Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sirturo (bedaquiline fumarate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J04A

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSirturo
ATK šifraJ04A
Tvarbedaquiline fumarate
ProizvođačJanssen-Cilag International N.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

SIRTURO 100 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži bedakilinfumarat u količini koja odgovara 100 mg bedakilina.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom: Jedna tableta sadrži 145 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

Neobložena, bijela do gotovo bijela okrugla bikonveksna tableta, promjera 11 mm, s utisnutim "T" iznad "207" na jednoj strani i "100" na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

SIRTURO je indiciran za primjenu kao dio odgovarajućeg kombiniranog režima liječenja multirezistentne plućne tuberkuloze (MDR-TBC) u odraslih bolesnika kada ne postoji mogućnost sastavljanja drugačijeg učinkovitog režima liječenja zbog rezistencije ili podnošljivosti. Vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1.

U obzir se moraju uzeti službene smjernice o prikladnoj primjeni antibakterijskih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom SIRTURO mora započeti i nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju multirezistentne Mycobacterium tuberculosis.

SIRTURO se treba uzeti jedino u kombinaciji s najmanje tri lijeka, na koje su izolati bolesnika bili osjetljivi in vitro. Liječenje drugim lijekovima u režimu mora se nastaviti nakon završetka liječenja lijekom SIRTURO. Ako rezultati ispitivanja in vitro nisu dostupni, liječenje lijekom SIRTURO može se započeti u kombinaciji s najmanje četiri druga lijeka za koje je osjetljivost bolesnikovih izolata vjerojatna. Za specifične preporuke vezane uz doziranje tih lijekova, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka koji se primjenjuje u kombinaciji s lijekom SIRTURO.

Preporuča se da se primjena lijeka SIRTURO vrši u sklopu izravno nadziranog liječenja (DOT, engl. directly observed therapy).

Doziranje

Preporučeno doziranje je:

Tjedni 1-2: 400 mg (4 tablete od 100 mg) jedanput dnevno

Tjedni 3-24: 200 mg (2 tablete od 100 mg) tri puta tjedno (s najmanje 48 sati između doza).

Ukupno trajanje liječenja lijekom SIRTURO je 24 tjedna. Podaci o dužem trajanju liječenja su vrlo ograničeni. U bolesnika s ekstenzivnom rezistencijom na lijek, kada se smatra da je SIRTURO potrebno uzimati duže od 24 tjedna da bi se postigao kurativni učinak liječenja, duže trajanje liječenja može se uzeti u obzir samo od slučaja do slučaja te uz brižan nadzor sigurnosti (vidjeti dijelove 4.4

i 4.8).

Propuštene doze

Bolesnicima treba savjetovati da uzimaju SIRTURO točno onako kako je propisano, te da uzimaju lijek tijekom cijelog ciklusa liječenja.

Ako se doza propusti uzeti tijekom prva dva tjedna liječenja, bolesnici ne moraju nadoknaditi propuštenu dozu već moraju nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ako se doza propusti uzeti od trećeg tjedna nadalje, bolesnici moraju uzeti propuštenu dozu od 200 mg što je prije moguće, a nakon toga trebaju nastaviti sa režimom uzimanja tri puta tjedno.

Starija populacija (≥ 65 godina starosti)

Postoje ograničeni klinički podaci (n = 2) o primjeni lijeka SIRTURO u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Za SIRTURO nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). SIRTURO se mora uzimati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2). SIRTURO nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i ne preporučuje se toj populaciji.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili sa završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtjeva hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu, SIRTURO se mora uzimati s oprezom (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka SIRTURO u djece u dobi < 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

SIRTURO se mora uzeti peroralno s hranom, s obzirom da mu primjena s hranom povećava oralnu bioraspoloživost za otprilike 2 puta (vidjeti dio 5.2). Tablete SIRTURO moraju se progutati cijele s vodom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ne postoje podaci o liječenju lijekom SIRTURO dužem od 24 tjedna u kliničkim ispitivanjima C208 i C209 (vidjeti dio 5.1).

Ne postoje klinički podaci o primjeni lijeka SIRTURO u liječenju:

izvanplućne tuberkuloze (npr. središnjeg živčanog sustava, kostiju)

infekcija uzrokovanih mikobakterijskim vrstama koje nisu Mycobacterium tuberculosis

latentne infekcije s Mycobacterium tuberculosis

Ne postoje klinički podaci o primjeni lijeka SIRTURO kao dijela kombiniranih režima liječenja

Mycobacterium tuberculosis osjetljive na lijekove.

Smrtnost

U 120-tjednom ispitivanju C208 u kojem je SIRTURO primijenjen tijekom 24 tjedna u kombinaciji s osnovnim liječenjem, više smrtnih slučajeva dogodilo se u skupini liječenoj lijekom SIRTURO u odnosu na placebo skupinu (vidjeti dio 4.8). Neuravnoteženost u smrtnim slučajevima je neobjašnjena; nema dokaza uzročne povezanosti s liječenjem lijekom SIRTURO. Za dodatne informacije vezano uz smrti u ispitivanju C209, vidjeti dio 4.8.

Kardiovaskularna sigurnost

Bedakilin produljuje QTc interval. Prije početka liječenja te barem jednom mjesečno nakon početka liječenja bedakilinom, mora se napraviti elektrokardiogram. Vrijednosti kalija, kalcija i magnezija u serumu moraju se odrediti na početku i korigirati ako nisu u granicama normale. U slučaju QT produljenja, mora se vršiti praćenje i nadzor elektrolita (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Kada se bedakilin primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima koji produljuju QTc interval (uključujući delamanid i levofloksacin), ne može se isključiti dodatni ili sinergistički učinak bedakilina na QT produljenje (vidjeti dio 4.5). Preporučen je oprez kada se bedakilin propisuje istovremeno s lijekovima kod kojih je poznat rizik za produljenje QT. U slučaju da je istovremena primjena takvih lijekova s bedakilinom neophodna, preporučeno je kliničko praćenje uključujući čestu procjenu elektrokardiograma.

U slučaju da je neophodna istovremena primjena klofazimina s bedakilinom, preporučeno je kliničko praćenje uključujući čestu procjenu elektrokardiograma (vidjeti dio 4.5).

Započinjanje liječenja lijekom SIRTURO nije preporučeno u bolesnika sa sljedećim stanjima, osim ako se ne smatra da korist bedakilina prevladava nad potencijalnim rizikom:

zatajenjem srca;

QT intervalom korigiranim Fridericijevom metodom (QTcF) > 450 ms (potvrđen ponovljenim elektrokardiogramom);

urođenim produljenjem QT intervala u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi;

postojeća ili hipotireoza u prošlosti;

postojeća ili bradiaritmija u prošlosti;

Torsade de pointes u prošlosti;

istodobnom primjenom fluorokinolonskih antibiotika koji imaju potencijal za značajno produljenje QT intervala (npr. gatifloksacin, moksifloksacin i sparfloksacin).

hipokalijemijom

Liječenje lijekom SIRTURO mora se prekinuti ako bolesnik razvije:

klinički značajnu ventrikularnu aritmiju

QTcF interval od > 500 ms (potvrđen ponovljenim elektrokardiogramom).

U slučaju pojave sinkope, mora se napraviti elektrokardiogram radi otkrivanja bilo kakve vrste QT produljenja.

Jetrena sigurnost

Povišenja transaminaza ili povišenja aminotransferaza udružena s ukupnim bilirubinom ≥ 2x GGN zabilježena su u kliničkim ispitivanjima, tijekom primjene lijeka SIRTURO s osnovnim režimom liječenja (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se tijekom trajanja liječenja mora pratiti budući da su se porasti jetrenih enzima pojavljivali sporo i povećavali postupno tijekom 24 tjedna. Pratite simptome i laboratorijske pretrage (ALT, AST, alkalna fosfataza i bilirubin) na početku, mjesečno tijekom liječenja, te po potrebi. Ako AST ili ALT premaše za 5 puta premaše gornju granicu normale, tada se režim mora preispitati, a SIRTURO i/ili bilo koji hepatotoksični osnovni lijek mora se prestati uzimati. Drugi hepatotoksični lijekovi i alkohol moraju se izbjegavati tijekom uzimanja lijeka SIRTURO, a posebno u bolesnika smanjene jetrene rezerve.

Interakcije s drugim lijekovima

CYP3A4 induktori

Bedakilin se metabolizira putem CYP3A4. Istovremena primjena bedakilina i lijekova koji induciraju CYP3A4 može smanjiti koncentracije bedakilina u plazmi i smanjiti njegov terapijski učinak. Istovremena primjena bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 induktora primijenjenih sistemski stoga se mora izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primjena bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 inhibitora može povećati sistemsku izloženost bedakilinu, što potencijalno može povećati i rizik za nuspojave (vidjeti dio 4.5). Stoga se kombinacija bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 inhibitora primijenjenih sistemski dulje od 14 uzastopnih dana mora izbjegavati. Ako je istovremena primjena potrebna, preporučuje se češće praćenje elektrokardiograma te praćenja transaminaza.

Bolesnici s infekcijom virusom humane imunodeficijencije (HIV)

Nema kliničkih podataka o sigurnosti i djelotvornosti bedakilina kada se primjenjuje istovremeno s antiretrovirusnim lijekovima.

Dostupni su samo ograničeni klinički podaci o djelotvornosti bedakilina u bolesnika zaraženih HIV- om koji ne primaju antiretrovirusnu terapiju. Svi bolesnici u ispitivanju imali su broj CD4+ stanica veći od 250 x 106 stanica/l (N = 22; vidjeti dio 4.5).

Nepodnošenje laktoze i nedostatak laktaze

SIRTURO sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Eliminacija bedakilina nije u potpunosti bila okarakterizirana in vivo. CYP3A4 je glavni CYP izoenzim uključen u in vitro metabolizam bedakilina i u nastanak N-monodezmetil metabolita (M2). Izlučivanje bedakilina mokraćom je neznatno. Bedakilin i M2 nisu ni supstrati ni inhibitori P-glikoproteina.

CYP3A4 induktori

Izloženost bedakilinu može biti smanjena tijekom istovremene primjene s induktorima CYP3A4.

U ispitivanju interakcije jedne doze bedakilina i rifampicina (snažni induktor) primijenjenog jedanput dnevno u zdravih ispitanika, izloženost (AUC) bedakilinu bila je smanjena za 52% [90% CI (-57; -46)]. Zbog mogućnosti smanjenog terapijskog učinka bedakilina radi smanjenja sistemske izloženosti, mora se izbjegavati istovremena primjena bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 induktora (npr. efavirenz, etravirin, rifamicini uključujući rifampicin, rifapentin i rifabutin, karbamazepin, fenitoin, gospina trava (Hypericum perforatum) koji se primjenjuju sistemski.

CYP3A4 inhibitori

Izloženost bedakilinu može biti povećana tijekom istovremene primjene s inhibitorima CYP3A4.

Kratkotrajna istovremena primjena bedakilina i ketokonazola (potentni inhibitor CYP3A4) u zdravih ispitanika povisila je izloženost (AUC) bedakilinu za 22% [90% CI (12; 32)]. Izraženiji učinak na bedakilin može se uočiti tijekom produžene istovremene primjene ketokonazola ili ostalih inhibitora CYP3A4.

Ne postoje podaci o sigurnosti iz ispitivanja bedakilina u višestrukim dozama u kojima je korištena doza viša od indicirane doze. Zbog mogućeg rizika za nuspojave radi povećanja sistemske izloženosti, mora se izbjegavati produljena istovremena primjena bedakilina i umjerenih ili snažnih CYP3A4 inhibitora (npr. ciprofloksacin, eritromicin, flukonazol, klaritromicin, ketokonazol, ritonavir) koji se primjenjuju sistemski dulje od 14 uzastopnih dana. Ako je istovremena primjena potrebna, preporučeno je češće praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Ostali lijekovi za liječenje tuberkuloze

Kratkotrajna istovremena primjena bedakilina s izoniazidom/pirazinamidom u zdravih ispitanika nije rezultirala klinički značajnim promjenama u izloženosti (AUC) bedakilinu, izoniazidu ili pirazinamidu. Tijekom istovremene primjene s bedakilinom nije potrebna prilagodba doze izoniazida ili pirazinamida.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s multirezistentnom Mycobacterium tuberculosis, nije zabilježen važniji utjecaj istovremene primjene bedakilina na farmakokinetiku etambutola, kanamicina, pirazinamida, ofloksacina ili cikloserina.

Antiretrovirusni lijekovi

U ispitivanju interakcije jedne doze bedakilina i višestrukih doza lopinavira/ritonavira, izloženost (AUC) bedakilinu bila je povišena za 22% [90% CI (11; 34)]. Izraženiji učinak na izloženosti bedakilinu u plazmi može se uočiti tijekom produljene istovremene primjene s lopinavirom/ritonavirom. Objavljeni podaci o bolesnicima liječenim s bedakilinom kao dijelom terapije za liječenje tuberkuloze otporne na lijekove i antiretorvirusnim lijekovima temeljenim na lopinaviru/ritonaviru, pokazali su da je izloženost bedakilinu (AUC) tijekom 48 sati bila otprilike 2 puta veća. Ovo povišenje vjerojatno je radi ritonavira. Ako korist premašuje rizik, SIRTURO se može primjenjivati uz oprez kada se primjenjuje istodobno s lopinavirom/ritonavirom. Povišenje u plazmatskoj izloženosti bedakilinu očekivalo bi se kad se on primjenjuje istovremeno s drugim ritonavir-pojačanim inhibitorima proteaze HIV-a. Važno je napomenuti da se promjena doziranja bedakilina u slučaju istovremenog liječenja s lopinavirom/ritonavirom ili s drugim inhibitorima proteaze HIV-a pojačanih ritonavirom ne preporučuje. Ne postoje podaci koji bi podržali sniženu dozu bedakilina u ovim okolnostima.

Istovremena primjena jedne doze bedakilina i višestrukih doza nevirapina nije rezultirala klinički značajnim promjenama u izloženosti bedakilinu. Nisu dostupni klinički podaci o istovremenoj primjeni bedakilina i antiretrovirusnih lijekova u bolesnika s istovremenom infekcijom virusom humane imunodeficijecije i multirezistentnom Mycobacterium tuberculosis (vidjeti dio 4.4). Efavirenz je umjereni induktor aktivnosti CYP3A4 i istovremena primjena s bedakilinom može rezultirati sa smanjenom izloženosti bedakilinu i gubitkom aktivnosti te se stoga ne preporučuje.

Lijekovi koji produljuju QT interval

Dostupni su ograničeni podaci o potencijalu za farmakodinamičku interakciju između bedakilina i lijekova koji produljuju QT interval. U ispitivanju interakcije bedakilina i ketokonazola, veći učinak na QTc bio je zabilježen nakon ponovljenog doziranja bedakilina i ketokonazola u kombinaciji, nego nakon ponovljenog doziranja pojedinačnih lijekova. Dodatni ili sinergistički učinak bedakilina na QT produljenje kada se primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima koji produljuju QT interval, ne može se isključiti te se preporučuje često praćenje (vidjeti dio 4.4).

QT interval i istodobna primjena klofazimina

U otvorenom ispitivanju Faze IIb, srednje vrijednosti povišenja QTcF u tjednu 24 bile su veće kod

17 ispitanika koji su istodobno uzimali klofazimin, (promjena srednje vrijednosti od 31,9 ms u odnosu na referentnu), u odnosu na ispitanike koji istodobno nisu uzimali klofazimin u tjednu 24 (promjena srednje vrijednosti od 12,3 ms u odnosu na referentnu) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni lijeka SIRTURO u trudnica su ograničeni. Pri klinički značajnim izloženostima, ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak po pitanju reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka SIRTURO tijekom trudnoće osim ako se smatra da korist liječenja nadvladava rizike.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se bedakilin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi.

U štakora, koncentracije bedakilina u mlijeku bile su 6 do 12 puta više u odnosu na najvišu uočenu koncentraciju u majčinoj plazmi. Smanjenja tjelesnih težina u mladunčadi zamijećena su u skupinama visokih doza za vrijeme dojenja (vidjeti dio 5.3).

Zbog mogućnosti za nuspojave u dojenčadi, potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom SIRTURO, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o djelovanju bedakilina na plodnost u ljudi. U ženki štakora, nije bilo učinka na parenje ili plodnost tijekom primjene bedakilina, međutim neki učinci uočeni su u mužjaka štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bedakilin malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave, poput omaglice, mogu utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnicima se mora savjetovati da ne upravljaju vozilima ili rade sa strojevima ako dožive omaglicu tijekom uzimanja lijeka SIRTURO.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave na lijek SIRTURO identificirane su iz udruženih podataka kliničkih ispitivanja Faze IIb (kontroliranih i nekontroliranih) koja su uključivala 335 bolesnika koji su primili SIRTURO u kombinaciji s lijekovima za osnovno liječenje tuberkuloze. Osnova za procjenu uzročne povezanosti između nuspojava i lijeka SIRTURO nije bila ograničena na ova ispitivanja, nego je također uključila pregled udruženih podataka o sigurnosti iz Faze I i Faze IIa. Najčešće nuspojave (> 10,0% bolesnika) u kontroliranim ispitivanjima tijekom liječenja lijekom SIRTURO bile su mučnina (35,3% u SIRTURO skupini naspram 25,7% u placebo skupini), artralgija (29,4% naspram 20,0%), glavobolja (23,5% naspram 11,4%), povraćanje (20,6% naspram 22,9%) i omaglica (12,7% naspram 11,4%). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijekova koji se primjenjuje u kombinaciji s lijekom SIRTURO radi njihovih pojedinačnih nuspojava.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave na SIRTURO prijavljene u kontroliranim ispitivanjima u 102 bolesnika koji su liječeni lijekom SIRTURO prikazane su u tablici niže.

Nuspojave su poredane prema klasifikaciji organskih sustava (SOC) i učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 do < 1/100).

Klasifikacija organskih

Kategorija učestalosti

Nuspojave na lijek

sustava (SOC)

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Glavobolja, omaglica

Srčani poremećaji

Često

QT produljenje na

 

 

elektrokardiogramu

Poremećaji probavnog

Vrlo često

Mučnina, povraćanje

sustava

Često

Proljev

Poremećaji jetre i žuči

Često

Povišene transaminaze *

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Artralgija

sustava i vezivnog tkiva

Često

Mijalgija

*Pojmovi obuhvaćeni pojmom ‘povišene transaminaze’ uključili su povišen AST, povišen ALT, povišene jetrene enzime, abnormalnu funkciju jetre i povišene transaminaze (vidjeti odjeljak ispod).

Opis odabranih štetnih događaja

Smrti

U randomiziranom ispitivanju faze IIb (C208, stupanj 2) viša stopa smrti uočena je u skupini liječenoj lijekom SIRTURO (12,7%; 10/79 bolesnika) u usporedbi s placebo skupinom (3,7%; 3/81 bolesnika). Jedna smrt u SIRTURO skupini i jedna smrt u placebo skupini bile su prijavljene nakon tjedna 120. U skupini liječenoj lijekom SIRTURO, svih pet smrti zbog tuberkuloze dogodile su se u bolesnika čiji je status kulture sputuma na zadnjoj viziti bio ‘bez konverzije’. Uzroci smrti preostalih SIRTURO ispitanika bile su trovanje alkoholom, hepatitis/ciroza jetre, septički šok/peritonitis, cerebrovaskularni događaj i nesreća u motornom vozilu. Jedan od deset smrtnih slučajeva u SIRTURO skupini (zbog trovanja alkoholom) dogodio se tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Preostalih devet smrtnih slučajeva među onima koji su liječeni lijekom SIRTURO dogodilo se nakon završetka liječenja tim lijekom (raspon 86-911 dana nakon lijeka SIRTURO; medijan 344 dana). Uočena neravnoteža u smrti između dvije liječene skupine je neobjašnjena. Nije se mogao primijetiti zamjetan obrazac između smrti i pretvorbe kulture sputuma, relapsa, osjetljivosti na druge lijekove koji se uzimaju za liječenje tuberkuloze, statusa virusa humane imunodeficijencije ili težine bolesti. Tijekom ispitivanja, nije bilo dokaza o prethodnom značajnom produljenju QT ili klinički značajnoj disritmiji niti u jednog bolesnika koji je umro.

U otvorenom ispitivanju faze IIb (C209), 6,9% (16/233) bolesnika je umrlo. Najčešći razlog smrti prema prijavama ispitivača bila je tuberkuloza (9 bolesnika). Kod svih bolesnika koji su umrli od tuberkuloze osim kod jednog, nije bilo konverzije ili su imali relaps. Razlozi smrti kod preostalih bolesnika bili su raznoliki.

Opis odabranih nuspojava

Kardiovaskularni

U kontroliranom ispitivanju Faze IIb (C208), srednje vrijednosti povišenja QTcF od početnih vrijednosti bile su zabilježene od prve procjene na liječenju, te nadalje (9,9 ms u tjednu 1 za SIRTURO i 3,5 ms za placebo). Najviši porast srednje vrijednosti QTcF od početnih vrijednosti tijekom 24 tjedana liječenja lijekom SIRTURO bio je 15,7 ms (u tjednu 18). Nakon završetka liječenja lijekom SIRTURO (tj. nakon tjedna 24), QTcF povišenja u SIRTURO skupini s vremenom su postajala manje naglašena. Najviši porast srednje vrijednosti QTcF od početnih vrijednosti u placebo skupini tijekom prva 24 tjedna bio je 6,2 ms (također u tjednu 18) (vidjeti dio 4.4).

U otvorenom ispitivanju faze IIb, (C209), u kojem su bolesnici bez opcija za liječenje primili druge lijekove za liječenje tuberkuloze koji produljuju QT, uključujući klofazimin, istovremena primjena s lijekom SIRTURO rezultirala je aditivnim QT produljenjem, proporcionalnom broju lijekova u režimu liječenja koji produljuju QT.

Bolesnici koji uzimaju SIRTURO samostalno bez drugih lijekova koji produljuju QT razvili su maksimalnu srednju vrijednost povišenja QTcF iznad početne vrijednosti od 23,7 ms bez QT trajanja s prekoračenjem od 480 ms, dok su bolesnici s barem 2 druga lijeka koji produljuju QT razvili maksimalnu srednju vrijednost produljenja QTcF od 30,7 ms iznad početne vrijednosti, dovodeći do QTcF trajanja s prekoračenjem od 500 ms u jednog bolesnika.

Ne postoje dokumentirani slučajevi Torsade de pointes u bazi podataka o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Vidjeti dio 4.5, QT interval i istovremena primjena klofazimina za daljnje informacije o bolesnicima koji uzimaju klofazimin istovremeno.

Povišene transaminaze

U ispitivanju C208 (stadij 1 i 2), povišenja aminotransferaza od najmanje 3 x GGN razvila su se češće u skupini liječenoj lijekom SIRTURO, 11/102 (10,8%) naspram 6/105 (5,7%) u skupini liječenoj placebom. U skupini liječenoj lijekom SIRTURO, većina ovih povišenja pojavila su se tijekom

24 tjedna liječenja i bila su reverzibilna. Tijekom faze ispitivanja u stupnju 2 ispitivanja C208, povišene aminotransferaze bile su prijavljene u 7/79 (8,9%) bolesnika u skupini liječenoj lijekom SIRTURO u usporedbi s 1/81 (1,2%) u skupini liječenoj placebom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Tijekom kliničkih ispitivanja s bedakilinom nisu bili prijavljeni slučajevi namjernog ili slučajnog akutnog predoziranja. U ispitivanju s 44 zdrava ispitanika koji su primili jednu dozu lijeka SIRTURO od 800 mg, nuspojave su bile su skladu s uočenima u kliničkim ispitivanjima pri preporučenoj dozi (vidjeti dio 4.8).

Ne postoji iskustvo u liječenju akutnog predoziranja lijekom SIRTURO. U slučaju namjernog ili slučajnog predoziranja treba poduzeti općenite potporne mjere vitalnih funkcija uključujući praćenje vitalnih znakova i praćenja elektrokardiograma (QT interval). Uklanjanje neapsorbiranog bedakilina može biti potpomognuto primjenom aktivnog ugljena. Budući da se bedakilin u velikoj mjeri veže na proteine, nije vjerojatno da će se dijalizom bedakilin značajno ukloniti iz plazme. Mora se razmotriti kliničko praćenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antimikobakterijski lijekovi, lijekovi za liječenje tuberkuloze, ATK oznaka: J04AK05

Mehanizam djelovanja

Bedakilin je diarilkinolin. Bedakilin specifično inhibira mikobakterijsku ATP (adenozin 5'-trifosfat) sintazu, esencijalni enzim za generiranje energije u Mycobacterium tuberculosis. Inhibicija ATP sintaze dovodi do baktericidnih učinaka i na bacile tuberkuloze koji se repliciraju i na one koji se ne repliciraju.

Farmakodinamički učinci

Bedakilin djeluje na Mycobacterium tuberculosis s minimalnom inhibitornom koncentracijom (MIC) u rasponu od ≤ 0,008-0,12 mg/l za sojeve osjetljive na lijek kao i za sojeve rezistentne na lijek (multirezistentne uključujući pred-ekstenzivno rezistentne sojeve, ekstenzivno rezistentne sojeve). Za N-monodezmetil metabolit (M2) se ne smatra da značajno doprinosi kliničkoj djelotvornosti radi manje prosječne izloženosti (23% do 31%) u ljudi i niže antimikobakterijske aktivnosti (3 do 6 puta niže) u usporedbi s ishodišnim spojem.

Unutarstanična baktericidna aktivnost bedakilina u primarnim peritonealnim makrofagima i u linijama stanica sličnih makrofagima bila je veća nego njegova izvanstanična aktivnost. Bedakilin je također baktericidan za neaktivne bacile tuberkuloze (ne-replicirajuće). U mišjem modelu za TBC infekciju, bedakilin je pokazao baktericidnu i sterilizirajuću aktivnost.

Bedakilin je bakteriostatik za mnoge ne-tuberkulozne mikobakterijske vrste. Za Mycobacterium xenopi, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium shimoidei i ne-mikobakterijske vrste smatra se da su prirođeno rezistentne na bedakilin.

Odnos farmakokinetike/farmakodinamike

Unutar raspona koncentracije koje se postignu terapijskim dozama, u bolesnika nije uočen odnos farmakokinetike/farmakodinamike.

Mehanizmi rezistencije

Mehanizmi stečene rezistencije koja utječe na MIC–ove bedakilina uključuju mutacije u atpE genu, koji ciljno kodira ATP sintazu, i u Rv0678 genu, koji regulira ekspresiju MmpS5-MmpL5 efluksne pumpe. Ciljane mutacije razvijene u pretkliničkim ispitivanjima dovele su do od 8 do 133 puta većeg povećanja MIC–ova bedakilina, što je rezultiralo MIC-ovima u rasponu od 0,25 do 4,0 mg/l. Mutacije na temelju efluksa bile su zabilježene u pretkliničkim i kliničkim izolatima. Ovo je dovelo do od 2 do 8 puta većeg povećanja MIC–ova bedakilina, što je rezultiralo MIC–ovima bedakilina u rasponu od 0,25 do 0,50 mg/l. Izolati s mutacijama na temelju efluksa su također manje osjetljivi na klofazimin.

Međutim, nije zabilježena jasna veza između povećanih MIC–ova bedakilina nakon početne vrijednosti i mikrobioloških rezultata u ispitivanjima faze 2, gdje je bedakilin bio primijenjen kroz 24 tjedna, uz nastavak osnovnog liječenja.

Granične koncentracije ispitivanja osjetljivosti

Kada je dostupan, klinički mikrobiološki laboratorij liječniku mora osigurati rezultate in vitro osjetljivosti na antimikrobne lijekove koji se koriste u bolnicama kao periodičke izvještaje koji opisuju profil osjetljivosti bolnički i izvanbolnički stečenih patogena. Ovi izvještaji moraju pomoći liječniku pri odabiru kombinacije antibakterijskih lijekova za liječenje.

Granične vrijednosti

Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) su sljedeće:

Epidemiološki “Cut-Off” (ECOFF)

0,25 mg/l

Kliničke granične vrijednosti

S ≤ 0,25 mg/l; R > 0,25 mg/l

S = osjetljiv

 

R = rezistentan

 

Često osjetljive vrste

Mycobacterium tuberculosis

Prirođeno rezistentni mikroorganizmi

Mycobacterium xenopi

Mycobacterium novocastrense

Mycobacterium shimoidei

Ne-mikobakterijske vrste

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sljedeće se definicije primjenjuju za kategorije rezistencije:

Multirezistentna Mycobacterium tuberculosis (MDRH&R-TB): izolati rezistentni barem na izoniazid i rifampicin, ali osjetljivi na fluorokinolone i drugu liniju lijekova koji se primjenjuju injekcijom. Tuberkuloza koja je pred-ektenzivno rezistentna na lijekove (pre-XDR-TB): izolati rezistentni na izoniazid, rifampicin i ili na bilo koji fluorokinolon ili na barem jedan lijek iz druge linije koji se primjenjuje injekcijom (ali ne na oboje i fluorokinolon i lijek iz druge linije koji se primjenjuje injekcijom).

Tuberkuloza koja je ekstenzivno rezistentna na lijekove (XDR-TB): izolati rezistentni na izoniazid, rifampicin i bilo koji fluorokinolon i na barem jedan lijek iz druge linije koji se primjenjuje injekcijom.

Placebom kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje (C208) Faze IIb procijenilo je antibakterijsko djelovanje, sigurnost i podnošljivost lijeka SIRTURO u novodijagnosticiranih bolesnika s razmazom sputuma pozitivnim na MDRH&R- i pre-XDR-TB. Bolesnici su primali SIRTURO (n = 79) ili placebo (n = 81) tijekom 24 tjedna, oboje u kombinaciji s preferiranim osnovnim liječenjem s 5 lijekova (od engl. background regimen, BR) koje se sastojalo od etionamida, kanamicina, pirazinamida, ofloksacina i cikloserina/terizidona. Nakon 24-tjednog razdoblja ispitivanja, osnovno liječenje je nastavljeno 18 do 24 mjeseca radi završetka ukupnog liječenja multirezistentne Mycobacterium tuberculosis. Završna procjena provedena je u 120. tjednu. Glavni demografski podaci su sljedeći: 63,1% su bili muškarci, medijan dobi 34 godine, 35% su bili crne rase,

a 15% ih je bilo pozitivno na HIV. Kavitacija na jednom plućnom krilu zabilježena je u 58% bolesnika, a na oba plućna krila u 16%. Za bolesnike s punom karakterizacijom statusa rezistencije, 76% (84/111) bilo je zaraženo sojem MDRH&R-TB, a 24% (27/111) sa sojem pre-XDR-TB.

SIRTURO je bio primijenjen kao 400 mg jedanput dnevno prva 2 tjedna, i 200 mg 3 puta tjedno iduća 22 tjedna.

Primarni parametar ishoda bilo je vrijeme do konverzije kulture sputuma (tj. interval između prvog uzimanja lijeka SIRTURO i prve od dvije uzastopne negativne tekuće kulture iz sputuma koje su prikupljene u razmaku od najmanje 25 dana) tijekom liječenja lijekom SIRTURO ili placebom (medijan vremena do konverzije bio je 83 dana za skupinu liječenu lijekom SIRTURO, 125 dana za placebo skupinu (omjer hazarda, 95% CI: 2,44 [1,57; 3,80]), p < 0,0001).

U SIRTURO skupini, razlike ili nisu primijećene ili su primijećene samo manje razlike u vremenu do konverzije kulture i u stopama konverzije kulture sputuma između bolesnika s pre-XDR-TB tuberkulozom i bolesnika s MDRH&R-TB.

Stope odgovora u 24. tjednu i 120. tjednu (tj. oko 6 mjeseci nakon prekida svih lijekova) prikazane su u tablici 1.

Tablica 1: Status konverzije kulture

Status pretvorbe kulture, n (%)

 

 

mITT populacija

 

 

N

SIRTURO/BR

N

 

Placebo/BR

Sveukupno su odgovorili na

(78,8%)

 

38 (57,6%)

liječenje u Tjednu 24

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s MDRH&R-TB

(82,1%)

 

28 (62,2%)

Bolesnici inficirani s

(73,3%)

 

4 (33,3%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

Sveukupno nisu odgovorili na

(21,2%)

 

28 (42,4%)

liječenje* u tjednu 24

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sveukupno su odgovorili na

(62,1%)

 

29 (43,9%)

liječenje u Tjednu 120

 

 

 

 

 

 

Bolesnici s MDRH&R-TB

39#

(69,2%)

46# §

 

20 (43,5%)

Bolesnici inficirani s

15#

9 (60,0%)

12#

 

5 (41,7%)

pre-XDR-TB

 

 

 

 

 

 

Sveukupno nisu odgovorili na

(37,9%)

 

37 (56,1%)

liječenje* u Tjednu 120

 

 

 

 

 

 

Neuspjeh konverzije

8 (12,1%)

 

15 (22,7%)

Relaps

(9,1%)

 

10 (15,2%)

Prekinuli ali s konverzijom

(16,7%)

 

12 (18,2%)

*Za bolesnike koji su umrli tijekom ispitivanja ili su prekinuli ispitivanje, smatra se da nisu odgovorili na liječenje.

Relaps je bio definiran u ispitivanju kao pozitivna kultura sputuma nakon ili tijekom liječenja nakon ranije konverzije kulture sputuma.

#Opseg rezistencije temeljen na rezultatima osjetljivosti središnjeg laboratorija nije bio dostupan za 20 ispitanika u mITT populaciji (za 12 u SIRTURO skupini i za 8 placebo skupini). Ovi ispitanici bili su isključeni iz analize podskupina ovisno o opsegu rezistencije soja M. tuberculosis.

§Rezultati ispitivanja osjetljivosti na lijek, provedenih u središnjem laboratoriju, postali su dostupni za još jednog dodatnog ispitanika koji je primao placebo, nakon privremene analize u 24. tjednu.

Ispitivanje C209 procijenilo je sigurnost, podnošljivost i djelotvornost 24-tjednog otvorenog liječenja lijekom SIRTURO kao dijela režima individualiziranog liječenja u 233 bolesnika čiji je razmaz sputuma bio pozitivan unutar 6 mjeseci prije probira. U ovo ispitivanje uključeni su bolesnici sve tri kategorije rezistencije (MDRH&R-, pre-XDR- i XDR-TB).

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je vrijeme do pretvorbe kulture sputuma tijekom liječenja lijekom SIRTURO (medijan 57 dana, za 205 bolesnika s dostatnim podacima). U 24. tjednu, konverzija kulture sputuma zabilježena je u 163/205 (79,5%) bolesnika. Stope konverzije u 24. tjednu

bile su najveće (87,1%; 81/93) u bolesnika s MDRH&R-TB,, 77,3% (34/44) u bolesnika s pre-XDR-TB i najmanje (54,1%; 20/37) u bolesnika s XDR-TB. Opseg rezistencije temeljen na rezultatima ispitivanja osjetljivosti na lijek, provedenih u središnjem laboratoriju, nije bio dostupan za

32 ispitanika u mITT populaciji. Ovi ispitanici bili su isključeni iz analize podskupina ovisno o opsegu rezistencije soja M. tuberculosis.

U 120. tjednu, konverzija kulture sputuma uočena je kod 148/205 (72,2%) bolesnika. Stope konverzije u 120. tjednu bile su najviše (73,1%; 68/93) u bolesnika s MDRH&R-TB, 70,5% (31/44) u bolesnika s pre-XDR-TB i najniže (62,2%; 23/37) u XDR-TB bolesnika.

I u 24. tjednu i u 120. tjednu, stope odgovora bile su više kod bolesnika koji su u osnovnom liječenju uzimali 3 ili više djelatnih tvari (in vitro).

Od 163 bolesnika koji su odgovorili na liječenje u 24. tjednu, 139 bolesnika (85,3%) još uvijek je odgovaralo u 120. tjednu. Za dvadeset i četvero bolesnika koji su odgovorili u 24. tjednu (14,7%) smatralo se da u 120. tjednu nisu odgovorili; od tih 24 bolesnika, 19 je prijevremeno prekinulo ispitivanje uz konverziju kulture, a 5 bolesnika doživjelo je relaps. Od 42 bolesnika koji nisu odgovorili u tjednu 24, potvrđena konverzija kulture nakon tjedna 24 (tj. nakon što je završilo doziranje bedakilina, ali je nastavljeno osnovno liječenje) javila se je u 9 bolesnika (21,4%) i bila je zadržana u 120. tjednu.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SIRTURO u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju multirezistentne Mycobacterium tuberculosis (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog „uvjetnog odobrenja”. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetička svojstva bedakilina procijenjena su u odraslih zdravih ispitanika i u bolesnika zaraženih tuberkulozom rezistentnom na više lijekova. Izloženost bedakilinu bila je niža u bolesnika zaraženih tuberkulozom rezistentnom na više lijekova nego u zdravih ispitanika.

Apsorpcija

Maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) u pravilu se postižu oko 5 sati nakon uzimanja doze. Cmax i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) povisili su se proporcionalno do najviših ispitivanih doza (700 mg pojedinačna doza i višestruke doze od 400 mg jednom na dan). Primjena bedakilina s hranom povisila je relativnu bioraspoloživost za otprilike 2 puta u usporedbi s primjenom u uvjetima natašte. Stoga se bedakilin mora uzimati s hranom kako bi se poboljšala njegova oralna bioraspoloživost.

Distribucija

Vezanje bedakilina na proteine plazme je > 99,9% u svih ispitivanih vrsta, uključujući ljude. Vezanje N-monodezmetil metabolita (M2) u ljudi na proteine plazme je najmanje 99,8%. U životinja, bedakilin i njegov aktivni N- monodezmetil metabolit (M2) ekstenzivno se distribuiraju u većinu tkiva, međutim, prelazak u mozak je nizak.

Biotransformacija

In vitro, CYP3A4 je bio glavni CYP izoenzim uključen u metabolizam bedakilina i nastanak N- monodezmetil metabolita (M2).

In vitro, bedakilin ne inhibira značajno aktivnost bilo kojeg od ispitanih CYP450 enzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5 i CYP4A) i ne inducira aktivnosti CYP1A2, CYP2C9 ili CYP2C19.

Bedakilin i M2 nisu bili supstrati P-gp-a in vitro. Bedakilin je bio slab supstrat OCT1, OATP1B1 i OATP1B3 in vitro, dok M2 uopće nije bio njihov supstrat. Bedakilin nije bio supstrat MRP2 i BCRP in vitro. Bedakilin i M2 nisu inhibirali transportere P-gp, OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 pri klinički značajnim koncentracijama in vitro. In vitro ispitivanje pokazalo je potencijal bedakilina da inhibira BCRP pri koncentracijama postignutim u crijevima nakon peroralne primjene. Klinički značaj nije poznat.

Eliminacija

Na temelju pretkliničkih ispitivanja, velika količina primijenjene doze se eliminira putem fecesa. Eliminacija nepromijenjenog bedakilina putem mokraće bila je < 0,001% doze u kliničkim ispitivanjima, što upućuje na to da bubrežni klirens nepromijenjene djelatne tvari nije značajan. Nakon postizanja Cmax, koncentracije bedakilina opadaju tro-eksponencijalno. Srednja vrijednost terminalnog poluvremena eliminacije i bedakilina i aktivnog N-monodezmetil metabolita (M2) je otprilike

5 mjeseci (u rasponu od 2 do 8 mjeseci). Ova duga faza terminalne eliminacije vjerojatno oslikava polagano otpuštanje bedakilina i M2 iz perifernih tkiva.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Ispitivanje primjene jedne doze lijeka SIRTURO u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre

(Child-Pugh B) pokazalo je da je izloženost bedakilinu i M2 (AUC672h) bila 19% niža u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Smatra se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim

oštećenjem jetre. Bedakilin nije bio ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

SIRTURO je većinom ispitivan u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Izlučivanje nepromijenjenog bedakilina putem bubrega nije značajno (< 0,001%).

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO 200 mg tri puta na tjedan, nije otkriveno da klirens kreatinina (raspon: 40 do 227 ml/min) utječe na farmakokinetičke parametre bedakilina. Stoga se ne očekuje da će blago ili umjereno oštećenje bubrega imati klinički značajan učinak na izloženost bedakilinu. Međutim, u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) ili završnim stadijem bubrežne bolesti koja zahtijeva hemodijalizu ili peritonealnu dijalizu, koncentracije bedakilina mogu biti povišene zbog izmjene apsorpcije djelatne tvari, distribucije i metabolizma kao posljedica bubrežne disfunkcije. Kako je bedakilin u velikoj mjeri vezan na proteine plazme, nije vjerojatno da će se iz plazme značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Pedijatrijski bolesnici

Farmakokinetika lijeka SIRTURO nije procijenjena u pedijatrijskih bolesnika.

Stariji bolesnici

Klinički podaci o primjeni lijeka SIRTURO u bolesnika s tuberkulozom starosti 65 godina i više su ograničeni (n = 2).

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom (raspon dobi 18 godina do

68 godina) liječenih lijekom SIRTURO nije otkriveno da dob utječe na farmakokinetiku bedakilina.

Rasa

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO, otkriveno je da je izloženost bedakilinu niža u bolesnika crne rase nego u bolesnika koji pripadaju drugim rasama. Ne smatra se da je ova niska izloženost klinički značajna, jer u kliničkim ispitivanjima nije uočena jasna povezanost između izloženosti bedakilinu i odgovora. Nadalje, stope odgovora u

kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su završili liječenje bedakilinom bile su usporedive između različitih rasa.

Spol

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi bolesnika s tuberkulozom liječenih lijekom SIRTURO, između žena i muškaraca nije uočena klinički značajna razlika u izloženosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti u životinja bila su provedena s primjenom bedakilina do 3 mjeseca u miševa, do 6 mjeseci u štakora i do 9 mjeseci u pasa. Izloženost bedakilinu u plazmi (AUC) u štakora i u pasa bila je slična onoj uočenoj u ljudi. Bedakilin je bio povezan s učincima na ciljne organe, a oni su uključivali monocitno-fagocitni sustav (MPS), poprečno-prugaste mišiće, jetru, želudac, gušteraču i srčani mišić. Sve ove toksičnosti osim učinaka na MPS nadzirale su se klinički. U MPS svih vrsta, sukladno fosfolipidozi, u različitim tkivima uočeni su makrofagi ispunjeni pigmentom i/ili pjenušavi makrofagi. Značaj fosfolipidoze u ljudi nije poznat. Većina uočenih promjena pojavila se nakon produljenog dnevnog doziranja i posljedičnih povišenja koncentracija djelatne tvari u plazmi i tkivu. Nakon ukidanja liječenja, sve naznake toksičnosti pokazale su barem djelomičan do dobar oporavak.

U ispitivanju kancerogenosti u štakora, bedakilin, pri visokim dozama od 20 mg/kg/dan u mužjaka i 10 mg/kg/dan u ženki, nije inducirao s liječenjem povezan porast incidencija tumora. U usporedbi s izloženostima (AUC) uočenim u ispitanika s MDR-TBC u ispitivanjima faze II s bedakilinom, izloženosti (AUC) u štakora pri visokim dozama su bile slične u mužjaka i 2 puta više u ženki za bedakilin, te 3 puta više u mužjaka i 2 puta više u ženki za M2.

In vitro i in vivo ispitivanja genotoksičnosti pokazala su da bedakilin nije imao mutagene ili klastogene učinke.

Bedakilin nije imao učinaka na plodnost kada je procijenjen u ženki štakora. U ispitivanju plodnosti tri od 24 mužjaka štakora liječenih s visokim dozama bedakilina nisu mogla dobiti mladunčad. U ovih životinja primijećena je normalna spermatogeneza i normalna količina spermatozoa u epididimisima. Nisu uočene strukturalne nepravilnosti u testisima i epididimisima do 6 mjeseci nakon liječenja bedakilinom. U štakora i kunića nisu uočeni značajni učinci povezani s bedakilinom na parametre razvojne toksičnosti. Odgovarajuća izloženost u plazmi (AUC) bila je 2 puta viša u štakora u usporedbi s ljudima. U štakora, nisu uočeni štetni učinci u pre- i postnatalnom razvojnom ispitivanju pri maternalnoj izloženosti u plazmi (AUC) koja je slična ljudskima, a izloženost u mladunčadi 3 puta viša nego u odraslih ljudi. Nije bilo učinaka liječenja majke bedakilinom pri bilo kojoj dozi na spolno sazrijevanje, bihevioralni razvoj, sposobnost parenja, plodnost ili reproduktivni kapacitet F1 generacije životinja. Smanjenja tjelesnih težina u mladunčadi primijećena su u skupinama visoke doze tijekom razdoblja dojenja, nakon izloženosti bedakilinu putem mlijeka što nije bila posljedica izloženosti u maternici. Koncentracije bedakilina u mlijeku bile su 6 do 12 puta više nego maksimalne koncentracije uočene u majčinoj plazmi.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazale su da je bedakilin potencijalno perzistentan, bioakumulativan i toksičan za okoliš (vidjeti dio 6.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat kukuruzni škrob hipromeloza polisorbat 20

celuloza, mikrokristalična

karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Tablete zapakirane u:

-Blistere od aluminij/aluminij folije: 3 godine

-bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE): 3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Čuvati u originalnom spremniku ili pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

188 tableta zapakiranih u bijelu bocu od HDPE-a sa sigurnosnim zatvaračem za djecu od polipropilena (PP) i aluminijskim zaštitnim poklopcem.

Kutija sadrži 4 blister strip pakiranja kroz koja se protisnu tablete (strip sadrži 6 tableta). Tablete su pakirane u blistere od aluminij/aluminij folije.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Ovaj lijek može predstavljati rizik za okoliš.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (vidjeti dio 5.3).

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/901/001

EU/1/13/901/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. ožujka 2014.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. prosinca 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept