Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stelara (ustekinumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC05

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaStelara
ATK šifraL04AC05
Tvarustekinumab
ProizvođačJanssen-Cilag International NV

1.NAZIV LIJEKA

STELARA 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 130 mg ustekinumaba u 26 ml (5 mg/ml).

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgG1κ monoklonsko protutijelo protiv interleukina (IL)-12/23 proizvedeno u mišjoj staničnoj liniji mijeloma primjenom tehnologije rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Otopina je bistra, bezbojna do svjetložuta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Crohnova bolest

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili su imali medicinske kontraindikacije za takve terapije.

4.2Doziranje i način primjene

STELARA koncentrat za otopinu za infuziju je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju Crohnove bolesti. STELARA koncentrat za otopinu za infuziju se smije upotrijebljavati samo za intravensku uvodnu dozu.

Doziranje

Crohnova bolest

Liječenje STELAROM treba se započeti s jednom intravenskom dozom temeljenoj na tjelesnoj težini. Infuzijska otopina treba se sastojati od određenog broja bočica STELARE od 130 mg kako je navedeno u Tablici 1 (vidjeti dio 6.6 za pripremu).

Tablica 1 Inicijalno intravensko doziranje STELARE

Tjelesna težina bolesnika u

Preporučena

Broj bočica

vrijeme doziranja

dozaa

STELARE od

 

 

 

130 mg

≤ 55 kg

260 mg

> 55 kg do ≤ 85 kg

390 mg

> 85 kg

520 mg

a

Približno 6 mg/kg

 

 

 

 

 

Prva supkutana doza treba se dati u 8. tjednu nakon intravenske doze. Za doziranje naknadnih supkutanih režima doziranja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za STELARA otopinu za injekciju (bočica) i otopinu za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Stariji (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

Ispitivanja sa STELAROM u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost STELARE u liječenju Crohnove bolesti u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

STELARA 130 mg je samo za intravensku primjenu. Treba se primijeniti tijekom najmanje jednog sata.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Ustekinumab može imati potencijal povećanja rizika infekcija i ponovnog aktiviranja latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali STELARU primijećene su ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Mora se biti oprezan kod razmatranja primjene STELARE u bolesnika s kroničnom infekcijom ili rekurentnom infekcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja STELAROM u bolesnika se mora procijeniti moguća infekcija tuberkulozom. STELARA se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Liječenje infekcije latentne tuberkuloze mora se započeti prije primjene STELARE. Kod bolesnika s anamnezom latentne tuberkuloze ili aktivne tuberkuloze kod kojih se ne može utvrditi odgovarajući tijek liječenja, također se mora razmotriti antituberkulozno liječenje prije početka primjene STELARE. Bolesnici koji primaju STELARU moraju se stalno nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja.

Bolesnike se mora uputiti da zatraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju. Ako se razvije ozbiljna infekcija bolesnika se mora stalno pratiti, a STELARA se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne izliječi.

Maligne bolesti

Imunosupresivi poput ustekinumaba mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. U nekih bolesnika koji su primali STELARU u kliničkim ispitivanjima, razvile su se kožne i ne-kožne maligne bolesti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja koja bi uključila bolesnike s anamnezom maligne bolesti ili koja nastavljaju liječenje bolesnika u kojih se pojavila maligna bolest tijekom liječenja STELAROM. Prema tome, mora se biti oprezan kada se razmatra primjena STELARE kod tih bolesnika.

Svi bolesnici, naročito oni stariji od 60 godina, bolesnici s produljenom imunosupresivnom terapijom u povijesti bolesti ili oni koji su bili liječeni PUVA-om, moraju se nadzirati radi pojave ne- melanomskog raka kože (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon liječenja. Zabilježena je pojava anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi anafilaktička ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti s odgovarajućim liječenjem i primjena STELARE mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Cijepljenja

Preporuka je da se živa virusna ili živa bakterijska cjepiva (kao što je cjepivo Bacillus Calmette- Guérin (BCG)) ne smiju davati istovremeno sa STELAROM. Nisu provedena posebna ispitivanja kod bolesnika koji su nedavno primili živa virusna ili živa bakterijska cjepiva. Podaci o sekundarnoj transmisiji infekcije primjenom živih cjepiva u bolesnika koji se liječe STELAROM nisu poznati. Prije cijepljenja živim virusnim ili živim bakterijskim cjepivom, mora se prekinuti liječenje STELAROM barem 15 tjedana nakon posljednje doze, a liječenje se može nastaviti po isteku barem 2 tjedna od cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pregledati Sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo zbog dodatnih informacija i smjernica o istovremenoj primjeni imunosupresivnih pripravaka nakon cijepljenja.

Bolesnici koji primaju STELARU mogu istovremeno primiti inaktivirano ili neživo cjepivo.

Dugotrajno liječenje STELAROM ne suprimira humoralni imunosni odgovor na pneumokokne polisaharide ili cjepiva protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost primjene i djelotvornost STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove ili fototerapiju, nije procijenjena. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE. Potreban je oprez ako se razmatra istovremena primjena drugih imunosupresiva i STELARE ili kod prijelaza s drugih imunosupresivnih bioloških lijekova (vidjeti dio 4.5).

Imunoterapija

Primjena Stelare nije procijenjena kod bolesnika koji su prošli imunoterapiju alergija. Nije poznato može li STELARA utjecati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Nakon liječenja ustekinumabom, u bolesnika s psorijazom bio je prijavljen eksfolijativni dermatitis (vidjeti dio 4.8). Kao dio prirodnog tijeka bolesti, u bolesnika s plak psorijazom može se razviti eritrodermna psorijaza, čiji simptomi mogu biti klinički nerazlučivi od onih eksfolijativnog dermatitisa. Liječnici moraju budno pratiti simptome eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, kao dio postupka nadzora psorijaze u bolesnika. Ako se pojave ti simptomi, mora se uvesti prikladno liječenje. Liječenje STELAROM se mora prekinuti ako se sumnja na reakciju na lijek.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Općenito, nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti primjene kod bolesnika od 65 godina i starijih koji su primali STELARU u usporedbi s mlađim bolesnicima, međutim broj bolesnika od 65 godina i starijih nije dostatan kako bi se utvrdilo jesu li na liječenje odgovorili različito od mlađih bolesnika. Obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija kod starije populacije, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa cjepiva ne smiju se koristiti istovremeno sa STELAROM (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja interakcija nisu provedena na ljudima. U populacijskim farmakokinetičkim analizama ispitivanja faze III, procijenjen je učinak istodobno primijenjenih lijekova koji su najčešće korišteni kod bolesnika s psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija interakcije s istovremeno primijenjenim lijekovima. Temelj analize bio je da je barem 100 bolesnika (> 5% ispitivane populacije) istovremeno liječeno s tim lijekovima tijekom barem 90% vremena ispitivanja. Istodobna primjena MXT, NSAIL, 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih kortikosteroida, ili prethodna izloženost anti-TNFα lijekovima, nije imala utjecaj na farmakokinetiku ustekinumaba kod bolesnika s psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti.

Rezultati in vitro ispitivanja ne pokazuju potrebu za prilagodbama doze u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost primjene STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapiju nisu ispitivani. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE. (vidjeti dio 4.4).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka vezanih uz primjenu ustekinumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa, porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu STELARE tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ustekinumab u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje ustekinumaba u malim količinama u majčinom mlijeku. Nije poznato apsorbira li se ustekinumab sistemski nakon ingestije. Zbog mogućnosti nuspojava na ustekinumab kod dojenčadi, odluku o tome treba li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja ili prekinuti liječenje sa STELAROM mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja STELAROM za majku.

Plodnost

Djelovanje ustekinumaba na plodnost u ljudi nije procijenjeno (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stelara ne utječe ili zanemarivo utječe na na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 5%) u kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti kod odraslih bolesnika s ustekinumabom bile su nazofaringitis i glavobolja. Većina je smatrana blagima, te nisu zahtijevale prekid liječenja u ispitivanju. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uz STELARU bile su ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni sigurnosni profil bio je sličan za bolesnike s psorijazom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolesti.

Tablični popis nuspojava

Niže opisani podaci o sigurnosti primjene odražavaju izloženost odraslih bolesnika ustekinumabu u 12 ispitivanja faze II i III u 5884 bolesnika (4135 s psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom i 1749 s Crohnovom bolesti). To uključuje izloženost STELARI u kontroliranim i ne-kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja od barem 6 mjeseci ili 1 godinu (4105 odnosno 2846 bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti) i izloženost barem od 4 ili 5 godina (1482 odnosno 838 bolesnika s psorijazom).

Tablica 2 daje popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti kod odraslih bolesnika kao i nuspojave iz postmarketinškog iskustva. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2. Popis nuspojava

Klasifikacija organskih

Učestalost: nuspojave

sustava

 

Infekcije i infestacije

Često: infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis

 

Manje često: celulitis, dentalne infekcije, herpes zoster, virusna

 

infekcija gornjeg dišnog sustava, vulvovaginalne gljivične

 

infekcije

 

 

Poremećaji imunološkog

Manje često: reakcije preosjetljivosti (uključujući osip,

sustava

urtikariju)

 

Rijetko: ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući

 

anafilaksiju, angioedem)

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: depresija

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica, glavobolja

 

Manje često: paraliza ličnog živca

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često: orofaringealna bol

prsišta i sredoprsja

Manje često: kongestija nosa

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često: proljev, mučnina, povraćanje

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Često: pruritus

tkiva

Manje često: pustularna psorijaza, eksfolijacija kože, akne

 

Rijetko: eksfolijativni dermatitis

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Često: bol u leđima, mialgija, artralgija

sustava i vezivnog tkiva

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često: umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije

mjestu primjene

Manje često: reakcije na mjestu injekcije (uključujući krvarenje,

 

hematom, induraciju, oticanje i pruritus), astenija

 

 

Opis odabranih nuspojava Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolesti, stope infekcije ili ozbiljne infekcije bile su istovjetne kod bolesnika liječenih ustekinumabom i onih u placebo grupi. U placebo kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja bolesnika s psorijazom, bolesnika s psorijatičnim artritisom i bolesnika s Crohnovom bolesti, stopa infekcije bila je 1,38 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom, te 1,35 kod bolesnika u placebo grupi. Ozbiljne infekcije javile su se u stopi od 0,03 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene

ustekinumabom (27 ozbiljnih infekcija u 829 bolesnik-godina praćenja), te 0,03 kod bolesnika u placebo grupi (11 ozbiljnih infekcija u 385 bolesnik-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnovom bolesti, koje je predstavilo izloženost od 10 953 bolesnik-godina u 5884 bolesnika, medijan praćenja bio je 0,99 godina; 3,2 godine za ispitivanja psorijaze, 1,0 godina za ispitivanja psorijatičnog artritisa i 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti. Stopa infekcije je bila 0,91 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom, a stopa ozbiljnih infekcija bila je 0,02 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (178 ozbiljne infekcije u 10 953 bolesnik-godina praćenja), a zabilježene ozbiljne infekcije uključivale su analni apsces, celulitis, upalu pluća, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika s latentnom tuberkulozom koji su istovremeno liječeni izoniazidom, tuberkuloza se nije pojavila.

Maligne bolesti

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti incidencija malignih bolesti isključujući nemelanomski rak kože bila je 0,12 na

100 bolesnik-godina praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (1 bolesnik na 829 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,26 bolesnika u placebo grupi (1 bolesnik na 385 bolesnik-godina praćenja). Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,48 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (4 bolesnika u 829 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,52 kod bolesnika u placebo grupi (2 bolesnika u 385 bolesnik-godina praćenja).

Tijekom kontroliranog i nekontroliranog razdoblja kliničkog ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti, koje predstavlja 10 935 bolesnik-godina izloženosti, u 5884 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,0 godina; 3,2 godine za ispitivanja psorijaze, 1,0 godina za ispitivanja psorijatičnog artritisa i 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti. Maligne bolesti isključujući nemelanomski rak kože prijavljene su kod 58 bolesnika u 10 935 bolesnik-godina praćenja (incidencija 0,53 na 100 bolesnik-godina praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom). Incidencija malignih bolesti prijavljena kod bolesnika liječenih ustekinumabom bila je usporediva s incidencijom koja se očekuje u općoj populaciji (standardizirani omjer incidencije = 0,87 [95% intervala pouzdanosti: 0,66; 1,14], prilagođeno godinama, spolu i rasi). Najčešće zabilježene maligne bolesti, osim nemelanomskog karcinoma kože, bile su karcinom prostate, melanom, kolorektalni karcinom, rak dojke. Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,49 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (53 bolesnik na 10 919 bolesnik-godina praćenja). Omjer bolesnika sa bazocelularnim u odnosu na planocelularni karcinom kože (4:1) može se usporediti s omjerom očekivanim u općoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti i reakcije na infuziju

U ispitivanjima uvodnog liječenja Crohnove bolesti, nisu bili prijavljeni događaji anafilaksije ili druge ozbiljne reakcije na infuziju nakon jedne intravenske doze. U tim ispitivanjima, 2,4% od 466 bolesnika koji su primali placebo i 2,6% od 470 bolesnika liječenih preporučenom dozom ustekinumaba prijavilo je štetne događaje koji su se pojavili tijekom ili unutar jednog sata od infuzije.

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa u manje od 8% bolesnika liječenih ustekinumabom, razvila su se protutijela na ustekinumab. U kliničkim ispitivanjima Crohnove bolesti u manje od 3% bolesnika liječenih ustekinumabom, razvila su se protutijela na ustekinumab. Nije primijećena očita povezanost razvoja protutijela na ustekinumab s nastankom reakcija na mjestu injekcije. Većina bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na ustekinumab imalo je neutralizirajuća protutijela. Čini se da je djelotovornost bila niža kod bolesnika pozitivnih na protutijela na ustekinumab, međutim pozitivnost protutijela nije isključila klinički odgovor.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave kod pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u dobi od 12 godina i starijih

Sigurnost ustekinumaba ispitana je u ispitivanju faze 3 u 110 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina

starosti tijekom 60 tjedana. U ovom ispitivanju, prijavljene nuspojave bile su slične onima zabilježenim u prethodnim ispitivanjima kod odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Jednokratne doze do 6 mg/kg primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika radi praćenja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te odmah treba započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC05.

Mehanizam djelovanja

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgGlκ monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na zajedničku p40 proteinsku podjedinicu ljudskog citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost ljudskog interleukina IL-12 i IL-23 sprječavanjem vezanja p40 s IL-12R 1 receptorskim proteinom istaknutim na površini imunih stanica. Ustekinumab se ne može vezati na IL-12 ili IL-23 koji je već vezan na IL-12R 1 površinske stanične receptore. Tako ustekinumab vjerojatno neće doprinijeti komplementarnoj ili protutijelima posredovanoj citotoksičnosti stanice koja nosi receptore IL-12 i/ili IL-23. IL-12 i IL-23 su heterodimerni citokini koje izlučuju aktivirane antigen prezentirajuće stanice, kao što su makrofagi i dendritičke stanice, te oba citokina sudjeluju u imunološkoj funkciji; IL-12 stimulira stanice prirodne ubojice (NK) i potiče diferencijaciju CD4+ T- stanica prema fenotipu T 1 pomagačkih stanica (Th1), IL-23 inducira razvoj prema T 17 pomagačkim stanicama (Th17). Međutim, abnormalna regulacija IL-12 i IL-23 bila je povezana s bolestima posredovanim imunitetom, kao što je psorijaza, psorijatični artritis i Crohnova bolest.

Vežući se na zajedničku p40 podjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može imati klinički učinak na psorijazu, na psorijatični artritis i na Crohnovu bolest kroz prekid Th1 i Th17 citokinskih putova koji su u središtu patologije ovih bolesti.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zatim održalo tijekom faze održavanja.

Imunizacija

Tijekom dugoročnog produžetka Ispitivanja psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli bolesnici liječeni STELAROM najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor protutijela na pneumokokne polisaharide i na cjepiva protiv tetanusa, kao i kontrolna skupina kojoj psorijaza nije liječena sistemski. Sličan udio odraslih bolesnika razvio je zaštitne razine anti-pneumokoknih i anti-tetanus protutijela, a titri protutijela bili su slični kod bolesnika liječenih STELAROM i u kontrolnih bolesnika.

Klinička djelotvornost

Crohnova bolest

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba bila je ocijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom

aktivne Crohnove bolesti (Indeks aktivnosti Crohnove bolesti od engl. Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program sastojao se od dva ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 tjedna terapije.

Ispitivanja uvodnog liječenja uključila su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) bolesnika. Mjera primarnog ishoda za oba ispitivanja uvodnog liječenja bila je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definirano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 bodova) u 6. tjednu. Podaci djelotvornosti bili su prikupljeni i analizirani do 8. tjedna za oba ispitivanja. Istodobne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% bolesnika nastavilo je primati barem jedan od tih lijekova. U oba ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani na jednu intravensku primjenu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (od engl. tiered dose) od otprilike

6 mg/kg (vidjeti Tablicu 1, dio 4.2), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. tjednu .

U bolesnika u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je bolesnici nisu podnosili. Otprilike 48% bolesnika imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% imalo je neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% bolesnika imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgublili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Bolesnici u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalno terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, te prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2, značajno veći udio bolesnika bili su s kliničkim odgovorom i remisijom u skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom (Tablica 3). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. tjednu u bolesnika liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. tjedna . U ovim ispitivanjima uvodnog liječenja, djelotvornost je bila viša i bolje se održala u skupini s dozama određinima prema tjelesnoj težini u usporedbi sa skupinom s dozom od 130 mg, te se stoga doziranje određeno prema tjelesnoj težini preporučuje za intravensku uvodnu dozu.

Tablica 3: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

Placebo

Preporučena

Placebo

Preporučena

 

N = 247

doza

N = 209

doza

 

 

ustekinumab

 

ustekinumaba

 

 

a N = 249

 

N = 209

Klinička remisija, 8. tjedan

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Klinički odgovor (100 bodova), 6.

53 (21,5%)

84 (33.7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

tjedan

 

 

 

 

Klinički odgovor (100 bodova), 8.

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

tjedan

 

 

 

 

Odgovor od 70 bodova, 3. tjedan

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

Odgovor od 70 bodova, 6. tjedan

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 bodova definiran je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 bodova

*Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

**Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama

ap < 0,001

bp < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), ocijenilo je 388 bolesnika koji su postigli klinički odgovor od 100 bodova u 8. tjednu uvodnog liječenja s ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placebo tijekom 44 tjedna

(za preproučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka STELARA otopine za injekciju (bočica) i otopine za injekciju u napunjenoj štrcaljki).

Značajno veći udio bolesnika održao je kliničku remisiju i odgovor u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebo skupinom u 44. tjednu (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. tjedan ; 52 tjedna od započinjanja uvodne doze)

 

Placebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

N = 131

svakih

svakih

 

8 tjedana

12 tjedana

 

 

N = 128

N = 129

Klinička remisija

36%

53%a

49%b

Klinički odgovor

44%

59%b

58%b

Klinička remisija bez kortikosteroida

30%

47%a

43%c

Klinička remisija u bolesnika:

 

 

 

U remisiji na početku terapije

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

održavanja

 

 

 

Koji su ušli iz ispitivanja CRD3002

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

Koji prethodno nisu primali anti-TNFα

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

terapiju

 

 

 

Koji su ušli iz ispitivanja CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

*Placebo skupina se sastojala od bolesnika koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizirani u skupinu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

Bolesnici koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 bodova na početku terapije održavanja

Bolesnici u kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§Bolesnici koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 bolesnika nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih

12 tjedana i bila je dozvoljena prilagodba doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 tjedana. Gubitak odgovora bio je definiran kao CDAI skor ≥ 220 bodova i povećanje ≥ 100 bodova u odnosu na CDAI skor na početku. U tih bolesnika, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% bolesnika 16 tjedana nakon prilagodbe doze.

Bolesnici koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. tjednu ispitivanja uvodnog liječenja UNITI-1 i UNITI-2 (476 bolesnika) ušli su u ne-randomizirani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam tjedana kasnije, 50,5% bolesnika postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati doziranje održavanja svakih 8 tjedana; među tim bolesnicima s kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. tjednu , u udjelima koji su slični bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 bolesnika koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizirani u placebo skupinu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 tjedana. Većina bolesnika koji su izgubili odgovor i koji su ponovno nastavili s ustekinumabom, napravili su to unutar 24 tjedna od uvođenja infuzije. Od tog 51 bolesnika, 70,6% postiglo je klinički odgovor i 39,2% postiglo je kliničku remisiju 16 tjedana nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocijenjen u 252 bolesnika u podispitivanju s početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uvjete. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Crohnovu bolest (od engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SES- CD]), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisutnost/veličinu ulkusa, udio površine sluznice prekriven ulkusima, udio površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisutnost/tip suženja/striktura. U 8. tjednu, nakon jedne intravenske uvodne doze, promjena u SES- CD skoru bila je veća u skupini s ustekinumabom (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo skupini (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor fistule

U podskupini bolesnika s fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bolesnika liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor fistule tijekom 44 tjedna (definirano kao ≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u udnosu na početne vrijednosti ispitivanja uvodnog liječenja) u usporedbi s 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je ocijenjena pomoću upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (od engl. Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. tjednu , bolesnici koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora i SF-36 zbirnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 zbirnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u usporedbi s placebom. Ova poboljšanja bila su općenito bolje održana u bolesnika liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. tjedna, u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za Crohnovu bolest (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

U bolesnika s Crohnovom bolesti, nakon preporučene intravenske uvodne doze, medijan vršne koncentracije ustekinumaba u serumu, uočen 1 sat nakon infuzije, bio je 126,1 μg/ml.

Distribucija

Medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Točan metabolički put za ustekinumab nije poznat.

Eliminacija

Medijan sustavnog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijan poluvijeka (t1/2) ustekinumaba bio je približno 3 tjedna kod bolesnika s Crohnovom bolesti, psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom i kretao se u rasponu od 15 do 32 dana u svim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa.

Linearnost doza

Sustavna izloženost ustekinumabu (Cmax i AUC) povećala se na način približno proporcionalan dozi nakon jedne intravenske primjene u dozama koje se kreću od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg

Posebne populacije

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre.

Nisu provedena posebna ispitivanja s intravenskim ustekinumabom na starijim ili pedijatrijskim bolesnicima.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, na varijabilnost klirensa ustekinumaba utjecala je tjelesna težina, razina albumina u serumu, CRP, status neuspjeha TNF antagonista, spol, rasa (azijati nasparam ne- azijati), i status protutijela na ustekinumab dok je tjelesna težina bila glavna kovarijanta koja je imala ujtecaj na volumen distribucije. Istodobna primjena imunomodulatora nije imala značajan utjecaj na dispoziciju ustekinumaba. Utjecaj ovih statistički značajnih kovarijanti na dotične PK parametere bio je unutar ± 20% kada je ocijenjen u reprezentativnom rasponu vrijednosti kovarijanti ili kategorija u podacima koji su unutar cjelokupne varijabilnosti uočene u PK ustekinumaba.

Regulacija enzima CYP450

Učinci IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450, procijenjeni su u in vitro ispitivanju humanih hepatocita, u kojem se pokazalo da IL-12 i/ili IL-23 u koncentraciji od 10 ng/mL nisu utjecali na promjenu aktivnosti humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci pokazuju da nema posebnog rizika (npr. toksičnost za organe) za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza te razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući farmakološke procjene sigurnosti. U razvojnim i reproduktivnim ispitivanjima toksičnosti u makaki majmuna nisu zapaženi ni štetni učinci na pokazatelje muške plodnosti niti kongenitalne anomalije ili razvojna toksičnost. Nisu zapaženi štetni učinci na pokazatelje ženske plodnosti korištenjem analognih protutijela na IL-12/23 kod miševa.

Doziranja u ispitivanjima na životinjama bila su približno 45 puta viša od najviše ekvivalentne doze namijenjene za primjenu kod bolesnika s psorijazom i rezultirala su vršnim serumskim koncentracijama kod majmuna koje su bile više od 100 puta više od onih zabilježenih kod ljudi.

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s ustekinumabom zbog nedostatka odgovarajućih modela za protutijela s ne križnom reaktivnošću na IL-12/23 p40 glodavaca.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

EDTA dinatrijeva sol dihidrat L-histidin

L-histidinmonohidroklorid monohidrat L-metionin

polisorbat 80 saharoza

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima. Stelara se smije razrijediti jedino s 9 mg/ml (0,9%-tnom) otopinom natrijevog klorida. STELARA se ne smije primjenjivati istodobno u istoj intravenskoj liniji s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Ne zamrzavati.

Kemijska i fizička stabilnost tijekom primjene dokazana je tijekom 4 sata na temperaturi 15-25°C.

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda razrjeđivanja ne isključuje rizik kontaminacije mikroorganizmima, lijek se mora primijeniti odmah. Ako se ne primjeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom primjene odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razdrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

26 ml otopine u bočici od 30 ml, izrađenoj od stakla tipa I i zatvorenoj obloženim čepom od butilne gume. STELARA je dostupna u pakiranju sa 1 bočicom.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina u bočici STELARE ne smije se tresti. Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati radi prisutnosti čestica ili promjene boje. Otopina je bistra, bezbojna do svijetložuta. Lijek se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju ili je zamućena ili ako su prisutne strane čestice.

Razrjeđivanje

STELARA koncentrat za otopinu za infuziju mora razrijediti i pripremiti zdravstveni radnik koristeći aseptičku tehniku.

1.Izračunajte dozu i broj bočica STELARE koje trebate na temelju tjelesne težine bolesnika (vidjeti dio 4.2, Tablicu 1). Jedna bočica STELARE od 26 ml sadrži 130 mg ustekinumaba. Koristite samo cijele bočice STELARE.

2.Izvucite i uklonite volumen 9 mg/ml (0,9%-tne) otopine natrijevog klorida iz infuzijske vrećice od 250 ml, jednak volumenu STELARE koji će se dodati (uklonite 26 ml otopine natrijevog klorida za svaku bočicu STELARE koju trebate, za 2 bočice- uklonite 52 ml, za 3 bočice- uklonite 78 ml, za 4 bočice- uklonite 104 ml).

3.Izvucite 26 ml STELARE iz svake bočice koja Vam je potrebna i dodajte ga u infuzijsku vrećicu od 250 ml. Konačni volumen u infuzijskoj vrečići treba biti 250 ml. Lagano promiješajte.

4.Vizualno pregledajte razrijeđenu otopinu prije primjene. Nemojte koristiti ako uočite neprozirne čestice, promjenu boje ili strane čestice.

5.Razrijeđenu otopinu primijenite tijekom razdoblja od najmanje jednog sata. Jednom kada je razrijeđena, infuzijska otopina može se čuvati do najviše četiri sata prije infuzije.

6.Koristite isključivo infuzijski set s linijskim, sterilnim, ne-pirogenim filterom sa slabim afinitetom vezanja proteina (veličina pora 0,2 mikrometra).

7.Jedna bočica je samo za jednokratnu upotrebu i sav preostali lijek potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/494/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

STELARA 45 mg otopina za injekciju

STELARA 90 mg otopina za injekciju

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

STELARA 45 mg otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 45 mg ustekinumaba u 0,5 mlotopine.

STELARA 90 mg otopina za injekciju

Jedna bočica sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine.

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 45 mg ustekinumaba u 0,5 ml otopine.

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 90 mg ustekinumaba u 1 ml otopine.

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgG1κ monoklonsko protutijelo protiv interleukina (IL)-12/23 proizvedeno u mišjoj staničnoj liniji mijeloma primjenom tehnologije rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

STELARA 45 mg otopina za injekciju

Otopina za injekciju.

STELARA 90 mg otopina za injekciju

Otopina za injekciju.

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Otopina za injekciju.

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

Otopina za injekciju.

Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Plak psorijaza

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu reagirali, imaju kontraindikaciju ili ne podnose drugu sustavnu terapiju uključujući ciklosporin, metotreksat (MTX) ili PUVA (psoralen i UVA zračenje) (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska plak psorijaza

STELARA je indicirana za liječenje adolescenata u dobi od 12 godina i starijih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu primjereno kontrolirani ili ne podnose drugu sustavnu terapiju ili

fototerapiju (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis (PsA)

STELARA, primijenjena samostalno ili u kombinaciji s MTX, indicirana je za liječenje aktivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika kada odgovor na prethodne nebiološke antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije bio odgovarajući (vidjeti dio 5.1).

Crohnova bolest

STELARA je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti, koji su imali neadekvatan odgovor ili su izgubili odgovor ili nisu podnosili bilo konvencionalnu terapiju ili terapiju antagonistom TNFα ili su imali medicinske kontraindikacije za takve terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

STELARA je namijenjena za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je STELARA indicirana.

Doziranje

Plak psorijaza

Liječenje STELAROM preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Bolesnici tjelesne težine > 100 kg

Bolesnicima tjelesne težine > 100 kg supkutano se primjenjuje inicijalna doza od 90 mg, nakon čega slijedi nova doza od 90 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Kod tih bolesnika, doza od 45 mg također se pokazala djelotvornom, međutim, doza od 90 mg pokazala je veću djelotvornost (vidjeti dio 5.1, tablicu 4).

Psorijatični artritis (PsA)

Liječenje STELAROM preporučuje se započeti supkutanom primjenom inicijalne doze od 45 mg, nakon čega slijedi nova doza od 45 mg 4 tjedna kasnije, a nakon toga svakih 12 tjedana. Alternativno, doza od 90 mg može biti primijenjena kod bolesnika čija je tjelesna težina > 100 kg.

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmisliti o prekidu liječenja.

Stariji (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike prilagodba doze nije potrebna (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

Ispitivanja sa STELAROM u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene STELARE u djece s psorijazom mlađe od 12 godina ili u djece s psorijatičnim artritisom mlađe od 18 godina još nisu ustanovljene.

Pedijatrijska plak psorijaza (12 godina i stariji)

Preporučena doza STELARE temeljena na tjelesnoj težini prikazana je ispod (Tablica 1 i 2). STELARA se mora primjenjivati u 0. i 4. tjednu, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Tablica 1: Preporučena doza STELARE za pedijatrijsku psorijazu

Tjelesna težina u vrijeme doziranja

Preporučena doza

< 60 kg

0,75 mg/kga

60-≤ 100 kg

45 mg

> 100 kg

90 mg

aZa izračun volumena injekcije (ml) za bolesnike < 60 kg, treba primijeniti sljedeću formulu:

tjelesna težina (kg) x 0,0083 (ml/kg) ili vidjeti Tablicu 2. Dobiveni volumen treba zaokružiti na decimalu najbližu 0,01 ml i primijeniti koristeći štrcaljku graduiranu na 1 ml. Bočica od 45 mg je dostupna za pedijatrijske bolesnike koji trebaju primiti manje od pune doze od 45 mg.

Tablica 2: Injekcijski volumeni STELARE za pedijatrijske bolesnike s psorijazom < 60 kg

Tjelesna težina u vrijeme

Doza (mg)

Volumen injekcije (ml)

doziranja (kg)

 

 

22,5

0,25

23,3

0,26

24,0

0,27

24,8

0,27

25,5

0,28

26,3

0,29

27,0

0,30

27,8

0,31

28,5

0,32

29,3

0,32

30,0

0,33

30,8

0,34

31,5

0,35

32,3

0,36

33,0

0,37

33,8

0,37

34,5

0,38

35,3

0,39

36,0

0,40

36,8

0,41

37,5

0,42

38,3

0,42

39,0

0,43

39,8

0,44

40,5

0,45

41,3

0,46

42,0

0,46

42,8

0,47

43,5

0,48

44,3

0,49

Kod bolesnika koji nisu imali odgovor na liječenje u trajanju do 28 tjedana, mora se razmotriti prekid liječenja.

Crohnova bolest

U režimu liječenja, prva doza STELARE se primjenjuje intravenski. Za doziranje intravenskog režima doziranja, vidjeti dio 4.2 sažetka opisa svojstava lijeka za STELARA 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju.

Prva potkožna primjena 90 mg STELARE treba biti u 8. tjednu nakon intravenske doze. Nakon toga, preporučeno je doziranje svakih 12 tjedana.

Bolesnici koji nisu pokazali adekvatan odgovor u 8 tjedana nakon prve supkutane doze, mogu u to

vrijeme primiti drugu supkutanu dozu (vidjeti dio 5.1).

Bolesnike koji izgube odgovor na doziranje svakih 12 tjedana mogu imati korist od povećanja učestalosti doziranja na svakih 8 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Naknadno se bolesnicima može dati doza svakih 8 tjedana ili svakih 12 tjedana sukladno kliničkoj procjeni (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kod kojih se do 16. tjedna ili 16 tjedana nakon prelaska na primjenu svakih 8 tjedana ne pokaže terapijska korist, treba razmotriti prekid liječenja.

Imunomodulatori i/ili kortikosteroidi mogu se nastaviti uzimati tijekom liječenja STELAROM. U bolesnika koji su odgovorili na liječenje STELAROM, kortikosteroidi se mogu smanjiti ili obustaviti u skladu sa standardnom skrbi.

Ukoliko se liječenje privremeno prekine, nastavak liječenja uz supkutano doziranje svakih 8 tjedana je sigurno i učinkovito.

Stariji (≥ 65 godina)

Za starije bolesnike nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega i jetre

Ispitivanja sa STELAROM u toj populaciji bolesnika nisu provedena. Ne mogu se dati preporuke doziranja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost STELARE u liječenju Crohnove bolesti u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

STELARA 45 mg i 90 mg u bočicama ili u napunjenim štrcaljkama se primjenjuje samo supkutanom injekcijom. Ako je moguće, područja kože zahvaćena psorijazom trebaju se izbjegavati kao mjesta za davanje injekcije.

U slučaju kada liječnik odredi da je primjereno, bolesnici ili njihovi njegovatelji mogu sami injicirati STELARU nakon što su prošli primjerenu obuku o tehnici primjene supkutane injekcije. Unatoč tome, liječnik treba osigurati odgovarajuće praćenje svakog bolesnika. Potrebno je uputiti bolesnike ili njihove njegovatelje da primijene propisanu količinu otopine STELARE prema uputstvima navedenim u Uputi o lijeku. Detaljne upute kako primijeniti lijek navedene su u Uputi o lijeku.

Radi daljnjih uputa o pripremi i posebnim mjerama opreza vezanim uz rukovanje lijekom vidjeti dio 6.6.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajna, aktivna infekcija (npr. aktivna tuberkuloza; vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Ustekinumab može imati potencijal povećanja rizika infekcija i ponovnog aktiviranja latentnih infekcija. U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika koji su primali STELARU primijećene su ozbiljne bakterijske, gljivične i virusne infekcije (vidjeti dio 4.8).

Mora se biti oprezan kod razmatranja primjene STELARE u bolesnika s kroničnom infekcijom ili

rekurentnom infekcijom u anamnezi (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja STELAROM u bolesnika se mora procijeniti moguća infekcija tuberkulozom. STELARA se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Liječenje infekcije latentne tuberkuloze mora se započeti prije primjene STELARE. Kod bolesnika s anamnezom latentne tuberkuloze ili aktivne tuberkuloze kod kojih se ne može utvrditi odgovarajući tijek liječenja, također se mora razmotriti antituberkulozno liječenje prije početka primjene STELARE. Bolesnici koji primaju STELARU moraju se stalno nadzirati zbog znakova i simptoma aktivne tuberkuloze tijekom i nakon liječenja.

Bolesnike se mora uputiti da zatraže liječnički savjet ako se pojave znakovi ili simptomi koji upućuju na infekciju. Ako se razvije ozbiljna infekcija bolesnika se mora stalno pratiti, a STELARA se ne smije primjenjivati dok se infekcija ne izliječi.

Maligne bolesti

Imunosupresivi poput ustekinumaba mogu povećati rizik od zloćudnih bolesti. U nekih bolesnika koji su primali STELARU u kliničkim ispitivanjima, razvile su se kožne i ne-kožne maligne bolesti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja koja bi uključila bolesnike s anamnezom maligne bolesti ili koja nastavljaju liječenje bolesnika u kojih se pojavila maligna bolest tijekom liječenja STELAROM. Prema tome, mora se biti oprezan kada se razmatra primjena STELARE kod tih bolesnika.

Svi bolesnici, naročito oni stariji od 60 godina, bolesnici s produljenom imunosupresivnom terapijom u povijesti bolesti ili oni koji su bili liječeni PUVA-om, moraju se nadzirati radi pojave ne- melanomskog raka kože (vidjeti dio 4.8).

Reakcije preosjetljivosti

Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti, u nekim slučajevima nekoliko dana nakon liječenja. Zabilježena je pojava anafilaksije i angioedema. Ako se pojavi anafilaktička ili druge ozbiljne reakcije preosjetljivosti, potrebno je započeti s odgovarajućim liječenjem i primjena STELARE mora se prekinuti (vidjeti dio 4.8).

Osjetljivost na lateks

Pokrov igle koja se nalazi na napunjenoj štrcaljki STELARE proizveden je od suhe prirodne gume (derivat lateksa) koja može izazvati alergijske reakcije u osoba osjetljivih na lateks.

Cijepljenja

Preporuka je da se živa virusna ili živa bakterijska cjepiva (kao što je cjepivo Bacillus Calmette- Guérin (BCG)) ne smiju davati istovremeno sa STELAROM. Nisu provedena posebna ispitivanja kod bolesnika koji su nedavno primili živa virusna ili živa bakterijska cjepiva. Podaci o sekundarnoj transmisiji infekcije primjenom živih cjepiva u bolesnika koji se liječe STELAROM nisu poznati. Prije cijepljenja živim virusnim ili živim bakterijskim cjepivom, mora se prekinuti liječenje STELAROM barem 15 tjedana nakon posljednje doze, a liječenje se može nastaviti po isteku barem 2 tjedna od cijepljenja. Liječnici koji propisuju lijek moraju pregledati Sažetak opisa svojstava lijeka za određeno cjepivo zbog dodatnih informacija i smjernica o istovremenoj primjeni imunosupresivnih pripravaka nakon cijepljenja.

Bolesnici koji primaju STELARU mogu istovremeno primiti inaktivirano ili neživo cjepivo.

Dugotrajno liječenje STELAROM ne suprimira humoralni imunosni odgovor na pneumokokne polisaharide ili cjepiva protiv tetanusa (vidjeti dio 5.1).

Istovremena imunosupresivna terapija

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost primjene i djelotvornost STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove ili fototerapiju, nije procijenjena. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost

STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE. Potreban je oprez ako se razmatra istovremena primjena drugih imunosupresiva i STELARE ili kod prijelaza s drugih imunosupresivnih bioloških lijekova (vidjeti dio 4.5).

Imunoterapija

Primjena Stelare nije procijenjena kod bolesnika koji su prošli imunoterapiju alergija. Nije poznato može li STELARA utjecati na imunoterapiju alergija.

Ozbiljna stanja kože

Nakon liječenja ustekinumabom, u bolesnika s psorijazom bio je prijavljen eksfolijativni dermatitis (vidjeti dio 4.8). Kao dio prirodnog tijeka bolesti, u bolesnika s plak psorijazom može se razviti eritrodermna psorijaza, čiji simptomi mogu biti klinički nerazlučivi od onih eksfolijativnog dermatitisa. Liječnici moraju budno pratiti simptome eritrodermne psorijaze ili eksfolijativnog dermatitisa, kao dio postupka nadzora psorijaze u bolesnika. Ako se pojave ti simptomi, mora se uvesti prikladno liječenje. Liječenje STELAROM se mora prekinuti ako se sumnja na reakciju na lijek.

Posebne populacije

Stariji (≥ 65 godina)

Općenito, nisu primijećene razlike u djelotvornosti ili sigurnosti primjene kod bolesnika od 65 godina i starijih koji su primali STELARU u usporedbi s mlađim bolesnicima, međutim broj bolesnika od 65 godina i starijih nije dostatan kako bi se utvrdilo jesu li na liječenje odgovorili različito od mlađih bolesnika. Obzirom da općenito postoji veća incidencija infekcija kod starije populacije, potreban je oprez pri liječenju starijih bolesnika.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Živa cjepiva ne smiju se koristiti istovremeno sa STELAROM (vidjeti dio 4.4).

Ispitivanja interakcija nisu provedena na ljudima. U populacijskim farmakokinetičkim analizama ispitivanja faze III, procijenjen je učinak istodobno primijenjenih lijekova koji su najčešće korišteni kod bolesnika s psorijazom (uključujući paracetamol, ibuprofen, acetilsalicilnu kiselinu, metformin, atorvastatin, levotiroksin) na farmakokinetiku ustekinumaba. Nije bilo indicija interakcije s istovremeno primijenjenim lijekovima. Temelj analize bio je da je barem 100 bolesnika (> 5% ispitivane populacije) istovremeno liječeno s tim lijekovima tijekom barem 90% vremena ispitivanja. Istodobna primjena MXT, NSAIL, 6-merkaptopurina, azatioprina i oralnih kortikosteroida, ili prethodna izloženost anti-TNFα lijekovima, nije imala utjecaj na farmakokinetiku ustekinumaba kod bolesnika s psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti.

Rezultati in vitro ispitivanja ne pokazuju potrebu za prilagodbama doze u bolesnika koji istodobno primaju supstrate enzima CYP450 (vidjeti dio 5.2).

U ispitivanjima psorijaze, sigurnost i djelotvornost primjene STELARE u kombinaciji s imunosupresivima, uključujući biološke lijekove, ili fototerapiju nisu ispitivani. U ispitivanjima psorijatičnog artritisa, istodobno primijenjen MTX nije imao utjecaj na sigurnost ili djelotvornost STELARE. U ispitivanjima Crohnove bolesti, nije zabilježeno da istodobna primjena imunosupresiva ili kortikosteroida utječe na sigurnost ili djelotvornost STELARE. (vidjeti dio 4.4).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka vezanih uz primjenu ustekinumaba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/fetusa,

porod ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu STELARE tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ustekinumab u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su izlučivanje ustekinumaba u malim količinama u majčinom mlijeku. Nije poznato apsorbira li se ustekinumab sistemski nakon ingestije. Zbog mogućnosti nuspojava na ustekinumab kod dojenčadi, odluku o tome treba li prekinuti dojenje tijekom liječenja i do 15 tjedana nakon liječenja ili prekinuti liječenje sa STELAROM mora se donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja STELAROM za majku.

Plodnost

Djelovanje ustekinumaba na plodnost u ljudi nije procijenjeno (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Stelara ne utječe ili zanemarivo utječe na na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave (> 5%) u kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti kod odraslih bolesnika s ustekinumabom bile su nazofaringitis i glavobolja. Većina je smatrana blagima, te nisu zahtijevale prekid liječenja u ispitivanju. Najozbiljnije prijavljene nuspojave uz STELARU bile su ozbiljne reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksu (vidjeti dio 4.4). Ukupni sigurnosni profil bio je sličan za bolesnike s psorijazom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolesti.

Tablični popis nuspojava

Niže opisani podaci o sigurnosti primjene odražavaju izloženost odraslih bolesnika ustekinumabu u 12 ispitivanja faze II i III u 5884 bolesnika (4135 s psorijazom i/ili psorijatičnim artritisom i 1749 s Crohnovom bolesti). To uključuje izloženost STELARI u kontroliranim i ne-kontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja od barem 6 mjeseci ili 1 godinu (4105 odnosno 2846 bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti) i izloženost barem od 4 ili 5 godina(1482 odnosno 838 bolesnika s psorijazom).

Tablica 3 daje popis nuspojava iz kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti kod odraslih bolesnika kao i nuspojave iz postmarketinškog iskustva. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, primjenom sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3. Popis nuspojava

Klasifikacija organskih

Učestalost: nuspojave

sustava

 

Infekcije i infestacije

Često: infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis

 

Manje često: celulitis, dentalne infekcije, herpes zoster, virusna

 

infekcija gornjeg dišnog sustava, vulvovaginalne gljivične

 

infekcije

 

 

Poremećaji imunološkog

Manje često: reakcije preosjetljivosti (uključujući osip,

sustava

urtikariju)

 

Rijetko: ozbiljne reakcije preosjetljivosti (uključujući

 

anafilaksiju, angioedem)

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: depresija

 

 

Poremećaji živčanog sustava

Često: omaglica, glavobolja

 

Manje često: paraliza ličnog živca

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

Često: orofaringealna bol

prsišta i sredoprsja

Manje često: kongestija nosa

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Često: proljev, mučnina, povraćanje

 

 

Poremećaji kože i potkožnog

Često: pruritus

tkiva

Manje često: pustularna psorijaza, eksfolijacija kože, akne

 

Rijetko: eksfolijativni dermatitis

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog

Često: bol u leđima, mialgija, artralgija

sustava i vezivnog tkiva

 

Opći poremećaji i reakcije na

Često: umor, eritem na mjestu injekcije, bol na mjestu injekcije

mjestu primjene

Manje često: reakcije na mjestu injekcije (uključujući krvarenje,

 

hematom, induraciju, oticanje i pruritus), astenija

 

 

Opis odabranih nuspojava Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom i Crohnovom bolesti, stope infekcije ili ozbiljne infekcije bile su istovjetne kod bolesnika liječenih ustekinumabom i onih u placebo grupi. U placebo kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja bolesnika s psorijazom, bolesnika s psorijatičnim artritisom i bolesnika s Crohnovom bolesti, stopa infekcije bila je 1,38 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom, te 1,35 kod bolesnika u placebo grupi. Ozbiljne infekcije javile su se u stopi od 0,03 po bolesnik-godini praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom (27 ozbiljnih infekcija u 829 bolesnik-godina praćenja), te 0,03 kod bolesnika u placebo grupi (11 ozbiljnih infekcija u 385 bolesnik-godina praćenja) (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim i nekontroliranim razdobljima kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnovom bolesti, koje je predstavilo izloženost od 10 953 bolesnik-godina u 5884 bolesnika, medijan praćenja bio je 0,99 godina; 3,2 godine za ispitivanja psorijaze, 1,0 godina za ispitivanja psorijatičnog artritisa i 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti. Stopa infekcije je bila 0,91 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom, a stopa ozbiljnih infekcija bila je 0,02 po bolesnik-godini praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (178 ozbiljne infekcije u 10 953 bolesnik-godina praćenja), a zabilježene ozbiljne infekcije uključivale su analni apsces, celulitis, upalu pluća, divertikulitis, gastroenteritis i virusne infekcije.

U kliničkim ispitivanjima, kod bolesnika s latentnom tuberkulozom koji su istovremeno liječeni izoniazidom, tuberkuloza se nije pojavila.

Maligne bolesti

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti incidencija malignih bolesti isključujući nemelanomski rak kože bila je 0,12 na

100 bolesnik-godina praćenja bolesnika liječenih ustekinumabom (1 bolesnik na 829 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,26 bolesnika u placebo grupi (1 bolesnik na 385 bolesnik-godina praćenja). Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,48 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (4 bolesnika u 829 bolesnik-godina praćenja) u usporedbi s 0,52 kod bolesnika u placebo grupi (2 bolesnika u 385 bolesnik-godina praćenja).

Tijekom kontroliranog i nekontroliranog razdoblja kliničkog ispitivanja psorijaze, psorijatičnog artritisa i Crohnove bolesti, koje predstavlja 10 935 bolesnik-godina izloženosti, u 5884 bolesnika, medijan praćenja bio je 1,0 godina; 3,2 godine za ispitivanja psorijaze, 1,0 godina za ispitivanja psorijatičnog artritisa i 0,6 godina za ispitivanja Crohnove bolesti. Maligne bolesti isključujući

nemelanomski rak kože prijavljene su kod 58 bolesnika u 10 935 bolesnik-godina praćenja (incidencija 0,53 na 100 bolesnik-godina praćenja za bolesnike liječene ustekinumabom). Incidencija malignih bolesti prijavljena kod bolesnika liječenih ustekinumabom bila je usporediva s incidencijom koja se očekuje u općoj populaciji (standardizirani omjer incidencije = 0,87 [95% intervala pouzdanosti: 0,66; 1,14], prilagođeno godinama, spolu i rasi). Najčešće zabilježene maligne bolesti, osim nemelanomskog karcinoma kože, bile su karcinom prostate, melanom, kolorektalni karcinom, rak dojke. Incidencija nemelanomskog raka kože bila je 0,49 na 100 bolesnik-godina praćenja u bolesnika liječenih ustekinumabom (53 bolesnik na 10 919 bolesnik-godina praćenja). Omjer bolesnika sa bazocelularnim u odnosu na planocelularni karcinom kože (4:1) može se usporediti s omjerom očekivanim u općoj populaciji (vidjeti dio 4.4).

Reakcije preosjetljivosti

Tijekom kontroliranog razdoblja kliničkih ispitivanja psorijaze i psorijatičnog artritisa s ustekinumabom, osip i urtikarija pojedinačno su primijećeni kod < 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Imunogenost

U kliničkim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa u manje od 8% bolesnika liječenih ustekinumabom, razvila su se protutijela na ustekinumab. U kliničkim ispitivanjima Crohnove bolesti u manje od 3% bolesnika liječenih ustekinumabom, razvila su se protutijela na ustekinumab. Nije primijećena očita povezanost razvoja protutijela na ustekinumab s nastankom reakcija na mjestu injekcije. Većina bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela na ustekinumab imalo je neutralizirajuća protutijela. Čini se da je djelotovornost bila niža kod bolesnika pozitivnih na protutijela na ustekinumab, međutim pozitivnost protutijela nije isključila klinički odgovor.

Pedijatrijska populacija

Nuspojave kod pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u dobi od 12 godina i starijih

Sigurnost ustekinumaba ispitana je u ispitivanju faze 3 u 110 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina starosti tijekom 60 tjedana. U ovom ispitivanju, prijavljene nuspojave bile su slične onima zabilježenim u prethodnim ispitivanjima kod odraslih bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Jednokratne doze do 6 mg/kg primijenjene su intravenski u kliničkim ispitivanjima bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja, preporučuje se nadzirati bolesnika radi praćenja bilo kakvih znakova ili simptoma nuspojava te odmah treba započeti s odgovarajućim simptomatskim liječenjem.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC05.

Mehanizam djelovanja

Ustekinumab je potpuno ljudsko IgGlκ monoklonsko protutijelo koje se specifično veže na zajedničku p40 proteinsku podjedinicu ljudskog citokina interleukina (IL)-12 i IL-23. Ustekinumab inhibira bioaktivnost ljudskog interleukina IL-12 i IL-23 sprječavanjem vezanja p40 s IL-12R 1 receptorskim proteinom istaknutim na površini imunih stanica. Ustekinumab se ne može vezati na IL-12 ili IL-23 koji je već vezan na IL-12R 1 površinske stanične receptore. Tako ustekinumab vjerojatno neće doprinijeti komplementarnoj ili protutijelima posredovanoj citotoksičnosti stanice koja nosi receptore

IL-12 i/ili IL-23. IL-12 i IL-23 su heterodimerni citokini koje izlučuju aktivirane antigen prezentirajuće stanice, kao što su makrofagi i dendritičke stanice, te oba citokina sudjeluju u imunološkoj funkciji; IL-12 stimulira stanice prirodne ubojice (NK) i potiče diferencijaciju CD4+ T- stanica prema fenotipu T 1 pomagačkih stanica (Th1), IL-23 inducira razvoj prema T 17 pomagačkim stanicama (Th17). Međutim, abnormalna regulacija IL-12 i IL-23 bila je povezana s bolestima posredovanim imunitetom, kao što je psorijaza, psorijatični artritis i Crohnova bolest.

Vežući se na zajedničku p40 podjedinicu IL-12 i IL-23, ustekinumab može imati klinički učinak na psorijazu, na psorijatični artritis i na Crohnovu bolest kroz prekid Th1 i Th17 citokinskih putova koji su u središtu patologije ovih bolesti.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, liječenje ustekinumabom rezultiralo je smanjenjem upalnih markera uključujući C-Reaktivni Protein (CRP) i fekalnog kalprotektina tijekom faze uvođenja, što se zatim održalo tijekom faze održavanja.

Imunizacija

Tijekom dugoročnog produžetka Ispitivanja psorijaze 2 (PHOENIX 2), odrasli bolesnici liječeni STELAROM najmanje 3,5 godine imali su sličan odgovor protutijela na pneumokokne polisaharide i na cjepiva protiv tetanusa, kao i kontrolna skupina kojoj psorijaza nije liječena sistemski. Sličan udio odraslih bolesnika razvio je zaštitne razine anti-pneumokoknih i anti-tetanus protutijela, a titri protutijela bili su slični kod bolesnika liječenih STELAROM i u kontrolnih bolesnika.

Klinička djelotvornost

Plak psorijaza (Odrasli bolesnici)

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba je ispitana kod 1996 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebo kontrolirana ispitivanja kod bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom i koji su bili kandidati za fototerapiju ili sustavnu terapiju. Dodatno, randomizirano, aktivno kontrolirano ispitivanje, slijepog procijenitelja ishoda, usporedilo je ustekinumab s etanerceptom u bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji su imali nepodnošenje liječenja ili su im kontraindicirani ciklosporin, MTX ili PUVA.

Ispitivanje psorijaze 1 (PHOENIX 1) procijenilo je 766 bolesnika. 53% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sustavnu terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab dobili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4, nakon čega je slijedila ista doza lijeka svakih 12 tjedana. Bolesnici randomizirani u placebo grupu, primali su placebo u tjednima 0 i 4, potom su u tjednima 12 i 16, prešli na dobivanje ustekinumaba (od 45 mg ili 90 mg), nakon čega je slijedilo doziranje svakih 12 tjedana. Bolesnici koji su prvotno randomizirani na ustekinumab i koji su ostvarili PASI (eng. Psoriasis Area and Severity Index) odgovor 75 (PASI poboljšanje od barem 75% u odnosu na prvu vizitu), ponovno su randomizirani i u tjednu 28 i u tjednu 40 kako bi dobili ili ustekinumab svakih 12 tjedana ili placebo (tj. prekinuli terapiju). Bolesnicima koji su tijekom ponovne randomizacije u 40. tjednu svrstani u placebo grupu, ponovno je započela primjena ustekinumaba, prema njihovom početnom planu doziranja, ako im je primijećen gubitak PASI poboljšanja od barem 50% u odnosu na prethodno ostvaren u 40. tjednu. Svi bolesnici praćeni su do 76 tjedana nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanje psorijaze 2 (PHOENIX 2) procijenilo je 1230 bolesnika. 61% od tih bolesnika ili nije reagiralo, nije podnosilo ili je imalo kontraindikacije na drugu sustavnu terapiju. Bolesnici randomizirani na ustekinumab dobili su doze od 45 mg ili 90 mg u tjednima 0 i 4 nakon čega je slijedila dodatna doza u 16. tjednu. Bolesnici randomizirani u placebo grupu po primitku placeba u tjednima 0 i 4, prešli su na primanje ustekinumaba (od 45 mg ili 90 mg) u tjednima 12 i 16. Svi bolesnici praćeni su do 52. tjedna nakon prve primjene lijeka u ispitivanju.

Ispitivanjem psorijaze 3 (ACCEPT) procijenjeno je 903 bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom koji nisu imali primjeren odgovor na liječenje, koji su imali nepodnošenje liječenja ili im je kontraindicirana druga sustavna terapija. Uspoređena je djelotvornost ustekinumaba s etanerceptom i procjenjena sigurnost ustekinumaba i etanercepta. Tijekom 12 tjednog aktivno kontroliranog dijela

ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene etanerceptom (50 mg dva puta tjedno), ustekinumabom 45 mg u Tjednima 0 i 4 ili ustekinumabom 90 mg u Tjednima 0 i 4.

Karakteristike osnovne bolesti bile su uglavnom konzistentne kroz sve liječene grupe u Ispitivanju psorijaze 1 i 2 s medijanom polaznog PASI rezultata od 17 do 18 i medijanom polazne zahvaćene površine tijela (eng. Body Surface Area) BSA ≥ 20, medijanom indeksa dermatološke kvalitete života (eng. Dermatology Life Quality Index) DLQI od 10 do 12. Približno jedna trećina (Ispitivanja psorijaze 1) i jedna četvrtina (Ispitivanja psorijaze 2) ispitanika imala je psorijatični artritis (PsA). Slična težina bolesti primjećena je također i u Ispitivanju psorijaze 3.

Primarni ishod ovih ispitivanja bio je omjer bolesnika koji su u tjednu 12 dostigli odgovor na terapiju PASI 75 u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti Tablicu 4 i 5).

Tablica 4. Sažetak kliničkog odgovora u Ispitivanju psorijaze 1 (PHOENIX 1) i Ispitivanju psorijaze 2 (PHOENIX 2)

 

 

 

Tjedan 12

 

 

Tjedan 28

 

 

 

2 doze (Tjedan 0 i Tjedan 4)

3 doze (Tjedan 0,

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan 4 i Tjedan 16)

 

placebo

45 mg

90 mg

45 mg

90 mg

Ispitivanje psorijaze 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

 

PASI 50 odgovor N (%)

(10%)

(84%)a

(86%)a

228 (91%)

(96%)

PASI 75 odgovor N (%)

(3%)

(67%)a

(66%)a

178 (71%)

(79%)

PASI 90 odgovor N (%)

(2%)

(42%)a

94 (37%)a

123 (49%)

(56%)

PGAb pročišćenog ili

10 (4%)

(59%)a

(61%)a

146 (58%)

(66%)

minimalnog N (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika ≤ 100 kg

 

 

 

PASI 75 odgovor N (%)

(4%)

124 (74%)

107 (65%)

130 (79%)

(81%)

Broj bolesnika > 100 kg

 

 

 

 

PASI 75 odgovor N (%)

(2%)

47 (54%)

63 (68%)

48 (56%)

67 (74%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje psorijaze 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

 

PASI 50 odgovor N (%)

(10%)

(84%)a

(89%)a

369 (93%)

(95%)

PASI 75 odgovor N (%)

15 (4%)

(67%)a

(76%)a

276 (70%)

(79%)

PASI 90 odgovor N (%)

(1%)

(42%)a

(51%)a

178 (45%)

(54%)

PGAb pročišćenog ili

18 (4%)

(68%)a

(73%)a

241 (61%)

(70%)

minimalnog N (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika ≤ 100 kg

 

 

 

PASI 75 odgovor N (%)

12 (4%)

218 (73%)

225 (78%)

217 (76%)

(81%)

Broj bolesnika > 100 kg

 

 

 

PASI 75 odgovor N (%)

3 (3%)

55 (49%)

86 (71%)

59 (54%)

88 (74%)

ap < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s placebom (PBO).

bPGA = (eng. Physician Global Assessment) Globalna procjena liječnika.

Tablica 5. Sažetak kliničkog odgovora u Tjednu 12 u Ispitivanju psorijaze 3 (ACCEPT)

 

 

Ispitivanje psorijaze 3

 

 

Etanercept

 

Ustekinumab

 

24 doze

 

2 doze (Tjedan 0 i Tjedan 4)

 

(50 mg dva puta

 

45 mg

 

90 mg

 

tjedno)

 

 

 

 

Broj randomiziranih bolesnika

 

 

PASI 50 odgovor N (%)

286 (82%)

 

181 (87%)

 

320 (92%)a

PASI 75 odgovor N (%)

197 (57%)

 

141 (67%)b

 

256 (74%)a

PASI 90 odgovor N (%)

80 (23%)

 

76 (36%)a

 

155 (45%)a

PGAb pročišćenog ili s

170 (49%)

136 (65%)a

245 (71%)a

minimalnog N (%)

 

 

 

Broj bolesnika ≤ 100 kg

PASI 75 odgovor N (%)

154 (61%)

109 (72%)

189 (77%)

Broj bolesnika > 100 kg

PASI 75 odgovor N (%)

43 (45%)

32 (55%)

67 (65%)

ap < 0,001 za ustekinumab 45 mg ili 90 mg u usporedbi s etanerceptom.

bp = 0,012 za ustekinumab 45 mg u usporedbi s etanerceptom.

U Ispitivanju psorijaze 1, održavanje PASI vrijednosti 75 znatno je bolje uz stalno liječenje u usporedbi s prekinutim liječenjem (p < 0,001). Slični rezultati uočeni su kod svake doze ustekinumaba. U 1. godini (52. tjedan), 89% bolesnika ponovno randomiziranih na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi sa 63% bolesnika ponovno randomiziranih na placebo (prekid liječenja) (p < 0,001). U 18. mjesecu (76. tjedan), 84% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je odgovor PASI 75, u usporedbi s 19% bolesnika ponovno randomiziranih u placebo grupu (prekid liječenja). U 3. godini (148. tjedan), 82% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja, imalo je odgovor PASI 75. U 5. godini (244. tjedan), 80% bolesnika koji su ponovno randomizirani na održavanje liječenja imalo je PASI odgovor 75.

Kod bolesnika koji su pri ponovnoj randomizaciji pripali placebo grupi i kojima je početni režim liječenja ustekinumabom ponovno iniciran nakon gubitka ≥ 50% PASI vrijednosti, nakon ponovnog početka terapije u roku od 12 tjedana, kod 85% bolesnika PASI odgovor iznosio je 75.

U Ispitivanju psorijaze 1, u tjednu 2 i tjednu 12, pokazano je značajno veće poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti dermatološkog indeksa kvalitete života (DLQI) u svim grupama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanje se održalo kroz tjedan 28. Jednako tako, došlo je do značajnog poboljšanja u Ispitivanju psorijaze 2 u tjednu 4 i 12, a zadržalo se tijekom tjedna 24. U Ispitivanju psorijaze 1, poboljšanja psorijaze noktiju (indeks ozbiljnosti psorijaze noktiju eng. Nail Psoriasis Severity Index), sažetih rezultata fizičkih i mentalnih komponenti SF-36 i vizualno analognoj skali (eng. Visual Analogue Scale, VAS) svrbeža, također su bila značajna u svakoj grupi liječenoj ustekinumabom ako se usporedi s placebom. U Ispitivanju psorijaze 2, bolnička skala anksioznosti i depresije (engl. Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS), te upitnik radnih ograničenja (eng. Work Limitations Questionnaire, WLQ) također su se značajno poboljšali u svakoj grupi liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom.

Psorijatični artritis (PsA) (Odrasli bolesnici)

Za ustekinumab se pokazalo da poboljšava znakove i simptome, fizičku funkciju i kvalitetu života vezanu uz zdravlje, te da smanjuje stopu progresije oštećenja perifernih zglobova u odraslih bolesnika s aktivnim PsA.

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba procijenjena je kod 972 bolesnika u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u bolesnika s aktivnim PsA (≥ 5 otečeni zglobovi i ≥ 5 bolni zglobovi) usprkos nesteroidnoj protuupalnoj (NSAIL) terapiji ili antireumatskoj terapiji koja modificira tijek bolesti (DMARD). U ovim ispitivanjima, PsA je bolesnicima dijagnosticiran prije najmanje 6 mjeseci. Uključeni su bolesnici svih podskupina PsA, uključujući poliartikularni artritis bez prisustva reumatoidnih nodula (39%), spondilitis sa perifernim artritisom (28%), asimetrični periferni artritis (21%), distalnu interfalangealnu zahvaćenost (12%), te artritis mutilans (0,5%). Više od 70% u oba ispitivanja na početku je imalo entezitis, a 40% bolesnika daktilitis. Bolesnici su bili randomizirani u skupine liječene ustekinumabom od 45 mg, 90 mg ili placebom, primijenjenim supkutano u 0. i 4. tjednu, a potom svakih 12 tjedana. Oko 50% bolesnika nastavilo je liječenje stabilnom dozom MTX (≤ 25 mg/tjedan).

U ispitivanju PsA 1 (PSUMMIT I) i PsA 2 (PSUMMIT II), 80% odnosno 86% bolesnika, prethodno je bilo liječeno DMARD-ovima. U ispitivanju 1, prethodno liječenje anti-(TNF)α lijekovima nije bilo dozvoljeno. U Ispitivanju 2, većina bolesnika (58%, n = 180) prethodno je liječena s jednim ili više

anti-TNFα lijekova, od kojih je preko 70% prekinulo anti-TNFα liječenje zbog neučinkovitosti ili netolerancije u bilo koje doba.

Znakovi i simptomi

Liječenje ustekinumabom rezultiralo je značajnim poboljšanjem u mjerenju aktivnosti bolesti u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Primarni ishod bio je postotak bolesnika koji su u 24. tjednu dostigli odgovor 20 prema American College of Rheumatology (ACR). Ključni rezultati djelotvornosti prikazani su niže u Tablici 6.

Tablica 6 Broj bolesnika koji su dostigli klinički odgovor u ispitivanjima psorijatičnog artritisa 1 (PSUMMIT I) i 2 (PSUMMIT II) u 24. tjednu

 

Ispitivanje psorijatičnog artritisa 1

Ispitivanje psorijatičnog artritisa 2

 

placebo

45 mg

90 mg

placebo

45 mg

90 mg

Broj randomiziranih

bolesnika

 

 

 

 

 

 

ACR 20 odgovor,

47 (23%)

87 (42%)a

101 (50%)a

21 (20%)

45 (44%)a

46 (44%)a

N (%)

 

 

 

 

 

 

ACR 50 odgovor,

18 (9%)

51 (25%)a

57 (28%)a

7 (7%)

18 (17%)b

24 (23%)a

N (%)

 

 

 

 

 

 

ACR 70 odgovor,

5 (2%)

25 (12%)a

29 (14%)a

3 (3%)

7 (7%)c

9 (9%)c

N (%)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s ≥ 3%

BSAd

PASI 75 odgovor,

16 (11%)

83 (57%)a

93 (62%)a

4 (5%)

41 (51%)a

45 (56%)a

N (%)

 

 

 

 

 

 

PASI 90 odgovor,

 

60 (41%)a

65 (44%)a

 

24 (30%)a

36 (44%)a

N (%)

4 (3%)

3 (4%)

Kombinirani

 

40 (28%)a

62 (42%)a

 

24 (30%)a

31 (38%)a

PASI 75 i ACR 20

8 (5%)

2 (3%)

odgovor, N (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s

≤ 100 kg

 

 

 

 

 

 

ACR 20 odgovor,

39 (25%)

67 (44%)

78 (51%)

17 (23%)

32 (43%)

34 (47%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s ≥ 3%

BSAd

PASI 75 odgovor,

14 (13%)

64 (61%)

73 (66%)

4 (7%)

31 (53%)

32 (56%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s

> 100 kg

 

 

 

 

 

 

ACR 20 odgovor,

8 (15%)

20 (38%)

23 (46%)

4 (13%)

13 (45%)

12 (39%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

Broje bolesnika s

≥ 3% BSAd

PASI 75 odgovor,

2 (5%)

19 (48%)

20 (53%)

10 (45%)

13 (54%)

N (%)

 

 

 

 

 

 

ap < 0,001

bp < 0,05

cp = NS

dBroj bolesnika sa zahvaćenošću kože psorijazom ≥ 3% površine tijela (BSA, engl. body surface area) na početku liječenja

Odgovori ACR 20, 50 i 70 su se nastavili poboljšavati ili su zadržani kroz 52 tjedna (PsA Ispitivanje 1 i 2) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1). U PsA Ispitivanju 1, odgovor ACR 20 u 100. tjednu postignuti

su za 57% uz 45 mg odnosno 64% uz 90 mg. U PsA Ispitivanju 2, ACR 20 odgovori u 52. tjednu postignuti su za 47% uz 45 mg odnosno 48% uz 90 mg.

Udio bolesnika koji su dostigli modificirani odgovor PsA prema kriterijima PsARC (engl. PsA response criteria) bio je značajno veći u skupinama liječenim ustekinumabom u odnosu na placebo u 24. tjednu PsARC odgovori zadržali su se kroz 52 i 100 tjedana. Veći udio bolesnika liječenih ustekinumabom koji su na početku imali spondilitis sa perifernim artritisom, pokazali su 50% i 70%- tno poboljšanje u BASDAI bodovima (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Indeks) u usporedbi s placebo skupinom u 24. tjednu.

Odgovori zabilježeni u skupinama liječenim ustekinumabom bili su slični i u bolesnika koji su istodobno primali i u bolesnika koji nisu istodobno primali MTX, te su se održali kroz 52 i 100 tjedana. Bolesnici prethodno liječeni anti-TNFα lijekovima koji su primili ustekinumab dostigli su bolji odgovor u odnosu na placebo skupinu u 24. tjednu (ACR 20 odgovor u 24. tjednu za 45 mg odnosno 90 mg bio je 37% odnosno 34%, u usporedbi s placebom 15%; p < 0,05), a odgovori su se održali kroz 52 tjedna.

Kod bolesnika s entezitisom i /ili daktilitisom na početku liječenja u PsA ispitivanju 1, zabilježeno je značajno poboljšanje bodova za entezitis i daktilitis u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom u 24. tjednu. U PsA ispitivanju 2, značajno poboljšanje bodova za entezitis i poboljšanje brojčane vrijednosti (nije bilo statistički značajno) bodova za daktilitis primijećeno je u skupini koja je primala ustekinumab od 90 mg u usporedbi s placebom u 24. tjednu. Poboljšanja bodova entezitisa i daktilitisa održali su se kroz 52 i 100 tjedana.

Radiografski odgovor

Strukturna oštećenja u obje šake i u stopalima bila su izražena kao promjena ukupnog van der Heijde- Sharp-ovog boda (vdH-S score), modificirano za PsA uz dodavanje distalnih interfalangealnih zglobova šake, u odnosu na početne vrijednosti. Provedena je unaprijed integrirana analiza s kombiniranim podacima za 927 ispitanika iz oba PsA Ispitivanja 1 i 2. Ustekinumab je pokazao statistički značajan pad brzine progresije strukturnih oštećenja u usporedbi s placebom, mjereno promjenom u odnosu na početnu vrijednost do 24. tjedna u ukupnom modificiranom vdH-S bodu (srednja vrijednost ± SD bod bio je 0,97 ± 3,85 u placebo skupini u usporedbi s 0,40 ± 2,11 i

0,39 ± 2,40 u skupini s 45 mg (p < 0,05) odnosno 90 mg (p < 0,001) ustekinumaba. Ovaj učinak bio je potaknut PsA Ispitivanjem 1. Smatra se da se učinak pokazao bez obzira na istovremeno uzimanje MTX, te se održao kroz 52 tjedna (integrirana analiza) i 100 tjedana (PsA Ispitivanje 1).

Fizička funkcija i kvaliteta života povezana sa zdravljem

Bolesnici liječeni ustekinumabom, pokazali su značajno poboljšanje u fizičkoj funkciji koje je procijenjeno putem HAQ-DI upitnika (engl. Disability Index of the Health Assessment Questionnaire) u 24. tjednu. Udio bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje u HAQ-DI bodovima ≥ 0,3 od početne vrijednosti bio je značajno veći u skupinama koje su primale ustekinumab u odnosu na placebo. Poboljšanje HAQ-DI bodova u odnosu na početne, održalo se kroz 52 i 100 tjedana.

Došlo je do značajnog poboljšanja DLQI bodova u skupinama s ustekinumabom u usporedbi s placebom u 24. tjednu, koje se održalo kroz 52 i 100 tjedana. U PsA ispitivanju 2 zabilježeno je značajno poboljšanje u FACIT-F bodovima (engl. Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue) u skupinama koje su primale ustekinumab kada se uspoređuje s placebom u 24. tjednu. Omjer bolesnika koji su dostigli klinički značajno poboljšanje vezano uz umor (4 boda u FACIT-F) također je bilo značajno veće u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebom. Poboljšanja FACIT bodova održana su kroz 52 tjedna.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumab u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u dobi od 6 do 11 godina kod umjerene do teške plak porijaze te juvenilnog idiopatskog artritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije pedijatrijskoj primjen)

Pedijatrijska plak psorijaza

Ustekinumab je pokazao poboljšanje znakova i simptoma, te kvalitete života povezane sa zdravljem kod pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u dobi od 12 godina i starijih.

Djelotvornost ustekinumaba ispitivana je u 110 pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom u dobi od 12 do 17 godina u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju faze III (CADMUS). Bolesnici su bili randomizirani kako bi primili ili placebo (n = 37), ili preporučenu dozu ustekinumaba (vidjeti dio 4.2; n = 36) ili polovinu preporučene doze ustekinumaba (n = 37) u obliku supkutane injekcije u 0. i 4. tjednu, a zatim je slijedilo doziranje svakih 12 tjedana (q12w). U 12. tjednu, bolesnici liječeni placebom prešli su na primanje ustekinumaba.

Bolesnici s PASI ≥ 12, PGA ≥ 3 i BSA zahvaćenošću od najmanje 10%, koji su bili kandidati za sustavnu terapiju ili fototerapiju, su bili prikladni za ispitivanje. Približno 60% bolesnika bilo je prethodno izloženo konvencionalnoj sustavnoj terapiji ili fototerapiji. Približno 11% bolesnika bilo je prethodno izloženo biološkim lijekovima.

Primarni ishod bio je udio bolesnika koji su u 12. tjednu postigli PGA skor čist (0) ili minimalan (1). Sekundarni ishod uključivao je PASI 75, PASI 90, promjenu u odnosu na početnu vrijednost dječjeg dermatološkog indeksa kvalitete života (engl. Children’s Dermatology Life Quality Index (CDLQI)), promjenu u odnosu na početnu vrijednost skale ukupnog rezultata PedsQL (engl. Paediatric Quality of Life Inventory) u 12. tjednu. U 12. tjednu ispitanici liječeni ustekinumabom pokazali su značajno veće poboljšanje psorijaze i kvalitete života povezane sa zdravljem, u usporedbi s placebom (Tablica 7).

Nakon prve primjene ispitivanog pripravka, svim bolesnicima je praćena djelotvornost liječenja do 52. tjedna. Udio bolesnika s PGA skor čist (0) ili minimalan (1) i udjelom postignutog PASI 75 pokazao je odvajanje skupina liječenih ustekinumabom i placebom prilikom prve posjete nakon početka liječenja u 4. tjednu, postižući maksimum do 12. tjedna. Poboljšanja u PGA, PASI, CDLQI i PedsQL održana su kroz 52. tjedan (Tablica 7).

Tablica 7: Sažetak primarnih i sekundarnih ishoda u 12. i 52. tjednu

Ispitivanje pedijatrijske psorijaze (CADMUS)

 

 

 

12. tjedan

52. tjedan

 

 

Placebo

 

Preporučena doza

Preporučena doza

 

 

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

 

 

 

 

 

N (%)

 

N (%)

N (%)

Broj randomiziranih

 

 

bolesnika

 

 

 

 

 

 

 

PGA

 

 

 

 

 

PGA čist (0) ili minimalan

2 (5,4%)

 

25 (69,4%)a

20 (57,1%)

(1)

 

 

 

 

 

PGA čist (0)

 

1 (2,7%)

 

17 (47,2%)a

13 (37,1%)

PASI

 

 

 

 

 

PASI 75 odgovor

 

4 (10,8%)

 

29 (80,6%)a

28 (80,0%)

PASI 90 odgovor

 

2 (5,4%)

 

22 (61,1%)a

23 (65,7%)

PASI 100 odgovor

 

1 (2,7%)

 

14 (38,9%)a

13 (37,1%)

CDLQI

 

 

 

 

 

CDLQI 0 ili 1b

 

6 (16,2%)

 

18 (50,0%)c

20 (57,1%)

PedsQL

 

 

 

 

 

Promjena u odnosu na

 

 

 

 

 

početnu vrijednost

d

3,35 (10,04)

 

8,03 (10,44)e

7,26 (10,92)

Srednja vrijednost (SD)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ap < 0,001

bCDLQI: CDLQI je dermatološki uređaj za procjenu utjecaja problema s kožom na kvalitetu života povezanu sa zdravljem u pedijstrijskoj populaciji. CDLQI 0 ili 1 indicira da nema utjecaja na kvalitetu života djeteta.

cp = 0,002

dPedsQL: PedsQL Zbroj ukupne skale je općenita mjera kvalitete života povezana sa zdravljem, razvijena za primjenu u djece i adolescenata. Za placebo skupinu u 12. tjednu, N = 36

ep = 0,028

Tijekom placebom kontroliranog razdoblja kroz 12. tjedan, djelotvornost u primarnom ishodu (69,4% odnosno 67,6%) je općenito bila usporediva u obje skupine, s preporučenom dozom i s polovinom preporučene doze, premda je postojao dokaz o odgovoru na dozu za višu razinu kriterija učinkovitosti (npr. PGA čisti (0), PASI 90). Nakon 12. tjedna, djelotvornost je općenito bila više i bolje održana u skupini koja je primala preporučenu dozu u usporedbi sa skupinom koja je primala polovinu preporučene doze u kojoj je češće zabilježen skroman gubitak djelotvornosti prema kraju svakog

12 tjednog intervala primjene. Sigurnosni profil preporučene doze i polovine preporučene doze bili su usporedivi.

Crohnova bolest

Sigurnost i djelotvornost ustekinumaba bila je ocijenjena u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana, multicentrična ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivne Crohnove bolesti (Indeks aktivnosti Crohnove bolesti od engl. Crohn’s Disease Activity Index [CDAI] skor od ≥ 220 i ≤ 450). Klinički razvojni program sastojao se od dva ispitivanja intravenske primjene uvodnog liječenja (UNITI-1 i UNITI-2) u trajanju od 8 tjedana, nakon čega je uslijedilo randomizirano ispitivanje supkutane primjene terapije održavanja u trajanju od 44 tjedna (IM-UNITI) što je predstavljalo 52 tjedna terapije.

Ispitivanja uvodnog liječenja uključila su 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) bolesnika. Mjera primarnog ishoda za oba ispitivanja uvodnog liječenja bila je udio bolesnika s kliničkim odgovorom (definirano kao smanjenje CDAI skora od ≥ 100 bodova) u 6. tjednu. Podaci djelotvornosti bili su prikupljeni i analizirani do 8. tjedna za oba ispitivanja. Istodobne doze oralnih kortikosteroida, imunomodulatora, aminosalicilata i antibiotika bile su dozvoljene i 75% bolesnika nastavilo je primati barem jedan od tih lijekova. U oba ispitivanja, bolesnici su bili randomizirani na jednu intravensku primjenu, bilo preporučene doze određene prema tjelesnoj težini (od engl. tiered dose) od otprilike

6 mg/kg (vidjeti dio 4.2 sažetka za STELARU 130 mg koncentrat za otopinu za infuziju), bilo fiksne doze od 130 mg ustekinumaba ili placeba u 0. tjednu.

U bolesnika u UNITI-1 ispitivanju, prethodna anti-TNFα terapija je bila neuspješna ili je bolesnici nisu podnosili. Otprilike 48% bolesnika imalo je 1 neuspješnu prethodnu anti-TNFα terapiju, a 52% imalo je neuspješne 2 ili 3 prethodne anti-TNFα terapije. U ovom ispitivanju, 29,1% bolesnika imalo je neadekvatan inicijalni odgovor (primarno nisu odgovorili), 69,4% ih je odgovorilo ali su izgublili odgovor (sekundarno nisu odgovorili), a 36,4% ih nije podnosilo anti-TNFα terapiju.

Bolesnici u UNITI-2 imali su barem jednu neuspješnu konvencionalno terapiju, uključujući kortikosteroide ili imunomodulatore, te prethodno ili nisu primili anti-TNF-α terapiju (68,6%) ili su prethodno primili anti-TNFα terapiju koja je bila uspješna (31,4%).

I u UNITI-1 i UNITI-2, značajno veći udio bolesnika bili su s kliničkim odgovorom i remisijom u skupini liječenoj ustekinumabom u usporedbi s placebom (Tablica 8). Klinički odgovor i remisija bili su značajni već u 3. tjednu u bolesnika liječenih ustekinumabom i nastavili su se poboljšavati do 8. tjedna . U ovim ispitivanjima uvodnog liječenja, djelotvornost je bila viša i bolje se održala u skupini s dozama određinima prema tjelesnoj težini u usporedbi sa skupinom s dozom od 130 mg, te se stoga doziranje određeno prema tjelesnoj težini preporučuje za intravensku uvodnu dozu.

Tablica 8: Indukcija kliničkog odgovora i remisija u UNITI-1 i UNITI 2

 

UNITI-1*

UNITI-2**

 

Placebo

Preporučena

Placebo

Preporučena

 

N = 247

doza

N = 209

doza

 

 

ustekinumab

 

ustekinumaba

 

 

a N = 249

 

N = 209

Klinička remisija, 8. tjedan

18 (7,3%)

52 (20,9%)a

41 (19,6%)

84 (40,2%)a

Klinički odgovor (100 bodova), 6.

53 (21,5%)

84 (33.7%)b

60 (28,7%)

116 (55,5%)a

tjedan

 

 

 

 

Klinički odgovor (100 bodova), 8.

50 (20,2%)

94 (37,8%)a

67 (32,1%)

121 (57,9%)a

tjedan

 

 

 

 

Odgovor od 70 bodova, 3. tjedan

67 (27,1%)

101 (40,6%)b

66 (31,6%)

106 (50,7%)a

Odgovor od 70 bodova, 6. tjedan

75 (30,4%)

109 (43,8%)b

81 (38,8%)

135 (64,6%)a

Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

Odgovor od 70 bodova definiran je kao smanjenje CDAI skora za barem 70 bodova

*Neuspješno liječenje anti-TNFα terapijom

**Neuspješno liječenje konvencionalnim terapijama

ap < 0,001

bp < 0,01

Ispitivanje terapije održavanja (IM-UNITI), ocijenilo je 388 bolesnika koji su postigli klinički odgovor od 100 bodova u 8. tjednu uvodnog liječenja s ustekinumabom u ispitivanjima UNITI-1 i UNITI-2. Bolesnici su bili randomizirani u skupine koje su primale supkutani režim održavanja od bilo 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana, 90 mg ustekinumaba svakih 12 tjedana ili placebo tijekom 44 tjedna (za preproučeno doziranje održavanja, vidjeti dio 4.2).

Značajno veći udio bolesnika održao je kliničku remisiju i odgovor u skupinama liječenim ustekinumabom u usporedbi s placebo skupinom u 44. tjednu (vidjeti tablicu 9).

Tablica 9: Održavanje kliničkog odgovora i remisije u IM-UNITI (44. tjedan ; 52 tjedna od započinjanja uvodne doze)

 

Placebo*

90 mg

90 mg

 

 

ustekinumaba

ustekinumaba

 

N = 131

svakih

svakih

 

8 tjedana

12 tjedana

 

 

N = 128

N = 129

Klinička remisija

36%

53%a

49%b

Klinički odgovor

44%

59%b

58%b

Klinička remisija bez kortikosteroida

30%

47%a

43%c

Klinička remisija u bolesnika:

 

 

 

U remisiji na početku terapije

46% (36/79)

67% (52/78)a

56% (44/78)

održavanja

 

 

 

Koji su ušli iz ispitivanja CRD3002

44% (31/70)

63% (45/72)c

57% (41/72)

Koji prethodno nisu primali anti-TNFα

49% (25/51)

65% (34/52)c

57% (30/53)

terapiju

 

 

 

Koji su ušli iz ispitivanja CRD3001§

26% (16/61)

41% (23/56)

39% (22/57)

Klinička remisija je definirana kao CDAI skor < 150; Klinički odgovor je definiran kao smanjenje u CDAI skoru za barem 100 bodova ili bivanje u kliničkoj remisiji

*Placebo skupina se sastojala od bolesnika koji su odgovorili na ustekinumab i bili randomizirani u skupinu koja je primila placebo na početku terapije održavanja.

Bolesnici koji su imali klinički odgovor na ustekinumab od 100 bodova na početku terapije održavanja

Bolesnici u kojih je konvencinalna terapija bila neuspješna, ali ne i anti-TNFα terapija

§Bolesnici koji su refraktorni/netolerantni na anti-TNFα terapiju

ap < 0,01

bp < 0,05

cnominalno značajno (p < 0,05)

U IM-UNITI, kod 29 od 129 bolesnika nije održan odgovor na ustekinumab kod liječenja svakih

12 tjedana i bila je dozvoljena prilagodba doze kako bi primili ustekinumab svakih 8 tjedana. Gubitak odgovora bio je definiran kao CDAI skor ≥ 220 bodova i povećanje ≥ 100 bodova u odnosu na CDAI skor na početku. U tih bolesnika, klinička remisija bila je postignuta u 41,4% bolesnika 16 tjedana nakon prilagodbe doze.

Bolesnici koji nisu imali klinički odgovor na uvođenje ustekinumaba u 8. tjednu ispitivanja uvodnog liječenja UNITI-1 i UNITI-2 (476 bolesnika) ušli su u ne-randomizirani dio ispitivanja terapije održavanja (IM-UNITI) i tada su primili 90 mg ustekinumaba supkutanom injekcijom. Osam tjedana kasnije, 50,5% bolesnika postiglo je klinički odgovor i nastavilo je primati doziranje održavanja svakih 8 tjedana; među tim bolesnicima s kontinuiranim doziranjem održavanja, većina je zadržala odgovor (68,1%) i postiglo je remisiju (50,2%) u 44. tjednu , u udjelima koji su slični bolesnicima koji su inicijalno odgovorili na uvođenje ustekinumaba.

Od 131 bolesnika koji su odgovorili na uvođenje ustekinumaba i koji su bili randomizirani u placebo skupinu na početku ispitivanja terapije održavanja, njih 51 je naknadno izgubilo odgovor i primalo 90 mg ustekinumaba supkutano svakih 8 tjedana. Većina bolesnika koji su izgubili odgovor i koji su ponovno nastavili s ustekinumabom, napravili su to unutar 24 tjedna od uvođenja infuzije. Od tog 51 bolesnika, 70,6% postiglo je klinički odgovor i 39,2% postiglo je kliničku remisiju 16 tjedana nakon primanja prve supkutane doze ustekinumaba.

Endoskopija

Endoskopski izgled sluznice bio je ocijenjen u 252 bolesnika u podispitivanju s početnom vrijednosti endoskopski utvrđene aktivnosti bolesti koja je zadovoljavala uvjete. Primarna mjera ishoda bila je promjena od početne vrijednosti u pojednostavljenom skoru težine endoskopski utvrđene bolesti za Crohnovu bolest (od engl. Simplified Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease [SES- CD]), kompozitni skor 5 ileo-kolonalnih segmenata na prisutnost/veličinu ulkusa, udio površine sluznice prekriven ulkusima, udio površine sluznice zahvaćen bilo kakvim drugim lezijama i prisutnost/tip suženja/striktura. U 8. tjednu, nakon jedne intravenske uvodne doze, promjena u SES- CD skoru bila je veća u skupini s ustekinumabom (n = 155, srednja vrijednost promjene = -2,8) nego u placebo skupini (n = 97, srednja vrijednost promjena = -0,7, p = 0,012).

Odgovor fistule

U podskupini bolesnika s fistulama iz kojih izlazi sadržaj na početku (8,8%; n = 26), 12/15 (80%) bolesnika liječenih ustekinumabom postiglo je odgovor fistule tijekom 44 tjedna (definirano kao ≥ 50% smanjenje broja fistula iz kojih izlazi sadržaj u udnosu na početne vrijednosti ispitivanja uvodnog liječenja) u usporedbi s 5/11 (45,5%) izloženih placebu.

Kvaliteta života povezana sa zdravljem

Kvaliteta života povezana sa zdravljem bila je ocijenjena pomoću upitnika za procjenu kvalitete života bolesnika s upalnim bolestima crijeva (od engl. Inflammatory Bowel Disease

Questionnaire, IBDQ) i SF-36 upitnika za procjenu zdravlja. U 8. tjednu , bolesnici koji su primali ustekinumab pokazali su statistički značajno veća i klinički značajna poboljšanja ukupnog IBDQ skora i SF-36 zbirnog skora mentalne komponenete i u UNITI-1 i UNITI-2, i SF-36 zbirnog skora fizičke komponenete u UNITI-2, u usporedbi s placebom. Ova poboljšanja bila su općenito bolje održana u bolesnika liječenih ustekinumabom u IM-UNITI ispitivanju do 44. tjedna, u usporedbi s placebom.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ustekinumaba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u za Crohnovu bolest (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Medijan vremena za dostizanje maksimalne serumske koncentracije (tmax) bilo je 8,5 dana nakon jedne

90 mg supkutane primjene kod zdravih ispitanika. Medijan tmax vrijednosti ustekinumaba nakon jedne supkutane primjene 45 mg ili 90 mg kod bolesnika s psorijazom mogle su se usporediti s onima uočenim kod zdravih ispitanika.

Procijenjena apsolutna bioraspoloživost ustekinumaba nakon jedne supkutane primjene bila je 57,2% kod bolesnika s psorijazom.

Distribucija

Medijan volumena distribucije tijekom terminalne faze (Vz) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 57 do 83 ml/kg.

Biotransformacija

Točan metabolički put za ustekinumab nije poznat.

Eliminacija

Medijan sustavnog klirensa (CL) nakon jedne intravenske primjene kod bolesnika s psorijazom kretao se od 1,99 do 2,34 ml/dan/kg. Medijan poluvijeka (t1/2) ustekinumaba bio je približno 3 tjedna kod bolesnika s psorijazom, psorijatičnim artritisom ili Crohnovom bolesti, i kretao se u rasponu od 15 do 32 dana u svim ispitivanjima psorijaze i psorijatičnog artritisa. U farmakokinetičkoj analizi populacije, prividan klirens (CL/F) i prividan volumen distribucije (V/F) bili su 0,465 l/dan odnosno 15,7 l, kod bolesnika s psorijazom. Spol nije utjecao na CL/F ustekinumaba. Farmakokinetičke analize populacije pokazale su da postoji trend prema višem klirensu ustekinumaba kod bolesnika koji su bili pozitivni na protutijela ustekinumaba.

Linearnost doza

Sustavna izloženost ustekinumabu (Cmax i AUC) povećala se na način približno proporcionalan dozi nakon jedne intravenske primjene u dozama koje se kreću od 0,09 mg/kg do 4,5 mg/kg ili nakon jedne supkutane primjene pri dozama koje se kreću od približno 24 mg do 240 mg kod bolesnika s psorijazom.

Jednokratna doza u odnosu na višekratno doziranje

Profili vremena serumske koncentracije ustekinumaba općenito su bili predvidljivi nakon jednokratne ili višekratne supkutane primjene. U bolesnika s psorijazom, stabilne serumske koncentracije ustekinumaba ostvarene su do tjedna 28 nakon početnih supkutanih doza u tjednima 0 i 4, nakon čega su slijedile doze svakih 12 tjedana. Medijan stabilne najniže koncentracije kretao se od 0,21 μg/ml do 0,26 μg/ml (45 mg) te od 0,47 μg/ml do 0,49 μg/ml (90 mg). Nije bilo očite akumulacije u serumskoj koncentraciji ustekinumaba tijekom vremena kada se davao supkutano svakih 12 tjedana.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, nakon intravenske doze od ~6 mg/kg, koja je započeta u 8. tjednu, supkutana doza održavanja od 90 mg ustekinumaba bila je primijenjena svakih 8 ili 12 tjedana. Koncentracija ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže bila je postignuta do početka druge doze održavanja. Medijan najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže bio je u rasponu od

1,97 μg/ml do 2,24 μg/ml i od 0,61 μg/ml do 0,76 μg/ml za 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana odnosno svakih 12 tjedana. Najniže razine ustekinumaba u stanju dinamičke ravnoteže koje su rezultat 90 mg ustekinumaba svakih 8 tjedana bile su povezane s višim stopama kliničke remisije u usporedbi s najnižim razinama u stanju dinamičke ravnoteže nakon 90 mg svakih 12 tjedana.

Utjecaj težine na farmakokinetiku

U farmakokinetičkoj analizi populacije koristeći podatke bolesnika s psorijazom, utvrđeno je da je tjelesna težina najznačajnija kovarijata koja utječe na klirens ustekinumaba. Medijan CL/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 55% viši u usporedbi s bolesnicima s težinom ≤ 100 kg. Medijan V/F kod bolesnika težine > 100 kg bio je približno 37% viši u usporedbi s bolesnicima težine ≤ 100 kg. Medijan najniže serumske koncentracije ustekinumaba kod bolesnika veće tjelesne težine (> 100 kg) u grupi od 90 mg mogla se usporediti s bolesnicima niže tjelesne težine (≤ 100 kg) u grupi s 45 mg. Slični rezultati dobiveni su konfirmatornom farmakokinetičkom analizom populacije, koristeći podatke bolesnika s psorijatičnim artritisom.

Posebne populacije

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre. Nisu provedena posebna ispitivanja na starijim bolesnicima.

Farmakokinetika ustekinumaba bila je općenito usporediva kod bolesnika s psorijazom azijskog i ne- azijskog porijekla.

U bolesnika s Crohnovom bolesti, na varijabilnost klirensa ustekinumaba utjecala je tjelesna težina, razina albumina u serumu, CRP, status neuspjeha TNF antagonista, spol, rasa (azijati nasparam ne- azijati), i status protutijela na ustekinumab dok je tjelesna težina bila glavna kovarijanta koja je imala ujtecaj na volumen distribucije. Istodobna primjena imunomodulatora nije imala značajan utjecaj na dispoziciju ustekinumaba. Utjecaj ovih statistički značajnih kovarijanti na dotične PK parametere bio je unutar ± 20% kada je ocijenjen u reprezentativnom rasponu vrijednosti kovarijanti ili kategorija u podacima koji su unutar cjelokupne varijabilnosti uočene u PK ustekinumaba.

U farmakokinetičkoj analizi populacije, nije bilo indikacija o učinku duhana ili alkohola na farmakokinetiku ustekinumaba.

Serumske koncentracije ustekinumaba kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 do 17 godina s psorijazom, liječenih preporučenom dozom koja se temelji na tjelesnoj težini, općenito su bile usporedive s onima u odrasloj populaciji bolesnika s psorijazom liječenih dozom za odrasle, dok su serumske koncentracije ustekinumaba kod pedijatrijskih bolesnika s psorijazom liječenih s pola preporučene doze temeljene na tjesenoj težini bile općenito niže od onih kod odraslih bolesnika.

Regulacija enzima CYP450

Učinci IL-12 ili IL-23 na regulaciju enzima CYP450, procijenjeni su u in vitro ispitivanju humanih hepatocita, u kojem se pokazalo da IL-12 i/ili IL-23 u koncentraciji od 10 ng/mL nisu utjecali na promjenu aktivnosti humanih enzima CYP450 (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 3A4; vidjeti dio 4.5).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci pokazuju da nema posebnog rizika (npr. toksičnost za organe) za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza te razvojne i reproduktivne toksičnosti, uključujući farmakološke procjene sigurnosti. U razvojnim i reproduktivnim ispitivanjima toksičnosti u makaki majmuna nisu zapaženi ni štetni učinci na pokazatelje muške plodnosti niti kongenitalne anomalije ili razvojna toksičnost. Nisu zapaženi štetni učinci na pokazatelje ženske plodnosti korištenjem analognih protutijela na IL-12/23 kod miševa.

Doziranja u ispitivanjima na životinjama bila su približno 45 puta viša od najviše ekvivalentne doze namijenjene za primjenu kod bolesnika s psorijazom i rezultirala su vršnim serumskim koncentracijama kod majmuna koje su bile više od 100 puta više od onih zabilježenih kod ljudi.

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s ustekinumabom zbog nedostatka odgovarajućih modela za protutijela s ne križnom reaktivnošću na IL-12/23 p40 glodavaca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

L-histidin

L-histidinmonohidroklorid monohidrat polisorbat 80

saharoza

voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Bočicu ili napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

STELARA 45 mg otopina za injekciju

0,5 ml otopine u bočici od 2 ml, izrađenoj od stakla tipa I i zatvorenoj obloženim čepom od butilne gume.

STELARA 90 mg otopina za injekciju

1 mL otopine u bočici od 2 ml, izrađenoj od stakla tipa I i zatvorenoj obloženim čepom od butilne gume.

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljku

0,5 ml otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa I, s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika i pokrovom igle koji sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa). Štrcaljka je opremljena pasivnim sigurnosnim štitnikom.

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljku

1 mL otopine u štrcaljki od 1 ml, izrađenoj od stakla tipa 1, s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika i pokrovom igle koji sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa). Štrcaljka je opremljena pasivnim sigurnosnim štitnikom.

STELARA je dostupna u pakiranju sa 1 bočicom ili u pakiranju sa 1 napunjenom štrcaljkom.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Otopina STELARE u bočici ili napunjenoj štrcaljki ne smije se tresti. Prije supkutane primjene otopinu treba vizualno pregledati radi prisutnosti čestica ili promjene boje. Otopina je bistra do blago opalescentna, bezbojna do svijetložuta i može sadržavati nekoliko malih prozirnih ili bijelih čestica proteina. Ovaj izgled nije neobičan za proteinske otopine. Lijek se ne smije primijeniti ako je otopina promijenila boju ili je zamućena ili ako su prisutne strane čestice. Prije primjene, mora se omogućiti da STELARA dosegne sobnu temperaturu (približno pola sata). Detaljne upute za korištenje dane su u Uputi o lijeku.

STELARA ne sadrži konzervanse, stoga se svaka neupotrebljena količina lijeka koja je preostala u bočici ili štrcaljki ne smije primijeniti. STELARA se isporučuje u obliku sterilne bočice za jednokratnu upotrebu ili napunjene štrcaljke za jednokratnu upotrebu. Štrcaljka, igla i bočica nikada se ne smiju ponovo upotrijebiti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

STELARA 45 mg otopina za injekciju

EU/1/08/494/001

STELARA 90 mg otopina za injekciju

EU/1/08/494/002

STELARA 45 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/08/494/003

STELARA 90 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

EU/1/08/494/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 16. siječnja 2009.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. rujna 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept