Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Starlix (nateglinide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaStarlix
ATK šifraA10BX03
Tvarnateglinide
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

STARLIX 60 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 60 mg nateglinida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Laktoza hidrat: 141,5 mg po tableti.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ružičaste, okrugle tablete od 60 mg s ukošenim rubom i oznakom „STARLIX“ na jednoj strani te oznakom „60“ na drugoj.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nateglinid je indiciran za kombiniranu terapiju s metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

čija je bolest nedostatno kontrolirana usprkos najvećoj podnošljivoj dozi samog metformina.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Nateglinid se mora uzimati unutar 1 do 30 minuta prije obroka (obično doručka, ručka i večere).

Dozu nateglinida treba odrediti liječnik u skladu s bolesnikovim potrebama.

Preporučena početna doza je 60 mg triput na dan prije obroka, osobito u bolesnika koji su blizu postizanja ciljnog HbA1c. Ta se doza može povećati do 120 mg triput na dan.

Prilagođavanja doze trebaju se temeljiti na periodičkim mjerenjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Budući da je primarni terapijski učinak Starlixa snižavanje glukoze u vrijeme obroka (koja doprinosi HbA1c), terapijski odgovor na Starlix može se pratiti i mjerenjem glukoze 1-2 sata nakon obroka.

Najveća preporučena dnevna doza je 180 mg triput na dan koju treba uzimati prije tri glavna obroka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Kliničko iskustvo s bolesnicima starijima od 75 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni nateglinida u bolesnika mlađih od 18 godina te se stoga ne preporučuje njegova primjena u ovoj dobnoj skupini.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Budući da bolesnici s teškom bolešću jetre nisu ispitivani, nateglinid je u toj skupini kontraindiciran.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Iako postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika koji idu na dijalizu, sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u ispitanika sa šećernom bolešću s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 15-50 ml/min) bio je usporediv između ispitanika s oštećenjem bubrega koji su trebali hemodijalizu i zdravih ispitanika. Iako sigurnost nije bila ugrožena u ovoj populaciji, moglo bi biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Ostali

U oslabljenih ili pothranjenih bolesnika početna doza i doza za održavanje trebaju biti konzervativne i potrebna je pažljiva titracija kako bi se izbjegle hipoglikemijske reakcije.

4.3Kontraindikacije

Starlix je kontraindiciran u bolesnika:

s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

sa šećernom bolešću tipa 1 (C-peptid negativan)

s dijabetičkom ketoacidozom, sa ili bez kome

trudnica ili dojilja (vidjeti dio 4.6)

s teškim oštećenjem jetre.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Nateglinid se ne smije koristiti u monoterapiji.

Poput ostalih stimulatora sekrecije inzulina, nateglinid može uzrokovati hipoglikemiju.

Hipoglikemija je bila uočena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su na dijeti i fizički su aktivni, te u onih liječenih oralnim antidijabeticima (vidjeti dio 4.8). Stariji, pothranjeni bolesnici i oni s adrenalnom insuficijencijom ili insuficijencijom hipofize ili s teškim oštećenjem bubrega osjetljiviji su na učinak snižavanja glukoze ovih terapija. Rizik od hipoglikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 može se povećati napornom fizičkom aktivnošću ili konzumiranjem alkohola.

Simptomi hipoglikemije (koja nije bila potvrđena razinama glukoze u krvi) bili su uočeni u bolesnika čiji je početni HbA1c bio blizu cilju terapije (HbA1c <7,5%).

Kombinacija s metforminom povezana je s povećanim rizikom od hipoglikemije u usporedbi s monoterapijom.

Hipoglikemiju može biti teško prepoznati u ispitanika koji primaju beta blokatore.

Kada se bolesnik stabiliziran bilo kojim oralnim hipoglikemikom izloži stresu kao što je vrućica, trauma, infekcija ili kirurški zahvat, može doći do gubitka kontrole glikemije. U takvim okolnostima može biti potrebno prekinuti terapiju oralnim hipoglikemikom i privremeno je zamijeniti inzulinom.

Starlix sadrži laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Posebne populacije

Nateglinid treba koristiti oprezno u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.

Nisu provođena klinička ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili u djece i adolescenata. Stoga se u tim skupinama bolesnika ne preporučuje ova terapija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Određeni lijekovi utječu na metabolizam glukoze pa stoga liječnik treba uzeti u obzir moguće interakcije:

Sljedeće tvari mogu pojačati hipoglikemijski učinak nateglinida: inhibitori angiotenzin- konvertirajućeg enzima (ACEI), nesteroidne protuupalne tvari, salicilati, inhibitori monoaminooksidaze, neselektivni beta-adrenergični blokatori i anabolički hormoni (npr. metandrostenolon).

Sljedeće tvari mogu smanjiti hipoglikemijski učinak nateglinida: diuretici, kortikosteroidi, agonisti beta-2-adrenergičkih receptora, somatropin, analozi somatostatina (npr. lanreotid, oktreotid), rifampin, fenitoin i gospina trava.

Kada se ti lijekovi – koji pojačavaju ili smanjuju hipoglikemijski učinak nateglinida – daju ili prestanu davati bolesnicima koji primaju nateglinid, bolesnika treba pažljivo promatrati zbog eventualnih promjena u kontroli glikemije.

Dostupni podaci iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9, uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

U ispitivanju interakcije sa sulfinpirazonom, CYP2C9 inhibitorom, uočeno je blago povećanje AUC-a nateglinida (~28%) u zdravih dobrovoljaca, bez promjena u srednjem Cmax i poluvremenu eliminacije. U bolesnika se ne može se isključiti produljeni učinak i mogući rizik od hipoglikemije kada se nateglinid primjenjuje zajedno s CYP2C9 inhibitorima.

Preporučuje se osobiti oprez kada se nateglinid primjenjuje zajedno s drugim snažnijim CYP2C9 inhibitorima (npr. flukonazolom, gemfibrozilom ili sulfinpirazonom), ili u bolesnika za koje se zna da su slabi metabolizatori CYP2C9.

Ispitivanja interakcije s 3A4 inhibitorom nisu bila provođena in vivo.

In vivo, nateglinid nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C9 i CYP3A4. Farmakokinetika varfarina (supstrata za CYP3A4 i CYP2C9), diklofenaka (supstrata za CYP2C9) i digoksina ostala je nepromijenjena uz istodobnu primjenu nateglinida. Vrijedi i obrnuto, ti lijekovi nisu utjecali na farmakinetiku nateglinida. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za digoksin, varfarin ili druge lijekove koji su supstrati CYP2C9 ili CYP3A4 uz istodobnu primjenu sa Starlixom. Slično tome, nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije Starlixa s drugim antidijabeticima kao što su metformin ili glibenklamid.

Nateglinid je pokazao niski potencijal za istiskivanje proteina u in vitro ispitivanjima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema iskustva s trudnicama, pa se stoga sigurnost Starlixa u trudnica ne može ocijeniti. Starlix, kao i ostali oralni antidijabetici, se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nakon peroralne doze nateglinid se izlučivao u mlijeku štakora u laktaciji. Iako nije poznato izlučuje li se nateglinid u majčinom mlijeku u ljudi, može postojati mogućnost hipoglikemije u dojenčadi, pa se stoga nateglinid ne smije koristiti u dojilja.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Utjecaj Starlixa na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima nije do sada bio ispitivan.

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok voze. To je osobito važno kod onih koji imaju smanjenu ili nikakvu svijest o znakovima upozorenja za hipoglikemiju ili koji imaju učestale epizode hipoglikemije. U tim okolnostima treba razmotriti opravdanost upravljanja vozilima.

4.8Nuspojave

Na temelju iskustva s nateglinidom i drugim hipoglikemijskim tvarima, uočene su sljedeće nuspojave. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 i <1/10); manje često

( 1/1000 i <1/100); rijetko ( 1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Hipoglikemija

Kao što je slučaj i s drugim antidijabeticima, nakon uzimanja nateglinida uočeni su simptomi koji upućuju na hipoglikemiju. Ti simptomi uključuju znojenje, drhtanje, omaglicu, povećani apetit, palpitacije, mučninu, umor i slabost. Ti su simptomi općenito bili blagi i lako su se rješavali unosom ugljikohidrata prema potrebi. U završenim kliničkim ispitivanjima simptomi hipoglikemije bili su prijavljeni u 10,4% kod monoterapije nateglinidom, 14,5% kod kombinacije nateglinid+metformin, 6,9% kod samog metformina, 19,8% kod samog glibenklamida, te 4,1% kod placeba.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: reakcije preosjetljivosti poput osipa, svrbeža i urtikarije.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: simptomi koji upućuju na hipoglikemiju.

Poremećaji probavnog sustava

Često: bolovi u abdomenu, proljev, dispepsija, mučnina. Manje često: povraćanje.

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: povišene razine jetrenih enzima.

Ostali događaji

Ostali štetni događaji uočeni u kliničkim ispitivanjima imali su sličnu učestalost u bolesnika koji su uzimali Starlix i kod onih koji su uzimali placebo.

Podaci nakon stavljanja lijeka na tržište otkrili su vrlo rijetke slučajeve eritema multiforme.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkom ispitivanju provedenom na bolesnicima, Starlix se primjenjivao u rastućim dozama do 720 mg dnevno tijekom 7 dana i dobro se podnosio. Nema iskustava predoziranja Starlixom u kliničkim ispitivanjima. Međutim, predoziranje može za posljedicu imati prenaglašeni učinak snižavanja glukoze, s razvojem simptoma hipoglikemije. Simptome hipoglikemije bez gubitka svijesti ili neuroloških nalaza treba liječiti oralnom glukozom i prilagodbama u doziranju i/ili načinu uzimanja obroka. Teške hipoglikemijske reakcije koje uključuju komu, napadaje ili druge neurološke simptome treba liječiti intravenskom glukozom. Budući da je nateglinid vezan za proteine u visokom postotku, dijaliza nije učinkovit način uklanjanja nateglinida iz krvi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: derivat D-fenilalanina, ATK oznaka: A10 BX 03

Nateglinide je derivat aminokiseline (fenilalanina), koji se kemijski i farmakološki razlikuje od ostalih antidijabetika. Nateglinid je brzi, kratkodjelujući oralni stimulator sekrecije inzulina. Njegov učinak ovisi o funkcioniranju beta stanica u Langerhansovim otočićima gušterače.

Rana sekrecija inzulina je mehanizam za održavanje normalne glikemijske kontrole. Nateglinid, kada se uzima prije obroka, obnavlja ranu sekreciju ili sekreciju inzulina prve faze, koja je izgubljena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, što za posljedicu ima smanjenje glukoze nakon obroka i HbA1c.

Nateglinid zatvara ATP-ovisne kalijeve kanale u membrani beta stanica s karakteristikama koje ga razlikuju od drugih liganada za receptore sulfonilureje. To depolarizira beta stanice i vodi do otvaranja kalcijevih kanala. Posljedični utok kalcija pojačava sekreciju inzulina. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da nateglinid ima 45-300 puta veću selektivnost za beta stanice gušterače u odnosu na kardiovaskularne K+ATP kanale.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, inzulinotropni odgovor na obrok javlja se u roku od prvih 15 minuta nakon peroralne doze nateglinida. To ima za posljedicu učinak snižavanja glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka. Razine inzulina vraćaju se na početne u roku od 3 do 4 sata, te smanjuju hiperinzulinemiju nakon obroka.

Sekrecija inzulina od strane beta stanica gušterače inducirana nateglinidom osjetljiva je na glukozu, na takav način da se izlučuje manje inzulina kako se snižavaju razine glukoze. Vrijedi i obrnuto, istodobno uzimanje hrane ili infuzije glukoze ima za posljedicu povećanje sekrecije inzulina.

U kombinaciji s metforminom, koji je uglavnom utjecao na glukozu u krvi natašte, učinak nateglinida na HbA1c bio je aditivan u usporedbi s bilo kojom od ovih tvari kada se uzimaju same.

Djelotvornost nateglinida bila je inferiorna onoj metformina u monoterapiji (smanjenje HbA1c (%) s monoterapijom metforminom 500 mg triput na dan: -1,23 [95%-tni CI: -1,48; -0,99] te s monoterapijom nateglinidom 120 mg triput na dan -0,90 [95%-tni CI: -1,14; -0,66]).

Djelotvornost nateglinida u kombinaciji s metforminom bila je uspoređena s kombinacijom gliklazid plus metformin u šestomjesečnom randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na 262 bolesnika s ciljem dokazivanja superiornosti. Smanjenje HbA1c od početne vrijednosti bilo je -0,41% u skupini koja je primala nateglinid plus metformin te -0,57% u skupini koja je primala gliklazid plus metformin (razlika 0,17%, [95%-tni CI -0,03, 0,36]). Obje su se terapije dobro podnosile.

S nateglinidom nije provedeno nijedno ispitivanje ishoda, stoga još nisu dokazane dugoročne koristi povezane s poboljšanom glikemijskom kontrolom.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nateglinid se brzo apsorbira nakon peroralne primjene tableta Starlixa prije obroka, pri čemu do srednje vršne koncentracije lijeka općenito dolazi za manje od 1 sata. Nateglinid se apsorbira brzo i gotovo u potpunosti ( 90%) iz oralne otopine. Procjenjuje se da je apsolutna oralna bioraspoloživost

72%. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji uzimaju Starlix u rasponu doze od 60 do 240 mg prije tri obroka dnevno tijekom jednog tjedna, nateglinid je pokazao linearnu farmakokinetiku kako za AUC tako i za Cmax, a tmax nije ovisio o dozi.

Distribucija

Procjenjuje se da je volumen distribucije nateglinida u stanju dinamičke ravnoteže na temelju intravenskih podataka otprilike 10 litara. In vitro ispitivanja pokazuju da se nateglinid veže u visokom postotku (97-99%) za serumske proteine, uglavnom serumski albumin i u manjoj mjeri alfa1-kiseli glikoprotein. Opseg vezanja za serumske proteine ne ovisi o koncentraciji lijeka u ispitanom rasponu od 0,1-10 g Starlixa/ml.

Biotransformacija

Nateglinid se ektenzivno metabolizira. Glavni metaboliti koji se nalaze u ljudi rezultat su hidroksilacije postraničnog lanca izopropila, ili na metinski ugljik, ili na jednu od metilnih grupa; aktivnost glavnih metabolita je oko 5-6 odnosno 3 puta manje snažna od one nateglinida. Manje važni metaboliti koji su identificirani bili su diol, izopropen i acil glukuronid(i) nateglinida; samo izopropen kao manje važan metabolit posjeduje aktivnost koja je snažna gotovo kao ona nateglinida. Podaci dostupni iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju na to da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9 uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

Eliminacija

Nateglinid i njegovi metaboliti eliminiraju se brzo i potpuno. Većina [14C] nateglinida izlučuje se u urinu (83%), uz dodatnih 10% koji se eliminiraju putem stolice. Otprilike 75% primijenjenog [14C] nateglinida izluči se u mokraću u roku od šest sati nakon uzimanja doze. Otprilike 6-16% primijenjene doze bilo je izlučeno u mokraći kao nepromijenjeni lijek. Koncentracije u plazmi brzo se smanjuju, a poluvrijeme eliminacije nateglinida obično je bilo u prosjeku 1,5 sat u svim ispitivanjima Starlixa na dobrovoljcima i bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2. Sukladno njegovom kratkom poluvremenu eliminacije, nema vidljivog nakupljanja nateglinida nakon uzimanja višestrukih doza do 240 mg triput na dan.

Učinak hrane

Kada se daje nakon obroka, opseg apsorpcije nateglinida (AUC) ostaje nepromijenjen. Međutim, postoji odgoda u brzini apsorpcije koja je karakterizirana smanjenjem Cmax i odgodom u vremenu do vršne koncentracije u plazmi (tmax). Preporučuje se da se Starlix uzima prije obroka. Obično se uzima neposredno (1 minutu) prije obroka, ali može se uzeti do 30 minuta prije obroka.

Posebne populacije

Starije osobe

Starosna dob nije utjecala na farmakokinetička svojstva nateglinida.

Oštećenje jetre

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u ispitanika koji ne boluju od šećerne bolesti, a imaju blago do umjereno oštećenje jetre nije se razlikovalo u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u bolesnika sa šećernom bolešću s blagim, umjerenim (klirens kreatinina 31-50 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-30 ml/min) oštećenjem bubrega (koji se ne podvrgavaju dijalizi) nije se razlikovao u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika. Postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih o dijalizi. Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih od dijalizi bili su usporedivi sa zdravim ispitanicima. Iako sigurnost nije bila kompromitirana u ovoj populaciji, može biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Spol

Nisu bile uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici nateglinida između muškaraca i žena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti za plodnost i postnatalni razvoj. Nateglinid nije bio teratogen u štakora. U zečeva je došlo do štetnog utjecaja na razvoj embrija, a učestalost ageneze žučnog mjehura ili malog žučnog mjehura bila je povećana pri dozama od 300 i 500 mg/kg (približno 24 i 28 puta većim od terapijskih doza u ljudi s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg, triput na dan prije obroka), ali ne pri dozi od 150 mg/kg (približno 17 puta većoj od terapijskih doza u ljudi, s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg triput na dan prije obroka).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Laktoza hidrat

Celuloza, mikrokristalična

Povidon

Karmelozanatrij, umrežena Magnezijev stearat

Željezov oksid, crveni (E172) Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Talk

Makrogol

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri: PVC/PE/PVDC folija s aluminijskom folijom.

Pakiranja sadrže 12, 24, 30, 60, 84, 120 i 360 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/174/001-007

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 3. travnja 2001.

Datum posljednje obnove: 3. travnja 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

STARLIX 120 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 120 mg nateglinida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Laktoza hidrat: 283 mg po tableti.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

120 mg žute, ovalne tablete s oznakom „STARLIX“ na jednoj strani te oznakom „120“ na drugoj.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nateglinid je indiciran za kombiniranu terapiju s metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

čija je bolest nedostatno kontrolirana usprkos najvećoj podnošljivoj dozi samog metformina.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Nateglinid se mora uzimati unutar 1 do 30 minuta prije obroka (obično doručka, ručka i večere).

Dozu nateglinida treba odrediti liječnik u skladu s bolesnikovim potrebama.

Preporučena početna doza je 60 mg triput na dan prije obroka, osobito u bolesnika koji su blizu postizanja ciljnog HbA1c. Ta se doza može povećati do 120 mg triput na dan.

Prilagođavanja doze trebaju se temeljiti na periodičkim mjerenjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Budući da je primarni terapijski učinak Starlixa snižavanje glukoze u vrijeme obroka (koja doprinosi HbA1c), terapijski odgovor na Starlix može se pratiti i mjerenjem glukoze 1-2 sata nakon obroka.

Najveća preporučena dnevna doza je 180 mg triput na dan koju treba uzimati prije tri glavna obroka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Kliničko iskustvo s bolesnicima starijima od 75 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni nateglinida u bolesnika mlađih od 18 godina te se stoga ne preporučuje njegova primjena u ovoj dobnoj skupini.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Budući da bolesnici s teškom bolešću jetre nisu ispitivani, nateglinid je u toj skupini kontraindiciran.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Iako postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika koji idu na dijalizu, sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u ispitanika sa šećernom bolešću s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 15-50 ml/min) bio je usporediv između ispitanika s oštećenjem bubrega koji su trebali hemodijalizu i zdravih ispitanika. Iako sigurnost nije bila ugrožena u ovoj populaciji, moglo bi biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Ostali

U oslabljenih ili pothranjenih bolesnika početna doza i doza za održavanje trebaju biti konzervativne i potrebna je pažljiva titracija kako bi se izbjegle hipoglikemijske reakcije.

4.3 Kontraindikacije

Starlix je kontraindiciran u bolesnika:

s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

sa šećernom bolešću tipa 1 (C-peptid negativan)

s dijabetičkom ketoacidozom, sa ili bez kome

trudnica ili dojilja (vidjeti dio 4.6)

s teškim oštećenjem jetre.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Nateglinid se ne smije koristiti u monoterapiji.

Poput ostalih stimulatora sekrecije inzulina, nateglinid može uzrokovati hipoglikemiju.

Hipoglikemija je bila uočena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su na dijeti i fizički su aktivni, te u onih liječenih oralnim antidijabeticima (vidjeti dio 4.8). Stariji, pothranjeni bolesnici i oni s adrenalnom insuficijencijom ili insuficijencijom hipofize ili s teškim oštećenjem bubrega osjetljiviji su na učinak snižavanja glukoze ovih terapija. Rizik od hipoglikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 može se povećati napornom fizičkom aktivnošću ili konzumiranjem alkohola.

Simptomi hipoglikemije (koja nije bila potvrđena razinama glukoze u krvi) bili su uočeni u bolesnika čiji je početni HbA1c bio blizu cilju terapije (HbA1c <7,5%).

Kombinacija s metforminom povezana je s povećanim rizikom od hipoglikemije u usporedbi s monoterapijom.

Hipoglikemiju može biti teško prepoznati u ispitanika koji primaju beta blokatore.

Kada se bolesnik stabiliziran bilo kojim oralnim hipoglikemikom izloži stresu kao što je vrućica, trauma, infekcija ili kirurški zahvat, može doći do gubitka kontrole glikemije. U takvim okolnostima može biti potrebno prekinuti terapiju oralnim hipoglikemikom i privremeno je zamijeniti inzulinom.

Starlix sadrži laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Posebne populacije

Nateglinid treba koristiti oprezno u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.

Nisu provođena klinička ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili u djece i adolescenata. Stoga se u tim skupinama bolesnika ne preporučuje ova terapija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Određeni lijekovi utječu na metabolizam glukoze pa stoga liječnik treba uzeti u obzir moguće interakcije:

Sljedeće tvari mogu pojačati hipoglikemijski učinak nateglinida: inhibitori angiotenzin- konvertirajućeg enzima (ACEI), nesteroidne protuupalne tvari, salicilati, inhibitori monoaminooksidaze, neselektivni beta-adrenergični blokatori i anabolički hormoni (npr. metandrostenolon).

Sljedeće tvari mogu smanjiti hipoglikemijski učinak nateglinida: diuretici, kortikosteroidi, agonisti beta-2-adrenergičkih receptora, somatropin, analozi somatostatina (npr. lanreotid, oktreotid), rifampin, fenitoin i gospina trava.

Kada se ti lijekovi – koji pojačavaju ili smanjuju hipoglikemijski učinak nateglinida – daju ili prestanu davati bolesnicima koji primaju nateglinid, bolesnika treba pažljivo promatrati zbog eventualnih promjena u kontroli glikemije.

Dostupni podaci iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9, uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

U ispitivanju interakcije sa sulfinpirazonom, CYP2C9 inhibitorom, uočeno je blago povećanje AUC-a nateglinida (~28%) u zdravih dobrovoljaca, bez promjena u srednjem Cmax i poluvremenu eliminacije. U bolesnika se ne može se isključiti produljeni učinak i mogući rizik od hipoglikemije kada se nateglinid primjenjuje zajedno s CYP2C9 inhibitorima.

Preporučuje se osobiti oprez kada se nateglinid primjenjuje zajedno s drugim snažnijim CYP2C9 inhibitorima (npr. flukonazolom, gemfibrozilom ili sulfinpirazonom), ili u bolesnika za koje se zna da su slabi metabolizatori CYP2C9.

Ispitivanja interakcije s 3A4 inhibitorom nisu bila provođena in vivo.

In vivo, nateglinid nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C9 i CYP3A4. Farmakokinetika varfarina (supstrata za CYP3A4 i CYP2C9), diklofenaka (supstrata za CYP2C9) i digoksina ostala je nepromijenjena uz istodobnu primjenu nateglinida. Vrijedi i obrnuto, ti lijekovi nisu utjecali na farmakinetiku nateglinida. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za digoksin, varfarin ili druge lijekove koji su supstrati CYP2C9 ili CYP3A4 uz istodobnu primjenu sa Starlixom. Slično tome, nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije Starlixa s drugim antidijabeticima kao što su metformin ili glibenklamid.

Nateglinid je pokazao niski potencijal za istiskivanje proteina u in vitro ispitivanjima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema iskustva s trudnicama, pa se stoga sigurnost Starlixa u trudnica ne može ocijeniti. Starlix, kao i ostali oralni antidijabetici, se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nakon peroralne doze nateglinid se izlučivao u mlijeku štakora u laktaciji. Iako nije poznato izlučuje li se nateglinid u majčinom mlijeku u ljudi, može postojati mogućnost hipoglikemije u dojenčadi, pa se stoga nateglinid ne smije koristiti u dojilja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Utjecaj Starlixa na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima nije do sada bio ispitivan.

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok voze. To je osobito važno kod onih koji imaju smanjenu ili nikakvu svijest o znakovima upozorenja za hipoglikemiju ili koji imaju učestale epizode hipoglikemije. U tim okolnostima treba razmotriti opravdanost upravljanja vozilima.

4.8 Nuspojave

Na temelju iskustva s nateglinidom i drugim hipoglikemijskim tvarima, uočene su sljedeće nuspojave. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 i <1/10); manje često

( 1/1000 i <1/100); rijetko ( 1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Hipoglikemija

Kao što je slučaj i s drugim antidijabeticima, nakon uzimanja nateglinida uočeni su simptomi koji upućuju na hipoglikemiju. Ti simptomi uključuju znojenje, drhtanje, omaglicu, povećani apetit, palpitacije, mučninu, umor i slabost. Ti su simptomi općenito bili blagi i lako su se rješavali unosom ugljikohidrata prema potrebi. U završenim kliničkim ispitivanjima simptomi hipoglikemije bili su prijavljeni u 10,4% kod monoterapije nateglinidom, 14,5% kod kombinacije nateglinid+metformin, 6,9% kod samog metformina, 19,8% kod samog glibenklamida, te 4,1% kod placeba.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: reakcije preosjetljivosti poput osipa, svrbeža i urtikarije.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: simptomi koji upućuju na hipoglikemiju.

Poremećaji probavnog sustava

Često: bolovi u abdomenu, proljev, dispepsija, mučnina. Manje često: povraćanje.

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: povišene razine jetrenih enzima.

Ostali događaji

Ostali štetni događaji uočeni u kliničkim ispitivanjima imali su sličnu učestalost u bolesnika koji su uzimali Starlix i kod onih koji su uzimali placebo.

Podaci nakon stavljanja lijeka na tržište otkrili su vrlo rijetke slučajeve eritema multiforme.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkom ispitivanju provedenom na bolesnicima, Starlix se primjenjivao u rastućim dozama do

720 mg dnevno tijekom 7 dana i dobro se podnosio. Nema iskustava predoziranja Starlixom u kliničkim ispitivanjima. Međutim, predoziranje može za posljedicu imati prenaglašeni učinak snižavanja glukoze, s razvojem simptoma hipoglikemije. Simptome hipoglikemije bez gubitka svijesti ili neuroloških nalaza treba liječiti oralnom glukozom i prilagodbama u doziranju i/ili načinu uzimanja obroka. Teške hipoglikemijske reakcije koje uključuju komu, napadaje ili druge neurološke simptome treba liječiti intravenskom glukozom. Budući da je nateglinid vezan za proteine u visokom postotku, dijaliza nije učinkovit način uklanjanja nateglinida iz krvi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: derivat D-fenilalanina, ATK oznaka: A10 BX 03

Nateglinide je derivat aminokiseline (fenilalanina), koji se kemijski i farmakološki razlikuje od ostalih antidijabetika. Nateglinid je brzi, kratkodjelujući oralni stimulator sekrecije inzulina. Njegov učinak ovisi o funkcioniranju beta stanica u Langerhansovim otočićima gušterače.

Rana sekrecija inzulina je mehanizam za održavanje normalne glikemijske kontrole. Nateglinid, kada se uzima prije obroka, obnavlja ranu sekreciju ili sekreciju inzulina prve faze, koja je izgubljena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, što za posljedicu ima smanjenje glukoze nakon obroka i HbA1c.

Nateglinid zatvara ATP-ovisne kalijeve kanale u membrani beta stanica s karakteristikama koje ga razlikuju od drugih liganada za receptore sulfonilureje. To depolarizira beta stanice i vodi do otvaranja kalcijevih kanala. Posljedični utok kalcija pojačava sekreciju inzulina. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da nateglinid ima 45-300 puta veću selektivnost za beta stanice gušterače u odnosu na kardiovaskularne K+ATP kanale.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, inzulinotropni odgovor na obrok javlja se u roku od prvih 15 minuta nakon peroralne doze nateglinida. To ima za posljedicu učinak snižavanja glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka. Razine inzulina vraćaju se na početne u roku od 3 do 4 sata, te smanjuju hiperinzulinemiju nakon obroka.

Sekrecija inzulina od strane beta stanica gušterače inducirana nateglinidom osjetljiva je na glukozu, na takav način da se izlučuje manje inzulina kako se snižavaju razine glukoze. Vrijedi i obrnuto, istodobno uzimanje hrane ili infuzije glukoze ima za posljedicu povećanje sekrecije inzulina.

U kombinaciji s metforminom, koji je uglavnom utjecao na glukozu u krvi natašte, učinak nateglinida na HbA1c bio je aditivan u usporedbi s bilo kojom od ovih tvari kada se uzimaju same.

Djelotvornost nateglinida bila je inferiorna onoj metformina u monoterapiji (smanjenje HbA1c (%) s monoterapijom metforminom 500 mg triput na dan: -1,23 [95%-tni CI: -1,48; -0,99] te s monoterapijom nateglinidom 120 mg triput na dan -0,90 [95%-tni CI: -1,14; -0,66]).

Djelotvornost nateglinida u kombinaciji s metforminom bila je uspoređena s kombinacijom gliklazid plus metformin u šestomjesečnom randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na 262 bolesnika s ciljem dokazivanja superiornosti. Smanjenje HbA1c od početne vrijednosti bilo je -0,41% u skupini koja je primala nateglinid plus metformin te -0,57% u skupini koja je primala gliklazid plus metformin (razlika 0,17%, [95%-tni CI -0,03, 0,36]). Obje su se terapije dobro podnosile.

S nateglinidom nije provedeno nijedno ispitivanje ishoda, stoga još nisu dokazane dugoročne koristi povezane s poboljšanom glikemijskom kontrolom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nateglinid se brzo apsorbira nakon peroralne primjene tableta Starlixa prije obroka, pri čemu do srednje vršne koncentracije lijeka općenito dolazi za manje od 1 sata. Nateglinid se apsorbira brzo i gotovo u potpunosti ( 90%) iz oralne otopine. Procjenjuje se da je apsolutna oralna bioraspoloživost

72%. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji uzimaju Starlix u rasponu doze od 60 do 240 mg prije tri obroka dnevno tijekom jednog tjedna, nateglinid je pokazao linearnu farmakokinetiku kako za AUC tako i za Cmax, a tmax nije ovisio o dozi.

Distribucija

Procjenjuje se da je volumen distribucije nateglinida u stanju dinamičke ravnoteže na temelju intravenskih podataka otprilike 10 litara. In vitro ispitivanja pokazuju da se nateglinid veže u visokom postotku (97-99%) za serumske proteine, uglavnom serumski albumin i u manjoj mjeri alfa1-kiseli glikoprotein. Opseg vezanja za serumske proteine ne ovisi o koncentraciji lijeka u ispitanom rasponu od 0,1-10 g Starlixa/ml.

Biotransformacija

Nateglinid se ektenzivno metabolizira. Glavni metaboliti koji se nalaze u ljudi rezultat su hidroksilacije postraničnog lanca izopropila, ili na metinski ugljik, ili na jednu od metilnih grupa; aktivnost glavnih metabolita je oko 5-6 odnosno 3 puta manje snažna od one nateglinida. Manje važni metaboliti koji su identificirani bili su diol, izopropen i acil glukuronid(i) nateglinida; samo izopropen kao manje važan metabolit posjeduje aktivnost koja je snažna gotovo kao ona nateglinida. Podaci dostupni iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju na to da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9 uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

Eliminacija

Nateglinid i njegovi metaboliti eliminiraju se brzo i potpuno. Većina [14C] nateglinida izlučuje se u urinu (83%), uz dodatnih 10% koji se eliminiraju putem stolice. Otprilike 75% primijenjenog [14C] nateglinida izluči se u mokraću u roku od šest sati nakon uzimanja doze. Otprilike 6-16% primijenjene doze bilo je izlučeno u mokraći kao nepromijenjeni lijek. Koncentracije u plazmi brzo se smanjuju, a poluvrijeme eliminacije nateglinida obično je bilo u prosjeku 1,5 sat u svim ispitivanjima Starlixa na dobrovoljcima i bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2. Sukladno njegovom kratkom poluvremenu eliminacije, nema vidljivog nakupljanja nateglinida nakon uzimanja višestrukih doza do 240 mg triput na dan.

Učinak hrane

Kada se daje nakon obroka, opseg apsorpcije nateglinida (AUC) ostaje nepromijenjen. Međutim, postoji odgoda u brzini apsorpcije koja je karakterizirana smanjenjem Cmax i odgodom u vremenu do vršne koncentracije u plazmi (tmax). Preporučuje se da se Starlix uzima prije obroka. Obično se uzima neposredno (1 minutu) prije obroka, ali može se uzeti do 30 minuta prije obroka.

Posebne populacije

Starije osobe

Starosna dob nije utjecala na farmakokinetička svojstva nateglinida.

Oštećenje jetre

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u ispitanika koji ne boluju od šećerne bolesti, a imaju blago do umjereno oštećenje jetre nije se razlikovalo u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u bolesnika sa šećernom bolešću s blagim, umjerenim (klirens kreatinina 31-50 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-30 ml/min) oštećenjem bubrega (koji se ne podvrgavaju dijalizi) nije se razlikovao u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika. Postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih o dijalizi. Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih od dijalizi bili su usporedivi sa zdravim ispitanicima. Iako sigurnost nije bila kompromitirana u ovoj populaciji, može biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Spol

Nisu bile uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici nateglinida između muškaraca i žena.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti za plodnost i postnatalni razvoj. Nateglinid nije bio teratogen u štakora. U zečeva je došlo do štetnog utjecaja na razvoj embrija, a učestalost ageneze žučnog mjehura ili malog žučnog mjehura bila je povećana pri dozama od 300 i 500 mg/kg (približno 24 i 28 puta većim od terapijskih doza u ljudi s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg, triput na dan prije obroka), ali ne pri dozi od 150 mg/kg (približno 17 puta većoj od terapijskih doza u ljudi, s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg triput na dan prije obroka).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Laktoza hidrat

Celuloza, mikrokristalična

Povidon

Karmelozanatrij, umrežena

Magnezijev stearat

Željezov oksid, žuti (E172)

Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Talk

Makrogol

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri: PVC/PE/PVDC folija s aluminijskom folijom.

Pakiranja sadrže 12, 24, 30, 60, 84, 120 i 360 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/174/008-014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 3. travnja 2001.

Datum posljednje obnove: 3. travnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

STARLIX 180 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 180 mg nateglinida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Laktoza hidrat: 214 mg po tableti.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

180 mg crvene, ovalne tablete s oznakom „STARLIX“ na jednoj strani te oznakom „180“ na drugoj.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nateglinid je indiciran za kombiniranu terapiju s metforminom u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2

čija je bolest nedostatno kontrolirana usprkos najvećoj podnošljivoj dozi samog metformina.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Nateglinid se mora uzimati unutar 1 do 30 minuta prije obroka (obično doručka, ručka i večere).

Dozu nateglinida treba odrediti liječnik u skladu s bolesnikovim potrebama.

Preporučena početna doza je 60 mg triput na dan prije obroka, osobito u bolesnika koji su blizu postizanja ciljnog HbA1c. Ta se doza može povećati do 120 mg triput na dan.

Prilagođavanja doze trebaju se temeljiti na periodičkim mjerenjima glikoziliranog hemoglobina (HbA1c). Budući da je primarni terapijski učinak Starlixa snižavanje glukoze u vrijeme obroka (koja doprinosi HbA1c), terapijski odgovor na Starlix može se pratiti i mjerenjem glukoze 1-2 sata nakon obroka.

Najveća preporučena dnevna doza je 180 mg triput na dan koju treba uzimati prije tri glavna obroka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Kliničko iskustvo s bolesnicima starijima od 75 godina je ograničeno.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni nateglinida u bolesnika mlađih od 18 godina te se stoga ne preporučuje njegova primjena u ovoj dobnoj skupini.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Budući da bolesnici s teškom bolešću jetre nisu ispitivani, nateglinid je u toj skupini kontraindiciran.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Iako postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika koji idu na dijalizu, sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u ispitanika sa šećernom bolešću s umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 15-50 ml/min) bio je usporediv između ispitanika s oštećenjem bubrega koji su trebali hemodijalizu i zdravih ispitanika. Iako sigurnost nije bila ugrožena u ovoj populaciji, moglo bi biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Ostali

U oslabljenih ili pothranjenih bolesnika početna doza i doza za održavanje trebaju biti konzervativne i potrebna je pažljiva titracija kako bi se izbjegle hipoglikemijske reakcije.

4.3 Kontraindikacije

Starlix je kontraindiciran u bolesnika:

s preosjetljivošću na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1

sa šećernom bolešću tipa 1 (C-peptid negativan)

s dijabetičkom ketoacidozom, sa ili bez kome

trudnica ili dojilja (vidjeti dio 4.6)

s teškim oštećenjem jetre.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Nateglinid se ne smije koristiti u monoterapiji.

Poput ostalih stimulatora sekrecije inzulina, nateglinid može uzrokovati hipoglikemiju.

Hipoglikemija je bila uočena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji su na dijeti i fizički su aktivni, te u onih liječenih oralnim antidijabeticima (vidjeti dio 4.8). Stariji, pothranjeni bolesnici i oni s adrenalnom insuficijencijom ili insuficijencijom hipofize ili s teškim oštećenjem bubrega osjetljiviji su na učinak snižavanja glukoze ovih terapija. Rizik od hipoglikemije u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 može se povećati napornom fizičkom aktivnošću ili konzumiranjem alkohola.

Simptomi hipoglikemije (koja nije bila potvrđena razinama glukoze u krvi) bili su uočeni u bolesnika

čiji je početni HbA1c bio blizu cilju terapije (HbA1c <7,5%).

Kombinacija s metforminom povezana je s povećanim rizikom od hipoglikemije u usporedbi s monoterapijom.

Hipoglikemiju može biti teško prepoznati u ispitanika koji primaju beta blokatore.

Kada se bolesnik stabiliziran bilo kojim oralnim hipoglikemikom izloži stresu kao što je vrućica, trauma, infekcija ili kirurški zahvat, može doći do gubitka kontrole glikemije. U takvim okolnostima može biti potrebno prekinuti terapiju oralnim hipoglikemikom i privremeno je zamijeniti inzulinom.

Starlix sadrži laktozu monohidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Posebne populacije

Nateglinid treba koristiti oprezno u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre.

Nisu provođena klinička ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ili u djece i adolescenata.

Stoga se u tim skupinama bolesnika ne preporučuje ova terapija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Određeni lijekovi utječu na metabolizam glukoze pa stoga liječnik treba uzeti u obzir moguće interakcije:

Sljedeće tvari mogu pojačati hipoglikemijski učinak nateglinida: inhibitori angiotenzin- konvertirajućeg enzima (ACEI), nesteroidne protuupalne tvari, salicilati, inhibitori monoaminooksidaze, neselektivni beta-adrenergični blokatori i anabolički hormoni (npr. metandrostenolon).

Sljedeće tvari mogu smanjiti hipoglikemijski učinak nateglinida: diuretici, kortikosteroidi, agonisti beta-2-adrenergičkih receptora, somatropin, analozi somatostatina (npr. lanreotid, oktreotid), rifampin, fenitoin i gospina trava.

Kada se ti lijekovi – koji pojačavaju ili smanjuju hipoglikemijski učinak nateglinida – daju ili prestanu davati bolesnicima koji primaju nateglinid, bolesnika treba pažljivo promatrati zbog eventualnih promjena u kontroli glikemije.

Dostupni podaci iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9, uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

U ispitivanju interakcije sa sulfinpirazonom, CYP2C9 inhibitorom, uočeno je blago povećanje AUC-a nateglinida (~28%) u zdravih dobrovoljaca, bez promjena u srednjem Cmax i poluvremenu eliminacije.

U bolesnika se ne može se isključiti produljeni učinak i mogući rizik od hipoglikemije kada se nateglinid primjenjuje zajedno s CYP2C9 inhibitorima.

Preporučuje se osobiti oprez kada se nateglinid primjenjuje zajedno s drugim snažnijim CYP2C9 inhibitorima (npr. flukonazolom, gemfibrozilom ili sulfinpirazonom), ili u bolesnika za koje se zna da su slabi metabolizatori CYP2C9.

Ispitivanja interakcije s 3A4 inhibitorom nisu bila provođena in vivo.

In vivo, nateglinid nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem CYP2C9 i CYP3A4. Farmakokinetika varfarina (supstrata za CYP3A4 i CYP2C9), diklofenaka (supstrata za CYP2C9) i digoksina ostala je nepromijenjena uz istodobnu primjenu nateglinida. Vrijedi i obrnuto, ti lijekovi nisu utjecali na farmakinetiku nateglinida. Stoga nije potrebno prilagođavanje doze za digoksin, varfarin ili druge lijekove koji su supstrati CYP2C9 ili CYP3A4 uz istodobnu primjenu sa Starlixom. Slično tome, nije bilo klinički značajne farmakokinetičke interakcije Starlixa s drugim antidijabeticima kao što su metformin ili glibenklamid.

Nateglinid je pokazao niski potencijal za istiskivanje proteina u in vitro ispitivanjima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema iskustva s trudnicama, pa se stoga sigurnost Starlixa u trudnica ne može ocijeniti. Starlix, kao i ostali oralni antidijabetici, se ne smije koristiti u trudnoći.

Dojenje

Nakon peroralne doze nateglinid se izlučivao u mlijeku štakora u laktaciji. Iako nije poznato izlučuje li se nateglinid u majčinom mlijeku u ljudi, može postojati mogućnost hipoglikemije u dojenčadi, pa se stoga nateglinid ne smije koristiti u dojilja.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Utjecaj Starlixa na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima nije do sada bio ispitivan.

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju dok voze. To je osobito važno kod onih koji imaju smanjenu ili nikakvu svijest o znakovima upozorenja za hipoglikemiju ili koji imaju učestale epizode hipoglikemije. U tim okolnostima treba razmotriti opravdanost upravljanja vozilima.

4.8 Nuspojave

Na temelju iskustva s nateglinidom i drugim hipoglikemijskim tvarima, uočene su sljedeće nuspojave. Učestalosti su definirane na sljedeći način: vrlo često ( 1/10); često ( 1/100 i <1/10); manje često

( 1/1000 i <1/100); rijetko ( 1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Hipoglikemija

Kao što je slučaj i s drugim antidijabeticima, nakon uzimanja nateglinida uočeni su simptomi koji upućuju na hipoglikemiju. Ti simptomi uključuju znojenje, drhtanje, omaglicu, povećani apetit, palpitacije, mučninu, umor i slabost. Ti su simptomi općenito bili blagi i lako su se rješavali unosom ugljikohidrata prema potrebi. U završenim kliničkim ispitivanjima simptomi hipoglikemije bili su prijavljeni u 10,4% kod monoterapije nateglinidom, 14,5% kod kombinacije nateglinid+metformin, 6,9% kod samog metformina, 19,8% kod samog glibenklamida, te 4,1% kod placeba.

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko: reakcije preosjetljivosti poput osipa, svrbeža i urtikarije.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Često: simptomi koji upućuju na hipoglikemiju.

Poremećaji probavnog sustava

Često: bolovi u abdomenu, proljev, dispepsija, mučnina. Manje često: povraćanje.

Poremećaji jetre i žuči

Rijetko: povišene razine jetrenih enzima.

Ostali događaji

Ostali štetni događaji uočeni u kliničkim ispitivanjima imali su sličnu učestalost u bolesnika koji su uzimali Starlix i kod onih koji su uzimali placebo.

Podaci nakon stavljanja lijeka na tržište otkrili su vrlo rijetke slučajeve eritema multiforme.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkom ispitivanju provedenom na bolesnicima, Starlix se primjenjivao u rastućim dozama do

720 mg dnevno tijekom 7 dana i dobro se podnosio. Nema iskustava predoziranja Starlixom u kliničkim ispitivanjima. Međutim, predoziranje može za posljedicu imati prenaglašeni učinak snižavanja glukoze, s razvojem simptoma hipoglikemije. Simptome hipoglikemije bez gubitka svijesti ili neuroloških nalaza treba liječiti oralnom glukozom i prilagodbama u doziranju i/ili načinu uzimanja obroka. Teške hipoglikemijske reakcije koje uključuju komu, napadaje ili druge neurološke simptome treba liječiti intravenskom glukozom. Budući da je nateglinid vezan za proteine u visokom postotku, dijaliza nije učinkovit način uklanjanja nateglinida iz krvi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: derivat D-fenilalanina, ATK oznaka: A10 BX 03

Nateglinide je derivat aminokiseline (fenilalanina), koji se kemijski i farmakološki razlikuje od ostalih antidijabetika. Nateglinid je brzi, kratkodjelujući oralni stimulator sekrecije inzulina. Njegov učinak ovisi o funkcioniranju beta stanica u Langerhansovim otočićima gušterače.

Rana sekrecija inzulina je mehanizam za održavanje normalne glikemijske kontrole. Nateglinid, kada se uzima prije obroka, obnavlja ranu sekreciju ili sekreciju inzulina prve faze, koja je izgubljena u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, što za posljedicu ima smanjenje glukoze nakon obroka i HbA1c.

Nateglinid zatvara ATP-ovisne kalijeve kanale u membrani beta stanica s karakteristikama koje ga razlikuju od drugih liganada za receptore sulfonilureje. To depolarizira beta stanice i vodi do otvaranja kalcijevih kanala. Posljedični utok kalcija pojačava sekreciju inzulina. Elektrofiziološka ispitivanja pokazuju da nateglinid ima 45-300 puta veću selektivnost za beta stanice gušterače u odnosu na kardiovaskularne K+ATP kanale.

U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, inzulinotropni odgovor na obrok javlja se u roku od prvih 15 minuta nakon peroralne doze nateglinida. To ima za posljedicu učinak snižavanja glukoze u krvi tijekom razdoblja obroka. Razine inzulina vraćaju se na početne u roku od 3 do 4 sata, te smanjuju hiperinzulinemiju nakon obroka.

Sekrecija inzulina od strane beta stanica gušterače inducirana nateglinidom osjetljiva je na glukozu, na takav način da se izlučuje manje inzulina kako se snižavaju razine glukoze. Vrijedi i obrnuto, istodobno uzimanje hrane ili infuzije glukoze ima za posljedicu povećanje sekrecije inzulina.

U kombinaciji s metforminom, koji je uglavnom utjecao na glukozu u krvi natašte, učinak nateglinida na HbA1c bio je aditivan u usporedbi s bilo kojom od ovih tvari kada se uzimaju same.

Djelotvornost nateglinida bila je inferiorna onoj metformina u monoterapiji (smanjenje HbA1c (%) s monoterapijom metforminom 500 mg triput na dan: -1,23 [95%-tni CI: -1,48; -0,99] te s monoterapijom nateglinidom 120 mg triput na dan -0,90 [95%-tni CI: -1,14; -0,66]).

Djelotvornost nateglinida u kombinaciji s metforminom bila je uspoređena s kombinacijom gliklazid plus metformin u šestomjesečnom randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju na 262 bolesnika s ciljem dokazivanja superiornosti. Smanjenje HbA1c od početne vrijednosti bilo je -0,41% u skupini koja je primala nateglinid plus metformin te -0,57% u skupini koja je primala gliklazid plus metformin (razlika 0,17%, [95%-tni CI -0,03, 0,36]). Obje su se terapije dobro podnosile.

S nateglinidom nije provedeno nijedno ispitivanje ishoda, stoga još nisu dokazane dugoročne koristi povezane s poboljšanom glikemijskom kontrolom.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nateglinid se brzo apsorbira nakon peroralne primjene tableta Starlixa prije obroka, pri čemu do srednje vršne koncentracije lijeka općenito dolazi za manje od 1 sata. Nateglinid se apsorbira brzo i gotovo u potpunosti ( 90%) iz oralne otopine. Procjenjuje se da je apsolutna oralna bioraspoloživost

72%. U bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 koji uzimaju Starlix u rasponu doze od 60 do 240 mg prije tri obroka dnevno tijekom jednog tjedna, nateglinid je pokazao linearnu farmakokinetiku kako za AUC tako i za Cmax, a tmax nije ovisio o dozi.

Distribucija

Procjenjuje se da je volumen distribucije nateglinida u stanju dinamičke ravnoteže na temelju intravenskih podataka otprilike 10 litara. In vitro ispitivanja pokazuju da se nateglinid veže u visokom postotku (97-99%) za serumske proteine, uglavnom serumski albumin i u manjoj mjeri alfa1-kiseli glikoprotein. Opseg vezanja za serumske proteine ne ovisi o koncentraciji lijeka u ispitanom rasponu od 0,1-10 g Starlixa/ml.

Biotransformacija

Nateglinid se ektenzivno metabolizira. Glavni metaboliti koji se nalaze u ljudi rezultat su hidroksilacije postraničnog lanca izopropila, ili na metinski ugljik, ili na jednu od metilnih grupa; aktivnost glavnih metabolita je oko 5-6 odnosno 3 puta manje snažna od one nateglinida. Manje važni metaboliti koji su identificirani bili su diol, izopropen i acil glukuronid(i) nateglinida; samo izopropen kao manje važan metabolit posjeduje aktivnost koja je snažna gotovo kao ona nateglinida. Podaci dostupni iz in vitro i in vivo ispitivanja upućuju na to da se nateglinid uglavnom metabolizira putem CYP2C9 uz uključenost CYP3A4 u manjoj mjeri.

Eliminacija

Nateglinid i njegovi metaboliti eliminiraju se brzo i potpuno. Većina [14C] nateglinida izlučuje se u urinu (83%), uz dodatnih 10% koji se eliminiraju putem stolice. Otprilike 75% primijenjenog [14C] nateglinida izluči se u mokraću u roku od šest sati nakon uzimanja doze. Otprilike 6-16% primijenjene doze bilo je izlučeno u mokraći kao nepromijenjeni lijek. Koncentracije u plazmi brzo se smanjuju, a poluvrijeme eliminacije nateglinida obično je bilo u prosjeku 1,5 sat u svim ispitivanjima Starlixa na dobrovoljcima i bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 2. Sukladno njegovom kratkom poluvremenu eliminacije, nema vidljivog nakupljanja nateglinida nakon uzimanja višestrukih doza do 240 mg triput na dan.

Učinak hrane

Kada se daje nakon obroka, opseg apsorpcije nateglinida (AUC) ostaje nepromijenjen. Međutim, postoji odgoda u brzini apsorpcije koja je karakterizirana smanjenjem Cmax i odgodom u vremenu do vršne koncentracije u plazmi (tmax). Preporučuje se da se Starlix uzima prije obroka. Obično se uzima neposredno (1 minutu) prije obroka, ali može se uzeti do 30 minuta prije obroka.

Posebne populacije

Starije osobe

Starosna dob nije utjecala na farmakokinetička svojstva nateglinida.

Oštećenje jetre

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u ispitanika koji ne boluju od šećerne bolesti, a imaju blago do umjereno oštećenje jetre nije se razlikovalo u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika.

Oštećenje bubrega

Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života nateglinida u bolesnika sa šećernom bolešću s blagim, umjerenim (klirens kreatinina 31-50 ml/min) i teškim (klirens kreatinina 15-30 ml/min) oštećenjem bubrega (koji se ne podvrgavaju dijalizi) nije se razlikovao u klinički značajnoj mjeri od onih u zdravih ispitanika. Postoji smanjenje Cmax nateglinida od 49% u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih o dijalizi. Sistemska raspoloživost i poluvrijeme života u bolesnika sa šećernom bolešću ovisnih od dijalizi bili su usporedivi sa zdravim ispitanicima. Iako sigurnost nije bila kompromitirana u ovoj populaciji, može biti potrebno prilagođavanje doze s obzirom na niski Cmax.

Spol

Nisu bile uočene nikakve klinički značajne razlike u farmakokinetici nateglinida između muškaraca i žena.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti i toksičnosti za plodnost i postnatalni razvoj. Nateglinid nije bio teratogen u štakora. U zečeva je došlo do štetnog utjecaja na razvoj embrija, a učestalost ageneze žučnog mjehura ili malog žučnog mjehura bila je povećana pri dozama od 300 i 500 mg/kg (približno 24 i 28 puta većim od terapijskih doza u ljudi s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg, triput na dan prije obroka), ali ne pri dozi od 150 mg/kg (približno 17 puta većoj od terapijskih doza u ljudi, s maksimalnom preporučenom dozom nateglinida od 180 mg triput na dan prije obroka).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Laktoza hidrat

Celuloza, mikrokristalična Povidon

Karmelozanatrij, umrežena

Magnezijev stearat

Željezov oksid, crveni (E172)

Hipromeloza

Titanijev dioksid (E171) Talk

Makrogol

Silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri: PVC/PE/PVDC folija s aluminijskom folijom.

Pakiranja sadrže 12, 24, 30, 60, 84, 120 i 360 tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/174/015-021

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 3. travnja 2001.

Datum posljednje obnove: 3. travnja 2006.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept