Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Odaberite jezik stranice

Somatropin Biopartners (somatropin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - H01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSomatropin Biopartners
ATK šifraH01AC01
Tvarsomatropin
ProizvođačBioPartners GmbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Somatropin Biopartners 2 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica osigurava 2 mg somatropina* (što odgovara 6 IU).

Nakon rekonstitucije, 0,2 ml suspenzije sadrži 2 mg somatropina (10 mg/ml).

*proizvedeno u kvascu Saccharomyces cerevisiae pomoću tehnologije rekombinantne DNK

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Bijeli ili gotovo bijeli prašak. Otapalo je bistra, uljna tekućina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Somatropin Biopartners je indiciran za nadomjesnu terapiju endogenim hormonom rasta u odraslih s nedostatkom hormona rasta (NHR) koji je nastao u djetinjstvu ili odrasloj dobi.

Nastanak u odrasloj dobi: Bolesnici s NHR u odrasloj dobi definirani su kao bolesnici s poznatom hipotalamičko-pituitarnom patologijom i najmanje jednim dodatnim nedostatkom hormona hipofize osim prolaktina. Ovi bolesnici moraju provesti jedan dinamički test da bi se dijagnosticirao ili isključio NHR.

Nastanak u djetinjstvu: U bolesnika u kojih je izolirani NHR nastao u djetinjstvu (nema dokaza hipotalamičko-pituitarne bolesti niti zračenja glave) moraju se napraviti dva dinamička testa nakon završetka rasta, osim kod onih s niskim koncentracijama inzulinu sličnog čimbenika rasta-1 (IGF-I) (skor < -2 standardne devijacije (SDS)), kod kojih se može razmotriti jedan test. Granična vrijednost dinamičkog testa mora biti strogo određena.

4.2Doziranje i način primjene

Dijagnozu i terapiju ovim lijekom moraju započeti i nadzirati liječnici s odgovarajućim iskustvom u dijagnozi i liječenju bolesnika s NHR.

Doziranje

Somatropin Biopartners mora se primijeniti supkutano u koncentraciji od 10 mg/ml.

Početna doza

Općenito, 2 mg jedanput tjedno za sve bolesnike osim bolesnica koje primaju peroralnu terapiju estrogenom koje moraju primati 3 mg jedanput tjedno. U starijih i pretilih bolesnika možda će biti potrebne niže doze.

Spol

Početna doza

muškarci

2 mg (6 IU)

žene (ne na peroralnom estrogenu)

2 mg (6 IU)

žene (na peroralnom estrogenu)

3 mg (9 IU)

Prilagodba doze

U početku je kod bolesnika potrebno procijeniti razine IGF-I u vremenskim razmacima od 3 do

4 tjedna sve dok IGF-I SDS ne bude u ciljnom rasponu od -0,5 do +1,5. Uzorci se moraju uzeti 4 dana nakon prethodne doze (4. dan). Možda će biti potrebno ponovno prilagoditi dozu, ovisno o odgovoru IGF-I u bolesnika. S obzirom na razine IGF-I treba postupiti kako je navedeno niže.

 

Postupak s

 

IGF-I SDS

obzirom na

Promjena doze u to vrijeme

 

prethodnu dozu

 

 

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

IGF-I SDS niži od -1

povisiti

estrogenima)

 

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

IGF-I SDS u rasponu od -1 to +1 i porast

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

povisiti

estrogenima)

manji od 1 SDS od početne vrijednosti

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

 

 

IGF-I SDS u rasponu od -1 do +1 i porast

održavati

nema

više od 1 SDS od početne vrijednosti

 

 

 

održavati ili sniziti

 

IGF-I SDS u rasponu od +1 do +2

ovisno o

nema ili -0,5 mg (svi bolesnici)

 

kliničkom statusu

 

IGF-I SDS veći od +2

sniziti

-0,5 mg (svi bolesnici)

 

 

 

IGF-I = inzulinu sličan čimbenik rasta-1, SDS = skor standardne devijacije.

Pretvorba potrebne doze u volumen injekcije i jačinu bočice

Doza somatropina

Bočice i otapalo potrebni za pripremu jedne

Volumen injekcije

(mg)

doze*

(ml)

jedna bočica od 2 mg rekonstituirana

0,1

1,5

0,15

s 0,4 ml otapala

0,2

 

*Jedna bočica sadrži nešto više praška somatropina kako bi se omogućilo izvlačenje potrebne količine

somatropina nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6).

 

Za druge doze dostupne su bočice s 4 ili 7 mg somatropina.

 

Potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu. Cilj liječenja moraju biti koncentracije IGF-I unutar -0,5 i +1,5 SDS za srednju vrijednost korigiranu za dob.

Da bi se postigao definirani cilj liječenja, muškarcima će možda trebati niža doza hormona rasta nego ženama. Kod primjene peroralnog estrogena u žena potrebna je veća doza. Tijekom vremena može se opaziti pojačana osjetljivost na hormon rasta (izražena kao promjena u IGF-I po dozi hormona rasta). Stoga se točnost doze hormona rasta mora kontrolirati svakih 6 mjeseci.

Dozu somatropina potrebno je sniziti u slučajevima perzistentnih edema ili teške parestezije, kako bi se izbjegao razvoj sindroma karpalnog kanala.

Doza se može postupno snižavati za 0,5 mg. Ako simptomi koji su doveli do sniženja doze nestanu, prema procjeni liječnika doza se može održavati na toj sniženoj razini ili povisiti sukladno shemi za prilagodbu prikazanoj gore. Ako se simptom ponovno pojavi nakon povećanja doze, onda dozu treba održavati na prethodnoj nižoj dozi.

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustvo s liječenjem somatropinom u bolesnika u dobi iznad 60 godina je ograničeno. Potrebna doza može biti niža s povećanjem dobi.

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nema dostupnih informacija o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre te se ne mogu dati preporuke za konkretne doze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Somatropina Biopartners 2 mg u pedijatrijske populacije u indikaciji dugotrajnog liječenja zaostajanja u rastu zbog nedostatnog lučenja endogenog hormona rasta. Za liječenje djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina moraju se koristiti bočice od 10 mg i 20 mg ovog lijeka.

Način primjene

Bolesnika ili njegovatelja mora se podučiti kako bi se osiguralo razumijevanje postupka primjene prije nego što mu se dopusti da (sam sebi) ubrizgava lijek.

Somatropin Biopartners primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Nakon rekonstitucije, injekcija se mora odmah primijeniti.

Supkutanu injekciju mora se uvijek primjenjivati u isto doba dana kako bi se povećala suradljivost, a mjesto primjene injekcije mora se mijenjati da se spriječi lipoatrofija.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin ne smije se primijeniti kad postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Prije početka terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija dovršena. Liječenje se mora prekinuti ako se dokaže (ponovni) rast tumora.

S liječenjem Somatropinom ne smije se započeti u bolesnika s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon otvorene operacije srca ili trbuha, višestrukim traumatskim ozljedama ili u bolesnika koji imaju akutno respiratorno zatajenje ili slična stanja.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji su prethodno imali zloćudnu bolest moraju se redovito pregledavati zbog progresije ili povratka bolesti.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučajevima teške ili ponavljajuće glavobolje, tegoba s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog sumnje na edem papile. Ako se potvrdi edem papile, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, po potrebi, prekinuti liječenje hormonom rasta. Za sada nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se mogle donositi kliničke odluke za bolesnike s prethodnom riješenom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne s liječenjem hormonom rasta, potrebno je pažljivo pratiti simptome intrakranijalne hipertenzije.

Inzulinska osjetljivost

Budući da ljudski hormon rasta (hGH) može dovesti do inzulinske rezistencije i hiperglikemije, bolesnici liječeni ovim lijekom moraju se nadzirati zbog znakova intolerancije glukoze. U bolesnika s već manifestnom šećernom bolešću moguća je prilagodba antidijabetičke terapije prilikom započinjanja terapije somatropinom. Bolesnici sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest moraju se pažljivo nadzirati tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitne žlijezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidno konverzija T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. Hipotireoidizam se može razviti u bolesnika s centralnim supkliničkim hipotireoidizmom nakon početka terapije hormonom rasta. Neodgovarajuće liječenje hipotireoidizma može spriječiti optimalni odgovor na somatropin.

U bolesnika s hipopituitarizmom koji primaju nadomjesnu terapiju tiroksinom može se razviti hiperpituitarizam. Stoga se u svih bolesnika mora pažljivo pratiti funkcija štitne žlijezde.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Liječenje hormonom rasta može pospješiti razvoj insuficijencije nadbubrežne žlijezde i potencijalno smrtonosne adrenalne krize u bolesnika s organskim NHR ili idiopatskim panhipopituitarizmom. Stoga je od ključne važnosti procijeniti početne vrijednosti i stresnu dozu glukokortikoida koju će možda biti potrebno prilagoditi kad započne terapija hormonom rasta.

Odrasli s NHR nastalim u djetinjstvu

Mladi odrasli bolesnici sa zatvorenim epifizama koji su prethodno bili liječeni kao djeca zbog NHR moraju se ponovno procijeniti na NHR prema kriterijima za odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.1) prije početka nadomjesne terapije dozama koje se preporučuju za odrasle.

Druge mjere opreza

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje bolesnika sa zastojem u rastu zbog Prader-Willijevog sindroma, osim ako imaju i dijagnozu NHR. Zabilježeni su slučajevi apneje u snu i iznenadne smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom, koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: izrazitu pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih puteva ili apneju u snu ili neidentificiranu respiratornu infekciju.

Nakon slučajne intramuskularne injekcije može se razviti hipoglikemija.

Protutijela

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na ovaj lijek. Somatropin Biopartners doveo je do razvoja protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prekomjerna terapija glukokortikoidima može inhibirati djelovanje hGH. Bolesnicima koji istovremeno primaju terapiju glukokortikoidima moraju se pažljivo prilagoditi doze.

Hormon rasta povećava ekstratiroidno pretvaranje tiroksina (T4) u trijodotironin (T3) i može otkriti prikriveni centralni hipotireoidizam. Stoga će možda biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti nadomjesne terapije niskim dozama glukokortikoidima. U žena koje uzimaju peroralne estrogene mogu biti potrebne više doze somatropina da bi se postigao terapijski cilj, vidjeti dio 4.2.

Bolesnici koji uzimaju inzulin za šećernu bolest moraju se pažljivo pratiti tijekom liječenja somatropinom. Budući da hGH može izazvati inzulinsku rezistenciju, može biti potrebna prilagodba doze inzulina.

Primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje se zna da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva koje metabolizira citokrom P450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti povećan, dovodeći do nižih razina ovih spojeva u plazmi. Kliničko značenje ovoga nije poznato.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Vrlo ograničeni podaci o izloženosti drugim pripravcima somatropina u ranoj trudnoći ne ukazuju na štetne ishode trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Tijekom normalne trudnoće, razina pituitarnog hormona rasta znatno opada nakon 20. tjedna gestacije, kada ga gotovo potpuno zamjenjuje placentalni hormon rasta do 30. tjedna. S obzirom na to, kontinuirana nadomjesna terapija somatropinom najvjerojatnije ne bi bila potrebna u žena s nedostatkom hormona rasta u trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja Somatropin Biopartnersa u dojilja. Nije poznato izlučuju li se somatropin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko; međutim, nije vjerojatna apsorpcija cijelog proteina iz gastrointestinalnog trakta dojenčeta. Potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pomoću drugih formulacija somatropina pokazala su štetne učinke, ali dostupni neklinički podaci ne smatraju se dostatnima da bi se mogli izvući čvrsti zaključci o primjeni u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Somatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja uključila su približno 530 bolesnika liječenih Somatropinom Biopartners. Kad su nastale nuspojave, pokazale su se prolaznima i po težini su općenito bile blage do umjerene. Sigurnosni profil Somatropina Biopartners općenito je sukladan dobro poznatom sigurnosnom profilu svakodnevnog liječenja hormonom rasta. Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, periferni edemi, glavobolja, mialgija, artralgija, parestezija, hipotireoidizam i snižen slobodni tiroksin.

Tablični popis nuspojava

Opažene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja Somatropinom Biopartners u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju u 151 odraslih bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i u 6-mjesečnom produžetku ispitivanja. Dodatne prijave na temelju objavljenih informacija o svakodnevnom liječenju hormonom rasta označene su asteriskom.

Učestalost niže navedenih nuspojava definirana je pomoću sljedeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: herpes simpleks

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često: napredovanje novotvorine (1 slučaj napredovanja novotvorine u bolesnice s anamnezom neurofibromatoze i radioterapije), viseći kožni fibrom, kraniofaringeom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: smanjeni ili povećani broj bijelih krvnih stanica, povećani glikozilirani hemoglobin, sniženi hemoglobin

Poremećaji imunološkog sustava

Često: stvaranje protutijela na hormon rasta

Endokrini poremećaji

Često: adrenalna insuficijencija, smanjeni slobodni tiroksin, smanjeni slobodni trijodotironin, povišeni TSH u krvi, hipotireoidizam*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: blaga hiperglikemija*

Često: oštećenje tolerancije glukoze natašte, hiperlipidemija, povišen inzulin u krvi, povišen kolesterol u krvi, sniženi natrij u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen ili snižen HDL, povišen LDL

Nepoznato: inzulinska rezistencija*

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

Često: parestezija, hipoestezija, sindrom karpalnog kanala, omaglica, pospanost Rijetko: benigna intrakranijalna hipertenzija*

Poremećaji oka

Često: konjunktivitis, smanjena oštrina vida

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često: tahikardija, abnormalan/nepravilan rad srca

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija, povišen krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija, kolecistitis, abnormalni rezultati jetrenih testova

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: otok lica, akne, alergijski dermatitis, hiperhidroza, urtikarija, osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: bol u leđima, bol u ekstremitetima, artralgija, bol u ramenu, mišićno-koštana ukočenost, bol u kostima, mišićna slabost, osjećaj težine, tendinitis, otok zglobova, artritis, mišićno-koštana bol, mialgija*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: hematurija, povećana mokraćna kiselina u krvi, povećan kreatinin u krvi

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često: bolnost bradavica Manje često: ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: periferni edemi, edemi (lokalni i generalizirani)*

Često: umor, bol, astenija, edem lica, lokalni otok, edemi, žeđ, malaksalost, bol u prsištu, povećana tjelesna težina, bol na mjestu injekcije

Pretrage

Često: povišen fosfor u krvi, povišen ili snižen IGF

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na rhGH. Somatropin Biopartners izazvao je stvaranje protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

S obzirom na protutijela protiv staničnih proteina domaćina, u nekih bolesnika liječenih ovim lijekom pronađeni su niski titri protutijela na protein S. cerevisiae u sličnim razinama kao kod normalne neliječene populacije. Stvaranje takvih protutijela s niskom aktivnošću vezanja najvjerojatnije nije klinički važna.

Zloćudne bolesti/tumori

Zabilježeni su slučajevi ponovne pojave zloćudnog ili benignog tumora, novonastalih i sekundarnih tumora vremenski povezanih s terapijom somatropinom.

Pedijatrijska populacija

Uz iznimku reakcija povezanih s mjestom injekcije i stvaranje protutijela na rhGH koja su bila zabilježena češće u djece nego u odraslih, sigurnosni profil Somatropina Biopartners sličan je kod djece i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti u početku do hipoglikemije, a poslije toga do hiperglikemije. Zbog toga što je ovo lijek s produljenim oslobađanjem, vršne razine hormona rasta mogu se očekivati približno 15 sati nakon injekcije, vidjeti dio 5.2. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije koji su sukladni poznatim učincima prekomjerne količine hGH.

Liječenje je simptomatsko i potporno. Nema antidota za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitne žlijezde nakon predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pituitarni i hipotalamički hormoni i analozi, somatropin i agonisti, ATK oznaka: H01AC01

Somatropin u ovom lijeku je polipeptidni hormon porijeklom iz rekombinantne DNK. Ima 191 aminokiselinskih ostataka i molekularnu težinu od 22 125 Daltona. Slijed aminokiselina u

djelatnoj tvari istovjetan je onome hGH iz hipofize. Somatropin u ovom lijeku sintetiziran je u kvascu (Saccharomyces cerevisiae).

Mehanizam djelovanja

Biološki učinci somatropina jednaki su učincima hGH porijekla iz hipofize.

Somatropin potiče sintezu staničnih proteina i zadržavanje dušika. Najizrazitiji učinak somatropina u djece je stimulacija ploče rasta dugih kostiju.

Farmakodinamički učinci

Somatropin potiče metabolizam lipida; povećava masne kiseline u plazmi i kolesterol u lipoproteinima visoke gustoće (HDL) te snižava ukupni kolesterol u plazmi.

Terapija somatropinom ima povoljan učinak na sastav tijela u bolesnika s NHR, na način da se smanjuju tjelesne zalihe masti, a povećava bezmasna tjelesna masa. Dugotrajno liječenje bolesnika s nedostatkom hormona rasta povećava mineralnu gustoću kostiju.

Somatropin može izazvati inzulinsku rezistenciju. Velike doze somatropina mogu narušiti toleranciju glukoze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost u odraslih s NHR bila je procijenjena u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III na usporednim skupinama. Ovo glavno ispitivanje faze III uključilo je 151 odraslog bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i trajalo je 6 mjeseci. Nakon 6 mjeseci liječenja Somatropinom Biopartners svakog tjedna postojalo je statistički značajno smanjenje mase masnog tkiva za 1,6 kg u skupini koja je primala Somatropin Biopartners u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Slično poboljšanje bilo je opaženo za sekundarne ishode djelotvornosti, naime, povećanje bezmasne tjelesne mase, serumskog IGF-I i IGF-I SDS. Učinci su bili održani tijekom svih 6 mjeseci praćenja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon ponovljene tjedne supkutane primjene srednje doze od 4,4 mg somatropina s produljenim oslobađanjem odraslima s NHR, Cmax ljudskog hormona rasta (hGH) u plazmi iznosio je oko 4,5 ng/ml, a tmax oko 15 sati. Prividni poluvijek iznosio je oko 16,8 sati u odraslih, vjerojatno odražavajući sporu apsorpciju s mjesta injekcije.

Nakon primjene Somatropina Biopartners, tmax nastupio je kasnije i poluvijek je bio dulji nego kad su se prethodno primjenjivali lijekovi s neposrednim oslobađanjem jedanput na dan u istih ispitanika, što je bio odraz sporijeg i dugotrajnijeg oslobađanja hGH s mjesta injekcije Somatropina Biopartners.

Distribucija

Nije opaženo nakupljanje hGH nakon višestrukih doza ovog lijeka.

Biotransformacija / Eliminacija

Metabolički ishod za hGH uključuje klasični katabolizam proteina u jetri i bubrezima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja u pasa i mladih majmuna pokazala su da je Somatropin Biopartners oslobađao rekombinantni hGH na produljen način i povisio IGF-I u serumu za dulje razdoblje u trajanju do 5-6 dana.

Neklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama ovog lijeka nisu dostatna da bi se potpuno mogao procijeniti toksični potencijal na reproduktivni sustav. Iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedenih s drugim somatropinskim lijekovima, nema dokaza povećanog rizika od nuspojava za embrij ili fetus. Pokazalo se da doze više od terapijskih doza za ljude imaju štetne učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora i mužjaka pasa, moguće putem prekida hormonske regulacije. U kunića i majmuna nisu opaženi štetni učinci.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti Somatropina Biopartners. Nema posebnih ispitivanja koja su se bavila lokalnom podnošljivošću u životinja nakon supkutane injekcije, ali podaci dostupni iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrili su otok i upalni infiltrat na mjestu injekcije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Prašak:

natrijev hijaluronat fosfolipidi jaja

natrijev dihidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidrogenfosfat, bezvodni.

Otapalo:

trigliceridi srednje duljine lanca.

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 -8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i žutim flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Otapalo: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Jedna bočica s praškom sadrži 2 mg somatropina; jedna bočica otapala sadrži 1,5 ml tekućine. Veličina pakiranja: 4 bočice praška i 4 bočice otapala.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Somatropin Biopartners 2 mg treba rekonstituirati s 0,4 ml otapala.

Suspenzija izgledom treba biti jednolika i bijela.

Bočica sadrži nešto više somatropin praška kako bi se omogućilo izvlačenje do 2 mg (0,2 ml suspenzije) somatropina nakon rekonstitucije.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je provesti pomoću aseptičkih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene suspenzije. Bočicu s otapalom treba zagrijati na sobnu temperaturu, a bočicu s praškom kucnuti i protresti kako bi se provjerilo da se prašak slobodno miče. Nakon uklanjanja zaštitnih poklopaca s vrha obje bočice, potrebno je očistiti gumene čepove vaticom natopljenom alkoholom. Za izvlačenje otapala iz bočice treba upotrijebiti graduiranu štrcaljku od 1 ml s iglom od 19 Gauge-a ili širom. Štrcaljku treba napuniti volumenom zraka koji je jednak potrebnom volumenu

otapala za injekciju i ubrizgati taj zrak u bočicu s otapalom da se olakša izvlačenje otapala. Bočicu s uvedenom štrcaljkom treba okrenuti naopako, a vršak igle treba biti postavljen u otapalo. Da bi se uklonili mjehurići zraka, treba nježno kucnuti po štrcaljki. Klip treba nježno potiskivati sve dok se ne uklone svi mjehurići iz štrcaljke i igle. Štrcaljku treba napuniti ispravnim volumenom otapala za injekciju kako je navedeno gore i iglu štrcaljke nakon toga izvući iz bočice. Preostalo otapalo ne smije se upotrijebiti za drugu pripremu.

Držeći iglu uz unutarnju stijenku bočice, potrebno je ubrizgati cijeli sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom. Bez dodirivanja gumenog vrha bočicu treba žustro mućkati kružnim pokretima dok se sav sadržaj ne promiješa. Za to je obično potrebno približno 60 sekundi, ali može trebati i do 90 sekundi. S mućkanjem kružnim pokretima treba prestati kad suspenzija izgledom postane jednolična, bijela i sav prašak s dna bude raspršen. Nakon rekonstitucije, lijek treba primijeniti odmah, prije nego što se suspenzija slegne. Ako se ne primijeni odmah, suspenzija se mora ponovno rekonstituirati mućkanjem kružnim pokretima neposredno prije injekcije. U sterilnu štrcaljku potrebno je izvući odgovarajući volumen kroz sterilnu iglu od 26 Gaugea: bočica s uvedenom štrcaljkom treba biti okrenuta naopako, a vršak igle postavljen u suspenziju koja se potom polako izvlači. Da bi se uklonili mjehurići zraka, potrebno je nježno kucnuti po štrcaljki. Prije primjene, prašak treba homogeno suspendirati u otapalu injekcije. Štrcaljku treba držati uspravno i nježno potiskivati klip sve dok se na vršku igle ne pojavi kapljica. Mjesto injekcije se treba očistiti vaticom natopljenom alkoholom i suspenziju ubrizgati u vremenu od 5 sekundi.

Detaljne informacije o tome kako primijeniti ovaj lijek nalaze se u dijelu 3 Upute o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Njemačka

Tel: +49 (0) 7121 948 7756

Faks:+49 (0) 7121 346 255

E-mail: info@biopartners.de

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/849/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Somatropin Biopartners 4 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica osigurava 4 mg somatropina* (što odgovara 12 IU).

Nakon rekonstitucije, 0,4 ml suspenzije sadrži 4 mg somatropina (10 mg/ml).

*proizvedeno u kvascu Saccharomyces cerevisiae pomoću tehnologije rekombinantne DNK

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Bijeli ili gotovo bijeli prašak. Otapalo je bistra, uljna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Somatropin Biopartners je indiciran za nadomjesnu terapiju endogenim hormonom rasta u odraslih s nedostatkom hormona rasta (NHR) koji je nastao u djetinjstvu ili odrasloj dobi.

Nastanak u odrasloj dobi: Bolesnici s NHR u odrasloj dobi definirani su kao bolesnici s poznatom hipotalamičko-pituitarnom patologijom i najmanje jednim dodatnim nedostatkom hormona hipofize osim prolaktina. Ovi bolesnici moraju provesti jedan dinamički test da bi se dijagnosticirao ili isključio NHR.

Nastanak u djetinjstvu: U bolesnika u kojih je izolirani NHR nastao u djetinjstvu (nema dokaza hipotalamičko-pituitarne bolesti niti zračenja glave) moraju se napraviti dva dinamička testa nakon završetka rasta, osim kod onih s niskim koncentracijama inzulinu sličnog čimbenika rasta-1 (IGF-I) (skor < -2 standardne devijacije (SDS)), kod kojih se može razmotriti jedan test. Granična vrijednost dinamičkog testa mora biti strogo određena.

4.2 Doziranje i način primjene

Dijagnozu i terapiju ovim lijekom moraju započeti i nadzirati liječnici s odgovarajućim iskustvom u dijagnozi i liječenju bolesnika s NHR.

Doziranje

Somatropin Biopartners mora se primijeniti supkutano u koncentraciji od 10 mg/ml.

Početna doza

Općenito, 2 mg jedanput tjedno za sve bolesnike osim bolesnica koje primaju peroralnu terapiju estrogenom koje moraju primati 3 mg jedanput tjedno. U starijih i pretilih bolesnika možda će biti potrebne niže doze.

Spol

Početna doza

muškarci

2 mg (6 IU)

žene (ne na peroralnom estrogenu)

2 mg (6 IU)

žene (na peroralnom estrogenu)

3 mg (9 IU)

Prilagodba doze

U početku je kod bolesnika potrebno procijeniti razine IGF-I u vremenskim razmacima od 3 do

4 tjedna sve dok IGF-I SDS ne bude u ciljnom rasponu od -0,5 do +1,5. Uzorci se moraju uzeti 4 dana nakon prethodne doze (4. dan). Možda će biti potrebno ponovno prilagoditi dozu, ovisno o odgovoru IGF-I u bolesnika. S obzirom na razine IGF-I treba postupiti kako je navedeno niže.

 

Postupak s

 

IGF-I SDS

obzirom na

Promjena doze u to vrijeme

 

prethodnu dozu

 

 

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

IGF-I SDS niži od -1

povisiti

estrogenima)

 

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

IGF-I SDS u rasponu od -1 to +1 i porast

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

povisiti

estrogenima)

manji od 1 SDS od početne vrijednosti

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

 

 

IGF-I SDS u rasponu od -1 do +1 i porast

održavati

nema

više od 1 SDS od početne vrijednosti

 

 

 

održavati ili sniziti

 

IGF-I SDS u rasponu od +1 do +2

ovisno o

nema ili -0,5 mg (svi bolesnici)

 

kliničkom statusu

 

IGF-I SDS veći od +2

sniziti

-0,5 mg (svi bolesnici)

 

 

 

IGF-I = inzulinu sličan čimbenik rasta-1, SDS = skor standardne devijacije.

Pretvorba potrebne doze u volumen injekcije i jačinu bočice

Doza somatropina

Bočice i otapalo potrebni za pripremu jedne

Volumen injekcije

(mg)

doze*

(ml)

2,5

jedna bočica od 4 mg rekonstituirana

0,25

0,3

3,5

s 0,6 ml otapala

0,35

 

0,4

*Jedna bočica sadrži nešto više praška somatropina kako bi se omogućilo izvlačenje potrebne količine somatropina nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6).

Za druge doze dostupne su bočice s 2 ili 7 mg somatropina.

Potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu. Cilj liječenja moraju biti koncentracije IGF-I unutar -0,5 i +1,5 SDS za srednju vrijednost korigiranu za dob.

Da bi se postigao definirani cilj liječenja, muškarcima će možda trebati niža doza hormona rasta nego ženama. Kod primjene peroralnog estrogena u žena potrebna je veća doza. Tijekom vremena može se opaziti pojačana osjetljivost na hormon rasta (izražena kao promjena u IGF-I po dozi hormona rasta). Stoga se točnost doze hormona rasta mora kontrolirati svakih 6 mjeseci.

Dozu somatropina potrebno je sniziti u slučajevima perzistentnih edema ili teške parestezije, kako bi se izbjegao razvoj sindroma karpalnog kanala.

Doza se može postupno snižavati za 0,5 mg. Ako simptomi koji su doveli do sniženja doze nestanu, prema procjeni liječnika doza se može održavati na toj sniženoj razini ili povisiti sukladno shemi za prilagodbu prikazanoj gore. Ako se simptom ponovno pojavi nakon povećanja doze, onda dozu treba održavati na prethodnoj nižoj dozi.

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustvo s liječenjem somatropinom u bolesnika u dobi iznad 60 godina je ograničeno. Potrebna doza može biti niža s povećanjem dobi.

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nema dostupnih informacija o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre te se ne mogu dati preporuke za konkretne doze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Somatropina Biopartners 4 mg u pedijatrijske populacije u indikaciji dugotrajnog liječenja zaostajanja u rastu zbog nedostatnog lučenja endogenog hormona rasta. Za liječenje djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina moraju se koristiti bočice od 10 mg i 20 mg ovog lijeka.

Način primjene

Bolesnika ili njegovatelja mora se podučiti kako bi se osiguralo razumijevanje postupka primjene prije nego što mu se dopusti da (sam sebi) ubrizgava lijek.

Somatropin Biopartners primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Nakon rekonstitucije, injekcija se mora odmah primijeniti.

Supkutanu injekciju mora se uvijek primjenjivati u isto doba dana kako bi se povećala suradljivost, a mjesto primjene injekcije mora se mijenjati da se spriječi lipoatrofija.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin ne smije se primijeniti kad postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Prije početka terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija dovršena. Liječenje se mora prekinuti ako se dokaže (ponovni) rast tumora.

S liječenjem Somatropinom ne smije se započeti u bolesnika s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon otvorene operacije srca ili trbuha, višestrukim traumatskim ozljedama ili u bolesnika koji imaju akutno respiratorno zatajenje ili slična stanja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji su prethodno imali zloćudnu bolest moraju se redovito pregledavati zbog progresije ili povratka bolesti.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučajevima teške ili ponavljajuće glavobolje, tegoba s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog sumnje na edem papile. Ako se potvrdi edem papile, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, po potrebi, prekinuti liječenje hormonom rasta. Za sada nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se mogle donositi kliničke odluke za bolesnike s prethodnom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne s liječenjem hormonom rasta, potrebno je pažljivo pratiti simptome intrakranijalne hipertenzije.

Inzulinska osjetljivost

Budući da ljudski hormon rasta (hGH) može dovesti do inzulinske rezistencije i hiperglikemije, bolesnici liječeni ovim lijekom moraju se nadzirati zbog znakova intolerancije glukoze. U bolesnika s već manifestnom šećernom bolešću moguća je prilagodba antidijabetičke terapije prilikom započinjanja terapije somatropinom. Bolesnici sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest moraju se pažljivo nadzirati tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitne žlijezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidno konverzija T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. Hipotireoidizam se može razviti u bolesnika s centralnim supkliničkim hipotireoidizmom nakon početka terapije hormonom rasta. Neodgovarajuće liječenje hipotireoidizma može spriječiti optimalni odgovor na somatropin.

U bolesnika s hipopituitarizmom koji primaju nadomjesnu terapiju tiroksinom može se razviti hiperpituitarizam. Stoga se u svih bolesnika mora pažljivo pratiti funkcija štitne žlijezde.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Liječenje hormonom rasta može pospješiti razvoj insuficijencije nadbubrežne žlijezde i potencijalno smrtonosne adrenalne krize u bolesnika s organskim NHR ili idiopatskim panhipopituitarizmom. Stoga je od ključne važnosti procijeniti početne vrijednosti i stresnu dozu glukokortikoida koju će možda biti potrebno prilagoditi kad započne terapija hormonom rasta.

Odrasli s NHR nastalim u djetinjstvu

Mladi odrasli bolesnici sa zatvorenim epifizama koji su prethodno bili liječeni kao djeca zbog NHR moraju se ponovno procijeniti na NHR prema kriterijima za odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.1) prije početka nadomjesne terapije dozama koje se preporučuju za odrasle.

Druge mjere opreza

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje bolesnika sa zastojem u rastu zbog Prader-Willijevog sindroma, osim ako imaju i dijagnozu NHR. Zabilježeni su slučajevi apneje u snu i iznenadne smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom, koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: izrazitu pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih puteva ili apneju u snu ili neidentificiranu respiratornu infekciju.

Nakon slučajne intramuskularne injekcije može se razviti hipoglikemija.

Protutijela

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na ovaj lijek. Somatropin Biopartners doveo je do razvoja protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prekomjerna terapija glukokortikoidima može inhibirati djelovanje hGH. Bolesnicima koji istovremeno primaju terapiju glukokortikoidima moraju se pažljivo prilagoditi doze.

Hormon rasta povećava ekstratiroidno pretvaranje tiroksina (T4) u trijodotironin (T3) i može otkriti prikriveni centralni hipotireoidizam. Stoga će možda biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti nadomjesne terapije niskim dozama glukokortikoidima. U žena koje uzimaju peroralne estrogene mogu biti potrebne više doze somatropina da bi se postigao terapijski cilj, vidjeti dio 4.2.

Bolesnici koji uzimaju inzulin za šećernu bolest moraju se pažljivo pratiti tijekom liječenja somatropinom. Budući da hGH može izazvati inzulinsku rezistenciju, može biti potrebna prilagodba doze inzulina.

Primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje se zna da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva koje metabolizira citokrom P450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti povećan, dovodeći do nižih razina ovih spojeva u plazmi. Kliničko značenje ovoga nije poznato.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Vrlo ograničeni podaci o izloženosti drugim pripravcima somatropina u ranoj trudnoći ne ukazuju na štetne ishode trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Tijekom normalne trudnoće, razina pituitarnog hormona rasta znatno opada nakon 20. tjedna gestacije, kada ga gotovo potpuno zamjenjuje placentalni hormon rasta do 30. tjedna. S obzirom na to, kontinuirana nadomjesna terapija somatropinom najvjerojatnije ne bi bila potrebna u žena s nedostatkom hormona rasta u trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja Somatropin Biopartnersa u dojilja. Nije poznato izlučuju li se somatropin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko; međutim, nije vjerojatna apsorpcija cijelog proteina iz gastrointestinalnog trakta dojenčeta. Potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pomoću drugih formulacija somatropina pokazala su štetne učinke, ali dostupni neklinički podaci ne smatraju se dostatnima da bi se mogli izvući čvrsti zaključci o primjeni u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Somatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja uključila su približno 530 bolesnika liječenih Somatropinom Biopartners. Kad su nastale nuspojave, pokazale su se prolaznima i po težini su općenito bile blage do umjerene. Sigurnosni profil Somatropina Biopartners općenito je sukladan dobro poznatom sigurnosnom profilu svakodnevnog liječenja hormonom rasta. Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, periferni edemi, glavobolja, mialgija, artralgija, parestezija, hipotireoidizam i snižen slobodni tiroksin.

Tablični popis nuspojava

Opažene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja Somatropinom Biopartners u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju u 151 odraslih bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i u 6-mjesečnom produžetku ispitivanja. Dodatne prijave na temelju objavljenih informacija o svakodnevnom liječenju hormonom rasta označene su asteriskom.

Učestalost niže navedenih nuspojava definirana je pomoću sljedeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: herpes simpleks

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često: napredovanje novotvorine (1 slučaj napredovanja novotvorine u bolesnice s anamnezom neurofibromatoze i radioterapije), viseći kožni fibrom, kraniofaringeom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: smanjeni ili povećani broj bijelih krvnih stanica, povećani glikozilirani hemoglobin, sniženi hemoglobin

Poremećaji imunološkog sustava

Često: stvaranje protutijela na hormon rasta

Endokrini poremećaji

Često: adrenalna insuficijencija, smanjeni slobodni tiroksin, smanjeni slobodni trijodotironin, povišeni TSH u krvi, hipotireoidizam*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: blaga hiperglikemija*

Često: oštećenje tolerancije glukoze natašte, hiperlipidemija, povišen inzulin u krvi, povišen kolesterol u krvi, sniženi natrij u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen ili snižen HDL, povišen LDL

Nepoznato: inzulinska rezistencija*

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

Često: parestezija, hipoestezija, sindrom karpalnog kanala, omaglica, pospanost Rijetko: benigna intrakranijalna hipertenzija*

Poremećaji oka

Često: konjunktivitis, smanjena oštrina vida

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često: tahikardija, abnormalan/nepravilan rad srca

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija, povišen krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija, kolecistitis, abnormalni rezultati jetrenih testova

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: otok lica, akne, alergijski dermatitis, hiperhidroza, urtikarija, osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: bol u leđima, bol u ekstremitetima, artralgija, bol u ramenu, mišićno-koštana ukočenost, bol u kostima, mišićna slabost, osjećaj težine, tendinitis, otok zglobova, artritis, mišićno-koštana bol, mialgija*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: hematurija, povećana mokraćna kiselina u krvi, povećan kreatinin u krvi

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često: bolnost bradavica Manje često: ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: periferni edemi, edemi (lokalni i generalizirani)*

Često: umor, bol, astenija, edem lica, lokalni otok, edemi, žeđ, malaksalost, bol u prsištu, povećana tjelesna težina, bol na mjestu injekcije

Pretrage

Često: povišen fosfor u krvi, povišen ili snižen IGF

Opis odabranih nuspojava

Imunogeničnost

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na rhGH. Somatropin Biopartners izazvao je stvaranje protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

S obzirom na protutijela protiv staničnih proteina domaćina, u nekih bolesnika liječenih ovim lijekom pronađeni su niski titri protutijela na protein S. cerevisiae u sličnim razinama kao kod normalne neliječene populacije. Stvaranje takvih protutijela s niskom aktivnošću vezanja najvjerojatnije nije klinički važna.

Zloćudne bolesti/tumori

Zabilježeni su slučajevi ponovne pojave zloćudnog ili benignog tumora, novonastalih i sekundarnih tumora vremenski povezanih s terapijom somatropinom.

Pedijatrijska populacija

Uz iznimku reakcija povezanih s mjestom injekcije i stvaranje protutijela na rhGH koja su bila zabilježena češće u djece nego u odraslih, sigurnosni profil Somatropina Biopartners sličan je kod djece i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavulijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku4V.

4.9 Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti u početku do hipoglikemije, a poslije toga do hiperglikemije. Zbog toga što je ovo lijek s produljenim oslobađanjem, vršne razine hormona rasta mogu se očekivati približno 15 sati nakon injekcije, vidjeti dio 5.2. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije koji su sukladni poznatim učincima prekomjerne količine hGH.

Liječenje je simptomatsko i potporno. Nema antidota za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitne žlijezde nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pituitarni i hipotalamički hormoni i analozi, somatropin i agonisti, ATK oznaka: H01AC01

Somatropin u ovom lijeku je polipeptidni hormon porijeklom iz rekombinantne DNK. Ima 191 aminokiselinskih ostataka i molekularnu težinu od 22 125 Daltona. Slijed aminokiselina u

djelatnoj tvari istovjetan je onome hGH iz hipofize. Somatropin u ovom lijeku sintetiziran je u kvascu (Saccharomyces cerevisiae).

Mehanizam djelovanja

Biološki učinci somatropina jednaki su učincima hGH porijekla iz hipofize.

Somatropin potiče sintezu staničnih proteina i zadržavanje dušika. Najizrazitiji učinak somatropina u djece je stimulacija ploče rasta dugih kostiju.

Farmakodinamički učinci

Somatropin potiče metabolizam lipida; povećava masne kiseline u plazmi i kolesterol u lipoproteinima visoke gustoće (HDL) te snižava ukupni kolesterol u plazmi.

Terapija somatropinom ima povoljan učinak na sastav tijela u bolesnika s NHR, na način da se smanjuju tjelesne zalihe masti, a povećava bezmasna tjelesna masa. Dugotrajno liječenje bolesnika s nedostatkom hormona rasta povećava mineralnu gustoću kostiju.

Somatropin može izazvati inzulinsku rezistenciju. Velike doze somatropina mogu narušiti toleranciju glukoze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost u odraslih s NHR bila je procijenjena u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III na usporednim skupinama. Ovo glavno ispitivanje faze III uključilo je 151 odraslog bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i trajalo je 6 mjeseci. Nakon 6 mjeseci liječenja Somatropinom Biopartners svakog tjedna postojalo je statistički značajno smanjenje mase masnog tkiva za 1,6 kg u skupini koja je primala Somatropin Biopartners u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Slično poboljšanje bilo je opaženo za sekundarne ishode djelotvornosti, naime, povećanje bezmasne tjelesne mase, serumskog IGF-I i IGF-I SDS. Učinci su bili održani tijekom svih 6 mjeseci praćenja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon ponovljene tjedne supkutane primjene srednje doze od 4,4 mg somatropina s produljenim oslobađanjem odraslima s NHR, Cmax ljudskog hormona rasta (hGH) u plazmi iznosio je oko 4,5 ng/ml, a tmax oko 15 sati. Prividni poluvijek iznosio je oko 16,8 sati u odraslih, vjerojatno odražavajući sporu apsorpciju s mjesta injekcije.

Nakon primjene Somatropina Biopartners, tmax nastupio je kasnije i poluvijek je bio dulji nego kad su se prethodno primjenjivali lijekovi s neposrednim oslobađanjem jedanput na dan u istih ispitanika, što je bio odraz sporijeg i dugotrajnijeg oslobađanja hGH s mjesta injekcije Somatropina Biopartners.

Distribucija

Nije opaženo nakupljanje hGH nakon višestrukih doza ovog lijeka.

Biotransformacija / Eliminacija

Metabolički ishod za hGH uključuje klasični katabolizam proteina u jetri i bubrezima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja u pasa i mladih majmuna pokazala su da je Somatropin Biopartners oslobađao rekombinantni hGH na produljen način i povisio IGF-I u serumu za dulje razdoblje u trajanju do 5-6 dana.

Neklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama ovog lijeka nisu dostatna da bi se potpuno mogao procijeniti toksični potencijal na reproduktivni sustav. Iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedenih s drugim somatropin skim lijekovima, nema dokaza povećanog rizika od nuspojava za embrij ili fetus. Pokazalo se da doze više od terapijskih doza za ljude imaju štetne učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora i mužjaka pasa, moguće putem prekida hormonske regulacije. U kunića i majmuna nisu opaženi štetni učinci.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti Somatropina Biopartners. Nema posebnih ispitivanja koja su se bavila lokalnom podnošljivošću u životinja nakon supkutane injekcije, ali podaci dostupni iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrili su otok i upalni infiltrat na mjestu injekcije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

natrijev hijaluronat fosfolipidi jaja

natrijev dihidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidrogenfosfat, bezvodni.

Otapalo:

trigliceridi srednje duljine lanca.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 -8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i ružičastim flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Otapalo: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Jedna bočica praška sadrži 4 mg somatropina; jedna bočica otapala sadrži 1,5 ml tekućine. Veličina pakiranja: 4 bočice praška i 4 bočice otapala.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Somatropin Biopartners 4 mg treba rekonstituirati s 0,6 ml otapala.

Suspenzija izgledom treba biti jednolika i bijela.

Bočica sadrži nešto više somatropin praška kako bi se omogućilo izvlačenje do 4 mg (0,4 ml suspenzije) somatropina nakon rekonstitucije.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je provesti pomoću aseptičkih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene suspenzije. Bočicu s otapalom treba zagrijati na sobnu temperaturu, a bočicu s praškom kucnuti i protresti kako bi se provjerilo da se prašak slobodno miče. Nakon uklanjanja zaštitnih poklopaca s vrha obje bočice, potrebno je očistiti gumene čepove vaticom natopljenom alkoholom. Za izvlačenje otapala iz bočice treba upotrijebiti graduiranu štrcaljku od 1 ml s iglom od 19 Gauge-a ili širom. Štrcaljku treba napuniti volumenom zraka koji je jednak potrebnom volumenu

otapala za injekciju i ubrizgati taj zrak u bočicu s otapalom da se olakša izvlačenje otapala. Bočicu s uvedenom štrcaljkom treba okrenuti naopako, a vršak igle treba biti postavljen u otapalo. Da bi se uklonili mjehurići zraka, treba nježno kucnuti po štrcaljki. Klip treba nježno potiskiati sve dok se ne uklone svi mjehurići iz štrcaljke i igle. Štrcaljku treba napuniti ispravnim volumenom otapala za injekciju kako je navedeno gore i iglu štrcaljke nakon toga izvući iz bočice. Preostalo otapalo ne smije se upotrije za drugu pripremu.

Držeći iglu uz unutarnju stijenku bočice, potrebno je ubrizgati cijeli sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom. Bez dodirivanja gumenog vrha bočicu treba žustro mućkati kružnim pokretima dok se sav sadržanj ne promiješa. Za to je obično potrebno približno 60 sekundi, ali može trebati i do 90 sekundi. S mućkanjem kružnim pokretima treba prestati kad suspenzija izgledom postane jednolična, bijela i sav prašak s dna bude raspršen. Nakon rekonstitucije, lijek treba primijeniti odmah, prije nego što se suspenzija slegne. Ako se ne primijeni odmah, suspenzija se mora ponovno rekonstituirati mućkanjem kružnim pokretima neposredno prije injekcije. U sterilnu štrcaljku potrebno je izvući odgovarajući volumen kroz sterilnu iglu od 26 Gaugea: bočica s uvedenom štrcaljkom treba biti okrenuta naopako, a vršak igle postavljen u suspenziju koja se potom polako izvlači. Da bi se uklonili mjehurići zraka, potrebno je nježno kucnuti po štrcaljki. Prije primjene, prašak treba homogeno suspendirati u otapalu injekcije. Štrcaljku treba držati uspravno i nježno potiskivati klip sve dok se na vršku igle ne pojavi kapljica. Mjesto injekcije se treba očistiti vaticom natopljenom alkoholom i suspenziju ubrizgati u vremenu od 5 sekundi.

Detaljne informacije o tome kako primijeniti ovaj lijek nalaze se u dijelu 3 Upute o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Njemačka

Tel: +49 (0) 7121 948 7756

Faks:+49 (0) 7121 346 255

E-mail: info@biopartners.de

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/849/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Somatropin Biopartners 7 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica osigurava 7 mg somatropina* (što odgovara 21 IU).

Nakon rekonstitucije, 0,7 ml suspenzije sadrži 7 mg somatropina (10 mg/ml).

*proizvedeno u kvascu Saccharomyces cerevisiae pomoću tehnologije rekombinantne DNK

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Bijeli ili gotovo bijeli prašak. Otapalo je bistra, uljna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Somatropin Biopartners je indiciran za nadomjesnu terapiju endogenim hormonom rasta u odraslih s nedostatkom hormona rasta (NHR) koji je nastao u djetinjstvu ili odrasloj dobi.

Nastanak u odrasloj dobi: Bolesnici s NHR u odrasloj dobi definirani su kao bolesnici s poznatom hipotalamičko-pituitarnom patologijom i najmanje jednim dodatnim nedostatkom hormona hipofize osim prolaktina. Ovi bolesnici moraju provesti jedan dinamički test da bi se dijagnosticirao ili isključio NHR.

Nastanak u djetinjstvu: U bolesnika u kojih je izolirani NHR nastao u djetinjstvu (nema dokaza hipotalamičko-pituitarne bolesti niti zračenja glave) moraju se napraviti dva dinamička testa nakon završetka rasta, osim kod onih s niskim koncentracijama inzulinu sličnog čimbenika rasta-1 (IGF-I) (skor < -2 standardne devijacije (SDS)), kod kojih se može razmotriti jedan test. Granična vrijednost dinamičkog testa mora biti strogo određena.

4.2 Doziranje i način primjene

Dijagnozu i terapiju ovim lijekom moraju započeti i nadzirati liječnici s odgovarajućim iskustvom u dijagnozi i liječenju bolesnika s NHR.

Doziranje

Somatropin Biopartners mora se primijeniti supkutano u koncentraciji od 10 mg/ml.

Početna doza

Općenito, 2 mg jedanput tjedno za sve bolesnike osim bolesnica koje primaju peroralnu terapiju estrogenom koje moraju primati 3 mg jedanput tjedno. U starijih i pretilih bolesnika možda će biti potrebne niže doze.

Spol

Početna doza

muškarci

2 mg (6 IU)

žene (ne na peroralnom estrogenu)

2 mg (6 IU)

žene (na peroralnom estrogenu)

3 mg (9 IU)

Prilagodba doze

U početku je kod bolesnika potrebno procijeniti razine IGF-I u vremenskim razmacima od 3 do

4 tjedna sve dok IGF-I SDS ne bude u ciljnom rasponu od -0,5 do +1,5. Uzorci se moraju uzeti 4 dana nakon prethodne doze (4. dan). Možda će biti potrebno ponovno prilagoditi dozu, ovisno o odgovoru IGF-I u bolesnika. S obzirom na razine IGF-I treba postupiti kako je navedeno niže.

 

Postupak s

 

IGF-I SDS

obzirom na

Promjena doze u to vrijeme

 

prethodnu dozu

 

 

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

IGF-I SDS niži od -1

povisiti

estrogenima)

 

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

IGF-I SDS u rasponu od -1 to +1 i porast

 

+1,5 mg (žene na peroralnim

povisiti

estrogenima)

manji od 1 SDS od početne vrijednosti

 

+1,0 mg (svi drugi bolesnici)

 

 

IGF-I SDS u rasponu od -1 do +1 i porast

održavati

nema

više od 1 SDS od početne vrijednosti

 

 

 

održavati ili sniziti

 

IGF-I SDS u rasponu od +1 do +2

ovisno o

nema ili -0,5 mg (svi bolesnici)

 

kliničkom statusu

 

IGF-I SDS veći od +2

sniziti

-0,5 mg (svi bolesnici)

 

 

 

IGF-I = inzulinu sličan čimbenik rasta-1, SDS = skor standardne devijacije.

Pretvorba potrebne doze u volumen injekcije i jačinu bočice

Doza somatropina

Bočice i otapalo potrebni za pripremu jedne

Volumen injekcije

(mg)

doze*

(ml)

4,5

 

0,45

jedna bočica od 7 mg rekonstituirana

0,5

5,5

0,55

s 0,9 ml otapala

0,6

6,5

 

0,65

 

0,7

*Jedna bočica sadrži nešto više praška somatropina kako bi se omogućilo izvlačenje potrebne količine somatropina nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6).

Za druge doze dostupne su bočice s 2 ili 4 mg somatropina.

Potrebno je primijeniti najmanju učinkovitu dozu. Cilj liječenja moraju biti koncentracije IGF-I unutar -0,5 i +1,5 SDS za srednju vrijednost korigiranu za dob.

Da bi se postigao definirani cilj liječenja, muškarcima će možda trebati niža doza hormona rasta nego ženama. Kod primjene peroralnog estrogena u žena potrebna je veća doza. Tijekom vremena može se

opaziti pojačana osjetljivost na hormon rasta (izražena kao promjena u IGF-I po dozi hormona rasta). Stoga se točnost doze hormona rasta mora kontrolirati svakih 6 mjeseci.

Dozu somatropina potrebno je sniziti u slučajevima perzistentnih edema ili teške parestezije, kako bi se izbjegao razvoj sindroma karpalnog kanala.

Doza se može postupno snižavati za 0,5 mg. Ako simptomi koji su doveli do sniženja doze nestanu, prema procjeni liječnika doza se može održavati na toj sniženoj razini ili povisiti sukladno shemi za prilagodbu prikazanoj gore. Ako se simptom ponovno pojavi nakon povećanja doze, onda dozu treba održavati na prethodnoj nižoj dozi.

Posebne populacije

Starije osobe

Iskustvo s liječenjem somatropinom u bolesnika u dobi iznad 60 godina je ograničeno. Potrebna doza može biti niža s povećanjem dobi.

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nema dostupnih informacija o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre te se ne mogu dati preporuke za konkretne doze.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Somatropina Biopartners 7 mg u pedijatrijske populacije u indikaciji dugotrajnog liječenja zaostajanja u rastu zbog nedostatnog lučenja endogenog hormona rasta. Za liječenje djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina potrebno je primjenjivati bočice od 10 mg i 20 mg ovog lijeka.

Način primjene

Bolesnika ili njegovatelja mora se podučiti kako bi se osiguralo razumijevanje postupka primjene prije nego što mu se dopusti da (sam sebi) ubrizgava lijek.

Somatropin Biopartners primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Nakon rekonstitucije, injekcija se mora odmah primijeniti.

Supkutanu injekciju mora se uvijek primjenjivati u isto doba dana kako bi se povećala suradljivost, a mjesto primjene injekcije mora se mijenjati da se spriječi lipoatrofija.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin ne smije se primijeniti kad postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Prije početka terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija dovršena. Liječenje se mora prekinuti ako se dokaže (ponovni) rast tumora.

S liječenjem Somatropinom ne smije se započeti u bolesnika s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon otvorene operacije srca ili trbuha, višestrukim traumatskim ozljedama ili u bolesnika koji imaju akutno respiratorno zatajenje ili slična stanja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji su prethodno imali zloćudnu bolest moraju se redovito pregledavati zbog progresije ili povratka bolesti.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučajevima teške ili ponavljajuće glavobolje, tegoba s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog sumnje na edem papile. Ako se potvrdi edem papile, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, po potrebi, prekinuti liječenje hormonom rasta. Za sada nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se mogle donositi kliničke odluke za bolesnike s prethodnom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne s liječenjem hormonom rasta, potrebno je pažljivo pratiti simptome intrakranijalne hipertenzije.

Inzulinska osjetljivost

Budući da ljudski hormon rasta (hGH) može dovesti do inzulinske rezistencije i hiperglikemije, bolesnici liječeni ovim lijekom moraju se nadzirati zbog znakova intolerancije glukoze. U bolesnika s već manifestnom šećernom bolešću moguća je prilagodba antidijabetičke terapije prilikom započinjanja terpaije somatropinom. Bolesnici sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest moraju se pažljivo nadzirati tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitne žlijezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidno konverzija T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. Hipotireoidizam se može razviti u bolesnika s centralnim supkliničkim hipotireoidizmom nakon početka terapije hormonom rasta. Neodgovarajuće liječenje hipotireoidizma može spriječiti optimalni odgovor na somatropin.

U bolesnika s hipopituitarizmom koji primaju nadomjesnu terapiju tiroksinom može se razviti hiperpituitarizam. Stoga se u svih bolesnika mora pažljivo pratiti funkcija štitne žlijezde.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Liječenje hormonom rasta može pospješiti razvoj insuficijencije nadbubrežne žlijezde i potencijalno smrtonosne adrenalne krize u bolesnika s organskim NHR ili idiopatskim panhipopituitarizmom. Stoga je od ključne važnosti procijeniti početne vrijednosti i stresnu dozu glukokortikoida koju će možda biti potrebno prilagoditi kad započne terapija hormonom rasta.

Odrasli s NHR nastalim u djetinjstvu

Mladi odrasli bolesnici sa zatvorenim epifizama koji su prethodno bili liječeni kao djeca zbog NHR moraju se ponovno procijeniti na NHR prema kriterijima za odrasle bolesnike (vidjeti dio 4.1) prije početka nadomjesne terapije dozama koje se preporučuju za odrasle.

Druge mjere opreza

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje bolesnika sa zastojem u rastu zbog Prader-Willijevog sindroma, osim ako imaju i dijagnozu NHR. Zabilježeni su slučajevi apneje u snu i iznenadne smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom, koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: izrazitu pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih puteva ili apneju u snu ili neidentificiranu respiratornu infekciju.

Nakon slučajne intramuskularne injekcije može se razviti hipoglikemija.

Protutijela

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na ovaj lijek. Somatropin Biopartners doveo je do razvoja protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prekomjerna terapija glukokortikoidima može inhibirati djelovanje hGH. Bolesnicima koji istovremeno primaju terapiju glukokortikoidima moraju se pažljivo prilagoditi doze.

Hormon rasta povećava ekstratiroidno pretvaranje tiroksina (T4) u trijodotironin (T3) i može otkriti prikriveni centralni hipotireoidizam. Stoga će možda biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti nadomjesne terapije niskim dozama glukokortikoidima. U žena koje uzimaju peroralne estrogene mogu biti potrebne više doze somatropina da bi se postigao terapijski cilj, vidjeti dio 4.2.

Bolesnici koji uzimaju inzulin za šećernu bolest moraju se pažljivo pratiti tijekom liječenja somatropinom. Budući da hGH može izazvati inzulinsku rezistenciju, može biti potrebna prilagodba doze inzulina.

Primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje se zna da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva koje metabolizira citokrom P450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti povećan, dovodeći do nižih razina ovih spojeva u plazmi. Kliničko značenje ovoga nije poznato.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Vrlo ograničeni podaci o izloženosti drugim pripravcima somatropina u ranoj trudnoći ne ukazuju na štetne ishode trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Tijekom normalne trudnoće, razina pituitarnog hormona rasta znatno opada nakon 20. tjedna gestacije, kada ga gotovo potpuno zamjenjuje placentalni hormon rasta do 30. tjedna. S obzirom na to, kontinuirana nadomjesna terapija somatropinom najvjerojatnije ne bi bila potrebna u žena s nedostatkom hormona rasta u trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja Somatropin Biopartnersa u dojilja. Nije poznato izlučuju li se somatropin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko; međutim, nije vjerojatna apsorpcija cijelog proteina iz gastrointestinalnog trakta dojenčeta. Potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pomoću drugih formulacija somatropina pokazala su štetne učinke, ali dostupni neklinički podaci ne smatraju se dostatnima da bi se mogli izvući čvrsti zaključci o primjeni u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Somatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja uključila su približno 530 bolesnika liječenih Somatropinom Biopartners. Kad su nastale nuspojave, pokazale su se prolaznima i po težini su općenito bile blage do umjerene. Sigurnosni profil Somatropina Biopartners općenito je sukladan dobro poznatom sigurnosnom profilu svakodnevnog liječenja hormonom rasta. Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, periferni edemi, glavobolja, mialgija, artralgija, parestezija, hipotireoidizam i snižen slobodni tiroksin.

Tablični popis nuspojava

Opažene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja Somatropinom Biopartners u 6-mjesečnom kontroliranom kliničkom ispitivanju u 151 odraslih bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i u 6-mjesečnom produžetku ispitivanja. Dodatne prijave na temelju objavljenih informacija o svakodnevnom liječenju hormonom rasta označene su asteriskom.

Učesatlost niže navedenih nuspojava definirana je pomoću sljedeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Često: herpes simpleks

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)

Često: napredovanje novotvorine (1 slučaj napredovanja novotvorine u bolesnice s anamnezom neurofibromatoze i radioterapije), viseći kožni fibrom, kraniofaringeom

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: smanjeni ili povećani broj bijelih krvnih stanica, povećani glikozilirani hemoglobin, sniženi hemoglobin

Poremećaji imunološkog sustava

Često: stvaranje protutijela na hormon rasta

Endokrini poremećaji

Često: adrenalna insuficijencija, smanjeni slobodni tiroksin, smanjeni slobodni trijodotironin, povišeni TSH u krvi, hipotireoidizam*

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često: blaga hiperglikemija*

Često: oštećenje tolerancije glukoze natašte, hiperlipidemija, povišen inzulin u krvi, povišen kolesterol u krvi, sniženi natrij u krvi, povišeni trigliceridi u krvi, povišena glukoza u krvi, povišen ili snižen HDL, povišen LDL

Nepoznato: inzulinska rezistencija*

Psihijatrijski poremećaji

Često: nesanica

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: glavobolja

Često: parestezija, hipoestezija, sindrom karpalnog kanala, omaglica, pospanost Rijetko: benigna intrakranijalna hipertenzija*

Poremećaji oka

Često: konjunktivitis, smanjena oštrina vida

Poremećaji uha i labirinta

Često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često: tahikardija, abnormalan/nepravilan rad srca

Krvožilni poremećaji

Često: hipertenzija, povišen krvni tlak

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često: epistaksa

Poremećaji probavnog sustava

Često: mučnina

Poremećaji jetre i žuči

Često: hiperbilirubinemija, kolecistitis, abnormalni rezultati jetrenih testova

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: otok lica, akne, alergijski dermatitis, hiperhidroza, urtikarija, osip

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: bol u leđima, bol u ekstremitetima, artralgija, bol u ramenu, mišićno-koštana ukočenost, bol u kostima, mišićna slabost, osjećaj težine, tendinitis, otok zglobova, artritis, mišićno-koštana bol, mialgija*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često: hematurija, povećana mokraćna kiselina u krvi, povećan kreatinin u krvi

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često: bolnost bradavica Manje često: ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: periferni edemi, edemi (lokalni i generalizirani)*

Često: umor, bol, astenija, edem lica, lokalni otok, edemi, žeđ, malaksalost, bol u prsištu, povećana tjelesna težina, bol na mjestu injekcije

Pretrage

Često: povišen fosfor u krvi, povišen ili snižen IGF

Opis odabranih nuspojava

Imunogenost

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na rhGH. Somatropin Biopartners izazvao je stvaranje protutijela u približno 4% odraslih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama.

S obzirom na protutijela protiv staničnih proteina domaćina, u nekih bolesnika liječenih ovim lijekom pronađeni su niski titri protutijela na protein S. cerevisiae u sličnim razinama kao kod normalne neliječene populacije. Stvaranje takvih protutijela s niskom aktivnošću vezanja najvjerojatnije nije klinički važna.

Zloćudne bolesti/tumori

Zabilježeni su slučajevi ponovne pojave zloćudnog ili benignog tumora, novonastalih i sekundarnih tumora vremenski povezanih s terapijom somatropinom.

Pedijatrijska populacija

Uz iznimku reakcija povezanih s mjestom injekcije i stvaranje protutijela na rhGH koja su bila zabilježena češće u djece nego u odraslih, sigurnosni profil Somatropina Biopartners sličan je kod djece i odraslih.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavulijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku8V.

4.9 Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti u početku do hipoglikemije, a poslije toga do hiperglikemije. Zbog toga što je ovo lijek s produljenim oslobađanjem, vršne razine hormona rasta mogu se očekivati približno 15 sati nakon injekcije, vidjeti dio 5.2. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije koji su sukladni poznatim učincima prekomjerne količine hGH.

Liječenje je simptomatsko i potporno. Nema antidota za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitne žlijezde nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pituitarni i hipotalamički hormoni i analozi, somatropin i agonisti, ATK oznaka: H01AC01

Somatropin u ovom lijeku je polipeptidni hormon porijeklom iz rekombinantne DNK. Ima 191 aminokiselinskih ostataka i molekularnu težinu od 22 125 Daltona. Slijed aminokiselina u

djelatnoj tvari istovjetan je onome hGH iz hipofize. Somatropin u ovom lijeku sintetiziran je u kvascu (Saccharomyces cerevisiae).

Mehanizam djelovanja

Biološki učinci somatropina jednaki su učincima hGH porijekla iz hipofize.

Somatropin potiče sintezu staničnih proteina i zadržavanje dušika. Najizrazitiji učinak somatropina u djece je stimulacija ploče rasta dugih kostiju.

Farmakodinamički učinci

Somatropin potiče metabolizam lipida; povećava masne kiseline u plazmi i kolesterol u lipoproteinima visoke gustoće (HDL) te snižava ukupni kolesterol u plazmi.

Terapija somatropinom ima povoljan učinak na sastav tijela u bolesnika s NHR, na način da se smanjuju tjelesne zalihe masti, a povećava bezmasna tjelesna masa. Dugotrajno liječenje bolesnika s nedostatkom hormona rasta povećava mineralnu gustoću kostiju.

Somatropin može izazvati inzulinsku rezistenciju. Velike doze somatropina mogu narušiti toleranciju glukoze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost u odraslih s NHR bila je procijenjena u dvostruko slijepom, randomiziranom, placebom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju faze III na usporednim skupinama. Ovo glavno ispitivanje faze III uključilo je 151 odraslog bolesnika s NHR nastalim u odrasloj dobi ili djetinjstvu i trajalo je 6 mjeseci. Nakon 6 mjeseci liječenja Somatropinom Biopartners svakog tjedna postojalo je statistički značajno smanjenje mase masnog tkiva za 1,6 kg u skupini koja je primala Somatropin Biopartners u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. Slično poboljšanje bilo je opaženo za sekundarne ishode djelotvornosti, naime, povećanje bezmasne tjelesne mase, serumskog IGF-I i IGF-I SDS. Učinci su bili održani tijekom svih 6 mjeseci praćenja.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon ponovljene tjedne supkutane primjene srednje doze od 4,4 mg somatropina s produljenim oslobađanjem odraslima s NHR, Cmax ljudskog hormona rasta (hGH) u plazmi iznosio je oko 4,5 ng/ml, a tmax oko 15 sati. Prividni poluvijek iznosio je oko 16,8 sati u odraslih, vjerojatno odražavajući sporu apsorpciju s mjesta injekcije.

Nakon primjene Somatropina Biopartners, tmax nastupio je kasnije i poluvijek je bio dulji nego kad su se prethodno primjenjivali lijekovi s neposrednim oslobađanjem jedanput na dan u istih ispitanika, što je bio odraz sporijeg i dugotrajnijeg oslobađanja hGH s mjesta injekcije Somatropina Biopartners.

Distribucija

Nije opaženo nakupljanje hGH nakon višestrukih doza ovog lijeka.

Biotransformacija / Eliminacija

Metabolički ishod za hGH uključuje klasični katabolizam proteina u jetri i bubrezima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja u pasa i mladih majmuna pokazala su da je Somatropin Biopartners oslobađao rekombinantni hGH na produljen način i povisio IGF-I u serumu za dulje razdoblje u trajanju do 5-6 dana.

Neklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama ovog lijeka nisu dostatna da bi se potpuno mogao procijeniti toksični potencijal na reproduktivni sustav. Iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedenih s drugim somatropinskim lijekovima, nema dokaza povećanog rizika od nuspojava za embrij ili fetus. Pokazalo se da doze više od terapijskih doza za ljude imaju štetne učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora i mužjaka pasa, moguće putem prekida hormonske regulacije. U kunića i majmuna nisu opaženi štetni učinci.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti Somatropina Biopartners. Nema posebnih ispitivanja koja su se bavila lokalnom podnošljivošću u životinja nakon supkutane injekcije, ali podaci dostupni iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrili su otok i upalni infiltrat na mjestu injekcije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

natrijev hijaluronat fosfolipidi jaja

natrijev dihidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidrogenfosfat, bezvodni.

Otapalo:

trigliceridi srednje duljine lanca.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 -8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i svijetloplavim flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Otapalo: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i flip-off“ poklopcem (aluminij i plastika).

Jedna bočica praška sadrži 7 mg somatropina; jedna bočica otapala sadrži 1,5 ml tekućine. Veličine pakiranja: 4 bočice praška i 4 bočice otapala.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Somatropin Biopartners 7 mg treba rekonstituirati s 0,9 ml otapala.

Suspenzija izgledom treba biti jednolika i bijela.

Bočica sadrži nešto više somatropin praška kako bi se omogućilo izvlačenje do 7 mg (0,7 ml suspenzije) somatropina nakon rekonstitucije.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je provesti pomoću aseptičkih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene suspenzije. Bočicu s otapalom treba zagrijati na sobnu temperaturu, a bočicu s praškom kucnuti i protresti kako bi se provjerilo da se prašak slobodno miče. Nakon uklanjanja zaštitnih poklopaca s vrha obje bočice, potrebno je očistiti gumene čepove vaticom natopljenom alkoholom. Za izvlačenje otapala iz bočice treba upotrijebiti graduiranu štrcaljku od 1 ml s iglom od 19 Gauge-a ili širom. Štrcaljku treba napuniti volumenom zraka koji je jednak potrebnom volumenu

otapala za injekciju i ubrizgati taj zrak u bočicu s otapalom da se olakša izvlačenje otapala. Bočicu s uvedenom štrcaljkom treba okrenuti naopako, a vršak igle treba biti postavljen u otapalo. Da bi se uklonili mjehurići zraka, treba nježno kucnuti po štrcaljki. Klip treba nježno potiskivati sve dok se ne uklone svi mjehurići iz štrcaljke i igle. Štrcaljku treba napuniti ispravnim volumenom otapala za injekciju kako je navedeno gore i iglu štrcaljke nakon toga izvući iz bočice. Preostalo otapalo ne smije se upotrijebiti za drugu pripremu.

Držeći iglu uz unutarnju stijenku bočice, potrebno je ubrizgati cijeli sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom. Bez dodirivanja gumenog vrha bočicu treba žustro mućkati kružnim pokretima dok se sav sadržaj ne promiješa. Za to je obično potrebno približno 60 sekundi, ali može trebati i do 90 sekundi. S mućkanjem kružnim pokretima treba prestati kad suspenzija izgledom postane jednolična, bijela i sav prašak s dna bude raspršen. Nakon rekonstitucije, lijek treba primijeniti odmah prije nego što se suspenzija slegne. Ako se ne primijeni odmah, suspenzija se mora ponovno rekonstituirati mućkanjem kružnim pokretima neposredno prije injekcije. U sterilnu štrcaljku potrebno je izvući odgovarajući volumen kroz sterilnu iglu od 26 Gaugea: bočica s uvedenom štrcaljkom treba biti okrenuta naopako, a vršak igle postavljen u suspenziju koja se potom polako izvlači. Da bi se uklonili mjehurići zraka, potrebno je nježno kucnuti po štrcaljki. Prije primjene, prašak treba homogeno suspendirati u otapalu injekcije. Štrcaljku treba držati uspravno i nježno potiskivati klip sve dok se na vršku igle ne pojavi kapljica. Mjesto injekcije se treba očistiti vaticom natopljenom alkoholom i suspenziju ubrizgati u vremenu od 5 sekundi.

Detaljne informacije o tome kako primijeniti ovaj lijek nalaze se u dijelu 3 Upute o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Njemačka

Tel: +49 (0) 7121 948 7756

Faks:+49 (0) 7121 346 255

E-mail: info@biopartners.de

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/849/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Somatropin Biopartners 10 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica osigurava 10 mg somatropina* (što odgovara 30 IU).

Nakon rekonstitucije, 0,5 ml suspenzije sadrži 10 mg somatropina (20 mg/ml).

*proizvedeno u kvascu Saccharomyces cerevisiae pomoću tehnologije rekombinantne DNK

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Bijeli ili gotovo bijeli prašak. Otapalo je bistra, uljna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Somatropin Biopartners je indiciran u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina za dugotrajno liječenje zastoja u rastu zbog nedovoljnog izlučivanja endogenog hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Dijagnozu i terapiju ovim lijekom trebaju započeti i nadzirati liječnici s odgovarajućim iskustvom u dijagnozi i liječenju bolesnika s nedostatkom hormona rasta (NHR).

Doziranje

Preporučena i maksimalna doza je 0,5 mg/kg tjedno i ne smije se prekoračiti. U djece se Somatropin Biopartners mora primijeniti potkožno u koncentraciji od 20 mg/ml. Upute za doziranje pogledati u tablici niže.

Ne preporučuje se prekoračiti najveći volumen injekcije 1 ml po mjestu injekcije, što odgovara dozi od 20 mg somatropina.

Za djecu tjelesne težine veće od 20 kg, dostupan je Somatropin Biopartners 20 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Za djecu tjelesne težine veće od 40 kg, mogu se primijeniti dvije bočice (jedna bočica od 10 mg i jedna od 20 mg ili dvije bočice od 20 mg) sukladno tjelesnoj težini kako je navedeno u tablici niže. Najveći volumen injekcije po mjestu injekcije ne smije premašiti 1 ml. Stoga u djece tjelesne težine veće od 40 kg ukupni volumen injekcije mora se jednoliko razdijeliti na dva mjesta injekcije, jer je potrebno više od 1 ml suspenzije.

Pretvorba tjelesne težine bolesnika u dozu, broj bočica, ukupni volumen injekcije i broj injekcija u pedijatrijskih bolesnika

Tjelesna

 

 

Volumen

Broj

težina

Doza

Bočice i otapalo potrebno za

injekcije

injekcija po

bolesnika

(mg)

pripremu jedne doze*

(ml)

dozi

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

0,15

 

Jedna bočica od 10 mg

0,2

 

0,25

 

rekonstituirana

0,3

 

s 0,7 ml otapala

0,35

 

 

0,4

 

 

0,45

 

 

0,5

 

0,55

 

 

 

0,6

 

Jedna bočica od 20 mg

0,65

 

0,7

 

rekonstituirana

0,75

 

s 1,2 ml otapala

0,8

 

 

0,85

 

 

0,9

 

 

0,95

 

 

1,0

 

Jedna bočica s 10 mg

1,05

 

1,1

 

rekonstituirana

1,15

 

s 0,7 ml otapala

1,2

 

i

1,25

 

Jedna bočica od 20 mg

1,3

 

rekonstituirana

1,35

 

s 1,2 ml otapala

1,4

 

 

1,45

 

 

1,5

 

1,55

 

 

 

1,6

 

Dvije bočice od 20 mg svaka

1,65

 

1,7

 

rekonstituirana

1,75

 

s 1,2 ml otapala

1,8

 

 

1,85

 

 

1,9

 

 

1,95

 

 

2,0

 

*Jedna bočica sadrži nešto više praška somatropina kako bi se omogućilo izvlačenje potrebne količine somatropina nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6).

Liječenje ovim lijekom mora se nastaviti sve dok se ne postigne konačna tjelesna visina ili do zatvaranja epifiza.

Kada se NHR koji je nastao u djetinjstvu nastavlja i u adolescenciji, liječenje se mora nastaviti da bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). Kod praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T rezultat >-1 (tj., standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka uzimajućiu obzir spol i etnicitet) jedan je od terapijskih ciljeva tijekom prijelaznog razdoblja. Nakon što se jednom postigne normalna vršna koštana masa, bolesnici se moraju prebaciti na Somatropin Biopartners za odrasle, ako je to klinički indicirano, i moraju slijediti preporuke za doziranje kod odraslih.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nema dostupnih informacija o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre te se ne mogu dati preporuke za konkretne doze.

Pedijatrijska populacija (mlađi od 2 godine)

Somatropin Biopartners ne smije se primjenjivati u dojenčadi mlađe od 2 godine.

Način primjene

Bolesnika ili njegovatelja mora se podučiti kako bi se osiguralo razumijevanje postupka primjene prije nego što mu se dopusti da (sam sebi) ubrizgava lijek.

Somatropin Biopartners primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Nakon rekonstitucije, injekcija se mora odmah primijeniti.

Supkutanu injekciju mora se uvijek primjenjivati u isto doba dana kako bi se povećala suradljivost, a mjesto primjene injekcije mora se mijenjati da se spriječi lipoatrofija.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin se ne smije primijeniti kad postoji bilo kakav dokaz tumorske aktivnosti. Prije početka terapije hormonom rasta intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni, a antitumorska terapija dovršena. Liječenje se mora prekinuti ako se dokaže (ponovni) rast tumora.

Somatropin se ne smije primjenjivati za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

S liječenjem somatropinom ne smije se započeti u bolesnika s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon otvorene operacije srca ili trbuha, višestrukim traumatskim ozljedama ili u bolesnika koji imaju akutno respiratorno zatajenje ili slična stanja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji su prethodno imali zloćudnu bolest moraju se redovito pregledavati zbog progresije ili povratka bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika nema dokaza da nadomjestak hormona rata utječe na stopu povratka ili ponovnog rasta intrakranijalnih novotvorina, ali standarna klinička praksa zahtijeva redovite preglede hipofize metodama oslikavanja u bolesnika koji u anamnezi imaju patologiju hipofize. Preporučuje se početna snimka u ovih bolesnika prije uvođenja nadomjesne terapije hormonom rasta.

Postoji povećani rizik da pedijatrijski bolesnici s prethodnim zloćudnim bolestima mogu razviti sekundarnu novotvorinu kad se liječe hormonom rasta, osobito ako je liječenje primarne zloćudne bolesti uključivalo radioterapiju. Prije početka terapije ovi bolesnici moraju biti obaviješteni o rizicima.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučajevima teške ili ponavljajuće glavobolje, tegoba s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog sumnje na edem papile. Ako se potvrdi edem papile, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, po potrebi, prekinuti liječenje hormonom rasta. Za sada nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se mogle donositi kliničke odluke za bolesnike s prethodnom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne s liječenjem hormonom rasta, potrebno je pažljivo pratiti simptome intrakranijalne hipertenzije.

Inzulinska osjetljivost

Budući da ljudski hormon rasta (hGR) može dovesti do inzulinske rezistencije i hiperglikemije, bolesnici liječeni ovim lijekom moraju se nadzirati zbog znakova intolerancije glukoze. U bolesnika s već manifestnom šećernom bolešću moguća je prilagodba antidijabetičke terapije prilikom započinjanja terapije somatropinom. Bolesnici sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest moraju se pažljivo nadzirati tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitne žlijezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidno konverzija T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. Hipotireoidizam se može razviti u bolesnika s centralnim supkliničkim hipotireoidizmom nakon početka terapije hormonom rasta. Neodgovarajuće liječenje hipotireoidizma može spriječiti optimalni odgovor na somatropin.

U bolesnika s hipopituitarizmom koji primaju nadomjesnu terapiju tiroksinom može se razviti hiperpituitarizam. Stoga se u svih bolesnika mora pažljivo pratiti funkcija štitne žlijezde.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Liječenje hormonom rasta može pospješiti razvoj insuficijencije nadbubrežne žlijezde i potencijalno smrtonosne adrenalne krize u bolesnika s organskim NHR ili idiopatskim panhipopituitarizmom. Stoga je od ključne važnosti procijeniti početne vrijednosti i stresnu dozu glukokortikoida koju će možda biti potrebno prilagoditi kad započne terapija hormonom rasta.

Druge mjere opreza

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje bolesnika sa zastojem u rastu zbog Prader-Willijevog sindroma, osim ako imaju i dijagnozu NHR. Zabilježeni su slučajevi apneje u snu i iznenadne smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom, koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: izrazitu pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih puteva ili apneju u snu ili neidentificiranu respiratornu infekciju.

Nakon slučajne intramuskularne injekcije može se razviti hipoglikemija.

Pedijatrijski bolesnici s endokrinim poremećajima, uključujući NHR, mogu češće razviti skliznuće glave bedrene kosti. Svako se dijete koje počne šepati tijekom terapije hormonom rasta mora pregledati.

Ne smiju se prekoračiti preporučene tjedne doze u djece (tj. 0,5 mg/kg/tjedan) jer je iskustvo s višim dozama u ove skupine bolesnika ograničeno.

Leukemija

Leukemija je bila zabilježena u malog broja bolesnika s NHR, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povišena u primatelja hormona rasta bez predisponirajućih čimbenika.

Skolioza

Pogoršanje skolioze može nastati u bolesnika u kojih dolazi do ubrzanog rasta. Budući da somatropin povećava brzinu rasta, bolesnike sa skoliozom u anamnezi koji se liječe somatropinom treba nadzirati zbog progresije skolioze. Nije se pokazalo da somatropin povećava incidenciju ili težinu skolioze.

Protutijela

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na ovaj lijek. Somatropin Biopartners doveo je do razvoja protutijela u približno 33% pedijatrijskih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama. Testiranje na protutijela na somatropin može se razmotriti u bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora u pogledu rasta.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije povezane s mjestom injekcije, većinom otok na mjestu injekcije, zabilježene su u približno 43% pedijatrijskih bolesnika. Malo je bolesnika prekinulo liječenje zbog reakcija na mjestu primjene, vidjeti dio 4.8.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prekomjerna terapija glukokortikoidima inhibirat će učinak hGH na poticanje rasta. Bolesnicima koji istovremeno primaju terapiju glukokortikoidima moraju se pažljivo prilagoditi doze kako bi se izbjegao inhibirajući učinak na rast.

Hormon rasta povećava ekstratiroidno pretvaranje tiroksina (T4) u trijodotironin (T3) i može otkriti prikriveni centralni hipotireoidizam. Stoga će možda biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti nadomjesne terapije niskim dozama glukokortikoidima.

Bolesnici koji uzimaju inzulin za šećernu bolest moraju se pažljivo pratiti tijekom liječenja somatropinom. Budući da hGH može izazvati inzulinsku rezistenciju, može biti potrebna prilagodba doze inzulina.

Primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje se zna da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva koje metabolizira citokrom P450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti povećan, dovodeći do nižih razina ovih spojeva u plazmi. Kliničko značenje ovoga nije poznato.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Vrlo ograničeni podaci o izloženosti drugim pripravcima somatropina u ranoj trudnoći ne ukazuju na štetne ishode trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Tijekom normalne trudnoće, razina pituitarnog hormona rasta znatno opada nakon 20. tjedna gestacije, kada ga gotovo potpuno zamjenjuje placentalni hormon rasta do 30. tjedna. S obzirom na to, kontinuirana nadomjesna terapija somatropinom najvjerojatnije ne bi bila potrebna u žena s nedostatkom hormona rasta u trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja Somatropin Biopartnersa u dojilja. Nije poznato izlučuju li se somatropin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko, međutim, nije vjerojatna apsorpcija cijelog proteina iz gastrointestinalnog trakta dojenčeta. Potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pomoću drugih formulacija somatropina pokazala su štetne učinke, ali dostupni neklinički podaci ne smatraju se dostatnima da bi se mogli izvući čvrsti zaključci o primjeni u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Somatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja uključila su približno 530 bolesnika liječenih Somatropinom Biopartners. Kad su nastale nuspojave, pokazale su se prolaznima i po težini su općenito bile blage do umjerene. Sigurnosni profil Somatropina Biopartners općenito je sukladan dobro poznatom sigurnosnom profilu svakodnevnog liječenja hormonom rasta. Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, periferni edemi, glavobolja, mialgija, artralgija, parestezija, hipotireoidizam i snižen slobodni tiroksin.

Tablični popis nuspojava

Opažene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja Somatropinom Biopartners u 12-mjesečnom kontroliranom usporednom kliničkom ispitivanju u 178 djece koja prethodno nisu bila liječena i imaju zastoj u rastu zbog nedostatnog lučenja endogenog hormona rasta i u ispitivanju pronalaženja doze. Dodatne prijave na temelju objavljenih informacija o svakodnevnom liječenju hormonom rasta označene su asteriskom. Učestalost niže navedenih nuspojava definirana je pomoću sljedeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često: stvaranje protutijela na hormon rasta (33%), vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ pod „Imunogeničnost“.

Endokrini poremećaji

Često: hiperkortizolizam (7,7%), hipotiroidizam (2,2%), adrenalna kortikalna insuficijencija (3,3%), sekundarna hipotireoza zbog nedostatka TSH (2,6%), smanjeni slobodni tiroksin (4,4%), povišeni TSH u krvi (2,2%)

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: blaga hiperglikemija* Nepoznato: inzulinska rezistencija*

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo rijetko: nesanica*

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja (4,4%), letargija (1,1%), omaglica (2,6%) Rijetko: parestezija*

Krvožilni poremećaji

Rijetko: hipertenzija*

Poremećaji probavnog sustava

Često: povraćanje (1,1%), bol u trbuhu (1,1%)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: poremećaj pigmentacije (1,1%)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija (1,1%), bol u ekstremitetima (5,1%)*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko: ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: otok na mjestu injekcije (30,8%)

Često: bol na mjestu injekcije (9,9%), promjena boje na mjestu injekcije (8,8%), eritem na mjestu injekcije (7,7%), čvorić na mjestu injekcije (4,4%), reakcija na mjestu injekcije (1,1%), toplina na mjestu injekcije (1,1%), pireksija (2,6%), edem (lokalizirani i generalizirani)*

Pretrage

Često: snižen kortizol u krvi (2,2%)

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injekcije

Najčešće zabilježene nuspojave u djece bile su reakcije povezane s mjestom primjene, većinom blagog do umjerenog intenziteta. Malo je bolesnika prekinulo liječenje zbog reakcija na mjestu injekcije.

Imunogeničnost

U glavnom pedijatrijskom ispitivanju, odgovor protutijela na somatropin prilikom dva ili više uzastopnih posjeta bio je opažen u 33% bolesnika. Nije bio opažen učinak na sigurnost ili djelotvornost. Odgovori protutijela na liječenje Somatropinom Biopartners najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

S obzirom na protutijela protiv staničnih proteina domaćina, u nekih bolesnika liječenih ovim lijekom pronađeni su niski titri protutijela na protein S. cerevisiae u sličnim razinama kao kod normalne neliječene populacije. Stvaranje takvih protutijela s niskom aktivnošću vezanja najvjerojatnije nije klinički važna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavulijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku1V.

4.9 Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti u početku do hipoglikemije, a poslije toga do hiperglikemije. Zbog toga što je ovo lijek s produljenim oslobađanjem, vršne razine hormona rasta mogu se očekivati približno 15 sati nakon injekcije, vidjeti dio 5.2. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije koji su sukladni poznatim učincima prekomjerne količine hGH.

Liječenje je simptomatsko i potporno. Nema antidota za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitne žlijezde nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pituitarni i hipotalamički hormoni i analozi, somatropin i agonisti, ATK oznaka: H01AC01

Somatropin u ovom lijeku je polipeptidni hormon porijeklom iz rekombinantne DNK. Ima 191 aminokiselinskih ostataka i molekularnu težinu od 22 125 Daltona. Slijed aminokiselina u

djelatnoj tvari istovjetan je onome hGH iz hipofize. Somatropin u ovom lijeku sintetiziran je u kvascu (Saccharomyces cerevisiae).

Mehanizam djelovanja

Biološki učinci somatropina jednaki su učincima hGH porijekla iz hipofize.

Najizrazitiji učinak somatropina u djece je stimulacija ploče rasta dugih kostiju. Uz to, potiče staničnu sintezu proteina i zadržavanje dušika.

Farmakodinamički učinci

Somatropin potiče metabolizam lipida; povećava masne kiseline u plazmi i kolesterol u lipoproteinima visoke gustoće (HDL) te snižava ukupni kolesterol u plazmi.

Terapija somatropinom ima povoljan učinak na sastav tijela u bolesnika s NHR, na način da se smanjuju tjelesne zalihe masti, a povećava bezmasna tjelesna masa. Dugotrajno liječenje bolesnika s nedostatkom hormona rasta povećava mineralnu gustoću kostiju.

Somatropin može izazvati inzulinsku rezistenciju. Velike doze somatropina mogu narušiti toleranciju glukoze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze III na usporednim skupinama, 178 djece u dobi između 3 i 12 godina s organskim i/ili idiopatskim NHR bilo je randomizirano u skupinu koja je primala tjedno primjenjivan Somatropin Biopartners (0,5 mg/kg/tjedan) ili svakodnevno primjenjivan rekombinantni hGH (0,03 mg/kg/dan) tijekom 12 mjeseci. Rezultati su pokazali da tjedno primjenjivan Somatropin Biopartners nije bio inferioran svakodnevno primjenjivanom rekombinantnom hGH s obzirom na primarni ishod brzine povećanja visine nakon 12 mjeseci. Slični su rezultati bili postignuti za sve druge procijenjene parametre uključujući SDS (skor standardne devijacije) visine, sazrijevanje kostiju, IGF-I i IGF BP-3. U djece koja su primala Somatropin Biopartners opažena je viša incidencija reakcija na mjestu injekcije (koje nisu bile ozbiljne) i viša

stopa stvaranja protutijela (koja nisu bila neutralizirajuća) na somatropin u usporedbi s djecom kojima se svakodnevno primjenjivao rekombinantni hormon rasta (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon ponovljene tjedne supkutane primjene srednje doze od 0,5 mg/kg somatropina s produljenim oslobađanjem predpubertskoj djeci s NRH, Cmax hGH u plazmi iznosio je oko 60,7 ng/ml, a tmax oko 12,0 sati. Općenito su se Cmax i tmax povećavali približno proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,2 do 0,7 mg/kg u predpubertetske djece s NHR. Prividni poluvijek iznosio je oko 7,4 sati u djece, vjerojatno odražavajući sporu apsorpciju s mjesta injekcije.

Nakon primjene Somatropina Biopartners, tmax nastupio je kasnije i poluvijek je bio dulji nego kad su se prethodno primjenjivali lijekovi s neposrednim oslobađanjem jedanput na dan u istih ispitanika, što je bio odraz sporijeg i dugotrajnijeg oslobađanja hGH s mjesta injekcije Somatropina Biopartners.

Distribucija

Nije opaženo nakupljanje hGH nakon višestrukih doza ovog lijeka.

Biotransformacija / Eliminacija

Metabolički ishod za hGH uključuje klasični katabolizam proteina u jetri i bubrezima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja u pasa i mladih majmuna pokazala su da je Somatropin Biopartners oslobađao rekombinantni hGH na produljen način i povisio IGF-I u serumu za dulje razdoblje u trajanju do 5-6 dana.

Neklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama ovog lijeka nisu dostatna da bi se potpuno mogao procijeniti toksični potencijal na reproduktivni sustav. Iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedenih s drugim somatropinskim lijekovima, nema dokaza povećanog rizika od nuspojava za embrij ili fetus. Pokazalo se da doze više od terapijskih doza za ljude imaju štetne učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora i mužjaka pasa, moguće putem prekida hormonske regulacije. U kunića i majmuna nisu opaženi štetni učinci.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti Somatropina Biopartners. Nema posebnih ispitivanja koja su se bavila lokalnom podnošljivošću u životinja nakon supkutane injekcije, ali podaci dostupni iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrili su otok i upalni infiltrat na mjestu injekcije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

natrijev hijaluronat fosfolipidi jaja

natrijev dihidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidrogenfosfat, bezvodni.

Otapalo:

trigliceridi srednje duljine lanca.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 -8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i svijetlozelenim flip-off poklopcem (aluminij i plastika).

Otapalo: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i flip-off poklopcem (aluminij i plastika).

Jedna bočica s praškom sadrži 10 mg somatropina; jedna bočica otapala sadrži 1,5 ml tekućine.

Veličine pakiranja:

1 bočica praška i 1 bočica otapala.

4 bočice praška i 4 bočice otapala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve velične pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Somatropin Biopartners 10 mg treba rekonstituirati s 0,7 ml otapala.

Suspenzija izgledom treba biti jednolika i bijela.

Bočica s 10 mg sadrži nešto više somatropin praška kako bi se omogućilo izvlačenje do 10 mg (0,5 ml suspenzije) somatropina nakon rekonstitucije.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je provesti pomoću aseptičkih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene suspenzije. Bočicu s otapalom treba zagrijati na sobnu temperaturu, a bočicu s praškom kucnuti i protresti kako bi se provjerilo da se prašak slobodno miče. Nakon uklanjanja zaštitnih poklopaca s vrha obje bočice, potrebno je očistiti gumene čepove vaticom natopljenom alkoholom. Za izvlačenje otapala iz bočice treba upotrijebiti graduiranu štrcaljku od 1 ml s iglom od 19 Gauge-a ili širom. Štrcaljku treba napuniti volumenom zraka koji je jednak potrebnom volumenu otapala za injekciju i ubrizgati taj zrak u bočicu s otapalom da se olakša izvlačenje otapala. Bočicu s uvedenom štrcaljkom treba okrenuti naopako, a vršak igle treba biti postavljen u otapalo. Da bi se uklonili mjehurići zraka, treba nježno kucnuti po štrcaljki. Klip treba nježno potiskiati sve dok se ne uklone svi mjehurići iz štrcaljke i igle. Štrcaljku treba napuniti ispravnim volumenom otapala za injekciju kako je navedeno gore i iglu štrcaljke nakon toga izvući iz bočice. Preostalo otapalo ne smije se upotrijebiti za drugu pripremu.

Držeći iglu uz unutarnju stijenku bočice, potrebno je ubrizgati cijeli sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom. Bez dodirivanja gumenog vrha bočicu treba žustro mućkati kružnim pokretima dok se sav sadržaj ne promiješa. Za to je obično potrebno približno 60 sekundi, ali može trebati i do 90 sekundi. S mućkanjem kružnim pokretima treba prestati kad suspenzija izgledom postane jednolična, bijela i sav prašak s dna bude raspršen. Nakon rekonstitucije, lijek treba primijeniti odmah prije nego što se suspenzija slegne. Ako se ne primijeni odmah, suspenzija se mora ponovno rekonstituirati mućkanjem kružnim pokretima neposredno prije injekcije. U sterilnu štrcaljku potrebno je izvući odgovarajući volumen kroz sterilnu iglu od 26 Gaugea: bočica s uvedenom štrcaljkom treba biti okrenuta naopako, a vršak igle postavljen u suspenziju koja se potom polako izvlači. Da bi se uklonili mjehurići zraka, potrebno je nježno kucnuti po štrcaljki. Prije primjene, prašak treba homogeno suspendirati u otapalu injekcije. Štrcaljku treba držati uspravno i nježno potiskivati klip sve dok se na vršku igle ne pojavi kapljica. Mjesto injekcije se treba očistiti vaticom natopljenom alkoholom i suspenziju ubrizgati u vremenu od 5 sekundi.

Detaljne informacije o tome kako primijeniti ovaj lijek nalaze se u dijelu 3 Upute o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Njemačka

Tel: +49 (0) 7121 948 7756

Fax:+49 (0) 7121 346 255

E-mail: info@biopartners.de

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/849/004

EU/1/13/849/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Somatropin Biopartners 20 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 20 mg somatropina* (što odgovara 60 IU)

Nakon rekonstitucije, 1 ml suspenzije sadrži 20 mg somatropina (20 mg/ml).

*proizvedeno u kvascu Saccharomyces cerevisiae pomoću tehnologije rekombinantne DNK

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Bijeli ili gotovo bijeli prašak. Otapalo je bistra, uljna tekućina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Somatropin Biopartners je indiciran u djece i adolescenata u dobi od 2 do 18 godina za dugotrajno liječenje zastoja u rastu zbog nedovoljnog izlučivanja endogenog hormona rasta.

4.2 Doziranje i način primjene

Dijagnozu i terapiju ovim lijekom trebaju započeti i nadzirati liječnici s odgovarajućim iskustvom u dijagnozi i liječenju bolesnika s nedostatkom hormona rasta (NHR).

Doziranje

Preporučena i maksimalna doza je 0,5 mg/kg tjedno i ne smije se prekoračiti. U djece se Somatropin Biopartners mora primijeniti potkožno u koncentraciji od 20 mg/ml. Upute za doziranje pogledati u tablici niže.

Ne preporučuje se prekoračiti najveći volumen injekcije 1 ml po mjestu injekcije, što odgovara dozi od 20 mg somatropina.

Za djecu tjelesne težine do 20 kg dostupan je Somatropin Biopartners 10 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju s produljenim oslobađanjem.

Maksimalna količina somatropina koja se može izvući iz jedne bočice suspenzije je 20 mg, što je dovoljno za primjenu u djece tjelesne težine do 40 kg. Za djecu tjelesne težine veće od 40 kg, mogu se primijeniti dvije bočice (jedna bočica od 10 mg i jedna od 20 mg ili dvije bočice od 20 mg) sukladno tjelesnoj težini kako je navedeno u tablici niže. Najveći volumen injekcije po mjestu injekcije ne smije premašiti 1 ml. Stoga u djece tjelesne težine veće od 40 kg ukupni volumen injekcije mora se jednoliko razdijeliti na dva mjesta injekcije, jer je potrebno više od 1 ml suspenzije.

Pretvorba tjelesne težine bolesnika u dozu, broj bočica, ukupni volumen injekcije i broj injekcija u pedijatrijskih bolesnika

Tjelesna

 

 

Volumen

Broj

težina

Doza

Bočice i otapalo potrebno za

injekcije

injekcija po

bolesnika

(mg)

pripremu jedne doze*

(ml)

dozi

(kg)

 

 

 

 

 

 

 

0,1

 

 

0,15

 

Jedna bočica od 10 mg

0,2

 

0,25

 

rekonstituirana

0,3

 

s 0,7 ml otapala

0,35

 

 

0,4

 

 

0,45

 

 

0,5

 

0,55

 

 

 

0,6

 

Jedna bočica od 20 mg

0,65

 

0,7

 

rekonstituirana

0,75

 

s 1,2 ml otapala

0,8

 

 

0,85

 

 

0,9

 

 

0,95

 

 

1,0

 

Jedna bočica s 10 mg

1,05

 

1,1

 

rekonstituirana

1,15

 

s 0,7 ml otapala

1,2

 

i

1,25

 

Jedna bočica od 20 mg

1,3

 

rekonstituirana

1,35

 

s 1,2 ml otapala

1,4

 

 

1,45

 

 

1,5

 

1,55

 

 

 

1,6

 

Dvije bočice od 20 mg svaka

1,65

 

1,7

 

rekonstituirana

1,75

 

s 1,2 ml otapala

1,8

 

 

1,85

 

 

1,9

 

 

1,95

 

 

2,0

 

*Jedna bočica sadrži nešto više praška somatropina kako bi se omogućilo izvlačenje potrebne količine somatropina nakon rekonstitucije (vidjeti dio 6.6).

Liječenje ovim lijekom mora se nastaviti sve dok se ne postigne konačna tjelesna visina ili do zatvaranja epifiza.

Kada se NHR koji je nastao u djetinjstvu nastavlja i u adolescenciji, liječenje se mora nastaviti da bi se postigao potpuni tjelesni razvoj (npr. sastav tijela, koštana masa). Kod praćenja, postizanje normalne vršne koštane mase definirane kao T rezultat >-1 (tj., standardiziran prema prosječnoj vršnoj koštanoj masi u odraslih mjerenoj dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka uzimajući u obzir spol i etnicitet) jedan je od terapijskih ciljeva tijekom prijelaznog razdoblja. Nakon što se jednom postigne normalna vršna koštana masa, bolesnici se moraju prebaciti na Somatropin Biopartners za odrasle, ako je to klinički indicirano, i moraju slijediti preporuke za doziranje kod odraslih.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega/jetre

Nema dostupnih informacija o bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre te se ne mogu dati preporuke za konkretne doze.

Pedijatrijska populacija (mlađi od 2 godine)

Somatropin Biopartners ne smije se primjenjivati u dojenčadi mlađe od 2 godine.

Način primjene

Bolesnika ili njegovatelja mora se podučiti kako bi se osiguralo razumijevanje postupka primjene prije nego što mu se dopusti da (sam sebi) ubrizgava lijek.

Somatropin Biopartners primjenjuje se supkutano jedanput tjedno. Nakon rekonstitucije, injekcija se mora treba odmah primijeniti.

Supkutanu injekciju mora se uvijek primjenjivati u isto doba dana kako bi se povećala suradljivost, a mjesto primjene injekcije mora se mijenjati da se spriječi lipoatrofija.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Somatropin se ne smije primjenjivati kod bilo kakvog dokaza tumorske aktivnosti. Intrakranijalni tumori moraju biti neaktivni i antitumorska terapija mora biti završena prije početka terapije hormonom rasta. Liječenje se mora prekinuti ako postoji dokaz (ponovnog) rasta tumora.

Somatropin se ne smije primjenjivati za poticanje rasta u djece sa zatvorenim epifizama.

Liječenje Somatropinom ne smije se započeti u bolesnika s akutnom kritičnom bolešću zbog komplikacija nakon otvorene operacije srca ili abodimena, višestrukih traumatskih ozljeda ili u bolesnika s akutnim respiratornim zatajenjem ili slična stanja.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Zloćudne bolesti

Bolesnici koji su prethodno imali zloćudnu bolest moraju se redovito pregledavati zbog progresije ili povratka bolesti.

U pedijatrijskih bolesnika nema dokaza da nadomjestak hormona rata utječe na stopu povratka ili ponovnog rasta intrakranijalnih novotvorina, ali standarna klinička praksa zahtijeva redovite preglede hipofize metodama oslikavanja u bolesnika koji u anamnezi imaju patologiju hipofize. Preporučuje se početna snimka u ovih bolesnika prije uvođenja nadomjesne terapije hormonom rasta.

Postoji povećani rizik da pedijatrijski bolesnici s prethodnim zloćudnim bolestima mogu razviti sekundarnu novotvorinu kad se liječe hormonom rasta, osobito ako je liječenje primarne zloćudne

bolesti uključivalo radioterapiju. Prije početka terapije ovi bolesnici moraju biti obaviješteni o rizicima.

Benigna intrakranijalna hipertenzija

U slučajevima teške ili ponavljajuće glavobolje, tegoba s vidom, mučnine i/ili povraćanja, preporučuje se fundoskopija zbog sumnje na edem papile. Ako se potvrdi edem papile, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu benigne intrakranijalne hipertenzije i, po potrebi, prekinuti liječenje hormonom rasta. Za sada nema dovoljno dokaza na temelju kojih bi se mogle donositi kliničke odluke za bolesnike s prethodnom intrakranijalnom hipertenzijom. Ako se ponovno započne s liječenjem hormonom rasta, potrebno je pažljivo pratiti simptome intrakranijalne hipertenzije.

Inzulinska osjetljivost

Budući da ljudski hormon rasta (hGR) može dovesti do inzulinske rezistencije i hiperglikemije, bolesnici liječeni ovim lijekom moraju se nadzirati zbog znakova intolerancije glukoze. U bolesnika s već manifestnom šećernom bolešću moguća je prilagodba antidijabetičke terapije prilikom započinjanja terapije somatropinom. Bolesnici sa šećernom bolešću, intolerancijom glukoze ili dodatnim čimbenicima rizika za šećernu bolest moraju se pažljivo nadzirati tijekom terapije somatropinom.

Funkcija štitne žlijezde

Hormon rasta povećava ekstratiroidno konverzija T4 u T3, što može dovesti do smanjenja koncentracije T4 u serumu i povećanja koncentracije T3 u serumu. Hipotireoidizam se može razviti u bolesnika s centralnim supkliničkim hipotireoidizmom nakon početka terapije hormonom rasta. Neodgovarajuće liječenje hipotireoidizma može spriječiti optimalni odgovor na somatropin.

U bolesnika s hipopituitarizmom koji primaju nadomjesnu terapiju tiroksinom može se razviti hiperpituitarizam. Stoga se u svih bolesnika mora pažljivo pratiti funkcija štitne žlijezde.

Funkcija nadbubrežne žlijezde

Liječenje hormonom rasta može pospješiti razvoj insuficijencije nadbubrežne žlijezde i potencijalno smrtonosne adrenalne krize u bolesnika s organskim NHR ili idiopatskim panhipopituitarizmom. Stoga je od ključne važnosti procijeniti početne vrijednosti i stresnu dozu glukokortikoida koju će možda biti potrebno prilagoditi kad započne terapija hormonom rasta.

Druge mjere opreza

Ovaj lijek nije indiciran za liječenje bolesnika sa zastojem u rastu zbog Prader-Willijevog sindroma, osim ako imaju i dijagnozu NHR. Zabilježeni su slučajevi apneje u snu i iznenadne smrti nakon početka terapije hormonom rasta u bolesnika s Prader-Willijevim sindromom, koji su imali jedan ili više od sljedećih čimbenika rizika: izrazitu pretilost, anamnezu opstrukcije gornjih dišnih puteva ili apneju u snu ili neidentificiranu respiratornu infekciju.

Nakon slučajne intramuskularne injekcije može se razviti hipoglikemija.

Pedijatrijski bolesnici s endokrinim poremećajima, uključujući NHR, mogu češće razviti skliznuće glave bedrene kosti. Svako se dijete koje počne šepati tijekom terapije hormonom rasta mora pregledati.

Ne smiju se prekoračiti preporučene tjedne doze u djece (tj. 0,5 mg/kg/tjedan) jer je iskustvo s višim dozama u ove skupine bolesnika ograničeno.

Leukemija

Leukemija je bila zabilježena u malog broja bolesnika s NHR, od kojih su neki bili liječeni somatropinom. Međutim, nema dokaza da je incidencija leukemije povišena u primatelja hormona rasta bez predisponirajućih čimbenika.

Skolioza

Pogoršanje skolioze može nastati u bolesnika u kojih dolazi do ubrzanog rasta. Budući da somatropin povećava brzinu rasta, bolesnike sa skoliozom u anamnezi koji se liječe somatropinom treba nadzirati zbog progresije skolioze. Nije se pokazalo da somatropin povećava incidenciju ili težinu skolioze.

Protutijela

Neki bolesnici mogu razviti protutijela na ovaj lijek. Somatropin Biopartners doveo je do razvoja protutijela u približno 33% pedijatrijskih bolesnika. Ova protutijela imaju malu sposobnost vezanja i njihovo stvaranje nije povezano ni s kakvim kliničkim posljedicama. Testiranje na protutijela na somatropin može se razmotriti u bolesnika s inače neobjašnjivim izostankom odgovora u pogledu rasta.

Reakcije na mjestu injekcije

Reakcije povezane s mjestom injekcije, većinom otok na mjestu injekcije, zabilježene su u približno 43% pedijatrijskih bolesnika. Malo je bolesnika prekinulo liječenje zbog reakcija na mjestu primjene.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Prekomjerna terapija glukokortikoidima inhibirat će učinak hGH na poticanje rasta. Bolesnicima koji istovremeno primaju terapiju glukokortikoidima moraju se pažljivo prilagoditi doze kako bi se izbjegao inhibirajući učinak na rast.

Hormon rasta povećava ekstratiroidno pretvaranje tiroksina (T4) u trijodotironin (T3) i može otkriti prikriveni centralni hipotireoidizam. Stoga će možda biti potrebno započeti ili prilagoditi nadomjesnu terapiju tiroksinom.

Hormon rasta smanjuje pretvaranje kortizona u kortizol i može otkriti prethodno neotkriveni centralni hipoadrenalizam ili dovesti do neučinkovitosti nadomjesne terapije niskim dozama glukokortikoidima.

Bolesnici koji uzimaju inzulin za šećernu bolest moraju se pažljivo pratiti tijekom liječenja somatropinom. Budući da hGH može izazvati inzulinsku rezistenciju, može biti potrebna prilagodba doze inzulina.

Primjena somatropina može povećati klirens spojeva za koje se zna da ih metaboliziraju izoenzimi citokroma P450. Klirens spojeva koje metabolizira citokrom P450 3A4 (npr. spolni steroidi, kortikosteroidi, antikonvulzivi i ciklosporin) može biti povećan, dovodeći do nižih razina ovih spojeva u plazmi. Kliničko značenje ovoga nije poznato.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni ovog lijeka u trudnica. Vrlo ograničeni podaci o izloženosti drugim pripravcima somatropina u ranoj trudnoći ne ukazuju na štetne ishode trudnoće. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Tijekom normalne trudnoće, razina pituitarnog hormona rasta znatno opada nakon 20. tjedna gestacije, kada ga gotovo potpuno zamjenjuje placentalni hormon rasta do 30. tjedna. S obzirom na to, kontinuirana nadomjesna terapija somatropinom najvjerojatnije ne bi bila potrebna u žena s nedostatkom hormona rasta u trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se koristiti Somatropin Biopartners tijekom trudnoće.

Dojenje

Nisu provedena klinička ispitivanja Somatropin Biopartnersa u dojilja. Nije poznato izlučuju li se somatropin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko, međutim, nije vjerojatna apsorpcija cijelog proteina iz gastrointestinalnog trakta dojenčeta. Potreban je oprez kad se ovaj lijek primjenjuje dojiljama.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pomoću drugih formulacija somatropina pokazala su štetne učinke, ali dostupni neklinički podaci ne smatraju se dostatnima da bi se mogli izvući čvrsti zaključci o primjeni u ljudi (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Somatropin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinička ispitivanja uključila su približno 530 bolesnika liječenih Somatropinom Biopartners. Kad su nastale nuspojave, pokazale su se prolaznima i po težini su općenito bile blage do umjerene. Sigurnosni profil Somatropina Biopartners općenito je sukladan dobro poznatom sigurnosnom profilu svakodnevnog liječenja hormonom rasta. Najčešće zabilježene nuspojave bile su reakcije na mjestu primjene injekcije, periferni edemi, glavobolja, mialgija, artralgija, parestezija, hipotireoidizam i snižen slobodni tiroksin.

Tablični popis nuspojava

Opažene su sljedeće nuspojave tijekom liječenja Somatropinom Biopartners u 12-mjesečnom kontroliranom usporednom kliničkom ispitivanju u 178 djece koja prethodno nisu bila liječena i imaju zastoj u rastu zbog nedostatnog lučenja endogenog hormona rasta i u ispitivanju pronalaženja doze. Dodatne prijave na temelju objavljenih informacija o svakodnevnom liječenju hormonom rasta označene su asteriskom. Učestalost niže navedenih nuspojava definirana je pomoću sljedeće konvencije: Vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često: stvaranje protutijela na hormon rasta (33%), vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ pod „Imunogeničnost“.

Endokrini poremećaji

Često: hiperkortizolizam (7,7%), hipotireoidizam (2,2%), adrenalna kortikalna insuficijencija (3,3%), sekundarna hipotireoza zbog nedostatka TSH (2,6%), smanjeni slobodni tiroksin (4,4%), povišeni TSH u krvi (2,2%)

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: blaga hiperglikemija* Nepoznato: inzulinska rezistencija*

Psihijatrijski poremećaji

Vrlo rijetko: nesanica*

Poremećaji živčanog sustava

Često: glavobolja (4,4%), letargija (1,1%), omaglica (2,6%) Rijetko: parestezija*

Krvožilni poremećaji

Rijetko: hipertenzija*

Poremećaji probavnog sustava

Često: povraćanje (1,1%), bol u trbuhu (1,1%)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: poremećaj pigmentacije (1,1%)

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često: artralgija (1,1%), bol u ekstremitetima (5,1%)*

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko: ginekomastija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često: otok na mjestu injekcije (30,8%)

Često: bol na mjestu injekcije (9,9%), promjena boje na mjestu injekcije (8,8%), eritem na mjestu injekcije (7,7%), čvorić na mjestu injekcije (4,4%), reakcija na mjestu injekcije (1,1%), toplina na mjestu injekcije (1,1%), pireksija (2,6%), edem (lokalizirani i generalizirani)*

Pretrage

Često: snižen kortizol u krvi (2,2%)

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injekcije

Najčešće zabilježene nuspojave u djece bile su reakcije povezane s mjestom primjene, većinom blagog do umjerenog intenziteta. Malo je bolesnika prekinulo liječenje zbog reakcija na mjestu injekcije.

Imunogenost

U glavnom pedijatrijskom ispitivanju, odgovor protutijela na somatropin prilikom dva ili više uzastopnih posjeta bio je opažen u 33% bolesnika. Nije bio opažen učinak na sigurnost ili djelotvornost. Odgovori protutijela na liječenje Somatropinom Biopartners najvjerojatnije nemaju kliničku važnost.

S obzirom na protutijela protiv staničnih proteina domaćina, u nekih bolesnika liječenih ovim lijekom pronađeni su niski titri protutijela na protein S. cerevisiae u sličnim razinama kao kod normalne neliječene populacije. Stvaranje takvih protutijela s niskom aktivnošću vezanja najvjerojatnije nije klinički važna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavulijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku1V.

4.9 Predoziranje

Akutno predoziranje može dovesti u početku do hipoglikemije, a poslije toga do hiperglikemije. Zbog toga što je ovo lijek s produljenim oslobađanjem, vršne razine hormona rasta mogu se očekivati približno 15 sati nakon injekcije, vidjeti dio 5.2. Dugotrajno predoziranje može rezultirati znakovima i simptomima gigantizma i/ili akromegalije koji su sukladni poznatim učincima prekomjerne količine hGH.

Liječenje je simptomatsko i potporno. Nema antidota za predoziranje somatropinom. Preporučuje se pratiti funkciju štitne žlijezde nakon predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: pituitarni i hipotalamički hormoni i analozi, somatropin i agonisti, ATK oznaka: H01AC01

Somatropin u ovom lijeku je polipeptidni hormon porijeklom iz rekombinantne DNK. Ima 191 aminokiselinskih ostataka i molekularnu težinu od 22 125 Daltona. Slijed aminokiselina u

djelatnoj tvari istovjetan je onome hGH iz hipofize. Somatropin u ovom lijeku sintetiziran je u kvascu (Saccharomyces cerevisiae).

Mehanizam djelovanja

Biološki učinci somatropina jednaki su učincima hGH porijekla iz hipofize.

Najizrazitiji učinak somatropina u djece je stimulacija ploče rasta dugih kostiju. Uz to, potiče staničnu sintezu proteina i zadržavanje dušika.

Farmakodinamički učinci

Somatropin potiče metabolizam lipida; povećava masne kiseline u plazmi i kolesterol u lipoproteinima visoke gustoće (HDL) te snižava ukupni kolesterol u plazmi.

Terapija somatropinom ima povoljan učinak na sastav tijela u bolesnika s NHR, na način da se smanjuju tjelesne zalihe masti, a povećava bezmasna tjelesna masa. Dugotrajno liječenje bolesnika s nedostatkom hormona rasta povećava mineralnu gustoću kostiju.

Somatropin može izazvati inzulinsku rezistenciju. Velike doze somatropina mogu narušiti toleranciju glukoze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U randomiziranom, multicentričnom ispitivanju faze III na usporednim skupinama, 178 djece u dobi između 3 i 12 godina s organskim i/ili idiopatskim NHR bilo je randomizirano u skupinu koja je primala tjedno primjenjivan Somatropin Biopartners (0,5 mg/kg/tjedan) ili svakodnevno primjenjivan rekombinantni hGH (0,03 mg/kg/dan) tijekom 12 mjeseci. Rezultati su pokazali da tjedno primjenjivan Somatropin Biopartners nije bio inferioran svakodnevno primjenjivanom rekombinantnom hGH s obzirom na primarni ishod brzine povećanja visine nakon 12 mjeseci. Slični su rezultati bili postignuti za sve druge procijenjene parametre uključujući SDS (skor standardne devijacije) visine, sazrijevanje kostiju, IGF-I i IGF BP-3. U djece koja su primala Somatropin Biopartners opažena je viša incidencija reakcija na mjestu injekcije (koje nisu bile ozbiljne) i viša

stopa stvaranja protutijela (koja nisu bila neutralizirajuća) na somatropin u usporedbi s djecom kojima se svakodnevno primjenjivao rekombinantni hormon rasta (vidjeti također dijelove 4.4 i 4.8).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon ponovljene tjedne supkutane primjene srednje doze od 0,5 mg/kg somatropina s produljenim oslobađanjem predpubertskoj djeci s NRH, Cmax hGH u plazmi iznosio je oko 60,7 ng/ml, a tmax oko 12,0 sati. Općenito su se Cmax i tmax povećavali približno proporcionalno dozi u rasponu doza od 0,2 do 0,7 mg/kg u predpubertetske djece s NHR. Prividni poluvijek iznosio je oko 7,4 sati u djece, vjerojatno odražavajući sporu apsorpciju s mjesta injekcije.

Nakon primjene Somatropina Biopartners, tmax nastupio je kasnije i poluvijek je bio dulji nego kad su se prethodno primjenjivali lijekovi s neposrednim oslobađanjem jedanput na dan u istih ispitanika, što je bio odraz sporijeg i dugotrajnijeg oslobađanja hGH s mjesta injekcije Somatropina Biopartners.

Distribucija

Nije opaženo nakupljanje hGH nakon višestrukih doza ovog lijeka.

Biotransformacija / Eliminacija

Metabolički ishod za hGH uključuje klasični katabolizam proteina u jetri i bubrezima.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička farmakokinetička i farmakodinamička ispitivanja u pasa i mladih majmuna pokazala su da je Somatropin Biopartners oslobađao rekombinantni hGH na produljen način i povisio IGF-I u serumu za dulje razdoblje u trajanju do 5-6 dana.

Neklinički podaci nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja na životinjama ovog lijeka nisu dostatna da bi se potpuno mogao procijeniti toksični potencijal na reproduktivni sustav. Iz ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedenih s drugim somatropinskim lijekovima, nema dokaza povećanog rizika od nuspojava za embrij ili fetus. Pokazalo se da doze više od terapijskih doza za ljude imaju štetne učinke na reproduktivnu funkciju mužjaka i ženki štakora i mužjaka pasa, moguće putem prekida hormonske regulacije. U kunića i majmuna nisu opaženi štetni učinci.

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja kancerogenosti Somatropina Biopartners. Nema posebnih ispitivanja koja su se bavila lokalnom podnošljivošću u životinja nakon supkutane injekcije, ali podaci dostupni iz ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza otkrili su otok i upalni infiltrat na mjestu injekcije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Prašak:

natrijev hijaluronat fosfolipidi jaja

natrijev dihidrogenfosfat, bezvodni natrijev hidrogenfosfat, bezvodni.

Otapalo:

trigliceridi srednje duljine lanca.

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

Nakon rekonstitucije: s mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 -8°C). Ne zamrzavati.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Prašak: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i zelenim flip-off poklopcem (aluminij i plastika).

Otapalo: bočica (staklo tipa I) zatvorena gumenim (butilnim) čepom i flip-off poklopcem (aluminij i plastika).

Jedna bočica s praškom sadrži 20 mg somatropina; jedna bočica otapala sadrži 1,5 ml tekućine.

Veličine pakiranja:

1 bočica praška i 1 bočica otapala.

4 bočice praška i 4 bočice otapala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve velične pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Rekonstitucija

Somatropin Biopartners 20 mg treba rekonstituirati s 1,2 ml otapala.

Suspenzija izgledom treba biti jednolika i bijela.

Bočica s 20 mg sadrži nešto više somatropin praška kako bi se omogućilo izvlačenje do 20 mg (1 ml suspenzije) somatropina nakon rekonstitucije.

Jedna bočica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Rekonstituciju i razrjeđivanje potrebno je provesti pomoću aseptičkih tehnika kako bi se osigurala sterilnost pripremljene suspenzije. Bočicu s otapalom treba zagrijati na sobnu temperaturu, a bočicu s praškom kucnuti i protresti kako bi se provjerilo da se prašak slobodno miče. Nakon uklanjanja zaštitnih poklopaca s vrha obje bočice, potrebno je očistiti gumene čepove vaticom natopljenom alkoholom. Za izvlačenje otapala iz bočice treba upotrijebiti graduiranu štrcaljku od 1 ml s iglom od 19 Gauge-a ili širom. Štrcaljku treba napuniti volumenom zraka koji je jednak potrebnom volumenu otapala za injekciju i ubrizgati taj zrak u bočicu s otapalom da se olakša izvlačenje otapala. Bočicu s uvedenom štrcaljkom treba okrenuti naopako, a vršak igle treba biti postavljen u otapalo. Da bi se uklonili mjehurići zraka, treba nježno kucnuti po štrcaljki. Klip treba nježno potiskivati sve dok se ne uklone svi mjehurići iz štrcaljke i igle. Štrcaljku treba napuniti ispravnim volumenom otapala za injekciju kako je navedeno gore i iglu štrcaljke nakon toga izvući iz bočice. Preostalo otapalo ne smije se upotrijebiti za drugu pripremu.

Držeći iglu uz unutarnju stijenku bočice, potrebno je ubrizgati cijeli sadržaj štrcaljke u bočicu s praškom. Bez dodirivanja gumenog vrha bočicu treba žustro mućkati kružnim pokretima dok se sav sadržan ne promiješa. Za to je obično potrebno približno 60 sekundi, ali može trebati i do 90 sekundi. S mućkanjem kružnim pokretima treba prestati kad suspenzija izgledom postane jednolična, bijela i sav prašak s dna bude raspršen. Nakon rekonstitucije, lijek treba primijeniti odmah prije nego što se suspenzija slegne. Ako se ne primijeni odmah, suspenzija se mora ponovno rekonstituirati mućkanjem kružnim pokretima neposredno prije injekcije. U sterilnu štrcaljku potrebno je izvući odgovarajući volumen kroz sterilnu iglu od 26 Gaugea: bočica s uvedenom štrcaljkom treba biti okrenuta naopako, a vršak igle postavljen u suspenziju koja se potom polako izvlači. Da bi se uklonili mjehurići zraka, potrebno je nježno kucnuti po štrcaljki. Prije primjene, prašak treba homogeno suspendirati u otapalu injekcije. Štrcaljku treba držati uspravno i nježno potiskivati klip sve dok se na vršku igle ne pojavi kapljica. Mjesto injekcije se treba očistiti vaticom natopljenom alkoholom i suspenziju ubrizgati u vremenu od 5 sekundi.

Detaljne informacije o tome kako primijeniti ovaj lijek nalaze se u dijelu 3 Upute o lijeku.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BioPartners GmbH

Kaiserpassage 11

D-72764 Reutlingen

Njemačka

Tel: +49 (0) 7121 948 7756

Fax:+49 (0) 7121 346 255

E-mail: info@biopartners.de

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/849/006

EU/1/13/849/007

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 5. kolovoza 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept