Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Simulect (basiliximab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSimulect
ATK šifraL04AC02
Tvarbasiliximab
ProizvođačNovartis Europharm Limited

1.NAZIV LIJEKA

Simulect 20 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju ili infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 20 mg basiliksimaba*.

Jedan ml rekonstituirane otopine sadrži 4 mg basiliksimaba.

* rekombinantno mišje/ljudsko kimerično monoklonsko protutijelo usmjereno protiv interleukin-2 receptora -lanca (CD25 antigen) proizvedeno u mišjoj staničnoj liniji mijeloma koristeći tehnologiju rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju ili infuziju

Bijeli prašak

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Simulect je indiciran za prevenciju akutnog odbacivanja organa u de novo alogeničnom presađivanju bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (1-17 godina) (vidjeti dio 4.2). Potrebno ga je koristiti uz istovremenu primjenu imunosupresije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima, u bolesnika s nalazom panela reaktivnih antitijela nižim od 80%, ili u trostrukom režimu za održavanje imunosupresije koji sadržava ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide i bilo azatioprin ili mikofenolat mofetil.

4.2Doziranje i način primjene

Simulect smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon presađivanja organa. Simulect treba primjenjivati pod stručnim medicinskim nadzorom.

Simulect se ne smije primjenjivati ako ne postoji potpuna sigurnost da će bolesnik dobiti presadak i prateću imunosupresiju.

Simulect se treba koristiti uz istovremenu primjenu imunosupresije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima. Može se koristiti u trostrukom režimu imunosupresije koji sadržava ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide te azatioprin ili mikofenolat mofetil.

Doziranje

Odrasle osobe

Standardna ukupna doza iznosi 40 mg, a daje se u dvije doze od po 20 mg.

Prvu dozu od 20 mg treba dati unutar 2 sata prije kirurškog presađivanja. Drugu dozu od 20 mg treba dati 4 dana nakon presađivanja. Druga doza se ne smije primijeniti u slučaju teške reakcije preosjetljivosti na Simulect ili u slučaju postoperativnih komplikacija kao što je gubitak presatka

(vidjeti dio 4.4).

Djeca i adolescenti (1-17 godina)

Za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 35 kg preporučena ukupna doza iznosi 20 mg, koja se daje u dvije doze od po 10 mg. Za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine 35 kg ili više, preporučena doza odgovara dozi za odrasle, tj. ukupna doza iznosi 40 mg, koja se daje u dvije doze od po 20 mg.

Prvu dozu treba dati unutar 2 sata prije kirurškog presađivanja. Drugu dozu treba dati 4 dana nakon presađivanja. Druga doza se ne smije primijeniti u slučaju teške reakcije preosjetljivosti na Simulect ili u slučaju postoperativnih komplikacija kao što je gubitak presatka (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (≥65 godina)

Podaci o primjeni Simulecta u starijih osoba su ograničeni, no ne postoji dokaz da stariji bolesnici trebaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Način primjene

Rekonstituirani Simulect se može primjenjivati kao intravenska bolus injekcija ili kao intravenska infuzija kroz 20-30 minuta.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici koji dobivaju Simulect trebaju biti smješteni u zdravstvene ustanove opremljene odgovarajućim laboratorijem i potrebnim medicinskim resursima, koji uključuju lijekove za liječenje ozbiljnih reakcija preosjetljivosti.

Imunosupresivne sheme liječenja koje uključuju kombinaciju lijekova povećavaju mogućnost za infekcije, uključujući oportunističke infekcije, infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu; rizik je povećan uz ukupno opterećenje imunosupresivima.

Simulect se ne smije primjenjivati ako ne postoji potpuna sigurnost da će bolesnik dobiti presadak i prateću imunosupresiju.

Reakcije preosjetljivosti

Teške akutne (manje od 24 sata) reakcije preosjetljivosti opažene su prilikom početnog uzimanja

Simulecta, kao i prilikom njegova ponovnog uzimanja u nastavku terapije. Radilo se o anafilaktoidnom tipu reakcija kao što su osip, urtikarija, svrbež, kihanje, piskanje pri disanju, hipotenzija, tahikardija, dispneja, bronhospazam, plućni edem, zatajenje srca, zatajenje disanja i sindrom povećane kapilarne propustljivosti. Ako se pojavi teška reakcija preosjetljivosti, terapiju Simulectom treba trajno ukinuti i ne primjenjivati sljedeću dozu. Kada se terapija Simulectom nastavlja u bolesnika koji su ranije primili Simulect, potreban je oprez. U određenoj podskupini bolesnika sve je više dokaza o povećanom riziku od razvoja reakcija preosjetljivosti. To su bolesnici u kojih je, nakon početne primjene Simulecta, istovremena imunosupresija prerano prekinuta zbog, npr. odustajanja od presađivanja ili ranog gubitka presatka. Kod ponovne primjene Simulecta prilikom sljedećeg presađivanja, kod nekih od ovih bolesnika primijećene su akutne reakcije preosjetljivosti.

Neoplazme i infekcije

Bolesnici s presatkom koji primaju imunosupresivne režime, uključujući kombinacije sa ili bez basiliksimaba, podložni su povećanom riziku za razvoj limfoproliferativnih poremećaja (poput limfoma) i oportunističkih infekcija (poput citomegalovirusa [CMV], BK virusa). U kliničkim studijama incidencija oportunističkih infekcija bila je slična u bolesnika koji su na imunosupresivnoj terapiji sa ili bez Simulecta. Objedinjenom analizom dviju petogodišnjih proširenih studija nije nađena nikakva razlika u incidenciji zloćudnih bolesti i limfoproliferativnih poremećaja između imunosupresivnih režima sa ili bez basiliksimaba (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenje

Nema dostupnih podataka ni o učincima živog i inaktivnog cjepiva niti o prijenosu infekcije putem živog cjepiva u bolesnika koji primaju Simulect. No, ipak, živa se cjepiva ne preporučuju za imunosuprimirane bolesnike. Primjenu živih atenuiranih cjepiva je stoga potrebno izbjegavati u bolesnika liječenih Simulectom. Inaktivirana cjepiva mogu se primjenjivati u imunosuprimiranih bolesnika no, odgovor na cjepivo može ovisiti o stupnju imunosupresije pa bi cijepljenje za vrijeme terapije Simulectom moglo biti manje djelotvorno.

Primjena kod presađivanja srca

Djelotvornost i sigurnost Simulecta za prevenciju akutnog odbacivanja u primatelja presadaka solidnih organa, osim presadaka bubrega, nisu dokazane. U nekoliko malih kliničkih ispitivanja provedenih na primateljima presađenog srca, ozbiljni srčani štetni događaji poput srčanog zastoja

(2,2%), undulacije atrija (1,9%) i palpitacija (1,4%) zabilježeni su češće uz Simulect nego uz druge indukcijske lijekove.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S obzirom da je basiliksimab imunoglobulin, ne treba očekivati metaboličke interakcije među lijekovima.

Uz dodatnu primjenu ciklosporina u mikroemulziji, steroida, azatioprina i mikofenolat mofetila, istovremena primjena ostalih uobičajenih lijekova u presađivanju organa u kliničkim studijama nije dovela do porasta nuspojava. Radilo se o lijekovima koji uključuju sistemske antivirusne, antibakterijske i antimikotičke lijekove, analgetike, antihipertenzive poput beta blokatora i blokatora kalcijevih kanala te diuretike.

U kliničkoj studiji s 172 bolesnika liječenih basiliksimabom zabilježene su reakcije na ljudska antimišja antitijela (HAMA) bez prediktivne vrijednosti za kliničku podnošljivost. Incidencija je bila 2/138 u bolesnika koji nisu bili izloženi muromonabu-CD3 (OKT3), a 4/34 u bolesnika koji su muromonab-CD3 dobivali istovremeno. Primjena basiliksimaba ne isključuje naknadno liječenje pripravcima s mišjim antilimfocitnim antitijelima.

U originalnim studijama faze III, tijekom prva 3 mjeseca nakon presađivanja, 14% bolesnika u skupini s basiliksimabom i 27% bolesnika u skupini s placebom imalo je akutnu epizodu odbacivanja koja je liječena antitijelima (OKT 3 ili antitimocitni globulin/antilimfocitni globulin [ATG/ALG]), bez porasta štetnih događaja ili infekcija u basiliksimab skupini u usporedbi prema placebu.

U tri kliničke studije istraživana je primjena basiliksimaba u kombinaciji s trostrukim režimom terapije koji je uključivao bilo azatioprin ili mikofenolat mofetil. Ukupni tjelesni klirens basiliksimaba bio je smanjen za prosječno 22% kada je azatioprin bio dodan režimu koji se sastojao od ciklosporina u emulziji i kortikosteroida. Ukupni tjelesni klirens basiliksimaba bio je smanjen za prosječno 51%, kada je režimu koji se sastojao od ciklosporina u emulziji i kortikosteroida bio dodan mikofenolat mofetil. Upotreba basiliksimaba u režimu trostruke terapije koja je uključivala azatioprin ili mikofenolat mofetil nije izazvala porast štetnih događaja ili infekcija u basiliksimab skupini u usporedbi prema placebu (vidjeti dio 4.8).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Simulect je kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Basiliksimab ima potencijalno opasne imunosupresivne učinke na tijek trudnoće i dojenče izloženo basiliksimabu preko majčinog mlijeka. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 16 tjedana nakon liječenja.

Nema podataka glede izlučivanja basiliksimaba u mlijeko životinja ili u majčino mlijeko. Međutim, na temelju IgG1 prirodi basiliksimaba, može se očekivati izlučivanje u majčino mlijeko. Dojenje stoga treba izbjegavati.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Basiliksimab je kao indukcijski lijek ispitivan u 4 randomizirane, dvostrukoslijepe, placebo- kontrolirane studije u bolesnika kojima je presađen bubreg u kombinaciji sa sljedećim imunosupresivnim režimima: ciklosporin u mikroemulziji i kortikosteroidi u dvije studije (346 i 380 bolesnika), ciklosporin u mikroemulziji, azatioprin i kortikosteroidi u jednoj studiji

(340 bolesnika) te ciklosporin u mikroemulziji, mikofenolat mofetil i kortikosteroidi u drugoj studiji (123 bolesnika). Podaci o sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika dobiveni su iz jedne otvorene farmakokinetičke i farmakodinamičke studije u djece kojoj je presađen bubreg (41 bolesnik).

Incidencija štetnih događaja: U četiri gore navedene placebom kontrolirane studije, uzorak nuspojava u 590 bolesnika liječenih preporučenom dozom basiliksimaba bio je usporediv s onim uočenim u

595 bolesnika koji su primali placebo. Ukupna incidencija s liječenjem povezanih štetnih događaja među svim bolesnicima u pojedinačnim studijama nije se značajno razlikovala između skupine liječene basiliksimabom (7,1% - 40%) i skupine koja je primala placebo (7,6% - 39%).

Odrasli bolesnici

Najčešće zabilježeni (>20%) štetni događaji nakon dvostruke ili trostruke terapije u obje skupine (basiliksimab naspram placebo) bile su konstipacija, infekcija mokraćnog sustava, bol, mučnina, periferni edemi, hipertenzija, anemija, glavobolja, hiperkalijemija, hiperkolesterolemija, postoperativna komplikacija rane, porast tjelesne težine, povišeni kreatinin u krvi, hipofosfatemija, proljev i infekcija gornjih dišnih putova.

Pedijatrijska populacija

Najčešće zabilježeni (>20%) štetni događaji nakon dvostruke terapije u obje (<35 kg naspram ≥35 kg tjelesne težine) kohorte bile su infekcija mokraćnog sustava, hipertrihoza, rinitis, vrućica, hipertenzija, infekcija gornjih dišnih puteva, virusna infekcija, sepsa i konstipacija.

Incidencija zloćudnih novotvorina: Ukupna incidencija zloćudnih bolesti u pojedinačnim studijama među svim bolesnicima koji su primali basiliksimab i uspoređivane skupine bila je slična. U cjelini, limfom/limfoproliferativna bolest se pojavila u 0,1% (1/701) bolesnika u skupini liječenoj basiliksimabom u usporedbi s 0,3% (2/595) bolesnika koji su primili placebo, u oba slučaja u kombinaciji s dvojnim ili trojnom imunosupresivnom terapijom. Ostale zloćudne bolesti zabilježene su u 1,0% (7/701) bolesnika u skupini s basiliksimabom u odnosu na 1,2% (7/595) bolesnika koji su primili placebo. Objedinjena analiza dviju petogodišnjih proširenih studija pokazala je jednaku incidenciju limfoproliferativnih poremećaja i zloćudnih bolesti između basiliksimaba 7% (21/295) i placeba 7% (21/291) (vidjeti dio 4.4).

Incidencija infektivnih epizoda: Ukupna incidencija i profil virusnih, bakterijskih i gljivičnih infekcija u bolesnika koji su primali basiliksimab ili placebo u kombinaciji s dvostrukom i trostrukom imunosupresivnom terapijom bila je usporediva između skupina. Ukupna incidencija infekcija bila je 75,9% u basiliksimab skupini i 75,6% u placebo skupini, a incidencija ozbiljnih infekcija bila je

26,1%, odnosno 24,8%. U dvostrukom, kao i u trostrukom režimu terapije, incidencija CMV infekcija bila je slična u obje skupine (14,6% naspram 17,3%) (vidjeti dio 4.4).

Incidencija i uzroci smrti nakon dvostruke ili trostruke terapije bili su slični u skupinama s basiliksimabom (2,9%) i placebom (2,6%), a infekcije su bile najčešći uzrok smrti u obje ispitivane skupine (basiliksimab = 1,3%, placebo = 1,4%). U objedinjenoj analizi dviju petogodišnjih proširenih studija incidencija i uzrok smrti ostali su slični u obje liječene skupine (basiliksimab 15%, placebo 11%), a primarni uzrok smrti bili su poremećaji vezani uz srce kao što su zatajenje srca i infarkt miokarda (basiliksimab 5%, placebo 4%).

Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet

Na temelju spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće nuspojave, a organizirane su prema klasama organskih sustava. Kako takve nuspojave dobrovoljno prijavljuje populacija neutvrđene veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost.

Poremećaji imunološkog sustava

Preosjetljivost/anafilaktoidne reakcije kao što su osip, urtikarija, svrbež, kihanje, piskanje pri disanju, bronhospazam, dispneja, plućni edem, zatajenje srca, hipotenzija, tahikardija, zatajenje disanja i sindrom povećane kapilarne propustljivosti (vidjeti dio 4.4). Sindrom otpuštanja citokina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim studijama basiliksimab je bio davan bolesnicima u pojedinačnim dozama do 60 mg i višekratnim dozama do 150 mg, tijekom 24 dana, bez akutnih nuspojava.

Za obavijesti o nekliničkoj toksičnosti vidjeti dio 5.3.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC02.

Mehanizam djelovanja

Basiliksimab je mišje/ljudsko kimerično monoklonalno antitijelo (IgG) koje djeluje na interleukin-2 receptor alfa lanca (CD25 antigen), koji se nalazi na površini T-limfocita, a odgovoran je za antigenost. Basiliksimab se s visokim afinitetom (KD-vrijednost 0,1 nM) specifično veže na CD25 antigen na aktiviranim T-limfocitima pokazujući visoki afinitet za interleukin-2 receptor (IL-2R) i na taj način sprječava vezanje interleukina-2 što je presudan signal za proliferaciju T-stanica u staničnom imunološkom odgovoru uključenom u odbacivanju alogeničnog presatka. Potpuno i dosljedno blokiranje interleukin-2 receptora održano je toliko dugo dok su razine basiliksimaba u serumu iznad

0,2 g/ml (obično do 4–6 tjedana nakon primjene). Padom koncentracija ispod te razine, ekspresija CD25 antigena vraća se na vrijednosti prije terapije unutar 1-2 tjedna. Basiliksimab ne izaziva mijelosupresiju.

Kliničke studije

Učinak Simulecta u prevenciji odbacivanja organa u de novo presađivanju bubrega pokazan je u dvostrukoslijepim, placebo-kontroliranim studijama. Rezultati dviju ključnih 12-mjesečnih multicentričnih studija (ukupno 722 bolesnika), u kojima je basiliksimab uspoređen s placebom, pokazuju da basiliksimab uz istovremenu primjenu ciklosporina u mikroemulziji i kortikosteroida, značajno smanjuje incidenciju akutnih epizoda odbacivanja unutar 6 (31% naspram 45%, p<0,001) i 12 (33% naspram 48%, p<0,001) mjeseci nakon presađivanja. Između bolesnika liječenih basiliksimabom i onih koji su primali placebo nije bilo značajne razlike glede preživljavanja presatka nakon 6 i 12 mjeseci (nakon 12 mjeseci 32 gubitka presatka s basiliksimabom (9%) i 37 gubitaka presatka s placebom (10%)). Incidencija akutne epizode odbacivanja bila je bitno niža u bolesnika koji su dobivali basiliksimab i trostruki režim imunosupresivne terapije.

Rezultati dviju dvostrukoslijepih multicentričnih studija u kojima je basiliksimab uspoređivan s placebom (ukupno 463 bolesnika) pokazuju da basiliksimab značajno smanjuje incidenciju akutnih epizoda odbacivanja unutar 6 mjeseci nakon presađivanja, ako se istovremeno koristi s ciklosporinom u mikroemulziji, kortikosteroidima i bilo azatioprinom (21% naspram 35%) ili mikofenolat mofetilom (15% naspram 27%). U periodu do 6 mjeseci, gubitak presatka javio se u 6% bolesnika koji su primali basiliksimab i 10% koji su primali placebo. Profil nuspojava za obje skupine ostao je usporediv.

U objedinjenoj analizi dviju petogodišnjih otvorenih proširenih studija (ukupno 586 bolesnika) kombinirane stope preživljavanja presatka i bolesnika nisu bile statistički značajno različite za skupine na basiliksimabu i placebu. Proširene studije su također pokazale da su bolesnici koji su doživjeli akutnu epizodu odbacivanja tijekom prve godine nakon presađivanja imali više gubitaka presatka i smrti tijekom petogodišnjeg perioda praćenja u odnosu na bolesnike koji nisu imali odbacivanja. Basiliksimab nije imao utjecaja na ove događaje.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost basiliksimaba ocijenjeni su u dvije pedijatrijske studije.

Basiliksimab je korišten istovremeno s ciklosporinom u mikroemulziji i steroidima u nekontroliranoj studiji u 41 pedijatrijskog de novo primatelja bubrežnog presatka. Akutno odbacivanje pojavilo se u

14,6% bolesnika do 6 mjeseci nakon presađivanja, a u 24,3% do 12 mjeseci. Ukupni profil nuspojava bio je ujednačen s općim kliničkim iskustvom u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnim presatkom, kao i s profilom u kontroliranim studijama presađivanja u odraslih.

Dvanaestomjesečna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična studija kojom se ocjenjivao basiliksimab u kombinaciji s ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat mofetilom i steroidima u pedijatrijskih primatelja bubrežnog presatka. Primarni cilj studije bio je pokazati superiornost ove kombinacije nasuprot liječenju ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat mofetilom i steroidima u sprečavanju akutnog odbacivanja. Od 202 ispitanika, 104 je slučajnom metodom raspoređeno u skupinu koja prima basiliksimab, a 98 u skupinu koja prima placebo.

Primarni ishod djelotvornosti, vrijeme do prve biopsijom dokazane epizode akutnog odbacivanja

(BPAR) ili neuspjeh liječenja definiran kao gubitak presatka, smrt ili vjerojatno odbacivanje u roku od prvih 6 mjeseci poslije presađivanja, nastupio je u 16,7% ispitanika liječenih basiliksimabom te u 21,7% ispitanika liječenih placebom. Kad su granični slučajevi odbacivanja bili uključeni u primarni ishod djelotvornosti, stope su bile 26,0% odnosno 23,9% bez statistički značajne razlike između skupina liječenih basiliksimabom odnosno placebom (HR: 1,04, 90% CI: [0,64; 1,68]). Stope BPAR-a bile su 9,4% u skupini na basiliksimabu i 17,4% u skupini na placebu (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Kad su uključeni i granični slučajevi odbacivanja, stope su bile 20,8% odnosno 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Ukupni sigurnosni profili bili su slični u objema skupinama. Stope incidencije štetnih događaja i obrazac štetnih događaja bili su usporedivi među dvjema terapijskim skupinama i očekivani za režime liječenja i temeljne bolesti.

Imunogeničnost

Od 339 bolesnika s presađenim bubregom koji su liječeni basiliksimabom i testirani na antiidiotipska antitijela, 4 (1,2%) su razvila reakciju na antiidiotipska antitijela. U kliničkoj studiji s 172 bolesnika koji su primali basiliksimab, incidencija ljudskih antimišjih antitijela (HAMA) u bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih basiliksimabom bila je 2/138 u bolesnika koji nisu bili izloženi muromonabu-CD3, a 4/34 u bolesnika koji su istovremeno dobivali muromonab-CD3. Raspoloživi klinički podaci o primjeni muromonaba-CD3 u bolesnika prethodno liječenih basiliksimabom ne sugeriraju da bi se naknadna primjena muromonaba-CD3 ili nekog drugog pripravka mišjih antilimfocitnih antitijela trebala izbjegavati.

5.2Farmakokinetička svojstva

Odrasle osobe

Farmakokinetičke studije provedene su s pojedinačnim i višekratnim dozama u odraslih bolesnika podvrgnutih presađivanju bubrega. Kumulativne doze kretale su se između 20 mg do 60 mg. Najviša koncentracija u serumu nakon intravenske infuzije od 20 mg tijekom 30 minuta iznosi 7,1±5,1 mg/l. Postoji proporcionalan porast Cmax i AUC od 20 mg do 60 mg, u rasponu ispitivanih pojedinačnih doza. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,6±4,1 l. Opseg i stupanj distribucije u pojedinim tjelesnim odjeljcima nije u potpunosti proučen. Studije in vitro uz upotrebu ljudskih tkiva ukazuju da se basiliksimab veže samo na aktivirane limfocite i makrofage/monocite. Konačni poluvijek iznosi 7,2±3,2 dana. Ukupni tjelesni klirens iznosi 41±19 ml/h.

U odraslih bolesnika nije opažen klinički značajan utjecaj tjelesne težine ili spola na volumen distribucije ili klirens. Životna dob, spol i rasa ne utječu na poluvrijeme eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika basiliksimaba određivana je u 39 pedijatrijskih bolesnika u de novo presađivanju bubrega. U dojenčadi i djece (dob 1-11 godina, n=25) volumen distribucije u ravnotežnom stanju bio je 4,8±2,1 l, poluvrijeme života bilo je 9,5±4,5 dana, a klirens je bio 17±6 ml/h. Volumen distribucije i klirens smanjeni su za oko 50% u usporedbi prema odraslim bolesnicima s presađenim bubregom. U ovoj dobnoj skupini starost (1-11 godina), tjelesna težina (9-37 kg) ili tjelesna površina (0,44-1,20 m2) nisu u klinički značajnoj mjeri utjecali na farmakokinetičke parametre. U adolescenata (dob

12-16 godina, n=14) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 7,8±5,1 l, poluvrijeme

života bilo je 9,1±3,9 dana, a klirens je bio 31±19 ml/h. Farmakokinetika u adolescenata bila je slična kao u odraslih bolesnika s presađenim bubregom. Odnos između koncentracije u serumu i zasićenja receptora određivan je u 13 bolesnika i bio je sličan onom okarakteriziranom u odraslih bolesnika s presađenim bubregom.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost nije uočena kada su rezus majmuni primali intravenske doze ili do 5 mg/kg basiliksimaba dvaput tjedno tijekom 4 tjedna nakon čega je slijedio 8-tjedni period bez primjene ili do 24 mg/kg basiliksimaba tjedno tijekom 39 tjedana nakon čega je slijedio 13-tjedni period bez primjene. U 39- tjednoj studiji, najviša doza je rezultirala približno 1000 puta većom sistemskom izloženošću (AUC) od one uočene u bolesnika koji su primili preporučenu kliničku dozu zajedno s istovremenom imunosupresivnom terapijom.

Toksičnost kod majke, embriotoksičnost kao ni teratogenost nisu opažene u cinomolgus majmuna nakon injekcija do 5 mg/kg basiliksimaba primjenjivanih dvaput tjedno tijekom perioda organogeneze.

In vitro nije opažen mutageni potencijal.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak

Kalijev dihidrogenfosfat

Natrijev hidrogenfosfat, bezvodni

Natrijev klorid

Saharoza

Manitol (E421)

Glicin

Otapalo

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Prašak: 3 godine.

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine je 24 sata na 2oC - 8oC ili 4 sata na sobnoj temperaturi (vidjeti dio 6.6).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2ºC - 8ºC).

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Simulect prašak

Bezbojna staklena bočica, staklo tipa I, sa sivim butilnim gumenim čepom obloženim fluoriranom smolom, s aluminijskim prstenom i plavom polipropilenskom „flip-off” kapicom, sadržava 20 mg basiliksimaba u obliku praška za otopinu za injekciju ili infuziju.

Otapalo

Bezbojna staklena ampula, staklo tipa I, sadržava 5 ml vode za injekcije.

Simulect je dostupan i u bočicama s 10 mg basiliksimaba.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Za pripremu otopine za infuziju ili injekciju, aseptički dodajte 5 ml vode za injekcije iz priložene ampule u bočicu koja sadrži Simulect prašak. Pažljivo protresite bočicu da se prašak otopi, izbjegavajući stvaranje pjene. Nakon rekonstitucije se preporučuje odmah koristiti bezbojnu, bistru do opalascentnu otopinu. Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se provjerilo ima li vidljivih čestica. Nemojte ju koristiti ako su prisutne strane čestice. Nakon rekonstitucije, kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni iznosi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8 C ili 4 sata na sobnoj temperaturi. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah koristiti. Ako se odmah ne koristi, vrijeme čuvanja i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Ako se ne upotrijebi unutar 24 sata, rekonstituiranu otopinu treba odbaciti.

Rekonstituirana otopina je izotonična i može se dati kao bolus injekcija ili kao infuzija razrijeđena na volumen od 50 ml ili veći, pomoću fiziološke otopine ili 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju.

Budući da nema podataka o kompatibilnosti Simulecta s drugim lijekovima za intravensku primjenu, Simulect se ne smije miješati s drugim lijekovima i uvijek ga treba davati odvojenom infuzijskom linijom.

Provjerena je kompatibilnost s nekim infuzijskim setovima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/084/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 09.10.1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 09.10.2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Simulect 10 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju ili infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 10 mg basiliksimaba*.

Jedan ml rekonstituirane otopine sadrži 4 mg basiliksimaba.

* rekombinantno mišje/ljudsko kimerično monoklonsko protutijelo usmjereno protiv interleukin-2 receptora -lanca (CD25 antigen) proizvedeno u mišjoj staničnoj liniji mijeloma koristeći tehnologiju rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za otopinu za injekciju ili infuziju

Bijeli prašak

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Simulect je indiciran za prevenciju akutnog odbacivanja organa u de novo alogeničnom presađivanju bubrega u odraslih i pedijatrijskih bolesnika (1-17 godina) (vidjeti dio 4.2). Potrebno ga je koristiti uz istovremenu primjenu imunosupresije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima, u bolesnika s nalazom panela reaktivnih antitijela nižim od 80%, ili u trostrukom režimu za održavanje imunosupresije koji sadržava ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide i bilo azatioprin ili mikofenolat mofetil.

4.2 Doziranje i način primjene

Simulect smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon presađivanja organa. Simulect treba primjenjivati pod stručnim medicinskim nadzorom.

Simulect se ne smije primjenjivati ako ne postoji potpuna sigurnost da će bolesnik dobiti presadak i prateću imunosupresiju.

Simulect se treba koristiti uz istovremenu primjenu imunosupresije bazirane na ciklosporinu u mikroemulziji i kortikosteroidima. Može se koristiti u trostrukom režimu imunosupresije koji sadržava ciklosporin u mikroemulziji, kortikosteroide te azatioprin ili mikofenolat mofetil.

Doziranje

Djeca i adolescenti (1-17 godina)

Za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine manje od 35 kg preporučena ukupna doza iznosi 20 mg, koja se daje u dvije doze od po 10 mg. Za pedijatrijske bolesnike tjelesne težine 35 kg ili više, preporučena doza odgovara dozi za odrasle, tj. ukupna doza iznosi 40 mg, koja se daje u dvije doze od po 20 mg.

Prvu dozu treba dati unutar 2 sata prije kirurškog presađivanja. Drugu dozu treba dati 4 dana nakon presađivanja. Druga doza se ne smije primijeniti u slučaju teške reakcije preosjetljivosti na Simulect ili u slučaju postoperativnih komplikacija kao što je gubitak presatka (vidjeti dio 4.4).

Odrasle osobe

Standardna ukupna doza iznosi 40 mg, a daje se u dvije doze od po 20 mg.

Prvu dozu od 20 mg treba dati unutar 2 sata prije kirurškog presađivanja. Drugu dozu od 20 mg treba dati 4 dana nakon presađivanja. Druga doza se ne smije primijeniti u slučaju teške reakcije preosjetljivosti na Simulect ili u slučaju postoperativnih komplikacija kao što je gubitak presatka

(vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (≥65 godina)

Podaci o primjeni Simulecta u starijih osoba su ograničeni, no ne postoji dokaz da stariji bolesnici trebaju različito doziranje od mlađih odraslih osoba.

Način primjene

Rekonstituirani Simulect se može primjenjivati kao intravenska bolus injekcija ili kao intravenska infuzija kroz 20-30 minuta.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1).

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici koji dobivaju Simulect trebaju biti smješteni u zdravstvene ustanove opremljene odgovarajućim laboratorijem i potrebnim medicinskim resursima, koji uključuju lijekove za liječenje ozbiljnih reakcija preosjetljivosti.

Imunosupresivne sheme liječenja koje uključuju kombinaciju lijekova povećavaju mogućnost za infekcije, uključujući oportunističke infekcije, infekcije sa smrtnim ishodom i sepsu; rizik je povećan uz ukupno opterećenje imunosupresivima.

Simulect se ne smije primjenjivati ako ne postoji potpuna sigurnost da će bolesnik dobiti presadak i prateću imunosupresiju.

Reakcije preosjetljivosti

Teške akutne (manje od 24 sata) reakcije preosjetljivosti opažene su prilikom početnog uzimanja

Simulecta, kao i prilikom njegova ponovnog uzimanja u nastavku terapije. Radilo se o anafilaktoidnom tipu reakcija kao što su osip, urtikarija, svrbež, kihanje, piskanje pri disanju, hipotenzija, tahikardija, dispneja, bronhospazam, plućni edem, zatajenje srca, zatajenje disanja i sindrom povećane kapilarne propustljivosti. Ako se pojavi teška reakcija preosjetljivosti, terapiju Simulectom treba trajno ukinuti i ne primjenjivati sljedeću dozu. Kada se terapija Simulectom nastavlja u bolesnika koji su ranije primili Simulect, potreban je oprez. U određenoj podskupini bolesnika sve je više dokaza o povećanom riziku od razvoja reakcija preosjetljivosti. To su bolesnici u kojih je, nakon početne primjene Simulecta, istovremena imunosupresija prerano prekinuta zbog, npr. odustajanja od presađivanja ili ranog gubitka presatka. Kod ponovne primjene Simulecta prilikom sljedećeg presađivanja, kod nekih od ovih bolesnika primijećene su akutne reakcije preosjetljivosti.

Neoplazme i infekcije

Bolesnici s presatkom koji primaju imunosupresivne režime, uključujući kombinacije sa ili bez basiliksimaba, podložni su povećanom riziku za razvoj limfoproliferativnih poremećaja (poput limfoma) i oportunističkih infekcija (poput citomegalovirusa [CMV], BK virusa). U kliničkim studijama incidencija oportunističkih infekcija bila je slična u bolesnika koji su na imunosupresivnoj terapiji sa ili bez Simulecta. Objedinjenom analizom dviju petogodišnjih proširenih studija nije nađena nikakva razlika u incidenciji zloćudnih bolesti i limfoproliferativnih poremećaja između imunosupresivnih režima sa ili bez basiliksimaba (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenje

Nema dostupnih podataka ni o učincima živog i inaktivnog cjepiva niti o prijenosu infekcije putem živog cjepiva u bolesnika koji primaju Simulect. No, ipak, živa se cjepiva ne preporučuju za imunosuprimirane bolesnike. Primjenu živih atenuiranih cjepiva je stoga potrebno izbjegavati u bolesnika liječenih Simulectom. Inaktivirana cjepiva mogu se primjenjivati u imunosuprimiranih bolesnika no, odgovor na cjepivo može ovisiti o stupnju imunosupresije pa bi cijepljenje za vrijeme terapije Simulectom moglo biti manje djelotvorno.

Primjena kod presađivanja srca

Djelotvornost i sigurnost Simulecta za prevenciju akutnog odbacivanja u primatelja presadaka solidnih organa, osim presadaka bubrega, nisu dokazane. U nekoliko malih kliničkih ispitivanja provedenih na primateljima presađenog srca, ozbiljni srčani štetni događaji poput srčanog zastoja (2,2%), undulacije atrija (1,9%) i palpitacija (1,4%) zabilježeni su češće uz Simulect nego uz druge indukcijske lijekove.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

S obzirom da je basiliksimab imunoglobulin, ne treba očekivati metaboličke interakcije među lijekovima.

Uz dodatnu primjenu ciklosporina u mikroemulziji, steroida, azatioprina i mikofenolat mofetila, istovremena primjena ostalih uobičajenih lijekova u presađivanju organa u kliničkim studijama nije dovela do porasta nuspojava. Radilo se o lijekovima koji uključuju sistemske antivirusne, antibakterijske i antimikotičke lijekove, analgetike, antihipertenzive poput beta blokatora i blokatora kalcijevih kanala te diuretike.

U kliničkoj studiji s 172 bolesnika liječenih basiliksimabom zabilježene su reakcije na ljudska antimišja antitijela (HAMA) bez prediktivne vrijednosti za kliničku podnošljivost. Incidencija je bila 2/138 u bolesnika koji nisu bili izloženi muromonabu-CD3 (OKT3), a 4/34 u bolesnika koji su muromonab-CD3 dobivali istovremeno. Primjena basiliksimaba ne isključuje naknadno liječenje pripravcima s mišjim antilimfocitnim antitijelima.

U originalnim studijama faze III, tijekom prva 3 mjeseca nakon presađivanja, 14% bolesnika u skupini s basiliksimabom i 27% bolesnika u skupini s placebom imalo je akutnu epizodu odbacivanja koja je liječena antitijelima (OKT 3 ili antitimocitni globulin/antilimfocitni globulin [ATG/ALG]), bez porasta štetnih događaja ili infekcija u basiliksimab skupini u usporedbi prema placebu.

U tri kliničke studije istraživana je primjena basiliksimaba u kombinaciji s trostrukim režimom terapije koji je uključivao bilo azatioprin ili mikofenolat mofetil. Ukupni tjelesni klirens basiliksimaba bio je smanjen za prosječno 22% kada je azatioprin bio dodan režimu koji se sastojao od ciklosporina u emulziji i kortikosteroida. Ukupni tjelesni klirens basiliksimaba bio je smanjen za prosječno 51%, kada je režimu koji se sastojao od ciklosporina u emulziji i kortikosteroida bio dodan mikofenolat mofetil. Upotreba basiliksimaba u režimu trostruke terapije koja je uključivala azatioprin ili mikofenolat mofetil nije izazvala porast štetnih događaja ili infekcija u basiliksimab skupini u usporedbi prema placebu (vidjeti dio 4.8).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Simulect je kontraindiciran u trudnoći i tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Basiliksimab ima potencijalno opasne imunosupresivne učinke na tijek trudnoće i dojenče izloženo basiliksimabu preko majčinog mlijeka. Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom i do 16 tjedana nakon liječenja.

Nema podataka glede izlučivanja basiliksimaba u mlijeko životinja ili u majčino mlijeko. Međutim, na temelju IgG1 prirodi basiliksimaba, može se očekivati izlučivanje u majčino mlijeko. Dojenje stoga treba izbjegavati.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Basiliksimab je kao indukcijski lijek ispitivan u 4 randomizirane, dvostrukoslijepe, placebo- kontrolirane studije u bolesnika kojima je presađen bubreg u kombinaciji sa sljedećim imunosupresivnim režimima: ciklosporin u mikroemulziji i kortikosteroidi u dvije studije (346 i

380 bolesnika), ciklosporin u mikroemulziji, azatioprin i kortikosteroidi u jednoj studiji

(340 bolesnika) te ciklosporin u mikroemulziji, mikofenolat mofetil i kortikosteroidi u drugoj studiji (123 bolesnika). Podaci o sigurnosti primjene u pedijatrijskih bolesnika dobiveni su iz jedne otvorene farmakokinetičke i farmakodinamičke studije u djece kojoj je presađen bubreg (41 bolesnik).

Incidencija štetnih događaja: U četiri gore navedene placebom kontrolirane studije, uzorak nuspojava u 590 bolesnika liječenih preporučenom dozom basiliksimaba bio je usporediv s onim uočenim u

595 bolesnika koji su primali placebo. Ukupna incidencija s liječenjem povezanih štetnih događaja među svim bolesnicima u pojedinačnim studijama nije se značajno razlikovala između skupine liječene basiliksimabom (7,1% - 40%) i skupine koja je primala placebo (7,6% - 39%).

Odrasli bolesnici

Najčešće zabilježeni (>20%) štetni događaji nakon dvostruke ili trostruke terapije u obje skupine (basiliksimab naspram placebo) bile su konstipacija, infekcija mokraćnog sustava, bol, mučnina, periferni edemi, hipertenzija, anemija, glavobolja, hiperkalijemija, hiperkolesterolemija, postoperativna komplikacija rane, porast tjelesne težine, povišeni kreatinin u krvi, hipofosfatemija, proljev i infekcija gornjih dišnih putova.

Pedijatrijska populacija

Najčešće zabilježeni (>20%) štetni događaji nakon dvostruke terapije u obje (<35 kg naspram ≥35 kg tjelesne težine) kohorte bile su infekcija mokraćnog sustava, hipertrihoza, rinitis, vrućica, hipertenzija, infekcija gornjih dišnih puteva, virusna infekcija, sepsa i konstipacija.

Incidencija zloćudnih novotvorina: Ukupna incidencija zloćudnih bolesti u pojedinačnim studijama među svim bolesnicima koji su primali basiliksimab i uspoređivane skupine bila je slična. U cjelini, limfom/limfoproliferativna bolest se pojavila u 0,1% (1/701) bolesnika u skupini liječenoj basiliksimabom u usporedbi s 0,3% (2/595) bolesnika koji su primili placebo, u oba slučaja u kombinaciji s dvojnim ili trojnom imunosupresivnom terapijom. Ostale zloćudne bolesti zabilježene su u 1,0% (7/701) bolesnika u skupini s basiliksimabom u odnosu na 1,2% (7/595) bolesnika koji su primili placebo. Objedinjena analiza dviju petogodišnjih proširenih studija pokazala je jednaku incidenciju limfoproliferativnih poremećaja i zloćudnih bolesti između basiliksimaba 7% (21/295) i placeba 7% (21/291) (vidjeti dio 4.4).

Incidencija infektivnih epizoda: Ukupna incidencija i profil virusnih, bakterijskih i gljivičnih infekcija u bolesnika koji su primali basiliksimab ili placebo u kombinaciji s dvostrukom i trostrukom imunosupresivnom terapijom bila je usporediva između skupina. Ukupna incidencija infekcija bila je

75,9% u basiliksimab skupini i 75,6% u placebo skupini, a incidencija ozbiljnih infekcija bila je

26,1%, odnosno 24,8%. U dvostrukom, kao i u trostrukom režimu terapije, incidencija CMV infekcija bila je slična u obje skupine (14,6% naspram 17,3%) (vidjeti dio 4.4).

Incidencija i uzroci smrti nakon dvostruke ili trostruke terapije bili su slični u skupinama s basiliksimabom (2,9%) i placebom (2,6%), a infekcije su bile najčešći uzrok smrti u obje ispitivane skupine (basiliksimab = 1,3%, placebo = 1,4%). U objedinjenoj analizi dviju petogodišnjih proširenih studija incidencija i uzrok smrti ostali su slični u obje liječene skupine (basiliksimab 15%, placebo 11%), a primarni uzrok smrti bili su poremećaji vezani uz srce kao što su zatajenje srca i infarkt miokarda (basiliksimab 5%, placebo 4%).

Nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet

Na temelju spontanih prijava nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće nuspojave, a organizirane su prema klasama organskih sustava. Kako takve nuspojave dobrovoljno prijavljuje populacija neutvrđene veličine, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost.

Poremećaji imunološkog sustava

Preosjetljivost/anafilaktoidne reakcije kao što su osip, urtikarija, svrbež, kihanje, piskanje pri disanju, bronhospazam, dispneja, plućni edem, zatajenje srca, hipotenzija, tahikardija, zatajenje disanja i sindrom povećane kapilarne propustljivosti (vidjeti dio 4.4). Sindrom otpuštanja citokina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim studijama basiliksimab je bio davan bolesnicima u pojedinačnim dozama do 60 mg i višekratnim dozama do 150 mg, tijekom 24 dana, bez akutnih nuspojava.

Za obavijesti o nekliničkoj toksičnosti vidjeti dio 5.3.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC02.

Mehanizam djelovanja

Basiliksimab je mišje/ljudsko kimerično monoklonalno antitijelo (IgG) koje djeluje na interleukin-2 receptor alfa lanca (CD25 antigen), koji se nalazi na površini T-limfocita, a odgovoran je za antigenost. Basiliksimab se s visokim afinitetom (KD-vrijednost 0,1 nM) specifično veže na CD25 antigen na aktiviranim T-limfocitima pokazujući visoki afinitet za interleukin-2 receptor (IL-2R) i na taj način sprječava vezanje interleukina-2 što je presudan signal za proliferaciju T-stanica u staničnom imunološkom odgovoru uključenom u odbacivanju alogeničnog presatka. Potpuno i dosljedno blokiranje interleukin-2 receptora održano je toliko dugo dok su razine basiliksimaba u serumu iznad

0,2 g/ml (obično do 4–6 tjedana nakon primjene). Padom koncentracija ispod te razine, ekspresija CD25 antigena vraća se na vrijednosti prije terapije unutar 1-2 tjedna. Basiliksimab ne izaziva mijelosupresiju.

Kliničke studije

Učinak Simulecta u prevenciji odbacivanja organa u de novo presađivanju bubrega pokazan je u dvostrukoslijepim, placebo-kontroliranim studijama. Rezultati dviju ključnih 12-mjesečnih multicentričnih studija (ukupno 722 bolesnika), u kojima je basiliksimab uspoređen s placebom, pokazuju da basiliksimab uz istovremenu primjenu ciklosporina u mikroemulziji i kortikosteroida, značajno smanjuje incidenciju akutnih epizoda odbacivanja unutar 6 (31% naspram 45%, p<0,001) i 12 (33% naspram 48%, p<0,001) mjeseci nakon presađivanja. Između bolesnika liječenih basiliksimabom i onih koji su primali placebo nije bilo značajne razlike glede preživljavanja presatka nakon 6 i 12 mjeseci (nakon 12 mjeseci 32 gubitka presatka s basiliksimabom (9%) i 37 gubitaka presatka s placebom (10%)). Incidencija akutne epizode odbacivanja bila je bitno niža u bolesnika koji su dobivali basiliksimab i trostruki režim imunosupresivne terapije.

Rezultati dviju dvostrukoslijepih multicentričnih studija u kojima je basiliksimab uspoređivan s placebom (ukupno 463 bolesnika) pokazuju da basiliksimab značajno smanjuje incidenciju akutnih epizoda odbacivanja unutar 6 mjeseci nakon presađivanja, ako se istovremeno koristi s ciklosporinom u mikroemulziji, kortikosteroidima i bilo azatioprinom (21% naspram 35%) ili mikofenolat mofetilom (15% naspram 27%). U periodu do 6 mjeseci, gubitak presatka javio se u 6% bolesnika koji su primali basiliksimab i 10% koji su primali placebo. Profil nuspojava za obje skupine ostao je usporediv.

U objedinjenoj analizi dviju petogodišnjih otvorenih proširenih studija (ukupno 586 bolesnika) kombinirane stope preživljavanja presatka i bolesnika nisu bile statistički značajno različite za skupine na basiliksimabu i placebu. Proširene studije su također pokazale da su bolesnici koji su doživjeli akutnu epizodu odbacivanja tijekom prve godine nakon presađivanja imali više gubitaka presatka i smrti tijekom petogodišnjeg perioda praćenja u odnosu na bolesnike koji nisu imali odbacivanja. Basiliksimab nije imao utjecaja na ove događaje.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost basiliksimaba ocijenjeni su u dvije pedijatrijske studije.

Basiliksimab je korišten istovremeno s ciklosporinom u mikroemulziji i steroidima u nekontroliranoj studiji u 41 pedijatrijskog de novo primatelja bubrežnog presatka. Akutno odbacivanje pojavilo se u 14,6% bolesnika do 6 mjeseci nakon presađivanja, a u 24,3% do 12 mjeseci. Ukupni profil nuspojava bio je ujednačen s općim kliničkim iskustvom u pedijatrijskoj populaciji s bubrežnim presatkom, kao i s profilom u kontroliranim studijama presađivanja u odraslih.

Dvanaestomjesečna, randomizirana, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa, multicentrična studija kojom se ocjenjivao basiliksimab u kombinaciji s ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat mofetilom i steroidima u pedijatrijskih primatelja bubrežnog presatka. Primarni cilj studije bio je pokazati superiornost ove kombinacije nasuprot liječenju ciklosporinom u mikroemulziji, mikofenolat mofetilom i steroidima u sprečavanju akutnog odbacivanja. Od 202 ispitanika, 104 je slučajnom metodom raspoređeno u skupinu koja prima basiliksimab, a 98 u skupinu koja prima placebo.

Primarni ishod djelotvornosti, vrijeme do prve biopsijom dokazane epizode akutnog odbacivanja

(BPAR) ili neuspjeh liječenja definiran kao gubitak presatka, smrt ili vjerojatno odbacivanje u roku od prvih 6 mjeseci poslije presađivanja, nastupio je u 16,7% ispitanika liječenih basiliksimabom te u 21,7% ispitanika liječenih placebom. Kad su granični slučajevi odbacivanja bili uključeni u primarni ishod djelotvornosti, stope su bile 26,0% odnosno 23,9% bez statistički značajne razlike između skupina liječenih basiliksimabom odnosno placebom (HR: 1,04, 90% CI: [0,64; 1,68]). Stope BPAR-a bile su 9,4% u skupini na basiliksimabu i 17,4% u skupini na placebu (HR: 0,50, 90% CI: [0,25; 0,99]). Kad su uključeni i granični slučajevi odbacivanja, stope su bile 20,8% odnosno 19,6% (HR: 1,01, 90% CI: [0,59; 1,72]). Ukupni sigurnosni profili bili su slični u objema skupinama. Stope incidencije štetnih događaja i obrazac štetnih događaja bili su usporedivi među dvjema terapijskim skupinama i očekivani za režime liječenja i temeljne bolesti.

Imunogeničnost

Od 339 bolesnika s presađenim bubregom koji su liječeni basiliksimabom i testirani na antiidiotipska antitijela, 4 (1,2%) su razvila reakciju na antiidiotipska antitijela. U kliničkoj studiji s 172 bolesnika koji su primali basiliksimab, incidencija ljudskih antimišjih antitijela (HAMA) u bolesnika s bubrežnim presatkom liječenih basiliksimabom bila je 2/138 u bolesnika koji nisu bili izloženi muromonabu-CD3, a 4/34 u bolesnika koji su istovremeno dobivali muromonab-CD3. Raspoloživi klinički podaci o primjeni muromonaba-CD3 u bolesnika prethodno liječenih basiliksimabom ne sugeriraju da bi se naknadna primjena muromonaba-CD3 ili nekog drugog pripravka mišjih antilimfocitnih antitijela trebala izbjegavati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Odrasle osobe

Farmakokinetičke studije provedene su s pojedinačnim i višekratnim dozama u odraslih bolesnika podvrgnutih presađivanju bubrega. Kumulativne doze kretale su se između 20 mg do 60 mg. Najviša koncentracija u serumu nakon intravenske infuzije od 20 mg tijekom 30 minuta iznosi 7,1±5,1 mg/l. Postoji proporcionalan porast Cmax i AUC od 20 mg do 60 mg, u rasponu ispitivanih pojedinačnih doza. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 8,6±4,1 l. Opseg i stupanj distribucije u pojedinim tjelesnim odjeljcima nije u potpunosti proučen. Studije in vitro uz upotrebu ljudskih tkiva ukazuju da se basiliksimab veže samo na aktivirane limfocite i makrofage/monocite. Konačni poluvijek iznosi 7,2±3,2 dana. Ukupni tjelesni klirens iznosi 41±19 ml/h.

U odraslih bolesnika nije opažen klinički značajan utjecaj tjelesne težine ili spola na volumen distribucije ili klirens. Životna dob, spol i rasa ne utječu na poluvrijeme eliminacije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika basiliksimaba određivana je u 39 pedijatrijskih bolesnika u de novo presađivanju bubrega. U dojenčadi i djece (dob 1-11 godina, n=25) volumen distribucije u ravnotežnom stanju bio je 4,8±2,1 l, poluvrijeme života bilo je 9,5±4,5 dana, a klirens je bio 17±6 ml/h. Volumen distribucije i klirens smanjeni su za oko 50% u usporedbi prema odraslim bolesnicima s presađenim bubregom. U ovoj dobnoj skupini starost (1-11 godina), tjelesna težina (9-37 kg) ili tjelesna površina (0,44-1,20 m2) nisu u klinički značajnoj mjeri utjecali na farmakokinetičke parametre. U adolescenata (dob

12-16 godina, n=14) volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže bio je 7,8±5,1 l, poluvrijeme života bilo je 9,1±3,9 dana, a klirens je bio 31±19 ml/h. Farmakokinetika u adolescenata bila je slična kao u odraslih bolesnika s presađenim bubregom. Odnos između koncentracije u serumu i zasićenja receptora određivan je u 13 bolesnika i bio je sličan onom okarakteriziranom u odraslih bolesnika s presađenim bubregom.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost nije uočena kada su rezus majmuni primali intravenske doze ili do 5 mg/kg basiliksimaba dvaput tjedno tijekom 4 tjedna nakon čega je slijedio 8-tjedni period bez primjene ili do 24 mg/kg basiliksimaba tjedno tijekom 39 tjedana nakon čega je slijedio 13-tjedni period bez primjene. U 39- tjednoj studiji, najviša doza je rezultirala približno 1000 puta većom sistemskom izloženošću (AUC) od one uočene u bolesnika koji su primili preporučenu kliničku dozu zajedno s istovremenom imunosupresivnom terapijom.

Toksičnost kod majke, embriotoksičnost kao ni teratogenost nisu opažene u cinomolgus majmuna nakon injekcija do 5 mg/kg basiliksimaba primjenjivanih dvaput tjedno tijekom perioda organogeneze.

In vitro nije opažen mutageni potencijal.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak

Kalijev dihidrogenfosfat

Natrijev hidrogenfosfat, bezvodni

Natrijev klorid

Saharoza

Manitol (E421)

Glicin

Otapalo

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

Prašak: 3 godine.

Kemijska i fizikalna stabilnost rekonstituirane otopine je 24 sata na 2oC - 8oC ili 4 sata na sobnoj temperaturi (vidjeti dio 6.6).

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati i prevoziti na hladnom (2ºC - 8ºC).

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Simulect prašak

Bezbojna staklena bočica, staklo tipa I, sa sivim butilnim gumenim čepom obloženim fluoriranom smolom, s aluminijskim prstenom i plavom polipropilenskom „flip-off“ kapicom, sadržava 10 mg basiliksimaba u obliku praška za otopinu za injekciju ili infuziju.

Otapalo

Bezbojna staklena ampula, staklo tipa I, sadržava 5 ml vode za injekcije.

Simulect je dostupan i u bočicama s 20 mg basiliksimaba.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Za pripremu otopine za infuziju ili injekciju, aseptički uzmite 2,5 ml vode za injekcije iz priložene ampule od 5 ml vode i aseptički dodajte tih 2,5 ml vode za injekcije u bočicu koja sadrži Simulect prašak. Pažljivo protresite bočicu da se prašak otopi, izbjegavajući stvaranje pjene. Nakon rekonstitucije se preporučuje odmah koristiti bezbojnu, bistru do opalascentnu otopinu. Rekonstituiranu otopinu treba vizualno pregledati prije primjene kako bi se provjerilo ima li vidljivih

čestica. Nemojte ju koristiti ako su prisutne strane čestice. Nakon rekonstitucije, kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni iznosi 24 sata na temperaturi od 2°C - 8 C ili 4 sata na sobnoj temperaturi. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba odmah koristiti. Ako se odmah ne koristi, vrijeme čuvanja i uvjeti prije primjene odgovornost su korisnika.

Ako se ne upotrijebi unutar 24 sata, rekonstituiranu otopinu treba odbaciti.

Rekonstituirana otopina je izotonična i može se dati kao bolus injekcija ili kao infuzija razrijeđena na volumen od 25 ml ili veći, pomoću fiziološke otopine ili 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za infuziju.

Budući da nema podataka o kompatibilnosti Simulecta s drugim lijekovima za intravensku primjenu,

Simulect se ne smije miješati s drugim lijekovima i uvijek ga treba davati odvojenom infuzijskom linijom.

Provjerena je kompatibilnost s nekim infuzijskim setovima.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/084/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 09.10.1998.

Datum posljednje obnove odobrenja: 09.10.2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept