Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sonata (zaleplon) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N05CF03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSonata
ATK šifraN05CF03
Tvarzaleplon
ProizvođačMeda AB

1. NAZIV LIJEKA

Sonata 5 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka kapsula sadrži 5 mg zaleplona.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 54 mg laktoze hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

 

promet

Kapsula, tvrda.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapsule s neprozirnom bijelom i neprozirnom svijetlosmeđom tvrdom ovojnicom jačine “5 mg”.

 

 

 

lijeka

u

 

4.

KLINIČKI PODACI

 

 

 

4.1

Terapijske indikacije

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

Sonata je indicirana za liječenje bolesnika s nesanicom koji imaju poteškoća s usnivanjem. Indicirana

je samo u slučajevima kad su poremećaji teški, onesposoblj vajući ili dovode pojednica u stanje

krajnje iscrpljenosti.

za

 

 

 

4.2 Doziranje i način primjene

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

Za odrasle, preporučena doza je 10 mg.

 

 

 

 

Liječenje mora trajati što je moguće kraće, a najdulje dva tjedna.

Sonata se može uzeti neposredno prije odlaska na spavanje ili nakon što je bolesnik već legao u krevet, no ima poteškoća s usnivanjem. S obzirom da primjena nakon jela produljuje vrijeme za

postizanje maksimalne ko centracije u plazmi za približno 2 sata, uz Sonatu ili nedugo prije uzimanja

Sonate nije dozvoljen unos hrane.

 

ukinuto

Ukupna dnevna doza Sonate ne smije premašiti 10 mg u bilo kojeg bolesnika. Bolesnike treba

je

 

savjetovati da ne uzimaju drugu dozu u istoj noći.

StarijeLijekuosobe

Stariji bolesnici mogu biti osjetljivi na učinke hipnotika; stoga je preporučena doza Sonate 5 mg.

Pedijatrijski bolesnici

Sonata je kontraindicirana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog smanjenja klirensa, bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre moraju se liječiti dozom Sonate od 5 mg. Za teško oštećenje funkcije jetre vidjeti dio 4.3.

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega jer u tih bolesnika farmakokinetika Sonate nije promijenjena. Primjena kod teškog oštećenja funkcije bubrega je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Teško oštećenje funkcije jetre
Teško oštećenje funkcije bubrega Sindrom apneje u snu Mijastenia gravis
Teška respiratorna insuficijencija Djeca i adolescenti (mlađi od 18 godina)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

u

promet

U bolesnika koji su uzimali sedative-hipnotike zabilježena su kompleksna ponašanja kao što su

lijeka

 

“vožnja u snu” (tj. vožnja u stanju nepotpune budnosti nakon uzimanja sedativa-hipnotika, s

amnezijom o događaju). Navedeno se može dogoditi u osoba koje prvi put uzimaju sedativ-hipnotik kao i u osoba koje su se već liječile sedativom-hipnotikom. Iako se ponašan a poput vožnje u snu mogu pojaviti uz primjenu samog sedativa-hipnotika pri terapijskim dozama, čini se da primjena alkohola i drugih depresora središnjeg živčanog sustava (SŽS) uz sedative-hipnotike, kao i prekoračenje maksimalne preporučene doze, povećavaju rizik od t kvih ponašanja. Zbog rizika za bolesnika i zajednicu, u bolesnika u kojih je zabilježena epizoda “vožnje u snu” preporučuje se

prekinuti uzimanje zaleplona. U bolesnika koji nisu potpuno budni nakon uzimanja sedativa-hipnotika

zabilježena su druga kompleksna ponašanja (tj. pripremanje i konzumiranje hrane, vođenje

 

 

stavljanje

telefonskih razgovora ili spolni odnos). Kao i kod vožnje u snu, bolesnici se obično ne sjećaju tih

događaja.

za

 

Uz primjenu sedativa-hipnotika, uključujućiodobrenjezaleplon, zabilježene su teške anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije. Nakon uzimanja prve ili sljedećih doza sedativa-hipnotika,

uključujući zaleplon, zabilježeni su slučajevi angioedema koji zahvaća jezik, glotis ili grkljan. U

nekih bolesnika koji su uzimali se ative-hipnotike postojali su i dodatni simptomi poput dispneje,

stezanja grla ili mučnine i povraćanja. U nekih bolesnika bila je potrebna terapija lijekovima u odjelu

hitne pomoći. Ako angioedem zahvaća jezik, glotis ili grkljan može doći do opstrukcije dišnih puteva

koja može biti smrtonos a. U bolesnika u kojih se nakon liječenja zaleplonom razvio angioedem,

djelatna tvar se ne smije ponovno primjenjivati.

 

 

ukinuto

Nesanica može pr dstavljati podležeći fizički ili psihijatrijski poremećaj. Nesanica koja ne

 

je

 

prolazi ili se pogoršava nakon kratkotrajnog liječenja zaleplonom može ukazivati na potrebu za

ponovnom evaluacijom bolesnika.

Lijeku

 

 

Zbog kratkog poluvijeka zaleplona u plazmi, u slučaju ranog jutarnjeg buđenja potrebno je razmotriti primjenu drugog lijeka. Bolesnike treba savjetovati da ne uzimaju drugu dozu u istoj noći.

Istodobna primjena Sonate i lijekova za koje je poznato da utječu na CYP3A4 može rezultirati promjenama koncentracije zaleplona u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena s alkoholom. Kada se lijek uzima u kombinaciji s alkoholom sedativni učinak se može pojačati što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima sljedeći dan (vidjeti dio 4.7).

Tolerancija

Nakon ponovljene primjene tijekom nekoliko tjedana, donekle se može smanjiti djelotvornost hipnotičkog učinka kratkodjelujućih benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima.

Ovisnost

Primjena benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima može dovesti do fizičke i psihičke ovisnosti. Rizik od ovisnosti raste s dozom i trajanjem liječenja te je veći u bolesnika s anamnezom zloupotrebe alkohola i lijekova. Nakon razvijanja fizičke ovisnosti, nagli prekid liječenja popratit će simptomi ustezanja. Oni mogu obuhvaćati glavobolju, bolove u mišićima, izrazitu tjeskobu, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U težim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: nerealnost, depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlo, buku i fizički kontakt, halucinacije ili epileptički napadaji. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi ovisnosti povezani s primjenom zaleplona, pretežno kada se kombinira s drugim psihotropnim tvarima.

Povratna (engl. rebound) nesanica i tjeskoba

promet

 

Kod ustezanja liječenja može doći do prolaznog sindroma kod kojeg se simptomi koji su doveli do

 

 

u

liječenja benzodiazepinima ili lijekovima srodnim benzodiazepinima vraćaju u pojačanom obliku. To

 

 

lijeka

može biti popraćeno drugim reakcijama koje uključuju promjene r spoloženja, tjeskobu ili

poremećaje spavanja i nemir.

 

 

Trajanje liječenja

stavljanje

 

Trajanje liječenja mora biti što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2) te e smije premašiti 2 tjedna. Ovo

razdoblje ne smije se produljiti bez ponovne kliničke evaluaci e bolesnika.

Pri započinjanju liječenja, korisno je obavijestiti bolesnika da će ono biti ograničenog

trajanja. Važno je da su bolesnici svjesni mogućnosti “rebound” fenomena (povrata), kako bi se

smanjila tjeskoba ako se takvi simptomi razviju nakon prekida primjene lijeka.

Poremećaj pamćenja i psihomotorni poremećaj

za

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiaz pi ima mogu izazvati anterogradnu amneziju

koordinaciju 4 sata ili duže nakon uzimanja Sonate (vidjeti dio 4.7).

i psihomotorni poremećaj. Ovo seodobrenjenajčešće javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka. Kako bi se smanjio rizik, bolesnici se ne bi smjeli baviti aktivnostima koje zahtijevaju psihomotornu

Psihijatrijske i “paradoksalne”ukinutoreakcije

Tijekom primjene benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima moguće su reakcije kao što

su nemir, agitacija, razdražljivost, smanjena inhibicija, agresivnost, abnormalno razmišljanje, deluzija, bijes, noćne more, depersonalizacija, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje, ekstrovertnost kojea se čini neuobičajena i drugi poremećaji ponašanja. One mogu biti izazvane

djelatnom tvari, biti spontanog porijekla ili biti rezultat podležećeg psihičkog ili fizičkog poremećaja. VjerojatnostLijekupojave ovih reakcija veća je u starijih osoba. U slučaju njihove pojave treba prekinuti primjenu ovog lijeka. Pojava bilo kojeg novog znaka ili simptoma ponašanja zahtijeva pažljivu i neposrednu evaluaciju.

Posebne skupine bolesnika

Alkohol i zloupotreba lijekova

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima moraju se primjenjivati uz krajnji oprez u bolesnika s anamnezom zloupotrebe alkohola ili lijekova.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima nisu indicirani za liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer mogu pospješiti encefalopatiju (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s blagim do

umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bioraspoloživost zaleplona je povećana zbog smanjenog klirensa, stoga je u ovih bolesnika potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Sonata nije indicirana za liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer još nije dovoljno ispitana u tih bolesnika. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, farmakokinetički profil zaleplona nije značajno drugačiji od onog u zdravih ispitanika. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze u tih bolesnika.

Respiratorna insuficijencija

Kod propisivanja sedativnih lijekova bolesnicima s kroničnom respiratornom insuficijencijom potreban je oprez.

Psihoza

 

promet

 

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima ne preporučuju se kao primarno liječenje

psihotične bolesti.

u

 

Depresija

 

lijeka

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima ne smiju se primjenjivati s mi u liječenju depresije

ili tjeskobe povezane s depresijom (u takvih bolesnika moguć je povećan rizik samoubojstva).

Također, zbog općenito povećanog rizika namjernog predoziranja u bo esnika s depresijom, količina lijeka, uključujući zaleplon, propisanog tim bolesnicima treba biti sv d na na nužni minimum.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sonata sadrži laktozu. Bolesnici s nasljednim problemimastavljanjenepodnošenja galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ne preporučuje se istodobna primjena s alkoholom. Kada se lijek uzima u kombinaciji s alkoholom

 

za

sedativni učinak se može pojačati što može ut cati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa

strojevima sljedeći dan (vidjeti dio 4.7).

 

odobrenje

 

U obzir je potrebno uzeti kombinaciju s drugim spojevima koji djeluju na središnji živčani sustav. U slučajevima istodobne primjene s antipsihoticima (neurolepticima), hipnoticima,

anksioliticima/sedativima, antidepresivima, narkotičkim analgeticima, antiepilepticima, anesteticima i

 

ukinuto

sedativnim antihistaminicima m že doći do pojačane središnje sedacije. Istodobna primjena zaleplona

s tim lijekovima može povećati rizik od omamljenosti sljedeći dan, uključujući i poremećaj

sposobnosti upravljanja vozilima (vidjeti dio 4.7).

je

 

Istodobna prim na jednokratne doze zaleplona od 10 mg i venlafaksina (s produljenim oslobađanjem) od 75 mg ili 150 mg dnevno nije imala utjecaj na pamćenje (neposredno i odgođeno prisjećanje riječi) ili psihomotorneLijeku sposobnosti (test zamjene broja simbolom). Pored toga, nije bilo farmakokinetičke interakc između zaleplona i venlafaksina (s produljenim oslobađanjem).

U slučaju narkotičkih analgetika može doći do povećanja euforije što može dovesti do povećanja fiziološke ovisnosti.

Zabilježeno je da je difenhidramin slab inhibitor aldehid-oksidaze u jetri štakora, ali nisu poznati njegovi inhibitorni učinci u jetri ljudi. Ne postoji farmakokinetička interakcija između zaleplona i difenhidramina nakon primjene jednokratne doze (10 mg odnosno 50 mg) svakoga lijeka. Međutim, zbog toga što obje ove tvari imaju učinak na središnji živčani sustav, moguć je aditivni farmakodinamički učinak.

Cimetidin, nespecifični umjereni inhibitor nekoliko jetrenih enzima uključujući aldehid-oksidazu i

CYP3A4, uzrokovao je povećanje koncentracije zaleplona u plazmi za 85%, jer inhibira oba enzima, primarni (aldehid-oksidazu) i sekundarni (CYP3A4) odgovorne za metabolizam zaleplona. Stoga se preporučuje oprez prilikom istodobne primjene cimetidina i Sonate.

Istodobna primjena Sonate s jednokratnom dozom eritromicina od 800 mg, jakog, selektivnog inhibitora CYP3A4, uzrokovala je povećanje koncentracije zaleplona u plazmi za 34%. Rutinska prilagodba doze Sonate ne smatra se nužnom, no bolesnike treba savjetovati o mogućem pojačanju sedativnog učinka.

Suprotno tome, rifampicin, snažni induktor nekoliko jetrenih enzima, uključujući CYP3A4, doveo je do četverostrukog smanjenja koncentracije zaleplona u plazmi. Istodobna primjena Sonate zajedno s induktorima CYP3A4, poput rifampicina, karbamazepina i fenobarbitona može rezultirati smanjenjem djelotvornosti zaleplona.

Sonata nije utjecala na farmakokinetičke i farmakodinamičke profile digoksina i varfarina, dvije tvari s uskim terapijskom indeksom. Nadalje, ibuprofen, kao primjer tvari koja mijenja izlučivanje

putem bubrega, nije pokazao interakcije sa Sonatom.

u

promet

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

 

Iako ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene ili embriotoks čnelijekaučinke, nema dovoljno dostupnih kliničkih podataka za procjenu sigurnosti primjene Sonate tij kom trudnoće i dojenja. Upotreba Sonate nije preporučena tijekom trudnoće. Ako se lijek propiše ženi u reproduktivnoj dobi, potrebno ju je upozoriti da se, ako ima namjeru ostati trudna ili u slučaju sumnje na trudnoću, obrati svom liječniku zbog prekida primjene lijeka.

Ako su u kasnoj fazi trudnoće ili tijekom poroda zbog opravdanih medicinskih razloga primjenjivane

 

 

 

stavljanje

veće doze lijeka, mogu se očekivati učinci na novorođenče kao što su hipotermija, hipotonija i

umjerena respiratorna depresija uzrokovani farmakološkim djelovanjem tvari.

 

 

 

za

Novorođenčad majki koje su tijekom kasnijih faza trudnoće dugoročno uzimale benzodiazepine i

 

 

odobrenje

 

lijekove srodne benzodiazepinima možda su razvila fizičku ovisnost te mogu biti podložna određenom

riziku od razvijanja simptoma ustezanja u postnatalnom razdoblju.

Budući da se zaleplon izlučuje u majčino mlijeko, dojilje ne smiju primjenjivati Sonatu.

 

ukinuto

 

 

4.7 Utjecaj na sposob ost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sonata značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

je

 

 

 

Sedacija, amnezi a, poremećaj koncentracije i poremećaj mišićne funkcije mogu štetno utjecati na

Lijeku

 

 

 

sposobnost pravljanja vozilima i rada sa strojevima sljedeći dan. Ako dođe do nedovoljnog trajanja sna vjerojatnost poremećaja budnosti može biti povećana. Osim toga, istodobno primjena zaleplona s alkoholom i drugim depresorima SŽS-a povećava taj rizik (vidjeti dio 4.5). Preporučuje se oprez u bolesnika koji izvode zadatke koji zahtijevaju spretnost. Bolesnicima se mora savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima sve dok se ne ustanovi da njihove sposobnosti nisu umanjene.

4.8Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave na lijek su amnezija, parastezija, somnolencija i dismenoreja.

Učestalosti su definirane kao Vrlo česte (≥1/10)

Česte (≥1/100 do <1/10)

Manje česte (≥1/1000 do <1/100) Rijetke (≥1/10 000 do <1/1000)

Vrlo rijetke (<1/10 000)

nepoznate (ne može se procjeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Organ/Sustav

Nuspojave

(Učestalost)

 

Poremećaji živčanog sustava

Često: Manje često:

Također vidjeti u nastavku pod Amnezija

Poremećaji oka

Manje često:

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

Poremećaji probavnog sustava

Manje često:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često:

Nepoznata učestalost :

 

 

 

odobrenje

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

 

ukinuto

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog sus ava

 

Vrlo rijetko:

 

 

 

Poremećaji jetre i ž či

 

 

je

 

 

Nepoznata učestalost :

 

Lijeku

 

 

 

Poremeća i reproduktivnog sustava i dojki

Često:

Psihijatrijski poremećaji

Manje često:

Nepoznata učestalost :

 

amnezija, parestezija, somnolencija

 

ataksija/poremećena koordinacija, omaglica,

 

poremećaj pažnje, parosmija, poremećaj

 

govora (dizartrija, nerazgovjetan govor),

 

hipoestezija

 

 

promet

 

oštećenje vida, diplopija

u

 

 

lijeka

 

 

hiperakuzija

 

 

 

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

 

reakcija fotoosjetljivosti

 

 

za

stavljanje

 

 

 

ngioedem

 

 

 

 

 

 

 

anoreksija

astenija, malaksalost

anafilaktične/anafilaktoidne reakcije

hepatotoksičnost (većinom opisana kao povišene transaminaze)

dismenoreja

depersonalizacija, halucinacije, depresija, stanje zbunjenosti, apatija somnambulizam

Također vidjeti u nastavku pod Depresija i Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije

Amnezija

Anterogradna amnezija može nastati primjenom preporučenih terapijskih doza, a rizik se povećava pri većim dozama. Učinci amnezije mogu biti povezani s nepriličnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).

Depresija

Tijekom primjene benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima moguće je otkrivanje već postojeće depresije.

Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije

Tijekom primjene benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima mogu se pojaviti reakcije poput nemira, agitacije, razdražljivosti, smanjene inhibicije, agresivnosti, abnormalnog razmišljanja, deluzija, bijesa, noćnih mora, depersonalizacije, halucinacija, psihoza, nepriličnog ponašanja,

ekstrovertnosti koja se čini neuobičajena ili druge bihevioralne nuspojave. Vjerojatnost pojave ovih

reakcija veća je u starijih osoba.

promet

 

Ovisnost

Primjena (čak pri terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke ovisnosti: prekid terapije može dovesti do simptoma ustezanja ili povratnog (“rebound”) fenomena (vidjeti dio 4.4)u. Može doći do

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na nj lijekagove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

psihičke ovisnosti. Zabilježena je zloupotreba benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

stavljanje

 

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sust va prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

za

odobrenje

Postoji ograničeno kliničko iskustvo o učincima akutnog predoziranja Sonatom, a razine predoziranja u ljudi nisu utvrđene.

Kao i kod drugih benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima, predoziranje ne predstavlja opasnost po život, osim ako se ne kombiniraju s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava (uključujući alkohol).

Simptomi predoziranjaukinuto

Predoziranje benzodiazep nima ili lijekovima srodnim benzodiazepinima obično se manifestira

stupnjevima depresije središnjeg živčanog sustava od omamljenosti do kome. U blagim slučajevima, simptomi uključujeu omamljenost, mentalnu smetenost i letargiju; u ozbiljnijim slučajevima, simptomi mogu uključivati ataksiju, hipotoniju, hipotenziju, respiratornu depresiju, rijetko komu, a vrlo rijetko smrt. LijekuKod predoziranja zaleplonom zabilježena je kromaturija (promjena boje mokraće u plavo- zelenu).

Terapija predoziranja

U liječenju predoziranja bilo kojim lijekom, treba imati na umu da se možda uzelo više tvari.

Liječenje predoziranja Sonatom uvelike je suportivno. Obično je dovoljno obratiti pozornost na prohodnost dišnih puteva i suportivno zbrinjavanje disanja te hemodinamike. U blagim slučajevima predoziranja bolesnici trebaju spavati uz praćenje respiratorne i cirkulatorne funkcije. Ne preporučuje se inducirati povraćanje. U teškim slučajevima može biti korisno odmah nakon ingestije primijeniti aktivni ugljen ili ispiranje želuca. Nadalje, može biti potrebna stabilizacija cirkulatorne funkcije i intenzivno praćenje. Nije utvrđena vrijednost forsirane dijalize ili hemodijalize u liječenju predoziranja.

Ispitivanja na životinjama upućuju na to da je flumazenil antagonist zaleplona te se njegova primjena tijekom liječenja predoziranja Sonatom mora razmotriti. Međutim, nema dovoljno kliničkog iskustva o primjeni flumazenila kao antidota kod predoziranja Sonatom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi srodni benzodiazepinima, ATK oznaka N05CF03

Zaleplon je pirazolopirimidinski hipnotik koji se strukturalno razlikuje od benzodiazepina i drugih hipnotika. Zaleplon se selektivno veže za benzodiazepinski receptor tipa I.

Farmakokinetički profil zaleplona pokazuje brzu apsorpciju i eliminaciju (vidjeti dio 5.2). U kombinaciji sa svojim karakteristikama selektivnog vezanja za benzodiazepinski podtip eceptora i uz

visoku selektivnost i nizak afinitet za benzodiazepinski receptor tipa I, ova su svojstva odgovorna za

cjelokupne karakteristike Sonate.

u

promet

 

 

 

Djelotvornost Sonate dokazana je i u laboratorijskim ispitivanjima spavanja oja su koristila

objektivna polisomnografska (PSG) mjerenja sna i u ispitivanjima ambu antnih bolesnika koja su

koristila upitnike za bolesnike za procjenu spavanja. U ovim ispitivanjimalijekabolesnicima je

dijagnosticirana primarna (psihofiziološka) nesanica.

stavljanje

 

Vrijeme do usnivanja u ispitivanjima ambulantnih bolesnika bi o je smanjeno tijekom do 4 tjedna primjene Sonate od 10 mg u bolesnika koji nisu bili stariji. U ispitivanjima starijih bolesnika u trajanju od 2 tjedna, vrijeme do usnivanja često je bilo znatno smanjeno kod primjene Sonate od 5 mg te se konzistentno smanjivalo kod primjene Sonate od 10 mg u usporedbi s placebom. Ovo skraćeno

U ispitivanjima Sonate u kojima su se k ristila objektivna polisomnografska mjerenja, Sonata od

vrijeme do usnivanja znatno se razlikovalo od onog uočenog kod primjene placeba. Rezultati iz 2-

 

 

za

tjednih i 4-tjednih ispitivanja pokazali su da se nije razvila farmakološka tolerancija kod primjene bilo

koje doze Sonate.

odobrenje

 

 

 

10 mg je u odnosu na placebo bila bolja u smanjivanju vremena do usnivanja i povećavanju trajanja

sna tijekom prve polovice noći. U k ntroliranim ispitivanjima koja su mjerila postotak vremena

 

 

ukinuto

provedenog u svakoj fazi sna p kazalo se da Sonata održava faze sna.

5.2 Farmakokinetič a svojstva

Apsorpcija

je

 

 

 

Zaleplon se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije postižuLijekuse za prosječno 1 sat. Najmanje 71% peroralno primijenjene doze se apsorbira. Zaleplon se podvrgava presistemskom metabolizmu što rezultira apsolutnom bioraspoloživosti od približno 30%.

Raspodjela

Zaleplon je lipofilna tvar s volumenom raspodjele od oko 1,4 ± 0,3 l/kg nakon intravenske

primjene. Vezanje za proteine plazme in vitro je približno 60%, što upućuje na mali rizik od nastanka interakcija djelatne tvari zbog vezanja za proteine.

Metabolizam

Zaleplon se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze u 5-okso-zaleplon. Pored toga, zaleplon se metabolizira i putem CYP3A4 u dezetilzaleplon, koji se dalje metabolizira putem aldehid-oksidaze u 5-okso-dezetilzaleplon. Oksidativni metaboliti se nakon toga metaboliziraju konjugacijom kroz glukuronidaciju. Svi metaboliti zaleplona neaktivni su u životinjskim bihevioralnim modelima kao i u in vitro analizama aktivnosti.

Koncentracije zaleplona u plazmi linearno se povećavaju s dozom, a nakon primjene do 30 mg/dnevno, zaleplon nije pokazao znakove akumulacije. Poluvijek eliminacije zaleplona je približno 1 sat.

Izlučivanje

Zaleplon se izlučuje u obliku inaktivnih metabolita, uglavnom mokraćom (71%) i stolicom (17%).

Pedeset i sedam posto (57%) doze izlučuje se u urinu u obliku 5-okso-zaleplona i njegovog glukuronidnog metabolita, a dodatnih 9% u obliku 5-okso-dezetilzaleplona i njegovog glukuronidnog metabolita. Ostatak lijeka izlučenog u urinu čine manje važni metaboliti. Većinu lijeka izlučenog u stolici čini 5-okso-zaleplon.

Oštećenje funkcije jetre

promet

Zaleplon se primarno metabolizira putem jetre i podliježe značajnom predsistemskom metabolizmu. Posljedično, oralni klirens zaleplona smanjen je za 70% u bolesnika s kompenziranom, odnosno 87% u bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre što dovodi do značajnih povećanja srednje vrijednosti

Cmax i AUC (do 4 puta u bolesnika s kompenziranom, odnosno 7 puta u bolesnika s dekompenziranom

 

 

 

u

cirozom jetre) u odnosu na zdrave ispitanike. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije

Oštećenje funkcije bubrega

 

lijeka

 

jetre dozu zaleplona potrebno je smanjiti te se zaleplon ne preporučuje u bolesnika s teškim

oštećenjem funkcije jetre.

stavljanje

 

 

 

 

 

Farmakokinetika jednokratne doze zaleplona ispitana je u bolesnika s blagim (klirens kreatinina 40 do 89 ml/min) i umjerenim (20 do 39 ml/min) oštećenjem funkci e bubrega te u bolesnika na dijalizi. U bolesnika s umjerenim oštećenjem i onih na dijalizi, vršne koncentracije u plazmi smanjene su za približno 23% u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Opseg izloženosti zaleplonu bio je sličan u

svim skupinama. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem

 

za

funkcije bubrega. Zaleplon nije dovoljno ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

odobrenje

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primj e

 

Toksičnost ponovljenih doza

U skladu s učincima uočenim kod primjene drugih tvari koje se vežu na benzodiazepinske receptore,

reverzibilno povećanje težine jetre i nadbubrežnih žlijezda kod štakora i pasa opaženo je samo nakon ponovljene peroralneukinutoprimjene velikih višekratnika maksimalnih terapijskih doza za ljude. Pri ovim

dozama, bilo je vidljivo z atno smanjenje težine prostate i testisa u tromjesečnom ispitivanju na spolno nezrelim psima.

Reproduktivna toksičnostje

Tijekom ispitivanja plodnosti i reproduktivne sposobnosti kod štakora, uočen je mortalitet i smanjenje plodnostiLijekuu mužjaka i ženki kod primjene peroralne doze zaleplona od 100 mg/kg/dan (odgovara 49 puta većoj dozi od maksimalne preporučene doze kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 20 mg, na osnovu mg/m2). Ispitivanja praćenja ukazala su da je plodnost narušena zbog učinka na ženke.

Tijekom ispitivanja embriofetalnog razvoja, peroralna primjena zaleplona do 100 mg/kg/dan kod gravidnih štakora, odnosno 50 mg/kg/dan kod gravidnih kunića, nije dokazala teratogenost (odgovara primjeni 49 puta (štakor) i 48 puta (kunić) veće doze od MRHD, na osnovu mg/m2). Pre- i postnatalni rast štakora bio je smanjen pri maternalnoj toksičnoj dozi od 100 mg/kg/dan. Doza koja nije imala učinak na rast mladunčadi štakora iznosila je 10 mg/kg (odgovara 5 puta većoj dozi od MRHD, na osnovu mg/m2). Kod kunića nisu uočeni štetni učinci na embriofetalni razvoj.

Tijekom ispitivanja pre- i postnatalnog razvoja štakora, uočeni su povećan broj mrtvorođene mladunčadi i postnatalni mortalitet, te smanjen rast i fizički razvoj mladunčadi ženki koje su primile

doze ≥7 mg/kg/dan koje nisu izazvale toksičnost kod majke. Doza koja nije imala učinak na postnatalni razvoj iznosila je 1 mg/kg/dan (odgovara 0,5 puta većoj dozi od MRHD, na osnovu mg/m2). U narednom „cross-fostering“ ispitivanju (u kojem je mladunčad prebačena iz svog legla u drugo) pojavili su se štetni događaji za preživljenje i rast mladunčadi koji su bili rezultat njihovog izlaganja zaleplonu u maternici i tijekom laktacije.

Karcinogenost

Perralna primjena zaleplona kod štakora tijekom 104 uzastopna tjedna pri razini doze do 20 mg/kg/dan nije rezultirala tumorogenošću vezanom uz lijek. Peroralna primjena zaleplona kod miševa tijekom 65 ili 104 uzastopna tjedna pri visokim razinama doze (≥100 mg/kg/dan) izazvala je statistički znatno povećanje broja benignih, no ne i malignih tumora jetre. Povećana incidencija benignih tumora jetre kod miševa vjerojatno je adaptivni događaj.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

u

promet

 

 

lijeka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

 

 

Jezgra kapsule

 

 

 

 

stavljanje

 

 

celuloza, mikrokristalična

 

 

 

 

 

škrob, prethodno geliran

 

 

 

 

 

silicijev dioksid,

 

 

 

 

 

 

natrijev laurilsulfat,

 

 

 

 

 

 

magnezijev stearat,

 

 

za

 

 

 

laktoza hidrat,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

indigo carmine (E132),

odobrenje

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ovojnica kapsule

 

 

 

 

 

 

želatina,

 

 

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171),

 

 

 

 

 

željezov oksid, crveni (E172),

 

 

 

 

 

željezov oksid, žuti (E172),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

željezov oksid, crni (E172),

 

 

 

 

 

 

natrijev laurilsulfat,

ukinuto

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinta kojom je otisnuta oznaka na ovojnici sadrži sljedeće (zlatna tinta SB-3002):

 

šelak,

je

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amonijev hidroksid,

 

 

 

 

 

 

 

željezov oksid, žuti (E172).

 

 

 

 

 

 

6.2

Lijeku

 

 

 

 

 

 

 

 

Inkompatibilnosti

 

 

 

 

 

 

U cjelini, rezultati nekliničkih ispitivanja ne ukazuju nikakvu značajnu sigurnosnu opasnost od primjene Sonate u ljudi pri preporučenim dozama.

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC / PVDC aluminijsko blister pakiranje sa 7, 10 i 14 kapsula u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

Sonata je oblikovana tako da ako se sadržaj kapsule otopi u tekućini, tekućina će promijeniti boju i postati zamućena.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

 

promet

 

 

Meda AB

 

u

 

Pipers väg 2A

lijeka

 

S-170 09 Solna

 

 

 

 

 

Švedska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA

stavljanjeU PROMETEU/1/99/102/001-003

9.

 

 

 

 

za

DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

 

 

odobrenje

 

Datum prvog odobrenja: 12. ožujka 1999.

 

Datum posljednje obnove: 12. ožujka 2009.

 

10.

DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

 

ukinuto

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu

 

 

 

Lijeku

je

 

 

 

 

 

 

 

 

1. NAZIV LIJEKA
Sonata 10 mg tvrde kapsule
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka kapsula sadrži 10 mg zaleplona.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom: 49 mg laktoze hidrata. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.

FARMACEUTSKI OBLIK

 

 

 

promet

Kapsula tvrda.

 

 

 

 

 

 

 

 

Kapsule s neprozirnom bijelom i neprozirnom svijetlosmeđom tvrdom ovojnicom jačine “10 mg”.

 

 

 

lijeka

u

 

4.

KLINIČKI PODACI

 

 

 

4.1

Terapijske indikacije

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

 

 

 

Sonata je indicirana za liječenje bolesnika s nesanicom koji imaju poteškoća s usnivanjem. Indicirana

je samo u slučajevima kad su poremećaji teški, onesposoblj vajući ili dovode pojednica u stanje

krajnje iscrpljenosti.

za

 

 

 

4.2 Doziranje i način primjene

 

 

 

 

odobrenje

 

 

 

 

Za odrasle, preporučena doza je 10 mg.

 

 

 

 

Liječenje mora trajati što je moguće kraće, a najdulje dva tjedna.

Sonata se može uzeti neposredno prije odlaska na spavanje ili nakon što je bolesnik već legao u krevet, no ima poteškoća s usnivanjem. S obzirom da primjena nakon jela produljuje vrijeme za

postizanje maksimalne ko centracije u plazmi za približno 2 sata, uz Sonatu ili nedugo prije uzimanja

Sonate nije dozvoljen unos hrane.

 

ukinuto

Ukupna dnevna doza Sonate ne smije premašiti 10 mg u bilo kojeg bolesnika. Bolesnike treba

je

 

savjetovati da ne uzimaju drugu dozu u istoj noći.

StarijeLijekuosobe

Stariji bolesnici mogu biti osjetljivi na učinke hipnotika; stoga je preporučena doza Sonate 5 mg.

Pedijatrijski bolesnici

Sonata je kontraindicirana kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

Zbog smanjenja klirensa, bolesnici s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre moraju se liječiti dozom Sonate od 5 mg. Za teško oštećenje funkcije jetre vidjeti dio 4.3.

Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim zatajenjem bubrega jer u tih bolesnika farmakokinetika Sonate nije promijenjena. Primjena kod teškog oštećenja funkcije bubrega je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3.).
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teško oštećenje funkcije jetre

Teško oštećenje funkcije bubrega

Sindrom apneje u snu

Mijastenia gravis

Teška respiratorna insuficijencija

Djeca i adolescenti (mlađa od 18 godina)

“vožnja u snu” (tj. vožnja u stanju nepotpune budnosti nakon uzimanja s dativa-hipnotika, s

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

u

promet

 

U bolesnika koji su uzimali sedative-hipnotike zabilježena su kompleksna pon š nja kao što su

 

lijeka

 

amnezijom o događaju). Navedeno se može dogoditi u osoba koje prvi put uzimaju sedativ-hipnotik kao i u osoba koje su se već liječile sedativom-hipnotikom. Iako se ponašanja poput vožnje u snu

mogu pojaviti uz primjenu samog sedativa-hipnotika pri terapijskim dozama, čini se da primjena alkohola i drugih depresora središnjeg živčanog sustava (SŽS) uz sedative-hipnotike, kao i

prekoračenje maksimalne preporučene doze, povećavaju rizik od takvih ponašanja. Zbog rizika za bolesnika i zajednicu, u bolesnika u kojih je zabilježena epizoda “vožnje u snu” preporučuje se

prekinuti uzimanje zaleplona. U bolesnika koji nisu potpunostavljanjebudni nakon uzimanja sedativa-hipnotika zabilježena su druga kompleksna ponašanja (tj. pripremanje i konzumiranje hrane, vođenje

telefonskih razgovora ili spolni odnos). Kao i kod vožnje u snu, bolesnici se obično ne sjećaju tih

događaja.

odobrenje

za

 

 

 

Uz primjenu sedativa-hipnotika, uključujući zaleplon, zabilježene su teške anafilaktičke/anafilaktoidne

reakcije. Nakon uzimanja prve ili sljedećih doza sedativa-hipnotika, uključujući zaleplon, zabilježeni

su slučajevi angioedema koji zahvaća jezik, glotis ili grkljan. U nekih bolesnika koji su uzimali sedative-hipnotike postojali su i d datni simptomi poput dispneje, stezanja grla ili mučnine i povraćanja. U nekih bolesnika bila je potrebna terapija lijekovima u odjelu hitne pomoći. Ako

angioedem zahvaća jezik, glotis ili grkljan može doći do opstrukcije dišnih puteva koja može biti

smrtonosna. U bolesni a u kojih se nakon liječenja zaleplonom razvio angioedem, djelatna tvar se ne

smije ponovno primjenjivati.

 

je

ukinuto

Nesanica može predstavljati podležeći fizički ili psihijatrijski poremećaj. Nesanica koja ne

prolazi ili se pogoršava nakon kratkotrajnog liječenja zaleplonom može ukazivati na potrebu za

ponovnom valuacijom bolesnika.

Lijeku

 

 

Zbog kratkog poluvijeka zaleplona u plazmi, u slučaju ranog jutarnjeg buđenja potrebno je razmotriti primjenu drugog lijeka. Bolesnike treba savjetovati da ne uzimaju drugu dozu u istoj noći.

Istodobna primjena Sonate i lijekova za koje je poznato da utječu na CYP3A4 može rezultirati promjenama koncentracije zaleplona u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena s alkoholom. Kada se lijek uzima u kombinaciji s alkoholom sedativni učinak se može pojačati što može utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima sljedeći dan (vidjeti dio 4.7).

Tolerancijat

Nakon ponovljene primjene tijekom nekoliko tjedana, donekle se može smanjiti djelotvornost hipnotičkog učinka kratko djelujućih benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima.

Ovisnost

Primjena benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima može dovesti do fizičke i psihičke ovisnosti. Rizik od ovisnosti raste s dozom i trajanjem liječenja te je veći u bolesnika s anamnezom zloupotrebe alkohola i lijekova. Nakon razvijanja fizičke ovisnosti, nagli prekid liječenja popratit će simptomi ustezanja. Oni mogu obuhvaćati glavobolju, bolove u mišićima, izrazitu tjeskobu, napetost, nemir, smetenost i razdražljivost. U težim slučajevima mogu se pojaviti sljedeći simptomi: nerealnost, depersonalizacija, hiperakuzija, obamrlost i trnci u ekstremitetima, preosjetljivost na svjetlo, buku i

fizički kontakt, halucinacije ili epileptički napadaji. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su

 

 

 

promet

slučajevi ovisnosti povezani s primjenom zaleplona, pretežno kada se kombinira s drugim

psihotropnim tvarima.

 

 

 

Povratna (eng. rebound) nesanica i tjeskoba

 

u

 

Kod ustezanja liječenja može doći do prolaznog sindroma kod kojeg se simptomi koji su doveli do

 

lijeka

 

 

liječenja benzodiazepinima ili lijekova srodnih benzodiazepinima vraćaju u pojačanom obliku. To može biti popraćeno drugim reakcijama koje uključuju promjene raspoloženja, tjeskobu ili poremećaje spavanja i nemir.

Trajanje liječenja

stavljanje

 

Trajanje liječenja mora biti što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2) te ne smije premašiti 2 tjedna. Ovo razdoblje ne smije se produljiti bez ponovne kliničke evaluacije bolesnika.

Pri započinjanju liječenja, korisno je obavijestiti bole nika da će ono biti ograničenog trajanja. Važno

 

 

za

je da su bolesnici svjesni mogućnosti “rebound” fenomena (povrata), kako bi se smanjila tjeskoba ako

se takvi simptomi razviju nakon prekida primjene lijeka.

 

odobrenje

 

Poremećaj pamćenja i psihomotorni por m ćaj

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima mogu izazvati anterogradnu amneziju i

psihomotorni poremećaj. Ovo se najčešće javlja nekoliko sati nakon uzimanja lijeka. Kako bi se

smanjio rizik, bolesnici se ne bi smjeli baviti aktivnostima koje zahtijevaju psihomotornu

koordinaciju 4 sata ili duže nak n uzimanja Sonate (vidjeti dio 4.7).

ukinuto

 

 

Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije

 

Tijekom primjene benzod azepina i lijekovi srodni benzodiazepinima moguće su reakcije kao što su nemir, agitacija, razdražljivost, smanjena inhibicija, agresivnost, abnormalno razmišljanje, deluzija,

bijes, noćne mor , d personalizacija, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje, ekstrovertnost

Lijeku

i drugi poremećaji ponašanja. One mogu biti izazvane djelatnom tvari, biti

koja se čini ne običajenaje

spontanog porijekla ili biti rezultat podležećeg psihičkog ili fizičkog poremećaja. Vjerojatnost pojave ovih reakcija veća je u starijih osoba. U slučaju njihove pojave treba prekinuti primjenu ovog lijeka. Pojava bilo kojeg novog znaka ili simptoma ponašanja zahtijeva pažljivu i neposrednu evaluaciju.

Posebne skupine bolesnika

Alkohol i zloupotreba lijekova

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima moraju se primjenjivati uz krajnji oprez u bolesnika s anamnezom zloupotrebe alkohola ili lijekova.

Oštećenje funkcije jetre

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima nisu indicirani za liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre jer mogu pospješiti encefalopatiju (vidjeti dio 4.2). U bolesnika s blagim do

umjerenim oštećenjem funkcije jetre, bioraspoloživost zaleplona je povećana zbog smanjenog klirensa, stoga je u ovih bolesnika potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Sonata nije indicirana za liječenje bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega jer još nije dovoljno ispitana u tih bolesnika. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, farmakokinetički profil zaleplona nije značajno drugačiji od onog u zdravih ispitanika. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze u tih bolesnika.

Respiratorna insuficijencija

Kod propisivanja sedativnih lijekova bolesnicima s kroničnom respiratornom insuficijencijom potreban je oprez.

Psihoza

 

promet

 

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima ne preporučuju se kao primarno liječenje

psihotične bolesti.

u

 

Depresija

 

lijeka

 

Benzodiazepini i lijekovi srodni benzodiazepinima ne smiju se primjenjivati s mi u liječenju depresije

ili tjeskobe povezane s depresijom (u takvih bolesnika moguć je povećan rizik samoubojstva).

Također, zbog općenito povećanog rizika namjernog predoziranja u bo esnika s depresijom, količina lijeka, uključujući zaleplon, propisanog tim bolesnicima treba biti sv d na na nužni minimum.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sonata sadrži laktozu. Bolesnici s nasljednim problemimastavljanjenepodnošenja galaktoze, deficitom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ne preporučuje se istodobna primjena s alkoholom. Kada se lijek uzima u kombinaciji s alkoholom,

 

za

sedativni učinak se može pojačati što može ut cati na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa

strojevima sljedeći dan (vidjeti dio 4.7).

 

odobrenje

 

U obzir je potrebno uzeti kombinaciju s drugim spojevima koji djeluju na središnji živčani sustav. U slučajevima istodobne primjene s antipsihoticima (neurolepticima), hipnoticima,

anksioliticima/sedativima, antidepresivima, narkotičkim analgeticima, antiepilepticima, anesteticima i

 

ukinuto

sedativnim antihistaminicima m že doći do pojačane središnje sedacije. Istodobna primjena zaleplona

s tim lijekovima može povećati rizik od omamljenosti sljedeći dan, uključujući i poremećaj

sposobnosti upravljanja vozilima (vidjeti dio 4.7).

je

 

Istodobna prim na jednokratne doze zaleplona od 10 mg i venlafaksina (s produljenim oslobađanjem) od 75 mg ili 150 mg dnevno nije imala utjecaj na pamćenje (neposredno i odgođeno prisjećanje riječi) ili psihomotorneLijeku sposobnosti (test zamjene broja simbolom). Pored toga, nije bilo farmakokinetičke interakc između zaleplona i venlafaksina (s produljenim oslobađanjem).

U slučaju narkotičkih analgetika može doći do povećanja euforije što može dovesti do povećanja fiziološke ovisnosti.

Zabilježeno je da je difenhidramin slab inhibitor aldehid oksidaze u jetri štakora, ali nisu poznati njegovi inhibitorni učinci u jetri ljudi. Ne postoji farmakokinetička interakcija između zaleplona i difenhidramina nakon primjene jednokratne doze (10 mg odnosno 50 mg) svakoga lijeka. Međutim, zbog toga što obje ove tvari imaju učinak na središnji živčani sustav, moguć je aditivni farmakodinamički učinak.

Cimetidin, nespecifični umjereni inhibitor nekoliko jetrenih enzima uključujući aldehid-oksidazu i

CYP3A4, uzrokovao je povećanje koncentracije zaleplona u plazmi za 85%, jer inhibira oba enzima, primarni (aldehid-oksidazu) i sekundarni (CYP3A4) odgovorne za metabolizam zaleplona. Stoga se preporučuje oprez prilikom istodobne primjene cimetidina i Sonate.

Istodobna primjena Sonate s jednokratnom dozom eritromicina od 800 mg, jakog, selektivnog inhibitora CYP3A4, uzrokovala je povećanje koncentracije zaleplona u plazmi za 34%. Rutinska prilagodba doze Sonate ne smatra se nužnom, no bolesnike treba savjetovati o mogućem pojačanju sedativnog učinka.

Suprotno tome, rifampicin, snažni induktor nekoliko jetrenih enzima, uključujući CYP3A4, doveo je do četverostrukog smanjenjem koncentracije zaleplona u plazmi. Istodobna primjena Sonate zajedno s induktorima CYP3A4, poput rifampicina, karbamazepina i fenobarbitona može rezultirati smanjenjem djelotvornosti zaleplona.

Sonata nije utjecala na farmakokinetičke i farmakodinamičke profile digoksina i varfarina, dvije tvari s uskim terapijskom indeksom. Nadalje, ibuprofen, kao primjer tvari koja mijenja izlučivanje

putem bubrega, nije pokazao interakcije sa Sonatom.

u

promet

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

 

 

Iako ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogene ili embriotoks čnelijekaučinke, nema dovoljno dostupnih kliničkih podataka za procjenu sigurnosti primjene Sonate tij kom trudnoće i dojenja. Upotreba Sonate nije preporučena tijekom trudnoće. Ako se lijek propiše ženi u reproduktivnoj dobi, potrebno ju je upozoriti da se, ako ima namjeru ostati trudna ili u slučaju sumnje na trudnoću, obrati svom liječniku zbog prekida primjene lijeka.

Ako su u kasnoj fazi trudnoće ili tijekom poroda zbog opravdanih medicinskih razloga primjenjivane

 

stavljanje

veće doze lijeka, mogu se očekivati učinci na novorođenče kao što su hipotermija, hipotonija i

umjerena respiratorna depresija uzrokovani farmakološkim djelovanjem tvari.

 

za

Novorođenčad majki koje su tijekom kasnijih faza trudnoće dugoročno uzimale benzodiazepine i

odobrenje

 

lijekove srodne benzodiazepinima možda su razvila fizičku ovisnost te mogu biti podložna određenom

riziku od razvijanja simptoma ustezanja u postnatalnom razdoblju.

Budući da se zaleplon izlučuje u majčino mlijeko, dojilje ne smiju primjenjivati Sonatu.

4.7 Utjecaj na sposob ost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Sonata značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Sedacija, amnezija,

 

ukinuto

poremećaj konc ntracije i poremećaj mišićne funkcije mogu štetno utjecati na sposobnost upravljanja

je

 

vozilima i rada sa strojevima sljedeći dan. Ako dođe do nedovoljnog trajanja sna vjerojatnost

poremećajaLijekubudnosti može biti povećana. Osim toga, istodobna primjena zaleplona sa alkoholom i

drugim d pr sorima SŽS-a povećava taj rizik (vidjeti dio 4.5.). Preporučuje se oprez u bolesnika koji izvode zadatke koji zahtijevaju spretnost. Bolesnicima se mora savjetovati da ne voze i ne upravljaju strojevima sve dok se ne ustanovi da njihove sposobnosti nisu umanjene.

4.8Nuspojave

Najčešće zabilježene nuspojave na lijek su amnezija, parastezija, somnolencija i dismenoreja.

Učestalosti su definirane kao Vrlo česte (≥1/10)

Česte (≥1/100 do <1/10)

Manje česte (≥1/1,000 do <1/100)

Rijetke (≥1/10,000 do <1/1,000) Vrlo rijetke (<1/10,000)

nepoznate (ne mogu se procjeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema sve manjoj ozbiljnosti.

Organ/Sustav

Nuspojave

(Učestalost)

 

Poremećaji živčanog sustava

Često: Manje često:

Također vidjeti u nastavku pod Amnezija

Poremećaji oka

Manje često:

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

Poremećaji probavnog sustava

Manje često:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često:

Nepoznata učestalost :

odobrenje

Manje često:

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

ukinuto

 

Poremećaji imunološkog s stava

 

Vrlo rijetko:

 

 

je

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

Lijeku

 

 

Nepoznata čestalost :

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Često:

Psihijatrijski poremećaji

Manje često:

Nepoznata učestalost :

 

amnezija, parestezija, somnolencija

 

ataksija/poremećena koordinacija, omaglica,

 

poremećaj pažnje, parosmija, poremećaj

 

 

 

 

promet

 

govora (dizartrija, nerazgovjetan govor),

 

hipoestezija

 

 

 

 

 

 

u

 

 

 

lijeka

 

 

oštećenje vida, diplopija

 

 

 

hiperakuzija

 

 

 

 

stavljanje

 

 

 

 

mučnina

 

 

 

za

 

 

 

 

reakcija fotoosjetljivosti angioedem

anoreksija

astenija, malaksalost

anafilaktične/anafilaktoidne reakcije

hepatotoksičnost (većinom opisana kao povišene transaminaze)

dismenoreja

depersonalizacija, halucinacije, depresija, stanje zbunjenosti, apatija somnambulizam

Također vidjeti u nastavku pod Depresija i Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije

Amnezija

Anterogradna amnezija može nastati primjenom preporučenih terapijskih doza, a rizik se povećava pri većim dozama. Učinci amnezije mogu biti povezani s nepriličnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).

Depresija

Tijekom primjene benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima moguće je otkrivanje već postojeće depresije.

Psihijatrijske i “paradoksalne” reakcije

Tijekom primjene benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima mogu se pojaviti reakcije poput nemira, agitacije, razdražljivosti, smanjene inhibicije, agresivnosti, abnormalnog razmišljanja, deluzija, bijesa, noćnih mora, depersonalizacije, halucinacija, psihoza, nepriličnog ponašanja,

ekstrovertnosti koja se čini neuobičajena ili druge bihevioralne nuspojave. Vjerojatnost pojave ovih

reakcija veća je u starijih osoba.

promet

 

Ovisnost

Primjena (čak pri terapijskim dozama) može dovesti do razvoja fizičke ovisnosti: prekid terapije može dovesti do simptoma ustezanja ili povratnog (“rebound”) fenomena (vidjeti dio 4.4)u. Može doći do

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na nj lijekagove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da

psihičke ovisnosti. Zabilježena je zloupotreba benzodiazepina i lijekova srodnih benzodiazepinima .

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

stavljanje

 

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sust va prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

za

odobrenje

Postoji ograničeno kliničko iskustvo o učincima akutnog predoziranja Sonatom, a razine predoziranja u ljudi nisu utvrđene.

Kao i kod drugih benzodiazepina ili lijekova srodnih benzodiazepinima , predoziranje ne predstavlja opasnost po život, osim ako se ne kombiniraju s drugim depresorima središnjeg živčanog sustava (uključujući alkohol).

Simptomi predoziranjaukinuto

Predoziranje benzodiazep nima ili lijekovima srodnim benzodiazepinima obično se manifestira

stupnjevima depresije središnjeg živčanog sustava od omamljenosti do kome. U blagim slučajevima, simptomi uključujeu omamljenost, mentalnu smetenost i letargiju; u ozbiljnijim slučajevima, simptomi mogu uključivati ataksiju, hipotoniju, hipotenziju, respiratornu depresiju, rijetko komu, a vrlo rijetko smrt. LijekuKod predoziranja zaleplonom zabilježena je kromaturija (promjena boje mokraće u

plavo-z l nu).

Terapija predoziranja

U liječenju predoziranja bilo kojim lijekom, treba imati na umu da se možda uzelo više tvari.

Liječenje predoziranja Sonatom uvelike je suportivno. Obično je dovoljno obratiti pozornost na prohodnost dišnih puteva i suportivno zbrinjavanje disanja te hemodinamike. U blagim slučajevima predoziranja bolesnici trebaju spavati uz praćenje respiratorne i cirkulatorne funkcije. Ne preporučuje se inducirati povraćanje. U teškim slučajevima može biti korisno odmah nakon ingestije primijeniti aktivni ugljen ili ispiranje želuca. Nadalje, može biti potrebna stabilizacija cirkulatorne funkcije i intenzivno praćenje. Nije utvrđena vrijednost forsirane dijalize ili hemodijalize u liječenju predoziranja.

Ispitivanja na životinjama upućuju na to da je flumazenil antagonist zaleplona te se njegova primjena tijekom liječenja predoziranja Sonatom mora razmotriti. Međutim, nema dovoljno kliničkog iskustva o primjeni flumazenila kao antidota kod predoziranja Sonatom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: lijekovi srodni benzodiazepinima, ATK oznaka N05CF03

Zaleplon je pirazolopirimidinski hipnotik koji se strukturalno razlikuje od benzodiazepina i drugih hipnotika. Zaleplon se selektivno veže za benzodiazepinski receptor tipa I.

Farmakokinetički profil zaleplona pokazuje brzu apsorpciju i eliminaciju (vidjeti dio 5.2). U kombinaciji sa svojim karakteristikama selektivnog vezanja za benzodiazepinski podtip eceptora i uz

visoku selektivnost i nizak afinitet za benzodiazepinski receptor tipa I, ova su svojstva odgovorna za

cjelokupne karakteristike Sonate.

u

promet

 

 

 

Djelotvornost Sonate dokazana je i u laboratorijskim ispitivanjima spavanja oja su koristila

objektivna polisomnografska (PSG) mjerenja sna i u ispitivanjima ambu antnih bolesnika koja su

koristila upitnike za bolesnike za procjenu spavanja. U ovim ispitivanjimalijekabolesnicima je

dijagnosticirana primarna (psihofiziološka) nesanica.

stavljanje

 

Vrijeme do usnivanja u ispitivanjima ambulantnih bolesnika bi o je smanjeno tijekom do 4 tjedna primjene Sonate od 10 mg u bolesnika koji nisu bili stariji. U ispitivanjima starijih bolesnika u trajanju od 2 tjedna, vrijeme do usnivanja često je bilo znatno smanjeno kod primjene Sonate od 5 mg te se konzistentno smanjivalo kod primjene Sonate od 10 mg u usporedbi s placebom. Ovo skraćeno

U ispitivanjima Sonate u kojima su se k ristila objektivna polisomnografska mjerenja, Sonata 10 mg

vrijeme do usnivanja znatno se razlikovalo od onog uočenog kod primjene placeba. Rezultati iz 2-

 

 

za

tjednih i 4-tjednih ispitivanja pokazali su da se nije razvila farmakološka tolerancija kod primjene bilo

koje doze Sonate.

odobrenje

 

 

 

je u odnosu na placebo bila bolja u smanjivanju vremena do usnivanja i povećavanju trajanja sna

tijekom prve polovice noći. U k ntroliranim ispitivanjima koja su mjerila postotak vremena

 

 

ukinuto

provedenog u svakoj fazi sna p kazalo se da Sonata održava faze sna.

5.2 Farmakokinetič a svojstva

Apsorpcija

je

 

 

 

Zaleplon se brzo i gotovo u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene, a vršne koncentracije postižuLijekuse za prosječno 1 sat. Najmanje 71% peroralno primijenjene doze se apsorbira. Zaleplon se podvrgava presistemskom metabolizmu što rezultira apsolutnom bioraspoloživosti od približno 30%.

Raspodjela

Zaleplon je lipofilna tvar s volumenom raspodjele od oko 1,4 ± 0,3 l/kg nakon intravenske

primjene. Vezanje za proteine plazme in vitro je približno 60%, što upućuje na mali rizik od nastanka interakcija djelatne tvari zbog vezanja za proteine.

Metabolizam

Zaleplon se primarno metabolizira putem aldehid-oksidaze u 5-okso-zaleplon. Pored toga, zaleplon se metabolizira i putem CYP3A4 u dezetilzaleplon, koji se dalje metabolizira putem aldehid-oksidaze u 5-okso-dezetilzaleplon. Oksidativni metaboliti se nakon toga metaboliziraju konjugacijom kroz glukuronidaciju. Svi metaboliti zaleplona neaktivni su u životinjskim bihevioralnim modelima kao i u in vitro analizama aktivnosti.

Koncentracije zaleplona u plazmi linearno se povećavaju s dozom, a nakon primjene do 30 mg/dnevno, zaleplon nije pokazao znakove akumulacije. Poluvijek eliminacije zaleplona je približno 1 sat.

Izlučivanje

Zaleplon se izlučuje u obliku inaktivnih metabolita, uglavnom mokraćom (71%) i stolicom (17%).

Pedeset i sedam posto (57%) doze izlučuje se u urinu u obliku 5-okso-zaleplona i njegovog glukuronidnog metabolita, a dodatnih 9% u oblikuo 5-okso-dezetilzaleplona i njegovog glukuronidnog metabolita. Ostatak lijeka izlučenog u urinu čine manje važni metaboliti. Većinu lijeka izlučenog u stolici čini 5-okso-zaleplon.

Oštećenje funkcije jetre

promet

Zaleplon se primarno metabolizira putem jetre i podliježe značajnom predsistemskom metabolizmu. Posljedično, oralni klirens zaleplona smanjen je za 70% u bolesnika s kompenziranom, odnosno 87% u bolesnika s dekompenziranom cirozom jetre što dovodi do značajnih povećanja srednje vrijednosti

Cmax i AUC (do 4 puta u bolesnika s kompenziranom, odnosno 7 puta u bolesnika s dekompenziranom

 

 

 

u

cirozom jetre) u odnosu na zdrave ispitanike. U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije

jetre dozu zaleplona potrebno je smanjiti te se zaleplon ne preporučuje u bolesnika s teškim

oštećenjem funkcije jetre.

 

lijeka

 

Oštećenje funkcije bubrega

stavljanje

 

Farmakokinetika jednokratne doze zaleplona ispitana je u bolesnika s blagim (klirens kreatinina 40 do 89 ml/min) i umjerenim (20 do 39 ml/min) oštećenjem funkci e bubrega te u bolesnika na dijalizi. U bolesnika s umjerenim oštećenjem i onih na dijalizi, vršne koncentracije u plazmi smanjene su za približno 23% u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Opseg izloženosti zaleplonu bio je sličan u

svim skupinama. Stoga nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem

 

za

funkcije bubrega. Zaleplon nije dovoljno ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega.

odobrenje

 

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

 

Toksičnost ponovljenih doza

U skladu s učincima uočenim kod primjene drugih tvari koje se vežu na benzodiazepinske receptore, reverzibilno povećanje težine jetre i nadbubrežnih žlijezda kod štakora i pasa opaženo je samo nakon

ponovljene peroralne primjene velikih višekratnika maksimalnih terapijskih doza za ljude. Pri ovim

 

ukinuto

dozama, bilo je vidljivo zna no smanjenje težine prostate i testisa u tromjesečnom ispitivanju na

spolno nezrelim psima.

Reproduktivna toksičnost

je

 

Tijekom ispitivanja plodnosti i reproduktivne sposobnosti kod štakora, uočen je mortalitet i smanjenje

Lijeku

 

plodnosti u m žjaka i ženki kod primjene peroralne doze zaleplona od 100 mg/kg/dan (odgovara 49 puta većoj dozi od maksimalne preporučene doze kod ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 20 mg, na osnovu mg/m2). Ispitivanja praćenja ukazala su da je plodnost narušena zbog učinka na ženke.

Tijekom ispitivanja embriofetalnog razvoja, peroralna primjena zaleplona do 100 mg/kg/dan kod gravidnih štakora, odnosno 50 mg/kg/dan kod gravidnih kunića, nije dokazala teratogenost (odgovara primjeni 49 puta (štakor) i 48 puta (kunić) veće doze od MRHD, na osnovu mg/m2). Pre- i postnatalni rast štakora bio je smanjen pri maternalnoj toksičnoj dozi od 100 mg/kg/dan. Doza koja nije imala učinak na rast mladunčadi štakora iznosila je 10 mg/kg (odgovara 5 puta većoj dozi od MRHD, na osnovu mg/m2). Kod kunića nisu uočeni štetni učinci na embriofetalni razvoj.

Tijekom ispitivanja pre- i postnatalnog razvoja štakora, uočeni su povećan broj mrtvorođene mladunčadi i postnatalni mortalitet, te smanjen rast i fizički razvoj mladunčadi ženki koje su primile doze ≥7 mg/kg/dan koje nisu izazvale toksičnost kod majke. Doza koja nije imala učinak na

postnatalni razvoj iznosila je 1 mg/kg/dan (odgovara 0,5 puta većoj dozi od MRHD, na osnovu mg/m2). U narednom „cross-fostering“ ispitivanju (u kojem je mladunčad prebačena iz svog legla u drugo) pojavili su se štetni događaji za preživljenje i rast mladunčadi koji su bili rezultat njihovog izlaganja zaleplonu u maternici i tijekom laktacije.

Karcinogenost

Perralna primjena zaleplona kod štakora tijekom 104 uzastopna tjedna pri razini doze do 20 mg/kg/dan nije rezultirala tumorogenošću vezanom uz lijek. Peroralna primjena zaleplona kod miševa tijekom 65 ili 104 uzastopna tjedna pri visokim razinama doze (≥100 mg/kg/dan) izazvala je statistički znatno povećanje broja benignih, no ne i malignih tumora jetre. Povećana incidencija benignih tumora jetre kod miševa vjerojatno je adaptivni događaj.

U cjelini, rezultati nekliničkih ispitivanja ne ukazuju nikakvu značajnu sigurnosnu opasnost od primjene Sonate u ljudi pri preporučenim dozama.

6.

FARMACEUTSKI PODACI

 

 

 

promet

 

 

 

u

6.1

Popis pomoćnih tvari

 

 

 

lijeka

 

 

 

 

Jezgra kapsule

 

 

 

 

 

 

celuloza, mikrokristalična

 

 

stavljanje

 

škrob, prethodno geliran

 

 

 

 

silicijev dioksid,

 

 

 

 

 

natrijev laurilsulfat,

 

 

 

 

 

magnezijev stearat,

 

 

 

 

 

laktoza hidrat,

 

 

 

za

 

 

indigo carmine (E132),

 

 

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171).

odobrenje

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ovojnica kapsule

 

 

 

 

 

želatina,

 

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171),

 

 

 

 

natrijev laurilsulfat,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tinta kojom je otisnuta oznaka na ovojnici sadrži sljedeće (ružičasta tinta SW-1105):

šelak,

 

 

 

 

 

 

 

titanijev dioksid (E171),

 

 

 

 

 

amonijev hidroksid,

 

 

 

 

 

 

 

 

ukinuto

 

 

 

 

 

željezov oksid, crv ni (E172)

 

 

 

 

 

 

 

je

 

 

 

 

 

 

željezov oksid, žuti (E172)

 

 

 

 

 

6.2

Inkompatibilnosti

 

 

 

 

 

 

Lijeku

 

 

 

 

 

 

 

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva nikakve posebne temperaturne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC / PVDC aluminijsko blister pakiranje sa 7, 10 i 14 kapsula u perforiranim blisterima djeljivim na jedinične doze. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva.

Sonata je oblikovana tako da ako se sadržaj kapsule otopi u tekućini, tekućina će promijeniti boju i postati zamućena.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMETprometuMeda ABPipers väg 2A

S-170 09 Solna

lijeka

Švedska

 

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/102/004-006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

 

 

 

odobrenje

za

Datum prvog odobrenja: 12. ožujka 1999.

 

Datum posljednje obnove: 12. ožujka 2009.

 

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

 

 

 

ukinuto

 

 

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu

 

 

Lijeku

je

 

 

 

 

 

 

 

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept