Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Silapo (epoetin zeta) – Sažetak opisa svojstava lijeka - B03XA01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSilapo
ATK šifraB03XA01
Tvarepoetin zeta
ProizvođačStada Arzneimittel AG

1.NAZIV LIJEKA

Silapo 1 000 IU/0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,3 ml otopine za injekciju sadrži 1 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3 333 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,15 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l),

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l),

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CFS, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja.

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

 

ishemija miokarda

 

 

 

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu nausklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazalasu da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,3 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja, potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore.

3.Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/001

EU/1/07/432/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 2 000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 2 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3 333 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,30 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/003

EU/1/07/432/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 3 000 IU/0,9 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,9 ml otopine za injekciju sadrži 3 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 3 333 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,45 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)..

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,9 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/005

EU/1/07/432/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 4 000 IU/0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,4 ml otopine za injekciju sadrži 4 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,20 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF. eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,4 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/007

EU/1/07/432/008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 5 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine za injekciju sadrži 5 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,25 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000;) vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/009

EU/1/07/432/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 6 000 IU/0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,6 ml otopine za injekciju sadrži 6 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,30 mg fenilalanina

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količine autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količine autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,6 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/011

EU/1/07/432/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 8 000 IU/0,8 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,8 ml otopine za injekciju sadrži 8 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,40 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količinee autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količinee autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za

vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s

povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

često

moždani udar

Poremećaji živčanog sustava

mučnina (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno

povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao

značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,8 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore.

3.Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/013

EU/1/07/432/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 10 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 1 ml otopine za injekciju sadrži 10 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 10 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,50 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količinee autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količinee autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolična bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR. eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 6 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/015

EU/1/07/432/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 20 000 IU/0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,5 ml otopine za injekciju sadrži 20 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,25 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količinee autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količinee autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjujeesnutjel težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 4 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/017

EU/1/07/432/020

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 30 000 IU/0,75 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 0,75 ml otopine za injekciju sadrži 30 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,38 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količinee autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količinee autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturamaanicast i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

0,75 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 4 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/018

EU/1/07/432/021

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Silapo 40 000 IU/1 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

1 napunjena štrcaljka s 1 ml otopine za injekciju sadrži 40 000 internacionalnih jedinica (IU) epoetina zeta* (rekombinantni humani eritropoetin). Otopina sadrži 40 000 IU epoetina zeta po ml.

*proizveden tehnologijom rekombinantne DNA na staničnoj liniji ovarija kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary [CHO])

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Svaka napunjena štrcaljka sadrži 0,50 mg fenilalanina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1.Terapijske indikacije

-Liječenje simptomatske anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata:

o Liječenje anemije povezane s kroničnim zatajenjem bubrega kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata na hemodijalizi i odraslih pacijenata na peritonejskoj dijalizi (vidjeti dio 4.4).

o Liječenje teške anemije bubrežnog porijekla praćene kliničkim simptomima kod odraslih pacijenata s bubrežnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi (vidjeti dio 4.4).

-Liječenje anemije i smanjenje potreba za transfuzijom kod odraslih pacijenata koji primaju kemoterapiju zbog solidnih tumora, malignih limfoma ili multiplog mijeloma, a koji su pod rizikom od transfuzije prema procjeni općeg stanja pacijenta (npr. kardiovaskularni status, anemija prisutna prije početka kemoterapije).

-Silapo se može koristiti za povećanje količinee autologne krvi kod pacijenata u predonacijskom programu. Njegovu primjenu u ovoj indikaciji treba odvagnuti u odnosu na prijavljeni rizik tromboembolijskih događaja. Liječenje treba primijeniti samo kod pacijenata s umjerenom anemijom (bez nedostatka željeza) ukoliko nisu dostupni ili su nedostatni postupci čuvanja krvi u slučaju velikih elektivnih kirurških zahvata koji zahtijevaju velike količine krvi (4 ili više jedinica krvi za žene ili 5 ili više jedinica krvi za muškarce).

4.2.Doziranje i način primjene

Liječenje Silapom treba započeti pod nadzorom liječnika iskusnog u liječenju pacijenata s gore navedenim indikacijama.

Doziranje

-Liječenje simptomatske anemije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Cilj je doseći razinu hemoglobina između 10 i 12 g/dl (6,2 – 7,5 mmol/l), osim kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih bi koncentracija hemoglobina trebala biti između 9,5 i 11 g/l (5,9-6,8 mmol/l). Ne bi trebalo prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati ovisno o dobi, spolu i sveukupnoj težini bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski da se hemoglobin ne bi povećao iznad 12 g/dl (7,5 mmol/l). Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba tretirati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljni raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Treba izbjegavati kontinuiranu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl. U nastavku su opisane upute o prilagođavanju doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l). Treba izbjegavati porast hemoglobina veći od 2 g/dl (1,25 mmol/l) tijekom četiri tjedna. Ukoliko se pojavi, potrebno je prilagoditi doziranje kako je opisano.

Pacijente treba pomno nadzirati kako bi se osigurala primjena najniže odobrene učinkovite doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije, uz istodobno održavanje koncentracije hemoglobina ispod ili na 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na Silapo, potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi odgovor (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega i klinički evidentnom ishemičnom bolesti srca ili kongestivnim zatajenjem srca, održana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina.

Odrasli pacijenti na hemodijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno kroz najmanje četiri tjedna. Svako povećanje ili smanjenje doze treba iznositi 25 IU/kg 3 puta na tjedan.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini, između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Preporučena ukupna tjedna doza je između 75 i 300 IU/kg.

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti s vrlo niskim početnim vrijednostima hemoglobina (<6 g/dl ili <3,75 mmol/l) mogu zahtijevati veće doze održavanja nego oni kod kojih je početna anemija manje izražena (Hb >8 g/dl ili >5 mmol/l).

Pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1. Faza korekcije: 50 IU/kg 3 puta na tjedan intravenskim putem. Kad je neophodno prilagoditi dozu, to treba učiniti postepeno s 25 IU/kg, 3 puta na tjedan u razmacima od najmanje četiri tjedna dok se ne postigne željeni cilj.

2. Faza održavanja: Prilagodba doze radi održanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj razini: Hb između 9,5 i 11 g/dl (5,9-6,8 mmol/l).

Općenito, djeca i adolescenti ispod 30 kg tjelesne težine trebaju veće doze za održavanje od odraslih i djece iznad 30 kg. U kliničkim ispitivanjima primijećene su slijedeće doze održavanja nakon 6-mjesečnog liječenja.

 

doza (IU/kg primijenjena 3 puta na tjedan)

 

 

 

 

težina (kg)

medijan

uobičajena doza održavanja

<10

75-150

10-30

60-150

>30

30-100

 

 

 

Dostupni klinički podaci pokazuju da pacijenti čije su početne vrijednosti hemoglobina vrlo niske (<6,8 g/dl ili <4,25 mmol/l), mogu zahtijevati veće doze održavanja u odnosu na pacijente s višim početnim vrijednostima hemoglobina (> 6,8 g/dl ili 4,25 mmol/l).

Odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 2 puta na tjedan

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 25 i

 

 

50 IU/kg 2 puta na tjedan u 2 jednake doze.

Odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Silapo treba primijeniti ili supkutano ili intravenski.

Liječenje je podijeljeno u dvije faze:

1.

Faza korekcije:

početna doza od 50 IU/kg 3 puta na tjedan, ukoliko je potrebno slijedi

 

 

povećanje doze u pomacima od 25 IU/kg (3 puta tjedno) sve dok se ne

 

 

postigne zadani cilj (ovo treba biti učinjeno u koracima od najmanje četiri

 

 

tjedna).

2.

Faza održavanja:

prilagođavanje doze radi održavanja vrijednosti hemoglobina (Hb) na željenoj

 

 

razini: Hb između 10 i 12 g/dl (6,2-7,5 mmol/l). Doza održavanja između 17 i

 

 

33 IU/kg 3 puta na tjedan.

Maksimalna doza ne bi trebala prijeći 200 IU/kg 3 puta na tjedan.

-Liječenje pacijenata s anemijom uzrokovanom kemoterapijom

Silapo treba primijeniti supkutanim putem pacijentima s anemijom (npr. koncentracija hemoglobina ≤10 g/dl (6,2 mmol/l). Simptomi anemije i njezine posljedice mogu varirati s obzirom na dob, spol i sveukupnu težinu bolesti. Neophodna je liječnička procjena kliničkog tijeka i stanja svakog pojedinog pacijenta.

Zbog varijacija kod samog pacijenta povremeno se mogu primijetiti pojedinačne vrijednosti hemoglobina iznad ili ispod željene razine. Variranje hemoglobina treba rješavati kroz ispravno doziranje, uzimajući u obzir ciljani raspon hemoglobina od 10 g/dl (6,2 mmol/l) do 12 g/dl

(7,5 mmol/l). Treba izbjegavati stalnu razinu hemoglobina veću od 12 g/dl (7,5 mmol/l). U nastavku su opisane upute za prilagođavanje doziranja ukoliko hemoglobin prijeđe 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Pacijente treba pomno nadzirati da bi se osigurala primjena najniže odobrene doze Silapa za adekvatnu kontrolu simptoma anemije.

Terapiju Silapom treba nastaviti još mjesec dana nakon završetka kemoterapije.

Početna doza od 150 IU/kg daje se supkutano 3 puta na tjedan. Druga mogućnost je primijeniti Silapo jedanput tjedno supkutano u početnoj dozi od 450 IU/kg.

Ukoliko se nakon 4 tjedna liječenja hemoglobin poveća za najmanje 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća na ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s primjenom doze od 150 IU/kg 3 puta tjedno ili 450 IU/kg jedanput tjedno. Ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (<0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl, treba povećati dozu na 300 IU/kg 3 puta tjedno. Ukoliko se nakon dodatnih 4 tjedna liječenja s 300 IU/kg 3 puta tjedno hemoglobin poveća za ≥ 1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za ≥40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, treba nastaviti s dozom od 300 IU/kg 3 puta tjedno. Međutim, ukoliko se hemoglobin poveća za <1 g/dl (0,62 mmol/l) ili se broj retikulocita poveća za <40 000 stanica/µl iznad početne vrijednosti, terapiju treba prekinuti jer nije vjerojatno da će doći do odgovora.

Preporučeno doziranje opisano je u dijagramu koji slijedi:

150 IU/kg 3x/tjedno ili 450 IU/kg 1x/tjedno

tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥1 g/dl

ciljna vrijednost Hb

(10 - 12 g/dl)

porast broja retikulocita ≥40 000/µl ili porast Hb ≥ 1 g/dl

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

300 IU/kg

3x/tjedno tijekom 4 tjedna

porast broja retikulocita <40 000/µl i porast Hb < 1 g/dl

prekid terapije

Jednom kad se dostignu terapijski ciljevi za određenog pacijenta, potrebno je smanjiti dozu za 25 do 50% da bi se održala postignuta razina hemoglobina. Potrebno je razmotriti prikladno titriranje doze.

Prilagođavanje doze

Kod porasta hemoglobina za >2 g/dl (> 1,25 mmol/l) mjesečno, potrebno je smanjiti dozu Silapom za 25-50%. Ako razina hemoglobina prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l), potrebno je prekinuti terapiju dok

vrijednosti ne padnu na 12 g/dl (7,5 mmol/l) ili niže i tada nastaviti s terapijom Silapom s 25% nižom dozom od prethodno primijenjene doze.

-Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Silapo treba primijeniti intravenskim putem.

U vrijeme doniranja krvi, Silapo treba primijeniti nakon završetka postupka doniranja krvi.

Pacijente sa srednje jakom anemijom (hematokrit 33-39%) kojima se planira uzeti ≥4 jedinice krvi potrebno je liječiti Silapom u dozi od 600 IU/kg tjelesne težine 2 puta tjedno tijekom 3 tjedna prije operacije.

Svi pacijenti koji se liječe Silapom trebaju primiti adekvatnu nadoknadu željeza za vrijeme liječenja (npr. peroralna primjena 200 mg željeza dnevno). S nadoknadom željeza treba započeti što je prije moguće, čak i nekoliko tjedana prije početka pohranjivanja autologne krvi kako bi se stvorile visoke zalihe željeza prije početka terapije Silapom.

Način primjene

Intravenska injekcija

Dozu treba primijeniti tijekom najmanje 1-5 minuta, ovisno o ukupnoj dozi. Kod pacijenata na hemodijalizi može se dati bolus injekcija tijekom postupka dijalize kroz prikladan venski put linije za dijalizu. Druga opcija je dati injekciju na kraju postupka dijalize kroz cijev i iglu fistule nakon čega treba dati 10 ml natrijevog-klorida i 9 mg/ml (0,9%) otopine za injekciju radi ispiranje igle i osiguranja zadovoljavajućeg injiciranja lijeka u cirkulaciju.

Poželjnije je polakše injiciranje kod pacijenata koji na liječenje reagiraju pojavom simptoma sličnih gripi.

Silapo se ne smije primijeniti intravenskom infuzijom.

Silapo se ne smije miješati s drugim lijekovima (vidjeti dio 6.2).

Supkutana injekcija

Općenito, ne bi trebalo prijeći maksimalni volumen od 1 ml na jednom mjestu injiciranja. U slučaju većih volumena, treba odabrati više mjesta za injiciranje.

Injekcije treba dati u udove ili prednju trbušnu stijenku.

Za uputu o pripremi lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

4.3.Kontraindikacije

-preosjetljivost na djelatnu tvar i neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

-Pacijenti koji nakon liječenja bilo kojim eritropoetinom razviju čistu aplaziju crvenih stanica (eng. Pure Red Cell Aplasia, PRCA) ne smiju primiti Silapo niti bilo koji drugi eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

-nekontrolirana hipertenzija.

-u indikaciji ˝povećanje količinee autologne krvi˝: infarkt miokarda ili inzult mjesec dana prije početka uzimanja lijeka, nestabilna angina pektoris, povećan rizik od duboke venske tromboze kao što je prethodna venska tromboembolijska bolest.

-pacijenti koji iz bilo kojeg razloga ne mogu primiti adekvatnu antitrombotičku profilaksu.

4.4.Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Kao i kod svih pacijenata koji primaju eritropoetin, za vrijeme liječenja Silapom može doći do porasta krvnog tlaka. Potrebno je pomno nadzirati krvni tlak i adekvatno ga kontrolirati na početku i za vrijeme liječenja Silapom kod svih osoba koje se prvi put liječe epoetinom kao i kod onih koji su već liječeni. Možda će biti potrebno uvesti ili pojačati antihipertenzivno liječenje. Ukoliko se krvni tlak ne može dobro kontrolirati, treba prekinuti primjenu Silapa.

Silapo treba primjenjivati s oprezom u slučaju epilepsije i kroničnog zatajenja jetre.

Za vrijeme liječenja eritropoetinom može doći do umjerenog, o dozi ovisnog, porasta broja trombocita unutar normalnog raspona. To se smanjuje tijekom daljnje terapije. Preporučuje se redovito kontrolirati broj trombocita tijekom prvih 8 tjedana terapije.

Prije početka ili za vrijeme terapije Silapom potrebno je razmotriti i liječiti sve druge uzroke anemija (zbog nedostatka željeza, hemolize, gubitka krvi, nedostatka vitamina B12 ili folata). U većini slučajeva, vrijednosti feritina u serumu padaju istodobno s porastom hematokrita. Da bi se osigurao optimalan odgovor na eritropoetin, treba osigurati adekvatne zalihe željeza.

-nadoknada željeza npr. 200-300 mg/dnevno oralno (100-200 mg/dnevno za pedijatrijske pacijente) preporučuje se kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega čije su vrijednosti feritina ispod 100 ng/ml

-nadoknada željeza 200-300 mg/dnevno preporučuje se svim pacijentima s malignim bolestima kod kojih je zasićenje transferina ispod 20%.

Sve ove dodatne uzročnike anemije treba detaljno razmotriti kod odlučivanja o povećanju doze eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima.

Paradoksalno sniženje hemoglobina i razvoj jake anemije povezane s niskim brojem retikulocita znak je za prestanak terapije epoetinom i testiranje prisutnosti protutijela na eritropoetin. Takvi slučajevi prijavljeni su kod osoba s hepatitisom C koje su liječeni interferonom i ribavirinom istovremeno s primjenom epoetina. Primjena epoetina nije odobrena u liječenju anemije povezane s hepatitisom C.

Da bi se poboljšalo praćenje lijekova koji stimuliraju eritropoezu (ESA, eng. Erythropoeisis- Stimulating Agents), potrebno je jasno zabilježiti (ili iskazati) ime propisanog ESA lijeka u pacijentovoj dokumentaciji.

U kiruškom okruženju treba uvijek primijeniti dobru praksu postupanja s krvi.

Pacijenti s kroničnim zatajenjem bubrega

Koncentracija hemoglobina

Kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega, održavana koncentracija hemoglobina ne bi trebala prijeći gornju granicu ciljne koncentracije hemoglobina preporučene u odjeljku 4.2. U kliničkim ispitivanjima primijećen je povećan rizik od smrti, teških kardiovaskularnih ili cerebrovaskularnih događaja uključujući inzult, ako su ESA lijekovi primijenjeni za postizanje ciljnog hemoglobina većeg od 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Kontrolirana klinička ispitivanja nisu pokazala značajnu dobrobit koja bi se pripisala primjeni epoetina kad je koncentracija hemoglobina povećana iznad vrijednosti neophodnih za kontrolu simptoma anemije i sprječavanje transfuzije krvi.

Potrebno je redovno mjeriti razinu hemoglobina sve do postizanja stabilne razine, a nakon toga periodički. Brzina povećavanja razine hemoglobina trebala bi biti približno 1 g/dl (0,62 mmol/l) mjesečno i ne bi trebala prijeći 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno kako bi se smanjio rizik razvoja ili pogoršanja hipertenzije.

Potrebno je redovno pratiti pacijente s kroničnim zatajenjem bubrega koji se liječe Silapom supkutanom primjenom zbog gubitka djelotvornosti koji se definira kao izostanak ili smanjenje

odgovora na liječenje Silapom kod pacijenata koji su prethodno odgovarali na tu terapiju. To se očituje stalnim smanjenjem hemoglobina usprkos povećanju doze Silapa.

Potreban je oprez prilikom povećanja doza Silapa u bolesnika s kroničim zatajenjem bubrega jer visoke kumulativne doze epoetina mogu biti povezane s povišenim rizikom od smrtnosti, te ozbiljnih kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja. U bolesnika sa slabim odgovorom hemoglobina na epoetine potrebno je razmotriti druga moguća objašnjenja za slabi terapijski odgovor (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Ukoliko nema odgovora na terapiju eritropoetinom, potrebno je odrediti uzročne faktore. To uključuje: nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, prolaznu infekciju, upalnu ili traumatsku epizodu, nevidljivo krvarenje, hemolizu i fibrozu koštane srži bilo kojeg uzroka.

Vrlo rijetko su prijavljeni slučajevi protutijelima posredovane čiste aplazije crvenih krvnih stanica (PRCA) kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega kod kojih je eritropoetin primijenjen supkutano. Kod pacijenata kod kojih se pojavi iznenadan izostanak djelotvornosti definiran smanjenjem hemoglobina (1-2 g/dl mjesečno) s povećanom potrebom transfuzije, potrebno je odrediti broj retikulocita i ispitati tipični uzrok neodgovaranja na terapiju (npr. nedostatak željeza, folata ili vitamina B12, trovanje aluminijem, infekcija ili upala, gubitak krvi i hemoliza). Ukoliko se ne identificira uzrok, potrebno je razmotriti ispitivanje koštane srži radi dijagnosticiranja čiste aplazije crvenih krvnih stanica.

Ukoliko se dijagnosticira čista aplazija crvenih krvnih stanica (PRCA), potrebno je odmah prekinuti terapiju Silapom i razmotriti testiranje za određivanje protutijela na eritropoetin. Pacijente ne treba prebacivati na terapiju drugim lijekom jer protutijela na eritropoetin reagiraju i s drugom eritropoetinima. Treba isključiti druge uzroke čiste aplazije crvenih krvnih stanica i započeti prikladnu terapiju.

Preporučuje se redovno pratiti broja retikulocita radi uočavanja moguće pojave nedostatka djelotvornosti kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega.

Hiperkalemija je primijećena u izoliranim slučajevima. Kod kroničnih bubrežnih bolesnika korekcija anemije može dovesti do povećanja apetita i unosa kalija i proteina. Možda će biti potrebno povremeno prilagoditi parametre za dijalizu kako bi se urea, kreatinin i kalij zadržali u željenom rasponu. Kod pacijenata s kroničnih zatajenjem bubrega potrebno je pratiti elektrolite u serumu. Ukoliko se primijeti povećana razina kalija (ili u povećanju), treba razmotriti prestanak unosa eritropoetina dok se ne korigira hiperkalemija.

Za vrijeme terapije eritropoetinom često je potrebna povećana doza heparina za vrijeme hemodijalize kao rezultat povećanja hematokrita. Može doći do začepljenja sustava za dijalizu ako nije optimalna heparinizacija.

Na temelju dosad dostupnih podataka, korekcija anemije eritropoetinom kod odraslih pacijenata s renalnom insuficijencijom koji još nisu podvrgnuti dijalizi, ne ubrzava napredovanja renalne insuficijencije.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

U procijeni prikladnosti terapije Silapom (pacijenti pod rizikom od transfuzije) kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju, treba voditi računa o kašnjenju od 2-3 tjedna između primjene eritropoetina i pojave crvenih krvnih stanica potaknutih eritropoetinom.

Potrebno je pomno pratiti razinu hemoglobina sve dok se ne postigne stabilna razina, a zatim periodički. Ako brzina povećanja hemoglobina prelazi 2 g/dl (1,25 mmol/l) mjesečno ili hemoglobin prelazi 12 g/dl (7,5 mmol/l) potrebno je u cijelosti primijeniti upute o prilagođavanju doze opisane u odjeljku 4.2 kako bi se smanjio rizik trombotičkih događaja (vidjeti dio 4.2).

S obzirom da je kod pacijenata s malignim bolestima koji primaju eritropoetske lijekove primijećena povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.8), potrebno je pažljivo odvagnuti rizik i dobrobit liječenja (Silapom), posebno kod pacijenata s malignim bolestima s povećanim rizikom od trombotičkih vaskularnih događaja kao što su pretili i pacijenti s prethodnim trombotičkim vaskularnim događajima (npr. duboka venska tromboza ili plućna embolija).

Odrasli pacijenti pred operaciju u autolognom predonacijskom programu

Potrebno je poštovati sve posebne mjere upozorenja i opreza povezane s autolognim predonacijskim programom, posebno rutinsku nadoknadu volumena.

Potencijal rasta tumora

Epoetini su faktori rasta koji prvenstveno potiču stvaranje crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti izraženi na površini različitih tumorskih stanica. Kao i kod svih faktora rasta, postoji bojazan da bi epoetini mogli poticati rast bilo koje vrste malignih stanica. U nekoliko kontroliranih ispitivanja epoetini nisu pokazali da poboljšavaju opće preživljenje ili smanjuju rizik napredovanja tumora kod pacijenata s anemijom povezanom s malignim bolestima.

Nekoliko kontroliranih kliničkih ispitivanja u kojima su primjenjivani epoetini pokazalo je neobjašnjiv povećanje smrtnosti kod pacijenata s različitim uobičajenim tumorima uključujući skvamozni tumor glave i vrata, karcinom pluća i karcinom dojke.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, primjena epoetina alfa i drugih faktora stimulacije eritropoeze pokazala je slijedeće:

skraćeno vrijeme do napredovanja tumora kod pacijenata s napredovalim tumorom glave i vrata koji se liječe zračenjem kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 14 g/dl (8,7 mmol /l).

skraćeno opće preživljenje i povećana smrtnost zbog napredovanja bolesti u 4 mjeseca kod pacijenata s metastatskim rakom dojke podvrgnutih kemoterapiji, kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12-14 g/dl (7,5-8,7 mmol /l).

povećan rizik smrtnosti kada se primjenjuju radi postizanja ciljne razine hemoglobina od 12 g/dl (7,5 mmol /l) kod pacijenata s aktivnom malignom bolesti koji ne primaju ni

kemoterapiju niti zračenje. Faktori koji stimuliraju eritropoezu nisu indicirani za primjenu kod ove grupe pacijenata.

S obzirom na gore navedeno, u nekim kliničkim situacijama transfuzija krvi bi trebala biti tretman izbora u liječenju anemije kod pacijenata s malignim bolestima. Odluka o primjeni rekombinantnog eritropoetina treba se bazirati na procijeni omjera rizika i dobrobiti uzimajući u obzir specifični klinički kontekst, uz uključivanje samog pacijenta. Faktori koje treba razmotriti u ovoj procijeni uključuju vrstu tumora i njegov stadij, stupanj anemije, očekivano preživljenje, okolinu u kojoj se pacijent liječi i želju pacijenta (vidjeti dio 5.1).

Ovaj lijek sadrži fenilalanin koji može štetiti osobama s fenilketonurijom.

Ovaj lijeka sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, što u osnovi znači da je ˝bez natrija˝.

4.5.Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nema dokaza koji bi upućivali da liječenje eritropoetinom mijenja metabolizam drugih lijekova.

Pa ipak, s obzirom da se ciklosporin veže za crvene krvne stanice postoji mogućnost interakcije s drugim lijekovima. Ukoliko se eritropoetin daje istovremeno s ciklosporinom, potrebno je pratiti razinu ciklosporina u krvi i prilagoditi njegovu dozu kako se povećava hematokrit.

Nema dokaza koji bi upućivali na interakciju između epoetina alfa i faktora koji stimulira koloniju granulocita (G-CSF, eng. Granulocyte Colony-Stimulating Factor) ili faktora koji stimulira koloniju

granulocitnih makrofaga (GM-CSF, eng. Granulocyte Macrophage Colony-Stimulating Factor) u odnosu na hematološku diferencijaciju ili in vitro proliferaciju uzoraka tumora uzetih biopsijom.

4.6.Plodnost, trudnoća i dojenje

Nema adekvatnih i dobro kontroliranih ispitivanja na trudnicama. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li se egzogeni epoetin zeta izlučuje u majčino mlijeko. Posljedično, eritropoetin bi trebalo koristiti tijekom trudnoće i dojenja samo ako je potencijalna dobrobit veća od potencijalnog rizika za fetus.

4.7.Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Silapo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8.Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci iz kliničkih ispitivanja s Silapom su u skladu s podacima o sigurnosti drugih odobrenih eritropoetina. Na temelju rezultata kliničkih ispitivanja s drugim odobrenim eritropoetiima, kod približno 8% pacijenata liječenih eritropoetinom mogu se očekivati neželjene reakcije. Nuspojave za vrijeme liječenja eritropoetinom primijećene su pretežno kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega ili malignim bolestima. Te nuspojave su najčešće glavobolja i povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom. Može se pojaviti hipertenzivna kriza ili simptomi slični encefalopatiji. Treba obratiti pozornost na naglu pojavu glavobolje slične migreni kao mogućeg znaka upozorenja

Kod pacijenata koji primaju eritropoetski pripravak prijavljeni su trombotički/vaskularni događaji poput ishemije miokarda, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja (krvarenje u mozak ili cerebralni infarkt), prolazne ishemije, duboke venske tromboze, arterijske tromboze, plućne embolije, aneurizme, retinalne tromboze i stvaranje ugruška u sustavu za dijalizu.

Protutijelima posredovana eritroblastopenija (PRCA) prijavljena je mjesecima ili godinama nakon liječenja epoetinom alfa. Kod najvećeg broja pacijenata, primijećena su protutijela na eritropoetin (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Tablični popis nuspojava

U ovom odjeljku definirana je učestalost nuspojava kako slijedi; vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1 000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1 000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti učestalost iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave prikazane po redu opadajuće ozbiljnosti.

Učestalost može varirati ovisno o indikaciji.

Organski sustav

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji krvi i limfnog sustava

vrlo rijetko

trombocitoza (vidjeti dio 4.4)

nepoznata učestalost

protutijelima posredovana

 

 

eritroblastopenija (PRCA)

Poremećaji imunološkog sustava

rijetko

reakcija preosjetljivosti

 

vrlo rijetko

anafilaktička reakcija

 

 

mučnina (pacijenti s kroničnim

 

vrlo često

zatajenjem bubrega)

 

 

glavobolja (pacijenti s malignim

Poremećaji živčanog sustava

 

bolestima)

često

moždani udar

 

mučnina (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

 

 

glavobolja (pacijenti s kroničnim

 

 

zatajenjem bubrega)

 

manje često

cerebralna hemoragija

 

nepoznata učestalost

cerebralni infarkt

 

hipertenzivna encefalopatija

 

 

prolazni ishemični poremećaj

Poremećaji oka

nepoznata učestalost

retinalna tromboza

Srčani poremećaj

nepoznata učestalost

infarkt miokarda

ishemija miokarda

 

 

 

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

često

malignim bolestima)

 

 

povećanje krvnog tlaka

Krvožilni poremećaji

 

aneurizma

nepoznata učestalost

arterijska tromboza

 

duboka venska tromboza (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

 

hipertenzivna kriza

 

često

plućna embolija (pacijenti s malignim

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

bolestima)

sredoprsja

nepoznata učestalost

plućna embolija (pacijenti s

 

 

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

nespecifični kožni osip

vrlo rijetko

angioedem

 

nepoznata učestalost

svrbež

 

vrlo često

bol u zglobovima (pacijenti s

Poremećaji mišićno-koštanog

kroničnim bubrežnim zatajenjem)

 

sustava i vezivnog tkiva

često

bol u zglobovima (pacijenti s

 

malignim bolestima)

 

 

 

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

kroničnim zatajenjem bubrega)

 

vrlo često

osjećaj slabosti (pacijenti s kroničnim

 

zatajenjem bubrega)

 

 

 

 

umor (pacijenti s kroničnim

Opći poremećaji i reakcije na

 

bubrežnim zatajenjem)

mjestu primjene

 

simptomi slični gripi (pacijenti s

 

 

malignim bolestima)

 

često

osjećaj slabosti (pacijenti s malignim

 

bolestima)

 

 

 

 

umor (pacijenti s malignim

 

 

bolestima)

Ozljede, trovanja i proceduralne

često

zgrušavanje u dijalizatoru

komplikacije

 

 

Odrasli i pedijatrijski pacijenti na hemodijalizi, odrasli pacijenti na peritonejskoj dijalizi i odrasli pacijenti s renalnom insuficijencijom koji još nisu na dijalizi

Najčešća nuspojava za vrijeme liječenja epoetinom alfa je povećanje krvnog tlaka povezanog s dozom ili pogoršanje postojeće hipertenzije. Takvo povećanje krvnog tlaka može se tretirati lijekovima. Osim toga, preporuča se pratiti krvni tlak, pogotovo na početku terapije. Kod pojedinih pacijenata s normalnim ili niskim krvnim tlakom pojavile su se slijedeće nuspojave: hipertenzivna kriza sa simptomima sličnim encefalopatiji (npr. glavobolja i stanje zbunjenosti) i generalizirani tonoklonalni napadi koji zahtijevaju hitan liječnički nadzor i intenzivnu medicinsku njegu. Potrebno je obratiti posebnu pažnju na iznenadne teške glavobolje poput migrene kao mogući znak upozorenja.

Može se javiti tromboza ˝šanta˝, pogotovo kod pacijenata koji imaju tendenciju prema hipotenziji ili imaju komplikacije zbog arteriovenske fistule (npr. stenoza, aneurizma itd.). Kod takvih pacijenata preporuča se rana revizija ˝šanta˝ i profilaksa tromboze davanjem npr. acetilsalicilne kiseline.

Odrasli pacijenti s malignim bolestima sa simptomatskom anemijom koji primaju kemoterapiju

Hipertenzija se može pojaviti kod pacijenata koji primaju epoetin alfa. Zbog toga treba pomno kontrolirati hemoglobin i krvni tlak.

Povećana incidencija trombotičkih vaskularnih događaja (vidjeti dio 4.4. i dio 4.8 – opći) primijećena je kod pacijenata koji primaju eritropoetske pripravke.

Kiruški pacijenti u autolognom predonacijskom programu

Kod kirurških pacijenata s kardiovaskularnim bolestima mogu se pojaviti trombotički ili vaskularni događaji nakon ponovljene flebotomije, neovisno o liječenju eritropoetinom. Zbog toga je kod takvih pacijenata potrebna rutinska nadoknada volumena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9.Predoziranje

Terapijski raspon eritropoetina je vrlo širok. Predoziranje eritropoetinom može izazvati učinak koji se nadovezuje na farmakološki učinak hormona. Može se napraviti flebotomija ukoliko dođe do izuzetno visoke razine hemoglobina. Potrebno osigurati dodatnu potpornu njegu ukoliko je neophodno.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1.Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: drugi antianemici, eritropoetin

ATK oznaka: B03XA01

Silapo je biosličan lijek. Detaljne informacije dostupne su na web stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Farmakodinamički učinci

Eritropoetin je glikoprotein koji kao faktor stimulacije mitoze i hormon diferencijacije, stimulira stvaranje eritrocita iz prekursora matičnih stanica.

Prividna molekularna težina eritropoetina je 32 000 – 40 000 Daltona. Proteinski dio molekule doprinosi oko 58% ukupne molekularne težine i sadrži 165 aminokiselina. Četiri ugljikohidratna lanca pričvršćena su za protein preko tri N-glikozidne veze i jedne O-glikozidne veze. Epoetin zeta ima identičan redoslijed aminokiselina i sličan sastav ugljikohidrata kao i endogeni ljudski eritropoetin izoliran iz urina anemičnih pacijenata.

Biološka djelotvornost eritropoetina dokazana je na različitim životinjskim modelima in vivo (normalni i anemični štakori, policitemični miševi). Nakon primjene eritropoetina, dolazi do porasta broja eritrocita, vrijednosti hemoglobina, porasta broja retikulocita kao i porasta brzine ugradnje željeza59.

In vitro (kultura stanica slezene miševa) je nađena povećana ugradnja 3H-timidina u eritroidne stanice slezene nakon inkubacije eritropoetinom. Na kulturama stanica ljudske koštane srži može se vidjeti da eritropoetin stimulira isključivo eritropoezu i da nema učinaka na leukopoezu. Nije primijećen citotoksični učinak eritropoetina na koštanu srž.

Kao i drugi hematopoetski faktori rasta i eritropoetin je in vitro pokazao stimulirajuće djelovanje na ljudske endotelne stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

721 pacijent s malignom bolesti podvrgnut kemoterapiji koja nije na bazi platine bio je uključen u tri placebo kontrolirana ispitivanja, 389 pacijenata s hematološkim malignim bolestima (221 s multiplim mijelomom, 144 s ne-Hodgkingovim limfomom i 24 s drugim hematološkim malignim bolestima) i 332 sa solidnim tumorima (172 dojka, 64 ginekološki, 23 pluća, 22 prostata, 21 gastrointestinalni i 30 druge vrste tumora). U dva velika otvorena ispitivanja bilo je uključeno 2 697 pacijenata s malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja nije bazirana na platini, 1 895 sa solidnim tumorima (683 dojka, 260 pluća, 174 ginekološki, 300 gastrointestinalni i 478 druge vrste tumora) i 802 s hematološkim malignim bolestima.

U prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju provedenom na 375 pacijenata s anemijom s različitim ne-mijeloidnim malignim bolestima koji su primali kemoterapiju koja se nije bazirala na platini, došlo je do značajnog smanjenja posljedica anemije (npr. umora, pada energije, smanjenje aktivnosti) mjerenih slijedećim uređajima i upitnicima: FACT-An skala općeg stanja (eng. Functional Assessment of Cancer Therapy-Anaemia), FACT-An skala umora i linearna analogna skala malignih bolesti (eng. Cancer Linear Analogue Scale, CLAS). Druga dva manja randomizirana, placebo kontrolirana ispitivanja nisu pokazala značajno poboljšanje parametara kvalitete života prema upitniku EORTC-QLQ-C30 (eng. The Core Quality of Life Questionnaire of the European Organization for Research and Treatment of Cancer) ili CLAS. Eritropoetin je faktor rasta koji primarno stimulira nastanak crvenih krvnih stanica. Eritropoetinski receptori mogu biti na površini različitih tumorskih stanica.

Preživljenje i napredovanje tumora ispitivani su u pet velikih kontroliranih ispitivanja koja su uključivala 2 833 pacijenta, od kojih su četiri bila dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja, a jedno otvoreno ispitivanje. Ispitivanja su uključivala bilo pacijente koji su liječeni kemoterapijom (dva ispitivanja) bilo pacijente kojima nije indicirano liječenje sredstvima koja potiču eritropoezu: pacijenti s anemijom zbog maligne bolesti koji nisu primali kemoterapiju i pacijenti s malignim bolestima glave i vrata koji su primali radioterapiju. U dva ispitivanja ciljna koncentracija hemoglobina bila je

>13 g/dl, a u preostala tri ispitivanja 12-14 g/dl. U otvorenim ispitivanjima nije bilo razlike u ukupnom preživljenju pacijenata liječenih rekombinantnim humanim eritropoetinom i kontrolnom skupinom. U četiri placebo kontrolirana ispitivanja, omjer rizika za ukupno preživljenje varirao je između 1,25 i 2,47 u korist kontrolne skupine. Ova ispitivanja pokazala su konzistentnu, neobjašnjivu, statistički značajnu veću smrtnosti pacijenata s anemijom zbog različitih čestih malignih bolesti koji primaju rekombinantni humani eritropoetin u odnosu na kontrolnu skupinu. Ukupni ishod preživljenja u ispitivanju ne može se na zadovoljavajući način objasniti razlikom u incidenciji tromboze ili povezanih komplikacija između onih koji su dobivali rekombinantni humani eritropoetin i onih u kontrolnoj skupini.

Napravljen je i sistematski pregled 57 kliničkih ispitivanja koja su uključivala više od 9 000 pacijenata s malignim bolestima. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju došlo se do procjene omjera rizika od 1,08 u korist kontrolne skupine (95% CI: 0,99, 1,18; 42 ispitivanja i 8 167 pacijenata). Povećan relativni rizik od tromboembolijskih događaja (RR 1,67, 95% CI: 1,35, 2,06, 35 ispitivanja i 6 769 pacijenata) primijećen je kod pacijenata koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom. Postoji povećan rizik od tromboemoličkog događaja kod pacijenata s malignim bolestima koji se liječe rekombinantnim humanim eritropoetinom, a ne može se isključiti ni negativni učinak na ukupno preživljenje. U kojoj mjeri se ovi učinci mogu pripisati primjeni rekombinantnog humanog eritropoetina kod pacijenata s malignim bolestima liječenih kemoterapijom radi postizanja koncentracije hemoglobina manjeg od 13 g/dl je nejasna jer je samo nekoliko pacijenata s takvim karakteristikama bilo uključeno u podatke koji su analizirani.

Analiza podataka na nivou pacijenta provedena je na više od 13 900 pacijenata s malignim bolestima (kemo-, radio-, kemoradio-, ili bez terapije) koji su sudjelovali u 53 kontrolirana klinička ispitivanja koja su uključivala nekoliko epoetina. Meta-analizom podataka o ukupnom preživljenju dobiven je

omjer rizika od 1,06 u korist kontrolne skupine (95% CI:1,00, 1,12; 53 ispitivanja i 13 933 pacijenata). Za pacijente s malignim bolestima koji primaju kemoterapiju ukupno preživljenje bilo je 1,04 (95% CI: 0,97, 1,11; 38 ispitivanja i 10 441 pacijenata). Metaanaliza je pokazala konzistentan, značajno povećan relativni rizik tromboemboličkih događaja kod pacijenata koji primaju rekombinantni humani eritropoetin (vidjeti dio 4.4).

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju 4 038 pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega koji nisu na dijalizi, s dijabetesom tipa 2 i razinom hemoglobina ≤11 g/dl, primali su ili darbopoetin alfa radi postizanja razine hemoglobina od 13 g/dl ili placebo (vidjeti dio 4.4). Ispitivanje nije zadovoljilo ni primarni cilj dokazivanja smanjenja rizika svih vrsta smrtnosti, kardiovaskularnog morbiditeta niti završne faze bubrežne bolesti. Analiza pojedinačnih

komponenti složenih krajnjih ciljeva pokazala su slijedeći omjer rizika (HR, eng. Hazard Ratio) (95% CI): smrt 1,05 (0,92, 1,21), moždani udar 1,92 (1,38, 2,68), kongestivno zatajenje srca 0,89 (0,74, 1,08), infarkt miokarda 0,96 (0,75, 1,23), hospitalizacija zbog ishemije miokarda 0,84 (0,55, 1,27), završna faza bubrežne bolesti 1,02 (0,87, 1,18).

U bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega (u onih na dijalizi i onih koji nisu na dijalizi, koji imaju ili nemaju dijabetes) provedene su post-hoc analize objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja lijekova koji stimuliraju eritropoezu. Primijećena je tendencija povećanja procijenjenog rizika od smrti zbog bilo kojeg uzroka te kardiovaskularnih i cerebrovaskularnih događaja, neovisno o dijabetesu ili statusu dijalize (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

5.2.Farmakokinetička svojstva

Intravenski put

Mjerenje eritropoetina nakon višestrukih intravenski primijenjenih doza pokazala su da je poluvijek eritropoetina približno 4 sata kod zdravih dobrovoljaca i nešto duži, približno 5 sati, kod pacijenata s kroničnim zatajenjem bubrega. Izvješteno je da je poluvijek eritropoetina kod djece približno 6 sati.

Supkutani put

Razina eritropoetina u serumu je puno niža nakon supkutane injekcije nego nakon intravenske injekcije, sporo se povećava i doseže vrhunac 12-18 sati nakon primjene lijeka. Najveća razina je uvijek značajno niža od najveće razine koja se postiže nakon intravenske primjene lijeka (približno jedna dvadesetina vrijednosti).

Nema nakupljanja: razine ostaju nepromijenjene bilo da su određene 24 sata nakon prve injekcije ili 24 sata nakon zadnje injekcije.

Teško je procijeniti poluvijek nakon supkutane injekcije, a procjenjuje se da je oko 24 sata. Bioraspoloživost supkutano injiciranog eritropoetina je puno niža od intravenski primijenjenog lijeka i iznosi približno 20%.

5.3.Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U nekim nekliničkim toksikološkim ispitivanjima na psima i štakorima, ali ne i na majmunima, terapija eritropoetinom bila je povezana s fibrozom koštane srži (fibroza koštane srži je poznata komplikacija kroničnog bubrežnog zatajenja kod ljudi i može biti povezana sa sekundarnim hiperparatireoidizmom ili nepoznatim činiteljima. U ispitivanjima provedenima na pacijentima na hemodijalizi incidencija fibroze koštane srži nije povećana kod onih koji su bili liječeni eritropoetinom tijekom 3 godine u odnosu na usklađenu kontrolnu skupinu pacijenata na dijalizi koji nisu bili liječeni

s eritropoetinom).

Ispitivanja na životinjama pokazala su da eritropoetin smanjuje tjelesnu težinu fetusa, usporava okoštavanje i povećava fetalnu smrtnost kad se primjenjuje u tjednoj dozi približno 20 puta većoj od preporučene tjedne doze za ljude. Smatra se da su te promjene sekundarne posljedice smanjenja tjelesne težine majke.

Na testovima mutagenosti eritropoetin nije izazvao promjene na bakterijskim kulturama stanica i kulturama stanica sisavaca ni na mikronuklearnomin vivo testu na miševima. Dugoročna ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. U literaturipostoje proturječni izvještaji o ulozi eritropoetina kao značajnog proliferatora tumora. Ti izvještaji se baziraju na in vitro nalazima na ljudskim uzorcima tumora, ali su od nesigurnog značaja u kliničkim uvjetima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1.Popis pomoćnih tvari

natrijev hidrogenfosfat dihidrat natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev klorid

kalcijev klorid dihidrat polisorbat 20

glicin leucin izoleucin treonin

glutaminska kiselina fenilalanin

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

6.2.Inkompatibilnosti

U nedostatku ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3.Rok valjanosti

30 mjeseci

6.4.Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Kod kućne primjene, pacijent može izvaditi lijek iz hladnjaka i čuvati ga na sobnoj temperaturi (ne iznad 25°C) jednokratno u trajanju do 3 dana.

6.5.Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki, staklo tipa I, s pričvršćenom čeličnom iglom za injiciranje i gumenim čepom obloženim politetrafluoroetilenom (PTFE-om).

Svako pakiranje sadrži 1 ili 4 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6.Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu Silapa:

1.Nakon vađenja štrcaljke iz blister pakiranja potrebno je provjeriti je li tekućina bistra, bezbojna i praktički bez vidljivih čestica.

2.Potrebno je skinuti zaštitni pokrov s injekcijske igle i istisnuti zrak iz štrcaljke i igle držeći

uspravno štrcaljku i nježno pritišćući klip prema gore. 3. Štrcaljka je sada spremna za uporabu.

Silapo se ne smije upotrijebiti ako:

pokrov blistera nije cjelovit ili je blister na bilo koji način oštećen

je tekućina obojana ili se vide plutajuće čestice

je tekućina curila iz napunjene štrcaljke ili se vidi kondenzacija unutar zatvorenog blistera

ukoliko je došlo do nehotičnog zamrzavanja.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu.

Ne protresati.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STADA Arzneimittel AG

Stadastrasse 2-18

D-61118 Bad Vilbel

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/432/019

EU/1/07/432/022

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 18. prosinca 2007.

Datum posljednje obnove: 20. prosinca 2012

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept