Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Spinraza (nusinersen sodium) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSpinraza
ATK šifraN07
Tvarnusinersen sodium
ProizvođačBiogen Idec Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Spinraza 12 mg otopina za injekciju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica od 5 ml sadrži nusinersennatrij što odgovara 12 mg nusinersena. Jedan ml sadrži 2,4 mg nusinersena.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju.

Bistra i bezbojna otopina čiji je pH približno 7,2.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Spinraza je indicirana za liječenje spinalne mišićne atrofije uzrokovane mutacijom na kromosomu 5q.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Spinraza smije započeti samo liječnik s iskustvom u liječenju spinalne mišićne atrofije (SMA).

Odluku o liječenju treba temeljiti na individualiziranoj stručnoj procjeni očekivanih koristi od liječenja za svakog pojedinog bolesnika, uravnoteženih u odnosu na mogući rizik od liječenja lijekom Spinraza.

Bolesnici s izrazitom hipotonijom i respiratornim zatajenjem pri rođenju, u kojih lijek Spinraza nije ispitan, možda neće imati klinički značajnu korist zbog teškog nedostatka proteina SMN (engl. survival motor neuron).

Doziranje

Preporučeno doziranje je 12 mg (5 ml) po primjeni.

Liječenje lijekom Spinraza potrebno je započeti što prije nakon postavljene dijagnoze, s 4 udarne doze 0., 14., 28. i 63. dana. Nakon toga potrebno je primjenjivati dozu održavanja jedanput svaka

4 mjeseca.

Trajanje liječenja

Nema dostupnih informacija o dugoročnoj djelotvornosti ovoga lijeka. Potrebu za nastavkom terapije potrebno je redovito provjeravati i razmatrati za pojedinog bolesnika, ovisno o njegovoj kliničkoj slici i odgovoru na terapiju.

Propuštene ili zakašnjele doze

Ako se zakasni ili propusti udarna doza, lijek Spinraza je potrebno primijeniti čim prije, u razmaku od najmanje 14 dana između doza, te nastaviti s doziranjem prema propisanoj učestalosti. Ako se zakasni ili propusti doza održavanja, lijek Spinraza je potrebno primijeniti čim prije te nastaviti s doziranjem svaka 4 mjeseca.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Spinraza nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije ustanovljena te ih je potrebno pažljivo pratiti.

Oštećenje funkcije jetre

Spinraza nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Spinraza se ne metabolizira putem sustava enzima citokroma P450 u jetri pa je, stoga, malo vjerojatno da će biti potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Način primjene

Spinraza se primjenjuje intratekalno putem lumbalne punkcije.

Liječenje moraju provoditi zdravstveni radnici s iskustvom u izvođenju lumbalne punkcije.

Spinraza se primjenjuje kao intratekalna bolus injekcija tijekom 1 do 3 minute pomoću igle za spinalnu anesteziju. Injekcija se ne smije dati u područjima kože na kojima postoje znakovi infekcije ili upale. Prije primjene lijeka Spinraza preporučuje se izvući volumen cerebrospinalnog likvora koji odgovara volumenu lijeka Spinraza koji će se ubrizgati.

Možda će biti potrebna sedacija da bi se primijenila Spinraza, na što će ukazati kliničko stanje bolesnika.

Može se razmotriti intratekalna primjena lijeka Spinraza vođena ultrazvukom (ili drugim slikovnim tehnikama), osobito u mlađih bolesnika i bolesnika sa skoliozom. Priprema i primjena lijeka Spinraza mora se izvoditi aseptičkom tehnikom; vidjeti upute za primjenu u dijelu 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Postupak lumbalne punkcije

Postoji rizik od nuspojava povezanih s postupkom lumbalne punkcije (npr. glavobolja, bol u leđima, povraćanje; vidjeti dio 4.8). Potencijalne teškoće povezane s ovim putem primjene mogu se opaziti u vrlo mladih bolesnika i onih sa skoliozom. Prema odluci liječnika, može se razmotriti upotreba ultrazvuka ili druge slikovne tehnike kao pomoć pri intratekalnoj primjeni lijeka Spinraza.

Trombocitopenija i poremećaji koagulacije

Poremećaji koagulacije i trombocitopenija, uključujući akutnu tešku trombocitopeniju, opaženi su nakon primjene drugih supkutano ili intravenski primijenjenih protusmjernih oligonukleotida. Ako je klinički indicirano, prije primjene lijeka Spinraza preporučuje se provesti laboratorijske testove trombocita i koagulacije.

Bubrežna toksičnost

Bubrežna toksičnost opažena je nakon primjene drugih supkutano i intravenski primijenjenih protusmjernih oligonukleotida. Ako je klinički indicirano, preporučuje se određivanje proteina u mokraći (po mogućnosti iz uzorka prve jutarnje mokraće). Kod trajno povišene razine proteina u mokraći potrebno je razmotriti potrebu za daljnjom procjenom.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija. In vitro ispitivanja pokazala su da nusinersen nije ni induktor niti inhibitor metabolizma posredovanog CYP450. In vitro ispitivanja pokazuju da je mala vjerojatnost interakcija s nusinersenom prouzročenih kompetitivnim vezanjem za proteine plazme ili kompeticijom s prijenosnicima ili njihovom inhibicijom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nusinersena u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Spinraza tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se nusinersen/metaboliti u majčino mlijeko.

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Spinraza uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

U ispitivanjima toksičnosti na životinjama nisu bili opaženi učinci na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Nema dostupnih podataka o mogućim učincima na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Spinraza ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Procjena sigurnosti lijeka Spinraza temeljila se na dva klinička ispitivanja faze 3 u dojenčadi (CS3B) i djece (CS4) sa SMA-om te na otvorenim ispitivanjima u koja su bila uključena predsimptomatska dojenčad s genetičkom dijagnozom SMA te dojenčad i djeca sa SMA-om. Od 260 bolesnika koji su primali lijek Spinraza do maksimalno 4 godine, 154 bolesnika liječeno je najmanje godinu dana.

Tablični prikaz nuspojava

Ocjena nuspojava temelji se na sljedećim podacima o učestalosti: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

Tablica 1: Nuspojave povezane s lumbalnom punkcijom zabilježene u ispitivanju CS4 (kasniji početak

SMA) s incidencijom najmanje 5% većom u bolesnika liječenih lijekom Spinraza nego onih u kojih je proveden placebo postupak

MedDRA – klasifikacija

MedDRA preporučeni izraz

Kategorija učestalosti za lijek

organskih sustava

 

Sprinraza, n=84

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja*

vrlo često

Poremećaji probavnog sustava

povraćanje*

često

Poremećaji mišićno-koštanog

bol u leđima*

vrlo često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

*Štetni događaji za koje se smatra da su povezani s lumbalnom punkcijom. Ti događaji mogu se smatrati manifestacijama postpunkcijskog sindroma (poslije lumbalne punkcije).

Opis odabranih nuspojava

Opažene su nuspojave povezane s primjenom lijeka Spinraza putem lumbalne punkcije. Većina tih nuspojava zabilježena je unutar 72 sata nakon postupka. Incidencija i težina ovih događaja bile su sukladne događajima čiji se nastanak očekuje uz lumbalnu punkciju. U kliničkim ispitivanjima lijeka

Spinraza nisu opažene nikakve ozbiljne komplikacije lumbalne punkcije, kao što su npr. ozbiljne infekcije.

Neki štetni događaji često povezani s lumbalnom punkcijom (npr. glavobolja i bol u leđima), nisu mogli biti ocijenjeni u dojenačkoj populaciji izloženoj lijeku Spinraza zbog ograničenosti komunikacije primjerene toj dobnoj skupini.

Imunogenost

Imunogeni odgovor na nusinersen bio je utvrđen u 148 bolesnika čiji su uzorci plazme na početku i nakon početka liječenja provjereni na protutijela na lijek. Svekupno je incidencija protutijela na lijek bila niska; protutijela na lijek razvila su se tijekom liječenja u 7 (5%) bolesnika, s time da su u 2 bolesnika bila prolazna, u 2 su se smatrala trajnima, dok su u 3 bila nepotvrđena. Nije bilo vidljivog učinka razvoja protutijela na lijek na klinički odgovor, štetne događaje ili farmakokinetički profil nusinersena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima nije bio zabilježen nijedan slučaj predoziranja povezan s nuspojavama.

U slučaju predoziranja, potrebno je osigurati potporno liječenje uključujući savjetovanje sa zdravstvenim radnicima i pažljivo promatranje kliničkog stanja bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: {skupina}, ATK oznaka: nije još dodijeljena.

Mehanizam djelovanja

Nusinersen je protusmjerni oligonukleotid (engl. antisense oligonucleotide, ASO) koji povećava udio uključenih egzona 7 u transkripte glasničke ribonukleinske kiseline (mRNK) gena za preživljenje motoričkih neurona 2 (engl. survival motor neuron 2, SMN2) tako što se veže na intronsko mjesto prigušivanja prekrajanja (engl. intronic splice silencing site, ISS-N1) koje se nalazi na intronu 7

SMN2 predglasničke ribonukleinske kiseline (pre-mRNK). Svojim vezanjem, protusmjerni oligonukleotid istiskuje čimbenike prekrajanja, koji inače potiskuju prekrajanje. Istiskivanje ovih čimbenika dovodi do zadržavanja egzona 7 u genu SMN2 mRNK pa tako, kad se stvara SMN2 mRNK, može se translatirati u funkcionalni protein SMN pune duljine.

SMA je progresivna neuromuskularna bolest koju uzrokuju mutacije na kromosomu 5q u genu SMN1.

Drugi gen SMN2, smješten blizu SMN1, odgovoran je za malu količinu proizvedenih SMN proteina. SMA je klinički spektar bolesti s težinom bolesti povezanom s manjim brojem kopija gena SMN2 i mlađom dobi pri pojavi simptoma.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Simptomatski bolesnici

Početak u dojenačkoj dobi

Ispitivanje CS3B (ENDEAR) bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolirano placebo postupkom (engl. sham procedure), provedeno u 121 simptomatskog dojenčeta u dobi od

≤ 7 mjeseci s postavljenom dijagnozom SMA (početak simptoma prije dobi od 6 mjeseci). Ispitivanje CS3B bilo je ustrojeno tako da se ocijeni učinak lijeka Spinraza na motoričku funkciju i preživljenje. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lijek Spinraza (prema odobrenom režimu doziranja) i skupinu u kojoj je proveden placebo postupak, a liječenje je trajalo u rasponu od 6 do 442 dana.

Medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi SMA bio je 6,5 tjedana u bolesnika liječenih lijekom Spinraza i 8 tjedana u kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak, s time da je 99% bolesnika imalo 2 kopije SMN2 gena te se smatralo da će najvjerojatnije razviti

tip I SMA. Medijan dobi u kojoj su bolesnici primili prvu dozu iznosio je 164,5 dana u liječenih bolesnika i 205 dana u kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak. Početne značajke bolesti u bolesnika liječenih lijekom Spinraza i kontrolnih bolesnika u kojih je proveden placebo postupak bile su uglavnom slične, osim što su bolesnici liječeni lijekom Spinraza u usporedbi s kontrolnim bolesnicima na početku imali viši postotak paradoksalnog disanja (89% naspram 66%), pneumonije ili respiratornih simptoma (35% naspram 22%), poteškoća s gutanjem ili hranjenjem (51% naspram 29%) i potrebe za respiratornom potporom (26% naspram 15%).

U završnoj analizi, definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja zadovoljio je statistički značajno veći postotak bolesnika u skupini liječenoj lijekom

Spinraza (51%) nego u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak (0%) (p<0,0001). Kao mjera primarnog ishoda ocjenjivalo se vrijeme do smrti ili trajne ventilacije (≥ 16 sati ventilacije na dan neprekidno tijekom > 21 dana u odsutnosti akutnog reverzibilnog događaja ili traheostomije). Opaženi su statistički značajni učinci na preživljenje bez pojave događaja (engl. event-free survival), ukupno preživljenje, udio bolesnika koji su zadovoljili definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja i postotak bolesnika s poboljšanjem za najmanje 4 boda od početne vrijednosti rezultata Testa za neuromuskularnu bolest u dojenčeta Dječje bolnice u

Philadelphiji (engl. Children’s Hospital of Philadelphia Infant Test for Neuromuscular Disease,

CHOP INTEND) u bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza u usporedbi s onima u kontrolnoj skupini u kojih je proveden placebo postupak (tablica 2).

U podskupini za ocjenu djelotvornosti, 18 bolesnika (25%) u skupini koja je primala lijek Spinraza i 12 bolesnika (32%) u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak zahtijevalo je trajnu ventilaciju. Od tih bolesnika, 6 (33%) u skupini koja je primala lijek Spinraza i 0 (0%) u kontrolnoj skupini zadovoljilo je kriterije odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja definirane planom ispitivanja.

Tablica 2: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u završnoj analizi – ispitivanje CS3B

Parametar djelotvornosti

Bolesnici liječeni lijekom

Kontrolni bolesnici u kojih

 

Spinraza

je proveden placebo

 

 

 

postupak

Preživljenje

 

 

 

Preživljenje bez događaja2

 

 

 

Broj bolesnika koji su umrli ili im je

(39%)

28 (68%)

uvedena trajna ventilacija

 

 

 

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,53 (0,32 – 0,89)

p-vrijednost

 

p=0,0046

Ukupno preživljenje2

 

 

 

Broj umrlih bolesnika

(16%)

16 (39%)

Omjer hazarda (95% CI)

 

0,37 (0,18 – 0,77)

p-vrijednost

 

p=0,0041

Motorička funkcija

 

 

 

Ključne točke motoričkog razvoja3

37 (51%)1

 

Udio koji je zadovoljio unaprijed

0 (0%)

definirane kriterije odgovora na

p<0,0001

 

liječenje s obzirom na ključne točke

 

 

 

motoričkog razvoja (HINE dio 2)4,5

 

 

 

udio 183. dana

41%

5%

udio 302. dana

45%

0%

udio 394. dana

54%

0%

Udio s poboljšanjem ukupnog

(67%)

5 (14%)

rezultata ocjene ključnih točki

 

 

 

motoričkog razvoja

 

 

 

Udio s pogoršanjem ukupnog rezultata

(1%)

8 (22%)

ocjene ključnih točki motoričkog

 

 

 

razvoja

 

 

 

CHOP INTEND3

 

 

 

Udio koji je postigao poboljšanje za

(71%)

1 (3%)

4 boda

p<0,0001

 

Udio koji je postigao pogoršanje za

(3%)

17 (46%)

4 boda

 

 

 

Udio s bilo kakvim poboljšanjem

(73%)

1 (3%)

Udio s bilo kakvim pogoršanjem

(7%)

18 (49%)

1Ispitivanje CS3B bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda u interim analizi (statistički značajno veći postotak bolesnika zadovoljio je definiciju odgovora na liječenje s obzirom na postignute ključne točke motoričkog razvoja u skupini koja je primala lijek Spinraza (41%) nego u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak (0%), p<0,0001).

2U završnoj analizi, preživljenje bez događaja i ukupno preživljenje procijenjeni su u populaciji predviđenoj za liječenje

(engl. Intent to Treat population) (ITT Spinraza n=80; kontrola n=41).

3U završnoj analizi, analize rezultata testa CHOP INTEND i ocjene ključnih točki motoričkog razvoja provedene su na podskupini za ocjenu djelotvornosti (Spinraza n=73; kontrola n=37).

4Ocijenjeno prilikom posljednjeg pregleda bolesnika u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan.

5Prema 2. dijelu Neurološkog pregleda dojenčeta prema istraživačkoj skupini iz Hammersmitha (engl. Hammersmith Infant Neurological Examination, HINE): za ovu primarnu analizu, odgovor na liječenje bio je definiran kao povećanje za ≥2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama, ILI povećanje za ≥1 bod za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja, I poboljšanje u više kategorija ključnih točki motoričkog razvoja nego pogoršanje.

Opseg poboljšanja rezultata testa CHOP INTEND prikazan je u slici 1 (promjena od početnog rezultata za svakog ispitanika).

Slika 1: Promjena rezultata testa CHOP INTEND od početka do posljednjeg pregleda u ispitivanju na 183. dan, 302. dan ili 394. dan – ispitivanje Endear /CS3B (podskupina za ocjenu djelotvornosti)

CHOP INTEND promjena od početne vrijednosti

N = 78

Liječenje

 

Spinraza

 

Kontrola

 

 

Napomena 1: Najniži stupci na crti 0 označavaju vrijednost 0.

Napomena 2: Od 110 bolesnika u podskupini za ocjenu djelotvornosti, 29 je umrlo (13 (18%) u skupini koja je primala lijek Spinraza i 16 (43%) u kontrolnoj skupini), dok su se 3 bolesnika povukla iz ispitivanja zbog drugog razloga osim smrti (2 (3%) u skupini koja je primala lijek Spinraza i 1 (3%) u kontrolnoj skupini) pa stoga nisu bili uključeni u ovu analizu djelotvornosti.

Ove je rezultate potkrijepilo otvoreno ispitivanje faze 2 u simptomatskih bolesnika kojima je dijagnosticirana SMA (CS3A). Medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi iznosio je 56 dana i bolesnici su imali ili 2 kopije gena SMN2 (n=17) ili 3 kopije gena SMN2 (n=2) (broj kopija gena SMN2 nije bio poznat za 1 bolesnika). Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip I SMA. Medijan dobi u kojoj su primili prvu dozu iznosio je 162 dana.

U vrijeme planirane interim analize, medijan vremena koje su bolesnici proveli u ispitivanju iznosio je 670 dana. Mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika s poboljšanjem u jednoj ili više kategorija ključnih točki motoričkog razvoja (prema 2. dijelu pregleda HINE: povećanje za ≥2 boda [ili maksimalni broj bodova] u sposobnosti udaranja nožicama ili voljnog hvata ILI povećanje za ≥1 boda za ključne točke motoričkog razvoja u pogledu kontrole glave, prevrtanja, sjedenja, puzanja, stajanja ili hodanja). U to vrijeme, 13 od 20 bolesnika (65%) postiglo je primarni ishod uz održano poboljšanje srednje vrijednosti postignutog motoričkog razvoja tijekom vremena. Bilo je opaženo održano poboljšanje srednje vrijednosti rezultata testa CHOP INTEND od početka do 694. dana (srednja vrijednost promjene: 16,90). Sveukupno je 11 od 20 bolesnika (55%) postiglo ishod povećanja ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥4 boda na njihovom posljednjem pregledu u ispitivanju prije datuma prestanka prikupljanja podataka.

Kasniji početak

Ispitivanje CS4 (CHERISH) je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 kontrolirano placebo postupkom (engl. sham procedure) koje je provedeno u 126 simptomatskih bolesnika s kasnijim početkom SMA (početak simptoma nakon dobi od 6 mjeseci). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lijek Spinraza (3 udarne doze i doze održavanja svakih

6 mjeseci) ili skupinu u kojoj je proveden placebo postupak, a liječenje je trajalo u rasponu od 170 do 470 dana. Medijan dobi na probiru iznosio je 3 godine, a medijan dobi u kojoj su počeli klinički znakovi i simptomi SMA iznosio je11 mjeseci. Većina bolesnika (88%) ima 3 kopije gena SMN2 (8% ima 2 kopije, 2% ima 4 kopije, a u 2% broj kopija nije poznat). Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip II ili tip III SMA. Početne značajke bolesti uglavnom su bile slične, osim nesrazmjera u udjelu bolesnika koji su ikad mogli stajati bez pridržavanja (13% bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza i 29% u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak) ili hodati uz pridržavanje (24% bolesnika u skupini koja je primala lijek Spinraza i 33% u kontrolnoj skupini u kojoj je proveden placebo postupak).

Interim analiza bila je provedena kad su svi bolesnici završili procjenu nakon 6 mjeseci, a najmanje 39 bolesnika procjenu nakon 15 mjeseci, vidjeti tablicu 3. Mjera primarnog ishoda ocijenjena u vrijeme interim analize bila je promjena od početka do 15. mjeseca u rezultatu proširene ocjenske ljestvice funkcionalno-motoričkih sposobnosti istraživačke skupine iz Hammersmitha (engl.

Hammersmith Functional Motor Scale Expanded, HFMSE). Primarna je analiza provedena na populaciji predviđenoj za liječenje (Spinraza: n=84; kontrola placebo postupkom: n=42), a HFMSE podaci prikupljeni nakon početka ispitivanja za bolesnike koji nisu obavili pregled u 15. mjesecu bili su pripisani postupkom višestruke imputacije. U bolesnika liječenih lijekom Spinraza bilo je opaženo statistički značajno poboljšanje od početnog HFMSE rezultata u usporedbi s kontrolnim bolesnicima u kojih je proveden placebo postupak. Analiza podskupine bolesnika u populaciji predviđenoj za liječenje koji su imali zabilježene vrijednosti u 15. mjesecu pokazala je sukladne, statistički značajne rezultate. Deskriptivni rezultati procjene dodatnih funkcionalnih mjera uključujući revidirani test motoričke funkcije gornjih udova (engl. upper limb module test) i postignute ključne točke motoričkog razvoja prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji (SZO) prikazani su u tablici 3.

Raniji početak liječenja nakon pojave simptoma doveo je do ranijeg i većeg poboljšanja motoričkih funkcija nego u onih s kasnijim početkom liječenja; međutim, obje su skupine imale korist od liječenja u usporedbi s kontrolnim placebo postupkom.

Tablica 3: Mjere primarnog i sekundarnog ishoda u interim analizi – ispitivanje CS41

 

Bolesnici liječeni lijekom

Kontrolni bolesnici u kojih

 

Spinraza

je proveden placebo

 

 

postupak

HFMSE rezultat

 

 

Promjena od početne vrijednosti

4,0 (95% CI: 2,9 - 5,1)

-1,9 (95% CI: -3,8 - 0,0)

ukupnog HFMSE rezultata u

p=0,0000002

 

15. mjesecu1,2

 

 

Udio bolesnika s poboljšanjem za

57,3%

20,5%

najmanje 3 boda od početne

 

 

vrijednosti1,3

 

 

RULM5

 

 

Srednja vrijednost promjene ukupnog

3,7

0,3

RULM rezultata od početne

 

 

vrijednosti do 15. mjeseca 1,2,3

 

 

SZO ključne točke motoričkog

 

 

razvoja

 

 

Udio bolesnika koji su postigli bilo

17,1

10,5

koju novu ključnu točku motoričkog

 

 

razvoja u 15. mjesecu3,4

 

 

1Ispitivanje CS4 bilo je zaustavljeno nakon pozitivne statističke analize mjere primarnog ishoda.

2Srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata.

3Nije statistički ispitano u interim analizi.

4Postignute ključne točke motoričkog razvoja prema SZO-u bile su ocijenjene u podskupini ispitanika za interim analizu djelotvornosti (Spinraza n=35; kontrola placebo postupkom n=19); kad su podaci nedostajali, analize su provedene na temelju imputiranih podataka.

5RULM je skraćeni naziv za revidirani test motoričke funkcije gornjih udova, prema engl. Revised Upper Limb Module.

Ove su rezultate potkrijepila 2 otvorena ispitivanja (ispitivanje CS2 i ispitivanje CS12). Analiza je uključila 28 bolesnika koji su primili prvu dozu u ispitivanju CS2, a zatim su bili prebačeni u nastavak ispitivanja, tj. ispitivanje CS12. Ispitivanja su uključila bolesnike koji su bili u dobi između 2 i

15 godina kad su primili prvu dozu. Od 28 bolesnika, 3 su bila u dobi od najmanje 18 godina prilikom posljednjeg pregleda tijekom ispitivanja. Od 28 bolesnika, 1 je imao 2 kopije gena SMN2, njih 21 imalo je 3 kopije, a 6 ih je imalo 4 kopije.

Bolesnici su bili procjenjivani tijekom trogodišnjeg razdoblja liječenja. U bolesnika s tipom II bilo je opaženo održano poboljšanje, sa srednjom vrijednošću poboljšanja od početnog HFSME rezultata od 12,3 (SD 5,46; n=6), sa srednjom vrijednošću ukupnog rezultata od 35,3 (SD 12,58) nakon 1050 dana liječenja i bez opaženog platoa. U bolesnika s tipom III SMA pokazala se srednja vrijednost poboljšanja od početnog HFSME rezultata od 1,6 (SD 3,91; n=7), uz srednju vrijednost ukupnog rezultata od 53,0 (SD 9,22) nakon 1050 dana.

Šestominutni test hodanja (engl. 6-Minute Walk Test, 6MWT) proveden je samo u bolesnika koji su mogli hodati. U tih je bolesnika srednja vrijednost opaženog poboljšanja iznosila 96,7 metara

(SD 42,36; n=6), uz srednju vrijednost prevaljenog puta u šestominutnom testu hodanja od

278,2 metara (SD 157,58) nakon 1050 dana. Dva bolesnika koja prije nisu mogla samostalno hodati (tip III) počela su samostalno hodati i jedan je bolesnik koji prije nije mogao hodati (tip II) počeo samostalno hodati.

Predsimptomatska dojenčad

Ispitivanje CS5 (NURTURE) otvoreno je ispitivanje u predsimptomatske dojenčadi s genetičkom dijagnozom SMA, koja je bila uključena u ispitivanje u dobi od 6 tjedana ili manje. Smatralo se da će bolesnici u ovom ispitivanju najvjerojatnije razviti tip I ili tip II SMA. Medijan dobi kad su primili prvu dozu iznosio je 19 dana.

U interim analizi, 18 od 20 bolesnika obavilo je pregled 64. dana, čime se dobila podskupina za ocjenu djelotvornosti (2 kopije gena SMN2, n=13; 3 kopije gena SMN2, n=5). Medijan vremena provedenog u ispitivanju iznosio je 317,5 dana. Mjera primarnog ishoda ocijenjena u vrijeme interim analize bilo je vrijeme do smrti ili respiratorne intervencije (definirane kao invazivna ili neinvazivna ventilacija u trajanju ≥6 sati na dan neprekidno tijekom ≥7 uzastopnih dana ILI traheostomija). U vrijeme planirane interim analize, ni u jednog bolesnika nije nastupio primarni ishod smrti ili respiratorne intervencije.

Bolesnici su postigli ključne točke razvoja koje se nisu očekivale za tip I ili tip II SMA i više su odgovarale normalnom razvoju. U usporedbi s početnim stanjem, pregled HINE pokazao je da su poboljšanja ključnih točki motoričkog razvoja postignuta u 16 bolesnika (89%) u podskupini za ocjenu djelotvornosti u vrijeme interim analize. Dvanaest bolesnika samostalno je sjedilo, 9 je stajalo uz pridržavanje ili bez pridržavanja, a 6 je hodalo uz pridržavanje ili bez pridržavanja.

Šesnaest bolesnika (89%) pokazalo je poboljšanje za ≥4 boda u ukupnom rezultatu testa CHOP INTEND, a među njima je njih 7 postiglo maksimalni ukupni rezultat testa CHOP INTEND od

64 boda. Jedan je bolesnik (6%) imao smanjenje ukupnog rezultata testa CHOP INTEND za ≥4 boda.

Udio bolesnika koji su razvili klinički manifestnu SMA ocijenjen je među bolesnicima koji su u vrijeme interim analize imali obavljen pregled 365. dana (n=9). Kriteriji definirani u planu ispitivanja za klinički manifestnu SMA uključivali su tjelesnu težinu prilagođenu za dob ispod pete percentile prema SZO-u, sniženje za 2 ili više glavnih percentila krivulje rasta težine, postavljanje perkutane endoskopske gastrostome i/ili nemogućnost postizanja očekivanih ključnih točki motoričkog razvoja primjerenih dobi prema SZO-u (samostalno sjedenje, stajanje uz pomoć i puzanje četveronoške). Pet bolesnika (56%) dobivalo je na tjelesnoj težini i postizalo ključne točke motoričkog razvoja prema SZO-u sukladne normalnom razvoju. Iako je 4 bolesnika (44%) (svaki s 2 kopije gena SMN2) zadovoljilo kriterije definirane u planu ispitivanja, ti su bolesnici dobivali na tjelesnoj težini i postizali točke razvoja prema SZO-u, uključujući samostalno sjedenje, što nije sukladno tipu I SMA.

Usporedba postignutih ključnih točki motoričkog razvoja među bolesnicima sa simptomatskom SMA s početkom u dojenačkoj dobi ili predsimptomatskom SMA prikazana je na slici 2.

Slika 2: Promjena u ključnim točkama motoričkog razvoja prema pregledu HINE po danima ispitivanja u ispitivanjima CS3B (liječeni i kontrole), CS3A i CS5

Srednja vrijednost (+/- SE) ukupnog rezultata za ključne točke motoričkog razvoja

CS5 (N=18) CS3A (N=20) CS3B-aktivno (N=73) CS3B-placebo (N=37)

Dan planiranog pregleda

CS5

CS3A CS3B-aktivno CS3B-kontrola

Populacija prikazana na slici: Nurture (CS5) – podskupina za interim analizu djelotvornosti, CS3A – svi ispitanici koji su primili dozu, CS3B – podskupina za ocjenu djelotvornosti.

Ni za jedno ispitivanje nisu prikazani pregledi s n<5.

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika jedne doze i višestrukih doza nusinersena, primijenjenog putem intratekalne injekcije, bila je utvrđena u pedijatrijskih bolesnika u kojih je dijagnosticirana SMA.

Apsorpcija

Intratekalna injekcija nusinersena u cerebrospinalni likvor omogućuje nusinersenu u cerebrospinalnom likvoru da se u potpunosti distribuira do ciljnih tkiva u središnjem živčanom sustavu (SŽS). Srednja vrijednost najnižih koncentracija nusinersena u cerebrospinalnom likvoru povećala se

približno 1,4 do 3 puta nakon višestrukih udarnih doza i doza održavanja te je postigla stanje dinamičke ravnoteže unutar približno 24 mjeseca. Nakon intratekalne primjene, najniže koncentracije nusinersena u plazmi bile su relativno niske u usporedbi s najnižim koncentracijama u cerebrospinalnom likvoru. Medijan vrijednosti Tmax u plazmi bio je u rasponu od 1,7 do 6,0 sati. Srednje vrijednosti Cmax i AUC u plazmi povećavale su se približno proporcionalno dozi u procijenjenom rasponu doza. Nije bilo akumulacije u mjerama izloženosti u plazmi (Cmax i AUC) nakon višestrukih doza.

Distribucija

Podaci iz obdukcije bolesnika (n=3) pokazuju da se intratekalno primijenjen nusinersen naširoko distribuira unutar SŽS-a, postižući terapijske razine u ciljnim tkivima kralježnične moždine. Prisutnost nusinersena bila je dokazana i u neuronima i u drugim vrstama stanica u kralježničnoj moždini i mozgu te perifernim tkivima, kao što su skeletni mišići, jetra i bubreg.

Biotransformacija

Nusinersen se sporo metabolizira i to pretežno putem hidrolize posredovane egzonukleazama (3’ i 5’) te nije supstrat, inhibitor ili induktor enzima CYP450.

Eliminacija

Procjenjuje se da je srednja vrijednost terminalnog poluvijeka eliminacije iz cerebrospinalnog likvora 135 do 177 dana. Očekivani primarni put eliminacije nusinersena i njegovih metabolita je izlučivanje mokraćom.

Interakcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da nusinersen nije ni induktor niti inhibitor oksidativnog metabolizma posredovanog CYP450 pa stoga ne bi trebao ometati druge lijekove koji koriste ove metaboličke puteve. Nusinersen nije ni supstrat niti inhibitor prijenosnika BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 ili BSEP u ljudi.

Značajke u posebnim populacijama bolesnika

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Farmakokinetika nusinersena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre nije ispitana. Učinak zatajivanja jetre ili bubrega kao kovarijati nije se mogao u potpunosti procijeniti u populacijskom farmakokinetičkom modelu s obzirom na to da su bolesnici s klinički značajnim zatajivanjem jetre ili bubrega rijetki. Populacijske farmakokinetičke analize nisu otkrile nikakvu vidljivu korelaciju između kliničko-kemijskih biljega funkcije jetre i bubrega i varijabilnosti između ispitanika.

Rasa

Većina ispitivanih bolesnika bili su bijelci. Populacijska farmakokinetička analiza pokazuje da rasa najvjerojatnije ne utječe na farmakokinetiku nusinersena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kancerogeneza

Nisu provedena dugotrajna ispitivanja na životinjama da bi se procijenio kancerogeni potencijal nusinersena.

Mutageneza

Nema dokaza da je nusinersen genotoksičan.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti provedena su pomoću supkutane primjene nusinersena u miševa i kunića. Nije bio opažen utjecaj na plodnost mužjaka i ženki ili embriofetalni razvoj ili prenatalni ili postnatalni razvoj.

Toksikologija

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (u trajanju od 14 tjedana i 53 tjedna) primijenjenih intratekalno mladim makaki majmunima, nusinersen se dobro podnosio. Iznimka je bio akutni, prolazni deficit u spinalnim refleksima donjeg dijela kralježnične moždine, koji je u oba ispitivanja nastao pri najvišoj razini doze (3 ili 4 mg po dozi; što odgovara 30 ili 40 mg po intratekalnoj dozi u bolesnika). Ovi su učinci bili opaženi unutar nekoliko sati nakon primjene doze i uglavnom su se povukli unutar 48 sati.

U 53-tjednom ispitivanju intratekalne primjene doza u makaki majmuna nisu bili opaženi toksični učinci pri razinama koje su bile do 14 puta više od preporučene godišnje kliničke doze održavanja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat dihidrat natrijev hidrogenfosfat

natrijev klorid kalijev klorid

kalcijev klorid dihidrat magnezijev klorid heksahidrat

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ako čuvanje u hladnjaku nije moguće, Spinraza se može čuvati u originalnoj kutiji zaštićena od svjetlosti na temperaturi od 30°C ili nižoj do 14 dana.

Prije primjene, neotvorene bočice lijeka Spinraza mogu se izvaditi iz hladnjaka i ponovno vratiti u hladnjak po potrebi. Ako se izvadi iz originalnog pakiranja, ukupno vrijeme koje je lijek proveo izvan hladnjaka ne smije biti dulje od 30 sati, na temperaturi koja ne prelazi 25°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od stakla tipa I od 5 ml s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim prstenom i plastičnim zatvaračem.

Veličina pakiranja od jedne bočice po kutiji.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Samo za jednokratnu upotrebu.

Upute za pripremu lijeka prije primjene

1.Prije primjene, bočicu lijeka Spinraza potrebno je pregledati da ne sadrži čestice. Ako se opaze čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bistra i bezbojna, bočicu se ne smije upotrijebiti.

2.Pripremu otopine lijeka Spinraza za intratekalnu primjenu potrebno je izvoditi aseptičkom tehnikom.

3.Prije primjene, bočicu se mora izvaditi iz hladnjaka i ostaviti da se zagrije na sobnu temperaturu (25°C) bez upotrebe vanjskih izvora topline.

4.Ako bočica ostane neotvorena i otopina nije upotrijebljena, potrebno ju je vratiti u hladnjak (vidjeti dio 6.4).

5.Neposredno prije primjene uklonite plastični zatvarač i uvedite iglu štrcaljke u bočicu kroz sredinu prstena kako biste izvukli odgovarajući volumen. Spinraza se ne smije razrjeđivati. Nije potrebna uporaba vanjskih filtara.

6.Ako se otopinu uvučenu u štrcaljku ne primijeni unutar 6 sati, otopina se mora baciti.

7.Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal mora se zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1188/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept