica oporavka općeg stanja organizma.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijekavažno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojaveTime. se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Akutna mukokutana toksičnost zabilježena je u bolesnika koji primaju hidroksikarbamid u dozama nekoliko puta većim od terapijske doze. Uočena je bolnost, ljubičasti eritem, edem dlanova i tabana s ljuštenjem kože na šakama i stopalima, teška generalizirana hiperpigmentacija kože i stomatitis.

U bolesnika sa sindromom srpastih stanica neutropenija je zabilježena u izoliranim slučajevima predoziranja hidroksikarbamidom (1,43 puta i 8,57 puta više od maksimalne preporučene doze od

35 mg/kg tjelesne težine/dnevno). Preporučuje se praćenje krvne slike tijekom nekoliko tjedana nakon predoziranja jer oporavak može trajati duže.

Liječenje predoziranja sastoji se od ispiranja želuca nakon čega slijedi simptomatsko liječenje i kontrola funkcije koštane srži.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, ostale antineoplastici, ATK oznaka: L01XX05.

Mehanizam djelovanja

Specifični mehanizam djelovanja hidroksikarbamida nije u potpunosti razjašnjen. Jedan od mehanizama kojima hidroksikarbamid djeluje je povećanje koncentracije fetalnog hemoglobina (HbF) u bolesnika s anemijom srpastih stanica. HbF interferira s polimerizacijom HbS i na taj način sprječava deformacije eritrocita. U svim kliničkim studijama nakon primjene hidroksikarbamida nastupilo je značajno povećanje razine HbF u odnosu na početnu vrijednost.

Nedavno je primijećeno da je hidroksikarbamid povezan sa nastankom dušikova oksida ukazujući na to da dušikov oksid stimulira stvaranje cikličke gvanozin monofosfataze (cGMP) koja zatim aktivira protein-kinazu i potiče stvaranje HbF. Ostali poznati farmakološki učinci hidroksikarbamida koji mogu pridonijeti njegovim pozitivnim učincima kod sindroma srpaste anemije uključuju snižavanje neutrofila, povećanje sadržaja vode u eritrocitima, povećanje mogućnosti deformacije srpastih stanica i promjenu adhezije eritrocita na endotel.

Osim toga, hidroksikarbamid izaziva trenutačnu inhibiciju sinteze DNK jer djeluje kao inhibitor ribonukleotidne reduktaze, bez utjecaja na sintezu ribonukleinske kiseline ili proteina.

Farmakodinamički učinci

Osim nepostojane korelacije između smanjenja učestalosti kriza i povećanja HbF, citoredukcijski učinak hidroksikarbamida, a naročito pad neutrofila, predstavlja faktor koji je u najjačoj korelaciji sa smanjenjem učestalosti kriza.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U gotovo svim kliničkim studijama provedenima kod sindroma srpastih stanica, hidroksikarbamid je smanjio učestalost vazookluzivnih epizoda za 66% do 80% kod djece i odraslih. Jednako smanjenje uočeno je i u broju prijema u bolnicu te u broju dana hospitalizacije za liječene skupine. U nekoliko je studija i godišnja učestalost akutnog prsnog sindroma uz hidroksikarbamid smanjena za 25% do 33%. Akutni prsni sindrom česta je komplikacija sindroma srpastih stanica koja može ugroziti život i koju karakterizira bol u prsnom košu ili vrućica ili dispneja uz novonastali infiltrat uočen na rendgenskoj snimci prsnog koša.

Održana klinička korist uočena je u bolesnika liječenih hidroksikarbamidom kod kojih je terapija trajala i do 8 godina.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralnog uzimanja 20 mg/kg hidroksikarbamida, zabilježena je brza apsorpcija s vršnim vrijednostima u plazmi od oko 30 mg/L koja je nastupila nakon 45 minuta kod djece i 72 minute kod odraslih bolesnika sa sindromom srpastih stanica. Ukupna izloženost u razdoblju do 24 sata nakon uzimanja doze iznosi 124 mg*h/L kod djece i 135 mg*h/L kod odraslih bolesnika. Oralna bioraspoloživost hidroksikarbamida je gotovo potpuna kako je procijenjeno u drugim indikacijama osim sindroma srpastih stanica.

Distribucija

Hidroksikarbamid se brzo distribuira po ljudskom tijelu, ulazi u cerebrospinalnu tekućinu, prisutan je u peritonealnoj tekućini i ascitesu te se koncentrira u leukocitima i eritrocitima. Procijenjeni volumen distribucije hidroksikarbamida približan je ukupnom volumenu vode u tijelu.

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže prilagođen prema bioraspoloživosti iznosi

0,57 L/kg u bolesnika sa sindromom srpastih stanica (i doseže do 72 L kod djece i 90 L kod odraslih). Opseg vezanja hidroksikarbamida za proteine nije poznat.

Biotransformacija

Nisu u potpunosti utvrđeni putevi biotransformacije ni metaboliti. Urea je jedan od metabolita hidroksikarbamida.

U in vitro uvjetima citokromi P450 ljudskih mikrosoma jetre ne metaboliziraju hidroksikarbamid u koncentracijama od 30 , 100 i 300 µM. In vitro u koncentracijama u rasponu od 10 do 300 µM, hidroksikarbamid ne stimulira aktivnost ATPaze rekombinantnog humanog P glikoproteina (PGP), što ukazuje da hidroksikarbamid nije supstrat PGP-a. Stoga se ne očekuje interakcija u slučaju istodobne primjene tvari koje su supstrati citokroma P450 ili P-glikoproteina.

Eliminacija

U studiji ponovljene doze na odraslim bolesnicima sa sindromom srpastih stanica oko 60% doze hidroksikarbamida pronađeno je u urinu u stanju dinamičke ravnoteže. Kod odraslih bolesnika ukupni klirens prilagođen prema bioraspoloživosti bio je 9,89 L/h (0,16 L/h/kg) od čega se 5,64 L/h odnosilo na renalni klirens, a 4,25 L/h na nerenalni klirens. Vrijednost ukupnog klirensa kod djece bila je

7,25 L/h (0,20 L/h/kg) odnosno 2,91 za renalni i za 4,34 L/h nerenalni put uklanjanja. Kod odraslih sa sindromom srpastih stanica srednja vrijednost kumulativnog izlučivanja

hidroksikarbamida putem urina iznosila je 62% primijenjene doze tijekom 8 sati, što je više nego kod bolesnika koji boluju od raka (35-40%). Kod bolesnika sa sindromom srpastih stanica, poluvijek eliminacije hidroksikarbamida bio je oko šest do sedam sati, što je duže od poluvijeka zabilježenog kod drugih indikacija.

Gerijatrijski bolesnici, spol, rasa

Ne postoje dostupni podaci o farmakokinetičkim razlikama zbog dobi (osim za pedijatrijske bolesnike), spola ili rase.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika sa sindromom srpastih stanica sistemska izloženost hidroksikarbamidu u stanju dinamičke ravnoteže bila je slična s obzirom na površinu ispod krivulje. Maksimalne plazmatske koncentracije i prividni volumen distribucije prema težini tijela bili su usporedivi između dobnih skupina. Vrijeme potrebno za dostizanje maksimalne koncentracije u plazmi i postotak doze koji se izlučio u urin bili su povećani kod djece, u usporedbi s vrijednostima kod odraslih bolesnika. Kod pedijatrijskih bolesnika poluvijek je bio nešto duži, a ukupni klirens u odnosu na težinu tijela blago povišen u usporedbi s odraslim bolesnicima vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je put eliminacije izlučivanje bubrezima, potrebno je voditi računa o smanjenju doze Siklosa kod bolesnika s oštećenjem bubrega. U otvorenoj studiji jednokratnog doziranja kod odraslih bolesnika sa sindromom srpastih stanica (Yan JH et al, 2005) ocijenjivao se utjecaj renalne funkcije na farmakokinetiku hidroksikarbamida. Bolesnici s normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina CrCl>80 ml/min) te blagim (CrCl 60–80 ml/min), umjerenim (CrCl 30 - 60 ml/min) ili teškim

(<30 ml/min) oštećenjem rada bubrega, primali su hidroksikarbamid u jednokratnoj dozi od 15 mg/kg tjelesne težine u kapsulama od po 200 mg, 300 mg, ili 400 mg. Kod bolesnika čiji je CrCl bio niži od 60 ml/min ili bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega srednja vrijednost izloženosti hidroksikarbamidu bila je oko 64% viša nego kod bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Daljnjom je studijom procijenjeno da je kod bolesnika sa CrCl<60 ml/min površina ispod krivulje bila oko 51% viša nego kod bolesnika čiji je CrCl ≥ 60 ml/min, što upućuje na činjenicu da smanjivanje doze hidroksikarbamida za 50% može biti prikladno za bolesnike kod kojih je CrCl < 60 ml/min. Hemodijalizom je izloženost hidroksikarbamidu smanjena za 33% (vidjeti dio 4.2 i 4.4).

Kod ovih se pacijenata savjetuje strogo praćenje parametara vrijednosti krvne slike.

Oštećenje funkcije jetre

Ne postoje podaci koji podupiru specifične smjernice za prilagođavanje doze kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ali je, iz sigurnosnih razloga, Siklos kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Strogo praćenje krvne slike preporučuje se kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pretkliničkim studijama toksičnosti najčešći zabilježeni učinci uključivali su depresiju koštane srži, atrofiju limfoidnog tkiva i degenerativne promjene epitela tankog i debelog crijeva. Kod nekih vrsta primijećeni su kardiovaskularni učinci i hematološke promjene. Kod štakora se osim toga pojavila atrofija testisa sa smanjenjem spermatogeneze, dok je kod pasa zabilježen reverzibilan zastoj spermatogeneze.

Hidroksikarbamid se u mnogim sustavima za ispitivanje nedvojbeno pokazao genotoksičnim. Klasične dugoročne studije u cilju procjenjivanja kancerogenog potencijala hidroksikaramida nisu se provodile. Međutim, za hidroksikarbamid se smatra da je kancerogen za različite vrste.

Hidroksikarbamid prolazi kroz placentu i kod mnogih se životinja pokazalo da je potencijalno teratogen i embriotoksičan, u dozama jednakima ili nižima od doziranja kod ljudi. Teratogeni učinak karakteriziran je djelomičnim okoštavanjem kosti lubanje, odsustvom očnih duplji, hidrocefalijom, dvodijelne sternebre, nepostojećim slabinskim kralješcima. Embriotoksičnost se očitovala u smanjenom preživljavanju fetusa, manjem broju živih mladunaca i zastojima u razvoju.

Hidroksikarbamid koji se davao mužjacima štakora u dozi od 60 mg/kg tjelesne težine/dnevno (oko dvostruko više od preporučene maksimalne doze za ljude) izazvao je atrofiju testisa, smanjenje spermatogeneze i značajno smanjenje njihove sposobnosti da oplode ženke.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Pomoćne tvari

natrijev stearilfumarat

celuloza, mikrokristalična, silificirana kopoli (butadien/ metakrilat), lužnati

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

U uporabi

Neupotrijebljene izlomljene tablete moraju se spremiti natrag u bocu i moraju se upotrijebiti u roku od tri mjeseca.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i sredstvom za sušenje.

Siklos 100 mg filmom obložene tablete

Veličine pakiranja od 60, 90 ili 120 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

Veličina pakiranja od 30 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Siklos je lijek kojim se mora pažljivo rukovati. Ljudi koji ne uzimaju Siklos, a naročito trudnice, moraju izbjegavati doticaj s hidroksikarbamidom.

Svatko tko rukuje Siklosom treba prije i nakon doticaja s tabletom oprati ruke. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti u skladu s lokalnim propisima.

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

Ako zbog propisane doze tabletu treba prelomiti na dva ili četiri dijela, to je potrebno učiniti podalje od hrane. Prašak nastao prilikom lomljenja tablete treba obrisati vlažnim ubrusom za jednokratnu uporabu kojeg se mora odmah baciti.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Addmedica

101 rue Saint Lazare

75009 Paris

Francuska

Telefon: +33 1 72 69 01 86

Faks: +33 1 73 72 94 13

E-pošta : contact@addmedica.com

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Siklos 100 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/397/002

EU/1/07/397/003

EU/1/07/397/004

Siklos 1000 mg filmom obložene tablete

EU/1/07/397/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29.06.2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 28/06/2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnijee informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept