Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simponi (golimumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AB06

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSimponi
ATK šifraL04AB06
Tvargolimumab
ProizvođačJanssen Biologics B.V.

1.NAZIV LIJEKA

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka od 0,5 ml sadrži 50 mg golimumaba*.

* Humano monoklonsko protutijelo IgG1κ proizvedeno na staničnoj liniji mišjeg hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna napunjena brizgalica sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50 mg.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 20,5 mg sorbitola po dozi od 50 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija), SmartJect

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija)

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis (RA)

Simponi, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za:

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih čiji je odgovor na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (terapija DMARD), uključujući metotreksat, neodgovarajući.

liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se, prema rendgenskim snimkama, da Simponi u kombinaciji s metotreksatom smanjuje brzinu napredovanja oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Simponi, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za liječenje poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa u djece s tjelesnom težinom od najmanje 40 kg koja nisu na odgovarajući način odgovorila na prethodno liječenje metotreksatom.

Psorijatični artritis (PsA)

Simponi, kao jedini lijek ili u kombinaciji s metotreksatom, indiciran je za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih je odgovor na prethodno liječenje

DMARD terapijom bilo neodgovarajuće. Pokazalo se da Simponi, prema rendgenskim snimkama, usporava brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova u bolesnika s poliartikularnim simetričnim tipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) i poboljšava fizičku funkciju.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Simponi je indiciran za liječenje teškog oblika aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih koji nisu odgovorili na konvencionalnu terapiju na odgovarajući način.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Simponi je indiciran za liječenje odraslih s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, ali s objektivnim znakovima upale na koju ukazuju povišen C-reaktivni protein (CRP) i/ili nalazi oslikavanja magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imaging, MRI), koji nisu na odgovarajući način odgovorili na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-ove) ili ih ne podnose.

Ulcerozni kolitis (UC)

Simponi je indiciran za liječenje umjerenog do teškog, aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), odnosno koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Simponi uvodi se i provodi pod nadzorom liječnika specijaliste s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa, poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza ili ulceroznog kolitisa. Bolesnici koji se liječe lijekom Simponi trebaju dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Daje se 50 mg lijeka Simponi jedanput na mjesec, istoga dana u mjesecu.

Simponi se mora primijeniti istodobno s metotreksatom.

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis ili aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Daje se 50 mg lijeka Simponi jedanput na mjesec, istoga dana u mjesecu.

Prema dostupnim podacima za sve gore navedene indikacije, klinički se odgovor obično postiže unutar 12 do 14 tjedana liječenja (nakon 3-4 doze). U bolesnika u kojih nema dokazanog terapijskog djelovanja u tom vremenskom razdoblju treba ponovno razmotriti nastavak terapije.

Bolesnici s tjelesnom težinom većom od 100 kg

Za sve gore navedene indikacije u bolesnika s RA, PsA, AS ili aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, tjelesne težine veće od 100 kg u kojih se ne postigne odgovarajući klinički odgovor nakon 3 ili 4 doze može se razmotriti povećanje doze golimumaba na 100 mg jedanput na mjesec, ali uzimajući u obzir da se kod primjene doze od 100 mg u odnosu na dozu od 50 mg povećava rizik od određenih ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih nema dokazane terapijske koristi nakon 3 do 4 dodatne doze od 100 mg treba ponovno razmotriti nastavak terapije.

Ulcerozni kolitis

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 80 kg

Daje se inicijalna doza lijeka Simponi od 200 mg, iza koje nakon 2 tjedna slijedi doza od 100 mg, a nakon toga doza od 50 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s tjelesnom težinom od 80 kg ili većom

Daje se inicijalna doza lijeka Simponi od 200 mg, iza koje nakon 2 tjedna slijedi doza od 100 mg, a nakon toga doza od 100 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Tijekom terapije održavanja može se postupno smanjivati primjena kortikosteroida u skladu sa smjernicama kliničke prakse.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 do 14 tjedana liječenja (nakon 4 doze). Treba ponovno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Propuštena doza

Ako bolesnik zaboravi primijeniti Simponi predviđenog dana, zaboravljenu dozu treba injicirati čim se sjeti. Bolesnike treba upozoriti da ne smiju injicirati dvostruku dozu kako bi nadoknadili propuštenu.

Sljedeću dozu treba primijeniti na temelju ovih preporuka:

ako se s dozom kasni manje od 2 tjedna, bolesnik treba injicirati zaboravljenu dozu i nastaviti prema dotadašnjem rasporedu.

ako se s dozom kasni više od 2 tjedna, bolesnik treba injicirati zaboravljenu dozu i uspostaviti novi raspored počevši od datuma te injekcije.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Simponi nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi u djece mlađe od 18 godina za sve indikacije osim pJIA nisu ustanovljene.

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Primjenjuje se 50 mg lijeka Simponi jedanput na mjesec, istoga dana u mjesecu, u djece s tjelesnom težinom od najmanje 40 kg.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 do 14 tjedana liječenja (nakon 3-4 doze). Treba ponovno razmotriti nastavak liječenja u djece u koje se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Način primjene

Simponi se primjenjuje supkutano. Nakon odgovarajuće poduke u tehnici davanja supkutane injekcije bolesnici mogu sami sebi injicirati Simponi ukoliko njihov liječnik utvrdi da je to prikladno, uz liječničku kontrolu po potrebi. Bolesnike treba podučiti da injiciraju svu količinu lijeka Simponi u skladu s detaljnim uputama za primjenu u uputi o lijeku. Ako je potreban veći broj injekcija, treba ih primjenjivati na različitim mjestima na tijelu.

Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza (TBC) ili druge teške infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Umjereno ili teško zatajenje srca (NYHA stupanj III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i tuberkulozu, prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Simponi. Budući da eliminacija golimumaba može potrajati i do 5 mjeseci, bolesnik mora biti pod nadzorom i tijekom tog razdoblja. Ako se u bolesnika razvije teška infekcija ili sepsa, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.3).

Simponi se ne smije dati bolesnicima s klinički značajnom aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene lijeka Simponi u bolesnika s kroničnim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi. Bolesnike treba savjetovati da na odgovarajući način izbjegavaju izlaganje potencijalnim čimbenicima rizika za razvoj infekcije.

Bolesnici koji uzimaju TNF-blokatore skloniji su ozbiljnim infekcijama.

U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljene su bakterijske (uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TBC), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastupile su u bolesnika koji su istodobno liječeni imunosupresivima, što, uz osnovnu bolest, može povećati njihovu sklonost infekcijama. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom Simponi razviju novu infekciju treba pažljivo pratiti i podvrgnuti cjelovitoj dijagnostičkoj procjeni. Liječenje lijekom Simponi treba prekinuti ukoliko bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antimikotičku terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Prije uvođenja lijeka Simponi u bolesnika koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo odvagnuti koristi i rizike liječenja lijekom Simponi. Ako rizični bolesnici liječeni lijekom Simponi razviju ozbiljnu sistemsku bolest, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju. Za dijagnozu i primjenu empirijske antimikotičke terapije u ovih bolesnika treba, ako je moguće, potražiti savjet liječnika koji je stručnjak u pružanju zdravstvene skrbi bolesnicima s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljeni su slučajevi tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza te da se radilo o lokaliziranom ili diseminiranom obliku bolesti.

Prije uvođenja lijeka Simponi sve bolesnike treba testirati na tuberkulozu, aktivnu i neaktivnu ("latentnu"). Ta provjera treba uključivati detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od tuberkuloze ili mogućem prijašnjem kontaktu s tuberkulozom i prijašnjoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Odgovarajuće pretrage, kao što su tuberkulinski kožni test ili krvne pretrage te rendgen pluća, treba provesti u svih bolesnika (uvažavajući lokalne preporuke). Preporučuje se da se te pretrage zabilježe u Kartici s upozorenjima za bolesnika. Podsjećamo propisivače na rizik lažno negativnih tuberkulinskih kožnih testova, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Ako je dijagnosticirana aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet liječnika specijaliziranog za liječenje tuberkuloze. U svim situacijama opisanima u daljnjem tekstu, potrebno je pažljivo odvagnuti omjer rizika i koristi liječenja lijekom Simponi.

Ako je dijagnosticirana neaktivna ("latentna") tuberkuloza, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom prije uvođenja lijeka Simponi i u skladu s lokalnim preporukama.

Treba razmotriti uvođenje antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Simponi i u bolesnika koji imaju više čimbenika rizika ili značajne čimbenike rizika za tuberkulozu i negativne rezultate testa na latentnu tuberkulozu. Primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Simponi treba razmotriti i u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Zabilježeni su slučajevi aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Simponi tijekom i nakon liječenja latentne tuberkuloze. Bolesnike koji primaju Simponi potrebno je pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi aktivne tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su imali negativne rezultate testa na latentnu tuberkulozu, bolesnike koji primaju terapiju za latentnu tuberkulozu ili bolesnike koji su prethodno liječeni zbog tuberkuloze.

Sve bolesnike treba uputiti da potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Simponi pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak na težini, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B dogodila se u bolesnika koji su primali antagonist TNF-a uključujući Simponi, a kronični su nositelji tog virusa (tj. pozitivni su na površinski antigen). Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Bolesnici se prije početka liječenja lijekom Simponi moraju testirati na HBV infekciju. Bolesnicima s pozitivnim rezultatom pretrage na infekciju HBV preporučuje se savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje lijekom Simponi treba pažljivo nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi aktivne HBV infekcije cijelo vrijeme liječenja i još nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Nema odgovarajućih podataka o bolesnicima nositeljima HBV-a koji su se liječili antivirusnim lijekovima zajedno s TNF-antagonistima radi sprječavanja reaktivacije virusa hepatitisa B. U bolesnika u kojih se dogodi reaktivacija virusa hepatitisa B, terapiju lijekom Simponi treba prekinuti te treba započeti s djelotvornom antivirusnom terapijom i odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

Nije poznata potencijalna uloga liječenja TNF-blokatorima u razvoju malignih bolesti. Na temelju dosadašnjih spoznaja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma, leukemije ili drugih malignih bolesti u bolesnika koji su liječeni TNF-antagonistom. Potreban je oprez kad se razmatra liječenje TNF-blokatorima u bolesnika koji su bolovali od maligne bolesti ili nastavak liječenja u bolesnika koji razviju malignu bolest.

Zloćudne bolesti u pedijatrijskoj populaciji

U razdoblju nakon stavljanja u promet prijavljene su zloćudne bolesti, ponekad sa smrtnim ishodom u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (liječenje započeto u dobi ≤ 18 godina). Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Limfom i leukemija

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja TNF-blokatora, uključujući Simponi, zabilježeno je više slučajeva limfoma u bolesnika koji su primali anti-TNF terapiju u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i faze III u bolesnika s RA, PsA i AS, incidencija limfoma u bolesnika liječenih lijekom Simponi bila je viša od one očekivane u općoj populaciji. U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljeni su slučajevi leukemije. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu upalnu bolest, što otežava procjenu rizika.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih drugim TNF-blokatorima (vidjeti dio 4.8). Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Većina se slučajeva dogodila u adolescenata i mlađih odraslih muškaraca, od kojih su gotovo svi istodobno primali terapiju azatioprinom (AZA) ili 6-merkaptopurinom (6-MP) za liječenje upalne bolesti crijeva. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Simponi. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe TNF-blokatorima.

Druge zloćudne bolesti osim limfoma

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i faze III u bolesnika s RA, PsA, AS i UC, incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u skupini koja je primala Simponi i u kontrolnim skupinama.

Displazija/karcinom debelog crijeva

Nije poznato utječe li liječenje golimumabom na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva. U svih bolesnika s ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik za razvoj displazije ili karcinoma debelog crijeva (primjerice, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva, mora se u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti vršiti probir na displaziju. Kontrolni pregledi moraju uključivati kolonoskopiju i biopsiju sukladno lokalnim preporukama. U bolesnika s novodijagnosticiranom displazijom koji su liječeni lijekom Simponi mora se pažljivo procijeniti rizike i koristi za svakog pojedinog bolesnika te razmotriti treba li nastaviti s liječenjem.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena lijeka Simponi u bolesnika s teškom perzistentnom astmom, prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih lijekom Simponi nego u bolesnika u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.8). Značaj ovog nalaza nije poznat.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena drugog TNF-blokatora, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, većinom pluća te glave i vrata, u bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu na bolesnike u kontrolnoj skupini. Svi su bolesnici bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada se bilo koji TNF-antagonist primjenjuje u bolesnika s KOPB-om kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja maligne bolesti jer su teški pušači.

Rak kože

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući Simponi, prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za rak kože.

Kongestivno zatajenje srca

Uz primjenu TNF-blokatora, uključujući Simponi, prijavljeni su slučajevi novonastalog i pogoršanja postojećeg kongestivnog zatajenja srca. Neki su slučajevi imali smrtni ishod. U kliničkim ispitivanjima s drugim TNF-antagonistom zabilježeni su pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Simponi nije ispitivan u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca. Simponi treba davati uz oprez bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Bolesnike treba pomno pratiti, a davanje lijeka Simponi prekinuti u onih bolesnika u kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi zatajenja srca (vidjeti dio 4.3).

Neurološki događaji

Primjena TNF-blokatora, uključujući Simponi, dovodi se u vezu sa slučajevima novonastalih ili egzacerbacije kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza demijelinizacijskih bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu, i periferne demijelinizacijske bolesti. U bolesnika s već postojećim ili novonastalim demijelinizacijskim bolestima prije početka liječenja lijekom Simponi treba pažljivo procijeniti koristi i rizike anti-TNF terapije. Ako se razviju ovi poremećaji, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Simponi (vidjeti dio 4.8).

Kirurški zahvati

Ograničena su iskustva o sigurnosti primjene lijeka Simponi u bolesnika podvrgnutih kirurškim postupcima, uključujući artroplastiku. Ako se planira kirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvijeku lijeka. Bolesnika kojemu je za vrijeme liječenja lijekom Simponi potrebna operacija nužno je pomno pratiti zbog infekcija, te poduzeti odgovarajuće mjere.

Imunosupresija

Postoji mogućnost da TNF-blokatori, uključujući Simponi, utječu na obranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti, jer je TNF posrednik upale i mijenja stanični imunološki odgovor.

Autoimuni procesi

Relativno pomanjkanje TNF , prouzročeno anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako bolesnik nakon liječenja lijekom Simponi razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNK, treba prekinuti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih TNF-blokatorima prijavljene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija, aplastična anemija i trombocitopenija. Citopenije, uključujući pancitopeniju, prijavljene su rijetko u kliničkim ispitivanjima lijeka Simponi. Sve bolesnike treba upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. perzistentna vrućica, stvaranje modrica, krvarenje, bljedilo). U bolesnika s potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja lijekom Simponi.

Istodobna primjena TNF-antagonista i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećene su u kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog TNF-blokatora, etanercepta, koja nije dovela do dodatnog kliničkog poboljšanja. Zbog prirode štetnih događaja primijećenih kod istodobne primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istodobne primjene anakinre i drugih TNF-blokatora. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Simponi i anakinre.

Istodobna primjena TNF-antagonista i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog učinka. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Simponi i abatacepta.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni lijeka Simponi s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Simponi. Istodobna primjena lijeka Simponi s tim biološkim lijekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamjena jednog biološkog antireumatskog lijeka koji modificira tijek bolesti drugim

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor bolesnika kod prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od štetnih događaja, uključujući infekciju.

Cijepljenje/terapijski infektivni agensi

Bolesnici liječeni lijekom Simponi mogu istodobno primiti cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Ograničeni su podaci o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima ili sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivom u bolesnika koji primaju anti-TNF terapiju. Primjena živih cjepiva mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije.

Primjena terapijskih infektivnih agensa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući

diseminirane infekcije. Ne preporučuje se primjenjivati terapijske infektivne agense istodobno s lijekom Simponi.

Alergijske reakcije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne sustavne alergijske reakcije (uključujući anafilaktičku reakciju) koje su uslijedile nakon primjene lijeka Simponi. Neke od tih reakcija razvile su se nakon prve primjene lijeka Simponi. Ukoliko nastupi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Simponi treba smjesta prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Osjetljivost na lateks

Zaštitni poklopac na igli napunjene brizgalice ili napunjene štrcaljke načinjen je od suhe prirodne gume koja sadrži lateks i može izazvati alergijske reakcije u osoba preosjetljivih na lateks.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

U ispitivanjima faze III u bolesnika s RA, PsA, AS i UC općenito nije bilo razlika što se tiče ukupnih štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika starih 65 godina ili starijih koji su primali Simponi, u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih osoba, pri čemu osobito treba obratiti pozornost na infekcije. U ispitivanju aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza nije bilo bolesnika u dobi od 45 godina ili starijih.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja o primjeni lijeka Simponi u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Simponi treba oprezno primjenjivati u bolesnika s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Cijepljenje

Ako je moguće, preporučuje se da pedijatrijski bolesnici prije započinjanja terapije lijekom Simponi prime sva potrebna cjepiva u skladu s važećim programom imunizacije.

Pomoćne tvari

Simponi sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati Simponi.

Mogućnost medikacijskih pogrešaka

Simponi je registriran u jačinama od 50 mg i 100 mg za supkutanu primjenu. Važno je upotrijebiti odgovarajuću jačinu lijeka kako bi se primijenila točna doza, kao što je navedeno u doziranju (vidjeti dio 4.2). Treba paziti da se upotrijebi odgovarajuća jačina kako bi se osiguralo da bolesnici ne prime premalu ili preveliku dozu.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Ne preporučuje se primjena lijeka Simponi u kombinaciji s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Simponi, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).

Živa cjepiva/terapijski infektivni agensi

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s lijekom Simponi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Terapijski infektivni agensi ne smiju se davati istodobno s lijekom Simponi (vidjeti dio 4.4).

Metotreksat

Iako istodobna primjena metotreksata (MTX) rezultira povećanim koncentracijama lijeka Simponi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s RA, PsA ili AS, podaci pokazuju da nema potrebe za prilagodbom doze ni lijeka Simponi niti MTX (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju radi sprječavanja trudnoće za vrijeme liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze golimumaba.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni golimumaba u trudnica. Zbog inhibicije TNF-a golimumab primijenjen u trudnoći može utjecati na normalni imunološki odgovor novorođenčeta. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalno-fetalni razvoj, porod ni postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena golimumaba u trudnica; golimumab se smije dati trudnici samo ako je nužno.

Golimumab prolazi kroz placentu. Nakon liječenja monoklonskim protutijelom koje blokira TNF tijekom trudnoće protutijelo je bilo prisutno do 6 mjeseci u serumu dojenčeta liječene majke. Posljedično tome, kod te dojenčadi može postojati povećani rizik od infekcije. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva u dojenčadi izloženoj golimumabu in utero u razdoblju od 6 mjeseci nakon posljednje injekcije golimumaba koju je majka primila tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se golimumab u majčino mlijeko niti dolazi li do sustavne apsorpcije nakon hranjenja. Dokazano je da se golimumab izlučuje u mlijeko majmuna, a budući da se majčini imunoglobulini izlučuju u mlijeku, žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon primjene golimumaba.

Plodnost

Nisu provedena istraživanja utjecaja golimumaba na plodnost u životinja. Istraživanja utjecaja na plodnost u miševa pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα pokazala su da nema važnih učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Simponi može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Simponi može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza i UC, infekcija gornjih dišnih puteva bila je najčešće prijavljena nuspojava, a pojavila se u 12,6% bolesnika liječenih golimumabom u odnosu na 11,0% bolesnika u kontrolnim skupinama. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave golimumaba bile su ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, pneumoniju, tuberkulozu, invazivne gljivične i oportunističke infekcije), demijelinizirajući poremećaji, reaktivacija virusa hepatitisa B, kongestivno zatajenje srca, autoimuni procesi (sindrom nalik lupusu), hematološke reakcije, ozbiljna sistemska preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju), vaskulitis, limfom i leukemiju (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene širom svijeta nakon stavljanja golimumaba u promet navedene su u Tablici 1. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnim.

Tablica 1

Tablični prikaz nuspojava

Infekcije i infestacije

 

Vrlo često:

infekcije gornjih dišnih puteva (nazofaringitis, faringitis,

 

laringitis i rinitis)

Često:

bakterijske infekcije (npr. celulitis), infekcija donjih dišnih

 

puteva (kao što je pneumonija), virusne infekcije (npr.

 

influenca i herpes), bronhitis, sinusitis, površinske gljivične

 

infekcije, apsces

Manje često:

sepsa koja uključuje septički šok, pijelonefritis

Rijetko:

tuberkuloza, oportunističke infekcije (npr. invazivne

 

gljivične infekcije [histoplazmoza, kokcidioidomikoza,

 

pneumocitoza], bakterijske, atipične mikobakterijske

 

infekcije i infekcije protozoama), reaktivacija hepatitisa B,

 

bakterijski artritis, infektivni burzitis

Dobroćudne, zloćudne i

 

nespecificirane novotvorine

 

Manje često:

novotvorine (npr. rak kože, planocelularni karcinom i

 

melanocitni nevus)

Rijetko:

limfomi, leukemija, melanom, karcinom Merkelovih stanica

Nepoznato:

hepatosplenički limfom T-stanica*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

anemija

Manje često:

leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija

Rijetko:

aplastična anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često:

alergijske reakcije (bronhospazam, preosjetljivost, urtikarija),

 

pozitivna autoantitijela

Rijetko:

ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti (uključujući

 

anafilaktičku reakciju), vaskulitis (sistemski), sarkoidoza

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

poremećaj štitnjače (npr. hipotireoza, hipertireoza i guša)

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

povišena razina glukoze u krvi, povišena razina lipida

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

depresija, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

omaglica, glavobolja, parestezija

Manje često:

poremećaji ravnoteže,

Rijetko:

demijelinizirajući poremećaji (centralni i periferni),

 

disgeuzija

Poremećaji oka

 

Manje često:

poremećaji vida (npr. zamagljen vid i smanjena oštrina vida),

 

konjunktivitis, alergija oka (npr. pruritus i iritacija)

Srčani poremećaji

 

Manje često:

aritmija, ishemijski poremećaji koronarnih arterija

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (novonastalo ili pogoršanje

 

postojećeg)

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipertenzija

Manje često:

tromboza (npr. dubokih vena i aorte), navale crvenila

Rijetko:

Raynaudov fenomen

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

sredoprsja

 

Često:

astma i vezani simptomi (npr. piskanje u plućima i

 

hiperaktivnost bronha)

Manje često:

intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

dispepsija, gastrointestinalna i abdominalna bol, mučnina,

 

gastrointestinalni upalni poremećaji (npr. gastritis i kolitis),

 

stomatitis

Manje često:

konstipacija, gastroezofagealna refluksna bolest

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene alanin-aminotransferaze, povišene

 

aspartat-aminotransferaze

Manje često:

kolelitijaza, jetreni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često:

pruritus, osip, alopecija, dermatitis

Manje često:

bulozne reakcije na koži, psorijaza (novonastala ili

 

pogoršanje postojeće psorijaze, palmarna/plantarna i

 

pustularna), urtikarija

Rijetko:

eksfolijacija kože, vaskulitis (kožni)

Poremećaji mišićno-koštanog

 

sustava i vezivnog tkiva

 

Rijetko:

sindrom sličan lupusu

Poremećaji bubrega i mokraćnog

 

sustava

 

Rijetko:

poremećaji mokraćnog mjehura, bubrežni poremećaji

Poremećaji reproduktivnog sustava

 

i dojki

 

Manje često:

poremećaji dojki, menstrualni poremećaji

Opći poremećaji i reakcije na

 

mjestu primjene

 

Često:

pireksija, astenija, reakcije na mjestu injekcije (npr. eritem,

 

urtikarija, induracija, bol, stvaranje modrica, pruritus,

 

iritacija i parestezija na mjestu injekcije), nelagoda u prsištu

Rijetko:

otežano zacjeljivanje

Ozljede, trovanja i proceduralne

 

komplikacije

 

Često:

frakture kostiju

*: zabilježeno s drugim TNF-blokatorima.

U cijelom ovom poglavlju, medijan trajanja praćenja (približno 4 godine) uglavnom je prikazan za sve primjene golimumaba. Tamo gdje je primjena golimumaba prikazana po dozi, medijan trajanja praćenja varira (približno 2 godine za dozu od 50 mg, približno 3 godine za dozu od 100 mg) jer se bolesnicima jedna doza mogla zamijeniti drugom.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće nuspojave, prijavljene u 12,6% bolesnika liječenih golimumabom (incidencija na 100 bolesnik-godina: 60,8; 95% CI: 55,0; 67,1), u odnosu na 11,0% bolesnika iz kontrolne skupine (incidencija na

100 bolesnik-godina: 54,5; 95% CI: 46,1; 64,0). U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja približno 4 godine, za bolesnike liječene golimumabom je incidencija infekcija gornjih dišnih puteva na 100 bolesnik-godina iznosila 34,9 događaja; 95% CI: 33,8; 36.,0.

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja infekcije su zabilježene u 23,0% bolesnika liječenih golimumabom (incidencija na 100 bolesnik-godina: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), u odnosu na 20,2% bolesnika iz kontrolne skupine (incidencija na 100 bolesnik-godina: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja približno

4 godine, za bolesnike liječene golimumabom incidencija infekcija na 100 bolesnik-godina iznosila je 81,1 događaja; 95% CI: 79,5; 82,8.

U kontroliranom razdoblju ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, ozbiljne infekcije zabilježene su u 1,2% bolesnika liječenih golimumabom te u 1,2% bolesnika iz kontrolne skupine. U kontroliranom razdoblju ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, incidencija ozbiljnih infekcija na

100 bolesnik-godina praćenja iznosila je: 7,3; 95% CI: 4,6; 11,1 za grupu liječenu golimumabom u dozi od 100 mg; 2,9; 95% CI: 1,2; 6,0 za grupu liječenu golimumabom u dozi od 50 mg te 3,6; 95% CI: 1,5; 7,0 za placebo grupu. U kontroliranom razdoblju ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC ozbiljne infekcije zabilježene su u 0,8% bolesnika liječenih golimumabom te u 1,5% bolesnika iz kontrolne skupine. Ozbiljne infekcije zabilježene u bolesnika

liječenih golimumabom uključuju tuberkulozu, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine, primijećena je povećana incidencija ozbiljnih infekcija uključujući oportunističke infekcije i tuberkulozu u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg. Incidencija svih ozbiljnih infekcija na 100 bolesnik-godina iznosila je 4,1 događaja; 95% CI: 3,6; 4,5 za bolesnike liječene golimumabom u dozi od 100 mg te 2,5 događaja; 95% CI: 2,0; 3,1 za bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg.

Zloćudne bolesti Limfomi

Incidencija limfoma u bolesnika liječenih golimumabom tijekom pivotalnih ispitivanja bila je viša nego što se očekuje u općoj populaciji. U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja do 3 godine primijećena je viša incidencija limfoma u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg. Limfom je dijagnosticiran u 11 ispitanika (1 iz skupine liječene golimumabom u dozi od 50 mg i 10 u skupini liječenoj golimumabom u dozi od 100 mg) s incidencijom (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,03 (0,00; 0,15) događaja te 0,13 (0,06; 0,24) za golimumab u dozi od 50 mg i 100 mg, a 0,00 (0,00; 0,57) događaja za placebo. Većina limfoma zabilježena je u ispitivanju GO-AFTER, koje je uključilo bolesnike prethodno izložene TNF-blokatorima u kojih je bolest dulje trajala i bila otpornija na liječenje (vidjeti dio 4.4).

Druge zloćudne bolesti osim limfoma

U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s približno 4 godine praćenja, incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože) bila je slična u skupini koja je primala golimumab i u kontrolnim skupinama. Tijekom približno 4 godine praćenja incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože) bila je slična onoj u općoj populaciji.

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine nemelanomski rak kože dijagnosticiran je u 5 ispitanika koji su primali placebo, 10 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 50 mg te 31 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg), s incidencijom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,36 (0,26; 0,49) događaja za obje doze golimumaba, a 0,87 (0,28; 2,04) događaja za placebo.

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do 3 godine druge zloćudne bolesti osim melanoma, nemelanomskog raka kože i limfoma

dijagnosticirane su u 5 ispitanika koji su primali placebo, 21 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 50 mg te 34 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg, s incidencijom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,48 (0,36; 0,62) za obje doze golimumaba, a 0,87 (0,28; 2,04) događaja za placebo (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi prijavljeni u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s astmom

U jednom eksplorativnom kliničkom ispitivanju bolesnici s teškom perzistentnom astmom primili su udarnu dozu golimumaba supkutano (150% predviđene terapijske doze) u nultom tjednu, a zatim doze od 200 mg golimumaba, 100 mg golimumaba, ili 50 mg golimumaba supkutano svaka 4 tjedna, do 52. tjedna. Prijavljeno je 8 malignoma u kombiniranoj skupini bolesnika koji su se liječili golimumabom (n = 230), a niti jedan u skupini koja je primala placebo (n = 79). Limfom je prijavljen u 1 bolesnika, nemelanomski rak kože u 2, a druge zloćudne bolesti u njih 5. Nije opaženo specifično grupiranje bilo koje vrste malignoma.

Tijekom dijela ispitivanja s kontrolom placeba incidencija svih malignoma (95% CI) na

100 ispitanik-godina praćenja iznosila je u skupini liječenoj golimumabom 3,19 (1,38; 6,28). U tom ispitivanju incidencija (95% CI) limfoma na 100 ispitanik-godina praćenja u bolesnika liječenih golimumabom iznosila je 0,40 (0,01; 2,20), incidencija nemelanomskog raka kože 0,79 (0,10; 2,86), a incidencija drugih zloćudnih tumora 1,99 (0,64; 4,63). Među ispitanicima koji su primali placebo incidencija tih malignoma (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja bila je 0,00 (0,00; 2,94). Značaj ovih nalaza nije poznat.

Neurološki događaji

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine primijećena je povećana incidencija demijelinizacije u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Povišene razine jetrenih enzima

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i PsA blago povećanje razine ALT-a (> 1 i < 3 x iznad gornje granice normale (GGN)) nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika u kontrolnoj skupini (22,1% naprama 27,4% bolesnika); u ispitivanju u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza blago povećanje razine ALT-a imalo je više bolesnika koji su primali golimumab (26,9%) nego onih u kontrolnoj skupini (10,6%). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i PsA, s medijanom praćenja od približno 5 godina, incidencija blagog porasta razina ALT-a bila je slična u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika kontrolne skupine u ispitivanjima reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC, blago povećanje razine ALT-a (> 1 i < 3 x GGN) nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika u kontrolnoj skupini (8,0% naprama 6,9% bolesnika). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s UC, s medijanom praćenja od približno 2 godine, udio bolesnika s blagim porastom razina ALT-a iznosio je 24,7% u bolesnika koji su primali golimumab tijekom razdoblja održavanja u sklopu ispitivanja u bolesnika s UC.

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i AS povećanje razine

ALT-a ≥ 5 x iznad GGN nije bilo često te je primijećeno u više bolesnika koji su primali golimumab (0,4% naspram 0,9%) nego u kontrolnoj skupini (0,0%). Taj trend nije opažen u bolesnika s psorijatičnim artritisom. U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA i AS, s medijanom praćenja od 5 godina, incidencija porasta razina ALT-a

≥ 5 x iznad GGN bila je slična u bolesnika koji su primali golimumab te u bolesnika kontrolne skupine. Općenito su ta povišenja bila asimptomatična, a abnormalne vrijednosti su se smanjile ili vratile na normalu bilo nastavkom ili prekidom liječenja golimumabom, ili modifikacijom istodobno propisanih lijekova. Nije bilo prijavljenih slučajeva u kontroliranim i nekontroliranim razdobljima ispitivanja aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza (do 1 godine). U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC, povećanje razine ALT-a ≥ 5 x iznad GGN nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika koji su primali placebo (0,3% naprama 1,0% bolesnika). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s UC, s medijanom praćenja od približno 2 godine, udio bolesnika s porastom razina ALT-a ≥ 5 x iznad GGN iznosio je 0,8% u bolesnika koji su primali golimumab tijekom razdoblja održavanja u sklopu ispitivanja u bolesnika s UC.

U sklopu pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, u jednog bolesnika s postojećim oštećenjem jetre iz RA ispitivanja, koji je uz golimumab primao i druge lijekove koji su mogli tome pridonijeti, razvio se neinfektivni hepatitis uz žuticu, sa smrtnim ishodom. Ne može se isključiti da je golimumab pridonio ili pogoršao stanje.

Reakcije na mjestu injekcije

U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja reakcije na mjestu injekcije imalo je 5,4% bolesnika liječenih golimumabom, u odnosu na 2,0% bolesnika u kontrolnoj skupini. Prisustvo protutijela na golimumab može povećati rizik reakcije na mjestu injekcije. Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga ili umjerena, a najčešće su se manifestirale kao eritem na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu injekcije obično nisu zahtijevale prekid liječenja.

U kontroliranim ispitivanjima faze IIb i/ili faze III u bolesnika s RA, PsA, AS, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza i teškom perzistentnom astmom te ispitivanjima faze II/III u bolesnika s UC ni u jednog bolesnika liječenog golimumabom nije nastupila anafilaktička reakcija.

Autoimuna protutijela

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja, tijekom jednogodišnjeg praćenja 3,5% bolesnika liječenih golimumabom i 2,3% bolesnika u kontrolnoj skupini postalo je po prvi puta pozitivno na antinuklearna protutijela (ANA) (s titrom od 1:160 ili višim). U bolesnika koji su na početku bili negativni na anti-dsDNK antitijela, učestalost zabilježenih pozitivnih nalaza na anti-dsDNK nakon godinu dana praćenja iznosila je 1,1%.

Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Sigurnost golimumaba ispitivala se u ispitivanju faze III koje je uključivalo 173 bolesnika s pJIA u dobi od 2 do 17 godina. Prosječno vrijeme praćenja iznosilo je približno dvije godine. U ovom su ispitivanju vrsta i učestalost prijavljenih štetnih događaja bile slične onima primijećenima u ispitivanjima provedenima u odraslih bolesnika s RA.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkom ispitivanju primijenjene su pojedinačne intravenske doze do 10 mg/kg i nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te odmah započelo odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB06

Mehanizam djelovanja

Golimumab je humano monoklonsko protutijelo koje s velikim afinitetom tvori stabilne komplekse kako s topljivim tako i s transmembranskim bioaktivnim oblicima humanog TNF-α, što sprječava vezanje TNF-α za njegove receptore.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja su pokazala da vezanje humanog TNF-a golimumabom neutralizira ekspresiju adhezijskih molekula E–selektina, adhezijske molekule krvožilnih stanica (VCAM)-1 i međustanične adhezijske molekule (ICAM)-1 na staničnoj površini ljudskih endotelnih stanica, koju izaziva TNF-α.

Golimumab također in vitro inhibira TNF-om potaknuto izlučivanje interleukina (IL)-6, IL-8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) iz ljudskih endotelnih stanica.

Zabilježeno je sniženje razina C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na skupine koje su primale placebo, a liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog smanjenja serumskih razina IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 i vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nadalje, razine TNF- smanjene su u bolesnika s reumatoidnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom, a razine IL-8 u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Ove su promjene zabilježene na prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi i općenito su se održale do 24. tjedna.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost lijeka Simponi dokazana je u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u više od 1500 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina, kojima je dijagnosticiran umjereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (ACR) najmanje 3 mjeseca prije probira u ispitivanje. Ti bolesnici imali su najmanje 4 otečena i 4 bolna zgloba. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD ocijenjeno je 444 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom unatoč stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od najmanje 15 mg na tjedan, koji prethodno nisu liječeni TNF-blokatorom. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo i MTX, Simponi

50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo. Bolesnici koji su primali placebo i MTX prebačeni su na Simponi 50 mg i MTX nakon 24. tjedna. U 52. tjednu bolesnici su ušli u dugotrajnu, otvorenu fazu nastavka ovog ispitivanja.

U ispitivanju GO-AFTER ocijenjeno je 445 bolesnika koji su prethodno liječeni jednim ili više TNF-blokatorima, adalimumabom, etanerceptom ili infliksimabom. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici su tijekom ispitivanja mogli nastaviti istodobnu DMARD terapiju metotreksatom (MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksiklorokinom (HCQ). Kao razlog prekida prethodne anti-TNF terapije navedeni su nedovoljna djelotvornost (58%), nepodnošenje lijeka (13%) i/ili razlozi koji se ne odnose na sigurnost ili djelotvornost (29%, uglavnom financijski razlozi).

U ispitivanju GO-BEFORE ocijenjeno je 637 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom i nisu primali TNF-blokator. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX, skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, skupinu koja je primala Simponi 100 mg i MTX ili skupinu koja je primala Simponi 100 mg i placebo. U

52. tjednu, bolesnici su ušli u otvorenu fazu dugotrajnog nastavka tog ispitivanja u kojem se bolesnicima koji su primali placebo i MTX te koji su imali najmanje jedan osjetljivi ili otečeni zglob bili prebačeni na Simponi 50 mg i MTX.

Jedan primarni ishod u ispitivanju GO-FORWARD bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu, a drugi primarni ishod bio je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u Upitniku procjene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u 24. tjednu. U ispitivanju GO-AFTER primarni je ishod bio postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu. U ispitivanju GO-BEFORE primarni su ishodi bili postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 50 u 24. tjednu i promjena u odnosu na početni broj bodova na Sharpovoj ljestvici modificiranoj prema van der Heijdeu (vdH-S) u 52. tjednu. Uz primarne ishode, obavljene su i dodatne procjene utjecaja liječenja lijekom Simponi na znakove i simptome artritisa, radiološki vidljiv odgovor, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt kvalitete života.

Općenito nisu zabilježene klinički značajne razlike u mjerama djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz istodobno primijenjeni MTX, do 104. tjedna u ispitivanjima GO-FORWARD i GO-BEFORE te do 24. tjedna u ispitivanju GO-AFTER. U svim navedenim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati prema ACR kriterijima za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 14., 24. i 52. tjednu u ispitivanjima GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani su u tablici 2 i opisani u nastavku. Odgovori na liječenje primijećeni su već pri prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi.

U ispitivanju GO-FORWARD, od 89 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi u dozi od 50 mg i MTX, 48 je i dalje primalo tu terapiju u 104. tjednu. Među njima je u 104. tjednu 40 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 33 je imalo odgovor ACR 50, a 24 je imalo odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. sve do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-AFTER, postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 bio je veći u skupini koja je primala Simponi nego u skupini koja je primala placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid jedne ili više prethodnih anti-TNF terapija.

Tablica 2

Ključni rezultati djelotvornosti iz kontroliranih ispitivanja GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE

 

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

 

Aktivni RA unatoč

Aktivni RA, prethodno

Aktivni RA, bez prethodne

 

 

primjeni MTX

liječen jednim ili više

primjene MTX

 

 

 

 

TNF-blokatora

 

 

 

 

 

Simponi

 

 

 

Simponi

 

 

Placebo

50 mg

 

 

Placebo

50 mg

 

 

+

+

 

Simponi

+

+

 

 

MTX

MTX

Placebo

50 mg

MTX

MTX

 

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

33%

55%*

18%

35%*

NP

NP

 

24. tjedan

28%

60%*

16%

31%

49%

62%

 

 

 

 

 

p = 0,002

 

 

 

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

10%

35%*

7%

15%

NP

NP

 

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

 

24. tjedan

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

 

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

4%

14%

2%

10%

NP

NP

 

 

 

p = 0,008

 

p = 0,005

 

 

 

24. tjedan

5%

20%*

2%

9% p = 0,009

16%

24%

 

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

22%

28%

a

n se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se

 

razlikovati po vremenskim točkama procjene.

*p ≤ 0,001

NP: nije primjenjivo

U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom (kombinirale su se skupine koje su primale Simponi od 50 i 100 mg i MTX nasuprot skupini koja je primala samo MTX za odgovor ACR 50) nije pokazala statistički značajnu razliku u 24. tjednu (p = 0,053). U 52. tjednu u ukupnoj je populaciji postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX bio općenito veći, ali ne i statistički značajno različit od onog u skupini koja je primala samo MTX (vidjeti Tablicu 2). Dodatne analize provedene su u podskupinama reprezentativnima za navedenu populaciju bolesnika s teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom. Pokazalo se da Simponi 50 mg + MTX općenito ima veći učinak nego sam MTX u navedenoj populaciji u usporedbi s ukupnom populacijom bolesnika.

U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER, klinički važni i statistički značajni odgovori na ljestvici aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Scale, DAS) 28 opaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj točki, u 14. i 24. tjednu ( p ≤ 0,001). Odgovor DAS28 kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi te koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja održao se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 bili su slični od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-BEFORE mjerio se glavni klinički odgovor, koji se definirao kao neprekidno prisutan odgovor ACR 70 tijekom razdoblja od 6 mjeseci. U 52. tjednu, 15% bolesnika u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX postignut je glavni klinički odgovor u odnosu na 7% bolesnika u skupini koja je primala placebo i MTX (p = 0,018). Od 159 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, 96 je i dalje bilo na toj terapiji u 104. tjednu. Među njima je u

104. tjednu 85 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 66 je imalo odgovor ACR 50, a 53 je imalo odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

Radiološki odgovor:

U ispitivanju GO-BEFORE za procjenu stupnja strukturalnog oštećenja koristila se promjena u broju bodova na vdH-S ljestvici u odnosu na početnu vrijednost, kompozitni rezultat strukturnog oštećenja koji radiološki mjeri broj i veličinu erozija zgloba i stupanj suženja zglobnog prostora na šakama/zapešćima i stopalima. Ključni rezultati za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 52. tjednu prikazani su u tablici 3.

Broj bolesnika u kojih nije bilo novih erozija ili je promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja bodova na vdH-S ljestvici iznosila ≤ 0 bio je značajno veći u skupini liječenoj lijekom Simponi nego u kontrolnoj skupini (p = 0,003). Radiološki učinci primijećeni u 52. tjednu održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi radiografski učinci bili su slični od 104. do 256. tjedna.

Tablica 3

Prosječna (SD) radiološki vidljiva promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja vdH-S bodova u 52. tjednu u ukupnoj populaciji u ispitivanju GO-BEFORE

 

Placebo + MTX

Simponi 50 mg + MTX

 

 

 

n a

Ukupni broj bodova

 

 

 

 

Početni broj bodova

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Promjena u odnosu na početni

 

 

0,7 (5,2)*

broj bodova

1,4

(4,6)

Bodovi za eroziju

 

 

 

 

Početni broj bodova

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Promjena u odnosu na početni

 

 

 

 

broj bodova

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

JSN bodovi

 

 

 

 

Početni broj bodova

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Promjena u odnosu na početni

 

 

0,2 (2,0)**

broj bodova

0,6

(2,3)

a

n je broj randomiziranih bolesnika

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvalitete života

Fizička funkcija i stupanj invalidnosti procijenjeni su kao poseban ishod iz ispitivanja GO-FORWARD i GO-AFTER pomoću indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ DI. U tim ispitivanjima je s lijekom Simponi postignuto klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje rezultata HAQ DI u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja poboljšanje rezultata HAQ DI održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje u HAQ DI bilo je slično od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD pokazano je klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života u 24. tjednu, mjereno rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 u bolesnika liječenih lijekom Simponi naspram onih koji su primali placebo. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja, poboljšanje SF-36 fizičke komponente održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje na fizičkoj komponenti upitnika SF- 36 bilo je slično od 104. do 256. tjedna. U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER zabilježeno je statistički značajno poboljšanje parametra umora, mjereno ljestvicom umora sustava upitnika Funkcionalne procjene terapije kroničnih bolesti (FACIT-F).

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-REVEAL) u 405 odraslih bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč liječenju nesteroidnim antireumaticima ili DMARD terapiji. Bolesnici su u tom ispitivanju imali dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 mjeseci i najmanje blagi stupanj bolesti. Uključeni su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični periferni artritis (30%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i mutilirajući artritis (1%). Nije bilo dopušteno prethodno liječenje TNF-blokatorima. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici koji su primali placebo prebačeni su na Simponi 50 mg nakon 24. tjedna. Bolesnici su ušli u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa u 52. tjednu. Otprilike 48% bolesnika nastavilo je primati stabilne doze metotreksata (≤ 25 mg na tjedan). Primarni ishodi bili su postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu i promjena u odnosu na početnu vrijednost ukupnog broja vdH-S bodova za psorijatični artritis u 24. tjednu.

Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 104. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. tjednu prikazani su u tablici 4 i opisani u nastavku.

Tablica 4

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-REVEAL

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

ACR 20

 

 

14. tjedan

9%

51%

24. tjedan

12%

52%

ACR 50

 

 

14. tjedan

2%

30%

24. tjedan

4%

32%

ACR 70

 

 

14. tjedan

1%

12%

24. tjedan

1%

19%

PASIb 75c

 

 

14. tjedan

3%

40%

24. tjedan

1%

56%

*p < 0,05 za sve usporedbe;

an se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za svaki pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene.

bPsoriasis Area and Severity Index

cna temelju podskupa bolesnika s površinom tijela zahvaćenom psorijazom (BSA) ≥ 3% na početku ispitivanja, 79 bolesnika (69,9%) u skupini koja je primala placebo i 109 (74,3%) u skupini koja je primala Simponi 50 mg.

Odgovori su zabilježeni na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi

(4. tjedan). Slični odgovori ACR 20 u 14. tjednu opaženi su u bolesnika s poliartikularnim artritisom bez reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj bolesnika s drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen da bi omogućio smislenu procjenu. Zabilježeni odgovori u skupinama liječenim lijekom Simponi bili su slični u bolesnika koji su istodobno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali. Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg, 70 ih je i dalje uzimalo tu terapiju u 104. tjednu. Od tih 70 bolesnika, 64 je imalo odgovor ACR 20, 46 je imalo odgovor ACR 50, a 31 bolesnik imao je odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

U 14. i 24. tjednu bili su primijećeni i statistički značajni odgovori DAS28 (p < 0,05).

U bolesnika liječenih lijekom Simponi opažena su poboljšanja parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja otečenih zglobova, broja bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitisa i entezitisa) u 24. tjednu. Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene upitnikom HAQ DI, kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku i mentalnu komponentu upitnika SF-36. U bolesnika koji su nastavili uzimati Simponi koji im je randomizacijom bio dodijeljen na početku ispitivanja odgovori DAS28 i HAQ DI održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 i HAQ DI bili su slični od 104. do 256. tjedna.

Radiološki odgovor:

Strukturalno oštećenje obiju šaka i stopala procijenilo se radiološki na temelju promjene broja vdH-S bodova u odnosu na početnu vrijednost, s time da se bodovanje prilagodilo za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake.

Liječenje lijekom Simponi u dozi od 50 mg usporilo je napredovanje oštećenja perifernih zglobova u odnosu na placebo kako se pokazalo u 24. tjednu mjerenjem promjene u odnosu na početni ukupni broj vdH-S bodova na prilagođenoj ljestvici (prosječni broj bodova ± SD bio je 0,27 ± 1,3 u skupini koja je primala placebo i -0,16 ± 1,3 u skupini koja je primala Simponi; p = 0,011). Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg radiološki podaci iz 52. tjedna bili su dostupni za 126 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo napredovanje oštećenja u odnosu na početno stanje. U 104. tjednu radiološki podaci bili su dostupni za 114 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo pogoršanje u odnosu na početno stanje. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika u kojih nije došlo do progresije u odnosu na početno stanje bio je sličan od 104. do 256. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-RAISE) na 356 odraslih bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (definiranim rezultatom ≥ 4 prema Bath indeksu aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (BASDAI) i rezultatom ≥ 4 na vizualnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu boli u kralježnici od 0 do 10 cm). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivni oblik bolesti unatoč postojećem ili prethodnom liječenju nesteroidnim antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada prije liječeni anti-TNF terapijom. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka

4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg i mogli su nastaviti s istodobnom DMARD terapijom (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin). Primarni ishod bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 20 na ljestvici studijske skupine za ocjenu ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) u 14. tjednu. Prikupljeni su i analizirani podaci o djelotvornosti s kontrolom placeba do 24. tjedna.

Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u tablici 5 i opisani u daljnjem tekstu. Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima učinkovitosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 24. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prelaziti s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Tablica 5

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-RAISE.

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

ASAS 20

 

 

14. tjedan

22%

59%

24. tjedan

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. tjedan

15%

45%

24. tjedan

15%

44%

 

 

14. tjedan

8%

50%

24. tjedan

13%

49%

*p ≤ 0,001 za sve usporedbe

an se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika s odgovorom ASAS 20 i ASAS 40 bio je sličan od 24. do 256. tjedna

U 14. i 24. tjednu primijećeni su statistički značajni odgovori i za BASDAI 50, 70 i 90 (p ≤ 0,017). Poboljšanja u ključnim mjerilima aktivnosti bolesti zabilježena su na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi (4. tjedan) i održala su se do 24. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope promjene od početnog stanja u BASDAI indeksu od 24. do 256. tjedna. U bolesnika je zabilježena konzistentna djelotvornost bez obzira na DMARD terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin), status antigena HLA-B27, ili početne razine CRP, kako je procijenjeno odgovorima ASAS 20 u 14. tjednu.

Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene promjenama u odnosu na početne vrijednosti Bath indeksa funkcije u ankilozantnom spondilitisu (BASFI) u 14. i 24. tjednu. Zdravstveni aspekt kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku komponentu upitnika SF-36, također je bio značajno poboljšan u 14. i 24. tjednu. Među bolesnicima

koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje fizičke funkcije i zdravstvenog aspekta kvalitete života bili su slični od 24. do 256. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi bile su procijenjene u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-AHEAD) u 197 odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (definiranih kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS za aksijalni spondiloartritis, ali koji nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivnu bolest (definiranu kao BASDAI ≥ 4 i rezultat na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) za bol u cijelim leđima ≥ 4, oba na ljestvici od 0 do 10 cm) usprkos trenutnoj ili prethodnoj terapiji NSAIL-om i prethodno nisu bili liječeni nikakvim biološkim lijekovima niti anti-TNF terapijom. Bolesnici su bili nasumično raspoređeni da primaju placebo ili Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna. U 16. tjednu, bolesnici su ušli u razdoblje otvorenog liječenja u kojem su, do 48. tjedna, svi primali Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna, s time da se procjena djelotvornosti provodila do 52. tjedna, a sigurnost pratila do 60. tjedna. Približno je 93% bolesnika koji su primali Simponi na početku otvorenog produžetka ispitivanja (16 tjedana) nastavilo primati liječenje do kraja ispitivanja

(52 tjedna). Analize su provedene i na cjelokupnoj liječenoj populaciji (engl. All Treated [AT],

N = 197) i na populaciji s objektivnim znakovima upale (engl. Objective Signs of Inflammation [OSI], N = 158, definiranoj povišenim CRP-om i/ili dokazanim sakroileitisom na MRI na početku ispitivanja). Placebom kontrolirani podaci o djelotvornosti prikupljeni do 16. tjedna bili su analizirani u 16. tjednu. Primarni ishod bio je udio bolesnika koji su u 16. tjednu postigli odgovor ASAS 20. Ključni rezultati prikazani su u tablici 6 i opisani niže.

Tablica 6

Ključni ishodi djelotvornosti u ispitivanju GO-AHEAD u 16. tjednu

Poboljšanja znakova i simptoma

 

 

Cjelokupna liječena populacija

Populacija s objektivnim

 

 

 

(AT)

znakovima upale (OSI)

 

 

Placebo

 

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

 

 

% bolesnika s odgovorom

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

40%

 

71%**

38%

77%**

ASAS 40

 

23%

 

57%**

23%

60%**

 

23%

 

54%**

23%

63%**

ASAS djelomična

 

 

 

 

 

 

remisija

 

18%

 

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1,3

 

13%

 

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

 

30%

 

58%**

29%

59%**

Inhibicija upale u sakroilijačnim (SI) zglobovima mjereno pomoću MRI

 

 

Placebo

 

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

n C

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

promjene u SPARCCd

 

 

 

 

 

 

MRI

 

 

 

 

 

 

rezultatu za

 

 

 

 

 

 

sakroilijakalne zglobove

 

-0,9

 

-5,3**

-1,2

-6,4**

an predstavlja randomizirane i liječene bolesnike

bRezultat na ljestvici aktivnosti bolesti kod ankilozantnog spondilitisa za C-reaktivni protein (engl. Ankiloylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn predstavlja broj bolesnika s MRI podacima na početku i u 16. tjednu ispitivanja

dSPARCC (Konzorcij za istraživanje spondiloartritisa Kanade)

**p < 0,0001 za usporedbe Simponi naspram placebo

*p < 0,05 za usporedbe Simponi naspram placebo

U bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazalo se statistički značajno poboljšanje u znakovima i simptomima teškog aktivnog aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza u usporedbi s placebom u 16. tjednu (tablica 6). Poboljšanja su bila opažena na prvom pregledu (4. tjedan) nakon prve primjene lijeka Simponi. Rezultat SPARCC mjeren pomoću MRI pokazao je statistički značajno smanjenje upale sakroilijačnih zglobova u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (tablica 6). Bol procijenjena pomoću VAS za bol u cijelim leđima i noćnu bol u leđima i aktivnost bolesti mjerena pomoću ASDAS-C pokazali su statistički značajno poboljšanje od početka do 16. tjedna u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazana su statistički značajna poboljšanja u mobilnosti kralježnice procijenjenoj pomoću BASMI (Bath metrološki indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa) i fizičkoj funkciji procijenjenoj pomoću BASFI (p < 0,0001). U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, bolesnici liječeni lijekom Simponi imali su značajno veće poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života procijenjenog pomoću ASQoL, EQ-5D i fizičke i mentalne komponente na upitniku SF-36, te su osjetili značajno veće poboljšanje u produktivnosti procijenjeno većim smanjenjem narušenosti ukupne radne sposobnosti i aktivnosti procijenjeno pomoću upitnika WPAI.

Za sve gore opisane ishode također su pokazani statistički značajni rezultati u populaciji OSI u 16. tjednu.

U populaciji AT kao i u populaciji OSI, poboljšanje znakova i simptoma, mobilnosti kralježnice, fizičke funkcije, kvalitete života i produktivnosti opaženo u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg nastavilo se u onih koji su ostali u ispitivanju u 52. tjednu.

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost lijeka Simponi ispitana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u odraslih bolesnika.

U ispitivanju uvodne terapije (PURSUIT-Induction) ocijenjeni su bolesnici s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo bodovi 6 do 12; endoskopski podrezultat ≥ 2) koji na konvencionalnu terapiju nisu na odgovarajući način odgovorili ili je nisu podnosili, ili su bili ovisni o kortikosteroidima. U dijelu ispitivanja namijenjenom potvrđivanju doze, 761 bolesnik randomiziran je u skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u 2. tjednu dozu od 200 mg, skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 200 mg, a zatim u

2. tjednu dozu od 100 mg ili u skupinu koja je i u 0. i u 2. tjednu primila supkutanu dozu placeba. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do 6 tjedana liječenja.

Rezultati ispitivanja terapije održavanja (PURSUIT-Maintenance) temeljili su se na ocjeni

456 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor na prethodnu uvodnu terapiju lijekom Simponi. Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je svaka 4 tjedna primala supkutanu dozu lijeka Simponi od 50 mg, 100 mg ili placebo. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata i/ili imunomodulatora. Primjena kortikosteroida morala se postupno smanjivati na početku ispitivanja terapije održavanja. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do 54. tjedna liječenja. Bolesnici koji su završili sva 54 tjedna ispitivanja terapije održavanja nastavili su liječenje u produžetku ispitivanja, a djelotvornost se procjenjivala do 216. tjedna. Procjena djelotvornosti u produžetku ispitivanja temeljila se na promjenama u primjeni kortikosteroida, aktivnosti bolesti prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician's Global Assessment, PGA) i poboljšanju kvalitete života mjerene upitnikom za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Tablica 7

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PURSUIT – Induction i

PURSUIT – Maintenance

PURSUIT-Induction

 

 

 

Simponi

 

Placebo

 

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

Bolesnici s kliničkim

30%

 

 

51%**

odgovorom u 6. tjednua

 

 

 

 

 

Bolesnici u kliničkoj remisiji u

6%

 

 

18%**

6. tjednub

 

 

 

 

 

Bolesnici s cijeljenjem sluznice

29%

 

 

42%*

u 6. tjednuc

 

 

 

 

 

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

Placebod

 

Simponi

 

Simponi

 

 

50 mg

 

100 mg

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

Održan odgovor (bolesnici s

 

 

 

 

 

kliničkim odgovorom

31%

 

47%*

 

50%**

do 54. tjedna)e

 

 

 

 

 

Održana remisija (bolesnici u

 

 

23%g

 

 

kliničkoj remisiji i u 30. i u

16%

 

 

28%*

54. tjednu)f

 

 

 

 

 

N = broj bolesnika

 

 

 

 

 

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefinirano kao smanjenje Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda u odnosu na početnu vrijednost, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja za ≥ 1 ili podrezultat rektalnog krvarenja 0 ili 1.

bDefinirano kao Mayo rezultat ≤ 2 boda, pri čemu nijedan podrezultat nije > 1

cDefinirano kao endoskopski podrezultat 0 ili 1 u sklopu Mayo rezultata.

dSamo uvodna terapija lijekom Simponi.

eU bolesnika se aktivnost ulceroznog kolitisa ocjenjivala svaka 4 tjedna djelomičnim Mayo rezultatom (gubitak odgovora potvrđen je endoskopijom). Dakle, bolesnik s održanim odgovorom imao je kontinuiran klinički odgovor pri svakoj procjeni do 54. tjedna liječenja.

fBolesnik je morao biti u remisiji i u 30. i u 54. tjednu (bez znakova gubitka odgovora u bilo kojem trenutku do 54. tjedna liječenja) kako bi postigao trajnu remisiju.

gMeđu bolesnicima tjelesne težine manje od 80 kg, održan klinički odgovor primijećen je u većeg udjela bolesnika koji su primali terapiju održavanja u dozi od 50 mg nego u bolesnika koji su primali placebo.

Održano cijeljenje sluznice (bolesnici s cijeljenjem sluznice i u 30. i u 54. tjednu) primijećeno je u većeg broja bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg (42%, nominalna

p vrijednost < 0,05) i 100 mg (42%, p < 0,005) nego u bolesnika koji su primali placebo (27%).

Od 54% bolesnika (247/456) koji su na početku ispitivanja PURSUIT-Maintenance istodobno primali kortikosteroide, održan klinički odgovor do 54. tjedna bez istodobne primjene kortikosteroida u

54. tjednu zabilježen je u većeg udjela bolesnika koji su primali lijek u dozi od 50 mg (38%, 30/78) i 100 mg (30%, 25/82) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (21%, 18/87). Udio bolesnika koji su prestali s primjenom kortikosteroida do 54. tjedna liječenja bio je veći u skupinama koje su primale lijek u dozi od 50 mg (41%, 32/78) i 100 mg (33%, 27/82) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (22%, 19/87). Među bolesnicima koji su ušli u produžetak ispitivanja, udio ispitanika kojima i dalje nisu bili potrebni kortikosteroidi uglavnom je ostao isti do 216. tjedna.

Simponi je u 6. tjednu značajno poboljšao kvalitetu života, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost mjerila specifičnog za bolest, upitniku IBDQ (upitnik za upalne bolesti crijeva). Među

bolesnicima koji su primali terapiju održavanja lijekom Simponi poboljšanje kvalitete života mjereno upitnikom IBDQ održalo se do 54. tjedna.

Približno je 63% bolesnika koji su primali Simponi na početku produžetka ispitivanja (56. tjedan) nastavilo s liječenjem do kraja ispitivanja (zadnja primjena golimumaba u 212. tjednu).

Imunogenost

U ispitivanjima faze III u bolesnika s RA, PsA i AS do 52. tjedna protutijela na golimumab, od kojih su gotovo sva bila neutralizirajuća in vitro, otkrivena su imunoenzimskim testom (engl. enzyme immunoassay, EIA) u 5% bolesnika (105/2062) liječenih golimumabom. Slične stope dobivene su u svim reumatološkim indikacijama. Istodobno liječenje metotreksatom rezultiralo je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (oko 3% [41/1235]), naspram bolesnika koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/827]).

U aksijalnom spondiloartritisu bez radiološkog dokaza, protutijela na golimumab otkrivena su EIA metodom u 7% (14/193) bolesnika liječenih golimumabom do 52. tjedna.

U ispitivanjima faze II i III u bolesnika s UC do 54. tjedna, protutijela na golimumab otkrivena su EIA metodom u 3% bolesnika (26/946) liječenih golimumabom. Od bolesnika pozitivnih na protutijela, 68% (21/31) je imalo neutralizirajuća protutijela in vitro. Istodobna primjena imunomodulatora (azatioprina, 6-merkaptopurina i metotreksata) rezultirala je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (1% (4/308)), u odnosu na bolesnike koji uz golimumab nisu primali imunomodulatore (3% (22/638)). Među bolesnicima koji su nastavili sudjelovati u produžetku ispitivanja i čiji su se uzorci mogli procijeniti do 228. tjedna, protutijela na golimumab bila su otkrivena u 4% (23/604) bolesnika liječenih golimumabom. Osamdeset dva posto (18/22) bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela imalo je neutralizirajuća protutijela in vitro.

Za otkrivanje protutijela na golimumab u ispitivanju provedenom u bolesnika s pJIA koristila se EIA metoda otporna na lijek. Zbog veće osjetljivosti i poboljšane otpornosti na lijek, očekivalo se da će se EIA metodom otpornom na lijek utvrditi veća incidencija protutijela na golimumab nego EIA metodom. U ispitivanju faze III u bolesnika s pJIA, do 48. tjedna su EIA metodom otpornom na lijek otkrivena protutijela na golimumab u 40% (69/172) djece liječene golimumabom, od kojih je većina imala titar niži od 1:1000. Učinak na koncentracije golimumaba u serumu primijećen je pri titrima

>1:100, dok učinak na djelotvornost nije primijećen do titara > 1:1000, iako je broj djece s titrima

>1:1000 bio malen (N = 8). Među djecom koja su bila pozitivna na protutijela na golimumab, njih 39% (25/65) imalo je neutralizirajuća protutijela. Budući da se uglavnom radilo o niskim titrima protutijela, veća incidencija protutijela otkrivena EIA metodom otpornom na lijek nije imala vidljivog utjecaja na razine lijeka, djelotvornost i sigurnost te stoga ne predstavlja nikakav novi sigurnosni signal.

Prisutnost antitijela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.4). Mali broj bolesnika s pozitivnim nalazom antitijela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka protutijela na golimumab i kliničke djelotvornosti, ili mjera sigurnosti.

Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primjereno uspoređivati incidenciju protutijela s incidencijom pri primjeni drugih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Poliartikularni juvenilini idiopatski artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju koje je uključivalo fazu ukidanja aktivne terapije (engl. withdrawal study) (GO-KIDS), provedenom u 173 djece (u dobi od 2 do 17 godina) s aktivnim pJIA i najmanje 5 aktivnih zglobova koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na MTX. U ispitivanje su bila uključena djeca s JIA poliartikularnog tijeka (poliartritis pozitivan ili negativan na reumatoidni faktor , prošireni oligoartritis, juvenilni psorijatični artritis ili sistemski JIA bez trenutnih sistemskih

simptoma). Medijan broja aktivnih zglobova na početku ispitivanja iznosio je 12, a medijan CRP-a 0,17 mg/dl.

Prvi dio ispitivanja sastojao se od 16-tjedne otvorene faze u kojoj je 173 uključene djece primalo Simponi u dozi od 30 mg/m2 (maksimalno 50 mg), primijenjenoj supkutano svaka 4 tjedna, i MTX. 154 djece koja su postigla odgovor ACR Ped (ACR pediatric) 30 u 16. tjednu ušlo je u drugi dio ispitivanja, fazu randomiziranog ukidanja aktivne terapije, u kojoj se primjenjivao Simponi u dozi od 30 mg/m2 (maksimalno 50 mg) + MTX ili placebo + MTX svaka 4 tjedna. Nakon razbuktavanja bolesti djeca su primala Simponi u dozi od 30 mg/m2 (maksimalno 50 mg) + MTX. U 48. tjednu, djeca su ušla u dugotrajan produžetak ispitivanja.

Djeca uključena u ovo ispitivanje postigla su odgovore ACR Ped 30, 50, 70 i 90 već u 4. tjednu.

U 16. tjednu je 87% djece postiglo odgovor ACR Ped 30, njih 79% odgovor ACR Ped 50, 66% odgovor ACR Ped 70, a 36% odgovor ACR Ped 90. U 16. tjednu, 34% djece imalo je neaktivnu bolest, koja se definirala kao prisutnost svih sljedećih elemenata: nijedan zglob zahvaćen aktivnim artritisom; bez vrućice, osipa, serozitisa, splenomegalije, hepatomegalije ili generalizirane limfadenopatije koja bi se mogla pripisati JIA; bez aktivnog uveitisa; normalna brzina sedimentacije eritrocita (engl. erythrocyte sedimentation rate, ESR) (< 20 mm/sat) ili normalna vrijednost CRP-a (< 1,0 mg/dl); liječnikova opća ocjena aktivnosti bolesti (VAS: ≤ 5 mm); trajanje jutarnje ukočenosti < 15 minuta.

U 16. tjednu, sve su komponente odgovora ACR Ped pokazivale klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8

Poboljšanje komponenata odgovora ACR Ped od početka ispitivanja do 16. tjednaa

 

Medijan postotka

 

poboljšanja

 

Simponi 30 mg/m2

 

nb = 173

Liječnikova opća ocjena bolesti (VASc: 0–

88%

10 cm)

 

Ukupno blagostanje prema općoj ocjeni

67%

ispitanika/roditelja (VAS: 0–10 cm)

 

Broj aktivnih zglobova

92%

Broj zglobova s ograničenom pokretljivošću

80%

Fizička funkcija prema CHAQ rezultatud

50%

ESR (mm/h)e

33%

apočetak ispitivanja = 0. tjedan

b“n” označava broj uključenih bolesnika

cVAS: vizualna analogna skala

dCHAQ (Child Health Assessment Questionaire) = upitnik za ocjenu zdravlja djece

eESR (mm/h): brzina sedimentacije eritrocita (milimetara na sat)

Primarna mjera ishoda, udio djece koja su postigla odgovor ACR Ped 30 u 16. tjednu i koja nisu doživjela razbuktavanje bolesti između 16. i 48. tjedna, nije postignuta. Većina djece nije doživjela razbuktavanje bolesti između 16. i 48. tjedna (59% u skupini koja je primala Simponi + MTX te 53% u skupini koja je primala placebo + MTX; p-vrijednost = 0,41).

Prethodno definirane analize primarne mjere ishoda podskupine prema početnim vrijednostima CRP-a (≥ 1 mg/dl naspram < 1 mg/dl) pokazale su više stope razbuktavanja bolesti u skupini ispitanika koja je primala placebo + MTX nego u onoj koja je primala Simponi + MTX među ispitanicima s početnim vrijednostima CRP-a ≥ 1 mg/dl (87% naspram 40%, p=0,0068).

U 48. tjednu, 53% djece u skupini koja je primala Simponi + MTX te 55% djece u skupini koja je primala placebo + MTX ostvarilo je odgovor ACR Ped 30, dok je 40% djece koja su primala Simponi + MTX i 28% djece koja su primala placebo + MTX postiglo neaktivnu bolest.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Simponi u pedijatrijskoj populaciji s ulceroznim kolitisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane primjene golimumaba u zdravih dobrovoljaca ili bolesnika s reumatoidnim artritisom, medijan vremena za postizanje najveće serumske koncentracije (Tmax) iznosio je 2 do 6 dana. Jednom supkutanom injekcijom u dozi od 50 mg golimumaba u zdravih dobrovoljca postignuta je prosječna najveća serumska koncentracija (Cmax) od 3,1 ± 1,4 g/ml (± standardna devijacija).

Nakon jednokratne supkutane injekcije u dozi od 100 mg golimumaba, apsorpcija golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon supkutane primjene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg ili 200 mg.

Distribucija

Nakon jednokratne intravenske primjene srednji volumen distribucije iznosio je 115 ± 19 ml/kg.

Eliminacija

Procjenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg. Terminalni poluvijek se procjenjuje na oko 12 ± 3 dana u zdravih dobrovoljaca, a slične vrijednosti zabilježene su u bolesnika s RA, PsA, AS ili UC.

Kad je golimumab u dozi od 50 mg primijenjen supkutano u bolesnika s RA, PsA ili AS svaka

4 tjedna, njegove su serumske koncentracije dosegle stanje dinamičke ravnoteže do 12. tjedna. Uz istodobnu primjenu metotreksata, liječenje golimumabom primijenjenim supkutano u dozi od 50 mg svaka 4 tjedna dovelo je do prosječne (± standardna devijacija) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 ± 0,4 g/ml u bolesnika s reumatoidnim artritisom aktivnim unatoč liječenju metotreksatom, približno 0,5 ± 0,4 g/ml u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8 ± 0,4 g/ml u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Najniža srednja vrijednost koncentracije golimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza bila je slična onoj opaženoj u bolesnika s AS nakon supkutane primjene 50 mg golimumaba svaka 4 tjedna.

Bolesnici s RA, PsA ili AS koji istodobno nisu primali MTX imali su oko 30% manje koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. U ograničenog broja bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih golimumabom primijenjenim supkutano tijekom 6-mjesečnog razdoblja, istodobna primjena MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za približno 36%. Međutim, analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena nesteroidnih antireumatika, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina ne utječe na prividni klirens golimumaba.

Nakon uvodnih doza golimumaba od 200 mg u 0. tjednu i 100 mg u 2. tjednu te doza održavanja od 50 mg ili 100 mg primijenjenih supkutano svaka 4 tjedna nakon toga u bolesnika s ulceroznim kolitisom, koncentracije golimumaba u serumu dostigle su stanje dinamičke ravnoteže približno

14 tjedana nakon početka terapije. Liječenje golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja održavanja dovelo je do srednje vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 µg/ml odnosno

1,8 ± 1,1 µg/ml.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg ili 100 mg svaka 4 tjedna, istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na najniže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže.

Bolesnici u kojih su se razvila protutijela na golimumab općenito su imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.1).

Linearnost

Nakon pojedinačne intravenske doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom golimumab je pokazao farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi u rasponu doza od 0,1 do 10,0 mg/kg. Nakon pojedinačne supkutane doze primijenjene u zdravih ispitanika također je opažena farmakokinetika koja je bila približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 mg do 400 mg.

Utjecaj težine na farmakokinetiku lijeka

Postojao je trend povećanja prividnog klirensa golimumaba s povećanjem tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika golimumaba utvrđivala se u 173 djece s pJIA u dobi od 2 do 17 godina. U ispitivanju pJIA, medijan najnižih koncentracija golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže u djece koja su primala golimumab supkutano u dozi od 30 mg/m2 (maksimalno 50 mg) svaka 4 tjedna bio je sličan u svim dobnim skupinama te je bio sličan ili nešto viši od onog primijećenog u odraslih bolesnika s RA koji su primali 50 mg golimumaba svaka 4 tjedna.

Populacijsko farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje i simulacija u djece s pJIA potvrdili su povezanost između izloženosti golimumabu u serumu i kliničke djelotvornosti te podupiru nalaz da se režimom doziranja golimumaba u dozi od 50 mg svaka 4 tjedna u djece s pJIA i tjelesnom težinom od najmanje 40 kg postižu razine izloženosti slične onima koje su se pokazale djelotvornima u odraslih.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena istraživanja mutagenosti, istraživanja plodnosti na životinjama, niti dugoročna istraživanja kancerogenosti golimumaba.

U istraživanju plodnosti i opće reproduktivne funkcije na miševima, pri primjeni analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, smanjio se broj trudnih ženki miševa. Nije poznato je li uzrok tog nalaza utjecaj na mužjake i/ili ženke. U istraživanju razvojne toksičnosti na miševima nakon primjene istog analognog protutijela, kao niti u cynomolgus majmuna nakon primjene golimumaba, nije bilo znakova toksičnosti za ženku, embriotoksičnosti niti teratogenosti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

sorbitol (E420) L-histidin L-histidinklorid hidrat polisorbat 80

voda za injekciju.

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

22 mjeseca

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu ili napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (od nehrđajućeg čelika) i pokrovom za iglu (od gume koja sadrži lateks) u napunjenoj brizgalici. Simponi je dostupan u pakiranju od 1 napunjene brizgalice i višestrukom pakiranju koje sadrži 3 napunjene brizgalice

(3 pakiranja s 1 napunjenom brizgalicom).

Simponi 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,5 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (od nehrđajućeg čelika) i pokrovom za iglu (od gume koja sadrži lateks). Simponi je dostupan u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke i višestrukom pakiranju koje sadrži 3 napunjene štrcaljke (3 pakiranja s 1 napunjenom štrcaljkom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Simponi je dostupan u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu koja se zove SmartJect ili u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu. U svakom pakiranju lijeka Simponi nalaze se upute za uporabu u kojima je detaljno opisana uporaba brizgalice ili štrcaljke. Nakon što se napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 30 minuta prije injiciranja lijeka Simponi kako bi lijek postigao sobnu temperaturu. Brizgalicu ili štrcaljku se ne smije tresti.

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta i može sadržavati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovakav izgled nije neuobičajen za otopine koje sadrže proteine. Simponi se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju, ako je zamućena ili sadrži vidljive čestice.

Opsežne upute za pripremu i primjenu lijeka Simponi u napunjenoj brizgalici ili napunjenoj štrcaljki navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/546/001 1 napunjena brizgalica

EU/1/09/546/002 3 napunjene brizgalice

EU/1/09/546/003 1 napunjena štrcaljka

EU/1/09/546/004 3 napunjene štrcaljke

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica od 1 ml sadrži 100 mg golimumaba*.

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka od 1 ml sadrži 100 mg golimumaba*.

* Humano monoklonsko protutijelo IgG1κ proizvedeno na staničnoj liniji mišjeg hibridoma tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna napunjena brizgalica sadrži 41 mg sorbitola po dozi od 100 mg.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 41 mg sorbitola po dozi od 100 mg.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici (injekcija), SmartJect

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija)

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Reumatoidni artritis (RA)

Simponi, u kombinaciji s metotreksatom (MTX), indiciran je za:

liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih čiji je odgovor na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (terapija DMARD), uključujući metotreksat, neodgovarajući.

liječenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se, prema rendgenskim snimkama, da Simponi u kombinaciji s metotreksatom smanjuje brzinu napredovanja oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju.

Za informacije o indikaciji poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Simponi 50 mg.

Psorijatični artritis (PsA)

Simponi, kao jedini lijek ili u kombinaciji s metotreksatom, indiciran je za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih je odgovor na prethodno liječenje DMARD terapijom bilo neodgovarajuće. Pokazalo se da Simponi, prema rendgenskim snimkama, usporava brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova u bolesnika s poliartikularnim simetričnim tipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) i poboljšava fizičku funkciju.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Simponi je indiciran za liječenje teškog oblika aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih koji nisu odgovorili na konvencionalnu terapiju na odgovarajući način.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Simponi je indiciran za liječenje odraslih s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza ali s objektivnim znakovima upale na koju ukazuju povišen C-reaktivni protein (CRP) i/ili nalazi oslikavanja magnetskom rezonancijom (engl. magnetic resonance imaging, MRI), koji nisu na odgovarajući način odgovorili na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-ove) ili ih ne podnose.

Ulcerozni kolitis (UC)

Simponi je indiciran za liječenje umjerenog do teškog, aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), odnosno koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Simponi uvodi se i provodi pod nadzorom liječnika specijaliste s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza ili ulceroznog kolitisa. Bolesnici koji se liječe lijekom Simponi trebaju dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Daje se 50 mg lijeka Simponi jedanput na mjesec, istoga dana u mjesecu.

Simponi se mora primijeniti istodobno s metotreksatom.

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis ili aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Daje se 50 mg lijeka Simponi jedanput na mjesec, istoga dana u mjesecu.

Prema dostupnim podacima za sve gore navedene indikacije, klinički se odgovor obično postiže unutar 12 do 14 tjedana liječenja (nakon 3-4 doze). U bolesnika u kojih nema dokazanog terapijskog djelovanja u tom vremenskom razdoblju treba ponovno razmotriti nastavak terapije.

Bolesnici s tjelesnom težinom većom od 100 kg

Za sve gore navedene indikacije u bolesnika s RA, PsA, AS ili aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, tjelesne težine veće od 100 kg u kojih se ne postigne odgovarajući klinički odgovor nakon 3 ili 4 doze može se razmotriti povećanje doze golimumaba na 100 mg jedanput na mjesec, ali uzimajući u obzir da se kod primjene doze od 100 mg u odnosu na dozu od 50 mg povećava rizik od određenih ozbiljnih nuspojava (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih nema dokazane terapijske koristi nakon 3 do 4 dodatne doze od 100 mg treba ponovno razmotriti nastavak terapije.

Ulcerozni kolitis

Bolesnici s tjelesnom težinom manjom od 80 kg

Daje se inicijalna doza lijeka Simponi od 200 mg, iza koje nakon 2 tjedna slijedi doza od 100 mg, a nakon toga doza od 50 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s tjelesnom težinom od 80 kg ili većom

Daje se inicijalna doza lijeka Simponi od 200 mg, iza koje nakon 2 tjedna slijedi doza od 100 mg, a nakon toga doza od 100 mg svaka 4 tjedna (vidjeti dio 5.1).

Tijekom terapije održavanja može se postupno smanjivati primjena kortikosteroida u skladu sa smjernicama kliničke prakse.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od 12 do 14 tjedana liječenja (nakon 4 doze). Treba ponovno razmotriti nastavak liječenja u bolesnika u kojih se unutar tog razdoblja ne uoče dokazi o koristi terapije.

Propuštena doza

Ako bolesnik zaboravi primijeniti Simponi predviđenog dana, zaboravljenu dozu treba injicirati čim se sjeti. Bolesnike treba upozoriti da ne smiju injicirati dvostruku dozu kako bi nadoknadili propuštenu.

Sljedeću dozu treba primijeniti na temelju ovih preporuka:

ako se s dozom kasni manje od 2 tjedna, bolesnik treba injicirati zaboravljenu dozu i nastaviti prema dotadašnjem rasporedu.

ako se s dozom kasni više od 2 tjedna, bolesnik treba injicirati zaboravljenu dozu i uspostaviti novi raspored počevši od datuma te injekcije.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebna prilagodba doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Simponi nije ispitivan u ovim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena lijeka Simponi 100 mg u djece mlađe od 18 godina.

Način primjene

Simponi se primjenjuje supkutano. Nakon odgovarajuće poduke u tehnici davanja supkutane injekcije bolesnici mogu sami sebi injicirati Simponi ukoliko njihov liječnik utvrdi da je to prikladno, uz liječničku kontrolu po potrebi. Bolesnike treba podučiti da injiciraju svu količinu lijeka Simponi u skladu s detaljnim uputama za primjenu u uputi o lijeku. Ako je potreban veći broj injekcija, treba ih primjenjivati na različitim mjestima na tijelu.

Za upute o primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza (TBC) ili druge teške infekcije poput sepse i oportunističkih infekcija (vidjeti dio 4.4).

Umjereno ili teško zatajenje srca (NYHA stupanj III/IV) (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog infekcija, uključujući i tuberkulozu, prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Simponi. Budući da eliminacija golimumaba može potrajati i do 5 mjeseci, bolesnik mora biti pod nadzorom i tijekom tog razdoblja. Ako se u bolesnika razvije teška infekcija ili sepsa, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.3).

Simponi se ne smije dati bolesnicima s klinički značajnom aktivnom infekcijom. Potreban je oprez kad se razmatra mogućnost primjene lijeka Simponi u bolesnika s kroničnim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi. Bolesnike treba savjetovati da na odgovarajući način izbjegavaju izlaganje potencijalnim čimbenicima rizika za razvoj infekcije.

Bolesnici koji uzimaju TNF-blokatore skloniji su ozbiljnim infekcijama.

U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljene su bakterijske (uključujući sepsu i pneumoniju), mikobakterijske (uključujući TBC), invazivne gljivične i oportunističke infekcije, ponekad sa smrtnim ishodom. Neke od tih ozbiljnih infekcija nastupile su u bolesnika koji su istodobno liječeni imunosupresivima, što, uz osnovnu bolest, može povećati njihovu sklonost infekcijama. Bolesnike koji tijekom liječenja lijekom Simponi razviju novu infekciju treba pažljivo pratiti i podvrgnuti cjelovitoj dijagnostičkoj procjeni. Liječenje lijekom Simponi treba prekinuti ukoliko bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te treba uvesti odgovarajuću antimikrobnu ili antimikotičku terapiju sve dok infekcija ne bude pod kontrolom.

Prije uvođenja lijeka Simponi u bolesnika koji su boravili ili putovali u područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične infekcije, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, treba pažljivo odvagnuti koristi i rizike liječenja lijekom Simponi. Ako rizični bolesnici liječeni lijekom Simponi razviju ozbiljnu sistemsku bolest, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju. Za dijagnozu i primjenu empirijske antimikotičke terapije u ovih bolesnika treba, ako je moguće, potražiti savjet liječnika koji je stručnjak u pružanju zdravstvene skrbi bolesnicima s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljeni su slučajevi tuberkuloze. Treba naglasiti da je u većini slučajeva ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza te da se radilo o lokaliziranom ili diseminiranom obliku bolesti.

Prije uvođenja lijeka Simponi sve bolesnike treba testirati na tuberkulozu, aktivnu i neaktivnu ("latentnu"). Ta provjera treba uključivati detaljnu anamnezu s podacima o obolijevanju od tuberkuloze ili mogućem prijašnjem kontaktu s tuberkulozom i prijašnjoj i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Odgovarajuće pretrage, kao što su tuberkulinski kožni test ili krvne pretrage te rendgen pluća, treba provesti u svih bolesnika (uvažavajući lokalne preporuke). Preporučuje se da se te pretrage zabilježe u Kartici s upozorenjima za bolesnika. Podsjećamo propisivače na rizik lažno negativnih tuberkulinskih kožnih testova, osobito u teško bolesnih i imunokompromitiranih bolesnika.

Ako je dijagnosticirana aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.3).

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba potražiti savjet liječnika specijaliziranog za liječenje tuberkuloze. U svim situacijama opisanima u daljnjem tekstu, potrebno je pažljivo odvagnuti omjer rizika i koristi liječenja lijekom Simponi.

Ako je dijagnosticirana neaktivna ("latentna") tuberkuloza, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloznom terapijom prije uvođenja lijeka Simponi i u skladu s lokalnim preporukama.

Treba razmotriti uvođenje antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Simponi i u bolesnika koji imaju više čimbenika rizika ili značajne čimbenike rizika za tuberkulozu i negativne rezultate testa na latentnu tuberkulozu. Primjenu antituberkulozne terapije prije početka liječenja lijekom Simponi treba razmotriti i u bolesnika koji u anamnezi imaju latentnu ili aktivnu tuberkulozu, a u kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na odgovarajući način.

Zabilježeni su slučajevi aktivne tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Simponi tijekom i nakon liječenja latentne tuberkuloze. Bolesnike koji primaju Simponi potrebno je pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi aktivne tuberkuloze, uključujući bolesnike koji su imali negativne rezultate testa na latentnu tuberkulozu, bolesnike koji primaju terapiju za latentnu tuberkulozu ili bolesnike koji su prethodno liječeni zbog tuberkuloze.

Sve bolesnike treba uputiti da potraže medicinsku pomoć ukoliko se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Simponi pojave znakovi/simptomi koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporni kašalj, gubitak na težini, subfebrilnost).

Reaktivacija virusa hepatitisa B

Reaktivacija hepatitisa B dogodila se u bolesnika koji su primali antagonist TNF-a uključujući Simponi, a kronični su nositelji tog virusa (tj. pozitivni su na površinski antigen). Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Bolesnici se prije početka liječenja lijekom Simponi moraju testirati na HBV infekciju. Bolesnicima s pozitivnim rezultatom pretrage na infekciju HBV preporučuje se savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju hepatitisa B.

Nositelje virusa hepatitisa B kojima je potrebno liječenje lijekom Simponi treba pažljivo nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi aktivne HBV infekcije cijelo vrijeme liječenja i još nekoliko mjeseci nakon završetka liječenja. Nema odgovarajućih podataka o bolesnicima nositeljima HBV-a koji su se liječili antivirusnim lijekovima zajedno s TNF-antagonistima radi sprječavanja reaktivacije virusa hepatitisa B. U bolesnika u kojih se dogodi reaktivacija virusa hepatitisa B, terapiju lijekom Simponi treba prekinuti te treba započeti s djelotvornom antivirusnom terapijom i odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Zloćudne i limfoproliferativne bolesti

Nije poznata potencijalna uloga liječenja TNF-blokatorima u razvoju malignih bolesti. Na temelju dosadašnjih spoznaja, ne može se isključiti rizik od pojave limfoma, leukemije ili drugih malignih bolesti u bolesnika koji su liječeni TNF-antagonistom. Potreban je oprez kad se razmatra liječenje TNF-blokatorima u bolesnika koji su bolovali od maligne bolesti ili nastavak liječenja u bolesnika koji razviju malignu bolest.

Zloćudne bolesti u pedijatrijskoj populaciji

U razdoblju nakon stavljanja u promet prijavljene su zloćudne bolesti, ponekad sa smrtnim ishodom u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su liječeni TNF-blokatorima (liječenje započeto u dobi ≤ 18 godina). Otprilike polovica tih slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih zloćudnih bolesti te uključuju rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. U djece i adolescenata koji se liječe TNF-blokatorima ne može se isključiti rizik od razvoja zloćudnih bolesti.

Limfom i leukemija

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja TNF-blokatora, uključujući Simponi, zabilježeno je više slučajeva limfoma u bolesnika koji su primali anti-TNF terapiju u odnosu na kontrolnu skupinu bolesnika. Tijekom kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i faze III u bolesnika s RA, PsA i AS, incidencija limfoma u bolesnika liječenih lijekom Simponi bila je viša od one očekivane u općoj populaciji. U bolesnika liječenih lijekom Simponi prijavljeni su slučajevi leukemije. Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajnu, vrlo aktivnu upalnu bolest, što otežava procjenu rizika.

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika liječenih drugim TNF-blokatorima (vidjeti dio 4.8). Ova rijetka vrsta limfoma T-stanica ima vrlo agresivan tijek i obično smrtni ishod. Većina se slučajeva dogodila u adolescenata i mlađih odraslih muškaraca, od kojih su gotovo svi istodobno primali terapiju azatioprinom (AZA) ili 6-merkaptopurinom (6-MP) za liječenje upalne bolesti crijeva. Treba pomno razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA odnosno 6-MP i lijeka Simponi. Ne može se isključiti rizik od razvoja hepatospleničkog limfoma T-stanica u bolesnika koji se liječe TNF-blokatorima.

Druge zloćudne bolesti osim limfoma

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja lijeka Simponi faze IIb i faze III u bolesnika s RA, PsA, AS i UC, incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože), bila je slična u skupini koja je primala Simponi i u kontrolnim skupinama.

Displazija/karcinom debelog crijeva

Nije poznato utječe li liječenje golimumabom na rizik od razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva. U svih bolesnika s ulceroznim kolitisom koji imaju povećan rizik za razvoj displazije ili

karcinoma debelog crijeva (primjerice, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili su ranije imali displaziju ili karcinom debelog crijeva, mora se u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti vršiti probir na displaziju. Kontrolni pregledi moraju uključivati kolonoskopiju i biopsiju sukladno lokalnim preporukama. U bolesnika s novodijagnosticiranom displazijom koji su liječeni lijekom Simponi mora se pažljivo procijeniti rizike i koristi za svakog pojedinog bolesnika te razmotriti treba li nastaviti s liječenjem.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena lijeka Simponi u bolesnika s teškom perzistentnom astmom, prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih lijekom Simponi nego u bolesnika u kontrolnoj skupini (vidjeti dio 4.8). Značaj ovog nalaza nije poznat.

U eksplorativnom kliničkom ispitivanju u kojem se ocjenjivala primjena drugog TNF-blokatora, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB) prijavljeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, većinom pluća te glave i vrata, u bolesnika liječenih infliksimabom u odnosu na bolesnike u kontrolnoj skupini. Svi su bolesnici bili teški pušači. Stoga je potreban oprez kada se bilo koji TNF-antagonist primjenjuje u bolesnika s KOPB-om kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja maligne bolesti jer su teški pušači.

Rak kože

U bolesnika liječenih TNF-blokatorima, uključujući Simponi, prijavljeni su melanom i karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se periodički pregled kože, osobito u bolesnika koji imaju čimbenike rizika za rak kože.

Kongestivno zatajenje srca

Uz primjenu TNF-blokatora, uključujući Simponi, prijavljeni su slučajevi novonastalog i pogoršanja postojećeg kongestivnog zatajenja srca. Neki su slučajevi imali smrtni ishod. U kliničkim ispitivanjima s drugim TNF-antagonistom zabilježeni su pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Simponi nije ispitivan u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca. Simponi treba davati uz oprez bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA stupanj I/II). Bolesnike treba pomno pratiti, a davanje lijeka Simponi prekinuti u onih bolesnika u kojih se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi zatajenja srca (vidjeti dio 4.3).

Neurološki događaji

Primjena TNF-blokatora, uključujući Simponi, dovodi se u vezu sa slučajevima novonastalih ili egzacerbacije kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza demijelinizacijskih bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu, i periferne demijelinizacijske bolesti. U bolesnika s već postojećim ili novonastalim demijelinizacijskim bolestima prije početka liječenja lijekom Simponi treba pažljivo procijeniti koristi i rizike anti-TNF terapije. Ako se razviju ovi poremećaji, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Simponi (vidjeti dio 4.8).

Kirurški zahvati

Ograničena su iskustva o sigurnosti primjene lijeka Simponi u bolesnika podvrgnutih kirurškim postupcima, uključujući artroplastiku. Ako se planira kirurški zahvat, treba voditi računa o dugom poluvijeku lijeka. Bolesnika kojemu je za vrijeme liječenja lijekom Simponi potrebna operacija nužno je pomno pratiti zbog infekcija, te poduzeti odgovarajuće mjere.

Imunosupresija

Postoji mogućnost da TNF-blokatori, uključujući Simponi, utječu na obranu domaćina protiv infekcija i malignih bolesti, jer je TNF posrednik upale i mijenja stanični imunološki odgovor.

Autoimuni procesi

Relativno pomanjkanje TNF , prouzročeno anti-TNF terapijom može pokrenuti autoimuni proces. Ako bolesnik nakon liječenja lijekom Simponi razvije simptome koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i ako ima pozitivan nalaz protutijela na dvolančanu DNK, treba prekinuti liječenje lijekom Simponi (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

Nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih TNF-blokatorima prijavljene su pancitopenija, leukopenija, neutropenija, aplastična anemija i trombocitopenija. Citopenije, uključujući pancitopeniju, prijavljene su rijetko u kliničkim ispitivanjima lijeka Simponi. Sve bolesnike treba upozoriti da odmah potraže liječničku pomoć ako razviju znakove i simptome koji ukazuju na krvnu diskraziju (npr. perzistentna vrućica, stvaranje modrica, krvarenje, bljedilo). U bolesnika s potvrđenim značajnim hematološkim poremećajima treba razmotriti prekid liječenja lijekom Simponi.

Istodobna primjena TNF-antagonista i anakinre

Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećene su u kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog TNF-blokatora, etanercepta, koja nije dovela do dodatnog kliničkog poboljšanja. Zbog prirode štetnih događaja primijećenih kod istodobne primjene etanercepta i anakinre, slična toksičnost mogla bi se javiti i kod istodobne primjene anakinre i drugih TNF-blokatora. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Simponi i anakinre.

Istodobna primjena TNF-antagonista i abatacepta

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena TNF-antagonista i abatacepta bila je povezana s povećanim rizikom od infekcija, uključujući i ozbiljne infekcije, u odnosu na primjenu samo TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničkog učinka. Ne preporučuje se kombinirana primjena lijeka Simponi i abatacepta.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Nema dovoljno podataka o istodobnoj primjeni lijeka Simponi s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Simponi. Istodobna primjena lijeka Simponi s tim biološkim lijekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i drugih mogućih farmakoloških interakcija.

Zamjena jednog biološkog antireumatskog lijeka koji modificira tijek bolesti drugim

Potreban je oprez i kontinuirani nadzor bolesnika kod prelaska s jednog biološkog lijeka na drugi jer preklapanje bioloških aktivnosti može dodatno povećati rizik od štetnih događaja, uključujući infekciju.

Cijepljenje/terapijski infektivni agensi

Bolesnici liječeni lijekom Simponi mogu istodobno primiti cjepiva, osim živih cjepiva (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Ograničeni su podaci o odgovoru na cijepljenje živim cjepivima ili sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivom u bolesnika koji primaju anti-TNF terapiju. Primjena živih cjepiva mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije.

Primjena terapijskih infektivnih agensa, poput živih atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalna instilacija BCG-a za liječenje raka) mogla bi dovesti do kliničkih infekcija, uključujući diseminirane infekcije. Ne preporučuje se primjenjivati terapijske infektivne agense istodobno s lijekom Simponi.

Alergijske reakcije

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su ozbiljne sustavne alergijske reakcije (uključujući anafilaktičku reakciju) koje su uslijedile nakon primjene lijeka Simponi. Neke od tih reakcija razvile su se nakon prve primjene lijeka Simponi. Ukoliko nastupi anafilaktička reakcija ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Simponi treba smjesta prekinuti i započeti s odgovarajućim liječenjem.

Osjetljivost na lateks

Zaštitni poklopac na igli napunjene brizgalice ili napunjene štrcaljke načinjen je od suhe prirodne gume koja sadrži lateks i može izazvati alergijske reakcije u osoba preosjetljivih na lateks.

Posebne populacije

Starije osobe (≥ 65 godina)

U ispitivanjima faze III u bolesnika s RA, PsA, AS i UC općenito nije bilo razlika što se tiče ukupnih štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika starih 65 godina ili starijih koji su primali Simponi, u odnosu na mlađe bolesnike. Međutim, potreban je oprez prilikom liječenja starijih osoba, pri čemu osobito treba obratiti pozornost na infekcije. U ispitivanju aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza nije bilo bolesnika u dobi od 45 godina ili starijih.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja o primjeni lijeka Simponi u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega ili jetre. Simponi treba oprezno primjenjivati u bolesnika s poremećajem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Pomoćne tvari

Simponi sadrži sorbitol (E420). Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati Simponi.

Mogućnost medikacijskih pogrešaka

Simponi je registriran u jačinama od 50 mg i 100 mg za supkutanu primjenu. Važno je upotrijebiti odgovarajuću jačinu lijeka kako bi se primijenila točna doza, kao što je navedeno u doziranju (vidjeti dio 4.2). Treba paziti da se upotrijebi odgovarajuća jačina kako bi se osiguralo da bolesnici ne prime premalu ili preveliku dozu.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Istodobna primjena s drugim biološkim lijekovima

Ne preporučuje se primjena lijeka Simponi u kombinaciji s drugim biološkim lijekovima koji se primjenjuju za liječenje istih stanja kao i Simponi, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).

Živa cjepiva/terapijski infektivni agensi

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s lijekom Simponi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Terapijski infektivni agensi ne smiju se davati istodobno s lijekom Simponi (vidjeti dio 4.4).

Metotreksat

Iako istodobna primjena metotreksata (MTX) rezultira povećanim koncentracijama lijeka Simponi u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s RA, PsA ili AS, podaci pokazuju da nema potrebe za prilagodbom doze ni lijeka Simponi niti MTX (vidjeti dio 5.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti odgovarajuću kontracepciju radi sprječavanja trudnoće za vrijeme liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon primjene posljednje doze golimumaba.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni golimumaba u trudnica. Zbog inhibicije TNF-a golimumab primijenjen u trudnoći može utjecati na normalni imunološki odgovor novorođenčeta. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, embrionalno-fetalni razvoj, porod ni postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se primjena golimumaba u trudnica; golimumab se smije dati trudnici samo ako je nužno.

Golimumab prolazi kroz placentu. Nakon liječenja monoklonskim protutijelom koje blokira TNF tijekom trudnoće protutijelo je bilo prisutno do 6 mjeseci u serumu dojenčeta liječene majke.

Posljedično tome, kod te dojenčadi može postojati povećani rizik od infekcije. Ne preporučuje se primjena živih cjepiva u dojenčadi izloženoj golimumabu in utero u razdoblju od 6 mjeseci nakon posljednje injekcije golimumaba koju je majka primila tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se golimumab u majčino mlijeko niti dolazi li do sustavne apsorpcije nakon hranjenja. Dokazano je da se golimumab izlučuje u mlijeko majmuna, a budući da se majčini imunoglobulini izlučuju u mlijeku, žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon primjene golimumaba.

Plodnost

Nisu provedena istraživanja utjecaja golimumaba na plodnost u životinja. Istraživanja utjecaja na plodnost u miševa pomoću analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα pokazala su da nema važnih učinaka na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Simponi može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Simponi može nastupiti omaglica (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza i UC, infekcija gornjih dišnih puteva bila je najčešće prijavljena nuspojava, a pojavila se u 12,6% bolesnika liječenih golimumabom u odnosu na 11,0% bolesnika u kontrolnim skupinama. Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave golimumaba bile su ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, pneumoniju, tuberkulozu, invazivne gljivične i oportunističke infekcije), demijelinizirajući poremećaji, reaktivacija virusa hepatitisa B, kongestivno zatajenje srca, autoimuni procesi (sindrom nalik lupusu), hematološke reakcije, ozbiljna sistemska preosjetljivost (uključujući anafilaktičku reakciju), vaskulitis, limfom i leukemiju (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene širom svijeta nakon stavljanja golimumaba u promet navedene su u Tablici 1. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti pojavljivanja prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar iste kategorije učestalosti nuspojave su navedene od ozbiljnih prema manje ozbiljnim.

Tablica 1 Tablični prikaz nuspojava

Infekcije i infestacije

Vrlo često: infekcije gornjih dišnih puteva (nazofaringitis, faringitis, laringitis i rinitis)

Često: bakterijske infekcije (npr. celulitis), infekcija donjih dišnih puteva (kao što je pneumonija), virusne infekcije (npr. influenca i herpes), bronhitis, sinusitis, površinske gljivične infekcije, apsces

Manje često: sepsa koja uključuje septički šok, pijelonefritis Rijetko: tuberkuloza, oportunističke infekcije (npr. invazivne

gljivične infekcije [histoplazmoza, kokcidioidomikoza, pneumocitoza], bakterijske, atipične mikobakterijske infekcije i infekcije protozoama), reaktivacija hepatitisa B, bakterijski artritis, infektivni burzitis

Dobroćudne, zloćudne i

 

nespecificirane novotvorine

 

Manje često:

novotvorine (npr. rak kože, planocelularni karcinom i

 

melanocitni nevus)

Rijetko:

limfomi, leukemija, melanom, karcinom Merkelovih stanica

Nepoznato:

hepatosplenički limfom T-stanica*

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Često:

anemija

Manje često:

leukopenija, trombocitopenija, pancitopenija

Rijetko:

aplastična anemija

Poremećaji imunološkog sustava

 

Često:

alergijske reakcije (bronhospazam, preosjetljivost, urtikarija),

 

pozitivna autoantitijela

Rijetko:

ozbiljne sistemske reakcije preosjetljivosti (uključujući

 

anafilaktičku reakciju), vaskulitis (sistemski), sarkoidoza

Endokrini poremećaji

 

Manje često:

poremećaj štitnjače (npr. hipotireoza, hipertireoza i guša)

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

Manje često:

povišena razina glukoze u krvi, povišena razina lipida

Psihijatrijski poremećaji

 

Često:

depresija, nesanica

Poremećaji živčanog sustava

 

Često:

omaglica, glavobolja, parestezija

Manje često:

poremećaji ravnoteže,

Rijetko:

demijelinizirajući poremećaji (centralni i periferni),

 

disgeuzija

Poremećaji oka

 

Manje često:

poremećaji vida (npr. zamagljen vid i smanjena oštrina vida),

 

konjunktivitis, alergija oka (npr. pruritus i iritacija)

Srčani poremećaji

 

Manje često:

aritmija, ishemijski poremećaji koronarnih arterija

Rijetko:

kongestivno zatajenje srca (novonastalo ili pogoršanje

 

postojećeg)

Krvožilni poremećaji

 

Često:

hipertenzija

Manje često:

tromboza (npr. dubokih vena i aorte), navale crvenila

Rijetko:

Raynaudov fenomen

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

sredoprsja

 

Često:

astma i vezani simptomi (npr. piskanje u plućima i

 

hiperaktivnost bronha)

Manje često:

intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

 

Često:

dispepsija, gastrointestinalna i abdominalna bol, mučnina,

 

gastrointestinalni upalni poremećaji (npr. gastritis i kolitis),

 

stomatitis

Manje često:

konstipacija, gastroezofagealna refluksna bolest

Poremećaji jetre i žuči

 

Često:

povišene alanin-aminotransferaze, povišene

 

aspartat-aminotransferaze

Manje često:

kolelitijaza, jetreni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Često:

pruritus, osip, alopecija, dermatitis

Manje često:

bulozne reakcije na koži, psorijaza (novonastala ili

 

pogoršanje postojeće psorijaze, palmarna/plantarna i

 

pustularna), urtikarija

Rijetko:

eksfolijacija kože, vaskulitis (kožni)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko: sindrom sličan lupusu

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Rijetko: poremećaji mokraćnog mjehura, bubrežni poremećaji

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često: poremećaji dojki, menstrualni poremećaji

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: pireksija, astenija, reakcije na mjestu injekcije (npr. eritem, urtikarija, induracija, bol, stvaranje modrica, pruritus, iritacija i parestezija na mjestu injekcije), nelagoda u prsištu

Rijetko: otežano zacjeljivanje

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često: frakture kostiju

*: zabilježeno s drugim TNF-blokatorima.

U cijelom ovom poglavlju, medijan trajanja praćenja (približno 4 godine) uglavnom je prikazan za sve primjene golimumaba. Tamo gdje je primjena golimumaba prikazana po dozi, medijan trajanja praćenja varira (približno 2 godine za dozu od 50 mg, približno 3 godine za dozu od 100 mg) jer se bolesnicima jedna doza mogla zamijeniti drugom.

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja infekcije gornjih dišnih puteva bile su najčešće nuspojave, prijavljene u 12,6% bolesnika liječenih golimumabom (incidencija na 100 bolesnik-godina: 60,8; 95% CI: 55,0; 67,1), u odnosu na 11,0% bolesnika iz kontrolne skupine (incidencija na

100 bolesnik-godina: 54,5; 95% CI: 46,1; 64,0). U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja približno 4 godine, za bolesnike liječene golimumabom je incidencija infekcija gornjih dišnih puteva na 100 bolesnik-godina iznosila 34,9 događaja; 95% CI: 33,8; 36,0.

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja infekcije su zabilježene u 23,0% bolesnika liječenih golimumabom (incidencija na 100 bolesnik-godina: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), u odnosu na 20,2% bolesnika iz kontrolne skupine (incidencija na 100 bolesnik-godina: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja približno

4 godine, za bolesnike liječene golimumabom incidencija infekcija na 100 bolesnik-godina iznosila je 81,1 događaja; 95% CI: 79,5; 82,8.

U kontroliranom razdoblju ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, ozbiljne infekcije zabilježene su u 1,2% bolesnika liječenih golimumabom te u 1,2% bolesnika iz kontrolne skupine. U kontroliranom razdoblju ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, incidencija ozbiljnih infekcija na

100 bolesnik-godina praćenja iznosila je: 7,3; 95% CI: 4,6; 11,1 za grupu liječenu golimumabom u dozi od 100 mg; 2,9; 95% CI: 1,2; 6,0 za grupu liječenu golimumabom u dozi od 50 mg te 3,6; 95% CI: 1,5; 7,0 za placebo grupu. U kontroliranom razdoblju ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC ozbiljne infekcije zabilježene su u 0,8% bolesnika liječenih golimumabom te u 1,5% bolesnika iz kontrolne skupine. Ozbiljne infekcije zabilježene u bolesnika

liječenih golimumabom uključuju tuberkulozu, bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne gljivične infekcije i druge oportunističke infekcije. Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine, primijećena je povećana incidencija ozbiljnih infekcija uključujući oportunističke infekcije i tuberkulozu u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene

golimumabom u dozi od 50 mg. Incidencija svih ozbiljnih infekcija na 100 bolesnik-godina iznosila je 4,1 događaja; 95% CI: 3,6; 4,5 za bolesnike liječene golimumabom u dozi od 100 mg te 2,5 događaja; 95% CI: 2,0; 3,1 za bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg.

Zloćudne bolesti Limfomi

Incidencija limfoma u bolesnika liječenih golimumabom tijekom pivotalnih ispitivanja bila je viša nego što se očekuje u općoj populaciji. U kontroliranim i nekontroliranim dijelovima ispitivanja s medijanom praćenja do 3 godine primijećena je viša incidencija limfoma u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg. Limfom je dijagnosticiran u 11 ispitanika (1 iz skupine liječene golimumabom u dozi od 50 mg i 10 u skupini liječenoj golimumabom u dozi od 100 mg) s incidencijom (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,03 (0,00; 0,15) događaja te 0,13 (0,06; 0,24) za golimumab u dozi od 50 mg i 100 mg, a 0,00 (0,00; 0,57) događaja za placebo. Većina limfoma zabilježena je u ispitivanju GO-AFTER, koje je uključilo bolesnike prethodno izložene TNF-blokatorima u kojih je bolest dulje trajala i bila otpornija na liječenje (vidjeti dio 4.4).

Druge zloćudne bolesti osim limfoma

U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s približno 4 godine praćenja, incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože) bila je slična u skupini koja je primala golimumab i u kontrolnim skupinama. Tijekom približno 4 godine praćenja incidencija malignih bolesti koje nisu limfomi (osim nemelanomskog raka kože) bila je slična onoj u općoj populaciji.

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine nemelanomski rak kože dijagnosticiran je u 5 ispitanika koji su primali placebo, 10 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 50 mg te 31 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg, s incidencijom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,36 (0,26; 0,49) događaja za obje doze golimumaba, a 0,87 (0,28; 2,04) događaja za placebo.

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do 3 godine druge zloćudne bolesti osim melanoma, nemelanomskog raka kože i limfoma

dijagnosticirane su u 5 ispitanika koji su primali placebo, 21 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 50 mg te 34 ispitanika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg, s incidencijom (95%, CI) na 100 ispitanik-godina praćenja od 0,48 (0,36; 0,62) za obje doze golimumaba, a 0,87 (0,28;

2,04) događaja za placebo (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi prijavljeni u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s astmom

U jednom eksplorativnom kliničkom ispitivanju bolesnici s teškom perzistentnom astmom primili su udarnu dozu golimumaba supkutano (150% predviđene terapijske doze) u nultom tjednu, a zatim doze od 200 mg golimumaba, 100 mg golimumaba, ili 50 mg golimumaba supkutano svaka 4 tjedna, do 52. tjedna. Prijavljeno je 8 malignoma u kombiniranoj skupini bolesnika koji su se liječili golimumabom (n = 230), a niti jedan u skupini koja je primala placebo (n = 79). Limfom je prijavljen u 1 bolesnika, nemelanomski rak kože u 2, a druge zloćudne bolesti u njih 5. Nije opaženo specifično grupiranje bilo koje vrste malignoma.

Tijekom dijela ispitivanja s kontrolom placeba incidencija svih malignoma (95% CI) na

100 ispitanik-godina praćenja iznosila je u skupini liječenoj golimumabom 3,19 (1,38; 6,28). U tom ispitivanju incidencija (95% CI) limfoma na 100 ispitanik-godina praćenja u bolesnika liječenih golimumabom iznosila je 0,40 (0,01; 2,20), incidencija nemelanomskog raka kože 0,79 (0,10; 2,86), a incidencija drugih zloćudnih tumora 1,99 (0,64; 4,63). Među ispitanicima koji su primali placebo incidencija tih malignoma (95% CI) na 100 ispitanik-godina praćenja bila je 0,00 (0,00; 2,94). Značaj ovih nalaza nije poznat.

Neurološki događaji

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja s medijanom praćenja do

3 godine primijećena je povećana incidencija demijelinizacije u bolesnika liječenih golimumabom u dozi od 100 mg u odnosu na bolesnike liječene golimumabom u dozi od 50 mg (vidjeti dio 4.4).

Povišene razine jetrenih enzima

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i PsA blago povećanje razine ALT-a (> 1 i < 3 x iznad gornje granice normale (GGN)) nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika u kontrolnoj skupini (22,1% naprama 27,4% bolesnika); u ispitivanju u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza,blago povećanje razine ALT-a imalo je više bolesnika koji su primali golimumab (26,9%) nego onih u kontrolnoj skupini (10,6%). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i PsA, s medijanom praćenja od približno 5 godina, incidencija blagog porasta razina ALT-a bila je slična u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika kontrolne skupine u ispitivanjima reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC, blago povećanje razine ALT-a (> 1 i < 3 x GGN) nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika u kontrolnoj skupini (8,0% naprama 6,9% bolesnika). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s UC, s medijanom praćenja od približno 2 godine, udio bolesnika s blagim porastom razina ALT-a iznosio je 24,7% u bolesnika koji su primali golimumab tijekom razdoblja održavanja u sklopu ispitivanja u bolesnika s UC.

U kontroliranom razdoblju pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA i AS povećanje razine

ALT-a ≥ 5 x iznad GGN nije bilo često te je primijećeno u više bolesnika koji su primali golimumab (0,4% naspram 0,9%) nego u kontrolnoj skupini (0,0%). Taj trend nije opažen u bolesnika s psorijatičnim artritisom. U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA i AS, s medijanom praćenja od 5 godina, incidencija porasta razina ALT-a

≥ 5 x iznad GGN bila je slična u bolesnika koji su primali golimumab te u bolesnika kontrolne skupine. Općenito su ta povišenja bila asimptomatična, a abnormalne vrijednosti su se smanjile ili vratile na normalu bilo nastavkom ili prekidom liječenja golimumabom, ili modifikacijom istodobno propisanih lijekova. Nije bilo prijavljenih slučajeva u kontroliranim i nekontroliranim razdobljima ispitivanja aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza (do 1 godine). U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja uvodne terapije golimumabom u bolesnika s UC, povećanje razine ALT-a ≥ 5 x iznad GGN nastupilo je u sličnom omjeru u bolesnika koji su primali golimumab i u bolesnika koji su primali placebo (0,3% naprama 1,0% bolesnika). U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja u bolesnika s UC, s medijanom praćenja od približno 2 godine, udio bolesnika s porastom razina ALT-a ≥ 5 x iznad GGN iznosio je 0,8% u bolesnika koji su primali golimumab tijekom razdoblja održavanja u sklopu ispitivanja u bolesnika s UC.

U sklopu pivotalnih ispitivanja u bolesnika s RA, PsA, AS i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza, u jednog bolesnika s postojećim oštećenjem jetre iz RA ispitivanja, koji je uz golimumab primao i druge lijekove koji su mogli tome pridonijeti, razvio se neinfektivni hepatitis uz žuticu, sa smrtnim ishodom. Ne može se isključiti da je golimumab pridonio ili pogoršao stanje.

Reakcije na mjestu injekcije

U kontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja reakcije na mjestu injekcije imalo je 5,4% bolesnika liječenih golimumabom, u odnosu na 2,0% bolesnika u kontrolnoj skupini. Prisustvo protutijela na golimumab može povećati rizik reakcije na mjestu injekcije. Većina reakcija na mjestu injekcije bila je blaga ili umjerena, a najčešće su se manifestirale kao eritem na mjestu primjene injekcije. Reakcije na mjestu injekcije obično nisu zahtijevale prekid liječenja.

U kontroliranim ispitivanjima faze IIb i/ili faze III u bolesnika s RA, PsA, AS, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza i teškom perzistentnom astmom te ispitivanjima faze II/III u bolesnika s UC ni u jednog bolesnika liječenog golimumabom nije nastupila anafilaktička reakcija.

Autoimuna protutijela

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima pivotalnih ispitivanja, tijekom jednogodišnjeg praćenja 3,5% bolesnika liječenih golimumabom i 2,3% bolesnika u kontrolnoj skupini postalo je po prvi puta pozitivno na antinuklearna protutijela (ANA) (s titrom od 1:160 ili višim). Bolesnici koji su na početku bili negativni na anti-dsDNK antitijela, učestalost zabilježenih pozitivnih nalaza na anti-dsDNK nakon godinu dana praćenja iznosila je 1,1%.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkom ispitivanju primijenjene su pojedinačne intravenske doze do 10 mg/kg i nije došlo do toksičnosti koja bi ograničavala dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje bolesnika kako bi se uočili eventualni znakovi ili simptomi nuspojava te odmah započelo odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori faktora nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB06

Mehanizam djelovanja

Golimumab je humano monoklonsko protutijelo koje s velikim afinitetom tvori stabilne komplekse kako s topljivim tako i s transmembranskim bioaktivnim oblicima humanog TNF-α, što sprječava vezanje TNF-α za njegove receptore.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja su pokazala da vezanje humanog TNF-a golimumabom neutralizira ekspresiju adhezijskih molekula E–selektina, adhezijske molekule krvožilnih stanica (VCAM)-1 i međustanične adhezijske molekule (ICAM)-1 na staničnoj površini ljudskih endotelnih stanica, koju izaziva TNF-α.

Golimumab također in vitro inhibira TNF-om potaknuto izlučivanje interleukina (IL)-6, IL-8 kao i faktora stimulacije kolonije granulocita i makrofaga (GM-CSF) iz ljudskih endotelnih stanica.

Zabilježeno je sniženje razina C-reaktivnog proteina (CRP) u odnosu na skupine koje su primale placebo, a liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog smanjenja serumskih razina IL-6, ICAM-1, matriksne metaloproteinaze (MMP)-3 i vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nadalje, razine TNF- smanjene su u bolesnika s reumatoidnim artritisom i ankilozantnim spondilitisom, a razine IL-8 u bolesnika s psorijatičnim artritisom. Ove su promjene zabilježene na prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi i općenito su se održale do 24. tjedna.

Klinička djelotvornost

Reumatoidni artritis

Djelotvornost lijeka Simponi dokazana je u tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u više od 1500 bolesnika u dobi od ≥ 18 godina, kojima je dijagnosticiran umjereno do vrlo aktivan reumatoidni artritis prema kriterijima Američkog reumatološkog društva (ACR) najmanje 3 mjeseca prije probira u ispitivanje. Ti bolesnici imali su najmanje 4 otečena i 4 bolna zgloba. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD ocijenjeno je 444 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom unatoč stabilnoj dozi metotreksata (MTX) od najmanje 15 mg na tjedan, koji prethodno nisu liječeni TNF-blokatorom. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo i MTX, Simponi

50 mg i MTX, Simponi 100 mg i MTX ili Simponi 100 mg i placebo. Bolesnici koji su primali placebo i MTX prebačeni su na Simponi 50 mg i MTX nakon 24. tjedna. U 52. tjednu bolesnici su ušli u dugotrajnu, otvorenu fazu nastavka ovog ispitivanja.

U ispitivanju GO-AFTER ocijenjeno je 445 bolesnika koji su prethodno liječeni jednim ili više TNF-blokatorima, adalimumabom, etanerceptom ili infliksimabom. Bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici su tijekom ispitivanja mogli nastaviti istodobnu DMARD terapiju metotreksatom (MTX), sulfasalazinom (SSZ), i/ili hidroksiklorokinom (HCQ). Kao razlog prekida prethodne anti-TNF terapije navedeni su nedovoljna djelotvornost (58%), nepodnošenje lijeka (13%) i/ili razlozi koji se ne odnose na sigurnost ili djelotvornost (29%, uglavnom financijski razlozi).

U ispitivanju GO-BEFORE ocijenjeno je 637 bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom i nisu primali TNF-blokator. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo i MTX, skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, skupinu koja je primala Simponi 100 mg i MTX ili skupinu koja je primala Simponi 100 mg i placebo. U

52. tjednu, bolesnici su ušli u otvorenu fazu dugotrajnog nastavka tog ispitivanja u kojem se bolesnicima koji su primali placebo i MTX te koji su imali najmanje jedan osjetljivi ili otečeni zglob bili prebačeni na Simponi 50 mg i MTX.

Jedan primarni ishod u ispitivanju GO-FORWARD bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu, a drugi primarni ishod bio je poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti u Upitniku procjene zdravlja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u 24. tjednu. U ispitivanju GO-AFTER primarni je ishod bio postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu. U ispitivanju GO-BEFORE primarni su ishodi bili postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 50 u 24. tjednu i promjena u odnosu na početni broj bodova na Sharpovoj ljestvici modificiranoj prema van der Heijdeu (vdH-S) u 52. tjednu. Uz primarne ishode, obavljene su i dodatne procjene utjecaja liječenja lijekom Simponi na znakove i simptome artritisa, radiološki vidljiv odgovor, fizičku funkciju i zdravstveni aspekt kvalitete života.

Općenito nisu zabilježene klinički značajne razlike u mjerama djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg, uz istodobno primijenjeni MTX, do 104. tjedna u ispitivanjima GO-FORWARD i GO-BEFORE te do 24. tjedna u ispitivanju GO-AFTER. U svim navedenim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati prema ACR kriterijima za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 14., 24. i 52. tjednu u ispitivanjima GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE prikazani su u tablici 2 i opisani u nastavku. Odgovori na liječenje primijećeni su već pri prvoj kontroli (u 4. tjednu) nakon početne primjene lijeka Simponi.

U ispitivanju GO-FORWARD, od 89 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi u dozi od 50 mg i MTX, 48 je i dalje primalo tu terapiju u 104. tjednu. Među njima je u 104. tjednu 40 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 33 je imalo odgovor ACR 50, a 24 je imalo odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. sve do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-AFTER, postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 bio je veći u skupini koja je primala Simponi nego u skupini koja je primala placebo, bez obzira na navedeni razlog za prekid jedne ili više prethodnih anti-TNF terapija.

Tablica 2

Ključni rezultati djelotvornosti iz kontroliranih ispitivanja GO-FORWARD, GO-AFTER i GO-BEFORE

 

GO-FORWARD

GO-AFTER

GO-BEFORE

 

Aktivni RA unatoč

Aktivni RA, prethodno

Aktivni RA, bez prethodne

 

primjeni MTX

liječen jednim ili više

primjene MTX

 

 

 

TNF-blokatora

 

 

 

 

Simponi

 

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg

 

 

Placebo

50 mg

 

+

+

 

Simponi

+

+

 

MTX

MTX

Placebo

50 mg

MTX

MTX

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

 

ACR 20

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

33%

55%*

18%

35%*

NP

NP

24. tjedan

28%

60%*

16%

31%

49%

62%

 

 

 

 

p = 0,002

 

 

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

52%

60%

ACR 50

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

10%

35%*

7%

15%

NP

NP

 

 

 

 

p = 0,021

 

 

24. tjedan

14%

37%*

4%

16%*

29%

40%

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

36%

42%

ACR 70

 

 

 

 

 

 

14. tjedan

4%

14%

2%

10%

NP

NP

 

 

p = 0,008

 

p = 0,005

 

 

24. tjedan

5%

20%*

2%

9% p = 0,009

16%

24%

52. tjedan

NP

NP

NP

NP

22%

28%

a

n se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se

 

 

razlikovati po vremenskim točkama procjene.

*p ≤ 0,001

NP: nije primjenjivo

U ispitivanju GO-BEFORE primarna analiza bolesnika s umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom (kombinirale su se skupine koje su primale Simponi od 50 i 100 mg i MTX nasuprot skupini koja je primala samo MTX za odgovor ACR 50) nije pokazala statistički značajnu razliku u 24. tjednu (p = 0,053). U 52. tjednu u ukupnoj je populaciji postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX bio općenito veći, ali ne i statistički značajno različit od onog u skupini koja je primala samo MTX (vidjeti Tablicu 2). Dodatne analize provedene su u podskupinama reprezentativnima za navedenu populaciju bolesnika s teškim, aktivnim i progresivnim reumatoidnim artritisom. Pokazalo se da Simponi 50 mg + MTX općenito ima veći učinak nego sam MTX u navedenoj populaciji u usporedbi s ukupnom populacijom bolesnika.

U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER, klinički važni i statistički značajni odgovori na ljestvici aktivnosti bolesti (engl. Disease Activity Scale, DAS) 28 opaženi su u svakoj prethodno određenoj vremenskoj točki, u 14. i 24. tjednu ( p ≤ 0,001). Odgovor DAS28 kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi te koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja održao se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 bili su slični od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-BEFORE mjerio se glavni klinički odgovor, koji se definirao kao neprekidno prisutan odgovor ACR 70 tijekom razdoblja od 6 mjeseci. U 52. tjednu, 15% bolesnika u skupini koja je primala Simponi 50 mg i MTX postignut je glavni klinički odgovor u odnosu na 7% bolesnika u skupini koja je primala placebo i MTX (p = 0,018). Od 159 ispitanika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg i MTX, 96 je i dalje bilo na toj terapiji u 104. tjednu. Među njima je u

104. tjednu 85 bolesnika imalo odgovor ACR 20, 66 je imalo odgovor ACR 50, a 53 je imalo odgovor

ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

Radiološki odgovor:

U ispitivanju GO-BEFORE za procjenu stupnja strukturalnog oštećenja koristila se promjena u broju bodova na vdH-S ljestvici u odnosu na početnu vrijednost, kompozitni rezultat strukturnog oštećenja koji radiološki mjeri broj i veličinu erozija zgloba i stupanj suženja zglobnog prostora na šakama/zapešćima i stopalima. Ključni rezultati za dozu lijeka Simponi od 50 mg u 52. tjednu prikazani su u tablici 3.

Broj bolesnika u kojih nije bilo novih erozija ili je promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja bodova na vdH-S ljestvici iznosila ≤ 0 bio je značajno veći u skupini liječenoj lijekom Simponi nego u kontrolnoj skupini (p = 0,003). Radiološki učinci primijećeni u 52. tjednu održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi radiografski učinci bili su slični od 104. do 256. tjedna.

Tablica 3

Prosječna (SD) radiološki vidljiva promjena u odnosu na početno stanje ukupnog broja vdH-S bodova u 52. tjednu u ukupnoj populaciji u ispitivanju GO-BEFORE

 

Placebo + MTX

Simponi 50 mg + MTX

 

 

 

n a

Ukupni broj bodova

 

 

 

 

Početni broj bodova

19,7

(35,4)

18,7

(32,4)

Promjena u odnosu na početni

 

 

0,7 (5,2)*

broj bodova

1,4

(4,6)

Bodovi za eroziju

 

 

 

 

Početni broj bodova

11,3

(18,6)

10,8

(17,4)

Promjena u odnosu na početni

 

 

 

 

broj bodova

0,7

(2,8)

0,5

(2,1)

JSN bodovi

 

 

 

 

Početni broj bodova

8,4 (17,8)

7,9 (16,1)

Promjena u odnosu na početni

 

 

0,2 (2,0)**

broj bodova

0,6

(2,3)

a

n je broj randomiziranih bolesnika

 

*p = 0,015

**p = 0,044

Fizička funkcija i zdravstveni aspekt kvalitete života

Fizička funkcija i stupanj invalidnosti procijenjeni su kao poseban ishod iz ispitivanja GO-FORWARD i GO-AFTER pomoću indeksa invalidnosti iz upitnika HAQ DI. U tim ispitivanjima je s lijekom Simponi postignuto klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje rezultata HAQ DI u 24. tjednu u odnosu na početne vrijednosti, u usporedbi s kontrolnom skupinom. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja poboljšanje rezultata HAQ DI održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje u HAQ DI bilo je slično od 104. do 256. tjedna.

U ispitivanju GO-FORWARD pokazano je klinički vrijedno i statistički značajno poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života u 24. tjednu, mjereno rezultatom fizičke komponente upitnika SF-36 u bolesnika liječenih lijekom Simponi naspram onih koji su primali placebo. Kod bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Simponi koje im je randomizacijom bilo dodijeljeno na početku ispitivanja, poboljšanje SF-36 fizičke komponente održalo se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje na fizičkoj komponenti upitnika SF- 36 bilo je slično od 104. do 256. tjedna. U ispitivanjima GO-FORWARD i GO-AFTER zabilježeno je statistički značajno poboljšanje parametra umora, mjereno ljestvicom umora sustava upitnika Funkcionalne procjene terapije kroničnih bolesti (FACIT-F).

Psorijatični artritis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-REVEAL) u 405 odraslih bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom (≥ 3 otečena i ≥ 3 bolna zgloba) unatoč liječenju nesteroidnim antireumaticima ili DMARD terapiji. Bolesnici su u tom ispitivanju imali dijagnozu psorijatičnog artritisa najmanje 6 mjeseci i najmanje blagi stupanj bolesti. Uključeni su bolesnici sa svakim podtipom psorijatičnog artritisa, uključujući poliartikularni artritis bez reumatoidnih čvorića (43%), asimetrični periferni artritis (30%), artritis distalnih interfalangealnih zglobova (15%), spondilitis s perifernim artritisom (11%) i mutilirajući artritis (1%). Nije bilo dopušteno prethodno liječenje TNF-blokatorima. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka 4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg. Bolesnici koji su primali placebo prebačeni su na Simponi 50 mg nakon 24. tjedna. Bolesnici su ušli u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa u 52. tjednu. Otprilike 48% bolesnika nastavilo je primati stabilne doze metotreksata (≤ 25 mg na tjedan). Primarni ishodi bili su postotak bolesnika koji su postigli odgovor ACR 20 u 14. tjednu i promjena u odnosu na početnu vrijednost ukupnog broja vdH-S bodova za psorijatični artritis u 24. tjednu.

Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima djelotvornosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 104. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prijeći s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Znakovi i simptomi

Ključni rezultati za dozu od 50 mg u 14. i 24. tjednu prikazani su u tablici 4 i opisani u nastavku.

Tablica 4

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-REVEAL

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

ACR 20

 

 

14. tjedan

9%

51%

24. tjedan

12%

52%

ACR 50

 

 

14. tjedan

2%

30%

24. tjedan

4%

32%

ACR 70

 

 

14. tjedan

1%

12%

24. tjedan

1%

19%

PASIb 75c

 

 

14. tjedan

3%

40%

24. tjedan

1%

56%

*p < 0,05 za sve usporedbe;

an se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za svaki pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene.

bPsoriasis Area and Severity Index

cna temelju podskupa bolesnika s površinom tijela zahvaćenom psorijazom (BSA) ≥ 3% na početku ispitivanja, 79 bolesnika (69,9%) u skupini koja je primala placebo i 109 (74,3%) u skupini koja je primala Simponi 50 mg.

Odgovori su zabilježeni na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi

(4. tjedan). Slični odgovori ACR 20 u 14. tjednu opaženi su u bolesnika s poliartikularnim artritisom bez reumatoidnih čvorića i s asimetričnim perifernim artritisom. Broj bolesnika s drugim podtipovima psorijatičnog artritisa bio je premalen da bi omogućio smislenu procjenu. Zabilježeni odgovori u skupinama liječenim lijekom Simponi bili su slični u bolesnika koji su istodobno primali MTX i u onih koji ga nisu uzimali. Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg, 70 ih je i dalje uzimalo tu terapiju u 104. tjednu. Od tih 70 bolesnika, 64 je imalo odgovor ACR 20, 46

je imalo odgovor ACR 50, a 31 bolesnik imao je odgovor ACR 70. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope odgovora ACR 20/50/70 od 104. do 256. tjedna.

U 14. i 24. tjednu bili su primijećeni i statistički značajni odgovori DAS28 (p < 0,05).

U bolesnika liječenih lijekom Simponi opažena su poboljšanja parametara periferne aktivnosti psorijatičnog artritisa (npr. broja otečenih zglobova, broja bolnih/osjetljivih zglobova, daktilitisa i entezitisa) u 24. tjednu. Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene upitnikom HAQ DI, kao i do značajnog poboljšanja zdravstvenog aspekta kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku i mentalnu komponentu upitnika SF-36. U bolesnika koji su nastavili uzimati Simponi koji im je randomizacijom bio dodijeljen na početku ispitivanja odgovori DAS28 i HAQ DI održali su se do 104. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi odgovori DAS28 i HAQ DI bili su slični od 104. do 256. tjedna.

Radiološki odgovor:

Strukturalno oštećenje obiju šaka i stopala procijenilo se radiološki na temelju promjene broja vdH-S bodova u odnosu na početnu vrijednost, s time da se bodovanje prilagodilo za psorijatični artritis dodavanjem distalnih interfalangealnih zglobova šake.

Liječenje lijekom Simponi u dozi od 50 mg usporilo je napredovanje oštećenja perifernih zglobova u odnosu na placebo kako se pokazalo u 24. tjednu mjerenjem promjene u odnosu na početni ukupni broj vdH-S bodova na prilagođenoj ljestvici (prosječni broj bodova ± SD bio je 0,27 ± 1,3 u skupini koja je primala placebo i -0,16 ± 1,3 u skupini koja je primala Simponi; p = 0,011). Od 146 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala Simponi 50 mg radiološki podaci iz 52. tjedna bili su dostupni za 126 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo napredovanje oštećenja u odnosu na početno stanje. U 104. tjednu radiološki podaci bili su dostupni za 114 bolesnika od kojih 77% nije imalo vidljivo pogoršanje u odnosu na početno stanje. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika u kojih nije došlo do progresije u odnosu na početno stanje bio je sličan od 104. do 256. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis Ankilozantni spondilitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi procijenjeni su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-RAISE) na 356 odraslih bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (definiranim rezultatom ≥ 4 prema Bath indeksu aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (BASDAI) i rezultatom ≥ 4 na vizualnoj analognoj skali (VAS) za ukupnu jačinu boli u kralježnici od 0 do 10 cm). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivni oblik bolesti unatoč postojećem ili prethodnom liječenju nesteroidnim antireumaticima ili terapiji DMARD i nisu nikada prije liječeni anti-TNF terapijom. Simponi ili placebo primijenjeni su supkutano svaka

4 tjedna. Bolesnici su nasumce podijeljeni u skupine koje su primale placebo, Simponi 50 mg ili Simponi 100 mg i mogli su nastaviti s istodobnom DMARD terapijom (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin). Primarni ishod bio je postotak bolesnika koji su postigli odgovor ASAS 20 na ljestvici studijske skupine za ocjenu ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group, ASAS) u 14. tjednu. Prikupljeni su i analizirani podaci o djelotvornosti s kontrolom placeba do 24. tjedna.

Najvažniji rezultati za dozu od 50 mg prikazani su u tablici 5 i opisani u daljnjem tekstu. Općenito, nisu opažene klinički značajne razlike u mjerilima učinkovitosti između režima doziranja lijeka Simponi od 50 mg i 100 mg do 24. tjedna. Prema ustroju ispitivanja, bolesnici u dugotrajnom produžetku ispitivanja mogli su prelaziti s doze lijeka Simponi od 50 mg na 100 mg i obrnuto prema procjeni liječnika ispitivača.

Tablica 5

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GO-RAISE.

 

 

Simponi

 

Placebo

50 mg*

na

Bolesnici koji su odgovorili na liječenje, % bolesnika

 

ASAS 20

 

 

14. tjedan

22%

59%

24. tjedan

23%

56%

ASAS 40

 

 

14. tjedan

15%

45%

24. tjedan

15%

44%

 

 

14. tjedan

8%

50%

24. tjedan

13%

49%

*p ≤ 0,001 za sve usporedbe

an se odnosi na randomizirane bolesnike; stvarni broj bolesnika koje je bilo moguće ocijeniti za pojedini ishod može se razlikovati po vremenskim točkama procjene

Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi, udio bolesnika s odgovorom ASAS 20 i ASAS 40 bio je sličan od 24. do 256. tjedna

U 14. i 24. tjednu primijećeni su statistički značajni odgovori i za BASDAI 50, 70 i 90 (p ≤ 0,017). Poboljšanja u ključnim mjerilima aktivnosti bolesti zabilježena su na prvom kontrolnom pregledu nakon početne primjene lijeka Simponi (4. tjedan) i održala su se do 24. tjedna. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi bile su opažene slične stope promjene od početnog stanja u BASDAI indeksu od 24. do 256. tjedna. U bolesnika je zabilježena konzistentna djelotvornost bez obzira na DMARD terapiju (MTX, sulfasalazin i/ili hidroksiklorokin), status antigena HLA-B27, ili početne razine CRP, kako je procijenjeno odgovorima ASAS 20 u 14. tjednu.

Liječenje lijekom Simponi dovelo je do značajnog poboljšanja fizičke funkcije, procijenjene promjenama u odnosu na početne vrijednosti Bath indeksa funkcije u ankilozantnom spondilitisu (BASFI) u 14. i 24. tjednu. Zdravstveni aspekt kvalitete života, mjereno zbrojem bodova za fizičku komponentu upitnika SF-36, također je bio značajno poboljšan u 14. i 24. tjednu. Među bolesnicima koji su ostali u ispitivanju i bili liječeni lijekom Simponi poboljšanje fizičke funkcije i zdravstvenog aspekta kvalitete života bili su slični od 24. do 256. tjedna.

Aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza

Sigurnost i djelotvornost lijeka Simponi bile su procijenjene u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (GO-AHEAD) u 197 odraslih bolesnika s teškim aktivnim aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (definiranih kao oni bolesnici koji zadovoljavaju kriterije klasifikacije ASAS za aksijalni spondiloartritis, ali koji nisu zadovoljili modificirane njujorške kriterije za AS). Bolesnici uključeni u ovo ispitivanje imali su aktivnu bolest (definiranu kao BASDAI ≥ 4 i rezultat na vizualnoj analognoj ljestvici (VAS) za bol u cijelim leđima ≥ 4, oba na ljestvici od 0 do 10 cm) usprkos trenutnoj ili prethodnoj terapiji NSAIL-om i prethodno nisu bili liječeni nikakvim biološkim lijekovima niti anti-TNF terapijom. Bolesnici su bili nasumično raspoređeni da primaju placebo ili Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna. U 16. tjednu, bolesnici su ušli u razdoblje otvorenog liječenja u kojem su, do 48. tjedna, svi primali Simponi u supkutanoj dozi od 50 mg svaka 4 tjedna s time da se procjena djelotvornosti provodila do 52. tjedna, a sigurnost pratila do 60. tjedna. Približno je 93% bolesnika koji su primali Simponi na početku otvorenog produžetka ispitivanja (16 tjedana) nastavilo primati liječenje do kraja ispitivanja

(52. tjedna). Analize su provedene i na cjelokupnoj liječenoj populaciji (engl. All Treated [AT],

N = 197) i na populaciji s objektivnim znakovima upale (engl. Objective Signs of Inflammation [OSI], N = 158, definiranoj povišenim CRP-om i/ili dokazanim sakroileitisom na MRI na početku ispitivanja). Placebom kontrolirani podaci o djelotvornosti prikupljeni do 16. tjedna bili su analizirani u 16. tjednu. Primarni ishod bio je udio bolesnika koji su u 16. tjednu postigli odgovor ASAS 20. Ključni rezultati prikazani su u tablici 6 i opisani niže.

Tablica 6

Ključni ishodi djelotvornosti u ispitivanju GO-AHEAD u 16. tjednu

Poboljšanja znakova i simptoma

 

 

Cjelokupna liječena populacija

Populacija s objektivnim

 

 

 

(AT)

znakovima upale (OSI)

 

 

Placebo

 

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

na

 

 

% bolesnika s odgovorom

 

 

 

 

 

ASAS 20

 

40%

 

71%**

38%

77%**

ASAS 40

 

23%

 

57%**

23%

60%**

 

23%

 

54%**

23%

63%**

ASAS djelomična

 

 

 

 

 

 

remisija

 

18%

 

33%*

19%

35%*

ASDAS-C b < 1,3

 

13%

 

33%*

16%

35%*

BASDAI 50

 

30%

 

58%**

29%

59%**

Inhibicija upale u sakroilijačnim (SI) zglobovima mjereno pomoću MRI

 

 

Placebo

 

Simponi 50 mg

Placebo

Simponi 50 mg

n C

 

 

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

promjene u SPARCCd

 

 

 

 

 

 

MRI

 

 

 

 

 

 

rezultatu za

 

 

 

 

 

 

sakroilijakalne zglobove

 

-0,9

 

-5,3**

-1,2

-6,4**

an predstavlja randomizirane i liječene bolesnike

bRezultat na ljestvici aktivnosti bolesti kod ankilozantnog spondilitisa za C-reaktivni protein (engl. Ankiloylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, N = 90; AT-Simponi 50 mg, N = 88; OSI-Placebo, N = 71; OSI-Simponi 50 mg, N = 71)

cn predstavlja broj bolesnika s MRI podacima na početku i u 16. tjednu ispitivanja

dSPARCC (Konzorcij za istraživanje spondiloartritisa Kanade)

**p < 0,0001 za usporedbe Simponi naspram placebo

*p < 0,05 za usporedbe Simponi naspram placebo

U bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazalo se statistički značajno poboljšanje u znakovima i simptomima teškog aktivnog aksijalnog spondiloartritisa bez radiološkog dokaza u usporedbi s placebom u 16. tjednu (tablica 6). Poboljšanja su bila opažena na prvom pregledu

(4. tjedan) nakon prve primjene lijeka Simponi. Rezultat SPARCC mjeren pomoću MRI pokazao je statistički značajno smanjenje upale sakroilijačnih zglobova u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (tablica 6). Bol procijenjena pomoću VAS za bol u cijelim leđima i noćnu bol u leđima i aktivnost bolesti mjerena pomoću ASDAS-C pokazali su statistički značajno poboljšanje od početka do 16. tjedna u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg pokazana su statistički značajna poboljšanja u mobilnosti kralježnice procijenjenoj pomoću BASMI (Bath metrološki indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa) i fizičkoj funkciji procijenjenoj pomoću BASFI (p < 0,0001). U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, bolesnici liječeni lijekom Simponi imali su značajno veće poboljšanje zdravstvenog aspekta kvalitete života procijenjenog pomoću ASQoL, EQ-5D i fizičke i mentalne komponente na upitniku SF-36, te su osjetili značajno veće poboljšanje u produktivnosti procijenjeno većim smanjenjem narušenosti ukupne radne sposobnosti i aktivnosti procijenjeno pomoću upitnika WPAI.

Za sve gore opisane ishode također su pokazani statistički značajni rezultati u populaciji OSI u 16. tjednu.

U populaciji AT kao i u populaciji OSI, poboljšanje znakova i simptoma, mobilnosti kralježnice, fizičke funkcije, kvalitete života i produktivnosti opaženo u 16. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg nastavilo se kod onih koji su ostali u ispitivanju u 52. tjednu.

Ulcerozni kolitis

Djelotvornost lijeka Simponi ispitana je u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana klinička ispitivanja u odraslih bolesnika.

U ispitivanju uvodne terapije (PURSUIT-Induction) ocijenjeni su bolesnici s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo bodovi 6 do 12; endoskopski podrezultat ≥ 2) koji na konvencionalnu terapiju nisu na odgovarajući način odgovorili ili je nisu podnosili, ili su bili ovisni o kortikosteroidima. U dijelu ispitivanja namijenjenom potvrđivanju doze, 761 bolesnik randomiziran je u skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 400 mg, a zatim u 2. tjednu dozu od 200 mg, skupinu koja je u 0. tjednu primila Simponi u supkutanoj dozi od 200 mg, a zatim u

2. tjednu dozu od 100 mg ili u skupinu koja je i u 0. i u 2. tjednu primila supkutanu dozu placeba. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do 6 tjedana liječenja.

Rezultati ispitivanja terapije održavanja (PURSUIT-Maintenance) temeljili su se na ocjeni

456 bolesnika koji su ostvarili klinički odgovor na prethodnu uvodnu terapiju lijekom Simponi. Bolesnici su randomizirani u skupinu koja je svaka 4 tjedna primala supkutanu dozu lijeka Simponi od 50 mg, 100 mg ili placebo. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza peroralnih aminosalicilata i/ili imunomodulatora. Primjena kortikosteroida morala se postupno smanjivati na početku ispitivanja terapije održavanja. U tom je ispitivanju ocijenjena djelotvornost lijeka Simponi do 54. tjedna liječenja. Bolesnici koji su završili sva 54 tjedna ispitivanja terapije održavanja nastavili su liječenje u produžetku ispitivanja, a djelotvornost se procjenjivala do 216. tjedna. Procjena djelotvornosti u produžetku ispitivanja temeljila se na promjenama u primjeni kortikosteroida, aktivnosti bolesti prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician's Global Assessment, PGA) i poboljšanju kvalitete života mjerene upitnikom za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire, IBDQ).

Tablica 7

Ključni rezultati djelotvornosti iz ispitivanja PURSUIT – Induction i

PURSUIT – Maintenance

PURSUIT-Induction

 

 

 

Simponi

 

Placebo

 

200/100 mg

 

N = 251

 

N = 253

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

Bolesnici s kliničkim

30%

 

 

51%**

odgovorom u 6. tjednua

 

 

 

 

 

Bolesnici u kliničkoj remisiji u

6%

 

 

18%**

6. tjednub

 

 

 

 

 

Bolesnici s cijeljenjem sluznice

29%

 

 

42%*

u 6. tjednuc

 

 

 

 

 

PURSUIT-Maintenance

 

 

 

 

Placebod

 

Simponi

 

Simponi

 

 

50 mg

 

100 mg

 

N = 154

 

N = 151

 

N = 151

Postotak bolesnika

 

 

 

 

 

Održan odgovor (bolesnici s

 

 

 

 

 

kliničkim odgovorom

31%

 

47%*

 

50%**

do 54. tjedna)e

 

 

 

 

 

Održana remisija (bolesnici u

 

 

23%g

 

 

kliničkoj remisiji i u 30. i u

16%

 

 

28%*

54. tjednu)f

 

 

 

 

 

N = broj bolesnika

**p ≤ 0,001

*p ≤ 0,01

aDefinirano kao smanjenje Mayo rezultata za ≥ 30% i ≥ 3 boda u odnosu na početnu vrijednost, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja za ≥ 1 ili podrezultat rektalnog krvarenja 0 ili 1.

bDefinirano kao Mayo rezultat ≤ 2 boda, pri čemu nijedan podrezultat nije > 1

cDefinirano kao endoskopski podrezultat 0 ili 1 u sklopu Mayo rezultata.

dSamo uvodna terapija lijekom Simponi.

eU bolesnika se aktivnost ulceroznog kolitisa ocjenjivala svaka 4 tjedna djelomičnim Mayo rezultatom (gubitak odgovora potvrđen je endoskopijom). Dakle, bolesnik s održanim odgovorom imao je kontinuiran klinički odgovor pri svakoj procjeni do 54. tjedna liječenja.

fBolesnik je morao biti u remisiji i u 30. i u 54. tjednu (bez znakova gubitka odgovora u bilo kojem trenutku do 54. tjedna liječenja) kako bi postigao trajnu remisiju.

gMeđu bolesnicima tjelesne težine manje od 80 kg, održan klinički odgovor primijećen je u većeg udjela bolesnika koji su primali terapiju održavanja u dozi od 50 mg nego u bolesnika koji su primali placebo.

Održano cijeljenje sluznice (bolesnici s cijeljenjem sluznice i u 30. i u 54. tjednu) primijećeno je u većeg broja bolesnika liječenih lijekom Simponi u dozi od 50 mg (42%, nominalna

p-vrijednost < 0,05) i 100 mg (42%, p < 0,005) nego u bolesnika koji su primali placebo (27%).

Od 54% bolesnika (247/456) koji su na početku ispitivanja PURSUIT-Maintenance istodobno primali kortikosteroide, održan klinički odgovor do 54. tjedna bez istodobne primjene kortikosteroida u

54. tjednu zabilježen je u većeg udjela bolesnika koji su primali lijek u dozi od 50 mg (38%, 30/78) i 100 mg (30%, 25/82) u odnosu na bolesnike koji su primali placebo (21%, 18/87). Udio bolesnika koji su prestali s primjenom kortikosteroida do 54. tjedna liječenja bio je veći u skupinama koje su primale lijek u dozi od 50 mg (41%, 32/78) i 100 mg (33%, 27/82) u odnosu na skupinu koja je primala placebo (22%, 19/87). Među bolesnicima koji su ušli u produžetak ispitivanja, udio ispitanika kojima i dalje nisu bili potrebni kortikosteroidi uglavnom je ostao isti do 216. tjedna.

Simponi je u 6. tjednu značajno poboljšao kvalitetu života, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost mjerila specifičnog za bolest, upitniku IBDQ (upitnik za upalne bolesti crijeva). Među bolesnicima koji su primali terapiju održavanja lijekom Simponi poboljšanje kvalitete života mjereno upitnikom IBDQ održalo se do 54. tjedna.

Približno je 63% bolesnika koji su primali Simponi na početku produžetka ispitivanja (56. tjedan) nastavilo s liječenjem do kraja ispitivanja (zadnja primjena golimumaba u 212. tjednu).

Imunogenost

U ispitivanjima faze III u bolesnika s RA, PsA i AS do 52. tjedna protutijela na golimumab, od kojih su gotovo sva bila neutralizirajuća in vitro, otkrivena su u 5% bolesnika (105/2062) liječenih golimumabom. Slične stope dobivene su u svim reumatološkim indikacijama. Istodobno liječenje metotreksatom rezultiralo je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (oko 3% [41/1235]), naspram bolesnika koji uz golimumab nisu primali MTX (8% [64/827]).

U aksijalnom spondiloartritisu bez radiološkog dokaza, protutijela na golimumab bila su otkrivena u 7% (14/193) bolesnika liječenih golimumabom do 52. tjedna.

U ispitivanjima faze II i III u bolesnika s UC do 54. tjedna, protutijela na golimumab otkrivena su u 3% bolesnika (26/946) liječenih golimumabom. Od bolesnika pozitivnih na protutijela, 68% (21/31) je imalo neutralizirajuća protutijela in vitro. Istodobna primjena imunomodulatora (azatioprina, 6-merkaptopurina i metotreksata) rezultirala je manjim udjelom bolesnika s protutijelima na golimumab (1% (4/308)), u odnosu na bolesnike koji uz golimumab nisu primali imunomodulatore (3% (22/638)). Među bolesnicima koji su nastavili sudjelovati u produžetku ispitivanja i čiji su se uzorci mogli procijeniti do 228. tjedna, protutijela na golimumab bila su otkrivena u 4% (23/604) bolesnika liječenih golimumabom. Osamdeset dva posto (18/22) bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela imalo je neutralizirajuća protutijela in vitro.

Prisutnost antitijela na golimumab može povećati rizik od reakcija na mjestu injekcije (vidjeti dio 4.4). Mali broj bolesnika s pozitivnim nalazom antitijela na golimumab ograničava mogućnost donošenja konačnih zaključaka o povezanosti nastanka protutijela na golimumab i kliničke djelotvornosti, ili mjera sigurnosti.

Budući da su analize imunogenosti specifične za pojedini proizvod i pojedine testove, nije primjereno uspoređivati incidenciju protutijela s incidencijom pri primjeni drugih lijekova.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Simponi u pedijatrijskoj populaciji s ulceroznim kolitisom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jednokratne supkutane primjene golimumaba u zdravih dobrovoljaca ili bolesnika s reumatoidnim artritisom, medijan vremena za postizanje najveće serumske koncentracije (Tmax) iznosio je 2 do 6 dana. Jednom supkutanom injekcijom u dozi od 50 mg golimumaba u zdravih dobrovoljca postignuta je prosječna najveća serumska koncentracija (Cmax) od 3,1 ± 1,4 g/ml (± standardna devijacija).

Nakon jednokratne supkutane injekcije u dozi od 100 mg golimumaba, apsorpcija golimumaba bila je slična na nadlaktici, abdomenu i bedru, a prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosila je 51%. Budući da golimumab nakon supkutane primjene pokazuje farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi, očekuje se da je slična apsolutna bioraspoloživost doze od 50 mg ili 200 mg.

Distribucija

Nakon jednokratne intravenske primjene srednji volumen distribucije iznosio je 115 ± 19 ml/kg.

Eliminacija

Procjenjuje se da je sistemski klirens golimumaba 6,9 ± 2,0 ml/dan/kg. Terminalni poluvijek se procjenjuje na oko 12 ± 3 dana u zdravih dobrovoljaca, a slične vrijednosti zabilježene su u bolesnika s RA, PsA, AS ili UC.

Kad je golimumab u dozi od 50 mg primijenjen supkutano u bolesnika s RA, PsA ili AS svaka

4 tjedna, njegove su serumske koncentracije dosegle stanje dinamičke ravnoteže do 12. tjedna. Uz istodobnu primjenu metotreksata, liječenje golimumabom primijenjenim supkutano u dozi od 50 mg svaka 4 tjedna dovelo je do prosječne (± standardna devijacija) koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,6 ± 0,4 g/ml u bolesnika s reumatoidnim artritisom aktivnim unatoč liječenju metotreksatom, približno 0,5 ± 0,4 g/ml u bolesnika s aktivnim psorijatičnim artritisom i približno 0,8 ± 0,4 g/ml u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Najniža srednja vrijednost koncentracije golimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza bila je slična onoj opaženoj u bolesnika s AS nakon supkutane primjene 50 mg golimumaba svaka 4 tjedna.

Bolesnici s RA, PsA ili AS koji istodobno nisu primali MTX imali su oko 30% manje koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže od onih koji su uz golimumab primali i MTX. U ograničenog broja bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih golimumabom primijenjenim supkutano tijekom 6-mjesečnog razdoblja, istodobna primjena MTX smanjila je prividni klirens golimumaba za približno 36%. Međutim, analiza populacijske farmakokinetike pokazala je da istodobna primjena nesteroidnih antireumatika, oralnih kortikosteroida ili sulfasalazina ne utječe na prividni klirens golimumaba.

Nakon uvodnih doza golimumaba od 200 mg u 0. tjednu i 100 mg u 2. tjednu te doza održavanja od 50 mg ili 100 mg primijenjenih supkutano svaka 4 tjedna nakon toga u bolesnika s ulceroznim kolitisom, koncentracije golimumaba u serumu dostigle su stanje dinamičke ravnoteže približno

14 tjedana nakon početka terapije. Liječenje golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg odnosno 100 mg svaka 4 tjedna tijekom razdoblja održavanja dovelo je do srednje vrijednosti najnižih koncentracija u serumu u stanju dinamičke ravnoteže od približno 0,9 ± 0,5 µg/ml odnosno

1,8 ± 1,1 µg/ml.

U bolesnika s ulceroznim kolitisom liječenih golimumabom u supkutanoj dozi od 50 mg ili 100 mg svaka 4 tjedna, istodobna primjena imunomodulatora nije značajno utjecala na najniže koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže.

Bolesnici u kojih su se razvila protutijela na golimumab općenito su imali niske najmanje serumske koncentracije golimumaba u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti dio 5.1).

Linearnost

Nakon pojedinačne intravenske doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom golimumab je pokazao farmakokinetiku otprilike proporcionalnu dozi u rasponu doza od 0,1 do 10,0 mg/kg. Nakon pojedinačne supkutane doze primijenjene u zdravih ispitanika također je opažena farmakokinetika koja je bila približno proporcionalna dozi u rasponu doza od 50 mg do 400 mg.

Utjecaj težine na farmakokinetiku lijeka

Postojao je trend povećanja prividnog klirensa golimumaba s povećanjem tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Nisu provedena istraživanja mutagenosti, istraživanja plodnosti na životinjama, niti dugoročna istraživanja kancerogenosti golimumaba.

U istraživanju plodnosti i opće reproduktivne funkcije na miševima, pri primjeni analognog protutijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα, smanjio se broj trudnih ženki miševa. Nije poznato je li uzrok tog nalaza utjecaj na mužjake i/ili ženke. U istraživanju razvojne toksičnosti na miševima nakon primjene istog analognog protutijela, kao niti u cynomolgus majmuna nakon primjene golimumaba, nije bilo znakova toksičnosti za ženku, embriotoksičnosti niti teratogenosti.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

sorbitol (E420) L-histidin L-histidinklorid hidrat polisorbat 80

voda za injekciju.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

22 mjeseca

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C–8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu ili napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (od nehrđajućeg čelika) i pokrovom za iglu (od gume koja sadrži lateks) u napunjenoj brizgalici. Simponi je dostupan u pakiranju od 1 napunjene brizgalice i višestrukom pakiranju koje sadrži 3 napunjene brizgalice (3 pakiranja s 1 napunjenom brizgalicom).

Simponi 100 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

1 ml otopine u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa 1) s pričvršćenom iglom (od nehrđajućeg čelika) i pokrovom za iglu (od gume koja sadrži lateks). Simponi je dostupan u pakiranju od 1 napunjene štrcaljke i višestrukom pakiranju koje sadrži 3 napunjene štrcaljke (3 pakiranja s 1 napunjenom štrcaljkom).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Simponi je dostupan u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu koja se zove SmartJect ili u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu. U svakom pakiranju lijeka Simponi nalaze se upute za uporabu u kojima je detaljno opisana uporaba brizgalice ili štrcaljke. Nakon što se napunjena brizgalica ili napunjena štrcaljka izvadi iz hladnjaka, treba pričekati 30 minuta prije injiciranja lijeka Simponi kako bi lijek postigao sobnu temperaturu. Brizgalicu ili štrcaljku se ne smije tresti.

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta i može sadržavati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovakav izgled nije neuobičajen za otopine koje sadrže proteine. Simponi se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju, ako je zamućena ili sadrži vidljive čestice.

Opsežne upute za pripremu i primjenu lijeka Simponi u napunjenoj brizgalici ili napunjenoj štrcaljki navedene su u uputi o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen Biologics B.V.

Einsteinweg 101

2333 CB Leiden

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/09/546/005 1 napunjena brizgalica

EU/1/09/546/006 3 napunjene brizgalice

EU/1/09/546/007 1 napunjena štrcaljka

EU/1/09/546/008 3 napunjene štrcaljke

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 1. listopada 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. lipnja 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept