Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spectrila (asparaginase) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSpectrila
ATK šifraL01XX02
Tvarasparaginase
ProizvođačMedac Gesellschaft fuer klinische Spezialpraeparate mbH

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Spectrila 10 000 U prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 10 000 jedinica asparaginaze*.

Jedna jedinica (U) definirana je kao količina enzima potrebna da se oslobodi jedan µmol amonijaka u minuti pri pH 7,3 na 37 °C.

Nakon rekonstitucije jedan ml sadrži2500 jedinica asparaginaze.

* Proizvedeno u stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Spectrila je indicirana kao komponenta antineoplastične kombinirane terapije za liječenje akutne limfoblastične leukemije (ALL) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od rođenja do 18. godine te u

odraslih.

4.2Doziranje i način primjene

Spectrilu smiju propisivati iprimjenjivati samo liječnici i zdravstveno osoblje s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova. Smije se davati samo u bolničkom okruženju gdje je na raspolaganju

odgovarajuća oprema za oživljavanje.

Doziranje

Spectrila se obično primjenjuje kao dio kemoterapijskih protokola kombiniranih s drugim antineoplastičnim lijekovima (vidjeti također dio 4.5).

Odrasli i djeca starija od 1 godine

Preporučena intravenska doza asparaginaze iznosi 5000 jedinica po četvornom metru (U/m²) tjelesne površine (BSA), a daje se svaki treći dan.

Liječenje se može pratiti na temelju najniže aktivnosti asparaginaze u serumu izmjerene tri dana nakon primjene Spectrile. Ako vrijednosti asparaginaze ne uspiju doseći ciljane razine, može se razmotriti prijelaz na neki drugi pripravak asparaginaze (vidjeti dio 4.4).

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti Spectrile u odraslih su ograničeni.

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti Spectrile u postindukcijskim fazama liječenja vrlo su ograničeni.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Prilagodba doze nije potrebna u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Međutim, Spectrila se ne smije primjenjivati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio4.3).

Starije osobe

Podacio liječenju bolesnika starijih od 65 godina su ograničeni.

Djeca u dobi od 0 do 12 mjeseci

Na temelju ograničenih podataka, za dojenčad se preporučuje sljedeća doza:

-

dojenčad mlađa od 6 mjeseci:

6700 U/m² tjelesne površine

-

od 6 do 12 mjeseci:

7500 U/m² tjelesne površine

Način primjene

Spectrila je namijenjena za primjenu samo intravenskom infuzijom.

Dnevnu količinu Spectrile potrebnu bolesniku može se razrijediti do konačnog volumena u

50 do 250 ml otopine natrijevog klorida 9mg/ml(0,9%) za infuziju. Infuzija razrijeđene otopine asparaginaze može se davati u trajanju od 0,5 do 2 sata.

Asparaginaza se ne smije davati kao bolusna doza.

4.3

Kontraindikacije

preosjetljivost na djelatnu tvar, bilo koji nativni (nepegilirani) pripravak asparaginaze dobiven iz

 

E. coli ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

pankreatitis

teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin > 3 puta iznad gornje granice normale [GGN];

 

transaminaze > 10 puta iznad GGN-a)

prethodno postojeća poznata koagulopatija (npr. hemofilija)

pankreatitis, ozbiljno krvarenje ili ozbiljna tromboza u anamnezi uz prijašnju terapiju

 

asparaginazom.

4.4

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Tijekom liječenja asparaginazom u svim se dobnim skupinama bolesnika mogu pojaviti ove situacije koje ugrožavaju život:

akutni pankreatitis

hepatotoksičnost,

anafilaksija

poremećaji koagulacije uključujući simptomatsku trombozu povezanu s upotrebom centralnih venskih katetera

hiperglikemijska stanja.

Prije započinjanja terapije potrebno je odrediti vrijednosti bilirubina, jetrenih transaminaza i parametre koagulacije (npr. parcijalno tromboplastinsko vrijeme [PTV], protrombinsko vrijeme [PV], antitrombin III i fibrinogen).

Nakon primjene bilo kojeg pripravkaasparaginaze preporučuje se pomno praćenje bilirubina, jetrenih transaminaza, glukoze u krvi/mokraći, parametara koagulacije (npr. PTV, PV, antitrombinIII, fibrinogen i D-dimer), amilaze, lipaze, triglicerida i kolesterola.

Akutni pankreatitis

Liječenje asparaginazom treba prekinutiu bolesnika koji su razvili akutni pankreatitis. Akutni pankreatitis razvio se u manje od 10% bolesnika. U rijetkim slučajevima razvije se hemoragijski ili nekrotizirajući pankreatitis. Postoje izolirane prijave smrtnih ishoda. Klinički simptomi uključuju bol u abdomenu, mučninu, povraćanje i anoreksiju. Serumske amilaza i lipaza obično su povišene, iako u nekih bolesnika te vrijednosti mogu biti normalne zbog narušene sinteze proteina. Bolesnici s teškom

hipertrigliceridemijom pod povećanim su rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa.

Ove se bolesnike dalje ne smije liječiti ni jednim pripravkom asparaginaze (vidjeti također dijelove 4.3 i 4.8).

Hepatotoksičnost

U rijetkim slučajevima opisano je teško oštećenje funkcije jetre, uključujući kolestazu, ikterus, hepatičku nekrozu i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.8 i 4.5). Prije i tijekom

liječenja asparaginazom potrebno je pomno pratiti parametre funkcije jetre.

Liječenje asparaginazom treba privremeno prekinuti ako bolesnici razviju teško oštećenje funkcije jetre (bilirubin >3 puta iznad GGN-a; transaminaze > 10 puta iznad GGN-a), tešku

hipertrigliceridemiju, hiperglikemiju ili poremećaj koagulacije (npr. trombozu venskih sinusa, teško krvarenje).

Alergija i anafilaksija

Zbog rizika od teških anafilaktičkih reakcija, asparaginazu se ne smije primjenjivati kao intravensku bolus injekciju.

Prethodno se može provestiintrakutanitest ili dati mala intravenska probna doza. Oba postupka, međutim, ne omogućuju točno predviđanje koji bolesnik će razviti alergijsku reakciju.

Ako se pojave simptomi alergije, primjenu asparaginazetreba odmah prekinuti i uvesti odgovarajuće liječenje, što može uključiti antihistaminike i kortikosteroide.

Poremećaji koagulacije

Zbog inhibicije sinteze proteina (smanjena sinteza faktora II, V, VII, VIII i IX, proteina C i S, antitrombina III [AT III]) prouzročene asparaginazom, mogu se pojaviti poremećaji koagulacije koji se mogu očitovati ili kao tromboza, diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) ili krvarenje. Čini se da je rizik od tromboze veći od rizika od krvarenja. Opisane su također simptomatske tromboze

povezane s upotrebom centralnih venskih katetera.

Otprilike polovica trombotskih događaja lokalizirana je u krvnim žilama mozga. Može se razviti tromboza venskog sinusa. Ishemijski moždani udari događaju se rijetko.

Povezano s vaskularnim komplikacijama, opisani su i stečeni ili genetski smanjeni fiziološki inhibitori koagulacije (protein C, protein S, antitrombin).

Prije i tijekom liječenja asparaginazom, važno je učestalo procjenjivati parametre koagulacije. U slučajevima kada je AT III snižen potrebno je zatražiti stručni savjet.

Hiperglikemijska stanja

Asparaginaza može prouzročiti hiperglikemiju kao posljedicu smanjene proizvodnje inzulina. Osim toga, može smanjiti lučenje inzulina iz β-stanica gušterače i narušiti funkciju receptora za inzulin.

Sindrom je obično samoograničavajući. Međutim, u rijetkim slučajevima može rezultirati dijabetičkom ketoacidozom. Istovremeno liječenje kortikosteroidima pridonosi tom učinku. Potrebno

je redovito pratiti razine glukoze u serumu i mokraći i to zbrinjavati kako je klinički indicirano.

Antineoplastični lijekovi

Uništenje tumorskih stanica potaknuto asparaginazom može osloboditi velike količine uratne (mokraćne) kiseline, što dovodi do hiperuricemije. Tom učinku pridonosi istovremena primjena drugih

antineoplastičnih lijekova. Agresivna alkalinizacija urina i primjena alopurinola mogu spriječiti uričnu nefropatiju.

Glukokortikoidi

Veći rizik od razvoja tromboze za vrijeme indukcijskog liječenja asparaginazom i prednizonom zabilježen je udjece s genetskim protrombotskim čimbenikom rizika (mutacije faktora V G1691A,

varijacija gena za protrombin G20210A, metilentetrahidrofolat reduktaza [MTHFR] genotip T677T, povećani lipoprotein A, hiperhomocisteinemija).

Kontracepcija

Tijekom liječenja i barem 3 mjeseca nakon prekida liječenja asparaginazom potrebno je primjenjivati djelotvornu kontracepciju. Budući da se neizravna interakcija između sastojaka oralne kontracepcije i asparaganaze ne može isključiti, oralna kontracepcija ne smatra se dovoljno pouzdanom u takvoj kliničkoj situaciji (vidjeti dio4.6).

Bolesnici pozitivni na Philadelphia kromosom

Djelotvornost i sigurnost primjene Spectrile nije ustanovljena u bolesnika pozitivnih na Philadelphia kromosom.

Preporučene kontrolne pretrage za bolesnike svih dobnih skupina

Aktivnost asparaginaze

Mjerenje razine aktivnosti asparaginaze u serumu ili plazmi može se provesti kako bi se isključilo

ubrzano smanjenje aktivnosti asparaginaze. Poželjno je razine aktivnosti mjeriti tri dana nakon zadnje primjene asparaginaze, tj. obično neposredno prije davanja sljedeće doze asparaginaze. Niske razine

aktivnosti asparaginaze često su popraćene pojavom protutijela protiv asparaginaze. U tim slučajevima potrebno je razmisliti o prijelazu na neki drugi pripravak a sparaginaze. Prije toga treba zatražiti stručni savjet.

Hipoalbuminemija

Kao posljedica narušene sinteze proteina, u bolesnika liječenih asparaginazom vrlo često dolazi do smanjenja razine proteina u serumu(osobito albumina). Budući da je serumski protein važan za funkciju vezanja i prijenosa nekih djelatnih tvari, potrebno je redovito praćenje razine proteina u serumu.

Hiperamonemija

U svih bolesnika s neobjašnjivim neurološkim simptomima ili teškim i produljenim povraćanjem potrebno je odrediti razine amonijaka u plazmi. U slučaju hiperamonemije s teškim kliničkim simptomima, potrebno je započeti s terapijskim i farmakološkim mjerama koje brzo snižavaju razine

amonijaka u plazmi (npr. ograničeni unos proteina i hemodijaliza), reverzibilno utječu na katabolička stanja i povećavaju uklanjanje otpadnih dušikovih spojeva te zatražiti stručni savjet.

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije

Sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) može se u rijetkim slučajevima pojaviti tijekom liječenja bilo kojom asparaginazom (vidjeti dio 4.8). Taj sindrom očituje se na snimkama

magnetske rezonancije (MRI) reverzibilnim (od nekoliko dana do nekoliko mjeseci) lezijama/edemom, prvenstveno u posteriornojregiji mozga. SimptomiRPLS -a u osnovi uključuju

povišeni krvni tlak, napadaje, glavobolje, promjene mentalnog statusa i akutno oštećenje vida (prvenstveno kortikalna sljepoća ili homonimna hemianopsija). Nije jasno je li RPLS prouzročen asparaginazom, istovremenim liječenjem ili osnovnom bolešću.

RPLS se liječi simptomatski, uključujući mjere za liječenje bilo kakvih napadaja. Može biti potreban prekid ili smanjenje doze istodobno primjenjivanih imunosupresivnih lijekova. Potrebno je zatražiti

stručni savjet.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Općenito

Asparaginaza može povećati toksičnost drugih lijekova svojim učinkom na funkciju jetre, npr. povećanu hepatotoksičnost primjenom potencijalno hepatotoksičnih lijekova, povećanu toksičnost lijekova koji se metaboliziraju ujetri ili se vežu na proteine plazme te promijenjenu farmakokinetiku i

farmakodinamiku lijekova vezanih na proteine u plazmi. Stoga je potreban oprez u bolesnika koji primaju druge lijekove koji se metaboliziraju putem jetre.

Parametre funkcije jetre treba pratiti kada se potencijalno hepatotoksični lijekovi primjenjuju istovremeno s asparaginazom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Mijelosupresivni lijekovi

Tijekom liječenja režimima koji uključuju asparaginazu mogu se pojaviti mijelosupresija, koja potencijalno utječe na sve tri linije stanica, i infekcije. Istovremeno liječenje mijelosupresivnim lijekovima i onima za koje je poznato da uzrokuju infekcije veliki su dodatni čimbenici pa je bolesnike potrebno pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma mijelos upresije i infekcije (vidjeti dio4.8).

Vinkristin

Toksičnost vinkristina može biti aditivna toksičnosti asparaginaze ako se oba lijeka primjenjuju istovremeno. Stoga vinkristin treba dati od 3 do 24 sata prije primjene asparaginaze, kako bi se smanjila toksičnost.

Glukokortikoidi i/ili antikoagulansi

Istovremena primjena glukokortikoida i/ili antikoagulansa s asparaginazom može povećati rizik od promjene u parametrima koagulacije (vidjeti dio 4.4).

To može povećati sklonost krvarenju (antikoagulansi) ili trombozi (glukokortikoidi). Stoga je potreban oprez kada se antikoagulansi (npr. kumarin, heparin, dipiridamol, acetilsalicilatna kiselina ili

nesterodini protuupalnilijekovi) ili glukokortikoididaju u isto vrijeme.

Metotreksat (MTX)

Pokazalo se da inhibicija sinteze proteina uslijed deplecije asparaginaizazvane asparaginazom

oslabljuje citotoksični učinak metotreksata koji za svoje antineoplastično djelovanje zahtijeva umnožavanje stanica. Taj antagonizam se opaža ako se asparaginaza primjenjuje prije ili istovremeno

s metotreksatom. Nasuprot tomu, protutumorski učinci metotreksata povećavaju se kada se asparaginaza primjenjuje 24 sata nakon terapije metotreksatom. Pokazalo se da taj režim smanjuje gastrointestinalne i hematološke učinke metotreksata.

Citarabin

Laboratorijski in vitro i in vivo podacipokazuju da se djelotvornost visokih doza citarabina smanjuje s prethodnom primjenom asparaginaze. Međutim, kada se asparaginaza daje poslije citarabina, opažen je sinergistički učinak. Taj je učinak bio najizraženiji uz interval liječenja od otprilike 120sati.

Cijepljenje

Istovremeno cijepljenje živim cjepivima povećava rizik od ozbiljne infekcije. Stoga se imunizaciju živim cjepivima smije provoditi nakon najmanje 3mjeseca od završenog ciklusa terapije protiv leukemije.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati učinkovitu kontracepciju i izbjeći trudnoću dok se liječe kemoterapijom koja sadrži asparaginazu.Budući da se neizravna interakcija između sastojaka oralne

kontracepcije i asparaganaze ne može isključiti, oralni kontraceptivi ne smatraju se dovoljno pouzdanima u takvoj kliničkoj situaciji. Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati metodu

kontracepcije koja nije oralna (vidjeti dio 4.4). Muškarcimoraju primjenjivati djelotvorne mjere kontracepcije i treba im savjetovati da ne začinju dijete dok primaju asparaginazu. Nije poznato poslije koliko vremena je sigurno zatrudnjeti ili začeti dijete nakon liječenja asparaginazom. Kao mjera

opreza preporučuje se pričekati tri mjeseca nakon završetka terapije. Međutim, treba uzeti u obzir i liječenje drugim kemoterapijskim lijekovima.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni asparaginaze u trudnica. Nisu provedena ispitivanja učinka asparaginaze na

reprodukciju u životinja, ali ispitivanja s pripravcima asparaginaze u miševa, štakora, pilića i kunića pokazala su embriotoksične i teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Na temelju rezultata ispitivanja na

životinjama i prema mehanizmu djelovanja, Spectrila se ne smije prim jenjivati u trudnoći osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje asparaginazom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se asparaginaza u majčino mlijeko. Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava koje se mogu pojaviti u dojenčadi, primjenu Spectrile treba prekinuti u razdoblju dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku asparaginaze na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Spectrila umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, osobito preko mogućih učinaka na živčani i gastrointestinalni sustav (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Primarna toksičnost asparaginaze rezultat je imunoloških reakcija prouzročenih izloženošću proteinu bakterije. Reakcije preosjetljivosti kreću se u rasponu od prolaznih navala vrućina ili osipa i urtikarije do bronhospazma, angioedema ianafilaksije.

Osim toga, liječenje asparaginazom može rezultirati smetnjama u organskim sustavima koji pokazuju visoku razinu sinteze proteina. Smanjena sinteza proteina može pretežno dovesti do oštećenja funkcije

jetre, akutnog pankreatitisa, smanjene proizvodnje inzulina s hiperglikemijom, smanjene proizvodnje faktora koagulacije (osobito fibrinogena i antitrombinaIII) što dovodido porem ećaja koagulacije (tromboze, krvarenja) te do smanjene proizvodnje lipoproteina što rezultira hipertrigliceridemijom.

Najozbiljnije nuspojave primjene Spectrile uključuju teške reakcije preosjetljivosti, kao što su

anafilaktički šok (rijetko), tromboembolijski događaji (često), akutni pankreatitis (često) i teška hepatotoksičnost, npr. žutica, hepatička nekroza, zatajenje jetre (rijetko).

Najčešće (vrlo često) opažene nuspojave Spectrile uključuju reakcije preosjetljivosti, hiperglikemiju, hipoalbuminemiju, mučninu, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, edem, umor i promjenu laboratorijskih parametara (npr. transaminaza, bilirubina, lipida u krvi, parametara koagulacije). Budući da se Spectrila obično koristi u kombiniranoj terapiji s drugim antineoplastičnim lijekovima, često je teško odrediti granicu neželjenih učinaka drugih lijekova.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u tablici 1, prikupljene su u kliničkim ispitivanjima Spectrile u 125 djece s novodijagnosticiranom akutnom limfoblast ičnom leukemijom te iz iskustva u djece i

odraslih s drugim pripravcima asparaginaze dobivene iz E. coli poslije njihova stavljanja na tržište.

Nuspojave su razvrstane po naslovima prema učestalosti, s tim da su najčešće nuspojave navedene prve. Unutar svake skupine nuspojave su navedene slijedom od veće prema manjoj ozbiljnosti.

Učestalosti prikazane u ovoj tablici definirane su prema sljedećem pravilu:

vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i< 1/10); manje često (≥ 1/1000 i< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost i simptom

Infekcije i infestacije

Nepoznato

 

 

infekcije

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često

 

 

diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK), anemija,

 

leukopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Vrlo često

 

 

preosjetljivost uključujući navale vrućine, osip, hipotenziju,

 

edem/angioedem, urtikariju, dispneju

 

Često

 

 

preosjetljivost uključujući bronhospazam

 

Rijetko

 

 

anafilaktički šok

Endokrini poremećaji

Vrlo rijetko

 

 

sekundarna hipotireoza, hipoparatireoidizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često

 

 

hiperglikemija,

hipoalbuminemija

 

Često

 

 

hipoglikemija,

smanjeni apetit, gubitak težine

 

Manje često

 

 

hiperuricemija, hiperamonijemija

 

Rijetko

 

 

dijabetička ketoacidoza

Psihijatrijski poremećaji

Često

 

 

depresija, halucinacije, konfuzija

Poremećaji živčanog sustava

Često

 

 

neurološki znakovi i simptomi uključujući agitaciju, omaglicu i

 

somnolenciju

 

 

Manje često

 

 

glavobolje

 

 

Rijetko

 

 

ishemijski moždani udar, sindrom reverzibilne posteriorne

 

leukoencefalopatije (RPLS), konvulzije, poremećaji svijesti

 

uključujući komu

 

Vrlo rijetko

 

 

tremor

 

Krvožilni poremećaji

Često

 

 

tromboza, posebice tromboza kavernoznog sinusa ili duboka

 

venska tromboza, hemoragija

Klasifikacija organskih sustava

Učestalost i simptom

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

 

proljev, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu

 

Često

 

akutni pankreatitis

 

Rijetko

 

hemoragijski pankreatitis, nekrotizirajući pankreatitis, parotitis

 

Vrlo rijetko

 

pankreatitis sa smrtnim ishodom, pseudocista pankreasa

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko

 

zatajenje jetre s mogućim smrtnim ishodom, hepatička nekroza,

 

kolestaza, žutica

 

Nepoznato

 

hepatička steatoza

Opći poremećaji ireakcije na mjestu

Vrlo često

primjene

edem, umor

 

Često

 

bol (bol u leđima, u zglobovima)

Pretrage

Vrlo često

 

povećanje transaminaza, bilirubina u krvi, alkalne fosfataze u

 

krvi, kolesterola u krvi, triglicerida u krvi, lipoproteina vrlo

 

niske gustoće (VLDL), aktivnosti lipoproteinske lipaze, ureje u

 

krvi, amonijaka, laktat dehidrogenaze u krvi (LDH), smanjenje

 

antitrombina III, fibrinogena u krvi, kolesterola u krvi,

 

lipoproteina niske gustoće (LDL), ukupnih proteina

 

Često

 

povećanje amilaze, lipaze, nepravilnosti elektroencefalograma

 

(EEG) (smanjena aktivnost alfa valova, povećana aktivnost

 

theta i delta valova)

Opis odabranih nuspojava

Poremećaji imunološkog sustava

Spectrila može potaknuti stvaranje protutijela različitih razreda imunoglobulina (IgG, IgM, IgE). Ta protutijela mogu izazvati kliničke alergijske reakcije, deaktivirati enzimatsku aktivnost ili ubrzati eliminaciju asparaginaze.

Alergijske reakcije mogu se manifestirati kao navale vrućine, osip, bol (bol u zglobovima, bol u

leđima i bol u abdomenu), hipotenzija, edem/angioedem, urtikarija, dispneja, bronhospazam pa sve do anafilaktičkog šoka.

Vjerojatnost pojave alergijskih reakcija raste s brojem primijenj enih doza; međutim, u vrlo rijetkim slučajevima reakcije se mogu pojaviti već nakon prve doze asparaginaze. Većina reakcija preosjetljivosti na asparaginazu opažene su tijekom kasnijih faza liječenja (reindukcijsko liječenje, odgođena intenzifikacija).

U kliničkom ispitivanju u djece s novodijagnosticiranim ALL-om (ispitivanje MC-ASP.5/ALL), opažene su sljedeće učestalosti alergijskih događaja (tablica 2).

Tablica 2: Učestalost bolesnika s alergijskim reakcijama (ispitivanje MC-ASP.5/ALL; skupina za sigurnosnu analizu)

Terapijskaskupina

Spectrila

Referentna asparaginaza

Broj bolesnika

Alergijskereakcijeunutar 12satiod infuzije

2 (2,1%)

5 (5,0%)

asparaginaze tijekomindukcijskog liječenja

 

 

Bilo koji alergijski događaj* unutar 24sataod

16 (16%)

24 (24%)

infuzije asparaginaze tijekomindukcijskog

 

 

liječenja

 

 

*Uključujući sve alergijske reakcije koje se pojave unutar12 sati od infuzije asparaginaze i sve štetne događaje s pojavom sinkope

(nesvjestice), hipotenzije, osipa, navale vrućine, pruritusa, dispneje, reakcije na mjestu primjene infuzijei opstrukcije dišnih puteva prema zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave (CTCAE), unutar 24 sata od infuzije asparaginaze.

Tijekom liječenja Spectrilom, od 12 dojenčadi mlađe od 1 godine ni u jednog nisu opažene alergijske reakcije (ispitivanje MC-ASP.6/INF).

U slučaju pojave simptoma alergije, primjenu Spectrile treba odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Imunogeničnost

U ispitivanju provedenom na djeci/adolescentima u dobi od 1 do 18 godina s de novo ALL (ispitivanje MC-ASP.5/ALL), do 33. dana indukcijskog liječenja ustanovljeno je da je 10 bolesnika u skupini koja je primala Spectrilu (10,3%), a 9 u referentnojskupini (8,9%) bilo pozitivno na protutijela protiv asparaginaze u najmanje jednoj vremenskoj točki.

U obje skupine sličan udio bolesnika razvio je protutijela protiv asparaginaze prije početka faze postindukcijskog liječenja (54,6% u skupinikoja je primala Spectrilu naspram 52,5% u skupinikoja je

primala referentnu asparaginazu dobivenu iz E. coli). Većina protutijela protiv asparaginaze razvila se u razmaku između posljednje infuzije asparaginaze 33. dana i početka postindukcijskog liječenja

79. dana.

Ni u jednog dojenčeta od njih 12 mlađih od 1 godine nisu opažena protutijela protiv asparaginaze tijekom liječenja Spectrilom(ispitivanje MC-ASP.6/INF).

Hipotireoza

Zabilježeni su slučajevi tranzitorne sekundarne hipotireoze vjerojatno prouzročene smanjenjem serumskog globulina koji veže tiroksin, zbog inhibicije sinteze proteina prouzročene asparaginazom.

Hipoalbuminemija

Kao posljedica oštećene sinteze proteina, u bolesnika liječenih asparaginazom vrlo se često smanjuje razina proteina u serumu (osobito albumina) (vidjeti dio 4.4). Kao posljedica hipoalbuminemije može se razviti edem.

Dislipidemija

Blage do umjerene promjene u vrijednostima lipida u krvi (npr. povišeniili sniženi kolesterol, povišeni trigliceridi, povišena frakcijaVLDL-a i snižen LDL, povišena aktivnost lipoproteinske lipaze) vrlo su često opažene u bolesnika liječenih asparaginazom, što se u većini slučajeva pokazalo bez kliničkih simptoma. Istovremena primjena glukokortikoida može biti čimbenik koji tome

pridonosi. Međutim, u rijetkim slučajevima zabilježena je teška hipertrigliceridemija (trigliceridi > 1000 mg/dl) što povećava rizik od razvoja akutnog pankreatitisa. Hiperlipidemiju povezanu s

primjenom asparaginaze treba liječiti ovisno o njenoj težini i kliničkim simptomima.

Hiperamonijemija

Hiperamonijemija je manje često zabilježena u bolesnika liječenih protokolima koji uključuju asparaginazu, osobito u bolesnika koji dodatno imaju oštećenje funkcije jetre. U vrlo rijetkim

slučajevima zabilježena je teška hiperamonijemija, što može potaknuti neurološke poremećaje kao što su napadaji i koma.

Hiperglikemija i hipoglikemija

Promjene endokrine funkcije gušterače opažene su vrlo često tijekom liječenja asparaginazom, a manifestiraju se uglavnom kao hiperglikemija. Ti su događaji obično prolazni.

U rijetkim slučajevima zabilježena je dijabetička ketoacidoza.

Hipoglikemija, većinom bez kliničkih simptoma, često je opažena u bolesnika liječenih asparaginazom. Mehanizam koji dovodido te reakcije nije poznat.

Poremećaji živčanog sustava

Nuspojave središnjeg živčanog sustava opažene u bolesnika liječenih terapijskim protokolima koji sadrže asparaginazu, uključuju promjene EEG-a, napadaje, omaglicu, somnolenciju, komu i glavobolju.

Uzroci tih poremećaja živčanog sustava nisu jasni. Hiperamonijemija i tromboza venskog sinusa

možda trebaju biti isključeni.

U rijetkim slučajevima, tijekom terapije režimima koji sadrže asparaginazu opažen je sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS).

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina/povraćanje vrlo često su opažene nuspojave u bolesnika liječenih režimima koji uključuju asparaginazu, ali obično su blage. Zabilježene su također anoreksija, gubitak apetita, grčevi u

abdomenu, proljev i gubitak težine.

Akutni pankreatitis razvio se u manje od 10% bolesnika. U rijetkim slučajevima razvije se hemoragijski ili nekrotizirajući pankreatitis. Postoje izolirane prijave smrtnih ishoda. U literaturi je zabilježeno nekoliko slučajeva parotitisa izazvanih asparaginazom.

Pedijatrijska populacija

Ograničeni su podaci o primjeni Spectrile u dojenčadi mlađe od 1 godine.

Odrasli i druge posebne populacije

Kvalitativno gledano, nuspojave opažene uz primjenu asparaginaze jednake su i u odraslih i djece; međutim, poznato je da se neki od neželjenih učinaka (npr. tromboembolijski događaji) javljaju većom

učestalošću u odraslih bolesnika u usporedbi s pedijatrijskom populacijom.

Zbog veće učestalosti komorbiditeta kao što su oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega, bolesnici stariji od 55 godina obično podnose liječenje asparaginazom lošije nego pedijatrijski bolesnici.

Prijavljivanje sumnjina nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnjina njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije zabilježen slučaj predoziranja asparaginazom s kliničkim simptomima. Nema posebnog antidota. Liječenje je simptomatsko i potporno.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; drugi antineoplastični lijekovi ATK oznaka: L01XX02

Mehanizam djelovanja

Asparaginaza hidrolizira asparagin na aspartatnu kiselinu i amonijak. Nasuprot normalnim stanicama, stanice limfoblastičnog tumora imaju vrlo ograničeni kapacitet za sintetiziranje asparagina zbog

značajno smanjene ekspresije asparagin sintetaze. Stoga im je potreban asparagin koji difundira iz izvanstanične okoline. Kao rezultat deplecije asparagina u serumu izazvane asparaginazom, poremećena je sinteza proteina u limfoblastičnim tumorskim stanicama, dok većina normalnih stanica ostane pošteđena. Asparaginaza može biti toksična i za normalne stanice koje se brzo dijele i u

određenom stupnju ovise o nekom vanjskom izvoru asparagina.

Zbog gradijenta koncentracije asparagina između ekstra i intravaskularnog prostora, razine asparagina posljedično su snižene i u ekstravaskularnim prostorima, npr. cerebrospinalnoj tekućini.

Farmakodinamički učinci

U kliničkom ispitivanju provedenom u djece s de novo ALL-om (ispitivanje MC-ASP.4/ALL), odmah po završetku infuzije asparaginaze pokazao se pad prosječnih koncentracija asparagina u serumu s

koncentracije prije doze od 40 µM na vrijednost ispod donje granice kvantifikacije bioanalitičke metode (< 0,5 µM). Prosječne koncentracije asparagina u serumu ostale su ispod 0,5 µM od trenutka neposredno nakon završetka prve infuzije asparaginaze do najmanje tri dana nakon posljednje infuzije.

Kasnije su se razine asparagina u serumu ponovno povećale i vratile na normalne vrijednosti unutar 1 – 3 tjedna.

Osim asparagina, asparaginaza također može cijepati aminokiselinu glutamin na glutamatnu kiselinu i amonijak, ali mnogo manje učinkovito. Klinička ispitivanja s asparaginazom pokazala su da na razine glutamina samo umjereno utječu vrlo velike interindividualne razlike. Neposredno nakon završetka infuzije asparaginaze, serumske razine glutamina smanjile su se za najviše 50% u odnosu na razine prije doze od oko 400 µM, ali su se brzo vratile na normalne vrijednosti unutar nekoliko sati.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanja u djece/adolescenata u dobi od 1 do 18 godina s de novo ALL -om

Djelotvornost i sigurnost Spectrile uspoređena je s drugom asparaginazom dobivenom od nativne E. coli (referentni lijek) u randomiziranom dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju (ispitivanje

MC-ASP.5/ALL, na temelju terapijskog protokola ALL-a DCOG ALL10) provedenom u

199 djece/adolescenata u dobi 1 - 18 godina s de novo ALL-om. Bolesnici su12., 15., 18., 21., 24., 27., 30. i33. dana indukcijskog liječenja primili 5000 U/m² asparaginaze (Spectrilu naspram

referentne asparaginaze dobivene iz E. coli). Nakon indukcijskog liječenja bolesnici su nastavili s kemoterapijskim protokolima koji su uključivali daljnje liječenje asparaginazama.

Primarni ishod bila je stopa bolesnika s potpunom deplecijom asparagina u serumu (definirano kao serumske razine asparagina ispod donje granice kvantifikacije (< 0,5 µM) u svim vremenskim točkama mjereno od 12. do 33. dana) tijekom indukcijskog liječenja. Cilj ispitivanja bio je pokazati neinferiornost Spectrile u odnosu na referentnu asparaginazu dobivenu iz E. coli s obzirom na primarni ishod.

Rezultati ovog ispitivanja sažeto su prikazani u tabli ci 3:

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti (MC-ASP.5/ALL; svi ispitanici)

Terapijskaskupina

 

Spectrila

Referentna asparaginaza

Broj bolesnika

 

 

 

Potpuna deplecija asparagina u serumu

 

 

 

 

Da

 

(94,9%)

(94,1%)

Ne

 

(2,0%)

(2,0%)

Nijeprocjenjivo

 

(3,1%)

(4,0%)

Razlika (95%CIa);Pvrijednost b

 

 

0,8% (-6,25%; 8,04%); P = 0,0028

Potpuna deplecija asparagina u CSF-u

 

 

 

 

 

Dac

 

(83,7%)

(87,1%)

Ne

 

(1,0%)

(5,9%)

Nijeprocjenjivo

 

(15,3%)

(6,9%)

Razlika (95%CIa)

 

 

-3,5% (-13,67%; 6,58%)

 

Stopa potpune remisije na kraju indukcijskog

liječenja

 

 

 

Da

 

(91,8%)

(96,0%)

Ne

 

(2,0%)

(2,0%)

Nijeprocjenjivo/nepoznato

 

(6,1%)

(2,0%)

Razlika (95%CIa)

 

 

-4,2% (-11,90%; 2,81%)

 

MRD status na kraju indukcijskog liječenja

 

 

 

 

MRDnegativan

(29,6%)

(31,7%)

MRDpozitivan

(64,3%)

(59,4%)

Nijeprocjenjivo/nepoznato

(6,1%)

(8,9%)

Razlika (95%CIa)

 

-2,1% (-14,97%; 10,84%)

CI = interval pouzdanosti; CSF = cerebrospinalna tekućina; MRD = minimalna rezidualna bolest

a Bezuvjetno točan interval pouzdanosti prema Chanu i Zhangu

b Bezuvjetno točan test neinferiornosti za binomijalne razlike na temelju ograničenog broja procjena maksimalne vjerojatnosti

c Smatralo seda je bolesnikpostigao odgovor ako su vrijednosti asparagina u CFS- u 33. dana protokola bileispod donje granice kvantifikacije.

Tijekom indukcijskog liječenja, nuspojave na lijek tipične za asparaginazu poput povišenih jetrenih enzima/bilirubina (≥ CTCAE III. stupnja:44,3% naspram 39,6%), hemoragija ili tromboembolija

(≥ CTCAE II. stupnja: 2,1% naspram 4,0%) i neurotoksičnost (≥ CTCAEIII. stupnja:4,1% naspram 5,9%) opaženi su u sličnim učestalostima u obje skupine (Spectrila naspram referentni lijek).

Ispitivanje u dojenčadi s de novo ALL-om

U nekontroliranom kliničkom ispitivanju (ispitivanje MC-ASP.6/INF) 12 dojenčadi s de novo

ALL-om (medijan dobi [raspon] u trenutku prve infuzije:6 mjeseci [0,5 – 12,2 mjeseca]) bilo je liječeno Spectrilom u okviru protokola INTERFANT-06. Bolesnicisu 15., 18., 22., 25., 29. i33. dana

indukcijskog liječenja primili asparaginazu u dozi od 10 000 U/m², prilagođenu dobi bolesnika u trenutku primjene (< 6 mjeseci: 6700U/m²; 6 – 12 mjeseci: 7500U/m²; > 12 mjeseci: 10000 U/m²). Deplecija asparagina u serumu bila je potpuna u 11 od 12 bolesnika (92%). Svih 12 bolesnika (100%) bilo je u potpunoj remisiji poslije indukcijskog liječenja.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri Spectrile određeni su u 7 odraslih bolesnika nakon intravenske infuzije od 5000 U/m².

Apsorpcija

Asparaginaza se ne apsorbira putem gastrointestinalnog sustava, dakle, Spectrila se mora primjenjivati intravenski.

Distribucija

Asparaginaza se distribuira uglavnom unutar intravaskularnog prostora. Prosječna vrijednost (standardna devijacija, SD) volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vdss) iznosila je 2,47l

(0,45 l).

Čini se da asparaginaza ne prolazi krvno-moždanu barijeru u mjerljivim količinama.

Medijan (raspon) maksimalnih koncentracija aktivnostiasparaginaze u serumu iznosio je 2324 U/l (1625 – 4819 U/l). Vršna vrijednost (Cmax) aktivnosti asparaginaze u serumu bila je dosegnuta s

odgodom od otprilike 2 sata nakon završetka infuzije.

Nakon ponavljane primjene asparaginaze u dozi od 5000 U/m² svaki treći dan, najniže razine aktivnosti asparaginaze u serumu bile su u rasponu od 108 do 510 U/l.

Biotransformacija

Metabolizam asparaginaze nije poznat, ali smatra se da se odvija putem degradacije unutar retikulohistiocitnog sustava te putem serumskih proteaza.

Eliminacija

Srednja vrijednost ± SD terminalnog poluvijeka (poluvijek eliminacije) aktivnosti asparaginaze u serumu bila je 25,8± 9,9 h s rasponom između 14,2 i 44,2 h.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U kliničkim ispitivanjima s asparaginazom, najniže aktivnosti asparaginaze u serumu veće od 100 U/l bile su postignute u većine bolesnika što je gotovo uvijek koreliralo s potpunom deplecijom asparagina u serumu i cerebrospinalnoj tekućini. Čak i onaj mali broj bolesnika s najnižim razinama aktivnosti

asparaginaze u serumu od 10 do 100 U/l obično je imao potpunu depleciju asparagina u serumu i cerebrospinalnoj tekućini.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri nakon primjene 5000 U/m² Spectrile utvrđeni su u 14 djece/adolescenata

(u dobi od 2 do 14 godina) s de novo ALL-om (ispitivanje MC-ASP.4/ALL). Rezultati su prikazani u tablici 4.

Tablica 4: Farmakokinetički parametri Spectrile u 14 djece/adolescenata

Parametar

Medijan (raspon)

Površinaispodkrivulje(AUC 0-72h)

60 165 (38627 – 80 764) U*h/l

Maksimalnakoncentracijauserumu(C max)

3527 (2231 – 4526) U/l

Vrijeme do Cmax

0 (0 – 2) h

Poluvijek

17,33 (12,54 – 22,91) h

Ukupniklirens

0,053 (0,043 – 0,178) l/h

Volumen distribucije

0,948 (0,691 – 2,770) l

Medijan najnižih aktivnosti asparaginaze u serumu izmjerene su u 81 djeteta/adolescenta s de novo ALL-om tijekom indukcijskog liječenja, tri dana poslije infuzije asparaginaze (neposredno prije nego što je trebala biti primijenjena sljedeća doza) i kretaose u rasponu od 168 do 184 U/l (ispitivanje MC-ASP.5/ALL).

Najniže razine aktivnosti u serumu izmjerene su u 12 djece (u dobi od rođenja do 1 godine) s de novo ALL-om (ispitivanje MC-ASP.6/INF). Medijan (raspon) najnižih aktivnostiasparaginaze u serumu iznosio je 18. dana 209 (42 – 330) U/l, 25. dana 130 (6 – 424) U/l i 33.dana 32 (1 – 129) U/l. Niži medijan za razinu aktivnosti 33.dana u usporedbi s prethodna dva mjerenja djelomično je posljedica

činjenice da je taj posljednji uzorak seruma uzet 4dana nakon posljednje infuzije asparaginaze umjesto nakon 3 dana u drugim slučajevima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza i sigurnosne farmakologije provedena u štakora, nisu ukazala na poseban rizik za ljude osim neznatnog ali značajnog saluretičkog učinka opaženog kod doza ispod preporučene doze za bolesnike s ALL/LBL-om. Nadalje, u štakora su pH vrijednost mokraće i relativna težina bubrega bile povišene pri izloženostima koje su se smatrale dovoljno višim od najviše doze izloženosti za ljude, što ukazuje na malu važnost u kliničkoj primjeni.

Prema dokazima na temelju objavljenih podataka za asparaginazu, mutageni, klastogenii kancerogeni potencijal asparaginaze je zanemariv.

Asparaginaza je prouzročila povećanu incidenciju malformacija (uključujući one središnjeg živčanog

sustava, srca i skeletnog sustava) te fetalnu sm rt pri dozama koje su slične ili više od onih klinički predloženih (na temelju U/m²) u nekoliko vrsta uključujući miša, štakora i/ili kunića.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

saharoza

6.2Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati sdrugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorene bočice 3 godine

Rekonstituirana i razrijeđena otopina

Kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u primjeni dokazana je u trajanju od 2 dana na temperaturi 2 °C - 8 °C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja lijeka prije same primjene odgovornost su korisnika i obično ne bi trebalo biti dulje od 24 sata na temperaturi 2 °C – 8 °C osim ako je rekonstitucija/razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od 20 ml izrađena od bezbojnog stakla (tipa I) zatvorena čepom od butilne gume, nepropusnim zatvaračem od aluminija i plastičnim poklopcem na podizanje (flip-off), koja sadrži10 000 jedinica

asparaginaze.

Jedno pakiranje sadrži1 ili 5bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Da bi se otopio prašak, 3,7 mlvode za injekciju treba pažljivo ištrcati na unutrašnju stijenku bočice štrcaljkom za injekcije (ne štrcajte izravno na prašak). Otapanje sadržaja postiže se polaganim okretanjem (izbjeći stvaranje mjehurića zbog tresenja). Rekonstituirana otopina može biti blago opalescentna.

Izračunata količina asparaginaze dalje se razrjeđuje u 50 do 250 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za infuzije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJELIJEKA U PROMET

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Njemačka

Tel.: +49 4103 8006-0 Faks:+49 4103 8006-100 E-mail: contact@medac.de

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1072/001

EU/1/15/1072/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

14. siječanj 2016

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskojstraniciEuropske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept