Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Skilarence (dimethyl fumarate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - -

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSkilarence
ATK šifra-
Tvardimethyl fumarate
ProizvođačAlmirall S.A

1.NAZIV LIJEKA

Skilarence 30 mg želučanootporne tablete

Skilarence 120 mg želučanootporne tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Skilarence 30 mg

Jedna želučanootporna tableta sadrži 30 mg dimetilfumarata.

Skilarence 120 mg

Jedna želučanootporna tableta sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Skilarence 30 mg

Jedna želučanootporna tableta sadrži 34,2 mg laktoze (u obliku hidrata).

Skilarence 120 mg

Jedna želučanootporna tableta sadrži 136,8 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Želučanootporna tableta. Skilarence 30 mg

Bijela, filmom obložena, okrugla, bikonveksna tableta promjera približno 6,8 mm. Skilarence 120 mg

Plava, filmom obložena, okrugla, bikonveksna tableta promjera približno 11,6 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Skilarence je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih kojima je potrebna sistemska medikamentozna terapija.

4.2Doziranje i način primjene

Skilarence je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika iskusnog u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.

Doziranje

Kako bi se poboljšala podnošljivost, preporučuje se početi liječenje niskom početnom dozom s kasnijim postupnim povećanjem. U prvom tjednu, Skilarence 30 mg uzima se jednom dnevno

(1 tableta uvečer). U drugom tjednu, Skilarence 30 mg uzima se dvaput dnevno (1 tableta ujutro i 1 uvečer). U trećem tjednu, Skilarence 30 mg uzima se triput dnevno (1 tableta ujutro, 1 u podne i

1 uvečer). Od četvrtog tjedna, u liječenju se prelazi na samo 1 tabletu lijeka Skilarence 120 mg uvečer. Doza se zatim kroz sljedećih pet tjedana povećava svaki tjedan za 1 tabletu lijeka Skilarence 120 mg, u različito doba dana, kako je prikazano u tablici u nastavku. Maksimalna dopuštena dnevna doza je 720 mg (3 x 2 tablete lijeka Skilarence 120 mg).

Tjedan

 

 

Broj tableta

 

Ukupna dnevna doza

 

 

 

 

 

(mg)

 

Jutro

 

Podne

Večer

dimetilfumarata

 

 

Skilarence 30 mg

 

 

 

 

 

 

 

Skilarence 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

9+

 

 

 

 

 

 

 

Ako se pojedino povećanje doze ne podnosi, može se privremeno smanjiti na zadnju podnošljivu dozu.

Ako se zapazi uspjeh liječenja prije nego se dostigne maksimalna doza, nije potrebno daljnje povećanje doze. Nakon postizanja klinički značajnog poboljšanja kožnih lezija, treba razmotriti postupno smanjenje dnevne doze lijeka Skilarence do individualno prilagođene doze održavanja.

Modifikacije doziranja mogu također biti potrebne ako se uoče abnormalnosti laboratorijskih parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja lijeka Skilarence nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se odredilo imaju li oni različiti odgovor u usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina (vidjeti dio 5.2). Na temelju farmakologije dimetilfumarata, ne očekuje se potreba za prilagodbom doze u starijih osoba.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega te je primjena lijeka Skilarence kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre te je primjena lijeka Skilarence kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Skilarence u pedijatrijskih bolesnika u dobi ispod 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka za Skilarence u pedijatrijskih bolesnika.

Način primjene

Skilarence je namijenjen za peroralnu primjenu.

Skilarence tablete moraju se progutati cijele s tekućinom tijekom ili neposredno nakon obroka. Ovojnica želučanootpornih tableta služi za sprječavanje iritacije želuca. Stoga se tablete ne smiju drobiti, dijeliti, otapati ili žvakati.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teški gastrointestinalni poremećaji

Teško oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Trudnoća i dojenje

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematologija

Skilarence može smanjiti broj leukocita i limfocita (vidjeti dio 4.8). Nije ispitivan u bolesnika s već postojećim niskim brojem leukocita ili limfocita.

Prije liječenja

Prije uvođenja liječenja lijekom Skilarence, mora biti dostupna trenutna kompletna krvna slika

(uključujući diferencijalnu krvnu sliku i broj trombocita). Liječenje se ne smije započeti ako je u nalazu prisutna leukopenija ispod 3,0 x 109/ L, limfopenija ispod 1,0 x 109/L ili neki druga patološka vrijednost.

Tijekom liječenja

Tijekom liječenja treba provjeriti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku svaka 3 mjeseca. Potrebno je reagirati u sljedećim okolnostima:

Leukopenija: Ako se otkrije značajno smanjenje ukupnog broja bijelih krvnih stanica, situacija se mora pažljivo nadzirati, a liječenje lijekom Skilarence treba se prekinuti pri razinama ispod 3,0 x 109/L.

Limfopenija: Ako broj limfocita padne ispod 1,0x 109/L, ali je ≥0,7x109L, treba obavljati mjesečno praćenje krvi dok se vrijednosti ne vrate na 1,0x109/L ili više u dvije uzastopne pretrage krvi kada se opet može uvesti praćenje s učestalošću svaka 3 mjeseca.

Ako limfociti padnu ispod 0,7x109 /L, treba ponoviti pretragu krvi i ako se potvrde razine ispod 0,7x109/L, tada se liječenje mora odmah prekinuti. Bolesnike koji razviju limfopeniju treba nadzirati nakon prekida liječenja sve dok im se broj limfocita ne vrati u normalan raspon. (vidjeti dio 4.8).

Drugi hematološki poremećaji:

U slučaju drugih patoloških vrijednosti liječenje se mora prekinuti te se preporučuje oprez. U svakom slučaju krvnu sliku treba pratiti sve dok se vrijednosti ne vrate u normalan raspon.

Infekcije

Skilarence je imunomodulator i može utjecati na način odgovora imunosnog sustava na infekciju. Za bolesnike u kojih je prethodno prisutna klinički relevantna infekcija, liječnik treba odlučiti treba li započeti liječenje lijekom Skilarence jedino nakon što se infekcija izliječi. Ako bolesnik razvije infekciju tijekom liječenja lijekom Skilarence, potrebno je razmotriti prekid liječenja i ponovno procijeniti koristi i rizike prije ponovnog uvođenja liječenja. Bolesnike koji primaju Skilarence treba uputiti da simptome infekcije prijave liječniku.

Oportunističke infekcije / progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Pri primjeni drugih lijekova koji sadrže dimetilfumarat zabilježeni su slučajevi oportunističkih infekcija, posebice progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) (vidjeti dio 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JC virusom) koja može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku onesposobljenost. PML je vjerojatno posljedica kombinacije više

čimbenika.

Prethodna infekcija JC virusom smatra se preduvjetom za razvoj PML-a. Rizični čimbenici mogu uključivati prethodno imunosupresivno liječenje te prisutnost pojedinih pridruženih poremećaja (kao što su neki autoimunosni poremećaji ili hematološki maligniteti). Promijenjen ili oslabljen imunosni sustav, kao i genetski ili okolišni čimbenici, također mogu predstavljati rizične čimbenike.

Perzistentna umjerena ili teška limfopenija tijekom liječenja dimetilfumaratom također se smatra rizičnim čimbenikom za PML. Bolesnike koji razviju limfopeniju treba pratiti zbog znakova i simptoma oportunističkih infekcija, posebice zbog simptoma koji mogu upućivati na PML. Karakteristični simptomi povezani s PML-om su različiti, pogoršavaju se tijekom dana i tjedana te uključuju progresivno slabljenje jedne strane tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene mišljenja, pamćenja i orijentacije koje dovode do zbunjenosti i promjena osobnosti. Ako se sumnja na

PML, liječenje lijekom Skilarence treba odmah prekinuti te provesti daljnje odgovarajuće neurološke i radiološke pretrage.

Prethodno i istodobno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima

Dostupni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka Skilarence u bolesnika koji su prethodno liječeni drugim imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima. Pri prebacivanju bolesnika s takvih lijekova na Skilarence, treba uzeti u obzir poluvijek eliminacije i mehanizam djelovanja tog lijeka, kako bi se izbjegli aditivni učinci na imunosni sustav.

Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti primjene lijeka Skilarence istodobno s drugim imunosupresivnim ili imunomodulacijskim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Prethodno prisutne gastrointestinalne bolesti

Skilarence nije ispitivan u bolesnika s prethodno prisutnom gastrointestinalnom bolešću. Skilarence je kontraindiciran u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću (vidjeti dio 4.3). Gastrointestinalna podnošljivost može se poboljšati pridržavanjem rasporeda za titraciju doze na početku liječenja lijekom Skilarence i uzimanjem lijeka Skilarence s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Bubrežna funkcija

Budući da eliminacija putem bubrega ima manju ulogu u klirensu lijeka Skilarence iz plazme, nije vjerojatno da bi oštećenje bubrega utjecalo na farmakokinetičke karakteristike te se ne očekuje potreba prilagodbe doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Tijekom placebom kontroliranog kliničkog ispitivanja faze III, nije zapaženo pogoršanje bubrežne funkcije u skupinama liječenja za vrijeme terapije. Iako Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, u praćenju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su neki slučajevi bubrežne toksičnosti uz estere fumaratne kiseline . Zato je Skilarence kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Potrebno je provjeriti bubrežnu funkciju (npr. kreatinin, ureu u krvi i analizu urina) prije uvođenja liječenja i svaka 3 mjeseca nakon toga. U slučaju klinički relevantne promjene bubrežne funkcije, naročito u odsustvu drugih objašnjenja, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Fanconijev sindrom

Rano postavljanje dijagnoze Fanconijeva sindroma i prekid liječenja lijekom Skilarence važno je za sprječavanje nastanka oštećenja bubrega i osteomalacije, budući da je sindrom obično reverzibilan. Najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne razine šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (moguće istodobno s hipofosfatemijom). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U rijetkim slučajevima hipofosfatemične osteomalacije s nelokaliziranim koštanim bolovima mogu se pojaviti povišena alkalna fosfataza u serumu i stres frakture. Značajno je da se Fanconijev sindrom može pojaviti i bez povišenih razina kreatinina ili smanjenja brzine glomerularne filtracije. U slučaju nejasnih simptoma treba imati na umu Fanconijev sindrom te provesti odgovarajuće pretrage.

Jetrena funkcija

Skilarence nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre te je primjena lijeka Skilarence kontraindicirana u tih bolesnika (vidjeti dio 4.3).

Preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju (AST, ALT, GGT, ALP) prije uvođenja liječenja i svaka 3 mjeseca nakon toga, budući da je uočen porast jetrenih enzima u nekih bolesnika u ispitivanju

faze III. U slučaju klinički relevantne promjene parametara funkcije jetre, naročito u odsustvu drugih

objašnjenja, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja.

Navale crvenila

Bolesnici moraju biti svjesni da će vjerojatno imati navale crvenila u prvih nekoliko tjedana uzimanja lijeka Skilarence (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Skilarence sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smijeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Skilarence je potrebno oprezno koristiti u kombinaciji s drugom sistemskom terapijom protiv psorijaze (npr. metotreksatom, retinoidima, psoralenima, ciklosporinom, imunosupresivima ili citostaticima) (vidjeti dio 4.4). Tijekom liječenja lijekom Skilarence, potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu drugih derivata fumaratne kiseline (topikalnu ili sistemsku).

Istodobno liječenje nefrotoksičnim tvarima (npr. metotreksatom, ciklosporinom, aminoglikozidima, diureticima, NSAIL-ovima ili litijem) može povećati mogućnost bubrežnih nuspojava (npr. proteinurije) u bolesnika koji uzimaju Skilarence.

U slučajevima teške ili prolongirane dijareje tijekom liječenja lijekom Skilarence, može biti utjecaja na apsorpciju drugih lijekova. Potreban je oprez kod propisivanja lijekova s uskim terapijskim indeksom koji zahtijevaju apsorpciju u probavnom traktu. Djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena te se preporučuje korištenje alternativnih mehaničkih metoda kontracepcije kako bi se spriječila mogućnost neuspjeha kontracepcije (vidjeti informacije o lijeku za oralni kontraceptiv).

Treba se izbjegavati konzumacija velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 % volumnog udjela alkohola) jer može dovesti do povećanja brzine rastvaranja lijeka Skilarence i tako povećati učestalost gastrointestinalnih nuspojava.

Cijepljenje tijekom liječenja lijekom Skilarence nije ispitivano. Imunosupresija je čimbenik rizika pri primjeni živih vakcina. Potrebno je odvagnuti koristi i rizike cijepljenja.

Nema dokaza interakcije lijeka Skilarence s citokromom P450 i najčešćim efluksnim i unosnim membranskim prijenosnicima, stoga se ne očekuju interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju ili prenose tim sustavima (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti lijek Skilarence u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju. U bolesnica koje imaju dijareju tijekom liječenja lijekom Skilarence djelotvornost oralnih kontraceptiva može biti smanjena te mogu biti potrebne dodatne mehaničke metode kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Postoje ograničeni podaci o primjeni dimetilfumarata u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Skilarence je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče ili dojenče. Stoga je lijek Skilarence kontraindiciran tijekom dojenja

(vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Ne postoje podaci o djelovanju lijeka Skilarence na plodnost u ljudi i životinja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Skilarence može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Skilarence mogu se javiti omaglica i umor (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave uočene uz Skilarence u III fazi kliničkog ispitivanja (1102) u bolesnika s psorijazom bile su gastrointestinalni događaji (62,7 %), navale crvenila (20,8 %) i limfopenija (10,0 %). Većina nuspojava smatrale su se blagima i nisu dovele do prekida ispitivanog liječenja. Jedine nuspojave koje su dovele do prekida liječenja u > 5 % bolesnika bile su gastrointestinalne reakcije. Za preporuke o praćenju i kliničko zbrinjavanje nuspojava vidjeti dio 4.4.

Tablični popis nuspojava

U nastavku je popis nuspojava koje su imali bolesnici liječeni lijekom Skilarence tijekom kliničkog ispitivanja i s lijekom Fumaderm, sličnog lijeka koji sadrži dimetilfumarat zajedno s drugim esterima fumaratne kiseline.

Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje

često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih

Nuspojave

Učestalost

sustava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

Limfopenija

Vrlo često

sustava

Leukopenija

Vrlo često

 

Eozinofilija

Često

 

Leukocitoza

Često

 

Akutna limfatična leukemija*

Vrlo rijetko

 

Ireverzibilna pancitopenija*

Vrlo rijetko

Poremećaji metabolizma i

Smanjeni apetit

Često

prehrane

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

 

Parestezija

Često

 

Omaglica*

Manje često

 

Progresivna multifokalna

Nepoznato

 

leukoencefalopatija*

 

Krvožilni poremećaji

Navale crvenila

Vrlo često

Poremećaji probavnog sustava

Proljev

Vrlo često

 

Distenzija abdomena*

Vrlo često

 

Bol u trbuhu

Vrlo često

 

Mučnina

Vrlo često

 

Povraćanje

Često

 

Dispepsija

Često

 

Zatvor

Često

 

Nelagoda u trbuhu

Često

 

Flatulencija

Često

Poremećaji kože i potkožnog

Eritem

Često

tkiva

Osjećaj žarenja kože

Često

 

Pruritus

Često

 

Alergijska reakcija na koži*

Rijetko

Poremećaji bubrega i

Proteinurija

Manje često

mokraćnog sustava

Zatajenje bubrega*

Nepoznato

 

Fanconijev sindrom*

Nepoznato

Opći poremećaji i reakcije na

Umor

Često

mjestu primjene

Osjećaj vrućine

Često

 

Astenija

Često

Pretrage

Povećani jetreni enzimi

Često

 

Povišena razina kreatinina u

Manje često

 

serumu*

 

* Dodatne nuspojave uz prijavljene za lijek Fumaderm, sličan lijek koji sadrži dimetilfumarat zajedno s drugim esterima fumaratne kiseline.

Opis odabranih nuspojava

Gastrointestinalni poremećaji

Podaci iz kliničkog ispitivanja faze III, kao i iz literature, pokazuju da je pojava gastrointestinalnih poremećaja uz lijekove koji sadrže dimetilfumarat najvjerojatnija u prva 2 do 3 mjeseca od početka liječenja. Nema jasne povezanosti s dozom i nisu identificirani rizični čimbenici za ove nuspojave. Česta nuspojava u bolesnika koji su uzimali Skilarence bila je dijareja (36,9 %) što je dovelo do prekida uzimanja lijeka u otprilike 10 % bolesnika. Više od 90 % ovih događaja proljeva bilo je blage do umjerene težine (vidjeti dio 4.4).

Navale crvenila

Temeljeno na opažanjima u kliničkom ispitivanju faze III, kao i na podacima iz literature, vjerojatnost pojave navale crvenila najveća je tijekom prvih tjedana liječenja te se s vremenom smanjuje. U kliničkom ispitivanju ukupno je 20,8 % bolesnika koji su primali Skilarence doživjelo navale crvenila, koje su u većini slučajeva bile blage (vidjeti dio 4.4). Objavljena klinička iskustva s lijekovima koji

sadrže dimetilfumarat pokazuju da pojedine epizode navale crvenila počinju kratko nakon uzimanja tableta i prolaze unutar nekoliko sati.

Hematološke promjene

Podaci iz kliničkog ispitivanja faze III, kao i iz literature, pokazuju da su promjene hematoloških parametara najvjerojatnije tijekom prva 3 mjeseca od početka liječenja dimetilfumaratom. Nadalje, u kliničkom ispitivanju došlo je do blagog smanjenja srednjih vrijednosti broja limfocita s početkom između 3. i 5. tjedna koje je doseglo maksimum u 12. tjednu kada je približno jedna trećina bolesnika imala vrijednosti broja limfocita ispod 1,0 x 109/L. Srednje vrijednosti i medijan broja limfocita ostale su unutar normalnog raspona tijekom kliničkog ispitivanja. U 16. tjednu (kraj liječenja) nije bilo daljnjeg opadanja broja limfocita. U 16. tjednu liječenja, 13/175 (7,4 %) bolesnika je imalo vrijednosti broja limfocita <0,7x109/L. Uzorci krvi uzeti su za sigurnosne kliničke laboratorijske pretrage kod posjeta tijekom praćenja, samo u slučaju vrijednosti izvan raspona kod prethodnog posjeta. Tijekom faze praćenja bez terapije, zabilježene su razine limfocita od <0,7x 109/L kod 1/29 (3,5 %) bolesnika 6 mjeseci i kod 0/28 (0 %) 12 mjeseci nakon prekida terapije. Dvanaest (12) mjeseci nakon prekida terapije 3/28 (10,7 %) bolesnika imalo je vrijednosti limfocita niže od 1,0x109/L, što bi odgovaralo 3/279 (1,1 %) bolesnika koji su počeli primati Skilarence.

Za broj leukocita pad je postao uočljiv u 12. tjednu liječenja; polako je ponovno rastao u 16. tjednu (kraj liječenja) i 12 mjeseci nakon završetka liječenja svi su bolesnici imali vrijednosti iznad

3,0 x 109/L.

Prolazni porast srednjih vrijednosti broja eozinofila zabilježen je već u 3. tjednu liječenja, s dosegnutim maksimumom u 5. i 8. tjednu te povratkom na početne vrijednosti u 16. tjednu.

Za preporuke o praćenju i za kliničko zbrinjavanje hematoloških nuspojava vidjeti dio 4.4.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomatsko liječenje indicirano je u slučaju predoziranja. Nije poznat specifičan antidot.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ATK oznaka: nije još dodijeljena

Mehanizam djelovanja

Protuupalno i imunomodulatorno djelovanje dimetilfumarata i njegovog metabolita monometilfumarata nisu u potpunosti razjašnjeni, ali se smatra da nastaju uglavnom zbog interakcije s intracelularnim reduciranim glutationom stanica koje su izravno uključene u patogenezu psorijaze.

Ova interakcija s glutationom dovodi do inhibicije translokacije u jezgru i transkripcijske aktivnosti nuklearnog faktora pojačivača kappa lakog lanca aktiviranih B-stanica (NF-κB).

Smatra se da je glavna aktivnost dimetilfumarata i monometilfumarata imunomodulatorna, dovodeći do pomaka T-pomoćnih stanica (Th) iz profila Th1 i Th17 u Th2 fenotip. Smanjeno je stvaranje upalnih citokina s indukcijom proapoptotičnih događaja, inhibicijom proliferacije keratinocita, smanjenom ekspresijom adhezijskih molekula i smanjenim upalnim infiltratom unutar psorijatičnih plakova.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lijeka Skilarence procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom i aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju faze III (1102) s 3 kraka, kod bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom (ispitivanje 1102). Randomizirano je 704 bolesnika za primanje lijeka Skilarence, aktivnog komparatora (Fumaderm, kombiniranim lijekom s istim sadržajem dimetilfumarata i 3 monoetilfumaratnim solima) ili placeba u omjeru 2:2:1. Bolesnici su započeli liječenje tabletama koje sadrže 30 mg/dan dimetilfumarata ili placebo, titrirajući do najviše

720 mg/dan u oba kraka s aktivnim liječenjem, kako je opisano u dijelu 4.2. Ako je zapažen uspjeh liječenja prije nego je dostignuta maksimalna doza dimetilfumarata od 720 mg/dan, nije bilo potrebno daljnje povećanje doze i doziranje je trebalo postupno smanjiti na individualnu dozu održavanja. U slučaju pojedinačne nepodnošljivosti povećane doze tijekom 4. i 16. tjedna, bolesnik se vraćao na posljednju podnošljivu dozu uzetu od početka 4. tjedna, koju je bilo potrebno održavati sve do kraja razdoblja liječenja (16. tjedan). Bolesnici su primili liječenje do 16 tjedana, a posjeti praćenja su planirani do 12 mjeseci nakon prekida liječenja.

Demografske i početne karakteristike bile su dobro usklađene između liječenih skupina. Od

699 bolesnika, većina su bili bijelci (99 %) i muškarci (65 %), a srednja dob bila je 44 godine. Većina bolesnika (91 %) bila je u dobi od <65 godina. Većina bolesnika imala je na početku umjerenu psorijazu procijenjeno na temeljeu Indeksa psorijazom zahvaćenog područja i težine bolesti (engl.

Psoriasis Area and Severity Index, PASI) te Opće procjene liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA): početna srednja vrijednost rezultata prema PASI-ju bila je 16,35, a 60 % bolesnika imalo je umjereni rezultat prema PGA-u. Većina bolesnika prijavila je „jako veliki“ ili „ekstremno veliki“ učinak psorijaze na njihov život procijenjeno na temelju Dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), sa srednjim rezultatom DLQI-a od 11,5.

Nakon 16 tjedana liječenja, otkriveno je da je lijek Skilarence superioran u odnosu na placebo (p<0,0001) temeljeno na rezultatima PASI 75 i PGA „čisto“ ili „gotovo čisto“ te da nije inferioran (uz korištenje granice neinferiornosti od 15 %) prema aktivnom komparatoru (p<0,0003) temeljeno na rezultatima PASI 75.

Sažetak kliničke djelotvornosti nakon 16 tjedana liječenja u Ispitivanju 1102

Procjena

Skilarence

Placebo

Fumaderm

 

N=267

N=131

N=273

Test superiornosti lijeka u odnosu na placebo

 

 

 

PASI 75, n (%)

100 (37,5)

20 (15,3)

110 (40,3)

p-vrijednost

<0,0001a

<0,0001a

Dvostrani 99,24 % CI

10,7; 33,7a

13,5; 36,6a

PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, n (%)

88 (33,0)

17 (13,0)

102 (37,4)

p-vrijednost

<0,0001a

<0,0001a

Dvostrani 99,24 % CI

9,0; 31,0 a

13,3; 35,5 a

 

Skilarence

Fumaderm

 

N=267

 

N=273

Neinferiornost lijeka Skilarence

 

 

 

u odnosu na Fumaderm

 

 

 

PASI 75, n (%)

100 (37,5)

110 (40,3)

p-vrijednost

 

0,0003b

 

Jednostrani 97,5% ponovljeni CI (donja granica)

 

-11,6b

 

PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, n (%)

88 (33,0)

 

102 (37,4)

p-vrijednost

 

0,0007b

 

Jednostrani 97,5% ponovljeni CI

 

-13,0b

 

(donja granica)

 

 

 

Fumaderm = aktivni komparator, kombinacija lijeka s istim sadržajem dimetilfumarata i 3 monoetilfumaratnim solima, n = broj bolesnika s dostupnim podacima; N = broj bolesnika u populaciji; PASI=Psoriasis Area Severity Index; PGA=Physician’s Global Assessment a Superionost lijeka Skilarence u odnosu na Placebo. s razlikom od 22,2 % za PASI 75 i 20,0 % za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“, superiornost lijeka Fumaderm u odnosu na placebo s razlikom od 25,0 % za PASI 75 i 24,4% za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“; b Neinferiornost lijeka Skilarence u odnosu na Fumaderm s razlikom od -2,8 % za PASI 75 i -4,4 % za PGA rezultat „čisto“ ili „gotovo čisto“.

Srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti rezultata PASI kao mjera ishoda djelotvornosti pokazala je trend koji upućuje na rani klinički odgovor na Skilarence, već u 3. tjednu (-11,8 %), koji je postao statistički značajan do 8. tjedna (-30,9 %). Uočeno je i daljnje poboljšanje do 16. tjedna (-50,8 %).

Koristi liječenja lijekom Skilarence također su potvrđene samoprocijenjenim poboljšanjem kvalitete života od strane bolesnika. U 16. tjednu bolesnici liječeni lijekom Skilarence imali su nižu srednju vrijednost DLQI-a u usporedbi s onima koji su primali placebo (5,4 naprama 8,8).

Povratna pojava bolesti („rebound“) (definirano kao pogoršanje od ≤125 % u odnosu na početnu PASI vrijednost) procijenjena je 2 mjeseca nakon završetka liječenja i pokazalo se da uz estere fumaratne kiseline nije od kliničkog značaja s obzirom da je dokumentirana u vrlo malog broja bolesnika

(Skilarence 1,1 % i aktivni komparator 2,2 %, u usporedbi s 9,3 % uz placebo).

Podaci o dugoročnoj djelotvornosti za Skilarence trenutno nisu dostupni, međutim u farmakokinetičkim i kliničkim ispitivanjima sistemske izloženosti pokazalo se da su djelotvornost i sigurnost lijeka Skilarence usporedive s aktivnim komparatorom koji sadrži dimetilfumarat. Stoga je opravdano očekivati da će dugoročna djelotvornost lijeka Skilarence također biti usporediva s onom za lijekove koji sadrže dimetilfumarat. Zadržavanje dugoročne djelotvornosti dobro je opisano za druge lijekove koji sadrže dimetilfumarat te se stoga može očekivati da će se koristi liječenja postignute lijekom Skilarence u 16 tjedana zadržati u bolesnika koji se dugoročno liječe tijekom najmanje 24 mjeseca.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Skilarence u svim podskupinama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene, dimetilfumarat nije otkriven u plazmi jer što se brzo hidrolizira esterazama u svoj aktivni metabolit monometilfumarat. Nakon peroralne primjene jedne tablete lijeka Skilarence od 120 mg u zdravih ispitanika, monometilfumarat postiže vršne koncentracije u plazmi od otprilike 1325 ng/mL i 1311 ng/mL natašte, odnosno nakon jela. Uzimanje lijeka Skilarence s hranom produžilo je tmax monometilfumarata sa 3,5 na 9,0 sati.

Distribucija

Vezanje monometilfumarata za proteine u plazmi je oko 50 %. Dimetilfumarat ne pokazuje nikakav afinitet za vezanje za proteine u serumu što možda dodatno doprinosi njegovoj brzoj eliminaciji iz cirkulacije.

Biotransformacija

Biotransformacija dimetilfumarata ne uključuje citokrom P450 izoenzime. Ispitivanja in vitro pokazala su da monometilfumarat pri terapijskim dozama ne inhibira niti inducira bilo koji od enzima citokroma P450, nije supstrat niti inhibitor P-glikoproteina te nije inhibitor većine uobičajenih efluksnih i unosnih membranskih prijenosnika.

Ispitivanja in vitro pokazala su da se hidroliza dimetilfumarata u monometilfumarat događa brzo pri pH 8 (pH u tankom crijevu), ali ne pri pH 1 (pH u želucu). Dio ukupnog dimetilfumarata hidrolizira se esterazama i alkalnim okolišem u tankom crijevu, dok ostatak ulazi u portalni krvotok. Daljnja ispitivanja pokazala su da dimetilfumarat (a u manjoj mjeri i monometilfumarat) djelomično reagira s reduciranim glutationom te nastaje glutation-spoj Ti su spojevi otkriveni u ispitivanjima na životinjama u intestinalnoj sluznici štakora te u manjoj mjeri u krvi portalne vene. Nekonjugirani se dimetilfumarat, međutim, ne može otkriti u plazmi životinja ili bolesnika s psorijazom nakon peroralne primjene. Nasuprot tome, nekonjugirani monometilfumarat može se otkriti u plazmi. Daljnji se metabolizam odvija oksidacijom kroz ciklus trikarboksilne kiseline, stvarajući ugljikov dioksid i vodu.

Eliminacija

Izdisaj CO2 nastao metabolizmom monometilfumarata primarni je put eliminacije; samo mala količina intaktnog monometilfumarata izlučuje se putem urina ili fecesa. Udio dimetilfumarata koji reagira s glutationom, stvarajući glutation spoj, metabolizira se dalje u svoju merkapturnu kiselinu, koja se izlučuje u urin.

Prividni terminalni poluvijek eliminacije monometilfumarata je otprilike 2 sata.

Linearnost/nelinearnost

Usprkos velikoj varijabilnosti između ispitanika, izloženost mjerena kao AUC i Cmax općenito je bila proporcionalna dozi nakon primjene jedne doze od 4 x 30 mg dimetilfumarata u tabletama (ukupna doza od 120 mg) i 2 x 120 mg dimetilfumarata u tabletama (ukupna doza od 240 mg).

Oštećenje bubrega

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, budući da eliminacija putem bubrega ima manju ulogu u ukupnom klirensu iz plazme, nije vjerojatno da oštećenje bubrega može utjecati na farmakokinetičke karakteristike lijeka Skilarence (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim, budući da se dimetilfumarat metabolizira esterazama i alkalnim okolišem u tankom crijevu bez uključenosti

citokroma P450, ne očekuje se utjecaj oštećenja jetre na izloženost.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o sigurnosnoj farmakologiji i genotoksičnosti ne ukazuju na poseban rizik za ljude.

Toksikologija

Bubreg je identificiran kao glavni ciljni organ toksičnosti u nekliničkim ispitivanjima. Nalazi bubrega u pasa uključivali su minimalnu do umjerenu tubularnu hipertrofiju, povećanu incidenciju i težinu tubularne vakuolizacije i minimalnu do slabu tubularnu degeneraciju, što se smatralo toksički relevantnim. Razina bez zapaženog štetnog učinka (NOAEL) nakon 3 mjeseca liječenja bila je

30 mg/kg/dan, što odgovara izloženosti od 2,9 puta, odnosno 9,5 puta sistemske izloženosti kod čovjeka pri najvećoj preporučenoj dozi (720 mg/kg/dan) prema vrijednostima AUC, odnosno Cmax.

Reproduktivna toksičnost

Nisu provedena ispitivanja plodnosti ni prenatalnog i postnatalnog razvoja za lijek Skilarence.

Nije bilo učinaka na fetalnu tjelesnu težinu ili malformacija pripisanih primjeni dimetilfumarata u majke tijekom ispitivanja embriofetalnog razvoja u štakora. Međutim, postojao je povećan broj fetusa s „prekobrojnim režnjem jetre“ i „abnormalnim ilijačnim poravnanjem“ pri dozama toksičnima za majku. NOAEL za majčinsku i embriofetalnu toksičnost bila je 40 mg/kg/dan, što odgovara izloženosti od 0,2 puta i 2,0 puta sistemske izloženosti pri najvećoj preporučenoj dozi (720 mg/kg/dan) prema vrijednostima AUC, odnosno Cmax.

Dokazano je da dimetilfumarat prolazi kroz placentarnu barijeru u krv fetusa u štakora.

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja karcinogenosti za Skilarence. Temeljem dostupnih podataka koji upućuju na to da esteri fumaratne kiseline mogu aktivirati stanične puteve povezane s razvojem tumora bubrega, mogućnost tumorogenog djelovanja egzogeno primijenjenog dimetilfumarata na bubrege ne može se isključiti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Skilarence 30 mg i Skilarence 120 mg

Jezgra: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Skilarence 30 mg

Ovojnica:

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 talk

trietilcitrat

titanijev dioksid (E171) simetikon

Skilarence 120 mg

Ovojnica:

metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 talk

trietilcitrat

titanijev dioksid (E171) simetikon

Indigo Carmine (E132) natrijev hidroksid

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Skilarence 30 mg

42 želučanootporne tablete u PVC/PVDC aluminijskim blisterima.

Skilarence 120 mg

40, 70, 90, 100, 120, 180, 200, 240, 360 i 400 želučanootporne tablete u PVC/PVDC aluminijskim blisterima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Almirall, S.A.

Ronda General Mitre, 151 08022 Barcelona Španjolska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1201/001

EU/1/17/1201/002

EU/1/17/1201/003

EU/1/17/1201/004

EU/1/17/1201/005

EU/1/17/1201/006

EU/1/17/1201/007

EU/1/17/1201/008

EU/1/17/1201/009

EU/1/17/1201/010

EU/1/17/1201/011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept