Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sprycel (dasatinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE06

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSprycel
ATK šifraL01XE06
Tvardasatinib
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZIV LIJEKA

SPRYCEL 20 mg filmom obložene tablete

SPRYCEL 50 mg filmom obložene tablete

SPRYCEL 70 mg filmom obložene tablete

SPRYCEL 80 mg filmom obložene tablete

SPRYCEL 100 mg filmom obložene tablete

SPRYCEL 140 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

SPRYCEL 20 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 27 mg laktoza hidrata.

SPRYCEL 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 67,5 mg laktoza hidrata.

SPRYCEL 70 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 70 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 94,5 mg laktoza hidrata.

SPRYCEL 80 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 80 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 108 mg laktoza hidrata.

SPRYCEL 100 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 135,0 mg laktoza hidrata.

SPRYCEL 140 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 140 mg dasatiniba (u obliku hidrata).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 189 mg laktoza hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

SPRYCEL 20 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna okrugla filmom obložena tableta s oznakom "BMS" utisnutom s jedne i oznakom"527" s druge strane.

SPRYCEL 50 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna ovalna filmom obložena tableta s oznakom "BMS" utisnutom s jedne i oznakom"528" s druge strane.

SPRYCEL 70 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna okrugla filmom obložena tableta s oznakom "BMS" utisnutom s jedne i oznakom"524" s druge strane.

SPRYCEL 80 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna trokutasta filmom obložena tableta s oznakom "BMS 80" utisnutom s jedne i oznakom"855" s druge strane.

SPRYCEL 100 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna ovalna filmom obložena tableta s oznakom "BMS 100" utisnutom s jedne i oznakom"852" s druge strane.

SPRYCEL 140 mg filmom obložene tablete

Bijela do gotovo bijela, bikonveksna okrugla filmom obložena tableta s oznakom "BMS 140" utisnutom s jedne i oznakom"857" s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

SPRYCEL je indiciran u liječenju odraslih bolesnika kod:

novodijagnosticirane kronične mijeloične leukemije (KML) s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi.

kronične faze, faze ubrzanja ili faze blastne krize KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju, uključujući imatinib mesilat.

Ph+ akutne limfoblastične leukemije (ALL) i limfoidne blastične KML uz nepodnošenje ili otpornost na prethodnu terapiju.

Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom.

Doziranje

Preporučena početna doza dasatiniba u kroničnoj fazi KML iznosi 100 mg jedanput dnevno.

Preporučena početna doza dasatiniba u fazi ubrzanja, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne faze (uznapredovala faza) KML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.4).

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima liječenje lijekom SPRYCEL trajalo do napredovanja bolesti ili do razvoja nepodnošljivosti lijeka kod bolesnika. Učinak prekida liječenja na dugoročan ishod bolesti nakon dosegnuća citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response; CCyR), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response, MMR) i MR4,5] nije ispitivan.

Da bi se postigla preporučena doza, SPRYCEL je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na temelju kliničkog odgovora bolesnika i podnošljivosti lijeka.

Postupno povećanje doze

U kliničkim je ispitivanjima u odraslih bolesnika s KML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jedanput dnevno (kronična faza KML) ili 180 mg jedanput dnevno (uznapredovala faza KML ili Ph+ ALL) bilo dopušteno u bolesnika koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Prilagodba doze lijeka zbog nuspojava

Mijelosupresija

U kliničkim je ispitivanjima mijelosupresija obuzdavana preskakanjem doze, smanjenjem doze ili prekidom ispitivanja lijeka. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primjenjivane su po potrebi. Hematopoetski faktor rasta primjenjivan je u bolesnika s rezistentnom mijelosupresijom.

Smjernice za prilagodbe doze sažete su u Tablici 1.

Tablica 1: Prilagodbe doze zbog neutropenije i trombocitopenije

 

 

1 Prekinuti liječenje dok ABN ne bude

 

 

≥1,0×109/l i trombociti ≥50×109/l.

 

 

2 Nastaviti liječenje dozom kojom je i

 

 

započelo.

 

 

3 Ako su trombociti <25×109/l i/ili se

 

 

ABN smanjio na <0,5×109/l tijekom >7

Kronična faza KML

ABN <0,5×109/l i/ili

dana, ponoviti 1. korak, a liječenje

(početna doza od 100 mg

trombociti <50×109/l

nastaviti smanjenom dozom od 80 mg

jedanput dnevno)

 

jedanput dnevno za drugu epizodu. Kod

 

 

treće epizode potrebno je daljnje

 

 

smanjenje doze na 50 mg jedanput

 

 

dnevno (za novodijagnosticirane

 

 

bolesnike) ili prekidanje terapije (u

 

 

bolesnika koji ne podnose ili su otporni

 

 

na prethodnu terapiju uključujući

 

 

imatinib).

 

 

 

 

 

1 Provjeriti povezanost citopenije s

 

 

leukemijom (aspirat ili biopsija koštane

 

 

srži).

 

 

2 Ako citopenija nije povezana s

 

 

leukemijom, prekinuti liječenje dok je

 

 

ABN na ≥1,0×109/l i trombociti na

 

 

≥20×109/l pa nastaviti liječenje dozom

Faza ubrzanja i blastna faza

 

kojom se i započelo.

ABN <0,5×109/l i/ili

 

KML i Ph+ ALL (početna

3 Ako se ponovno javi citopenija,

doza od 140 mg jedanput

trombociti <10×109/l

dnevno)

 

ponoviti 1. korak, a liječenje nastaviti

 

dozom manjom od 100 mg jedanput

 

 

 

 

dnevno (druga epizoda) ili 80 mg

 

 

jedanput dnevno (treća epizoda).

 

 

4 Ako je citopenija povezana s

 

 

leukemijom, razmotriti postupno

 

 

povećanje doze na 180 mg jedanput

 

 

dnevno.

ABN: apsolutni broj neutrofila.

Nehematološke nuspojave

Ako se javi umjerena, nehematološka nuspojava 2. stupnja na dasatinib, liječenje treba obustaviti sve do povlačenja nuspojave ili povratka na početno stanje. Ako se nuspojava pojavila prvi put, liječenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu nuspojave, dozu treba smanjiti. Ako se uz liječenje dasatinibom razvije teška nehematološka nuspojava 3. ili 4. stupnja, liječenje se mora obustaviti sve dok se nuspojava ne povuče. Nakon toga može se nastaviti s liječenjem na odgovarajući način uz manju dozu, ovisno o početnoj težini nuspojave. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji su primali 100 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je preporučeno. U bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi ili s Ph+ ALL koji primaju 140 mg jedanput dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jedanput dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jedanput dnevno na 50 mg jedanput dnevno, ukoliko je potrebno.

Pleuralni izljev

Ako se dijagnosticira pleuralni izljev, treba prekinuti primjenu dasatiniba sve do povlačenja simptoma kod bolesnika ili povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno tjedan dana, treba razmotriti primjenu diuretika ili kortikosteroida ili obaju istodobno (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jednu razinu. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stupanj) epizode, liječenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, ovisno o početnoj težini nuspojave.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene SPRYCELA u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Starije osobe

U starijih bolesnika nisu primijećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane s dobi. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, SPRYCEL se mora koristiti s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja SPRYCELA u bolesnika sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi isključilo je bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su bolesnike s koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tijela.

Način primjene

SPRYCEL se mora primijeniti peroralno.

Filmom obložene tablete se ne smiju drobiti niti rezati, kako bi se smanjio rizik dodira s kožom, nego se moraju progutati cijele. Mogu se uzimati uz obrok ili bez njega, ali se moraju uzimati uvijek dosljedno ili ujutro ili navečer.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4. Stoga postoji mogućnost interakcije s drugim istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se u bolesnika koji primaju dasatinib ne preporučuje istodobna primjena potentnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, također poznatu pod imenom „gospina trava“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik

od neuspjeha liječenja. Stoga je u bolesnika koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lijekove s manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primjenjuje istodobno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijevog hidroksida/magnezijevog hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istodobna primjena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se pripravci s aluminijevim hidroksidom ili magnezijevim hidroksidom moraju primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene dasatiniba (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze bolesnici s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (vidjeti dio 4.2 i 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primjeni dasatiniba kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2).

Važne nuspojave

Mijelosupresija

Liječenje dasatinibom povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL nego u onih u kroničnoj fazi KML. Tijekom prva 2 mjeseca liječenja bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL potrebno je svakog tjedna raditi kompletnu krvnu sliku; nakon tog razdoblja kompletna krvna slika može se raditi jedanput mjesečno ili prema kliničkoj indikaciji. U bolesnika s KML u kroničnoj fazi, kompletna krvna slika se treba raditi svaka 2 tjedna tijekom 12 tjedana, a zatim svaka 3 mjeseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Mijelosupresija je općenito reverzibilna i obično se zbrinjava privremenim prekidom primjene ili smanjenjem doze dasatiniba (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Krvarenje

U bolesnika s KML u kroničnoj fazi (n=548), 5 bolesnika (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stupanj krvarenja. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu lijeka SPRYCEL (n=304), teško krvarenje u središnji živčani sustav (CNS) nastupilo je u 1% bolesnika. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan s trombocitopenijom 4. stupnja prema općim kriterijima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria - CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stupnja nastupilo je u 6% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i općenito je zahtijevalo prekid liječenja i primjenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stupnja javila su se u 2% bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi. U tihbolesnika većina nuspojava povezanih s krvarenjima bila je povezana s trombocitopenijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugerira da liječenje lijekom SPRYCEL reverzibilno utječe na aktivaciju trombocita.

Nužno je biti na oprezu ako bolesnici moraju uzimati lijekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tekućine

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tekućine. U kliničkom ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, 3. ili 4. stupanj zadržavanja tekućine bio je zabilježen u 13 bolesnika (5%) u skupini liječenoj dasatinibom te u

2 bolesnika (1%) u skupini liječenoj imatinibom (vidjeti dio 4.8). Među svim bolesnicima s KML u kroničnoj fazi liječenima lijekom SPRYCEL, teško zadržavanje tekućine primijećeno je u

32 bolesnika (6%) koja su SPRYCEL primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi koji su primali SPRYCEL u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tekućine 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u 8% bolesnika, uključujući pleuralni izljev 3.

ili 4. stupnja u 7% i perikardijalni izljev 3. ili 4. stupnja u 1% bolesnika. Među tim je bolesnicima plućni edem 3. ili 4. stupnja bio prijavljen u 1% bolesnika, jednako kao i plućna hipertenzija.

U bolesnika koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izljev, kao što su dispneja ili suhi kašalj, mora se napraviti rendgensku snimku pluća. Pleuralni izljev stupnja 3. ili 4. može zahtijevati izvođenje torakocenteze i terapiju kisikom. Nuspojave zadržavanja tekućine uglavnom su bili zbrinute uvođenjem potpornih mjera koje su uključivale primjenu diuretika i kratkotrajnu primjenu steroida (vidjeti dio 4.2 i 4.8). U bolesnika u dobi od 65 ili više godina veća je vjerojatnost pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca nego u mlađih bolesnika, pa stoga stariji bolesnici moraju biti strogo nadzirani.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljen je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezan s liječenjem dasatinibom (vidjeti dio 4.8). U ovim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine liječenja.

Prije početka liječenja dasatinibom bolesnike se mora pregledati na znakove i simptome eventualnih podležećih bolesti srca ili pluća. Na početku liječenja mora se napraviti ultrazvuk srca u svakog bolesnika u kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca u bolesnika u kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. U bolesnika koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izljev, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu s preporukama za liječenje nehematoloških nuspojava (vidjeti dio 4.2), za vrijeme ove evaluacije mora se smanjiti dozu dasatiniba ili prekinuti njegovu primjenu. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnozu PAH-a. Dijagnostička obrada mora slijediti i biti u skladu sa standardnim smjernicama. Ako se potvrdi PAH, primjena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje bolesnika mora biti u skladu sa standardnim smjernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom u bolesnika s PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane klijetke (QT interval) (vidjeti dio 5.3). Od 258 bolesnika liječenih dasatinibom i 258 bolesnika liječenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, po 1 bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je produljenje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao nuspojava. Medijan promjene QTcF u odnosu na početnu vrijednost iznosio je

3,0 msek u bolesnika liječenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek u bolesnika liječenih imatinibom. Po jedan bolesnik (<1%) u svakoj skupini imao je QTcF >500 msek. U 865 bolesnika s leukemijom koji su bili liječeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosječne promjene od početnih vrijednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosječne promjene u odnosu na početne vrijednosti bile su <7 msek (vidjeti dio 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao nuspojava u 15 (1%) od 2182 bolesnika koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. U 21 bolesnika (<1%) zabilježen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji imaju ili u kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje bolesnike s hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, bolesnike s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, bolesnike koji uzimaju antiaritmike ili druge lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te bolesnike na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene dasatiniba.

Srčane nuspojave

Dasatinib je ispitivan u randomiziranom kliničkom ispitivanju u 519 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi u koje su bili uključeni bolesnici s postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što su kongestivno zatajivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni

izljev, aritmije, palpitacije, produljenje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabilježene u bolesnika koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće u bolesnika s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi. Bolesnici s rizičnim faktorima (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u prsištu, nedostatak zraka i dijaforeza.

Ako se razviju takvi klinički znakovi ili simptomi, liječnicima se savjetuje da obustave primjenu dasatiniba. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a prije nastavka liječenja dasatinibom, mora se izvršiti procjena srčane funkcije. Dasatinib se može nastaviti primjenjivati u prethodnoj dozi u slučaju da su nuspojave bile blage/umjerene (≤2 stupnja) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških nuspojava (≥3 stupnja) (vidjeti dio 4.2). Bolesnike u kojih se nastavlja liječenje mora se periodički kontrolirati.

Bolesnici s nekontroliranom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja SPRYCELOM. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje SPRYCELOM, potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži 135 mg laktoza hidrata u dnevnoj dozi od 100 mg i 189 mg laktoze hidrata u dnevnoj dozi od 140 mg. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istodobna primjena dasatiniba i lijekova ili tvari koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpa) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se ne preporučuje sistemska primjena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod bolesnika koji uzimaju dasatinib.

Na temelju ispitivanja in vitro, vezanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu provedena ispitivanja kojima bi se mogle utvrditi interakcije dasatiniba s lijekovima vezanima na proteine. Nije poznato u kojoj mjeri dasatinib može istisnuti druge lijekove iz veze s bjelančevinama i obrnuto te koliki to ima klinički značaj.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kad se dasatinib primijenio nakon 8 dana svakodnevne primjene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, AUC dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni pripravci koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „gospina trava“) također mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. U bolesnika u kojih je indicirana primjena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni lijekovi koji slabije induciraju taj enzim.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želučane kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) vjerojatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze u zdravih ispitanika, primjenom famotidina 10 sati prije pojedinačne doze lijeka SPRYCEL smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primjena doze lijeka SPRYCEL od 100 mg 22 sata nakon četverodnevne primjene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je AUC dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. U bolesnika koji primaju SPRYCEL mora se razmotriti primjena antacida umjesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (vidjeti dio 4.4).

Antacidi

Neklinički podaci pokazuju da topljivost dasatiniba ovisi o pH. U zdravih je ispitanika istodobna primjena antacida od aluminijevog hidroksida ili magnezijevog hidroksida i lijeka SPRYCEL smanjila AUC lijeka SPRYCEL nakon pojedinačne doze za 55% te Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primijenjeni 2 sata prije pojedinačne doze lijeka SPRYCEL, nisu bile opažene nikakve značajne promjene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primijeniti najmanje 2 sata prije ili 2 sata poslije primjene lijeka SPRYCEL (vidjeti dio 4.4).

Djelatne tvari čije su koncentracije u plazmi promijenjene zbog dasatiniba

Istodobna primjena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povisiti izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju u zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je AUC i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi učinci još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrate CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji primaju dasatinib (vidjeti dio 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi koji su spolno aktivni trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja.

Trudnoća

Iskustva u ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cijevi i štetan farmakološki učinak na fetus ako se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

SPRYCEL se ne smije uzimati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje dasatinibom. U slučaju da se SPRYCEL primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnicu se mora informirati o potencijalnim rizicima za fetus.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mlijeko u ljudi ili životinja nedostatne su ili ograničene. Fizikalno-kemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib u ljudi izlučuje u majčino mlijeko i ne može se isključiti rizik za dojenče.

Za vrijeme liječenja lijekom SPRYCEL dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Nije poznato kakve učinke dasatinib ima na spermu (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

SPRYCEL malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike se mora upozoriti na nuspojave poput omaglice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tijekom liječenja dasatinibom. Stoga se mora preporučiti oprez pri upravljanju vozilima i radu na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Niže opisani podaci pokazuju rezultate primjene lijeka SPRYCEL u 2712 bolesnika u kliničkim ispitivanjima, uključujući 324 bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi i

2388 bolesnika s KML koji ne podnose ili su otporni na imatinib ili imaju Ph+ ALL. Medijan trajanja liječenja u 2712 bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL iznosio je 19,2 mjeseca (raspon:

0-93,2 mjeseca).

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, kod kojega je praćenje trajalo najmanje 5 godina, medijan trajanja liječenja iznosio je približno 60 mjeseci i za SPRYCEL (raspon 0,03-72,7 mjeseci) i za imatinib (raspon 0,3-74,6 mjeseci). Medijan trajanja liječenja u 1618 bolesnika sa svim oblicima KML u kroničnoj fazi iznosio je 29 mjeseci (raspon 0-92,9 mjeseci). U 1094 bolesnika u uznapredovaloj fazi KML ili Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja u bolesnika bio je 6,2 mjeseca (raspon 0-9,32 mjeseca).

Od 2712 liječenih bolesnika, 18% bilo je u dobi od ≥65 godina, dok je 5% bilo u dobi od ≥75 godina.

Većina bolesnika koji su primali SPRYCEL u nekom je trenutku tijekom liječenja razvila nuspojave. U cjelokupnoj populaciji od 2712 bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL, u njih 520 (19%) nastupile su nuspojave koje su dovele do prekida liječenja. Nuspojave su uglavnom bile blage do umjereno teške.

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja, liječenje je bilo obustavljeno zbog nuspojava u 5% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL i 4% bolesnika liječenih imatinibom. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa prekida terapije bila je 14% u skupini bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL odnosno 7% u skupini bolesnika liječenih imatinibom. Među 1618 bolesnika s KML u kroničnoj fazi liječenih

dasatinibom nuspojave koje su dovele do prekida liječenja prijavljene su u 329 (20,3%) bolesnika, dok su među 1094 bolesnika s bolešću u uznapredovaloj fazi liječena dasatinibom nuspojave koje su dovele do prekida liječenja prijavljene u 191 (17,5%) bolesnika.

Većina bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji nisu podnosili imatinib podnijela je liječenje lijekom SPRYCEL. U kliničkim ispitivanjima s 24 mjeseca praćenja KML u kroničnoj fazi,

10 od 215 bolesnika koji nisu podnosili imatinib imalo je iste nehematološke toksične reakcije 3. ili 4. stupnja prilikom primjene lijeka SPRYCEL kao i prethodno tijekom liječenja imatinibom; u 8 od navedenih 10 bolesnika reakcije su se povukle nakon smanjenja doze i liječenje lijekom SPRYCEL moglo se nastaviti.

Na temelju najmanje 12 mjeseci praćenja, najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi liječenih lijekom SPRYCEL bile su zadržavanje tekućine (uključujući pleuralni izljev) (19%), proljev (17%), glavobolja (12%), osip (11%), mišićno- koštana bol (11%), mučnina (8%), umor (8%), mialgija (6%), povraćanje (5%) i upala mišića (4%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa pojave osipa (14%), mišićno-koštane boli (14%), glavobolje (13%), umora (11%), mučnine (10%), mialgije (7%), povraćanja (5%) i upale mišića ili spazma (5%) povećala se za ≤ 3%. Kumulativna stopa pojave zadržavanja tekućine i proljeva bila je nakon najmanje 12 mjeseci praćenja 39%, a nakon najmanje 60 mjeseci praćenja 22%. Najčešće zabilježene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom bile su zadržavanje tekućine (uključujući pleuralni izljev), proljev, glavobolja, mučnina, kožni osip, dispneja, hemoragija, umor, mišićno-koštana bol, infekcija, povraćanje, kašalj, bol u abdomenu i pireksija. Febrilna neutropenija povezana s davanjem lijeka prijavljena je u 5% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom.

U kliničkim se ispitivanjima s bolesnicima koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom, preporučivalo da liječenje imatinibom bude prekinuto najmanje 7 dana prije početka liječenja lijekom SPRYCEL.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće su nuspojave, osim promjena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene u bolesnika uključenih u klinička ispitivanja lijeka SPRYCEL i iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet (Tablica 2). Nuspojave su prikazane prema organskom sustavu i učestalosti. Učestalost se definira na sljedeći način: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko

(≥1/10 000 i <1/1000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka nakon stavljanja lijeka u promet).

Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Tablični sažetak nuspojava

Infekcije i infestacije

Vrlo često

infekcije (uključujući bakterijske, virusne, gljivične, nespecificirane)

Često

upala pluća (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu), infekcije/upale gornjih

 

dišnih putova, infekcija herpes virusom, infektivni enterokolitis sepsa (uključujući

 

manje česte slučajeve sa smrtnim ishodima)

Nepoznato

ponovna aktivacija hepatitisa B

Poremećaji krvi

i limfnog sustava

Vrlo često

mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju)

Često

febrilna neutropenija

Manje često

limfadenopatija, limfopenija

Rijetko

aplazija čiste crvene krvne loze

Poremećaji imunološkog sustava

Manje često

preosjetljivost (uključujući nodozni eritem)

Endokrini poremećaji

Manje često

hipotireoza

Rijetko

hipertireoza, tireoiditis

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često

poremećaji apetitaa, hiperuricemija

Manje često

sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperkolesterolemija

Rijetko

šećerna bolest

Psihijatrijski poremećaji

Često

depresija, nesanica

Manje često

anksioznost, konfuzno stanje, utječe na emocionalnu nestabilnost, smanjeni libido

Poremećaji živč

anog sustava

Vrlo često

glavobolja

Često

neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), omaglica, disgeuzija, somnolencija

Manje često

krvarenje u središnji živčani sustav*b, sinkope, tremor, amnezija, poremećaj

 

ravnoteže

Rijetko

moždani udar, tranzitorna ishemijska ataka, konvulzije, optički neuritis, paraliza VII

 

moždanog živca, demencija, ataksija

Poremećaji oka

 

Često

poremećaji vida (uključujući smetnje vida, zamagljen vid i smanjena oštrina vida),

 

suhoća oka

Manje često

smetnje vida, konjunktivitis, fotofobija, pojačano suzenje

Poremećaji uha

i labirinta

Često

tinitus

Manje često

gubitak sluha, vrtoglavica

Srčani poremećaji

Često

kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija*c, perikardijalni izljev*, aritmije

 

(uključujući tahikardiju), palpitacije

Manje često

infarkt miokarda (uključujući smrtni ishod)*, elektrokardiografski vidljivo produženje

 

QT intervala*, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu

 

tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalnosti T-vala na

 

elektrokardiogramu, povišene vrijednosti troponina

 

Rijetko

plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produljenje

 

PR intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija, pleuroperikarditis

Nepoznato

fibrilacija atrija/ undulacija atrija

Krvožilni poreme

ćaji

Vrlo često

krvarenje*d

Često

hipertenzija, crvenilo uz osjećaj užarenosti

Manje često

hipotenzija, tromboflebitis

Rijetko

duboka venska tromboza, embolija, livedo reticularis

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo često

pleuralni izljev*, dispneja

Često

plućni edem*, plućna hipertenzija, plućni infiltrati, pneumonitis, kašalj

Manje često

plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma

Rijetko

plućna embolija, akutni respiratorni distres sindrom

Nepoznato

intersticijska bolest pluća

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

proljev, povraćanje, mučnina, bol u abdomenu

Često

gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neutropenijski kolitis), gastritis,

 

upala sluznica (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, distenzija abdomena,

 

konstipacija, poremećaji mekih tkiva usne šupljine

Manje često

pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulkus u gornjem dijelu

 

gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascites*, analna fisura, disfagija,

 

gastroezofagealna refluksna bolest

Rijetko

gastroenteropatija s gubitkom proteina, ileus, analna fistula

Nepoznato

fatalno gastrointestinalno krvarenje *

Poremećaji jetre

i žuči

Manje često

hepatitis, kolecistitis, kolestaza

Poremećaji kože

i potkožnog tkiva

Vrlo često

kožni osipe

Često

alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suha koža, urtikarija,

 

hiperhidroza

Manje često

neutrofilna dermatoza, fotosenzibilnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis, kožni

 

ulkus, bulozna stanja, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne

 

eritrodizestezije (sindrom šake i stopala), poremećaj kose

Rijetko

leukocitoklastični vaskulitis, kožna fibroza

Nepoznato

Stevens-Johnson sindromf

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i veznog tkiva

Vrlo često

mišićno-koštana bol

Često

artralgija, mialgija, mišićna slabost, mišićno-koštana ukočenost, spazam mišića

Manje često

rabdomioliza, osteonekroza, upala mišića, tendinitis, artritis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često

oštećenje funkcije bubrega (uključujući zatajenje bubrega), učestalo mokrenje,

 

proteinurija

Nepoznato

nefrotski sindrom

Stanja vezana uz

trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

Rijetko

abortus

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često

ginekomastija, menstrualni poremećaj

Opći poremećaji

i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često

periferni edemg, umor, pireksija, edem licah

Često

astenija, bol, bol u prsištu, generalizirani edem*i, zimice

Manje često

malaksalost, drugi površinski edemij

Rijetko

poremećaj hoda

Pretrage

 

Često

smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine

Manje često

povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti

 

gama-glutamiltransferaze

Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Čestokontuzije

aUključuje smanjen apetit, brz nastup osjećaja sitosti, pojačan apetit

bUključuje krvarenje u središnji živčani sustav, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom i subduralno krvarenje.

cUključuje povišene vrijednosti natriuretskog peptida tipa B (moždani natriuretski peptid), ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju lijeve klijetke, disfunkciju desne klijetke, srčano zatajenje, akutno zatajenje srca, kronično zatajenje srca, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajenje klijetke, zatajenje lijeve klijetke, zatajenje desne klijetke i ventrikularnu hipokineziju.

dIsključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u središnji živčani sustav; ove su nuspojave prijavljene prema organskom sustavu pod poremećajima probavnog sustava odnosno poremećajima živčanog sustava.

eUključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizirani eritem, genitalni osip, toplinski osip, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip.

fNakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana nuspojava direktno povezana s lijekom SPRYCEL ili s istodobno primjenjivanim lijekovima.

gGravitacijski edem, lokalizirani edem, periferni edem.

hEdem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem vjeđa, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica.

iPreopterećenje tekućinom, zadržavanje tekućine, gastrointestinalni edem, generalizirani edem, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izljev, postproceduralni edem, visceralni edem.

jOticanje genitalija, edem na mjestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, vidjeti dio Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Mijelosupresija

Liječenje lijekom SPRYCEL povezano je s anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Te se promjene ranije i češće javljaju u bolesnika s KML u uznapredovaloj fazi i bolesnika s Ph+ ALL nego u bolesnika s KML u kroničnoj fazi (vidjeti dio 4.4).

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali SPRYCEL b zabilježene su nuspojave krvarenje povezane s lijekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u središnji živčani sustav (CNS) 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Zadržavanje tekućine

Razne nuspojave poput pleuralnog izljeva, ascitesa, plućnog edema i perikardijalnog izljeva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao “zadržavanje tekućine”. Nakon najmanje

60 mjeseci praćenja u ispitivanju provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nuspojave zadržavanja tekućine uzrokovani primjenom dasatiniba uključivali su pleuralni izljev (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizirani edem (4%) i perikardijalni izljev (4%). Kongestivno zatajenje srca/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su u

< 2% bolesnika.

Kumulativna stopa pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovana primjenom dasatiniba tijekom vremena iznosila je 10% nakon 12 mjeseci, 14% nakon 24 mjeseca, 19% nakon 36 mjeseci, 24% nakon 48 mjeseci i 28% nakon 60 mjeseci. Ukupno je 46 bolesnika liječenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izljeve. U 17 bolesnika zabilježene su 2 odvojene nuspojave, u njih 6 zabilježene

su 3 nuspojave, u 18 bolesnika zabilježeno je 4 – 8 nuspojava, dok je u 5 bolesnika zabilježeno > 8 epizoda pleuralnog izljeva.

Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva 1. ili 2. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 114 tjedana (raspon: 4 - 299 tjedana). Manje od 10% bolesnika s pleuralnim izljevom imalo je teške pleuralne izljeve (3. ili 4. stupnja) uzrokovane primjenom dasatiniba. Medijan vremena do nastupa prvog pleuralnog izljeva ≥ 3. stupnja uzrokovanog primjenom dasatiniba iznosio je 175 tjedana (raspon: 114-274 tjedna). Medijan trajanja pleuralnog izljeva (svih stupnjeva) uzrokovanoga primjenom dasatiniba iznosio je 283 dana (~40 tjedana).

Pleuralni izljev obično je bio reverzibilan te se zbrinjavao privremenim prekidom liječenja lijekom SPRYCEL i primjenom diuretika ili drugim prikladnim mjerama potpornog liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Među bolesnicima liječenima dasatinibom koji su imali pleuralni izljev uzrokovan primjenom lijeka (n=73), u njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primjena lijeka, dok je u

30 bolesnika (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) bolesnika primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) bolesnika bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto bolesnika liječenih dasatinibom prekinulo je liječenje zbog pleuralnog izljeva uzrokovanog primjenom lijeka.

Pleuralni izljev nije utjecao na sposobnost bolesnika da postignu odgovor. Među bolesnicima s pleuralnim izljevom liječenima dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR4,5 unatoč privremenom prekidu primjene lijeka ili prilagodbi doze.

Vidjeti dio 4.4 za više informacija o bolesnicima s KML u kroničnoj fazi i KML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena desnostranom kateterizacijom srca) povezana s izloženošću dasatinibu. U tim je slučajevima PAH bio zabilježen nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godine dana liječenja. Bolesnici s PAH prijavljenim tijekom liječenja dasatinibom često su istodobno uzimali druge lijekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primjene dasatiniba u bolesnika s PAH-om opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produljenje QT intervala

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja (vidjeti dio 4.4), jedan bolesnik (<1%) u skupini liječenoj lijekom SPRYCEL imao je QTcF >500 msek. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja nije bilo dodatnih bolesnika s QTcF >500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II u bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib učinjeni su EKG pregledi prije početka i za vrijeme trajanja liječenja u unaprijed određenim vremenskim točkama, uz centralno očitavanje nalaza, u svih 865 bolesnika koji su primali SPRYCEL u dozi od 70 mg dvaput dnevno. QT interval je bio korigiran za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim točkama nakon doze 8. dana, prosječna promjena u duljini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msek. Od 2182 bolesnika koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib i primali su SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produljenje QTc intervala koje je zabilježeno kao nuspojava. Dvadeset jedan (1%) bolesnik imao je QTcF > 500 msek (vidjeti dio 4.4).

Srčane nuspojave

Bolesnike s rizičnim faktorima ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije te ih se mora dijagnostički obraditi i liječiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom (medijan trajanja liječenja bio je 30 mjeseci), incidencija pleuralnog izljeva i kongestivnog zatajenja srca/srčana disfunkcija bila je manja u skupini koja je primala SPRYCEL u dozi od 100 mg jedanput dnevno nego u skupini koja je primala SPRYCEL u dozi od 70 mg dvaput dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u skupini liječenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (vidjeti niže pod Laboratorijski poremećaji). Medijan trajanja liječenja u skupini liječenoj dozom od 100 mg jedanput dnevno iznosio je 37 mjeseci (raspon:

1-91 mjesec). Kumulativne stope odabranih nuspojava prijavljenih u skupini liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 3a.

Tablica 3a: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji ne podnose imatinib ili su otporni na njega)a

 

Minimalno 2 godine

Minimalno 5 godina

Minimalno 7 godina

 

praćenja

praćenja

praćenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Svi

3./4.

Svi

3./4.

Svi

3./4.

 

stupnjevi

stupanj

stupnjevi

stupanj

stupnjevi

stupanj

Preporučen naziv

 

 

Postotak (%) bolesnika

 

 

Proljev

Zadržavanje tekućine

površinski edem

pleuralni izljev

generalizirani edem

perikardijalni izljev

plućna hipertenzija

Krvarenje

gastrointestinalno

krvarenje

 

 

 

 

 

 

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, medijan trajanja liječenja bio je 14 mjeseci za fazu ubrzanja KML, 3 mjeseca za mijeloidnu blastnu krizu KML, 4 mjeseca za limfoidnu blastnu krizu KML i 3 mjeseca za Ph+ ALL. Odabrane nuspojave prijavljene uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno prikazane su u Tablici 3b. Ispitivan je i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno. Režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je sličan profil djelotvornosti kao i režim liječenja dozom od 70 mg dvaput dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tablica 3b: Odabrane nuspojave prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALLa

 

140 mg jedanput dnevno n = 304

 

Svi stupnjevi

3./4. stupanj

Preporučen naziv

Postotak (%) bolesnika

 

 

Proljev

Zadržavanje tekućine

površinski edem

< 1

pleuralni izljev

generalizirani edem

kongestivno zatajenje srca/

srčana disfunkcijab

 

 

perikardijalni izljev

plućni edem

Krvarenje

gastrointestinalno krvarenje

 

 

aRezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji liječenoj preporučenom početnom dozom od 140 mg jedanput dnevno (n=304) prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.

bUključuje ventrikularnu disfunkciju, srčano zatajenje, kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcijske frakcije i zatajivanje ventrikula.

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Hematologija

U ispitivanju faze III novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bili su zabilježeni sljedeći poremećaji laboratorijskih nalaza 3. i 4. stupnja u bolesnika koji su uzimali SPRYCEL: neutropenija (21%), trombocitopenija (19%) i anemija (10%). Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja, kumulativna stopa pojave neutropenije bila je 29%, trombocitopenije 22% i anemije 13%.

Nakon najmanje 12 mjeseci praćenja bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi liječenih lijekom SPRYCEL u kojih je nastupila mijelosupresija 3. ili 4. stupnja oporavak je općenito nastupio nakon kratkog prekida terapije i/ili nakon smanjenja doze lijeka, dok je do trajnog prekida liječenja došlo u 1,6% bolesnika. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa trajnog prekida liječenja zbog mijelosupresije 3. ili 4. stupnja bila je 2,3%.

U bolesnika s KML koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib, citopenije (trombocitopenija, neutropenija i anemija) su bile konzistentan nalaz. Međutim, nastanak citopenija također je jasno ovisio i o stadiju bolesti. Učestalost hematoloških poremećaja 3. ili

4.stupnja prikazana je u Tablici 4.

Tablica 4: Hematološki laboratorijski poremećaji 3./4. CTC stupnja u kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji nisu podnosili prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatiniba

 

 

 

 

Limfoidna

 

 

 

Mijeloidna

blastna kriza i

 

Kronična faza

Faza ubrzanja

blastna kriza

Ph+ ALL

 

(n= 165)b

(n= 157)c

(n= 74)c

(n= 168)c

 

 

Postotak (%) bolesnika

 

Hematološki parametri

 

 

 

 

Neutropenija

Trombocitopenija

Anemija

aRezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 prijavljeni nakon 2 godine praćenja u sklopu ispitivanja.

bRezultati ispitivanja CA180-034 uz preporučenu početnu dozu od 100 mg jedanput dnevno.

cRezultati ispitivanja CA180-035 uz preporučenu početnu dozu od 140 mg jedanput dnevno.

CTC stupnjevi: neutropenija (stupanj 3 ≥ 0.5– < 1.0 × 109/l, stupanj 4 < 0.5 × 109/l); trombocitopenija (stupanj 3 ≥ 25 – < 50 × 109/l, stupanj 4 < 25 × 109/l); anemija (hemoglobin stupanj 3 ≥ 65 – < 80 g/l, stupanj 4 < 65 g/l).

Među bolesnicima liječenima sa 100 mg jednom dnevno citopenija kumulativnog stupnja 3. ili 4. bila je slična u 2. i 5. godini, uključujući: neutropeniju (35% nasuprot 36%), trombocitopeniju (23% nasuprot 24%) i anemiju (13% nasuprot 13%).

U bolesnika koji su razvili mijelosupresiju 3. ili 4. stupnja, oporavak je općenito nastupio nakon kratkih prekida davanja lijeka i/ili smanjenja doze, dok je liječenje trajno prekinuto u 5% bolesnika. Većina bolesnika nastavila je s liječenjem bez daljnjih znakova mijelosupresije.

Biokemijske pretrage

U ispitivanju novodijagnosticirane KML u kroničnoj fazi, nakon najmanje 12 mjeseci praćenja, hipofosfatemija 3. ili 4. stupnja bila je zabilježena u 4% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL, dok su povišene vrijednosti transaminaza, kreatinina i bilirubina 3. ili 4. stupnja bile zabilježene u ≤1% bolesnika. Nakon najmanje 60 mjeseci praćenja kumulativna stopa pojave hipofosfatemije 3. ili

4. stupnja bila je 7%, povišenja kreatinina 3. ili 4. stupnja bila je 1%, a povišenja transaminaza 3. ili

4. stupnja je ostala 1%. Nije bilo prekida terapije lijekom SPRYCEL zbog ovih promjena biokemijskih laboratorijskih parametara.

2 godine praćenja

Povišenje 3. ili 4. stupnja u vrijednostima transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno u 1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi (koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib) te uz zabilježeno povišenu učestalost od 1 do 7% u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL. Vrijednosti su se obično normalizirale nakon smanjenja doze ili privremenog prekida liječenja. U ispitivanju optimizacije doze faze III, povišenje 3. ili 4. stupnja vrijednosti transaminaza ili bilirubina bilo je prijavljeno u ≤1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi uz slično nisku incidenciju u sve četiri liječene skupine. U ispitivanju optimizacije doze faze III u uznapredovaloj fazi KML i Ph+ ALL, povišene vrijednosti transaminaza ili bilirubina 3. ili 4. stupnja bile su zabilježene u 1% do 5% bolesnika u svim terapijskim skupinama.

U oko 5% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL, koji su imali normalne početne vrijednosti kalcija, u nekom je trenutku tijekom trajanja ispitivanja nastupila prolazna hipokalcijemija 3. ili 4. stupnja. Općenito, snižene vrijednosti kalcija nisu bile povezane s kliničkim simptomima. Bolesnici koji su razvili hipokalcijemiju 3. ili 4. stupnja često bi se oporavili uz uzimanje oralnih pripravaka za nadoknadu kalcija. Hipokalcijemija, hipokalijemija i hipofosfatemija 3. ili 4. stupnja prijavljene su u bolesnika u svim fazama KML, ali češće u bolesnika u mijeloidnoj ili limfoidnoj blastnoj krizi KML i Ph+ ALL. Povišenje kreatinina 3. ili 4. stupnja bilo je prijavljeno u <1% bolesnika s KML u kroničnoj fazi te uz povećanu učestalost od 1 do 4% u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML.

Posebna populacija

Dok je sigurnosni profil lijeka SPRYCEL u starijih osoba bio sličan onome u mlađoj populaciji, u bolesnika u dobi od 65 i više godina veća je vjerojatnost nastupa često prijavljenih nuspojava poput umora, pleuralnog izljeva, dispneje, kašlja, krvarenja u donjem dijelu gastrointestinalnog sustava i poremećaja apetita, kao i manje često prijavljenih nuspojava poput distenzije abdomena, omaglice, perikardijalnog izljeva, kongestivnog zatajenja srca i smanjenja tjelesne težine, pa stoga starije osobe moraju biti strogo nadzirane (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog uDodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem lijekom SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolirane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tijekom jednog tjedna prijavljeno je u dva bolesnika u kojih je potom nastupilo značajno smanjenje broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan s mijelosupresijom 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4), bolesnici koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo nadzirani zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću potpornu terapiju.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastički lijekovi, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01XE06

Dasatinib inhibira djelovanje BCR-ABL kinaze i obitelji SRC kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze s djelotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Dasatinib in vitro djeluje na linije stanica leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osjetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može nadvladati otpornost na imatinib koja proizlazi iz prekomjerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju obitelj SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomjerne ekspresije gena za otpornost na više lijekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira obitelj SRC kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim pokusima na mišjem modelu KML, dasatinib je zaustavio progresiju kronične KML do blastne krize i produžio preživljenje miša u kojem su uzgojene kulture stanica KML-a bolesnika u različitim organima, uključujući i središnji živčani sustav.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I zabilježen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama KML i Ph+ ALL u prva 84 liječena bolesnika, koji su bili praćeni do 27 mjeseci. Odgovor je trajao tijekom svih faza KML i Ph+ ALL.

Provedena su četiri nekontrolirana otvorena klinička ispitivanja faze II s jednom skupinom ispitanika da bi se utvrdila djelotvornost i sigurnost primjene dasatiniba u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Jedno randomizirano nekomparativno ispitivanje provedeno je u bolesnika s KML u kroničnoj fazi u kojih prethodno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dvaput dnevno. Bile su dopuštene prilagodbe doze radi poboljšanja djelotvornosti i smanjenja toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

Provedena su dva randomizirana, otvorena ispitivanja faze III za procjenu djelotvornosti dasatiniba kad se primjenjuje jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dasatiniba dvaput dnevno. Uz to je provedeno i jedno otvoreno, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi.

Djelotvornost dasatiniba određuje se na temelju stopa hematoloških i citogenetskih odgovora. Trajnost odgovora i procjena stope preživljenja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog djelovanja dasatiniba.

Klinička su ispitivanja uključila ukupno 2712 bolesnika, od kojih je 23% bilo u dobi od ≥65 godina, a 5% u dobi od ≥75 godina.

Kronična faza KML - novodijagnosticirana

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizirano, komparativno ispitivanje faze III provedeno je u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi. Bolesnici su bili randomizirani u skupinu koja je primala SPRYCEL 100 mg jedanput dnevno ili imatinib 400 mg jedanput dnevno. Primarna mjera ishoda bila je udio potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) unutar 12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme cCCyR (mjera trajanja odgovora), vrijeme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vrijeme do MMR, preživljenje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS). Ostali važni rezultati mjerenja djelotvornosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u tijeku.

Ukupno je 519 bolesnika bilo randomizirano u dvije terapijske skupine: 259 u skupinu koja je primala SPRYCEL i 260 u skupinu koja je primala imatinib. Bolesnici u dvije terapijske skupine bili su slični u osnovnim značajkama kao što su dob (medijan dobi iznosio je 46 godina u skupini koja je primala SPRYCEL, u kojoj je 10% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina, te 49 godina u skupini koja je primala imatinib, u kojoj je 11% bolesnika bilo u dobi od 65 ili više godina), spol (44% žena u skupini koja je primala SPRYCEL i 37% u skupini koja je primala imatinib) i rasa (51% bijelaca i 42% azijata u skupini koja je primala SPRYCEL te 55% bijelaca i 37% azijata u skupini koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obje terapijske skupine (niski rizik: 33% u skupini koja je primala SPRYCEL i 34% u skupini koja je primala imatinib; umjereni rizik: 48% u skupini koja je primala SPRYCEL i 47% u skupini koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u skupini koja je primala SPRYCEL i 19% u skupini koja je primala imatinib).

Uz najmanje 12 mjeseci praćenja, 85% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala SPRYCEL i 81% bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid liječenja unutar 12 mjeseci zbog napredovanja bolesti dogodio se u 3% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL i 5% bolesnika liječenih imatinibom.

S najmanje 60 mjeseci praćenja bolesnika, 60% bolesnika randomiziranih u SPRYCEL skupinu i 63% bolesnika randomiziranih u imatinib skupinu primalo je terapiju za prvu liniju. Prekid unutar

60 mjeseci zbog napredovanja bolesti javio se u 11% bolesnika liječenih lijekom SPRYCEL i u 14% bolesnika liječenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja djelotvornosti prikazani su u Tablici 5. Udio bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u skupini koja je primala SPRYCEL nego u skupini koja je primala imatinib u prvih 12 mjeseci liječenja. Djelotvornost lijeka SPRYCEL dosljedno je pokazana u svim podskupinama prema dobi, spolu i početnoj razini rizika po Hasfordu.

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

SPRYCEL

imatinib

p-vrijednost

n= 259

n= 260

 

Stopa odgovora (95% CI)

Citogenetski odgovor unutar 12 mjeseci

cCCyRa

CCyRb unutar 24 mjeseca

cCCyRa

CCyRb unutar 36 mjeseci

cCCyRa

CCyRb unutar 48 mjeseci

cCCyRa

CCyRb unutar 60 mjeseci

cCCyRa

CCyRb

Značajni molekularni odgovorc

12 mjeseci

24 mjeseca

36 mjeseci

48 mjeseci

60 mjeseci

76,8% (71,2-81,8)

66,2% (60,1-71,9)

p< 0,007*

85,3% (80,4-89,4)

73,5% (67,7-78,7)

 

80,3%

74,2%

 

87,3%

82,3%

 

82,6%

77,3%

 

88,0%

83,5%

 

82,6%

78,5%

 

87,6%

83,8%

 

83,0%

78,5%

 

88,0%

83,8%

 

52,1% (45,9-58,3)

33,8% (28,1-39,9)

p< 0,00003*

64,5% (58,3-70,3)

50% (43,8-56,2)

 

69,1% (63,1-74,7)

56,2% (49,9-62,3)

 

75,7% (70,0-80,8)

62,7% (56,5-68,6)

 

76,4% (70,8-81,5)

64,2% (58,1-70,1)

p=0,0021

 

Omjer hazarda (HR)

 

 

unutar 12 mjeseci (99,99% CI)

 

Vrijeme do cCCyR

1,55 (1,0-2,3)

p< 0,0001*

Vrijeme do MMR

2,01 (1,2-3,4)

p< 0,0001*

Trajanje cCCyR

0,7 (0,4-1,4)

p< 0,035

 

unutar 24 mjeseca (95% CI)

 

Vrijeme do cCCyR

1,49 (1,22-1,82)

 

Vrijeme do MMR

1,69 (1,34-2,12)

 

Trajanje cCCyR

0,77 (0,55-1,10)

 

 

unutar 36 mjeseci (95% CI)

 

Vrijeme do cCCyR

1,48 (1,22-1,80)

 

 

 

 

 

 

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

SPRYCEL

imatinib

p-vrijednost

n= 259

 

n= 260

 

 

 

 

Vrijeme do MMR

1,59 (1,28-1,99)

 

Trajanje cCCyR

0,77 (0,53-1,11)

 

unutar 48 mjeseci (95% CI)

 

Vrijeme do cCCyR

1,45 (1,20-1,77)

 

Vrijeme do MMR

1,55 (1,26-1,91)

 

Trajanje cCCyR

0,81 (0,56-1,17)

 

unutar 60 mjeseci (95% CI)

 

Vrijeme do cCCyR

1,46 (1,20-1,77)

p=0,0001

Vrijeme do MMR

1,54 (1,25-1,89)

p<0,0001

Trajanje cCCyR

0,79 (0,55-1,13)

p=0,1983

aPotvrđen potpuni citogenetski odgovor (cCCyR) definira se kao odgovor zabilježen na dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).

bPotpuni citogenetski odgovor (CCyR) temelji se na samo jednoj citogenetskoj pretrazi koštane srži.

cZnačajni molekularni odgovor (u bilo kojem trenutku) definirao se kao BCR-ABL omjer ≤ 0,1% na RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardiziran prema Međunarodnoj ljestvici. Ovo su kumulativne vrijednosti koje

predstavljaju minimum praćenja za navedeni zadani rok.

*Prilagođeno prema rezultatu po Hasfordu i navedena statistička značajnost prema unaprijed određenoj nominalnoj razini značajnosti.

CI = raspon pouzdanosti.

U bolesnika s potvrđenim CCyR, nakon 60 mjeseci praćenja, medijan vremena do cCCyR iznosio je 3,1 mjeseci u skupini koja je primala SPRYCEL i 5,8 mjeseci u skupini koja je primala imatinib. Medijan vremena do MMR nakon 60 mjeseci praćenja bio je 9,3 mjeseca u skupini koja je primala SPRYCEL i 15,0 mjeseci u skupini koja je primala imatinib u bolesnika s MMR. Ovi rezultati su dosljedni s onima viđenim nakon 12, 24 i 36 mjeseci.

Vrijeme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vrijeme do MMR dosljedno je bilo kraće u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 1: Procjena vremena po Kaplan-Meieru do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

UDIO BOLESNIKA S ODGOVOROM

 

 

 

MJESECI

___ Dasatinib

 

------ Imatinib

 

Cenzurirano

 

Cenzurirano

 

SKUPINA

# BOLESNICI S ODGOVOROM / # RANDOMIZIRANI

OMJER HAZARDA (95% CI)

Dasatinib

 

198/259

 

Imatinib

 

167/260

 

Dasatinib prema imatinibu

 

1,54 (1,25 - 1,89)

Stope cCCyR u terapijskoj skupini koja je primala SPRYCEL odnosno terapijskoj skupini koja je primala imatinib nakon 3 mjeseca (54% odnosno 30%), 6 mjeseci (70% odnosno 56%), 9 mjeseci (75% odnosno 63%), 24 mjeseca (80% i 74%), 36 mjeseci (83% i 77%), 48 mjeseci (83% i 79%) i 60 mjeseci (83% i 79%) bile su dosljedne primarnoj mjeri ishoda. Stope MMR u terapijskoj skupini koja je primala SPRYCEL odnosno imatinib unutar 3 mjeseca (8% odnosno 0,4%), 6 mjeseci (27% odnosno 8%), 9 mjeseci (39% odnosno 18%), 12 mjeseci (46% odnosno 28%), 24 mjeseca (64% i 46%), 36 mjeseci (67% i 55% ), 48 mjeseci (73% i 60%) i 60 mjeseci (76% i 64%) također su bile dosljedne primarnoj mjeri ishoda.

Stope MMR u specifičnim vremenskim točkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

% s MMR

 

 

 

 

 

 

Do 5.

 

 

 

 

Do 4.

 

 

 

 

 

godine

 

 

Do 3.

 

godine

 

 

 

 

 

76%,

Do 2.

 

 

73%,

 

 

godine

 

 

 

 

 

 

 

godine

 

67%,

 

 

 

 

64%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 1. godine

46%,

Mjeseci od randomizacije

N

 

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno 259

 

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno

Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (54,1% nasuprot 45%). Udio bolesnika koji su postigli omjer BCR-ABL ≤0,0032% (smanjenje 4,5-log) u bilo koje vrijeme bila je viša u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (44% nasuprot 34%).

Stope MR4,5 tijekom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosljedno su bile više u bolesnika liječenih dasatinibom nego u onih liječenih imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tijekom vremena - svi randomizirani bolesnici u ispitivanju faze 3 provedenom u bolesnika s novodijagnosticiranom KML u kroničnoj fazi

% s MR4,5

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 5.

 

 

 

 

 

 

 

 

godine

 

 

 

 

 

 

Do 4.

 

42%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

godine

 

 

 

 

 

 

Do 3.

 

 

 

 

 

 

34%,

 

 

 

 

 

 

godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 2.

 

 

 

 

 

 

 

24%,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 1.

 

godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

19%,

 

 

 

 

 

 

godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5%, p<0,2394

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci od randomizacije

 

N

______ Dasatinib 100 mg jedanput dnevno

--------- Imatinib 400 mg jedanput dnevno

Stopa MMR u bilo kojem trenutku u svakoj rizičnoj skupini bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u SPRYCEL skupini u usporedbi sa imatinib skupinom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definiran kao razine BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu) postigao veći broj bolesnika liječenih dasatinibom (84%) nego bolesnika liječenih imatinibom (64%). U bolesnika koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljenja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljenja (OS), kao što je prikazano u Tablici 6.

Tablica 6: Bolesnici liječeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL 10% i > 10% u 3. mjesecu

 

Bolesnici koji su imali

Bolesnici koji su imali

Dasatinib N = 235

BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu

BCR-ABL > 10% u 3. mjesecu

 

 

 

Broj bolesnika (%)

198 (84,3)

37 (15,7)

Transformacija u 60. mjesecu, n/N (%)

6/198 (3,0)

5/37 (13,5)

Stopa PFS-a u 60. mjesecu (95% CI)

92,0% (89,6, 95,2)

73,8% (52,0, 86,8)

Stopa OS-a u 60. mjesecu (95% CI)

93,8% (89,3, 96,4)

80,6% (63,5, 90,2)

Stopa OS u specifičnim vremenskim točkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS dosljedno je bila viša u bolesnika liječenih dasatinibom koji su postigli razinu BCR-ABL ≤ 10% u 3. mjesecu nego u onih koji nisu.

Slika 4: Grafikon ključnih vremenskih točaka za ukupno preživljenje uz primjenu dasatiniba prema razini BCR-ABL (≤ 10% ili > 10%) u 3. mjesecu u ispitivanju faze 3 provedenom u novodijagnosticiranih bolesnika s KML u kroničnoj fazi

UDIO ŽIVIH ISPITANIKA

Bolesnici pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MJESECI

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<=10%

>10%

___≤10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

------ >10%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzurirano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzurirano

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SKUPINA

 

 

# SMRTI / # bolesnika

 

MEDIJAN (95% CI)

 

OMJER HAZARDA (95% CI)

 

 

 

 

≤10%

 

 

 

14/198

 

 

 

 

 

 

,(, - ,) - .)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

>10%

 

 

 

8/37

 

 

 

 

 

 

 

,(, - ,) - .)

 

 

 

 

0,29 (0,12 – 0,69)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Progresija bolesti bila je definirana kao povećanje broja bijelih krvnih stanica unatoč odgovarajućem terapijskom liječenju, gubitak CHR, djelomični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procijenjena 60-mjesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u skupini liječenoj dasatinibom i u skupini liječenoj imatinibom. U 60. mjesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se u manje bolesnika liječenih dasatinibom (n=8; 3%) u usporedbi s bolesnicima liječenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procijenjena 60-mjesečna stopa preživljenja za bolesnike liječene dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije primijećena razlika u OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) između dasatiniba i imatiniba.

U bolesnika koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid liječenja dasatinibom ili imatinibom, provedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi bolesnika gdje su uzorci bili dostupni. Zabilježene su slične stope mutacija u obje skupine bolesnika. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su među bolesnicima liječenim dasatinibom dok je u skupini bolesnika liječenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na temelju in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutacija.

Kronična faza KML - nepodnošenje prethodne terapije imatinibom ili otpornost na imatinib

Dva klinička ispitivanja provedena su u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose; primarni ishod za procjenu djelotvornosti u ovim je ispitivanjima bio značajni citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response - MCyR).

Ispitivanje 1

Randomizirano, multicentrično, nekomparativno ispitivanje otvorenog tipa provelo se u bolesnika u kojih početno liječenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspješno. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) u dvije skupine, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dvaput dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dvaput dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku skupnu bio je dopušten u slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja lijeka koje se nije moglo riješiti prilagodbom doze. Primarni ishod bio je značajni citogenetski odgovor (MCyR) u 12. tjednu liječenja.

Rezultati su dostupni za 150 bolesnika: 101 bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i

49 bolesnika u skupini koja je primala imatinib (svi otporni na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do randomizacije iznosio je 64 mjeseca u skupini koja je primala dasatinib te 52 mjeseca u skupini koja je primala imatinib. Svi su bolesnici prethodno bili opsežno liječeni. Potpuni hematološki odgovor (CHR - engl. complete haematologic response) na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 93% svih bolesnika. Značajni citogenetski odgovor na prethodno liječenje imatinibom postiglo je 28% bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i 29% bolesnika u skupini koja je primala imatinib. Medijan trajanja liječenja iznosio je 23 mjeseca za dasatinib (s time da je do tada 44% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca), a 3 mjeseca za imatinib (s time da je do tada 10% bolesnika bilo liječeno

>24 mjeseca). Prije prelaska u suprotnu skupinu, 93% bolesnika koji su primali dasatinib i 82% bolesnika koji su primali imatinib postiglo je potpuni hematološki odgovor.

Nakon 3 mjeseca, značajni citogenetski odgovor je bio češći u skupini koja je primala dasatinib (36%) nego u skupini koja je primala imatinib (29%). Osobito treba istaknuti da je potpuni citogenetski odgovor zabilježen u 22% bolesnika u skupini na dasatinibu te u samo 8% bolesnika u skupini na imatinibu. Nakon dugotrajnijeg liječenja i praćenja (medijan trajanja, 24 mjeseca), značajni citogenetski odgovor postiglo je 53% bolesnika liječenih dasatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 44%) te 33% bolesnika liječenih imatinibom (potpuni citogenetski odgovor u 18%) prije prelaska u suprotnu skupinu. Među bolesnicima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg prije uključenja u ispitivanje, značajni citogenetski odgovor postiglo je 61% bolesnika u skupini na dasatinibu te 50% bolesnika u skupini na imatinibu.

Na temelju procjene po Kaplan-Meieru, udio bolesnika u kojih se održao značajni citogenetski odgovor tijekom 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 97%; 95% CI: [92%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) u skupini za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%). Udio bolesnika u kojih se održao značajni citogenetski odgovor tijekom 18 mjeseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpuni citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) te 74% (95% CI: [49%-100%]) za imatinib (potpuni citogenetski odgovor, 100%).

Na temelju procjene preživljenja po Kaplan-Meieru, PFS tijekom 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib te 73% (95% CI: [54%-91%]) za imatinib. PFS nakon 2 godine iznosilo je 86% (95% CI: [78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Liječenje nije uspjelo u 43% bolesnika u skupini koja je primala dasatinib i u 82% u skupini koja je primala imatinib, a neuspjeh liječenja definirao se kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku skupinu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog lijeka, itd.).

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definiranog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) prije prelaska u drugu terapijsku skupinu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Ispitivanje 2

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose (tj. bolesnici u kojih su značajni toksični učinci nastali tijekom liječenja imatinibom onemogućili daljnje liječenje).

Ukupno je 387 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (288 s rezistencijom i 99 s nepodnošljivošću). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 61 mjesec. Većina bolesnika (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina bolesnika s rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% bolesnika prethodno je primilo citotoksičnu kemoterapiju, 65% interferon, a 10% transplantaciju matičnih stanica. Trideset i osam posto bolesnika imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju otpornost na imatinib. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 24 mjeseca, s time da je do tada 51% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7. Značajni citogenetski odgovor postigao se u 55% bolesnika otpornih na imatinib i 82% bolesnika koji nisu podnosili imatinib. Nakon najmanje

24 mjeseca praćenja, progresija bolesti nastupila je u 21 od 240 bolesnika koji su postigli značajni citogenetski odgovor (MCyR) i u njih medijan trajanja MCyR nije dostignut.

Na temelju procjene preživljenja po Kaplan-Meieru, 95% (95% CI: [92%-98%]) bolesnika održalo je MCyR tijekom 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR tijekom 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) tijekom 1 godine održalo je 97% bolesnika (95% CI: [94%-99%]) a tijekom 2 godine 90% bolesnika (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto bolesnika otpornih na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib. Pronašlo se 45 različitih BCR-ABL mutacija u 38% bolesnika uključenih u ovo ispitivanje. Potpuni hematološki odgovor (CHR) ili MCyR postigao se u bolesnika koji su imali niz raznih BCR-ABL mutacija povezanih s otpornošću na imatinib, osim T315I. Stope MCyR nakon 2 godine bile su slične bez obzira na to jesu li bolesnici imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

Među bolesnicima otpornima na imatinib, procijenjena stopa preživljenja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) nakon 1 godine te 75% (95% CI: [69%-81%]) nakon 2 godine. U bolesnika koji nisu podnosili imatinib, procijenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI:

[95%-100%]) nakon 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) nakon 2 godine.

Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) nakon 24 mjeseca iznosila je 45% (35% za bolesnike otporne na imatinib i 74% za bolesnike koji ne podnose imatinib).

Faza ubrzanja KML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Ukupno je 174 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (161 s otpornošću i 13 s nepodnošljivošću na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 82 mjeseca. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 14 mjeseci uz 31% bolesnika liječenih >24 mjeseca do tada. Stopa MMR (određenog u 41 bolesnika s CCyR) iznosila je 46% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7.

Mijeloidna blastna kriza KML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provedeno je u bolesnika koji ne podnose ili su otporni na imatinib. Ukupno je 109 bolesnika primilo dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (99 s otpornošću i 10 s nepodnošljivošću na imatinib). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 48 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3,5 mjeseci s time da je 12% bolesnika do tada bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (određenog u 19 bolesnika s CCyR) bila je 68% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7.

Limfoidna blastna kriza KML i Ph+ ALL

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj skupini provelo se u bolesnika u limfoidnoj blastnoj krizi KML ili Ph+ ALL koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose. Ukupno 48 bolesnika u limfoidnoj blastnoj fazi KML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dvaput dnevno (42 s otpornošću na imatinib i 6 s nepodnošljivošću). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je

28 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3 mjeseca, s time da je do tada 2% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (sva 22 liječena bolesnika s potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 mjeseca. Također,

46 bolesnika s Ph+ ALL primilo je dasatinib u dozi od 70 mg dvaput dnevno (44 s otpornošću i 2 s nepodnošljivošću imatiniba). Medijan vremena od dijagnoze do početka liječenja iznosio je 18 mjeseci. Medijan trajanja liječenja dasatinibom iznosio je 3 mjeseca s time da je do tada 7% bolesnika bilo liječeno >24 mjeseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 liječenih bolesnika s potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% nakon 24 mjeseca. Daljnji rezultati djelotvornosti prikazani su u tablici 7. Valja napomenuti da se značajan hematološki odgovor (engl. major hematologic response, MaHR) brzo dostigao (uglavnom unutar 35 dana od prve primjene dasatiniba u bolesnika s KML u limfocitnoj blastnoj krizi te unutar 55 dana u bolesnika s Ph+ ALL).

Tablica 7:Djelotvornost lijeka SPRYCEL u kliničkim ispitivanjima faze II s jednom skupinoma

 

 

 

 

 

limfoidna

 

 

 

 

 

mijeloidna

blastna

 

 

 

kronična

ubrzanje

blastna

(n= 48)

Ph+ ALL

 

(n= 387)

(n= 174)

(n= 109)

 

 

(n= 46)

Stopa hematološkog odgovorab (%)

 

 

 

 

 

 

 

Značajan (95% CI)

n/p

64% (57-72)

33% (24-43)

35% (22-51)

41% (27-57)

Potpun (95% CI)

91% (88-94)

50% (42-58)

26%

(18-35)

29%

(17-44)

35%

(21-50)

NEL (95% CI)

n/p

14% (10-21)

7%

(3-14)

6%

(1-17)

7%

(1-18)

Trajanje značajnog hematološkog odgovora (%; procjena

 

 

 

 

 

 

po Kaplan-Meieru)

 

 

 

 

 

 

 

 

1 godina

n/p

79% (71-87)

71%

(55-87)

29% (3-56)

32% (8-56)

2 godine

n/p

60% (50-70)

41%

(21-60)

10% (0-28)

24% (2-47)

Citogenetski odgovorc (%)

 

 

 

 

 

 

 

Značajan (95% CI)

62% (57-67)

40% (33-48)

34%

(25-44)

52%

(37-67)

57%

(41-71)

Potpun (95% CI)

54% (48-59)

33% (26-41)

27%

(19-36)

46%

(31-61)

54%

(39-69)

Preživljenje (%; procjena po Kaplan-Meieru)

Bez progresije

 

 

 

 

 

 

1 godina

91% (88-94)

64% (57-72)

35% (25-45)

14% (3-25)

21% (9-34)

2 godine

80% (75-84)

46% (38-54)

20% (11-29)

5%

(0-13)

12% (2-23)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno

 

 

 

 

 

 

1 godina

97% (95-99)

83% (77-89)

48% (38-59)

30%

(14-47)

35% (20-51)

2 godine

94% (91-97)

72% (64-79)

38% (27-50)

26%

(10-42)

31% (16-47)

Podaci prikazani u ovoj tablici su iz ispitivanja u kojima se kao početna doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Vidjeti dio 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Masno otisnute znamenke pokazuju rezultate za primarne ishode

bKriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 tjedna): Značajan hematološki odgovor = potpun hematološki odgovor + NEL (nema dokaza leukemije).

Potpuni hematološki odgovor (CHR) (kronična KML): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, trombociti

< 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

CHR (uznapredovala KML/Ph+ ALL): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti

≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

Nema dokaza leukemije: isti kriteriji kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i ≤ 100 000/mm3.

cKriteriji citogenetskog odgovora: potpuni (0% Ph+ metafaze) ili djelomični (> 0%-35%). MCyR (0%-35%) obuhvaća i potpuni i djelomični odgovor.

n/p = nije primjenjivo CI = raspon pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

Ishod bolesnika s transplantacijom koštane srži nakon liječenja dasatinibom nije još u potpunosti ocijenjen.

Klinička ispitivanja faze III u bolesnika s KML u kroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloične blastne krize i Ph+ ALL koji ne podnose prethodnu terapiju imatinibom ili su otporni na imatinib

Provedena su dva randomizirana ispitivanja otvorenog tipa da bi se ispitala djelotvornost primjene dasatiniba jedanput dnevno u usporedbi s primjenom dvaput dnevno. Niže navedeni rezultati temelje se na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka liječenja dasatinibom.

Ispitivanje 1

U ispitivanju KML u kroničnoj fazi, za primarni ishod ispitivanja odabran je značajan citogenetski odgovor u bolesnika otpornih na imatinib. Glavni sekundarni ishodi bili su značajan citogenetski

odgovor prema ukupnoj razini dnevne doze u bolesnika otpornih na imatinib. Drugi sekundarni ishodi bili su trajanje značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljenje. Ukupno je bilo randomizirano 670 bolesnika, od kojih je 497 bilo otporno na imatinib, u četiri skupine koje su primale sljedeće doze dasatiniba: 100 mg jedanput dnevno, 140 mg jedanput dnevno, 50 mg dvaput dnevno ili 70 mg dvaput dnevno. Medijan trajanja liječenja za sve bolesnike koji su još primali terapiju uz najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosio je 59 mjeseci (raspon: 28-66 mjeseci). Medijan trajanja liječenja za sve bolesnike u 7. godini praćenja iznosio je 29,8 mjeseci (raspon <1-92,9 mjeseci).

Dasatinib se pokazao djelotvornim u svim skupinama koje su primale dozu jedanput dnevno, s time da mu je djelotvornost s obzirom na primarni ishod (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim liječenja dozom od 100 mg jedanput dnevno pokazao je bolju sigurnost i podnošljivost. Rezultati djelotvornosti prikazani su u Tablicama 8 i 9.

Tablica 8: Djelotvornost lijeka SPRYCEL u ispitivanju optimizacije doze faze III: bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji su otporni na imatinib ili ga ne podnose (2-godišnji

rezultati)a

Svi bolesnici

n=167

Bolesnici otporni na

 

n=124

imatinib

 

Stopa hematološkog odgovorab (%) (95% CI)

 

Potpun hematološki odgovor

92% (86-95)

(CHR)

 

Citogenetski odgovorc (%) (95% CI)

 

Značajan (MCyR)

63% (56-71)

svi bolesnici

bolesnici otporni na imatinib

59% (50-68)

Potpun (CCyR)

50% (42-58)

svi bolesnici

bolesnici otporni na

44% (35-53)

imatinib

 

Značajan molekularni odgovor u bolesnika koji su postigli CCyRd (%) (95% CI)

Svi bolesnici

69% (58-79)

Bolesnici otporni na imatinib

72% (58-83)

aRezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

bKriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 tjedna): Potpun hematološki odgovor (kronična KML): broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi,

<5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

cKriteriji citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili djelomičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvaća i potpun i djelomičan odgovor.

dKriteriji značajnog molekularnog odgovora: Definiran kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi.

Tablica 9: Dugoročna djelotvornost lijeka SPRYCEL u ispitivanju optimizacije doze faze 3: bolesnici s KML u kroničnoj fazi koji su otporni na imatinib ili ga ne podnosea

 

 

Minimalno razdoblje praćenja

 

 

 

 

 

 

 

1 godina

2 godine

5 godina

7 godina

 

 

 

 

 

Značajan molekularni odgovor

 

 

 

 

svi bolesnici

ND

37% (57/154)

44% (71/160)

46% (73/160)

bolesnici otporni na imatinib

ND

35% (41/117)

42% (50/120)

43% (51/120)

bolesnici koji ne podnose

ND

43% (16/37)

53% (21/40)

55% (22/40)

imatinib

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolestib

 

 

 

svi bolesnici

90% (86, 95)

80% (73, 87)

51% (41, 60)

42% (33, 51)

bolesnici otporni na imatinib

88% (82, 94)

77% (68, 85)

49% (39, 59)

39% (29, 49)

bolesnici koji ne podnose

97% (92, 100)

87% (76, 99)

56% (37, 76)

51% (32, 67)

imatinib

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

svi bolesnici

96% (93, 99)

91% (86, 96)

78% (72, 85)

65% (56, 72)

bolesnici otporni na imatinib

94% (90, 98)

89% (84, 95)

77% (69, 85)

63% (53, 71)

bolesnici koji ne podnose

100% (100, 100)

95% (88, 100)

82% (70, 94)

70% (52, 82)

imatinib

 

 

 

 

aRezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 100 mg jedanput dnevno.

bProgresija se definirala povećanjem broja leukocita, gubitkom potpunog hematološkog odgovora ili MCyR, povećanjem Ph+ metafaza od ≥30%, potvrđenom AP/BP bolešću ili smrću. PFS se analizirao na temelju broja bolesnika uključenih u ispitivanje s ciljem liječenja te su u bolesnika praćeni događaji, uključujući naknadnu terapiju.

Na temelju procjene po Kaplan-Meieru, značajan citogenetski odgovor održao se tijekom 18 mjeseci u 93% (95% CI: [88%-98%]).

Djelotvornost se ocjenjivala i u bolesnika koji nisu podnosili imatinib. U toj populaciji bolesnika koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg jedanput dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se u 77% i potpun citogenetski odgovor u 67%.

Ispitivanje 2

U ispitivanju uznapredovale faze KML i Ph+ ALL, primarni ishod ispitivanja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizirano 611 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jedanput dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dvaput dnevno. Medijan trajanja liječenja iznosio je oko 6 mjeseci (raspon, 0,03-31 mjeseci).

Raspored doziranja jedanput dnevno imao je usporedivu djelotvornost (nije bio inferioran) s doziranjem dvaput dnevno s obzirom na primarni ishod ocjenjivanja djelotvornosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); međutim, režim liječenja dozom od 140 mg jedanput dnevno pokazao je bolju sigurnosti i podnošljivost.

Stope odgovora prikazane su u tablici 10.

Tablica 10: Djelotvornost lijeka SPRYCEL u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza KML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati)a

 

 

 

Limfoidna blastna

 

 

Faza ubrzanja

Mijeloidna blastna

kriza

Ph+ALL

 

(n= 158)

kriza (n= 75)

(n= 33)

(n= 40)

MaHRb

66%

28%

42%

38%

(95% CI)

(59-74)

(18-40)

(26-61)

(23-54)

CHRb

47%

17%

21%

33%

(95% CI)

(40-56)

(10-28)

(9-39)

(19-49)

NELb

19%

11%

21%

5%

(95% CI)

(13-26)

(5-20)

(9-39)

(1-17)

 

 

 

 

 

MCyRc

39%

28%

52%

70%

(95% CI)

(31-47)

(18-40)

(34-69)

(54-83)

CCyR

32%

17%

39%

50%

(95% CI)

(25-40)

(10-28)

(23-58)

(34-66)

a Rezultati prijavljeni uz primjenu preporučene početne doze od 140 mg jedanput dnevno (vidjeti dio 4.2)

bKriteriji hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni nakon 4 tjedna): Značajan hematološki odgovor (MaHR) = potpun hematološki odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL engl no evidence of leukaemia).

CHR: broj leukocita ≤ GGN za laboratorij, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriteriji kao i za CHR, ali ABN ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i ≤ 100 000/mm3. c MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i djelomičan (> 0%-35%) odgovor.

CI = interval pouzdanosti; GGN = gornja granica normalnog raspona.

U bolesnika s KML u fazi ubrzanja liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno nije postignut ni medijan trajanja MaHR ni medijan ukupnog preživljenja, dok je medijan PFS iznosio 25 mjeseci.

U bolesnika s KML u mijeloidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 8 mjeseci, medijan PFS 4 mjeseca, a medijan ukupnog preživljenja

8 mjeseci. U bolesnika s KML u limfoidnoj blastnoj krizi liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 5 mjeseci, medijan PFS 5 mjeseci, a medijan ukupnog preživljenja 11 mjeseci.

U bolesnika s Ph+ ALL liječenih dozom od 140 mg jedanput dnevno, medijan trajanja MaHR iznosio je 5 mjeseci, medijan PFS 4 mjeseca, a medijan ukupnog preživljenja 7 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obavezu podnošenja izvješća o rezultatima ispitivanja lijeka SPRYCEL u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za kroničnu mijeloičnu leukemiju s pozitivnim Philadelphia kromosomom (BCR-ABL translokacija) i akutnu limfoblastičnu leukemiju s pozitivnim Philadelphia kromosomom (BCR-ABL translokacija) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je u 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 bolesnika.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbira u bolesnika nakon peroralne primjene, a vršnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne primjene, povećanje prosječne izloženosti (AUCτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dvaput dnevno. Ukupni prosječni terminalni poluvijek dasatiniba u bolesnika iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni u zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na 14%-tno povećanje prosječne AUC dasatiniba. Obrok siromašan mastima 30 minuta prije primjene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim

povećanjem prosječne AUC dasatiniba. Opaženi utjecaji hrane ne izazivaju klinički važne promjene u izloženosti.

Distribucija

Dasatinib u bolesnika ima velik volumen distribucije (2505 l), što znači da se lijek široko raspodjeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na temelju in vitro ispitivanja, vezanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama za proteine plazme iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se u ljudi opsežno metabolizira, s mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. U zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obilježenog izotopom ugljika [14C], neizmijenjen dasatinib činio je 29% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmjerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najvjerojatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji lijeka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Dasatinib se pretežno eliminira putem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze dasatiniba obilježenog sa [14C], oko 89% doze eliminiralo se u roku od 10 dana, s time da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmijenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Učinak na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procjenjivan je kod 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 bolesnika sa teškim oštećenjem jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba.

Srednja vrijednost Cmax i AUC dasatiniba prilagođenu za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod bolesnika sa umjerenim oštećenjem jetre u odnosu na 8% kod bolesnika sa normalnom jetrenom funkcijom. Kod bolesnika sa teškim oštećenjem jetre, srednja vrijednost Cmax i AUC prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički sigurnosni profil dasatiniba ocijenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo u miševa, štakora, majmuna i kunića.

Primarni toksični učinci nastupili su u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu. Toksični učinci na probavni sustav ograničavaju doziranje u štakora i majmuna, budući da je crijevo redovito bilo ciljni organ. U štakora su minimalna do umjerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promjenama u koštanoj srži; slične promjene nastupile su u majmuna, ali uz nižu incidenciju. Limfoidna toksičnost u štakora sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, te smanjene težine limfnih organa. Promjene u probavnom, hematopoetskom i limfnom sustavu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka liječenja.

Bubrežne promjene u majmuna liječenih do 9 mjeseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožu zabilježena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze u majmuna, ali nisu zabilježena u ispitivanjima ponovljene doze ni u majmuna ni u štakora. U štakora je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Djelovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produljenja faze repolarizacije srčanih klijetki (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze u budnih majmuna nije bilo promjena u QT intervalu ili obliku EKG valova.

Dasatinib nije pokazao mutageno djelovanje na bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksične učinke u in vivo provedenom mikronukleusnom testu u štakora. Dasatinib je in vitro imao klastogeno djelovanje na dijeljenje stanica jajnika kineskog hrčka (CHO stanice).

Dasatinib nije utjecao na plodnost mužjaka i ženki štakora u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj u štakora, ali je izazvao embrioletalne učinke pri dozama sličnim kliničkim dozama u ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne učinke s posljedičnim smanjenjem veličine okota u štakora i izazvao promjene u fetalnom kosturu kako štakora, tako i kunića. Ti su se učinci javili pri dozama koje nisu imale toksične učinke na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične učinke na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

U miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je ovisila o dozi i učinkovito se rješavala smanjenjem doze i/ili promjenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primjene pojedinačne doze u ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primjene preporučene terapijske doze (na temelju AUC).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, štakori su dobivali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi razina izloženosti lijeku u plazmi (AUC) općenito je odgovarala izloženosti čovjeka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabilježeno je statistički značajno povećanje kombinirane incidencije karcinoma pločastih stanica i papiloma maternice i cerviksa u ženki koje su dobivale visoke doze i adenoma prostate u mužjaka koji su primali niske doze. Važnost ovih nalaza dobivenih u ispitivanjima kancerogenosti na štakorima za ljude nije poznata.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete laktoza hidrat

mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, hidroksipropilceluloza magnezijev stearat

Film ovojnica hipromeloza titanijev dioksid makrogol 400

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

SPRYCEL 20 mg, 50 mg i 70 mg filmom obložene tablete

Alu/Alu blisteri (kalendarski blisteri ili perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze).

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

Kutija sadrži 56 filmom obloženih tableta u 4 kalendarska blistera sa 14 filmom obloženih tableta po blisteru.

Kutija sadrži 60 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Kutija sadrži jednu bocu sa 60 filmom obloženih tableta.

SPRYCEL 80 mg, 100 mg i 140 mg filmom obložene tablete Alu/Alu blisteri (perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze).

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

Kutija sadrži 30 filmom obloženih tableta u perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Kutija sadrži jednu bocu s 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Filmom obložene tablete se sastoje od jezgre tablete obložene film ovojnicom kako bi se spriječilo izlaganje zdravstvenih radnika djelatnoj tvari. Međutim, u slučaju da se filmom obložene tablete nenamjerno zdrobe ili prelome, zdravstveni radnici bi trebali nositi rukavice za jednokratnu uporabu pri rukovanju lijekom kako bi se minimalizirao rizik od izlaganja putem kože.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

BRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMA EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

SPRYCEL 20 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/004

EU/1/06/363/007

EU/1/06/363/001

SPRYCEL 50 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/005

EU/1/06/363/008

EU/1/06/363/002

SPRYCEL 70 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/006

EU/1/06/363/009

EU/1/06/363/003

SPRYCEL 80 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/013

EU/1/06/363/012

SPRYCEL 100 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/011

EU/1/06/363/010

SPRYCEL 140 mg filmom obložene tablete

EU/1/06/363/015

EU/1/06/363/014

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. studenoga 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 15. srpnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept