Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stalevo (levodopa / carbidopa / entacapone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BA03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaStalevo
ATK šifraN04BA03
Tvarlevodopa / carbidopa / entacapone
ProizvođačOrion Corporation

1.NAZIV LIJEKA

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 50 mg levodope, 12,5 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,2 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Smećkasto ili sivkasto-crvene, okrugle, konveksne filmom obložene tablete, bez ureza, s oznakom "LCE 50" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg (ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili 125 mg/31,25 mg/200 mg ili

150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO- B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo

smanjenje doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza-oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga

je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: Anemija

Manje često: Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija, halucinacija, konfuzno stanje *, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica Manje često: Psihoza, agitacija*

Nepoznato: Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često:

Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina

 

pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često:

Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često:

Ortostatska hipotenzija, hipertenzija

Manje često:

Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava

povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130, 175 i 250 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8.BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 75 mg levodope, 18,75 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,4 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Svijetlo smećkasto-crvene, ovalne filmom obložene tablete, s oznakom "LCE 75" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 75 mg/18,75 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili 125 mg/31,25 mg/200 mg ili

150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje

doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i

imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Depresija, halucinacija, konfuzno stanje *, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica

Manje često:

Psihoza, agitacija*

Nepoznato:

Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često: Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često: Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija Manje često: Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih

dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: Kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130 i 175 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/024-028

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 100 mg levodope, 25 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,6 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Smećkasto ili sivkasto-crvene, ovalne filmom obložene tablete, bez ureza, s oznakom "LCE 100" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 100 mg/25 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 100 mg/25 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 125 mg/31,25 mg/200 mg ili

150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: Anemija

Manje često: Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica Manje često: Psihoza, agitacija*

Nepoznato: Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često:

Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina

 

pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često:

Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često:

Ortostatska hipotenzija, hipertenzija

Manje često:

Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno

metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130, 175 i 250 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/005-008

EU/1/03/260/014

EU/1/03/260/017

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 125 mg levodope, 31,25 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,6 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Svijetlo smećkasto-crvene, ovalne filmom obložene tablete, s oznakom "LCE 125" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/ inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 125 mg/31,25 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili

150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje

doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i

imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica

Manje često:

Psihoza, agitacija*

Nepoznato:

Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često: Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često: Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija Manje često: Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih

dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130 i 175 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/029-033

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 150 mg levodope, 37,5 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,9 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Smećkaste ili sivkasto-crvene, izdužene filmom obložene tablete u obliku elipse, bez ureza, s oznakom "LCE 150" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 150 mg/37,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 150 mg/37,5 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili

125 mg/31,25 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često: Anemija

Manje često: Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često: Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica Manje često: Psihoza, agitacija*

Nepoznato: Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često:

Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina

 

pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često:

Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često:

Ortostatska hipotenzija, hipertenzija

Manje često:

Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno

metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena

magnezijev stearat kukuruzni škrob manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130, 175 i 250 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/009-012

EU/1/03/260/015

EU/1/03/260/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 175 mg levodope, 43,75 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 1,89 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Svijetlo smećkasto-crvene, ovalne filmom obložene tablete, s oznakom ‘LCE 175’ na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 50 mg/12,5 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 175 mg/43,75 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili

125 mg/31,25 mg/200 mg ili 150 mg/37,5 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje

doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/ DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i

imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica

Manje često:

Psihoza, agitacija*

Nepoznato:

Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često: Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često: Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija Manje često: Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih

dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, ispitanih pojedinačno ili u kombinaciji, na temelju uobičajenih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala, nisu pokazali rizik za čovjeka. U studijama toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježena je smanjena težina fetusa i neznatno zaostajanje koštanog razvoja u kunića tretiranih dozama kojima se postiže sistemska izloženost u terapijskom području. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130 i 175 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/034-038

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 200 mg levodope, 50 mg karbidope i 200 mg entakapona.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 2,3 mg saharoze.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Tamno smećkasto-crvene, ovalne filmom obložene tablete, bez ureza, s oznakom "LCE 200" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Stalevo je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s Parkinsonovom bolešću, kao i za liječenje motoričkih fluktuacija na kraju intervala doziranja koje nisu stabilizirane primjenom levodope/inhibitora dopa dekarboksilaze (DDC).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Optimalna dnevna doza mora se odrediti pažljivim titriranjem levodope u svakog bolesnika. Dnevna doza treba se optimalno postići korištenjem jedne od sedam jačina tableta koje su na raspolaganju

(50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg, 100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg, 175 mg/43,75 mg/200 mg ili 200 mg/50 mg/200 mg levodope/karbidope/entakapona).

Bolesnike se mora upozoriti da prilikom svake primjene lijeka uzmu samo jednu tabletu Staleva. U bolesnika koji dnevno primaju manje od 70-100 mg karbidope postoji veća mogućnost za pojavu mučnine i povraćanja. Kako je iskustvo s ukupnom dnevnom dozom većom od 200 mg karbidope ograničeno, a maksimalna preporučena dnevna doza entakapona je 2000 mg, stoga maksimalna doza Staleva iznosi 10 tableta na dan za jačine od 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg/25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg i 150 mg/37,5 mg/200 mg. Deset tableta Staleva 150 mg/37,5 mg/200 mg odgovara 375 mg karbidope dnevno. Prema ovoj dnevnoj dozi karbidope, najviša preporučena dnevna doza Staleva 175 mg/43,75 mg/200 mg je 8 tableta na dan, a Staleva 200 mg/50 mg/200 mg je 7 tableta na dan.

Stalevo obično treba koristiti u bolesnika koji se već liječe odgovarajućim dozama levodope/DDC- inhibitora sa standardnim oslobađanjem i entakapona.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji primaju preparate levodope/DDC-inhibitora (karbidopa ili benzerazid) i entakapon tablete

a. Bolesnici koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom sa standardnim oslobađanjem u dozama koje su jednake jačinama Stalevo tableta, mogu izravno prijeći na odgovarajuće Stalevo tablete. Na primjer, bolesnik koji uzima jednu tabletu od 200 mg/50 mg levodope/karbidope s jednom tabletom entakapona 200 mg četiri puta dnevno može uzeti jednu Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg tabletu četiri puta dnevno umjesto svojih uobičajenih doza levodope/karbidope i entakapona.

b. Kada se terapija Stalevom uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i levodopom/karbidopom u dozama koje ne odgovaraju Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg (ili 50 mg/12,5 mg/200 mg ili 75 mg/18,75 mg/200 mg ili 100 mg/25 mg/200 mg ili

125 mg/31,25 mg/200 mg ili 150 mg/37,5 mg/200 mg ili 175 mg/43,75 mg/200 mg) tabletama, doziranje Staleva mora biti pažljivo titrirano radi optimalnog kliničkog odgovora. Na početku se mora prilagoditi doza Staleva da bi ona bila što je moguće bliža ukupnoj dnevnoj dozi levodope koja se trenutno koristi.

c. Kada se Stalevo uvodi bolesnicima koji su trenutno liječeni entakaponom i formulacijom sa standardnim oslobađanjem levodope/benzerazida, potrebno je prekinuti doziranje levodope/benzerazida noć prije i započeti sa Stalevom sljedeće jutro. Potrebno je započeti s doziranjem Staleva koje osigurava istu količinu levodope ili malo (5-10%) veću.

Kako na Stalevo prebaciti bolesnike koji trenutno nisu liječeni entakaponom

U nekih bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, koji nisu stabilizirani trenutnim liječenjem levodopom/DDC-inhibitorom sa standardnim oslobađanjem, može se razmotriti uvođenje Staleva u dozama odgovarajućim trenutnoj terapiji. Međutim, izravni prijelaz sa levodope/DDC-inhibitora na Stalevo ne preporučuje se za bolesnike koji imaju diskinezije ili čija je dnevna doza levodope iznad 800 mg. Kod takvih bolesnika je preporučljivo uvesti entakapon kao odvojeni lijek (entakapon tablete) i po potrebi prilagoditi dozu levodope, prije prelaska na Stalevo.

Entakapon povećava učinke levodope. Stoga može biti potrebno, posebno kod bolesnika s diskinezijom, smanjiti dozu levodope za 10-30% unutar prvih nekoliko dana ili tjedana po započinjanju liječenja Stalevom. Dnevna doza levodope može biti smanjena produljenjem intervala doziranja i/ili smanjenjem količine levodope po dozi, u skladu s kliničkim stanjem bolesnika.

Prilagođavanje doze tijekom liječenja

Kada je potrebno više levodope, treba razmotriti češće uzimanje doza i/ili korištenje alternativne jačine Staleva, u okviru preporuka za doziranje.

Kada je potrebno manje levodope, ukupna dnevna doza Staleva mora se smanjiti ili smanjenjem učestalosti primjene povećanjem vremenskog razmaka između doza ili primjenom manje jačine Staleva.

Ako se istodobno sa Stalevo tabletom koriste drugi preparati levodope, moraju se pratiti preporuke o maksimalnoj dozi.

Prekid liječenja Stalevom: ako se liječenje Stalevom (levodopa/karbidopa/entakapon) prekida i bolesnici prelaze na terapiju levodopom/DDC-inhibitorom bez entakapona, potrebno je prilagoditi doziranje drugog antiparkinsonika, osobito levodope, da bi se postigla dovoljna razina kontrole simptoma parkinsonizma.

Pedijatrijska populacija: sigurnost i djelotvornost Staleva u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Starije osobe: starijim osobama nije potrebno prilagođavati dozu Staleva.

Bolesnici s oštećenjem jetre: savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Smanjenje doze može biti potrebno (vidjeti dio 5.2). Za teško oštećenje jetre vidjeti dio 4.3.

Bolesnici s oštećenjem bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom, pa se stoga terapija Stalevom mora oprezno primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem, uključujući bolesnike na dijalizi (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Svaka tableta uzima se peroralno sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2). Jedna tableta sadrži jednu terapijsku dozu i smije ju se uzeti isključivo kao cijelu tabletu.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Teško oštećenje jetre.

-Glaukom zatvorenog kuta.

-Feokromocitom.

-Istodobna primjena Staleva s neselektivnim inhibitorima monoaminooksidaze (MAO-A i MAO-B) (npr. fenelzin, tranilcipromin).

-Istodobna primjena sa selektivnim MAO-A inhibitorom i selektivnim MAO-B inhibitorom (vidjeti dio 4.5).

-Neuroleptički maligni sindrom (NMS) i/ili netraumatska rabdomioliza u anamnezi.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

-Stalevo se ne preporučuje za liječenje ekstrapiramidnih reakcija izazvanih lijekovima.

-Liječenje Stalevom treba provoditi uz oprez u bolesnika s ishemijskom bolešću srca, teškom kardiovaskularnom ili plućnom bolešću, bronhijalnom astmom, bubrežnom ili endokrinom bolešću, kao i u bolesnika s peptičkim ulkusom ili konvulzijama u anamnezi.

-U bolesnika s anamnezom infarkta miokarda koji imaju rezidualne atrijske nodalne ili ventrikulame aritmije, posebno pažljivo treba pratiti srčanu funkciju tijekom perioda početnog prilagođavanja doziranja.

-Sve bolesnike liječene Stalevom treba pažljivo pratiti glede razvoja mentalnih promjena, depresije sa suicidalnim tendencijama i drugog teškog antisocijalnog ponašanja. Bolesnike s trenutnom psihozom, ili s psihozom u anamnezi, treba oprezno liječiti.

-Istovremenu primjenu antipsihotika sa svojstvima blokiranja dopaminskih receptora, posebno

antagonista D2 receptora, treba provoditi s oprezom, a bolesnika treba pažljivo promatrati radi gubitka antiparkinsonskog učinka ili pogoršanja simptoma parkinsonizma.

-Bolesnici s kroničnim glaukomom otvorenog kuta mogu se uz oprez liječiti Stalevom pod uvjetom da je intraokularni tlak dobro kontroliran i da se bolesnike pažljivo prati zbog promjena intraokularnog tlaka.

-Stalevo može izazvati ortostatsku hipotenziju. Stoga Stalevo treba oprezno davati bolesnicima koji uzimaju druge lijekove koji mogu prouzročiti ortostatsku hipotenziju.

-Entakapon udružen s levodopom povezan je s pospanošću i epizodama iznenadnog nastupa sna u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, pa se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja strojevima (vidjeti dio 4.7).

-U kliničkim su studijama neželjeni dopaminergički učinci, npr. diskinezija, bili češći u bolesnika koji su primali entakapon i agoniste dopamina (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin, u usporedbi s onima koji su primali placebo s tom kombinacijom. Kod prelaska liječenja na Stalevo u bolesnika koji se trenutno ne liječe entakaponom, može biti potrebno prilagoditi doze drugih antiparkinsonika.

-U bolesnika s Parkinsonovom bolešću rijetko je opažena rabdomioliza uslijed teških diskinezija ili neuroleptičkog malignog sindroma (NMS). Stoga treba pažljivo promatrati svako naglo smanjenje

doze ili prekid uzimanja levodope, posebno u bolesnika koji uzimaju i neuroleptike. Za NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, karakteristični su motorički simptomi (rigidnost, mioklonus, tremor), promjene mentalnog stanja (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, varijabilni krvni tlak) i povišena kreatin fosfokinaza u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu biti izraženi samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza. Rana dijagnoza je važna zbog odgovarajućeg liječenja NMS-a. Prilikom naglog prekida uzimanja antiparkinsonika zabilježen je sindrom sličan neuroleptičkom malignom sindromu uključujući mišićnu rigidnost, povišenu tjelesnu temperaturu, mentalne promjene i povišenu kreatin fosfokinazu u serumu. U kontroliranim studijama u kojima je primjena entakapona naglo prekinuta nisu zabilježeni ni NMS niti rabdomioliza povezani s liječenjem entakaponom. Otkada se entakapon nalazi na tržištu objavljeni su rijetki slučajevi NMS-a, posebno nakon naglog smanjenja ili ukidanja entakapona i drugih istovremeno primijenjenih dopaminergičkih lijekova. Kada se pokaže potrebnim, nadomještanje Staleva levodopom i DDC-inhibitorom bez entakapona ili drugim dopaminergičkim liječenjem treba se odvijati polako te može biti potrebno povećanje doziranja levodope.

-Ako je potrebna opća anestezija, terapija Stalevom može se nastaviti tako dugo dok bolesnik smije uzimati tekućinu i lijekove na usta. Ako terapiju treba privremeno obustaviti, primjena Staleva može se ponovno započeti čim se mogu uzimati oralni lijekovi uz isto dnevno doziranje kao i prije.

-Tijekom produžene terapije Stalevom preporučuje se povremeno pratiti jetrene, hematopoetske, kardiovaskularne i bubrežne funkcije.

-Kod bolesnika koji imaju proljev, preporučuje se praćenje tjelesne težine kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog smanjenja tjelesne težine. Pojava dugotrajne ili ustrajne dijareje tijekom primjene entakapona može biti znak za kolitis. Kod dugotrajne ili ustrajne dijareje, treba prekinuti davanje lijeka i razmotriti odgovarajuća liječenja i pretrage.

-Bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i skrbnici trebaju znati da se simptomi u ponašanju kod poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se preispitivanje liječenja.

-U bolesnika s progresivnom anoreksijom, astenijom i smanjenjem tjelesne težine unutar relativno kratkog vremenskog perioda, potrebno je razmisliti o općem liječničkom pregledu, uključujući pretragu funkcije jetre.

-Levodopa/karbidopa mogu dati lažno pozitivan rezultat za određivanje ketonskih tijela u mokraći test-trakicom, a ta se reakcija ne mijenja vrenjem uzorka mokraće. Primjena metoda s glukoza- oksidazom može dati lažno negativne rezultate za glikozuriju.

-Stalevo sadržava saharozu te stoga bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja fruktoze, malapsorpcije glukoze-galaktoze ili nedostatka saharaza-izomaltaze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Drugi antiparkinsonici: do sada nema naznaka interakcija koje bi isključivale istodobnu primjenu standardnih antiparkinsonika uz liječenje Stalevom. Entakapon u visokim dozama može utjecati na apsorpciju karbidope. Međutim, nije opažena interakcija s karbidopom uz preporučenu shemu doziranja (200 mg entakapona do 10 puta na dan). Interakcije između entakapona i selegilina ispitivane su u studijama ponovljenih doza u bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječenih levodopom/DDC-inhibitorom te nisu opažene nikakve interakcije. Kada se primijenjuje sa Stalevom, dnevna doza selegilina ne smije prijeći 10 mg.

Potreban je oprez kada se sljedeće djelatne tvari istodobno primijenjuju s levodopom:

Antihipertenzivi: kada se levodopa dodaje bolesnicima koji već uzimaju antihipertenzive može se javiti simptomatska posturalna hipotenzija. Može biti potrebno prilagođavanje doze antihipertenziva.

Antidepresivi: s istodobnom primjenom tricikličkih antidepresiva i levodope/karbidope rijetko su zabilježene reakcije koje uključuju hipertenziju i diskineziju. Interakcije između entakapona i

imipramina te između entakapona i moklobemida ispitivane su u studijama s jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca. Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Značajan broj bolesnika s Parkinsonovom bolešću liječen je kombinacijom levodope, karbidope i entakapona s nekoliko djelatnih tvari uključujući MAO-A inhibitore, tricikličke antidepresive, inhibitore ponovne pohrane noradrenalina kao što su dezipramin, maprotilin i venlafaksin, te lijekove koji se metaboliziraju putem COMT-a (npr. spojevi s kateholskom strukturom, paroksetin). Nisu opažene farmakodinamičke interakcije. Međutim, kada se ovi lijekovi koriste istodobno sa Stalevom potreban je oprez (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ostale djelatne tvari: antagonisti dopaminskih receptora (npr. neki antipsihotici i antiemetici), fenitoin i papaverin mogu smanjiti terapijski učinak levodope. Bolesnike koji uzimaju ove lijekove sa Stalevom mora se pažljivo pratiti radi gubitka terapijskog odgovora.

Zbog afiniteta entakapona prema citokromu P450 2C9 in vitro (vidjeti dio 5.2), Stalevo može potencijalno interferirati s djelatnim tvarima čiji metabolizam ovisi o ovom izoenzimu, kao što je S- varfarin. Međutim, u jednom ispitivanju interakcija na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije promijenio razine S-varfarina u plazmi, dok je AUC R-varfarina porastao prosječno za 18% [CI90 11- 26%]. Vrijednosti INR-a porasle su prosječno za 13% [CI90 6-19%]. Zbog toga se preporučuje kontroliranje INR-a kada se Stalevo počinje primjenjivati bolesnicima koji primaju varfarin.

Ostali oblici interakcija: budući da se levodopa natječe s određenim aminokiselinama, apsorpcija Staleva može biti narušena u nekih bolesnika na dijeti bogatoj bjelančevinama.

Levodopa i entakapon mogu stvarati kelate sa željezom u probavnom traktu. Stoga razmak između uzimanja Staleva i preparata željeza mora iznositi najmanje 2-3 sata (vidjeti dio 4.8).

In vitro podaci: entakapon se veže na vezno mjesto II ljudskog albumina, na koje se također veže nekoliko drugih lijekova, uključujući diazepam i ibuprofen. Prema in vitro ispitivanjima ne očekuje se značajno istiskivanje u terapijskim koncentracijama lijekova. U skladu s tim, za sada nema naznake takvih interakcija.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni kombinacije levodope/karbidope/entakapona u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost pojedinačnih spojeva (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Stalevo se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako je korist za majku veća od mogućih rizika za fetus.

Dojenje

Levodopa se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Postoje dokazi da je laktacija suprimirana tijekom liječenja levodopom. Kod životinja se karbidopa i entakapon izlučuju u mlijeko, ali nije poznato da li se izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Sigurnost levodope, karbidope ili entakapona za dojenče nije poznata. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja Stalevom.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima samo s entakaponom, karbidopom ili levadopom nisu uočene neželjene reakcije na plodnost. Ispitivanja plodnosti u životinja nisu provedena s kombinacijom entakapona, levodope i karbidope.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stalevo može imati znatan utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Levodopa, karbidopa i entakapon mogu zajedno izazvati omaglicu i simptomatsku ortostatsku hipotenziju. Stoga je potreban oprez pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Bolesnike, koji su liječeni Stalevom i u kojih se javlja somnolencija i/ili imaju epizode iznenadnog nastupa sna, mora se uputiti da se suzdrže od upravljanja vozilima ili od aktivnosti u kojima zbog poremećene budnosti oni ili druge osobe mogu biti pod rizikom od ozbiljne ozljede ili smrti (npr. rad sa strojevima), sve dok takve ponavljajuće epizode ne prestanu (vidjeti dio 4.4).

4.8 Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljivane nuspojave Staleva su diskinezije koje se javljaju u otprilike 19% bolesnika; gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu i proljev javljaju se u otprilike 15%, odnosno 12% bolesnika; bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva javlja se u otprilike 12% bolesnika; te bezopasna crvenkasto-smeđa diskoloracija mokraće (kromaturija) javlja se u otprilike 10% bolesnika. U kliničkim ispitivanjima sa Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom otkriveni su ozbiljni događaji gastrointestinalnog krvarenja (manje često) i angioedema (rijetko). Ozbiljni hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima, rabdomioliza i neuroleptički maligni sindrom mogu se javiti uz Stalevo, iako takvi slučajevi nisu bili otkriveni u podacima iz kliničkih ispitivanja.

b. Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave, navedene u Tablici 1, prikupljene su i iz objedinjenih podataka jedanaest dvostruko slijepih kliničkih ispitivanja u kojima su bila uključena 3230 bolesnika (1810 liječenih Stalevom ili entakaponom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom, i 1420 liječenih placebom u kombinaciji s levodopom/DDC-inhibitorom ili kabergolinom u kombinaciji s levodopom/DDC- inhibitorom) i iz podataka dobivenih nakon stavljanja entakapona na tržište za njegovu kombiniranu primjenu s levodopom/DDC-inhibitorom.

Nuspojave su poredane prema učestalosti, pri čemu se na početku navode najčešće, koristeći sljedeće izraze: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka, jer se ne može izvesti valjana procjena iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija).

Tablica 1. Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Često:

Anemija

Manje često:

Trombocitopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često:

Smanjenje tjelesne težine*, smanjenje apetita*

Psihijatrijski poremećaji

Često:

Depresija, halucinacija, konfuzno stanje*, poremećeni snovi*, anksioznost, nesanica

Manje često:

Psihoza, agitacija*

Nepoznato:

Suicidalno ponašanje

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često:

Diskinezija*

Često:

Pogoršanje parkinsonizma (npr. bradikinezija)*, tremor, on-off fenomen, distonija,

 

mentalni poremećaj (npr. poremećaj pamćenja, demencija), somnolencija, omaglica*,

 

glavobolja

Nepoznato:

Neuroleptički maligni sindrom*

Poremećaji oka

 

Često:

Zamagljen vid

Srčani poremećaji

Često: Događaji vezani uz ishemičku srčanu bolest osim infarkta miokarda (npr. angina pektoris)**, nepravilan srčani ritam

Manje često: Infarkt miokarda**

Krvožilni poremećaji

Često: Ortostatska hipotenzija, hipertenzija Manje često: Gastrointestinalno krvarenje

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Često:

Dispneja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često:

Proljev*, mučnina*

Često:

Konstipacija*, povraćanje*, dispepsija, bol i nelagoda u abdomenu*, suha usta*

Manje često:

Kolitis*, disfagija

Poremećaji jetre i žuči

Manje često:

Poremećeni nalazi testova jetrene funkcije*

Nepoznato:

Hepatitis s uglavnom kolestatskim obilježjima (vidjeti dio 4.4)*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

Osip*, hiperhidroza

Manje često:

Diskoloracije nevezane uz mokraću (npr. koža, nokti, kosa, znoj)*

Rijetko:

Angioedem

Nepoznato:

Urtikarija*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često:

Bol u mišićima, mišićnokoštana bol i bol vezivnog tkiva*

Često:

Spazmi mišića, artralgija

Nepoznato:

Rabdomioliza*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Vrlo često:

Kromaturija*

Često:

Infekcija mokraćnog sustava

Manje često:

Retencija mokraće

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često: Bol u prsištu, periferni edem, pad, poremećaj hoda, astenija, umor Manje često: Malaksalost

* Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće (uz razliku u učestalosti od najmanje 1% u podacima iz kliničkih ispitivanja) uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor. Vidjeti dio c.

**Stope incidencije infarkta miokarda i drugih događaja vezanih uz ishemičku srčanu bolest (0,43%, odnosno 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko slijepih ispitivanja u kojima su bila uključena 2082 bolesnika s motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja koji su primali entakapon.

c. Opis odabranih nuspojava

Nuspojave koje su uglavnom pripisive entakaponu ili su češće uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor označene su zvjezdicom u Tablici 1, dio 4.8b. Neke od tih nuspojava povezane su s povišenom dopaminergičkom aktivnosti (npr. diskinezija, mučnina i povraćanje) i najčešće se javljaju na početku liječenja. Sniženje doze levodope smanjuje težinu i učestalost tih

dopaminergičkih reakcija. Mali broj nuspojava za koje se zna da su direktno pripisive djelatnoj tvari entakaponu obuhvaća proljev i crvenkasto-smeđu diskoloraciju mokraće. Entakapon može u nekim slučajevima također izazvati diskoloraciju npr. kože, noktiju, kose i znoja. Ostale nuspojave sa zvjezdicom u Tablici 1, dijelu 4.8b su označene ili zbog veće učestalosti javljanja (uz razliku u učestalosti od najmanje 1%) u podacima iz kliničkih ispitivanja uz entakapon nego uz samo levodopu/DDC-inhibitor ili zbog sigurnosnih izvješća o pojedinačnom slučaju zaprimljenih nakon uvođenja entakapona na tržište.

Konvulzije su se rijetko javile uz levodopu/karbidopu; međutim uzročna veza s liječenjem levodopom/karbidopom nije utvrđena.

Poremećaji kontrole impulsa: Patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim lijekovima koji sadrže levodopu, uključujući Stalevo (vidjeti dio 4.4).

Entakapon udružen s levodopom bio je povezan s izoliranim slučajevima pretjerane somnolencije tijekom dana i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet uključuju izolirane slučajeve predoziranja, u kojima su najviše prijavljene dnevne doze levodope i entakapona bile najmanje 10 000 mg, odnosno 40 000 mg. Akutni simptomi i znakovi u ovim slučajevima predoziranja uključivali su agitaciju, konfuzno stanje, komu, bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju, Cheyne-Stokesovo disanje, diskoloraciju kože, jezika i konjunktive, te kromaturiju. Zbrinjavanje akutnog predoziranja tijekom terapije Stalevom slično je kao u slučaju akutnog predoziranja levodopom. Piridoksin, međutim, nije učinkovit u suzbijanju djelovanja Staleva. Savjetuje se hospitalizacija, a moraju se poduzeti opće suportivne mjere s hitnim ispiranjem želuca i ponavljanom primjenom aktivnog ugljena kroz određeno vrijeme. To može ubrzati eliminaciju entakapona, posebno smanjenjem njegove apsorpcije/reapsorpcije iz GI trakta. Stanje respiratornog, cirkulatornog i bubrežnog sustava mora se pažljivo pratiti te se moraju poduzeti odgovarajuće suportivne mjere. Mora se započeti praćenje EKG-a i bolesnika treba pažljivo nadzirati radi mogućeg razvoja aritmija. Po potrebi treba dati odgovarajuću antiaritmičku terapiju. Mora se uzeti u obzir mogućnost da je bolesnik uz Stalevo uzeo i druge djelatne tvari. Vrijednost dijalize u liječenju predoziranja nije poznata.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, dopa i derivati dope, ATK oznaka: N04BA03

Prema sadašnjem shvaćanju, simptomi Parkinsonove bolesti su povezani s pražnjenjem dopamina u corpusu striatumu. Dopamin ne prolazi krvnomoždanu barijeru. Levodopa, prekursor dopamina, prelazi krvnomoždanu barijeru i olakšava simptome bolesti. Kako se levodopa ekstenzivno metabolizira u periferiji, samo mali dio primijenjene doze dospijeva u središnji živčani sustav kada se levodopa primijeni bez inhibitora metaboličkih enzima.

Karbidopa i benzerazid su periferni DDC-inhibitori koji smanjuju periferni metabolizam levodope u dopamin i time je više levodope raspoloživo za mozak. Kada se istodobnom primjenom DDC- inhibitora smanji dekarboksilacija levodope, može se koristiti niža doza levodope, čime se smanjuje učestalost nuspojava kao što je mučnina.

Inhibiranjem dekarboksilaze pomoću DDC-inhibitora katehol-O-metiltransferaze (COMT) postaje glavni periferni metabolički put kojim se katalizira konverzija levodope u 3-O-metildopu (3-OMD), potencijalno štetan metabolit levodope. Entakapon je reverzibilan, specifičan i uglavnom periferno aktivan COMT inhibitor namijenjen za istodobnu primjenu s levodopom. Entakapon usporava klirens levodope iz krvotoka čime se postiže povećanje površine ispod krivulje (AUC) u farmakokinetičkom profilu levodope. Posljedično je klinički odgovor na svaku dozu levodope pojačan i produljen.

Dokaz o terapijskim učincima Staleva temelji se na dva dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze III, u kojima je 376 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i motoričkim fluktuacijama na kraju intervala doziranja, uz svaku dozu levodope/DDC-inhibitora primalo ili entakapon ili placebo. Dnevno trajanje "ON" faze sa ili bez entakapona bolesnici su bilježili u dnevnik. U prvom ispitivanju entakapon je povisio srednje trajanje "ON" faze za 1 h 20 min (CI 95% 45 min, 1 h 56 min) u odnosu na početnu vrijednost. To je odgovaralo porastu dnevnog trajanja "ON" faze od 8,3%. U skladu s time, sniženje dnevnog trajanja "OFF" faze bilo je 24% u entakapon grupi i 0% u placebo grupi. U drugom ispitivanju, srednja vrijednost udjela dnevnog trajanja "ON" faze bila je povišena za 4,5% (CI 95% 0,93%, 7,97%) u odnosu na početnu vrijednost. To se može prevesti u srednju vrijednost porasta od 35 min u dnevnom trajanju "ON" faze. U skladu s time, dnevno trajanje "OFF" faze smanjilo se za 18% s entakaponom i 5% s placebom. Budući da su učinci Stalevo tableta ekvivalentni s entakapon 200 mg tabletom primijenjenom istodobno s komercijalno dostupnim preparatima karbidope/levodope sa standardnim oslobađanjem u odgovarajućim dozama, ovi su rezultati isto tako primjenjivi za opis učinaka Staleva.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Opća svojstva djelatnih tvari

Apsorpcija/distribucija: postoje značajne inter- i intraindividualne razlike u apsorpciji levodope, karbidope i entakapona. Levodopa i entakapon se brzo apsorbiraju i eliminiraju. Karbidopa se apsorbira i eliminira nešto sporije u usporedbi s levodopom. Kada se daje samostalno bez druge dvije djelatne tvari, bioraspoloživost levodope je 15-33%, karbidope 40-70%, a entakapona 35% nakon oralne doze od 200 mg. Obroci bogati velikim neutralnim aminokiselinama mogu odgoditi i smanjiti apsorpciju levodope. Hrana ne utječe značajno na apsorpciju entakapona. Volumen distribucije za levodopu (Vd 0,36–1,6 l/kg) i za entakapon (VdSS 0,27 l/kg) je relativno malen, dok za karbidopu nema podataka.

Levodopa se veže na bjelančevine plazme samo malim udjelom od oko 10-30%, karbidopa se veže otprilike 36%, dok se entakapon ekstenzivno veže na bjelančevine plazme (oko 98%), uglavnom na serumski albumin. U terapijskim koncentracijama, entakapon ne istiskuje druge djelatne tvari koje se vežu u velikoj mjeri (npr. varfarin, salicilna kiselina, fenilbutazon ili diazepam), niti ove tvari u terapijskim ili višim koncentracijama istiskuju entakapon u značajnijoj mjeri.

Biotransformacija i eliminacija: levodopa se ekstenzivno metabolizira u različite metabolite, a najvažniji putovi su dekarboksilacija pomoću dopa dekarboksilaze (DDC) i O-metilacija pomoću katehol-O-metiltransferaze (COMT).

Karbidopa se metabolizira u dva glavna metabolita koji se izlučuju mokraćom kao glukuronidi i nekonjugirani spojevi. Nepromijenjena karbidopa čini 30% ukupnog izlučivanja mokraćom.

Entakapon se gotovo u potpunosti metabolizira prije izlučivanja mokraćom (10 do 20%) i žuči/stolicom (80 do 90%). Glavni metabolički put je glukuronidacija entakapona i njegovog aktivnog metabolita, cis-izomera, koji čini oko 5% ukupne količine u plazmi.

Ukupni klirens za levodopu nalazi se u rasponu od 0,55–1,38 l/kg/h, dok za entakapon iznosi oko 0,70 l/kg/h. Poluvrijeme eliminacije (t1/2) je 0,6–1,3 sati za levodopu, 2–3 sata za karbidopu i 0,4–0,7 sati za entakapon, kada se primijenjuju odvojeno.

Zbog kratkog poluvremena eliminacije, prilikom ponovljene primjene zapravo ne dolazi do akumulacije levodope niti entakapona.

Podaci iz in vitro ispitivanja uz korištenje humanih jetrenih mikrosomalnih preparata ukazuju da entakapon inhibira citokrom P450 2C9 (IC50 ~ 4 μM). Entakapon je pokazao malo ili nikakvo inhibiranje drugih tipova P450 izoenzima (CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A i CYP2C19); vidjeti dio 4.5.

Karakteristike bolesnika

Starije osobe: Kada se daje bez karbidope i entakapona, apsorpcija levodope je veća i izlučivanje polaganije u starijih nego u mlađih osoba. Međutim, nakon kombinacije karbidope s levodopom, apsorpcija levodope je slična kod starijih i mlađih osoba, ali je AUC još uvijek 1,5 puta veći u starijih zbog smanjene aktivnosti DDC-a i nižeg klirensa sa starenjem. Nema značajnih razlika u AUC karbidope ili entakapona između mlađih (45–64 godina) i starijih osoba (65–75 godina).

Spol: bioraspoloživost levodope je značajno viša u žena nego u muškaraca. U farmakokinetičkim ispitivanjima Staleva, bioraspoloživost levodope je viša u žena nego u muškaraca, u prvom redu zbog razlike u tjelesnoj težini, dok kod karbidope i entakapona ne postoje razlike među spolovima.

Oštećenje jetre: metabolizam entakapona je usporen kod bolesnika s blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem (Child-Pugh stadij A i B) dovodeći do povišene koncentracije entakapona u plazmi u fazi apsorpcije, kao i u fazi eliminacije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3). Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike karbidope i levodope kod bolesnika s oštećenjem jetre, međutim, savjetuje se oprezna primjena Staleva kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre.

Oštećenje bubrega: oštećenje bubrega ne utječe na farmakokinetiku entakapona. Nisu objavljena posebna ispitivanja farmakokinetike levodope i karbidope kod bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, treba razmotriti dulji interval doziranja Staleva u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dio 4.2).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci o levodopi, karbidopi i entakaponu, pojedinačno ili u kombinaciji, ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenosti. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza s entakaponom opažena je anemija, najvjerojatnije zbog svojstva entakapona da stvara kelate sa željezom. Vezano uz reproduktivnu toksičnost entakapona, zabilježeno je smanjenje težine ploda i blago usporen razvoj kostiju u kunića tretiranih dozama kojima se postižu sistemske razine izloženosti u terapijskom rasponu. Levodopa, kao i kombinacija karbidope i levodope, izazvale su visceralne i koštane malformacije u kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat kukuruzni škrob

manitol (E421) povidon K 30 (E1201)

Film ovojnica:

glicerol (85 postotni) (E422) hipromeloza

magnezijev stearat polisorbat 80

željezov oksid, crveni (E172) saharoza

titanijev dioksid (E171)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu.

Veličine pakiranja:

10, 30, 100, 130 i 175 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Finska

8. BROJEVI ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/03/260/019-023

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 17. listopada 2003.

Datum posljednje obnove: 17. listopada 2008.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept