Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Soliris (eculizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA25

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSoliris
ATK šifraL04AA25
Tvareculizumab
ProizvođačAlexion Europe SAS

1.NAZIV LIJEKA

Soliris 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Ekulizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo (IgG2/4κ) proizvedeno na staničnoj liniji NS0 tehnologijom rekombinantne DNK.

Jedna bočica od 30 ml sadrži 300 mg ekulizumaba (10 mg/ml).

Nakon razrjeđivanja, konačna koncentracija otopine koja će se dati infuzijom je 5 mg/ml.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: natrij (5 mmol po bočici)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bistra, bezbojna otopina s pH 7,0.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Soliris je indiciran za liječenje djece i odraslih s:

-paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom (PNH)

Dokazana klinička korist pokazala se u bolesnika s hemolizom i kliničkim simptomom

(simptomima) koji ukazuje na visokoaktivnu bolest, bez obzira na prethodne transfuzije (vidjeti dio 5.1).

-atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom (aHUS) (vidjeti dio 5.1).

Soliris je indiciran za liječenje odraslih s:

-refraktornom generaliziranom miastenijom gravis (gMG) u bolesnika s pozitivnim nalazom protutijela protiv acetilkolinskih receptora (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Soliris mora primjenjivati zdravstveni radnik pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesnika s hematološkim, bubrežnim ili neuromuskularnim poremećajima.

Doziranje

Odrasli bolesnici:

Kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije (PNH):

Režim doziranja kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije u odraslih bolesnika (u dobi ≥18 godina) sastoji se od početne faze u trajanju od 4 tjedna nakon koje slijedi faza održavanja:

Početna faza: 600 mg lijeka Soliris primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 25 - 45 minuta jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna.

Faza održavanja: peti tjedan primijeni se 900 mg lijeka Soliris intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta, nakon čega se 900 mg lijeka Soliris primjenjuje intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta svakih 14 ± 2 dana (vidjeti dio 5.1).

Kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma (aHUS) i refraktorne generalizirane miastenije gravis (gMG):

Režim doziranja kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma i refraktorne generalizirane miastenije gravis u odraslih bolesnika (u dobi od 18 ili više godina) sastoji se od početne faze u trajanju od 4 tjedna nakon koje slijedi faza održavanja:

Početna faza: 900 mg lijeka Soliris primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 25 - 45 minuta jedanput na tjedan tijekom prva 4 tjedna.

Faza održavanja: peti tjedan primijeni se 1200 mg lijeka Soliris intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta, nakon čega se primjenjuje 1200 mg lijeka Soliris intravenskom infuzijom u trajanju od 25 – 45 minuta svakih 14 ± 2 dana (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijski bolesnici s PNH-om i aHUS-om:

U pedijatrijskih bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom i atipičnim hemolitičko- uremijskim sindromom težine ≥40 kg, vrijede preporuke za doziranje kao u odraslih bolesnika.

U pedijatrijskih bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom i atipičnim hemolitičko- uremijskim sindromom težine manje od 40 kg, režim doziranja lijeka Soliris je sljedeći:

Tjelesna težina

Početna faza

Faza održavanja

bolesnika

 

 

od 30 do <40 kg

600 mg tjedno x 2

900 mg u 3. tjednu; potom 900 mg svaka 2 tjedna

od 20 do <30 kg

600 mg tjedno x 2

600 mg u 3. tjednu; potom 600 mg svaka 2 tjedna

od 10 do <20 kg

600 mg tjedno x 1

300 mg u 2. tjednu; potom 300 mg svaka 2 tjedna

od 5 do <10 kg

300 mg tjedno x 1

300 mg u 2. tjednu; potom 300 mg svaka 3 tjedna

Soliris nije ispitivan u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom tjelesne težine ispod 40 kg. Doziranje lijeka Soliris u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom težine manje od 40 kg temelji se na režimu doziranja za bolesnike s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom i težinom ispod 40 kg.

Soliris nije bio ispitivan u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om.

Odraslim bolesnicima s aHUS-om i onima s refraktornim gMG-om te pedijatrijskim bolesnicima s aHUS-om, dodatne doze lijeka Soliris potrebne su u situacijama kad se istovremeno primjenjuje PE/PI (plazmafereza ili zamjena plazme ili infuzija svježe zamrznute plazme):

Vrsta intervencije koja

Zadnja doza

Dopunska doza lijeka

Vrijeme primjene

uključuje plazmu

lijeka Soliris

Soliris kod svake

dopunske doze lijeka

 

 

PE/PI intervencije

Soliris

Plazmafereza ili zamjena

300 mg

300 mg po svakoj

 

plazme

 

plazmaferezi ili zamjeni

Unutar 60 minuta nakon

 

 

plazme

svake plazmafereze ili

 

≥600 mg

600 mg po svakoj

zamjene plazme

 

 

plazmaferezi ili zamjeni

 

 

 

plazme

 

Infuzija svježe zamrznute

≥300 mg

300 mg po infuziji

60 minuta svaki put prije

plazme

 

svježe zamrznute

infuzije svježe zamrznute

 

 

plazme

plazme

Praćenje liječenja

Bolesnike s atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom treba nadzirati zbog znakova i simptoma trombotične mikroangiopatije (TMA) (vidjeti dio 4.4, laboratorijsko praćenje aHUS-a).

Preporučuje se nastaviti doživotno liječenje bolesnika Solirisom, osim ako za prekid primjene Solirisa postoji klinička indikacija (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe

Soliris se može primijeniti u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Nema dokaza koji pokazuju da su potrebne ikakve posebne mjere opreza kad se liječe starije osobe, iako je iskustvo s lijekom Soliris u ove populacije bolesnika i dalje ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođivati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.1).

Oštećenje funkcije jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Soliris nisu ispitane u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Način primjene

Soliris se ne smije primjenjivati kao brza intravenska ili bolus injekcija. Soliris se smije primijeniti samo intravenskom infuzijom kako je opisano u daljnjem tekstu.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Razrijeđenu otopinu lijeka Soliris treba primijeniti intravenskom infuzijom u trajanju od

25 - 45 minuta u odraslih i 1 – 4 sata u pedijatrijskih bolesnika, običnom infuzijom, pumpom za štrcaljku ili infuzijskom pumpom. Tijekom primjene bolesniku, razrijeđenu otopinu lijeka Soliris nije potrebno zaštititi od svjetlosti.

Bolesnike treba nadzirati jedan sat nakon infuzije. Ako za vrijeme primjene lijeka Soliris nastupe nuspojave, infuziju treba usporiti ili prekinuti ovisno o procjeni liječnika. Ako se infuzija uspori, ukupno trajanje infuzije ne smije biti dulje od dva sata u odraslih i adolescenata (u dobi od 12 do manje od 18 godina) i četiri sata u djece mlađe od 12 godina.

Refraktorni gMG

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže za 12 tjedana liječenja Solirisom. U bolesnika koji ne pokazuje znakove terapijske koristi nakon 12 tjedana, potrebno je razmotriti prekid terapije.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na ekulizumab, proteine miša ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Terapija lijekom Soliris ne smije se započeti u bolesnika (vidjeti dio 4.4):

-s neizliječenom infekcijom bakterijom Neisseria meningitidis

-koji trenutno nisu cijepljeni protiv bakterije Neisseria meningitidis, osim ako primaju profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima u razdoblju od 2 tjedna nakon cijepljenja.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ne očekuje se da će Soliris utjecati na aplastičnu komponentu anemije u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom.

Meningokokna infekcija

Zbog njegovog mehanizma djelovanja, primjena lijeka Soliris povećava osjetljivost bolesnika na meningokoknu infekciju (Neisseria meningitidis). Meningokoknu bolest može izazvati bilo koja serološka skupina. Da bi se smanjio rizik od infekcije, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokokne infekcije najmanje 2 tjedna prije nego što prime Soliris, osim ako odgoda terapije Solirisom predstavlja veći rizik od rizika za razvoj meningokokne infekcije. Bolesnici koji započnu liječenje Solirisom prije nego što je proteklo 2 tjedna od meningokoknog cjepiva, moraju uz liječenje primati profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. Za sprječavanje najčešćih patogenih seroloških skupina meningokoka preporučuju se cjepiva protiv seroloških skupina A, C, Y, W 135 i B, ako su dostupna. Bolesnike se mora cijepiti u skladu s važećim nacionalnim smjernicama za cijepljenje.

Cijepljenje može dodatno aktivirati komplement, a kao rezultat bolesnici s komplementom posredovanom bolešću uključujući PNH, aHUS i refraktorni gMG mogu imati pojačane znakove i simptome svoje osnovne bolesti, kao što su hemoliza (PNH), TMA (aHUS) ili egzacerbacija miastenije gravis (refraktornog gMG-a). Stoga se nakon preporučenog cijepljenja bolesnike mora pomno pratiti zbog mogućih simptoma bolesti.

Cijepljenje možda neće biti dovoljno da bi se spriječila meningokokna infekcija. Potrebno je razmotriti službene smjernice za odgovarajuću primjenu antibakterijskih lijekova. U bolesnika liječenih lijekom Soliris zabilježeni su slučajevi ozbiljne meningokokne infekcije i meningokokne infekcije sa smrtnim ishodom. Sve bolesnike treba pratiti zbog ranih znakova meningokokne infekcije te ih odmah pregledati u slučaju sumnje na infekciju i, ako je potrebno, liječiti odgovarajućim antibioticima. Bolesnike treba upoznati s tipičnim simptomima i znacima meningokokne infekcije te ih treba savjetovati da u slučaju pojave takvih simptoma odmah potraže liječničku pomoć. Liječnici moraju razgovarati s bolesnicima o koristima i rizicima terapije Solirisom i dati im brošuru s informacijama za bolesnike te karticu za bolesnika sa sigurnosnim podacima (vidjeti Uputu o lijeku za opis).

Druge sistemske infekcije

Zbog njegovog mehanizma djelovanja, terapiju lijekom Soliris treba primijeniti s oprezom u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama. Bolesnici mogu biti osjetljiviji na infekcije, osobito na infekcije enkapsuliranim bakterijama. Bolesnike treba informirati i upozoriti na moguće pojave ozbiljnih infekcije te ih upoznati s njihovim simptomima i znacima.

Reakcije na infuziju

Primjena lijeka Soliris može rezultirati reakcijama na infuziju ili imunogeničnošću koja može prouzročiti alergijsku reakciju ili reakciju preosjetljivosti (uključujući anafilaksiju), iako se poremećaji imunološkog sustava u roku od 48 sati nakon primjene lijeka Soliris nisu razlikovali od onih nakon primjene placeba kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije, atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma, refraktorne miastenije gravis i u drugim ispitivanjima provedenima s lijekom Soliris. U kliničkim ispitivanjima niti jedan bolesnik s PNH-om, aHUS-om ili refraktornim gMG-om nije imao reakciju na infuziju koja bi zahtijevala prekid primjene lijeka Soliris. Primjenu lijeka Soliris treba prekinuti u svih bolesnika koji dobiju tešku reakciju na infuziju te primijeniti odgovarajuću medikamentoznu terapiju.

Imunogeničnost

U svim kliničkim ispitivanjima rijetko je bio izmjeren nizak titar protutijela u bolesnika liječenih lijekom Soliris. U ispitivanjima PNH-a kontroliranima placebom, nizak odgovor protutijela zabilježen je učestalošću (3,4%) sličnoj onoj za placebo (4,8%).

U bolesnika s aHUS-om liječenih Solirisom, protutijela na Soliris otkrivena su u 3/100 bolesnika (3%)

ECL bridging format testom. Niske pozitivne vrijednosti za neutralizirajuća protutijela ustanovljene su u 1/100 (1%) bolesnika s aHUS-om.

U placebom kontroliranom ispitivanju refraktornog gMG-a, nijedan od bolesnika liječenih Solirisom (0/62) nije odgovorio stvaranjem protutijela protiv lijeka tijekom aktivnog liječenja od 26 tjedana. Nije opažena korelacija razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili nuspojava.

Imunizacija

Prije početka terapije lijekom Soliris preporučuje se započeti imunizaciju u bolesnika s paroksizmalnom noćnom hemoglobinurijom, atipičnim hemolitičko-uremijskim sindromom i refraktornom generaliziranom miastenijom gravis prema važećim smjernicama za imunizaciju. Osim toga, svi bolesnici moraju biti cijepljeni protiv meningokoknih infekcija najmanje 2 tjedna prije primanja lijeka Soliris, osim ako odgoda terapije Solirisom predstavlja veći rizik od rizika za razvoj meningokokne infekcije. Bolesnici koji započnu liječenje Solirisom prije nego što je proteklo 2 tjedna od cijepljenja protiv meningokoka moraju primati profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna nakon cijepljenja. Za sprječavanje najčešćih patogenih seroloških skupina meningokoka preporučuju se cjepiva protiv seroloških skupina A, C, Y, W 135 i B, ako su dostupna (vidjeti Meningokokna infekcija).

Bolesnici u dobi do 18 godina moraju se cijepiti protiv Haemophilus influenzae i pneumokoknih infekcija. Potrebno se strogo pridržavati nacionalnih smjernica za cijepljenje pojedine dobne skupine.

Cijepljenje može dodatno aktivirati komplement, a kao rezultat bolesnici s komplementom posredovanom bolešću uključujući PNH, aHUS i refraktorni gMG mogu imati pojačane znakove i simptome svoje osnovne bolesti, kao što su hemoliza (PNH), TMA (aHUS) ili egzacerbacija miastenije gravis (refraktornog gMG-a). Stoga se nakon preporučenog cijepljenja bolesnike mora pomno pratiti zbog mogućih simptoma bolesti.

Antikoagulantna terapija

Liječenje lijekom Soliris ne bi trebalo promijeniti antikoagulantno liječenje.

Terapije imunosupresivima i antikolinesteraznim lijekovima

Bolesnici u kliničkim ispitivanjima refraktornog gMG-a nastavili su s terapijama imunosupresivima i antikolinesteraznim lijekovima uz liječenje Solirisom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu procjenjivane obustave terapija imunosupresivima i antikolinesteraznim lijekovima tijekom liječenja refraktornog gMG-a Solirisom.

U otvorenom produžetku ispitivanja (ispitivanje ECU-MG-302), liječnici su imali mogućnost prilagoditi osnovne terapije imunosupresivima. U tim okolnostima u 47% bolesnika opaženo je sniženje dnevne doze najmanje 1 imunosupresiva. Najčešći razlog promjene terapije imunosupresivima bilo je poboljšanje simptoma MG-a za vrijeme liječenja ekulizumabom. Kada se terapije imunosupresivima i antikolinesteraznim lijekovima smanje ili prekinu, bolesnike treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova egzacerbacije bolesti.

Laboratorijsko praćenje paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Bolesnike s PNH treba pratiti zbog znakova i simptoma intravaskularne hemolize, uključujući razinu laktat dehidrogenaze (LDH) u serumu. Bolesnike s PNH koji primaju terapiju lijekom Soliris treba pratiti na sličan način zbog intravaskularne hemolize mjerenjem razina LDH, a možda će biti potrebna prilagodba doze unutar preporučenog rasporeda doziranja od 14±2 dana tijekom faze održavanja (najviše svakih 12 dana).

Laboratorijsko praćenje atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma

Bolesnike s aHUS-om koji primaju terapiju lijekom Soliris treba pratiti zbog trombotične mikroangiopatije mjerenjem broja trombocita, serumskog LDH i serumskog kreatinina, a možda će biti potrebno prilagoditi dozu unutar preporučenog rasporeda doziranja od 14±2 dana tijekom faze održavanja (najviše svakih 12 dana).

Prekid liječenja kod paroksizmalne noćne hemoglobinurije

Bolesnike s PNH-om koji prekinu liječenje lijekom Soliris treba pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma ozbiljne intravaskularne hemolize. Na ozbiljnu hemolizu upućuju razine LDH u serumu veće od onih prije liječenja, uz bilo što od sljedećeg: apsolutno smanjenje broja PNH klonalnih stanica za više od 25% (kad nema razrjeđenja zbog transfuzije) u roku od jednog tjedna ili kraćem; razina hemoglobina od <5 g/dl ili smanjenje za >4 g/dl u roku od jednog tjedna ili kraćem; angina; promjene mentalnog statusa; povećanje razine kreatinina u serumu za 50%; ili tromboza. Svakog bolesnika koji prekine liječenje lijekom Soliris treba pratiti tijekom najmanje 8 tjedana kako bi se ustanovila ozbiljna hemoliza i druge reakcije.

Ako ozbiljna hemoliza nastane nakon prekida primjene lijeka Soliris, razmotrite sljedeće postupke/liječenja: transfuzija krvi (koncentrat eritrocita) ili zamjena krvi transfuzijom ako PNH eritrociti čine >50% ukupnih eritrocita na protočnoj citometriji; antikoagulansi; kortikosteroidi; ili ponovno uvođenje lijeka Soliris. U kliničkim ispitivanjima PNH, 16 je bolesnika prekinulo liječenje lijekom Soliris. Nije zabilježena pojava ozbiljne hemolize.

Prekid liječenja kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma

U nekih bolesnika komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije (TMA) opažene su već nakon

4 tjedna pa sve do 127. tjedna nakon prestanka liječenja Solirisom. O prekidu liječenja treba razmisliti samo ako je to medicinski opravdano.

U kliničkim ispitivanjima aHUS-a, liječenje Solirisom prekinuto je u 61 bolesnika (21 pedijatrijski bolesnik), s medijanom praćenja od 24 tjedna. Nakon prekida liječenja, 15 teških komplikacija zbog trombotične mikroangiopatije (TMA) opaženo je u 12 bolesnika, a 2 teške komplikacije zbog TMA nastale su u još 2 bolesnika koji su Soliris primali u režimu sniženih doza izvan odobrenog režima doziranja (vidjeti dio 4.2). Teške komplikacije zbog TMA nastale su u bolesnika bez obzira na to jesu li imali utvrđenu genetsku mutaciju, visokorizični polimorfizam ili autoprotutijelo. U tih bolesnika nastale su i dodatne ozbiljne medicinske komplikacije, uključujući teško pogoršanje funkcije bubrega, hospitalizaciju zbog bolesti i progresiju do završnog stadija bolesti bubrega koji zahtijeva dijalizu. Progresija do završnog stadija bolesti bubrega dogodila se u jednog bolesnika unatoč tome što je liječenje Solirisom, nakon prekida, ponovno započeto.

Bolesnike s aHUS-om koji prekinu liječenje lijekom Soliris treba pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma teških komplikacija zbog trombotične mikroangiopatije. Nakon prekida primjene

Solirisa, praćenje može biti nedovoljno da bi se predvidjele ili spriječile teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije.

Teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije nakon prekida mogu se prepoznati na temelju

(i) bilo koja dva od sljedećih nalaza ili ponovnim mjerenjem bilo čega od sljedećeg: smanjenje broja trombocita za 25% ili više u odnosu na početne vrijednosti ili na vršne vrijednosti trombocita tijekom liječenja lijekom Soliris; povećanje kreatinina u serumu za 25% ili više u odnosu na početnu vrijednost ili na najnižu vrijednost tijekom liječenja lijekom Soliris; ili povećanje serumskog LDH za 25% ili više u usporedbi s početnim vrijednostima ili s najnižom vrijednošću tijekom liječenja lijekom Soliris; ili (ii) nešto od sljedećeg: promjena mentalnog statusa ili napadaji; angina ili dispneja; ili tromboza.

Ako nakon prekida liječenja lijekom Soliris nastanu teške komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije, razmotrite ponovno uvođenje lijeka Soliris u terapiju, potporno liječenje pomoću PE/PI ili odgovarajuće suportivno liječenje uključujući dijalizu kao potporu bubrežne funkcije, respiratornu potporu mehaničkom ventilacijom ili antikoagulanse.

Prekid liječenja refraktornog gMG-a

Primjena Solirisa za liječenje refraktornog gMG-a ispitivana je samo u okolnostima kronične primjene. Bolesnike u kojih se liječenje Solirisom prekine potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma pogoršanja bolesti.

Edukacijski materijal

Svi liječnici koji propisuju Soliris moraju poznavati upute o propisivanju ovog lijeka. Liječnici trebaju informirati bolesnike o koristima i rizicima terapije lijekom Soliris i dati im brošuru s informacijama za bolesnike i karticu za bolesnika sa sigurnosnim podacima.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju vrućicu, glavobolju praćenu vrućicom i/ili ukočenim vratom ili osjetljivošću na svjetlo, jer ti znakovi mogu ukazivati na meningokoknu infekciju.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 5 mmol natrija po bočici. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 5 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih kliničkih podataka o izlaganju lijeku Soliris za vrijeme trudnoće.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja ekulizumaba na reprodukciju u životinja (vidjeti dio 5.3).

Zna se da ljudski IgG prolaze placentalnu barijeru, pa tako ekulizumab može potencijalno uzrokovati inhibiciju terminalnih komponenti komplementa u krvotoku fetusa. Stoga se Soliris smije davati trudnicama samo ako je to neophodno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ekulizumab u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi i imunoglobulini izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućnosti ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja i do 5 mjeseci nakon liječenja.

Plodnost

Nisu provedena posebna ispitivanja utjecaja na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Soliris ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci koji govore u prilog sigurnosti primjene dobiveni su iz 29 završenih i jednog kliničkog ispitivanja koje još traje, a uključila su 1407 bolesnika izloženih ekulizumabu u deset populacija bolesnika, uključujući PNH, aHUS i refraktorni gMG. Najčešća nuspojava bila je glavobolja (koja se uglavnom javljala u početnoj fazi liječenja), a od svih meningokoknih infekcijaa najčešće zabilježena ozbiljna nuspojava bila je meningokokna sepsa.

Tablični sažetak nuspojava

Tablica 1 prikazuje spontano prijavljene nuspojave i nuspojave iz završenih kliničkih ispitivanja primjene ekulizumaba, uključujući ispitivanja PNH-a, aHUS-a i refraktornog gMG-a. Nuspojave zabilježene uz ekulizumab kao vrlo česte (≥1/10), česte (≥1/100 i <1/10), manje česte (≥1/1000 i

<1/100) ili rijetke (≥1/10 000 i <1/1000) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i preporučenim pojmovima. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave zabilježene u 1407 bolesnika uključenih u sva klinička ispitivanja ekulizumaba, uključujući bolesnike s PNH-om, aHUS-om i refraktornim gMG-om te u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

MedDRA

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

klasifikacija

često

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10 000 i <1/1000)

organskih sustava

(≥1/10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

pneumonija, infekcije

meningokokna

infekcija plijesnima iz

infestacije

 

gornjih dišnih puteva,

infekcijaa, sepsa,

roda Aspergillusb,

 

 

nazofaringitis,

septički šok,

bakterijski artritisb,

 

 

infekcije mokraćnih

peritonitis, infekcija

gonokokna infekcija

 

 

puteva, oralni herpes

donjih dišnih puteva,

urogenitalnog sustava,

 

 

 

gljivične infekcije,

infekcija bakterijom

 

 

 

virusna infekcija,

Haemophilus

 

 

 

bronhitis, apsces,

influenzae, impetigo,

 

 

 

celulitis, gripa,

gingivitis

 

 

 

gastrointestinalna

 

 

 

 

infekcija, cistitis,

 

 

 

 

infekcija, sinusitis,

 

 

 

 

infekcije zuba

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

maligni melanom,

zloćudne i

 

 

 

mijelodisplastički

nespecificirane

 

 

 

sindrom

novotvorine

 

 

 

 

(uključujući ciste i

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

leukopenija, anemija

trombocitopenija,

hemoliza*, poremećaji

limfnog sustava

 

 

limfopenija

čimbenika

 

 

 

 

zgrušavanja,

 

 

 

 

aglutinacija crvenih

 

 

 

 

krvnih stanica,

 

 

 

 

koagulopatija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

anafilaktička reakcija,

 

imunološkog

 

 

preosjetljivost

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokrini

 

 

 

Basedowljeva bolest

poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

smanjen apetit

 

metabolizma i

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

depresija, anksioznost,

abnormalni snovi,

poremećaji

 

 

promjene raspoloženja

poremećaj spavanja

 

 

 

 

 

Poremećaji

glavobolja

omaglica, disgeuzija,

parestezija

sinkopa

živčanog sustava

 

tremor

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

zamagljen vid

nadraženost očne

 

 

 

 

spojnice

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

tinitus, vrtoglavica

 

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani poremećaji

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

hipertenzija

ubrzana hipertenzija,

hematomi

poremećaji

 

 

hipotenzija, naleti

 

 

 

 

vrućine, venski

 

MedDRA

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

klasifikacija

često

(≥1/100 i <1/10)

(≥1/1000 i <1/100)

(≥1/10 000 i <1/1000)

organskih sustava

(≥1/10)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

poremećaj

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

kašalj, orofaringealna

dispneja, epistaksa,

 

sustava, prsišta i

 

bol

nadraženost grla,

 

sredoprsja

 

 

kongestija nosa,

 

 

 

 

rinoreja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

proljev, povraćanje,

zatvor, dispepsija,

gastroezofagealna

probavnog

 

mučnina, bol u trbuhu

distenzija abdomena

refluksna bolest, bol u

sustava

 

 

 

desnima

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

 

žutica

žuči

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

osip, pruritus, alopecija

urtikarija, eritem,

dermatitis,

potkožnog tkiva

 

 

petehije, hiperhidroza,

depigmentacija kože

 

 

 

suha koža

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

artralgija, mialgija, bol

mišićni grčevi, bol u

trizmus

mišićno-koštanog

 

u ekstremitetima

kostima, križobolja,

 

sustava i vezivnog

 

 

bol u vratu, oticanje

 

tkiva

 

 

zglobova

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

oštećenje bubrega,

hematurija

 

 

dizurija

bubrega i

 

 

 

 

 

 

 

mokraćnih puteva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

spontana erekcija,

 

reproduktivnog

 

 

menstrualni poremećaj

 

sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

 

pireksija, zimica,

edem, nelagoda u

ekstravazacija,

reakcije na mjestu

 

umor, bolest nalik gripi

prsištu, astenija, bol u

parestezije na mjestu

primjene

 

 

prsištu, bol na mjestu

primjene infuzije,

 

 

 

primjene infuzije

osjećaj vrućine

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

povišena alanin

pozitivan Coombsov

 

 

 

aminotransferaza,

testb

 

 

 

povišena aspartat

 

 

 

 

aminotransferaza,

 

 

 

 

povišena

 

 

 

 

gama-glutamil

 

 

 

 

transferaza, snižen

 

 

 

 

hematokrit, snižen

 

 

 

 

hemoglobin

 

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja i

 

 

reakcija povezana s

 

proceduralne

 

 

infuzijom

 

komplikacije

 

 

 

 

*Vidjeti odjeljak Opis odabranih nuspojava

aMeningokokne infekcije uključuju sljedeću grupu preporučenih pojmova: meningokokna sepsa, meningokokni meningitis, infekcija bakterijom Neisseria; bNuspojave zabilježene u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

U svim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja PNH-a i aHUS-a, najozbiljnija nuspojava bila je meningokokna septikemija (vidjeti dio 4.4). Meningokokne infekcije nisu bile zabilježene u završenim ispitivanjima refraktornog gMG-a.

Protutijela na Soliris otkrivena su u 2% bolesnika s PNH-om primjenom ELISA testa, i u

3% bolesnika s aHUS-om primjenom ECL bridging format testa. Protutijela na lijek nisu opažena u placebom kontroliranim ispitivanjima refraktornog gMG-a. Kao i kod drugih proteina, postoji mogućnost imunogeničnosti.

Slučajevi hemolize zabilježeni su u situacijama kad se propustilo ili zakasnilo s primjenom doze lijeka Soliris u kliničkim ispitivanjima PNH-a (vidjeti također dio 4.4).

Slučajevi komplikacije zbog trombotične mikroangiopatije zabilježeni su u situacijama kad se propustilo ili zakasnilo s primjenom doze lijeka Soliris u kliničkim ispitivanjima aHUS-a (vidjeti također dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

U djece i adolescenata s PNH-om (u dobi od 11 godina do manje od 18 godina) uključenih u pedijatrijsko PNH ispitivanje M07-005, sigurnosni profil činio se sličnim onom u odraslih bolesnika s PNH-om. Najčešća nuspojava zabilježena u pedijatrijskih bolesnika bila je glavobolja.

U bolesnika s aHUS-om, sigurnosni profil u adolescenata (bolesnici u dobi od 12 godina do manje od 18 godina) podudara se s profilom opaženim u odraslih. U pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om (u dobi od 2 mjeseca do manje od 18 godina) uključenih u ispitivanja aHUS-a C08-002, C08-003, C09-001r i C10-003, sigurnosni profil činio se sličan onome u odraslih bolesnika s aHUS-om. Sigurnosni profili različitih dobnih podskupina pedijatrijskih bolesnika izgledaju slično.

Soliris nije ispitivan u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om.

Starija populacija

Sveukupno gledano, između starijih (≥65 godina) i mlađih bolesnika (<65 godina) s refraktornim gMG-om nisu zabilježene razlike u pogledu sigurnosti (vidjeti dio 5.1).

Bolesnici s drugim bolestima

Podaci o sigurnosti primjene iz drugih kliničkih ispitivanja

Podaci koji govore u prilog sigurnosti primjene dobiveni su iz 13 završenih kliničkih ispitivanja u kojima je sudjelovalo 856 bolesnika izloženih ekulizumabu iz drugih populacija bolesnika koji nisu imali PNH, aHUS ili refraktorni gMG. Jedan necijepljeni bolesnik s dijagnozom idiopatskog membranoznog glomerulonefritisa dobio je meningokokni meningitis. Nuspojave zabilježene u bolesnika s bolestima koje nisu PNH, aHUS ili refraktorni gMG bile su slične onima zabilježenim u bolesnika s PNH-om, aHUS-om ili refraktornim gMG-om (vidjeti tablicu 1 iznad). U tim kliničkim ispitivanjima nisu se pojavile nikakve specifične nuspojave.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije zabilježen niti jedan slučaj predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA25

Soliris je rekombinantno humanizirano monoklonsko IgG2/4k protutijelo koje se veže za C5 proteinsku komponentu ljudskog komplementa i inhibira aktivaciju terminalne komponente komplementa. Protutijelo Soliris sadrži konstantne regije koje su ljudske, dok su regije koje određuju komplementarnost mišje i nasađene na ljudske varijabilne regije lakih i teških lanaca. Soliris je građen od dva teška lanca s 448 aminokiselina i dva laka lanca od 214 aminokiselina te ima molekularnu masu od približno 148 kDa.

Soliris se proizvodi pomoću sustava ekspresije mišjeg mijeloma (stanična linija NS0) i pročišćava pomoću afinitetne kromatografije i kromatografije ionskom izmjenom. Proces proizvodnje djelatne tvari u lijeku također uključuje specifične korake inaktivacije i uklanjanja virusa.

Mehanizam djelovanja

Ekulizumab, djelatna tvar u lijeku Soliris, inhibitor je terminalne komponente komplementa koji se visokim afinitetom specifično veže za proteinsku C5 komponentu komplementa i tako inhibira njezino cijepanje na C5a i C5b te sprječava stvaranje kompleksa terminalnih komponenti komplementa C5b-9. Ekulizumab ne inhibira rane komponente aktivacije komplementa koje su neophodne za opsonizaciju mikroorganizama i odstranjivanje imunokompleksa.

U bolesnika s PNH-om, liječenje lijekom Soliris blokira nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu intravaskularnu hemolizu posredovanu komplementom.

U većine bolesnika s PNH-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 35 mikrograma/ml dovoljne su za potpunu inhibiciju intravaskularne hemolize posredovane terminalnim komponentama komplementa.

Kod PNH-a, kronična primjena lijeka Soliris rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem hemolitičke aktivnosti posredovane komplementom.

U bolesnika s aHUS-om, liječenje lijekom Soliris blokira nekontroliranu aktivaciju terminalnih komponenti komplementa i posljedičnu trombotičnu mikroangiopatiju posredovanu komplementom. U svih bolesnika liječenih lijekom Soliris, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, došlo je do brzog i trajnog smanjenja aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U svih bolesnika s aHUS-om koncentracije ekulizumaba u serumu od približno 50 – 100 mikrograma/ml u biti su dovoljne za potpunu inhibiciju aktivnosti terminalnih komponenti komplementa.

Kod aHUS-a, kronična primjena lijeka Soliris rezultirala je brzim i trajnim smanjenjem trombotične mikroangiopatije posredovane komplementom.

U bolesnika s refraktornim gMG-om, nekontrolirana aktivacija terminalnih komponenti komplementa uzrokuje lizu ovisnu o kompleksu koji napada membranu (engl. membrane attack complex, MAC) i upalu neuromuskularnog spoja (engl. Neuromuscular Junction, NMJ) ovisnu o C5a, što dovodi do neuspjelog neuromuskularnog prijenosa. Kronična primjena Solirisa dovodi do trenutne, potpune i trajne inhibicije aktivnosti terminalnih komponenti komplementa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Soliris u bolesnika s PNH-om procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 26 tjedana (C04-001). Bolesnici s PNH-om uključeni u istraživanje liječeni su u jednom kraku istraživanja lijekom Soliris u trajanju od 52 tjedna (C04-002) te u dugotrajnom produžetku ispitivanja (E05-001). Bolesnici su primili meningokokno cjepivo prije primanja lijeka Soliris. U svim se ispitivanjima

davala doza ekulizumaba od 600 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, zatim 900 mg 7 ± 2 dana te zatim 900 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom cijelog trajanja ispitivanja. Soliris se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 25 – 45 minuta. Bio je pokrenut i opservacijski neintervencijski Registar bolesnika s PNH-om (M07-001) kako bi se opisao prirodni tijek PNH-a kod neliječenih bolesnika i klinički ishodi tijekom liječenja lijekom Soliris.

U ispitivanju C04-001 (TRIUMPH), bolesnici s PNH i najmanje 4 transfuzije u prethodnih 12 mjeseci, s najmanje 10% PNH stanica utvrđenim pomoću protočne citometrije i brojem trombocita od najmanje

100 000/mikrolitar bili su randomizirani u skupinu koja je primala Soliris (N = 43) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 44). Prije randomizacije svi su bolesnici prošli početno razdoblje promatranja kako bi se potvrdila potreba za transfuzijom crvenih krvnih stanica i utvrdila koncentracija hemoglobina (takozvana "početna vrijednost") kojom bi se definirala stabilizacija hemoglobina i ishod transfuzije u pojedinog bolesnika. Početna vrijednost hemoglobina bila je manja od ili jednaka 9 g/dl u bolesnika sa simptomima, a manja od ili jednaka 7 g/dl u bolesnika bez simptoma. Primarni ishodi kojima se određivala djelotvornost bili su stabilizacija hemoglobina (bolesnici u kojih se koncentracija hemoglobina održala iznad početne vrijednosti hemoglobina i koji nisu trebali transfuziju crvenih krvnih stanica tijekom cijelog razdoblja od 26 tjedana) i potreba za transfuzijom krvi. Umor i kvaliteta života vezana uz zdravlje bili su važni sekundarni ishodi. Hemoliza se uglavnom pratila pomoću mjerenja razine LDH u serumu, a udio PNH crvenih krvnih stanica pratio se protočnom citometrijom. Bolesnici koji su primali antikoagulanse i sistemske kortikosteroide na početku ispitivanja nastavili su s uzimanjem tih lijekova. Glavne značajke ispitanika na početku ispitivanja bile su uravnoteženo raspodijeljene između skupina (vidjeti tablicu 2).

U nekontroliranom ispitivanju C04-002 (SHEPHERD), bolesnici s PNH-om, s najmanje jednom transfuzijom u prethodna 24 mjeseca i najmanje 30 000 trombocita/mikrolitru primali su Soliris tijekom razdoblja od 52 tjedna. Istovremeno primjenjivani lijekovi uključivali su antitrombotične lijekove u 63% bolesnika i sistemske kortikosteroide u 40% bolesnika. Značajke na početku ispitivanja prikazane su u tablici 2.

Tablica 2: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C04-001 i C04-002

 

C04-001

 

C04-002

 

 

 

 

Parametar

Placebo

Soliris

Soliris

N = 44

N = 43

N = 97

 

Prosječna dob (SD)

38,4 (13,4)

42,1 (15,5)

41,1 (14,4)

Spol - žene (%)

29 (65,9)

23 (53,5)

49 (50,5)

Aplastična anemija ili MDS u anamnezi

12 (27,3)

8 (18,7)

29 (29,9)

(%)

 

 

 

Istovremeno uzimanje antikoagulansa (%)

20 (45,5)

24 (55,8)

59 (61)

Istovremeno uzimanje

16 (36,4)

14 (32,6)

46 (47,4)

steroida/imunosupresivne terapije (%)

 

 

 

Prekid liječenja

Transfuzija eritrocita u prethodnih

17,0 (13,5; 25,0)

18,0 (12,0;

8,0 (4,0; 24,0)

12 mjeseci (medijan (Q1,Q3))

24,0)

 

 

Prosječna koncentracija Hgb (g/dl) na

7,7 (0,75)

7,8 (0,79)

nije dostupno

potrebnoj vrijednosti (SD)

 

 

 

LDH koncentracija prije liječenja (medijan,

2234,5

2032,0

2051,0

U/l)

 

 

 

Slobodni hemoglobin na početku

46,2

40,5

34,9

ispitivanja (medijan, mg/dl)

 

 

 

U ispitivanju TRIUMPH, bolesnici liječeni lijekom Soliris imali su značajno smanjenu (p < 0,001) hemolizu, što je rezultiralo poboljšanjem anemije sudeći po povećanoj stabilnosti hemoglobina i smanjenoj potrebi za transfuzijom crvenih krvnih stanica u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 3). Ovi su se učinci vidjeli u bolesnika u svakom od tri razreda transfuzije crvenih krvnih stanica prije ispitivanja (4 – 14 jedinica; 15 – 25 jedinica; >25 jedinica). Nakon

3 tjedna liječenja lijekom Soliris, bolesnici su rekli da su manje umorni i da im se poboljšala kvaliteta života vezana uz zdravlje. Zbog veličine uzorka i trajanja ispitivanja, učinci lijeka Soliris na trombotične incidente nisu se mogli utvrditi. U ispitivanju SHEPHERD, 96 od 97 uključenih bolesnika završilo je ispitivanje (jedan je bolesnik umro nakon trombotičnog incidenta). Smanjenje intravaskularne hemolize mjereno razinom LDH u serumu održalo se tijekom cijelog razdoblja liječenja i rezultiralo smanjenom potrebom za transfuzijom crvenih krvnih stanica i manjim umorom.

Vidjeti tablicu 3.

Tablica 3: Ishodi u pogledu djelotvornosti u ispitivanjima C04-001 i C04-002

 

 

C04-001

 

C04-002*

 

Placebo

Soliris

P

Soliris

P

 

N = 44

N = 43

vrijednost

N = 97

vrijednost

Postotak bolesnika sa

 

 

 

 

 

stabiliziranim razinama

<0,001

nije dostupno

hemoglobina na kraju ispitivanja

 

 

 

 

 

Transfuzija eritrocita tijekom

<0,001

<0,001

liječenja (medijan)

 

 

 

 

 

Izbjegnuta transfuzija tijekom

<0,001

<0,001

liječenja (%)

 

 

 

 

 

LDH razine na kraju ispitivanja

2.167

<0,001

<0,001

(medijan, U/l)

 

 

 

 

 

LDH AUC na kraju ispitivanja

411 822

58 587

<0,001

-632 264

<0,001

(medijan, U/l x dan)

 

 

 

 

 

Slobodni hemoglobin na kraju

<0,001

<0,001

ispitivanja (medijan, mg/dl)

 

 

 

 

 

FACIT-umor (veličina učinka)

 

1,12

<0,001

1,14

<0,001

* Rezultati iz ispitivanja C04-002 odnose se na usporedbu vrijednosti prije i poslije liječenja.

Od 195 bolesnika iz ispitivanja C04-001, C04-002 i drugih početnih ispitivanja, bolesnici s PNH-om liječeni lijekom Soliris bili su uključeni u dugotrajni produžetak ispitivanja (E05-001). U svih se bolesnika održala smanjena intravaskularna hemoliza tijekom čitavog vremena izloženosti lijeku

Soliris u rasponu od 10 do 54 mjeseca. Bilo je manje trombotičnih incidenata uz liječenje lijekom Soliris nego tijekom istog vremenskog razdoblja prije liječenja. Međutim, ovaj su nalaz pokazala nekontrolirana klinička ispitivanja.

Registar PNH-a (M07-001) uporabio se za procjenu djelotvornosti lijeka Soliris u bolesnika s PNH- om koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita. Ovi su bolesnici imali visokoaktivnu bolest, tako definiranu prema pojačanoj hemolizi (LDH ≥1,5x GGN), i pridruženim kliničkim simptomima: umor, hemoglobinurija, abdominalni bol, nedostatak zraka (dispneja), anemija (hemoglobin <100 g/l), veliki

štetni krvožilni događaj (uključujući trombozu), disfagija ili erektilna disfunkcija.

U Registru PNH-a, kod bolesnika liječenih lijekom Soliris bilo je opaženo smanjenje hemolize i pridruženih simptoma. Nakon 6 mjeseci, bolesnici liječeni lijekom Soliris koji nikad nisu primili transfuziju eritrocita imali su značajno (p<0,001) snižene razine LDH (medijan LDH od 305 U/l; tablica 4). Nadalje, 74% bolesnika liječenih lijekom Soliris bez transfuzija u anamnezi, imalo je klinički značajna poboljšanja rezultata na ljestvici FACIT-umor (od engl. FACIT-Fatigue, Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue) (tj. povećanje za 4 boda ili više), a 84% na ljestvici EORTC-umor (od engl. EORTC-Fatigue, European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Fatigue) (tj. sniženje za 10 bodova ili više).

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti (razina LDH i FACIT-umor) kod bolesnika s PNH-om koji nikad nisu primili transfuziju u ispitivanju M07-001

 

M07-001

 

 

Parametar

Soliris

Bez transfuzije

 

 

 

Razina LDH na početku

N = 43

(medijan, U/l)

Razina LDH nakon 6 mjeseci

N = 36

(medijan, U/l)

Rezultat FACIT-umor na početku

N = 25

(medijan)

Rezultat FACIT-umor na zadnjem

N = 31

dostupnom pregledu (medijan)

FACIT-umor mjeri se na ljestvici od 0 do 52, s time da više vrijednosti označavaju manji umor

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Za ocjenu djelotvornosti lijeka Soliris u liječenju aHUS-a, koristili su se podaci o 100 bolesnika iz

četiri prospektivna kontrolirana ispitivanja; tri provedena u odraslih i adolescentnih bolesnika (C08-002A/B, C08-003A/B, C10-004), a jedno u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika (C10-003) te podaci o 30 bolesnika iz jednog retrospektivnog ispitivanja (C09-001r).

Ispitivanje C08-002A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike u ranoj fazi aHUS-a s dokazanim kliničkim manifestacijama trombotične mikroangiopatije, brojem trombocita ≤150 x 109/l usprkos PE/PI i vrijednostima LDH i kreatinina u serumu iznad gornje granice normale.

Ispitivanje C08-003A/B bilo je prospektivno, kontrolirano ispitivanje otvorenog tipa koje je uključilo bolesnike s dugotrajnijim aHUS-om bez kliničkih manifestacija trombotične mikroangiopatije, koji su kronično primali PE/PI terapiju (≥1 PE/PI terapije svaka dva tjedna i ne više od 3 PE/PI terapije na tjedan tijekom najmanje 8 tjedana prije prve doze). Bolesnici u oba prospektivna ispitivanja liječeni su lijekom Soliris 26 tjedana i većina ih je bila uključena u dugotrajni produžetak ispitivanja otvorenog tipa. Svi bolesnici uključeni u ta dva prospektivna ispitivanja imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%.

Prije lijeka Soliris bolesnici su primili meningokokno cjepivo ili su profilaktički liječeni odgovarajućim antibioticima tijekom 2 tjedna nakon cijepljenja. U svim se ispitivanjima u odraslih bolesnika i adolescenata s aHUS-om primjenjivala doza lijeka Soliris od 900 mg svakih 7 ± 2 dana

tijekom 4 tjedna, nakon čega se 7 ± 2 dana kasnije dala doza od 1200 mg, a potom 1200 mg svakih 14 ± 2 dana tijekom trajanja ispitivanja. Soliris se primjenjivao kao intravenska infuzija u trajanju od 35 minuta. Režim doziranja u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg definiran je na temelju farmakokinetičke (PK) simulacije kojom su se utvrdili preporučena doza i raspored primjene na temelju tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Primarni ishodi uključivali su promjenu broja trombocita u odnosu na početnu u ispitivanju C08-002A/B i stanje bez trombotične mikroangiopatije (TMA) u ispitivanju C08-003A/B. Dodatni ishodi uključivali su stopu intervencija zbog TMA, hematološku normalizaciju, potpuni TMA odgovor, promjene LDH, funkciju bubrega i kvalitetu života. Stanje bez TMA incidenta definiralo se kao najmanje 12 tjedana bez smanjenja broja trombocita za >25% u odnosu na početnu vrijednost, bez

PE/PI terapije i nove dijalize. Intervencije zbog TMA definirane su kao PE/PI terapija ili nova dijaliza. Hematološka normalizacija definirala se kao normalizacija broja trombocita i razine LDH koja se održala u ≥2 uzastopna mjerenja tijekom ≥4 tjedna. Potpuni TMA odgovor definirao se kao hematološka normalizacija i smanjenje od ≥25% kreatinina u serumu koje se održalo u ≥2 uzastopna mjerenja tijekom ≥4 tjedana.

Početne značajke prikazane su u tablici 5.

Tablica 5: Demografski podaci i značajke bolesnika u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B

Parametar

C08-002A/B

C08-003A/B

 

Soliris

Soliris

 

N = 17

N = 20

Vrijeme od prve dijagnoze do probira, u

10 (0,26; 236)

48 (0,66; 286)

mjesecima, medijan (min, maks)

 

 

Vrijeme od aktualne kliničke manifestacije

<1 (<1; 4)

9 (1; 45)

TMA do probira, u mjesecima, medijan

 

 

(min, maks)

 

 

Broj PE/PI terapija zbog aktualne kliničke

17 (2; 37)

62 (20; 230)

manifestacije TMA, medijan (min, maks)

 

 

Broj PE/PI terapija u 7 dana prije prve doze

6 (0; 7)

2 (1; 3)

ekulizumaba, medijan (min, maks)

 

 

Broj trombocita na početku ispitivanja

109 (32)

228 (78)

(× 109/l), srednja vrijednost (SD)

 

 

LDH na početku ispitivanja (U/l), srednja

323 (138)

223 (70)

vrijednost (SD)

 

 

Bolesnici bez utvrđene mutacije, n (%)

4 (24)

6 (30)

Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-002A/B primali su Soliris tijekom najmanje 26 tjedana.

Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati Soliris tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je približno 100 tjedana (raspon: 2 tjedna do 145 tjedana).

Nakon početka liječenja lijekom Soliris, opaženo je smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa i povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je u svih bolesnika nakon početka liječenja lijekom

Soliris. U tablici 6 sažeti su svi rezultati ispitivanja djelotvornosti kod atipičnog hemolitičko-uremijskog sindroma u ispitivanju C08-002A/B. U 2 godine liječenja sve stope ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, dva dodatna bolesnika postigla su i održala potpuni TMA odgovor zbog normalizacije LDH (1 bolesnik) i smanjenja kreatinina u serumu (2 bolesnika).

Za vrijeme terapije lijekom Soliris poboljšala se i održala funkcija bubrega mjerena prema eGFR.

Četiri od pet bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza u vrijeme uključenja u ispitivanje mogli su prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja lijekom Soliris, a jednom je bolesniku trebalo liječenje dijalizom. Bolesnici su primijetili i poboljšanje kvalitete života (QoL) povezane sa zdravljem.

U ispitivanju aHUS-a C08-002A/B, terapijski odgovor na Soliris u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija.

Bolesnici s aHUS-om u ispitivanju C08-003A/B primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina je bolesnika nastavila primati Soliris tako što su bili uključeni u produžetak ispitivanja. U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je približno 114 tjedana (raspon: 26 do 129 tjedana). U tablici 6 sažeti su rezultati ispitivanja djelotvornosti kod aHUS-a u ispitivanju C08-003A/B.

U ispitivanju aHUS-a C08-003A/B, terapijski odgovor na Soliris u bolesnika s utvrđenim mutacijama gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa bio je sličan odgovoru bolesnika bez tih mutacija. Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa bilo je opaženo u svih bolesnika nakon početka liječenja lijekom Soliris. U 2 godine liječenja sve stope ishoda djelotvornosti poboljšale su se ili održale. Svi ispitanici koji su odgovorili na liječenje, održali su potpuni TMA odgovor. Kada se liječenje nastavilo dulje od 26 tjedana, šest dodatnih bolesnika postiglo je i održalo potpuni TMA odgovor zbog smanjenja razine kreatinina u serumu. Niti jednom bolesniku nije bilo potrebno novo liječenje dijalizom uz Soliris. Za vrijeme terapije lijekom Soliris poboljšala se funkcija bubrega mjerena prema medijanu vrijednosti eGFR.

Tablica 6: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnim ispitivanjima aHUS-a C08-002A/B i C08-003A/B

 

C08-002A/B

C08-003A/B

 

N = 17

N = 20

 

U 26. tjednu

U 2. godini1

U 26. tjednu

U 2. godini1

Normalizacija broja trombocita

 

15 (88)

18 (90)

18 (90)

Svi bolesnici, n (%)

14 (82)

(95% CI)

(57-96)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Bolesnici s abnormalnim

13/15 (87)

13/15 (87)

1/3 (33)

1/3 (33)

početnim vrijednostima, n/n (%)

 

 

 

 

Stanje bez TMA događaja, n (%)

15 (88)

15 (88)

16 (80)

19 (95)

(95% CI)

(64-99)

(64-99)

(56-94)

(75-99)

Stopa intervencija zbog TMA

 

 

 

 

Dnevna stopa prije ekulizumaba,

0,88

0,88

0,23

0,23

medijan (min, maks)

(0,04; 1,59)

(0,04; 1,59)

(0,05; 1,09)

(0,05; 1,09)

Dnevna stopa tijekom

 

 

 

 

ekulizumaba, medijan

0 (0; 0,31)

0 (0; 0,31)

(min, maks)

 

 

 

 

P-vrijednost

P<0,0001

P<0,0001

P <0,0001

P <0,0001

KBB poboljšanje za ≥1 stupnja,

10 (59)

12 (71)

7 (35)

12 (60)

n (%) (95% CI)

(33-82)

(44-90)

(15-59)

(36-81)

Promjena eGFR u

20 (-1; 98)

28 (3; 82)

5 (-1; 20)

11 (-42; 30)

ml/min/1,73 m2: medijan (raspon)

 

 

 

 

eGFR poboljšanje

8 (47)

10 (59)

1 (5)

8 (40)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

(23-72)

(33-82)

(0-25)

(19-64)

(95% CI)

 

 

 

 

Promjena Hgb >20 g/l, n (%)

11 (65)

13 (76)

9 (45)

13 (65)

(95% CI)

(38-86) 2

(50-93)

(23-68) 3

(41-85)

Hematološka normalizacija, n (%)

13 (76)

15 (88)

18 (90)

18 (90)

(95% CI)

(50-93)

(64-99)

(68-99)

(68-99)

Potpuni TMA odgovor, n (%)

11(65)

13(76)

5 (25)

11(55)

(95% CI)

(38-86)

(50-93)

(9-49)

(32-77)

KBB - kronična bubrežna bolest (engl. chronic kidney disease, CKD) 1Pri zaključnom datumu podataka (20. travnja 2012.)

2Ispitivanje C08-002: 3 bolesnika primila su sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena obustavljena nakon početka ekulizumaba.

3Ispitivanje C08-003: 8 bolesnika primilo je sredstvo koje stimulira eritropoezu, čija je primjena obustavljena u njih 3 za vrijeme terapije ekulizumabom.

Ispitivanje aHUS-a C10-004 uključilo je 41 bolesnika koji je pokazivao znakove trombotične mikroangiopatije (TMA). Da bi bili prikladni za uključivanje, bolesnici su morali imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu te kreatinin u serumu iznad gornje granice normale, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina (raspon: od 18 do 80 godina). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-004 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%. Pedeset i jedan posto bolesnika imao je utvrđenu mutaciju čimbenika regulatornog komplementa ili autoprotutijela. Ukupno 35 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 7 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-004.

Tablica 7: Karakteristike bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-004 na početku ispitivanja

Parametar

Ispitivanje aHUS-a C10-004

N = 41

 

 

 

Vrijeme od postavljanja dijagnoze aHUS-a do prve doze

0,79 (0,03; 311)

ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks)

 

 

 

Vrijeme od postojeće kliničke manifestacije TMA do prve

0,52 (0,03; 19)

doze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan (min, maks)

 

 

 

Broj trombocita na početku (× 109/l), medijan (min, maks)

125 (16; 332)

LDH na početku (U/l), medijan (min, maks)

375 (131; 3318)

 

 

eGFR na početku (ml/min/1,73 m2), medijan (min, maks)

10 (6; 53)

Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-004 primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika izabrala je da nastavi kronično doziranje.

Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa te povećanje broja trombocita u odnosu na početnu vrijednost, opaženo je nakon započete primjene lijeka Soliris. Soliris je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti (±SD) broja trombocita od početne do 26. tjedna. U ispitivanju aHUS-a C10-004, prosječna vrijednost broja trombocita povećala se od 119 ± 66 x109/l na početku, do 200 ± 84 x109/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 252 ± 70 x109/l). Funkcija bubrega, mjerena prema vrijednosti eGFR, poboljšala se tijekom terapije lijekom Soliris. Od 24 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku ispitivanja, njih 20 moglo je prekinuti dijalizu za vrijeme liječenja lijekom Soliris. Tablica 8 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-004.

Tablica 8: Ishodi u pogledu djelotvornosti u prospektivnom ispitivanju aHUS-a C10-004

 

Ispitivanje aHUS-a

Parametar djelotvornosti

C10-004

(N = 41)

 

 

u 26. tjednu

 

 

Promjena u broju trombocita do 26. tjedna (109/l)

111 (-122; 362)

 

 

Hematološka normalizacija, n (%)

36 (88)

Medijan trajanja hematološke normalizacije, tjedni (raspon)1

46 (10; 74)

Potpuni odgovor TMA, n (%)

23 (56)

Medijan trajanja potpunog odgovora TMA, tjedni (raspon)1

42 (6; 74)

Status bez događaja TMA, n (%)

37 (90)

95% CI

77; 97

 

 

Dnevna stopa intervencija TMA, medijan (raspon)

 

prije ekulizumaba

0,63 (0; 1,38)

za vrijeme liječenja ekulizumabom

0 (0; 0,58)

1 Do zaključnog datuma (4. rujna, 2012.), s medijanom trajanja terapije Solirisom od 50 tjedana (raspon: od 13 tjedana do 86 tjedana).

Dugotrajnije liječenje Solirisom (medijan od 52 tjedna s rasponom od 15 do 126 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u odraslih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje Solirisom nastavljeno više od 26 tjedana, tri dodatna bolesnika (63% od ukupnog broja bolesnika) postiglo je potpuni TMA odgovor a 4 dodatna bolesnika (98% od ukupnog broja bolesnika) postiglo je hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 25 od 41 bolesnika (61%) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥15 ml/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrijednost.

Refraktorna generalizirana miastenija gravis

Djelotvornost Solirisa u liječenju bolesnika s refraktornom generaliziranom miastenijom gravis procijenjena je na temelju podataka o 139 bolesnika iz dva prospektivna kontrolirana ispitivanja (ispitivanje C08-001 i ECU-MG-301) i jednog otvorenog produžetka ispitivanja (ispitivanje ECU- MG-302).

Ispitivanje ECU-MG-301 (REGAIN) bilo je 26-tjedno dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano, multicentrično ispitivanje Solirisa faze 3 u bolesnika koji su neuspješno liječeni prethodnim terapijama i u kojih su se simptomi nastavili. Od 125 bolesnika, njih 118 (94%) završilo je razdoblje liječenja od 26 tjedana, a 117 (94%) bolesnika kasnije se uključilo u ispitivanje ECU-MG-302, otvoreni, multicentrični produžetak ispitivanja dugoročne sigurnosti i djelotvornosti u kojemu su svi bolesnici primali terapiju Solirisom.

U ispitivanju ECU-MG-301, bolesnici s gMG-om s pozitivnim serološkim testom na protutijela protiv acetilkolinskih receptora, klasom II do IV prema kliničkoj klasifikaciji Američke zaklade za miasteniju gravis (engl. Myasthenia Gravis Foundation of America, MGFA) i ukupnim rezultatom samoprocjene bolesnika svojih dnevnih aktivnosti MG-ADL ≥6, bili su randomizirani u skupinu koja je primala Soliris (n = 62) ili u skupinu koja je primala placebo (n = 63). Svi bolesnici uključeni u ispitivanje imali su refraktorni gMG i ispunjavali su sljedeće prethodno definirane kriterije:

1) Neuspjelo liječenje u trajanju od najmanje jedne godine s 2 ili više imunosupresivnih terapija (u kombinaciji ili kao monoterapija), tj. bolesnicima su se ograničenja u svakodnevnim aktivnostima nastavila unatoč imunosupresivnim terapijama.

ILI

2) Neuspjela najmanje jedna imunosupresivna terapija i potreba za kroničnom zamjenom plazme ili intravenskim Ig kako bi se kontrolirali simptomi, tj. za liječenje mišićne slabosti bolesnicima je bila potrebna redovita zamjena plazme ili intravenski Ig najmanje svaka 3 mjeseca tijekom proteklih 12 mjeseci.

Prije započinjanja liječenja Solirisom bolesnici su primili meningokokno cjepivo ili su primali profilaktičku terapiju odgovarajućim antibioticima do 2 tjedna poslije cijepljenja. U ispitivanjima ECU-MG-301 i ECU-MG-302, doza Solirisa u odraslih bolesnika s refraktornim gMG-om iznosila je 900 mg svakih 7 ± 2 dana tijekom 4 tjedna, a nakon toga 1200 mg u 5. tjednu ± 2 dana, zatim 1200 mg svakih 14 ± 2 dana za vrijeme trajanja ispitivanja. Soliris je primjenjivan intravenskom infuzijom tijekom 35 minuta.

U tablici 9 prikazane su početne karakteristike bolesnika s refraktornim gMG-om uključenih u ispitivanje ECU-MG-301.

Tablica 9: Demografski podaci i karakteristike bolesnika u ispitivanju ECU-MG-301

 

Soliris (n = 62)

Placebo (n = 63)

Dob u vrijeme dijagnoze MG-a (godine),

 

 

srednja vrijednost (min, maks)

38,0 (5,9; 70,8)

38,1 (7,7; 78,0)

 

 

 

Žene, n (%)

41 (66,1)

41 (65,1)

Trajanje MG-a (godine),

9,9 (1,3; 29,7)

9,2 (1,0; 33,8)

srednja vrijednost (min, maks)

 

 

Početni rezultat MG-ADL

 

 

Srednja vrijednost (SD)

10,5 (3,06)

9,9 (2,58)

Medijan

10,0

9,0

Početni rezultat QMG

 

 

Srednja vrijednost (SD)

17,3 (5,10)

16,9 (5,56)

Medijan

17,0

16,0

≥3 imunosupresivne terapije* između

31 (50,0)

34 (54,0)

dijagnoze i ispitivanja, n (%)

 

 

Broj bolesnika s egzacerbacijama između

46 (74,2)

52 (82,5)

dijagnoze i ispitivanja, n (%)

 

 

Broj bolesnika s MG krizom između

13 (21,0)

10 (15,9)

dijagnoze i ispitivanja, n (%)

 

 

Ventilacijska potpora između dijagnoze i

15 (24,2)

14 (22,2)

ispitivanja, n (%)

 

 

Intubacija između dijagnoze i ispitivanja

11 (17,7)

9 (14,3)

(MGFA klasa V), n (%)

 

 

* Imunosupresivi uključuju, ali nisu ograničeni samo na kortikosteroide, azatioprin, mikofenolat, metotreksat, ciklosporin, takrolimus ili ciklofosfamid.

Primarna mjera ishoda u ispitivanju ECU-MG-301 bila je promjena u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu za profil svakodnevnih aktivnosti kod miastenije gravis (engl. MG Activities of Daily Living Profile, MG-ADL – mjera samoprocjene bolesnika validirana za procjenu gMG) u

26. tjednu. Na temelju podataka za 125 bolesnika u ispitivanju, primarna analiza MG-ADL-a bila je ANCOVA najgoreg ranga sa srednjom vrijednošću ranga od 56,6 u skupini koja je primala Soliris i 68,3 u skupini koja je primala placebo (p = 0,0698).

Ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena u odnosu na početne vrijednosti u ukupnom rezultatu za sustav kvantitativnog bodovanja kod miastenije gravis (engl. Quantitative MG Scoring System, QMG – mjera ishoda prema procjeni liječnika validirana za gMG) u 26. tjednu. Na temelju podataka za 125 bolesnika u ispitivanju, primarna analiza QMG-a bila je ANCOVA najgoreg ranga sa srednjom vrijednošću ranga od 54,7 u skupini koja je primala Soliris i 70,7 u skupini koja je primala placebo (p = 0,0129).

Ishodi djelotvornosti analiza unaprijed određenih ponavljanih mjerenja primarnih i sekundarnih mjera ishoda prikazani su u tablici 10.

Tablica 10: Promjena ishoda djelotvornosti od početnih vrijednosti do 26. tjedna u ispitivanju ECU-MG-301

Mjere ishoda

Soliris

Placebo

Promjena uz Soliris

p-vrijednost (na

djelotvornosti:

(n = 62)

(n = 63)

u odnosu na placebo

temelju analize

promjena

(SEM)

(SEM)

– razlika srednjih

ponavljanih

ukupnog

 

 

vrijednosti

mjerenja)

rezultata od

 

 

dobivenih metodom

 

početnih

 

 

najmanjih kvadrata

 

vrijednosti do

 

 

(95% CI)

 

26. tjedna

 

 

 

 

MG-ADL

-4,2 (0,49)

-2,3 (0,48)

-1,9

0,0058

 

 

 

(-3,3; -0,6)

 

QMG

-4,6 (0,60)

-1,6 (0,59)

-3,0

0,0006

 

 

 

(-4,6; -1,3)

 

MGC

-8,1 (0,96)

-4,8 (0,94)

-3,4

0,0134

 

 

 

(-6,0; -0,7)

 

MG-QoL-15

-12,6 (1,52)

-5,4 (1,49)

-7,2

0,0010

 

 

 

(-11,5; -3,0)

 

SEM = standardna pogreška srednje vrijednosti, CI = interval pouzdanosti, MGC = kompozitni rezultat procjene miastenije gravis, MG-QoL-15 = ljestvica kvalitete života kod miastenije gravis 15

U ispitivanju ECU-MG-301, kao bolesnik s kliničkim odgovorom prema ukupnom rezultatu MG-ADL-a definiran je onaj bolesnik koji ima poboljšanje za najmanje 3 boda. U 26. tjednu, udio bolesnika s kliničkim odgovorom bez simptomatske terapije bio je 59,7% u skupini koja je primala Soliris u usporedbi s 39,7% u skupini koja je primala placebo (p = 0,0229).

U ispitivanju ECU-MG-301, bolesnik s kliničkim odgovorom prema ukupnom rezultatu QMG-a definiran je kao bolesnik koji ima poboljšanje za najmanje 5 bodova. U 26. tjednu, udio bolesnika s kliničkim odgovorom bez simptomatske terapije bio je 45,2% u skupini koja je primala Soliris u usporedbi s 19% u skupini koja je primala placebo (p = 0,0018).

Tablica 11 prikazuje pregled bolesnika koji su prema vlastitoj procjeni imali kliničko pogoršanje i bolesnika kojima je bila potrebna simptomatska (engl. rescue) terapija tijekom 26 tjedana.

Tablica 11: Kliničko pogoršanje i simptomatska terapija u ispitivanju ECU-MG-301

Varijabla

Statistika

Placebo

Soliris

 

 

(N = 63)

(N = 62)

Ukupni broj bolesnika s procjenom kliničkog pogoršanja

n (%)

15 (23,8)

6 (9,7)

Ukupni broj bolesnika kojima je bila potrebna

n (%)

12 (19,0)

6 (9,7)

simptomatska terapija

 

 

 

Od 125 bolesnika uključenih u ispitivanje ECU-MG-301, 117 bolesnika kasnije je uključeno u dugoročni produžetak ispitivanja (ispitivanje ECU-MG-302), u kojemu su svi primali Soliris.

Bolesnici koji su prije bili liječeni Solirisom u ispitivanju ECU-MG-301 nastavili su pokazivati održani učinak Solirisa u svim mjerama (MG-ADL, QMG, MGC i MG-QoL15) tijekom dodatna

52 tjedna liječenja Solirisom. Slika 1 prikazuje promjenu u odnosu na početne vrijednosti i u rezultatu MG-ADL-a (A) i QMG-a (B) nakon 26 tjedana liječenja u ispitivanju ECU-MG-301 te nakon

52 tjedna liječenja u ispitivanju ECU-MG-302.

Slika 1: Srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u rezultatu MG-ADL-a (1A) i QMG-a (1B) u ispitivanjima ECU-MG-301 i ECU-MG-302

Dvadeset i dva bolesnika (17,6%) starije dobi (>65 godina) s refraktornim gMG-om bila su liječena Solirisom u kliničkim ispitivanjima. Nisu opažene znatne razlike u pogledu sigurnosti i djelotvornosti povezane s dobi.

Pedijatrijska populacija

Paroksizmalna noćna hemoglobinurija

U ispitivanju PNH-a M07-005 Soliris je primalo ukupno 7 pedijatrijskih bolesnika s medijanom težine 57,2 kg (raspon od 48,6 do 69,8 kg), dobi od 11 do 17 godina (medijan dobi 15,6 godina).

Liječenje ekulizumabom u predloženom režimu doziranja u pedijatrijske populacije bilo je povezano sa smanjenjem intravaskularne hemolize procijenjene prema izmjerenoj razini serumskog LDH-a.

Liječenje je kao rezultat imalo i izrazito smanjenje ili eliminaciju transfuzija krvi i pokazivalo je trend prema sveukupnom poboljšanju opće funkcije. Djelotvornost terapije ekulizumabom u pedijatrijskih bolesnika s PNH-om čini se sukladna onoj opaženoj u odraslih bolesnika s PNH-om uključenih u ključna ispitivanja PNH-a (C04-001 i C04-002) (tablice 3 i 12).

Tablica 12: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskom ispitivanju PNH-a M07-005

 

 

P-vrijednost

 

Srednja

Wilcoxonov test

 

 

vrijednost (SD)

rangiranih

Parni t-test

 

 

predznaka

 

Promjena vrijednosti LDH-a (U/l) do

-771 (914)

0,0156

0,0336

12. tjedna od početne vrijednosti

 

 

 

LDH AUC

-60 634

0,0156

0,0350

(U/l x dan)

(72 916)

 

 

Promjena slobodnog hemoglobina u plazmi

 

 

 

(mg/dl) do 12. tjedna od početne

-10,3 (21,13)

0,2188

0,1232

vrijednosti

 

 

 

Promjena broja eritrocitnih klonalnih

 

 

 

stanica tipa III (postotak aberantnih

1,80 (358,1)

 

 

stanica) od početne vrijednosti

 

 

 

Promjena u rezultatima generičkog

 

 

 

upitnika za mjerenje kvalitete života

10,5 (6,66)

0,1250

0,0256

PedsQLTM 4.0 Generic Core Scale do

12. tjedna od početne (bolesnici)

 

 

 

Promjena u rezultatima generičkog

 

 

 

upitnika za mjerenje kvalitete života

11,3 (8,5)

0,2500

0,0737

PedsQLTM 4.0 Generic Core Scale do

12. tjedna od početne (roditelji)

 

 

 

Promjena u rezultatima

 

 

 

višedimenzionalnog upitnika za mjerenje

0,8 (21,39)

0,6250

0,4687

umora PedsQLTM Multidimensional Fatigue

do 12. tjedna od početne (bolesnici)

 

 

 

Promjena u rezultatima

 

 

 

višedimenzionalnog upitnika za mjerenje

5,5 (0,71)

0,5000

0,0289

umora PedsQLTM Multidimensional Fatigue

do 12. tjedna od početne (roditelji)

 

 

 

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

U ispitivanju aHUS-a C09-001r ukupno je 15 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 mjeseca do 12 godina) primalo Soliris. U 47% bolesnika utvrđena je mutacija gena koji kodiraju regulatorni čimbenika komplementa ili autoprotutijela. Medijan vremena od dijagnoze aHUS-a do prve doze lijeka Soliris iznosio je 14 mjeseci (raspon <1, 110 mjeseci). Medijan vremena od postojeće manifestacije trombotične mikroangiopatije do prve doze lijeka Soliris iznosio je jedan mjesec

(raspon, <1 do 16 mjeseci). Medijan trajanja terapije lijekom Soliris iznosio je 16 tjedana (raspon od 4 do 70 tjedana) u djece dobi <2 godine (n = 5), i 31 tjedan (raspon od 19 do 63 tjedna) u djece u dobi od 2 do <12 godina (n = 10).

Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika općenito su bili sukladni onima primijećenima u bolesnika uključenih u ključna ispitivanja aHUS-a C08-002 i C08-003 (tablica 6). Niti jedan pedijatrijski bolesnik nije trebao novo liječenje dijalizom tijekom liječenja lijekom Soliris.

Tablica 13: Rezultati ispitivanja djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C09-001r

Parametar djelotvornosti

<2 godine

od 2 do <12 godina

<12 godina

(n = 5)

(n = 10)

(n = 15)

 

Bolesnici s normalizacijom broja trombocita,

4 (80)

(100)

14 (93)

n (%)

 

 

 

 

Potpuni TMA odgovor, n (%)

2 (40)

(50)

7 (50)

Dnevna stopa intervencija zbog TMA,

 

 

 

 

medijan (raspon)

1 (0; 2)

<1 (0,07; 1,46)

 

prije ekulizumaba

<1 (0; 2)

za vrijeme liječenja ekulizumabom

<1 (0; <1)

0 (0; <1)

0 (0; <1)

 

 

 

 

 

Bolesnici s poboljšanjem eGFR

2 (40)

(60)

8 (53)

≥15 ml/min/1,73 m2, n (%)

 

 

 

 

U pedijatrijskih bolesnika s kraćim trajanjem postojeće klinički teške manifestne trombotične mikroangiopatije (TMA) prije ekulizumaba, uz liječenje ekulizumabom TMA je bila pod kontrolom i poboljšala se funkcija bubrega (tablica 13).

U pedijatrijskih bolesnika s duljim trajanjem postojeće klinički teške manifestne TMA prije ekulizumaba, TMA je bila pod kontrolom uz liječenje ekulizumabom. Međutim, funkcija bubrega nije se mijenjala zbog ireverzibilnog oštećenja bubrega (tablica 14).

Tablica 14: Ishodi djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju C09-001r prema trajanju postojeće klinički teške manifestacije trombotične mikroangiopatije (TMA)

 

Trajanje sadašnje teške kliničke

 

manifestacije TMA

 

<2 mjeseca

>2 mjeseca

 

N = 10 (%)

N = 5 (%)

 

 

 

Normalizacija broja trombocita

9 (90)

5 (100)

Stanje bez TMA incidenta

8 (80)

3 (60)

Potpuni TMA odgovor

7 (70)

Poboljšanje eGFR ≥15 ml/min/1,73m2

7 (70)

0*

*U jednog je bolesnika nastupilo poboljšanje eGFR nakon presađivanja bubrega.

U ispitivanju aHUS-a C10-003, Soliris su primila ukupno 22 pedijatrijska i adolescentna bolesnika (u dobi od 5 mjeseci do 17 godina).

Bolesnici uključeni u ispitivanje C10-003 morali su imati broj trombocita manji od donje granice normalnog raspona (LLN), dokazanu hemolizu kao što je povišenje LDH u serumu iznad gornje granice normale te kreatinin u serumu ≥97 percentila za dob, bez potrebe za kroničnom dijalizom. Medijan dobi bolesnika iznosio je 6,5 godina (raspon: od 5 mjeseci do 17 godina). Bolesnici uključeni u ispitivanje aHUS-a C10-003 imali su razinu ADAMTS-13 iznad 5%. U 50% bolesnika utvrđena je mutacija gena čimbenika regulatornog komplementa ili autoprotutijela. Ukupno 10 bolesnika primilo je PE/PI prije ekulizumaba. U tablici 15 sažeto su prikazane ključne početne kliničke karakteristike, i one s obzirom na bolest, u bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003.

Tablica 15: Karakteristike pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika uključenih u ispitivanje aHUS-a C10-003 na početku ispitivanja

Parameter

Od 1 mjeseca do

Svi bolesnici

<12 godina

(N = 22)

 

(N = 18)

 

 

 

Vrijeme od postavljanja dijagnoze aHUS-a do

 

 

 

prve doze ispitivanog lijeka (mjeseci), medijan

0,51 (0,03; 58)

0,56

(0,03; 191)

(min, maks)

 

 

 

 

 

 

 

Vrijeme od postojeće kliničke manifestacije

 

 

 

TMA do prve doze ispitivanog lijeka (mjeseci),

0,23 (0,03; 4)

0,2 (0,03; 4)

medijan (min, maks)

 

 

 

Broj trombocita na početku (× 109/l), medijan

110 (19; 146)

(19; 146)

(min, maks)

 

 

 

 

 

 

 

LDH na početku (U/l), medijan (min, maks)

1510 (282; 7164)

(282; 7164)

 

 

 

 

 

eGFR na početku (ml/min/1,73 m2), medijan

22 (10; 105)

(10; 105)

(min, maks)

 

 

 

 

 

 

 

Bolesnici u ispitivanju aHUS-a C10-003 primali su Soliris najmanje 26 tjedana. Nakon završetka početnog razdoblja liječenja od 26 tjedana, većina bolesnika izabrala je da nastavi kronično doziranje.

Smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa opaženo je nakon započete primjene lijeka Soliris u svih bolesnika. Soliris je smanjio znakove aktivnosti TMA posredovane komplementom, što je vidljivo iz porasta prosječne vrijednosti broja trombocita od početne do

26. tjedna. Prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita povećala se od 88 ± 42 x109/l na početku, do 281 ± 123 x109/l za jedan tjedan; ovaj učinak održao se kroz 26 tjedana (prosječna vrijednost (±SD) broja trombocita u 26. tjednu: 293 ± 106 x109/l). Funkcija bubrega, mjerena prema eGFR, poboljšala se tijekom terapije lijekom Soliris. Od 11 bolesnika kojima je bila potrebna dijaliza na početku, njih 9 više nije trebalo dijalizu nakon 15. dana liječenja ekulizumabom. Odgovori su bili slični za sve dobne skupine od 5 mjeseci do 17 godina. U ispitivanju aHUS-a C10-003, odgovori na Soliris bili su slični i u bolesnika kojima su utvrđene i u onih kojima nisu utvrđene mutacije gena koji kodiraju regulatorne proteine komplementa ili autoprotutijela na faktor H.

Tablica 16 prikazuje sažete rezultate djelotvornosti u ispitivanju aHUS-a C10-003.

Tablica 16: Ishodi djelotvornosti za prospektivno ispitivanje aHUS-a C10-003

 

1 mjesec do

Svi bolesnici

 

<12 godina

Parametar djelotvornosti

(N = 22)

(N = 18)

 

u 26. tjednu

 

u 26. tjednu

 

 

Potpuna hematološka normalizacija, n (%)

14 (78)

18 (82)

Medijan trajanja potpune hematološke

35 (13; 78)

35 (13; 78)

normalizacije, tjedni (raspon)

 

 

 

 

 

Potpuni TMA odgovor, n (%)

11 (61)

14 (64)

Medijan trajanja potpunog TMA odgovora, tjedni

40 (13; 78)

37 (13; 78)

(raspon)1

Status bez TMA događaja, n (%)

17 (94)

21 (96)

95% CI

NP

77; 99

 

 

 

Stopa intervencija zbog TMA, medijan (raspon)

NP

0,4 (0; 1,7)

Prije liječenja ekulizumabom, medijan

Za vrijeme liječenja ekulizumabom, medijan

NP

0 (0; 1,01)

 

 

 

Poboljšanje eGFR ≥15 ml/min/1,73•m2, n (%)

16 (89)

19 (86)

Promjena eGFR (≥15 ml/min/1,73•m2) u

64 (0; 146)

58 (0; 146)

26 tjedana, medijan (raspon)

 

 

 

 

 

KBB poboljšanje za ≥1 stupnja, n (%)

14/16 (88)

17/20 (85)

 

 

 

Status bez PE/PI događaja, n (%)

16 (89)

20 (91)

Status bez nove dijalize, n (%)

18 (100)

22 (100)

95% CI

NP

85; 100

KBB - kronična bubrežna bolest (engl. chronic kidney disease, CKD)

1 pri zaključnom datumu (12. listopada, 2012.) s medijanom trajanja terapije Solirisom od 44 tjedna (raspon: od 1 doze do 88 tjedana)

Dugotrajnije liječenje Solirisom (medijan od 55 tjedana s rasponom od 1 dana do 107 tjedana) bilo je povezano s povećanom stopom klinički značajnih poboljšanja u pedijatrijskih i adolescentnih bolesnika s aHUS-om. Kada je liječenje Solirisom nastavljeno više od 26 tjedana, jedan dodatni bolesnik (68% od ukupnog broja bolesnika) postigao je potpuni TMA odgovor, a 2 dodatna bolesnika (91% od ukupnog broja bolesnika) postigla su hematološku normalizaciju. U posljednjoj procjeni, 19 od 22 bolesnika (86%) postiglo je poboljšanje u vrijednosti eGFR od ≥15 ml/min/1,73 m2 u odnosu na početnu vrijednost. Nijednom bolesniku nije bila potrebna nova dijaliza uz Soliris.

Refraktorna generalizirana miastenija gravis

Primjena Solirisa nije bila procijenjena u pedijatrijskih bolesnika s refraktornim gMG-om. Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Soliris u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju refraktornog gMG-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika i metabolizam lijeka

Biotransformacija

Humana protutijela se nakon endocitoze razgrađuju u stanicama retikuloendotelnog sustava.

Ekulizumab sadrži samo prirodne aminokiseline i nema poznatih djelatnih metabolita. Humana protutijela pretežno kataboliziraju lizosomni enzimi do malih peptida i aminokiselina.

Eliminacija

Nisu provedena posebna ispitivanja da bi se procijenili jetreni, bubrežni, plućni ili gastrointestinalni putevi izlučivanja/eliminacije lijeka Soliris. Protutijela se ne izlučuju putem zdravih bubrega i isključena su iz filtracije zbog svoje veličine.

Farmakokinetički parametri:

U 40 bolesnika s PNH-om, korišten je model s jednim odjeljkom za procjenu farmakokinetičkih parametara nakon višestrukih doza. Prosječni klirens bio je 0,31 ± 0,12 ml/h/kg, prosječni volumen

raspodjele iznosio je 110,3 ± 17,9 ml/kg, a prosječni poluvijek eliminacije bio je 11,3 ± 3,4 dana. Na temelju tih podataka, predviđa se uspostavljanje stanja dinamičke ravnoteže nakon približno

49 - 56 dana.

U bolesnika s PNH-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u

serumu i održavanje najnižih razina iznad ≥35 mikrograma/ml rezultira u biti potpunom blokadom hemolitičke aktivnosti u većine bolesnika s PNH-om.

Druga populacijska farmakokinetička analiza sa standardnim modelom jednog odjeljka provela se pomoću farmakokinetičkih podataka za višestruke doze prikupljenima u 37 bolesnika s aHUS-om koji su primali preporučeni režim lijeka Soliris u ispitivanjima C08-002A/B i C08-003A/B. U tom modelu je klirens lijeka Soliris u tipičnog bolesnika s aHUS-om tjelesne težine 70 kg bio 0,0139 l/h, a volumen raspodjele bio je 5,6 l. Poluvijek eliminacije iznosio je 297 sati (približno 12,4 dana).

Model druge populacijske farmakokinetičke analize primijenjen je na podatke farmakokinetičke analize za višestruke doze u 22 pedijatrijska bolesnika s aHUS-om koji su u ispitivanju aHUS-a C10-003 primali preporučeni režim liječenja Solirisom. Klirens i volumen distribucije za Soliris ovise o težini, što u pedijatrijskih bolesnika stvara temelj za dozni režim prema kategorijama težine (vidjeti dio 4.2). Vrijednosti klirensa lijeka Soliris u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om bile su 10,4 pri tjelesnoj težini od 70 kg, 5,3 pri težini od 30 kg, i 2,2 ml/h pri težini od 10 kg, dok su odgovarajuće vrijednosti za volumen distribucije iznosile 5,23, 2,76 i 1,21 l. Poluvijek eliminacije ostao je gotovo nepromijenjen unutar raspona od 349 do 378 sati (približno 14,5 do 15,8 dana).

Klirens i poluvijek ekulizumaba također su se ocjenjivali tijekom intervencija izmjene plazme.

Izmjena plazme rezultirala je sniženjem koncentracije ekulizumaba za približno 50% nakon 1 sata intervencije, a poluvijek eliminacije ekulizumaba bio je smanjen na 1,3 sata. Preporučuje se dodatno doziranje lijeka Soliris kad se primjenjuje u bolesnika s aHUS-om koji primaju infuzije plazme ili izmjenu plazme (vidjeti dio 4.2).

U svih je bolesnika s aHUS-om liječenih lijekom Soliris, kad se lijek primjenjivao u skladu s preporukama, nastupilo brzo i trajno smanjenje aktivnosti terminalnih komponenti komplementa. U bolesnika s aHUS-om farmakodinamička aktivnost izravno korelira s koncentracijama ekulizumaba u serumu i održavanje najnižih razina na približno 50 - 100 mikrograma/ml rezultira potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u svih bolesnika s aHUS-om.

Farmakokinetički parametri opaženi u populaciji s refraktornim gMG-om sukladni su onima opaženima u populacijama s PNH-om i aHUS-om.

Farmakodinamička aktivnost mjerena koncentracijama slobodnog C5 od <0,5 µg/ml korelira s gotovo potpunom blokadom aktivnosti terminalnih komponenti komplementa u bolesnika s PNH-om, aHUS-om i refraktornim gMG-om.

Posebne populacije

Paroksizmalna noćna hematurija i refraktorna generalizirana miastenija gravis

Nisu provedena ispitivanja isključivo radi procjene farmakokinetike Solirisa u posebnih populacija bolesnika s PNH-om ili refraktornim gMG-om razgraničenih po spolu, rasi, dobi (gerijatrijski bolesnici) ili prisutnosti oštećenja funkcije bubrega ili jetre.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika ekulizumaba procijenjena je u ispitivanju M07-005 uključivši 7 pedijatrijskih bolesnika s PNH-om (u dobi od 11 do manje od 18 godina).

Težina je bila značajna kovarijanta koja je u adolescentnih bolesnika rezultirala nižim klirensom ekulizumaba od 0,0105 l/h. Doziranje u pedijatrijskih bolesnika težine <40 kg temeljilo se na onom primjenjivanom u pedijatrijskih bolesnika s aHUS-om.

Atipični hemolitičko-uremijski sindrom

Farmakokinetika lijeka Soliris ispitivala se u bolesnika s aHUS-om koji su imali širok raspon oštećenja funkcije bubrega te u bolesnika različitih dobnih skupina. Nisu primijećene razlike u farmakokinetičkim parametrima između ovih podpopulacija bolesnika s aHUS-om.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Specifičnost ekulizumaba za C5 u ljudskom serumu procijenjena je u dva in vitro ispitivanja.

Križna reaktivnost tkiva na ekulizumab ocijenjena je procjenom vezanja za panel s 38 humanih tkiva. Ekspresija C5 na ljudskim tkivima na panelu u tom ispitivanju sukladna je objavljenim radovima o ekspresiji C5, jer je C5 je nađen u glatkom mišićju, poprečnoprugastom mišićju i epitelu proksimalnih tubula bubrega. Nije primijećena neočekivana križna reaktivnost tkiva.

U ispitivanju toksičnosti u trajanju od 26 tjedana provedenom u miševa sa zamjenskim protutijelom na mišji C5, liječenje nije utjecalo niti na jedan od ispitivanih parametara toksičnosti. Hemolitička aktivnost tijekom trajanja ispitivanja bila je učinkovito blokirana i u mužjaka i u ženki miša.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja ekulizumaba na reprodukciju u životinja. Nisu primijećeni jasni učinci povezani s liječenjem niti nuspojave u ispitivanjima reprodukcijske toksičnosti na miševima pomoću zamjenskog inhibicijskog protutijela na terminalne komponente komplementa. Kad je majka bila izložena protutijelu tijekom organogeneze, primijećena su dva slučaja retinalne displazije i jedan slučaj umbilikalne hernije u 230 potomaka majki izloženih višim dozama protutijela (približno 4 puta većima od maksimalne preporučene doze lijeka Soliris u ljudi, na temelju usporedbe tjelesne težine); međutim, izloženost nije povećala gubitak fetusa ili neonatalnu smrtnost.

Nisu provedena ispitivanja na životinjama kako bi se procijenio genotoksični i kancerogeni potencijal ekulizumaba ili njegovi učinci na plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat natrijev hidrogenfosfat natrijev klorid polisorbat 80

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci

Nakon razrjeđivanja, lijek se mora odmah primijeniti. Međutim, dokazana kemijska i fizikalna stabilnost lijeka je 24 sata na temperaturi od 2 °C – 8 °C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočice lijeka Soliris u originalnom pakiranju mogu se izvaditi iz hladnjaka samo jednokratno na najviše 3 dana. Na kraju tog razdoblja lijek se može vratiti u hladnjak.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

30 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (butil, silikonizirani) i zatvaračem (aluminij) s „flip- off“ kapicom (polipropilen).

Veličina pakiranja od jedne bočice.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije primjene otopinu lijeka Soliris treba vizualno pregledati da ne sadrži čestice i da nije promijenila boju.

Upute:

Rekonstituciju i razrjeđivanje treba provesti u skladu s pravilima dobre prakse, osobito s obzirom na asepsu.

Izvucite ukupnu količinu lijeka Soliris iz bočice (bočica) pomoću sterilne igle.

Prenesite preporučenu dozu u infuzijsku vrećicu.

Razrijedite Soliris do konačne koncentracije od 5 mg/ml dodavanjem u infuzijsku vrećicu 0,9%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (9 mg/ml ), 0,45%-tne otopine natrijevog klorida za injekciju (4,5 mg/ml) ili 5%-tne otopine glukoze u vodi, kao otapala.

Konačni volumen razrijeđene otopine od 5 mg/ml iznosi 60 ml za doze od 300 mg, 120 ml za doze od 600 mg, 180 ml za doze od 900 mg i 240 ml za doze od 1200 mg. Otopina mora biti bistra i bezbojna.

Lagano protresite infuzijsku vrećicu koja sadrži razrijeđenu otopinu kako biste bili sigurni da se lijek dobro pomiješao s otapalom.

Razrijeđenu otopinu prije primjene treba pustiti da se ugrije na sobnu temperaturu izlaganjem zraku okoline.

Sav neiskorišteni lijek preostao u bočici bacite, jer ne sadrži konzervanse.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Alexion Europe SAS

1-15, avenue Edouard Belin

92500 Rueil-Malmaison FRANCUSKA

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/393/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 20. lipnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Datum:

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept