Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stivarga (regorafenib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE21

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaStivarga
ATK šifraL01XE21
Tvarregorafenib
ProizvođačBayer Pharma AG

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Stivarga 40 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 40 mg regorafeniba.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka dnevna doza od 160 mg sadrži 2,427 mmol (ili 55,8 mg) natrija (vidjeti dio 4.4). Svaka dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (dobivenog iz soje) (vidjeti dio 4.4)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Svijetloružičaste filmom obložene tablete ovalnog oblika, duljine 16 mm i širine 7 mm, s oznakom ‘BAYER’ na jednoj strani i ‘40’ na drugoj.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Stivarga je indicirana za liječenje odraslih bolesnika:

-s metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno liječeni, ili se ne smatraju kandidatima za liječenje, dostupnim terapijama. To uključuje kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapiju i anti-EGFR terapiju (vidjeti dio 5.1).

-s inoperabilnim ili metastatskim gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) u kojih je bolest dalje napredovala ili koji nisu podnosili prethodno liječenje imatinibom i sunitinibom.

4.2Doziranje i način primjene

Lijek Stivarga mora propisivati liječnik iskusan u primjeni citotoksičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena doza regorafeniba je 160 mg (4 tablete od 40 mg) jedanput na dan tijekom 3 tjedna nakon čega slijedi 1 tjedan bez terapije. To razdoblje od 4 tjedna čini ciklus liječenja.

Ako bolesnik propusti uzeti dozu onda ju mora uzeti istog dana čim se sjeti. Bolesnik ne smije uzeti dvije doze istog dana kako bi nadoknadio propuštenu dozu. U slučaju povraćanja nakon primjene regorafeniba, bolesnik ne smije uzimati dodatne tablete.

Liječenje mora trajati sve dok je vidljiva korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s funkcionalnim stanjem (PS) 2 ili višim bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Podaci u bolesnika s PS ≥2 su ograničeni.

Prilagodba doze

Prekidi primjene i/ili smanjenja doze mogu biti potrebni ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika. Doza se prilagođava postepeno po 40 mg (jedna tableta). Najniža preporučena dnevna doza je 80 mg. Najviša dnevna doza je 160 mg.

Preporučene prilagodbe doze i mjere koje treba poduzeti u slučaju kožne reakcije na šakama i stopalima (HFSR; engl. hand-foot skin reaction) / sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije vidjeti u tablici 1.

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze i mjere u slučaju sindroma palmarno-plantarne eritrodizestezije

Stupanj kožne toksičnosti

Pojavljivanje

Preporučene prilagodbe doze i mjere

Stupanj 1

pojavljivanje

Zadržati istu dozu i odmah uvesti potporne

bilo koji put

mjere za ublažavanje simptoma.

 

 

 

Smanjiti dozu za 40 mg (jedna tableta) i odmah

 

 

uvesti potporne mjere.

 

pojavljuje se

Ako ne nastupi poboljšanje unatoč smanjenju

 

doze, prekinuti terapiju na najmanje 7 dana, dok

 

prvi put

 

se toksičnost ne smanji na 0.-1. stupanj. Doza se

 

 

 

 

može ponovno povisiti ovisno o procjeni

 

 

liječnika.

 

 

Prekinuti terapiju dok se toksičnost ne smanji na

 

bez poboljšanja

stupanj 0-1.

 

Kod ponovnog početka liječenja, smanjiti dozu

Stupanj 2

unutar 7 dana ili se

za 40 mg (jedna tableta).

 

pojavljuje 2. put

 

Doza se može ponovno povisiti ovisno o

 

 

 

 

procjeni liječnika.

 

 

Prekinuti terapiju dok se toksičnost ne smanji na

 

 

0.-1. stupanj.

 

pojavljuje se 3. put

Kod ponovnog početka liječenja, smanjiti dozu

 

za 40 mg (jedna tableta).

 

 

 

 

Doza se može ponovno povisiti ovisno o

 

 

procjeni liječnika.

 

pojavljuje se 4. put

Trajno prekinite liječenje lijekom Stivarga.

 

 

Odmah uvesti potporne mjere.

 

 

Prekinuti terapiju na najmanje 7 dana dok se

 

pojavljuje se

toksičnost ne smanji na 0.-1. stupanj.

 

Kod ponovnog početka liječenja, smanjiti dozu

 

prvi put

 

za 40 mg (jedna tableta).

 

 

 

 

Doza se može ponovno povisiti ovisno o

Stupanj 3

 

procjeni liječnika.

 

 

Odmah uvesti potporne mjere. Prekinuti terapiju

 

 

na najmanje 7 dana dok se toksičnost ne smanji

 

pojavljuje se 2. put

na 0.-1. stupanj.

 

 

Kod ponovnog početka liječenja, smanjiti dozu

 

 

za 40 mg (jedna tableta).

 

pojavljuje se 3. put

Trajno prekinite liječenje lijekom Stivarga.

Preporučene mjere i prilagodbe doze u slučaju pogoršanja rezultata testova jetrene funkcije koji se smatraju povezanima s liječenjem lijekom Stivarga vidjeti u tablici 2 (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 2: Preporučene mjere i prilagodbe doze u slučaju poremećaja rezultata testova jetrene funkcije povezanih s lijekom

Opaženo povišenje

Pojavljivanje

Preporučene mjere i prilagodba doze

ALT i/ili AST

 

 

≤ 5 puta iznad gornje

pojavljivanje

Nastaviti s liječenjem lijekom Stivarga.

Funkciju jetre treba provjeravati svaki tjedan sve

granice normale (GGN)

bilo koji put

dok se transaminaze ne vrate na vrijednosti < 3 puta

(najviše 2. stupanj)

 

GGN (1. stupanj) ili na početne vrijednosti.

 

 

> 5 puta GGN

 

Prekinite liječenje lijekom Stivarga.

 

Pratiti transaminaze svaki tjedan sve dok se ne vrate

≤ 20 puta GGN

 

 

na vrijednosti < 3 puta GGN ili na početne

(3. stupanj)

 

 

vrijednosti.

 

pojavljuje se

 

Ponovno započinjanje liječenja: Ako je moguća

 

prvi put

korist veća od rizika od hepatotoksičnosti, ponovno

 

 

započeti liječenje lijekom Stivarga, u dozi

 

 

smanjenoj za 40 mg (jedna tableta) i pratite

 

 

funkciju jetre svaki tjedan tijekom najmanje

 

 

4 tjedna.

 

ponovna pojava

Trajno prekinite liječenje lijekom Stivarga.

> 20 puta GGN

pojavljivanje

Trajno prekinite liječenje lijekom Stivarga.

(4. stupanj)

bilo koji put

 

 

 

Trajno prekinuti liječenje lijekom Stivarga.

> 3 puta GGN (2. ili viši

 

Pratiti jetrene funkcije svakog tjedna do nestanka

 

promjena ili povrata na početne vrijednosti.

stupanj) uz bilirubin

pojavljivanje

Iznimka: bolesnike s Gilbertovim sindromom u

istodobno > 2 puta iznad

bilo koji put

kojih nastupi povišenje transaminaza mora se

GGN

 

 

liječiti prema gore navedenim preporukama za

 

 

 

 

opaženo povišenje ALT i/ili AST.

Oštećenje funkcije jetre

Regorafenib se eliminira uglavnom putem jetre.

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene značajne razlike u izloženosti, sigurnosti ili djelotvornosti između bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) i onih s normalnom funkcijom jetre. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Budući da su dostupni samo ograničeni podaci za bolesnike s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B), ne mogu se dati preporuke za doziranje. Preporučuje se pažljivo pratiti ukupnu sigurnost u ovih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stivarga se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) jer Stivarga nije ispitivana u ovoj populaciji.

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni klinički podaci ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 iM-5 u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega u usporedbi s onom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti također dio 5.2).

Starija populacija

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene značajne razlike u izloženosti, sigurnosti ili djelotvornosti između starijih (u dobi od 65 ili više godina) i mlađih bolesnika (vidjeti također dio 5.2).

Spol

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene značajne razlike u izloženosti, sigurnosti ili djelotvornosti između muških i ženskih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na spol (vidjeti također dio 5.2).

Etničke razlike

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene značajne razlike u izloženosti ili djelotvornosti između bolesnika raznih etničkih skupina. U bolesnika azijskog podrijetla (osobito Japanaca) liječenih lijekom Stivarga opažena je viša incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima / sindroma palmarno- plantarne eritrodizestezije, teških poremećaja rezultata testova jetrene funkcije i poremećaja funkcije jetre u usporedbi s bijelcima. Bolesnici azijskog podrijetla liječeni lijekom Stivarga u kliničkim ispitivanjima bili su prvenstveno iz Istočne Azije (~90%). U populaciji bolesnika crne rase postoje ograničeni podaci o regorafenibu.

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na etničko podrijetlo (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Stivarga u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji metastatskog kolorektalnog karcinoma.

Sigurnost i djelotvornost regorafeniba u bolesnika mlađih od 18 godina u indikaciji gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Stivarga je namijenjena za peroralnu primjenu.

Stivarga se mora uzimati u isto vrijeme svakog dana. Tablete se moraju progutati cijele s vodom nakon laganog obroka koji sadrži manje od 30% masti. Primjer laganog obroka (s niskim sadržajem masti) uključuje jednu porciju žitarica (oko 30 g), jednu čašu obranog mlijeka, jednu krišku tosta s džemom, jednu čašu soka od jabuke i jednu šalicu kave ili čaja (520 kalorija, 2 g masti).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Učinci na jetru

U bolesnika liječenih lijekom Stivarga često su bili opaženi poremećaji rezultata testova jetrene funkcije (alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST] i bilirubina). U malog postotka bolesnika zabilježeni su teški poremećaji rezultat testova jetrene funkcije (3. do 4. stupnja) i poremećaj funkcije jetre s kliničkim manifestacijama (uključujući smrtne ishode) (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima opažena je viša incidencija teških poremećaja rezultata testova jetrene funkcije i poremećaja funkcije jetre u bolesnika azijskog podrijetla (osobito Japanaca) liječenih lijekom Stivarga u usporedbi s bijelcima (vidjeti dio 4.2).

Prije početka liječenja lijekom Stivarga preporučuje se napraviti testove jetrene funkcije (ALT, AST i bilirubin) te pažljivo praćenje (najmanje svaka dva tjedna) tijekom prva 2 mjeseca liječenja. Nakon toga, potrebno je nastaviti s povremenim praćenjem najmanje jedanput mjesečno i kad je to klinički indicirano.

Regorafenib je inhibitor uridin difosfat glukuronozil transferaze (UGT) 1A1 (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s Gilbertovim sindromom može se razviti blaga, indirektna (nekonjugirana) hiperbilirubinemija.

U bolesnika u kojih se opazi pogoršanje testova jetrene funkcije za koje se smatra da su povezani s liječenjem lijekom Stivarga (tj. kad nema drugog očitog uzroka, kao što je posthepatička kolestaza ili

progresija bolesti) mora se prilagoditi doza i slijediti savjete o praćenju bolesnika kako je navedeno u tablici 2 (vidjeti dio 4.2).

Regorafenib se eliminira uglavnom putem jetre.

U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se pažljivo pratiti ukupnu sigurnost (vidjeti također dijelove 4.2 i 4.5). Stivarga se ne preporučuje za primjenu u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C) jer Stivarga nije ispitivana u ovoj populaciji i izloženost kod tih bolesnika može biti povećana.

Krvarenje

Primjena lijeka Stivarga se povezuje s povećanom incidencijom krvarenja, u nekim slučajevima i sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). U bolesnika sa stanjima koja povećavaju sklonost krvarenju , kao i u onih koji se liječe antikoagulansima (primjerice, varfarin i fenprokumon) ili istodobno uzimaju lijekove koji povećavaju rizik od krvarenja, moraju se pratiti krvna slika i parametri koagulacije. U slučaju teškog krvarenja koje zahtijeva hitnu liječničku intervenciju, mora se razmotriti trajni prekid primjene lijeka Stivarga.

Srčana ishemija i infarkt

Primjena lijeka Stivarga povezuje se s povećanom incidencijom ishemije i infarkta miokarda (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s nestabilnom anginom pektoris ili novim napadom angine pektoris (unutar tri mjeseca od početka liječenja lijekom Stivarga), nedavnim infarktom miokarda (unutar 6 mjeseci od početka liječenja lijekom Stivarga) i oni sa zatajenjem srca NYHA 2 klasifikacije ili višom (eng. NYHA, New York Heart Association) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.

Bolesnike s ishemijskom bolešću srca u anamnezi mora se pratiti zbog mogućih kliničkih znakova i simptoma ishemije miokarda. U bolesnika koji razviju ishemiju i/ili infarkt miokarda preporučuje se prekid primjene lijeka Stivarga sve do nestanka promjena. Odluka da se ponovno počne liječenje lijekom Stivarga mora se temeljiti na pažljivom razmatranju mogućih koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Ako nema nestanka promjena, primjenu lijeka Stivarga mora se trajno prekinuti.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije prijavljen je kao povezan s liječenjem lijekom Stivarga (vidjeti dio 4.8). Znakovi i simptomi PRES-a uključuju napadaje, glavobolju, promijenjen mentalni status, poremećaj vida ili kortikalnu sljepoću, sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES-a potrebno je potvrditi metodom oslikavanja mozga. U bolesnika koji razviju PRES preporučuje se prekid primjene lijeka Stivarga zajedno s kontrolom hipertenzije i primjenom potpornog liječenja drugih simptoma.

Perforacija i fistula u probavnom sustavu

U bolesnika liječenih lijekom Stivarga zabilježene su perforacija (uključujući i onu sa smrtnim ishodom) i fistule u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.8). Poznato je i da su ti događaji uobičajene komplikacije bolesti u bolesnika s intraabdominalnom zloćudnom bolesti. U bolesnika u kojih nastane perforacija ili fistula u probavnom sustavu preporučuje se prekid primjene lijeka Stivarga.

Arterijska hipertenzija

Primjena lijeka Stivarga povezuje se s povećanom incidencijom arterijske hipertenzije (vidjeti

dio 4.8). Krvni tlak mora biti pod nadzorom prije početka liječenja lijekom Stivarga. Preporučuje se pratiti krvni tlak i liječiti hipertenziju u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili trajne hipertenzije usprkos odgovarajućem medicinskom zbrinjavanju, liječenje se mora privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu ovisno o procjeni liječnika (vidjeti dio 4.2). U slučaju hipertenzivne krize, liječenje lijekom Stivarga mora se prekinuti.

Komplikacije s cijeljenjem rana

Kako lijekovi s antiangiogenim svojstvima mogu usporiti ili ometati cijeljenje rana, preporučuje se privremeni prekid primjene lijeka Stivarga kao mjera opreza u bolesnika koji će se podvrgnuti velikom

kirurškom zahvatu. Stoga se odluka da se nastavi liječenje lijekom Stivarga nakon velikog kirurškog zahvata mora temeljiti na kliničkoj procjeni odgovarajućeg cijeljenja rane.

Dermatološka toksičnost

Kožna reakcija na šakama i stopalima (HFSR) ili sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije i osip najčešće su opažene dermatološke nuspojave povezane s primjenom lijeka Stivarga (vidjeti dio 4.8). U kliničkim ispitivanjima opažena je viša incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima u bolesnika azijskog podrijetla (osobito Japanaca) liječenih lijekom Stivarga u usporedbi s bijelcima (vidjeti

dio 4.2). Mjere za sprječavanje kožne reakcije na šakama i stopalima uključuju kontrolu kalusa i nošenje jastučića za obuću i rukavica kako bi se spriječio stres zbog pritiska na tabane i dlanove. Zbrinjavanje kožne reakcije na šakama i stopalima može uključivati primjenu keratolitičkih krema (npr., kreme na bazi ureje, salicilatne kiseline ili alfa-hidroksi kiselina koje se u maloj količini nanose samo na zahvaćena područja kože) i vlažnih krema (koje se slobodno nanose) za ublažavanje simptoma. Mora se razmotriti smanjenje doze i/ili privremeni prekid primjene lijeka Stivarga, ili u teškim ili tvrdokornim slučajevima, trajni prekid liječenja lijekom Stivarga (vidjeti dio 4.2).

Poremećaji rezultata biokemijskih i metaboličkih laboratorijskih testova

Primjena lijeka Stivarga povezuje se s povećanom incidencijom poremećaja elektrolita (uključujući hipofosfatemiju, hipokalcemiju, hiponatremiju i hipokalemiju) i metaboličkih poremećaja (uključujući povećanje hormona koji stimulira štitnjaču, lipaza i amilaza). Poremećaji su općenito blagi do umjereno teški, nisu povezani s kliničkim manifestacijama i obično ne zahtijevaju privremeni prekid primjene ili smanjenje doze. Preporučuje se pratiti biokemijske i metaboličke parametre tijekom liječenja lijekom Stivarga i po potrebi uvesti odgovarajuću zamjensku terapiju sukladno standardnoj kliničkoj praksi. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze ili pak trajni prestanak primjene lijeka Stivarga se mora razmotriti u slučaju značajnih tvrdokornih ili ponavljajućih poremećaja (vidjeti

dio 4.2).

Važne informacije o nekim sastojcima lijeka

Svaka dnevna doza od 160 mg sadrži 2,427 mmol (ili 55,8 mg) natrija. O tome treba voditi računa u bolesnika na dijeti s ograničenim unosom natrija. Svaka dnevna doza od 160 mg sadrži 1,68 mg lecitina (dobivenog iz soje).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Inhibitori CYP3A4 i UGT1A9 / induktori CYP3A4

In vitro podaci pokazuju da regorafenib metaboliziraju citokrom CYP3A4 i uridin-difosfat- glukuronozil transferaza UGT1A9.

Primjena ketokonazola (400 mg tijekom 18 dana), jakog inhibitora CYP3A4, i jedne doze regorafeniba (160 mg petog dana) rezultirala je povećanjem srednje vrijednosti izloženosti (AUC) regorafeniba za približno 33% i smanjenjem srednje vrijednosti izloženosti djelatnim metabolitima, M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-dezmetil) za približno 90%. Preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu jakih inhibitora aktivnosti CYP3A4 (primjerice klaritromicina, soka od grejpfruta, itrakonazola, ketokonazola, posakonazola, telitromicina i vorikonazola) jer njihov utjecaj na izloženost stanju dinamičke ravnoteže regorafeniba i njegovih metabolita nije ispitivan.

Istodobnu primjenu jakih inhibitora UGT1A9 (primjerice mefeminske kiseline, diflunizala i nifluminske kiseline) tijekom liječenja regorafenibom mora se izbjegavati jer njihov utjecaj na izloženost stanju dinamičke ravnoteže regorafeniba i njegovih metabolita nije ispitivan.

Primjena rifampicina (600 mg tijekom 9 dana), jakog induktora CYP3A4, s jednom dozom regorafeniba (160 mg sedmog dana) rezultirala je smanjenjem AUC regorafeniba za približno 50%, trostrukim do četverostrukim povećanjem srednje vrijednosti izloženosti djelatnom metabolitu M-5 i nepromijenjenom izloženošću djelatnom metabolitu M-2. I drugi jaki induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) mogu pojačati metabolizam regorafeniba. Mora

se izbjegavati jake induktore CYP3A4 ili odabrati alternativni lijek za istodobnu primjenu, ili se mora razmotriti primjena lijeka koji nema ili ima minimalan potencijal za indukciju CYP3A4.

Supstrati UGT1A1 i UGT1A9

In vitro podaci pokazuju da regorafenib i njegov djelatni metabolit M-2 inhibiraju glukuronidaciju putem UGT1A1 i UGT1A9, dok M-5 inhibira samo UGT1A1 pri koncentracijama koje se postižu in vivo u stanju dinamičke ravnoteže. Primjena regorafeniba uz petodnevnu stanku prije primjene irinotekana rezultirala je povećanjem AUC SN-38, supstrata UGT1A1 i djelatnog metabolita irinotekana, za približno 44%. Opaženo je i povećanje AUC irinotekana za približno 28%. To pokazuje da istodobna primjena regorafeniba može povećati sistemsku izloženost supstratima UGT1A1 i UGT1A9.

Supstrati proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP) i P-glikoproteina Primjena regorafeniba (160 mg tijekom 14 dana) prije primjene jedne doze rosuvastatina (5 mg), supstrata BCRP-a, rezultirala je povećanjem srednje vrijednosti izloženosti (AUC) rosuvastatina za 3,8 puta i povećanjem vrijednosti Cmax za 4,6 puta.

To ukazuje da istodobna primjena regorafeniba može povisiti koncentracije drugih istodobno primijenjenih supstrata BCRP-a u plazmi (npr. metotreksata, fluvastatina, atorvastatina). Stoga se u bolesnika preporučuje pažljivo praćenje znakova i simptoma povišenog izlaganja supstratima BCRP-a.

Klinički podaci ukazuju da regorafenib nema učinka na farmakokinetiku digoksina, stoga se može davati istodobno sa supstratima P-glikoproteina, kao što je digoksin, bez klinički značajnih interakcija između lijekova.

Inhibitori P-glikoproteina i BCRP-a / Induktori P-glikoproteina i BCRP-a

In vitro ispitivanja pokazuju da su djelatni metaboliti M-2 i M-5 supstrati P-glikoproteina i BCRP-a. Inhibitori i induktori BCRP-a i P-glikoproteina mogu utjecati na izloženost metabolitima M-2 i M-5. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (vidjeti također dio 5.2).

Selektivni supstrati izoenzima CYP-a

In vitro podaci pokazuju da je regorafenib kompetitivni inhibitor citokroma CYP2C8 (Ki vrijednost od 0,6 µmol), CYP2C9 (Ki vrijednost od 4,7 µmol), CYP2B6 (Ki vrijednost od 5,2 µmol) u koncentracijama koje se postižu in vivo u stanju dinamičke ravnoteže (vršna koncentracija u plazmi od 8,1 µmol). Snaga inhibicije in vitro prema CYP3A4 (Ki vrijednost od 11,1 µmol) i CYP2C19 (Ki vrijednost od 16,4 µmol) bila je manje izražena.

Provedeno je kliničko ispitivanje probe supstrata zbog procjene učinka primjene regorafeniba u dozi od 160 mg tijekom 14 dana na farmakokinetiku probe supstrata CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-varfarina), CYP2C19 (omeprazol) te CYP3A4 (midazolama).

Farmakokinetički podaci pokazuju da se regorafenib može primijeniti istodobno sa supstratima CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 i CYP2C19 bez klinički značajnih interakcija između lijekova (vidjeti također dio 4.4).

Antibiotici

Profil odnosa koncentracija-vrijeme pokazuje da regorafenib i njegovi metaboliti mogu ući u enterohepatičku cirkulaciju (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena s neomicinom, slabo apsorbiranim antimikrobnim lijekom koji se koristi za eradikaciju probavne mikroflore (koji može utjecati na enterohepatičku cirkulaciju regorafeniba) nije imala utjecaja na izloženost regorafenibu, ali je došlo do približno 80%-tnog smanjenja izloženosti aktivnim metabolitima M-2 i M-5 koji su pokazali in vitro i in vivo usporedivu farmakološku aktivnost kao regorafenib. Klinička značajnost ove interakcije s neomicinom nije poznata, ali posljedica može biti smanjena djelotvornost regorafeniba. Farmakokinetičke interakcije drugih antibiotika nisu ispitivane.

Lijekovi za odjeljivanje žučnih soli

Vjerojatno je da će regorafenib, M-2 i M-5 proći kroz enterohepatičku cirkulaciju (vidjeti dio 5.1). Može doći do interakcije lijekova za odjeljivanje žučnih soli kao što su kolestiramin i kolestipol sa regorafenibom sa stvaranjem netopljivih kompleksa koji mogu utjecati na apsorpciju (ili reapsorpciju), odnosno potencijalno dovesti do smanjenja izloženosti. Kliničko značenje ovih mogućih interakcija nije poznato, ali posljedica može biti smanjena djelotvornost regorafeniba.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi moraju biti obaviještene da regorafenib može uzrokovati oštećenje fetusa. Žene reproduktivne dobi kao i muškarci moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i do 8 tjedana nakon završetka terapije.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni regorafeniba u trudnica.

Na temelju mehanizma djelovanja, pretpostavlja se da regorafenib uzrokuje oštećenja fetusa kad se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Stivarga se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim kad je to jasno potrebno i nakon pažljivog razmatranja koristi za majku i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se regorafenib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Regorafenib ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko u štakora. Rizik za dojeno dijete ne može se isključiti. Regorafenib može naštetiti rastu i razvoju dojenčeta (vidjeti dio 5.3).

Dojenje se mora prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Stivarga.

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka Stivarga na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama pokazuju da regorafenib može narušiti plodnost u mužjaka i ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka lijeka Stivarga na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnik iskusi simptome koji utječu na njegovu sposobnost koncentracije i reagiranja tijekom liječenja lijekom Stivarga, preporučuje se da ne vozi i da ne upravlja strojevima sve dok se učinci ne povuku.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka Stivarga temelji se na podacima više od 1200 liječenih bolesnika u kliničkim ispitivanjima, uključujući podatke iz placebom kontroliranih ispitivanja faze III za

500 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) i 132 bolesnika s gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST).

Sigurnosni profil regorafeniba u ovim ispitivanjima bio je u skladu s rezultatima o sigurnosti primjene iz ispitivanja faze III B, provedenog na 2872 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom čija je bolest dalje napredovala nakon liječenja standardnim terapijama.

Najozbiljnije nuspojave u bolesnika koji su primali lijek Stivarga su teško oštećenje jetre, krvarenje i perforacija u probavnom sustavu.

Najčešće opažene nuspojave (≥ 30%) u bolesnika koji su primali lijek Stivarga su astenija/umor, kožna reakcija na šakama i stopalima, proljev, smanjeni apetit i uzimanje hrane, hipertenzija, disfonija i infekcija.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkima ispitivanjima bolesnika liječenih lijekom Stivarga prikazane su u tablici 3. Razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava, a za opis određene reakcije i njezinih sinonima i srodnih stanja koristio se najprikladniji MedDRA izraz.

Nuspojave su grupirane prema učestalosti. Skupine prema učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); manje često (≥ 1/1000 do < 1/100); i rijetko

(1/10 000 do < 1/1000).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 3: Nuspojave zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih lijekom Stivarga

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

(MedDRA)

 

 

 

 

Infekcije i

infekcija

 

 

 

infestacije

 

 

 

 

Dobroćudne,

 

 

 

keratoakantom/

zloćudne i

 

 

 

karcinom

nespecificirane

 

 

 

skvamoznih

novotvorine

 

 

 

stanica kože

(uključujući ciste i

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

trombocitopenija

leukopenija

 

 

limfnog sustava

anemija

 

 

 

Poremećaji

 

 

reakcija

 

imunološkog

 

 

preosjetljivosti

 

sustava

 

 

 

 

Endokrini

 

hipotireoza

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

smanjen apetit i

hipokalemija

 

 

metabolizma i

uzimanje hrane

hipofosfatemija

 

 

prehrane

 

hipokalcemija

 

 

 

 

hiponatremija

 

 

 

 

hipomagnezemija

 

 

 

 

hiperuricemija

 

 

 

 

dehidracija

 

 

Poremećaji

glavobolja

tremor

 

sindrom

živčanog sustava

 

 

 

posteriorne

 

 

 

 

reverzibilne

 

 

 

 

encefalopatije

 

 

 

 

(PRES)

Srčani poremećaji

 

 

infarkt

 

 

 

 

miokarda

 

 

 

 

ishemija

 

 

 

 

miokarda

 

Krvožilni

krvarenje*

 

hipertenzivna

 

poremećaji

hipertenzija

 

kriza

 

Poremećaji dišnog

disfonija

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

Klasifikacija

 

 

 

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

(MedDRA)

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

proljev

poremećaj osjeta

perforacija u

 

probavnog sustava

stomatitis

okusa

probavnom

 

 

povraćanje

suha usta

sustavu*

 

 

mučnina

gastroezofagealni

fistula u

 

 

 

refluks

probavnom

 

 

 

gastroenteritis

sustavu

 

Poremećaji jetre i

hiperbilirubin-

povišene

teško oštećenje

 

žuči

emija

transaminaze

jetre*#

 

Poremećaji kože i

kožna reakcija na

suha koža

poremećaj

Stevens-

potkožnog tkiva

šakama i

 

noktiju

Johnsonov

 

stopalima**

eksfolijativni osip

multiformni

sindrom

 

osip

eritem

toksična

 

alopecija

 

 

epidermalna

 

 

 

 

nekroliza

Poremećaji

 

mišićno-koštana

 

 

mišićno-koštanog

 

ukočenost

 

 

sustava i vezivnog

 

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

 

proteinurija

 

 

bubrega i

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

Opći poremećaji i

astenija/umor

 

 

 

reakcije na mjestu

bol

 

 

 

primjene

vrućica

 

 

 

 

upala sluznica

 

 

 

Pretrage

gubitak na

povišenje amilaza

 

 

 

tjelesnoj težini

povišenje lipaza

 

 

 

 

poremećen INR

 

 

 

 

(međunarodni

 

 

 

 

normalizirani

 

 

 

 

omjer)

 

 

* Prijavljeni su smrtni slučajevi.

** Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije prema MedDRA terminologiji.

#Oštećenja jetre izazvana lijekovima (DILI; engl. drug-induced liver injury) prema kriterijima međunarodne stručne radne skupine za DILI.

Opis odabranih nuspojava

U većini slučajeva teškog oštećenja jetre, disfunkcija jetre nastupila je unutar prva 2 mjeseca terapije i bila je karakterizirana hepatocelularnim obrascem oštećenja s povišenim transaminazama > 20xGGN nakon čega je slijedio porast koncentracije bilirubina. U kliničkim ispitivanjima, viša incidencija teškog oštećenja jetre sa smrtnim ishodom uočena je u japanskih bolesnika (~1,5%) koji su bili liječeni lijekom Stivarga u usporedbi s bolesnicima koji nisu japanskog podrijetla (<0,1%).

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, ukupna incidencija krvarenja bila je 19,3% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga. U većini slučajeva u bolesnika liječenih lijekom Stivarga krvarenja su bila blaga do umjereno teška (1. i 2. stupnja: 16,9%), uglavnom epistaksa (7,6%). Smrtni slučajevi u bolesnika liječenih lijekom Stivarga bili su manje česti (0,6%) i zahvaćali su dišni, probavni i mokraćno-spolni sustav.

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, infekcije su bile češće opažene u bolesnika liječenih lijekom Stivarga nego u bolesnika koji su primali placebo (svi stupnjevi: 31,0% naspram 14,4%). Većina infekcija u bolesnika liječenih lijekom Stivarga bila je blage do umjerene težine (1. i

2. stupnja: 22,9%), a uključivale su infekcije mokraćnog sustava (6,8%), nazofaringitis (4,2%) mukokutane i sistemske gljivične infekcije (2,4%). Nije opažena razlika u smrtnim slučajevima povezanima s infekcijom između dvije terapijske skupine (0,6%, u skupini koja je primala lijek Stivarga naspram 0,6%, u skupini koja je primala placebo).

U placebom kontroliranom ispitivanju faze III metastatskog KRK-a, ukupna incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima iznosila je 45,2% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u usporedbi sa 7,1% u bolesnika koji su primali placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika s GIST- om, ukupna incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima bila je 66,7% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u usporedbi s 15,2% u bolesnika koji su primali placebo. U oba ispitivanja, većina slučajeva kožne reakcije na šakama i stopalima u bolesnika liječenih lijekom Stivarga pojavila se tijekom prvog ciklusa liječenja i bila je blage do umjerene težine (1. i 2.stupanj: u 28,6% bolesnika s KRK-om i u 44,7% bolesnika s GIST-om). Incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima 3. stupnja iznosila je 16,6% (KRK) i 22,0% (GIST). U oba ispitivanja, ukupna incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima (78,4% bolesnika s KRK-om i 88,2% bolesnika s GIST-om) bila je viša u bolesnika azijskog podrijetla liječenih lijekom Stivarga u odnosu na bolesnike drugih rasa. Incidencija kožne reakcije na šakama i stopalima 3.stupnja u bolesnika azijskog podrijetla bila je 28,4% (KRK) i 23,5% (GIST) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

U placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika s metastatskim KRK-om ukupna incidencija hipertenzije iznosila je 30,4% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u usporedbi sa 7,9% u bolesnika koji su primali placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika s GIST- om, ukupna incidencija hipertenzije iznosila je 59,1% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u usporedbi s 27,3% u bolesnika koji su primali placebo. U oba ispitivanja, većina slučajeva hipertenzije u bolesnika liječenih lijekom Stivarga pojavila se tijekom prvog ciklusa liječenja i bila je blage do umjerene težine (1. i 2.stupanj: 22,8% za KRK i 31,1% za GIST). Incidencija hipertenzije 3. stupnja iznosila je 7,6% (KRK) i 27,3% (GIST). Jedan slučaj hipertenzije 4. stupnja bio je zabilježen u ispitivanju GIST-a.

U placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika s metastatskim KRK-om ukupna incidencija proteinurije koja se pojavila za vrijeme liječenja u bolesnika liječenih lijekom Stivarga iznosila je 7,4% u usporedbi s 2,4% u bolesnika koji su primali placebo. Od tih događaja, 40,5% bolesnika u skupini koja je primala lijek Stivarga i 66,7% bolesnika u skupini koja je primala placebo prijavljeni su kao oni koji se nisu oporavili/čije se nuspojave nisu izliječile. U placebom kontroliranom ispitivanju faze III u bolesnika s GIST-om, ukupna incidencija proteinurije iznosila je 6,8% u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u usporedbi s 1,5% u bolesnika koji su primali placebo.

U svim kliničkim ispitivanjima, slučajevi srčanih poremećaja (svih stupnjeva) bili su češće (20,5% naspram 10,4%) zabilježeni u bolesnika liječenih lijekom Stivarga koji su bili u dobi od 75 godina ili stariji (N=78) nego u bolesnika liječenih lijekom Stivarga koji su bili mlađi od 75 godina (N=995).

Poremećaji laboratorijskih nalaza

Poremećaji laboratorijskih nalaza koji su se pojavili za vrijeme liječenja u placebom kontroliranim ispitivanjima faze III prikazani su u tablici 4, tablici 4a i tablici 5 (vidjeti također dio 4.4).

Tablica 4: Zabilježeni poremećaji laboratorijskih nalaza koji su se pojavili za vrijeme liječenja bolesnika s metastatskim KRK-om u placebom kontroliranom ispitivanju faze III (CORRECT)

 

Stivarga uz najbolju potpornu

Placebo uz najbolju potpornu

 

 

njegu

 

 

njegu

 

Laboratorijski parametar,

 

(N=500)

 

 

(N=253)

 

(u % ispitivanih uzoraka)

svi

3.

4.

svi

3.

4.

 

stupnje-

stupanj

stupanj

stupnje-

stupanj

stupanj

 

vi*

*

*

vi*

*

4*

Poremećaji krvi i limfnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Snižen hemoglobin

78,5

4,7

0,6

66,3

2,8

Snižen broj trombocita

40,5

2,4

0,4

16,8

0,4

Snižen broj neutrofila

2,8

0,6

Snižen broj limfocita

54,1

9,3

34,4

3,2

Poremećaji metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Snižen kalcij

59,3

1,0

0,2

18,3

1,2

Snižen kalij

25,7

4,3

8,3

0,4

Sniženi fosfati

57,4

30,5

0,6

11,1

3,6

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

Povišen bilirubin

44,6

9,6

2,6

17,1

5,2

3,2

Povišen AST

65,0

5,3

0,6

45,6

4,4

0,8

Povišen ALT

45,2

4,9

0,6

29,8

2,8

0,4

Poremećaji bubrega i

 

 

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proteinurija

59,7

0,4

34,1

0,4

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

Povišen INR**

23,7

4,2

-#

16,6

1,6

-#

Povišena lipaza

46,0

9,4

2,0

18,7

2,8

1,6

Povišena amilaza

25,5

2,2

0,4

16,7

2,0

0,4

* Uobičajeni terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 3.0.

** Međunarodni normalizirani omjer

# 4. stupanj nije naznačen u CTCAE, verzija 3.0.

U usporedbi s globalnim ispitivanjem faze III KRK-a (CORRECT) s bolesnicima pretežno (~80%) bjelačkog podrijetla, u bolesnika liječenih lijekom Stivarga u azijskom ispitivanju faze III KRK-a (CONCUR) u koje su bili uključeni bolesnici pretežno (> 90%) iz istočne Azije bila je opažena viša incidencija povećanja jetrenih enzima.

Tablica 4a: Zabilježeni poremećaji rezultata testova jetrenih enzima koji su se pojavili za vrijeme liječenja bolesnika azijskog podrijetla s metastatskim KRK-om u placebom kontroliranom ispitivanju faze III (CONCUR)

 

Stivarga uz najbolju potpornu

Placebo uz najbolju potpornu

 

 

njegu

 

 

njegu

 

Laboratorijski

 

(N=136)

 

 

(N=68)

 

 

 

 

 

 

 

parametar,

Svi

 

 

Svi

 

 

(u % ispitivanih uzoraka)

3.

4.

3.

4.

stupnje-

stupnje-

 

stupanj*

stupanj*

stupanj*

stupanj*

 

vi*

vi*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišen bilirubin

66,7

7,4

4,4

32,8

4,5

0,0

Povišen AST

69,6

10,4

0,7

47,8

3,0

0,0

Povišen ALT

54,1

8,9

0,0

29,9

1,5

0,0

* Uobičajeni terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 4.0

Tablica 5: Zabilježeni poremećaji laboratorijskih nalaza koji su se pojavili za vrijeme liječenja bolesnika s GIST-om u placebom kontroliranom (dvostruko slijepom) ispitivanju faze III (GRID)

 

Stivarga uz najbolju potpornu

Placebo uz najbolju potpornu

 

 

njegu

 

 

njegu

 

Laboratorijski parametar,

 

(N=132)

 

 

(N=66)

 

 

 

 

 

 

 

(u % ispitivanih uzoraka)

Svi

3.

4.

Svi

3.

4.

 

stupnje-

stupanj

stupanj

stupnje-

stupanj

stupanj

 

vi*

*

*

vi*

*

*

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i limfnog

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Snižen hemoglobin

75,0

3,0

72,7

1,5

Snižen broj trombocita

12,9

0,8

1,5

1,5

Snižen broj neutrofila

15,9

2,3

12,1

3,0

Snižen broj limfocita

29,5

7,6

24,2

3,0

Poremećaji metabolizma i

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

Snižen kalcij

16,7

1,5

4,5

Snižen kalij

20,5

3,0

3,0

Sniženi fosfati

54,5

19,7

1,5

3,1

1,5

Poremećaji jetre i žuči

 

 

 

 

 

 

Povišen bilirubin

33,3

3,0

0,8

12,1

1,5

Povišen AST

58,3

3,0

0,8

47,0

3,0

Povišen ALT

39,4

3,8

0,8

39,4

1,5

Poremećaji bubrega i

 

 

 

 

 

 

mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proteinurija

38,5

1,5

-

39,0

1,7

-

 

 

 

 

 

 

 

 

Stivarga uz najbolju potpornu

Placebo uz najbolju potpornu

 

 

njegu

 

 

njegu

 

Laboratorijski parametar,

 

(N=132)

 

 

(N=66)

 

 

 

 

 

 

 

(u % ispitivanih uzoraka)

Svi

3.

4.

Svi

3.

4.

 

stupnje-

stupanj

stupanj

stupnje-

stupanj

stupanj

 

vi*

*

*

vi*

*

*

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

Povišen INR**

9,3

1,6

-

12,5

4,7

-

Povišena lipaza

14,4

0,8

4,6

*Uobičajeni terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)), verzija 4.0.

**Međunarodni normalizirani omjer

- 4. stupanj nije naznačen u CTCAE, verzija 4.0.

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, testovi hormona koji stimulira štitnjaču (TSH) pokazali su naknadnu početnu vrijednost > GGN u 26,1% bolesnika liječenih lijekom Stivarga i u 15,1% bolesnika koji su primali placebo. TSH nakon početnih vrijednosti > 4 puta od GGN bio je prijavljen u 6,9% bolesnika liječenih lijekom Stivarga i 0,7% bolesnika koji su primali placebo. Koncentracija slobodnog trijodtironina (FT3) nakon početnih vrijednosti ispod donje granice normale (< DGN) bila je prijavljena u 25,6% bolesnika liječenih lijekom Stivarga i 20,9% bolesnika koji su primali placebo. Koncentracija slobodnog tiroksina (FT4) nakon početnih vrijednosti < DGN bila je prijavljena u 8,0% bolesnika liječenih lijekom Stivarga i u 6,6% bolesnika koji su primali placebo. Sveukupno, približno 7% bolesnika liječenih lijekom Stivarga razvilo je hipotireozu koja je zahtijevala hormonsko nadomjesno liječenje.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najviša klinički ispitana doza lijeka Stivarga bila je 220 mg na dan. Najčešće opažene nuspojave kod ove doze bile su dermatološki događaji, disfonija, proljev, upala sluznica, suha usta, smanjen apetit, hipertenzija i umor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Stivarga. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu lijeka Stivarga se mora odmah prekinuti, liječnik treba uvesti najbolju potpornu njegu, a bolesnika se mora nadzirati sve dok se kliničko stanje ne stabilizira.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitor protein-kinaze;

ATK oznaka: L01XE21

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Regorafenib je peroralno sredstvo za deaktivaciju tumora koji snažno blokira više proteinskih kinaza, uključujući i kinaze koje sudjeluju u tumorskoj angiogenezi (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezi

(KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E) i tumorskom mikrookolišu (PDGFR, FGFR). Regorafenib osobito inhibira mutirani KIT, glavni onkogeni pokretač kod gastrointestinalnih stromalnih tumora, te tako blokira proliferaciju tumorskih stanica. U pretkliničkim ispitivanjima regorafenib je pokazao snažno antitumorsko djelovanje na široki spektar tumorskih modela, uključujući i modele kolorektalnog i gastrointestinalnih stromalnih tumora, koje je posredovano njegovim antiangiogenim i antiproliferativnim učincima. Osim toga, regorafenib je pokazao antimetastatske učinke in vivo. Glavni metaboliti u ljudi (M-2 i M-5) pokazali su sličnu djelotvornost u usporedbi s regorafenibom u in vitro i in vivo modelima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski kolorektalni karcinom (KRK)

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka Stivarga procijenjene su u međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (CORRECT) u bolesnika s metastatskim KRK-om koji je napredovao nakon neuspjeha standardne terapije.

Primarni ishod djelotvornosti bio je ukupno preživljenje (OS; engl. Overall Survival). Sekundarni ishodi bili su preživljenje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression-Free Survival), postotak objektivnog odgovora tumora i postotak kontrole bolesti.

Ukupno je bilo randomizirano 760 bolesnika u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala 160 mg regorafeniba (4 tablete lijeka Stivarga od kojih je svaka sadržavala je 40 mg regorafeniba) peroralno jedanput na dan (N=505) uz najbolju potpornu njegu ili u skupinu koja je primala placebo na isti način (N=255) uz najbolju potpornu njegu tijekom 3 tjedna, nakon kojih je slijedio 1 tjedan bez terapije. Prosječna dnevna doza regorafeniba koju su ispitanici primili iznosila je 147 mg.

Bolesnici su nastavili s liječenjem sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Unaprijed planirana međuanaliza djelotvornosti provedena je nakon 432 smrtna slučaja. Ispitivanje više nije bilo slijepo nakon što je ova planirana međuanaliza ukupnog preživljenja prešla unaprijed određenu granicu djelotvornosti.

Od 760 randomiziranih bolesnika, medijan dobi bio je 61 godina, 61% bili su muškarci, 78% bili su bijelci, a svi su bolesnici imali početno ECOG funkcionalno stanje (PS) 0 ili 1. PS ≥2 zabilježen je tijekom liječenja lijekom Stivarga u 11,4% bolesnika. Medijan trajanja liječenja i dnevne doze, kao i brzina izmjene i redukcije doze bili su slični onima opaženim u bolesnika s prijavljenim PS ≥ 2 koji su primali placebo (8,3%). Većina bolesnika s PS ≥ 2 prekinula je liječenje zbog napredovanja bolesti. Primarno mjesto bolesti bio je kolon (65%), rektum (29%) ili oboje (6%). Mutacija KRAS bila je zabilježena u 57% bolesnika na ulasku u ispitivanje.

Većina je bolesnika (52%) prethodno primila 3 ili manje linija liječenja metastatske bolesti. Terapije su uključivale liječenje kemoterapijom na bazi fluoropirimidina, anti-VEGF terapiju i ako je bolesnik imao divlji tip KRAS-a, anti-EGFR terapiju.

Dodavanje lijeka Stivarga najboljoj potpornoj njezi rezultiralo je značajno duljim preživljenjem, u usporedbi s placebom s najboljom potpornom njegom uz omjer hazarda (HR; engl. hazard ratio) od 0,774 (p=0,005178 stratificirani log rank test) i medijan ukupnog preživljenja od 6,4 mjeseci nasuprot 5,0 mjeseci [95% CI 0,636, 0,942] (vidjeti tablicu 6 i sliku 1). Preživljenje bez progresije bolesti bilo je značajno dulje u bolesnika koji su primali lijek Stivarga uz najbolju potpornu njegu (omjer hazarda: 0,494, p<0,000001, vidjeti tablicu 6). Stopa odgovora (ukupni ili djelomični odgovor) iznosio je 1% i 0,4% za bolesnike liječene lijekom Stivarga odnosno placebom (p=0,188432, jednostrana). Stopa kontrole bolesti (potpuni odgovor ili djelomični odgovor ili stabilna bolest) bila je znatno viša u bolesnika liječenih lijekom Stivarga (41,0% naspram 14,9%, p<0,000001, jednostrana).

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju CORRECT

Parametar

Omjer hazarda*

P-vrijednost

Medijan (95% CI)

 

 

Stivarga uz

Placebo uz

djelotvornosti

(95% CI)

(jednostrana)

najbolju potpornu

najbolju potpornu

 

 

 

 

njegu (N=505)

njegu (N=255)

Ukupno

0,774

0,005178

6,4 mjeseci

5,0 mjeseci

preživljenje

(0,636; 0,942)

 

(5,9; 7,3)

(4,4; 5,8)

Preživljenje

0,494

<0,000001

1,9 mjeseci

1,7 mjeseci

bez progresije

(0,419; 0,582)

 

(1,9; 2,1)

(1,7; 1,7)

bolesti **

 

 

 

 

* Omjer hazarda

< 1 govori u prilog

lijeku Stivarga.

 

 

** na temelju ispitivačeve procjene tumorskog odgovora

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja

Stivarga (N=505)

Stivarga

Placebo

Analize podgrupe na ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije bolesti prema dobi (<65; ≥65), spolu, ECOG PS, primarnom mjestu bolesti, vremenu od postavljanja dijagnoze metastatske bolesti, prethodnom antineoplastičnom liječenju, prethodnoj liniji liječenja metastatske bolesti i statusu KRAS mutacije, pokazale su prednost učinka liječenja regorafenibom u odnosu na placebo.

Analiza rezultata podgrupe prema KRAS mutacijskom statusu u povijesti bolesti pokazala je učinak liječenja za ukupno preživljenje u korist regorafeniba u odnosu na placebo u bolesnika s KRAS divljim tipovima tumora, a numerički manji učinak u bolesnika s KRAS mutiranim tumorima; učinak liječenja na preživljenje bez progresije bolesti u korist regorafeniba uočen je bez obzira na KRAS mutacijski status. Omjer hazarda (95%CI) za ukupno preživljenje bio je 0,653 (0,476 do 0,895) u bolesnika s KRAS divljim tipovima tumora i 0,867 (0,670 do 1,123) u bolesnika s KRAS mutiranim tumorima bez dokaza heterogenosti na učinak liječenja (ne-značajni test interakcije). Omjer hazarda (95% CI) za preživljenje bez progresije bolesti bio je 0,475 (0,362 do 0,623) u bolesnika s KRAS divljim tipovima tumora i 0,525 (0,425 do 0,649) u bolesnika s KRAS mutiranim tumorima.

U drugom međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (CONCUR) procijenivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Stivarga u 204 prethodno liječenih bolesnika azijskog podrijetla (> 90% iz Istočne Azije) s metastatskim kolorektalnim karcinomom u kojih je bolest napredovala nakon neuspješne kemoterapije na bazi fluoropirimidina. Samo je 59,5 % bolesnika uključenih u ispitivanje CONCUR prethodno također bilo liječeno lijekovima usmjerenima na VEGF ili EGFR. Primarni ishod djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje. Rezultat dodavanja lijeka Stivarga najboljoj potpornoj njezi bio je značajno dulje preživljenje u usporedbi s placebom uz najbolju potpornu njegu, uz omjer hazarda od 0,550

(p = 0,000159 stratificirani log-rank test) i medijan ukupnog preživljenja od 8,8 mjeseci naspram

6,3 mjeseca [95% CI 0,395, 0,765]. Preživljenje bez progresije bolesti također je bilo značajno dulje u bolesnika koji su primali lijek Stivarga uz najbolju standardnu njegu (omjer hazarda: 0,311, p<0,000001), s medijanom preživljenja bez progresije bolesti od 3,2 mjeseca uz lijek Stivarga naspram 1,7 mjeseci uz placebo. Sigurnosni profil lijeka Stivarga uz najbolju potpornu njegu u ispitivanju CONCUR bio je sukladan sigurnosnom profilu opaženom u ispitivanju CORRECT.

Gastrointestinalni stromalni tumori (GIST)

Klinička djelotvornost i sigurnost lijeka Stivarga procijenjene su u međunarodnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (GRID) u bolesnika s gastrointestinalnim stromalnim tumorima (GIST) koji su prethodno bili liječeni dvama inhibitorima tirozin-kinaze (imatinibom i sunitinibom).

Analiza preživljenja bez progresije bolesti (PFS), što je bio primarni ishod djelotvornosti, provedena je nakon 144 PFS-događaja (središnja procjena na slijepi način). Također su bili procijenjeni sekundarni ishodi koji su uključivali vrijeme do progresije bolesti (TTP, engl. Time To Progression) i ukupno preživljenje (OS) (međuanaliza).

Ukupno je 199 bolesnika s GIST-om bilo randomizirano u omjeru 2:1 da prima 160 mg regorafeniba uz najbolju potpornu njegu (N=133) peroralno jedanput na dan ili odgovarajući placebo uz najbolju potpornu njegu (N=66) tijekom 3 tjedna terapije, a zatim je slijedio 1 tjedan bez terapije. Srednja vrijednost primljene dnevne doze regorafeniba iznosila je 140 mg.

Bolesnici su nastavili s terapijom do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Bolesnicima koji su primali placebo i u kojih je bolest napredovala bilo je ponuđeno otvoreno liječenje regorafenibom (mogućnost prelaska u terapijsku skupinu). Bolesnicima koji su primali regorafenib u kojih je bolest napredovala i kojima je, prema mišljenju ispitivača, liječenje regorafenibom bilo klinički korisno, bila je ponuđena mogućnost da nastave otvoreno liječenje regorafenibom.

Srednja dob 199 randomiziranih bolesnika bila je 58 godina, 64% bili su muškarci, 68% bili su bijelci, a svi su bolesnici imali početno opće stanje prema ECOG-u 0 ili 1. Ukupni medijan vremena od zadnje progresije ili relapsa bolesti do randomizacije iznosio je 6 tjedana.

Regorafenib uz najbolju potpornu njegu doveo je do značajno duljeg PFS u usporedbi s placebom uz najbolju potpornu njegu, uz omjer hazarda od 0,268 [95% CI 0,185; 0,388] i medijan PFS od

4,8 mjeseci naspram 0,9 mjeseci (p < 0,000001). Relativni rizik od progresije bolesti ili smrti bio je smanjen za približno 73,2% u bolesnika liječenih regorafenibom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (vidjeti tablicu 7, sliku 2). Povećanje PFS bilo je dosljedno neovisno o dobi, spolu, geografskoj regiji, prethodnim linijama liječenja i općem stanju prema ECOG-u.

Vrijeme do progresije bolesti (TTP) bilo je značajno dulje u bolesnika koji su primali regorafenib uz najbolju potpornu njegu nego u bolesnika koji su primali placebo uz najbolju potpornu njegu, uz omjer hazarda od 0,248 [95% CI 0,170; 0,364] i medijan TTP od 5,4 mjeseci naspram 0,9 mjeseci

(p < 0,000001) (vidjeti tablicu 7).

Omjer hazarda (HR) za ukupno preživljenje (OS) bio je 0,772 (95% CI, 0,423; 1,408; p = 0,199; medijan OS nije postignut niti u jednoj skupini); 85% bolesnika početno randomiziranih u skupinu koja je primala placebo, nakon progresije bolesti bilo je liječeno regorafenibom (vidjeti tablicu 7, slika 3).

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja GRID

 

 

 

Medijan (95% CI)

Parametar

Omjer hazarda*

P-vrijednost

 

 

Stivarga uz

Placebo uz

djelotvornosti

(95% CI)

(jednostrana)

najbolju

najbolju

 

 

 

potpornu njegu

potpornu njegu

 

 

 

(N=133)

(N=66)

Preživljenje bez

0,268

< 0,000001

4,8 mjeseci

0,9 mjeseci

progresije bolesti

(0,185; 0,388)

 

(4,0; 5,7)

(0,9; 1,1)

Vrijeme do

0,248

< 0,000001

5,4 mjeseci

0,9 mjeseci

progresije bolesti

(0,170; 0,364)

 

(4,1; 5,7)

(0,9; 1,1)

Ukupno

0,772

0,199

NP**

NP**

preživljenje

(0,423; 1,408)

 

 

 

* Omjer hazarda < 1 govori u prilog lijeku Stivarga ** NP: nije postignut

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti

Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%)

Rizični bolesnici

Stivarga

Placebo

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Mjeseci od randomizacije

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja

Vjerojatnost ukupnog preživljenja (%)

Stivarga (N=133)

Placebo (N=66)

Mjeseci od randomizacije

Rizični bolesnici

Stivarga

Placebo

Osim toga, 56 bolesnika koji su primali placebo uz najbolju potpornu njegu i nakon progresije bolesti prešli u terapijsku skupinu otvoreno je primilo lijek Stivarga te ukupno 41 bolesnik liječen lijekom Stivarga uz najbolju potpornu njegu nastavio je liječenje lijekom Stivarga nakon progresije bolesti. Medijan sekundarnog PFS (mjerenog prema procjeni ispitivača) iznosio je 5,0 odnosno 4,5 mjeseci.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Stivarga u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju adenokarcinoma kolona i rektuma (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Stivarga u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju solidnih zloćudnih tumora (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Regorafenib postiže srednju vrijednost vršne koncentracije u plazmi od približno 2,5 mg/l približno 3 do 4 sata nakon primjene jedne peroralne doze od 160 mg regorafeniba uzete kao 4 tablete, od kojih svaka sadrži 40 mg. Nakon pojedinačne doze od 60 mg ili 100 mg, prosječna relativna bioraspoloživost tableta u usporedbi s oralnom otopinom iznosila je 69% odnosno 83%.

Koncentracije regorafeniba i njegovih glavnih farmakološki aktivnih metabolita (M-2 i M-5) bile su najviše kad se regorafenib davao nakon doručka s niskim udjelom masti (laganog), u usporedbi kad se davao nakon doručka bogatog mastima ili natašte. Izloženost regorafenibu bila je viša za 48% kad se primjenjivao s punomasnim doručkom te za 36% kad se primjenjivao s doručkom s niskim udjelom masti, u odnosu na stanje natašte. Izloženost metabolita M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-dezmetil) viša je kad se regorafenib primjenjuje s doručkom s niskim udjelom masti u odnosu na stanje natašte i niža kad se daje s punomasnim obrokom u usporedbi sa stanjem natašte.

Distribucija

Profil odnosa u plazmi koncentracija-vrijeme za regorafenib i za glavne cirkulirajuće metabolite pokazao je veći broj vršnih vrijednosti u 24-satnom intervalu doziranja, koji se pripisuju enterohepatičkoj cirkulaciji. In vitro vezanje regorafeniba na proteine humane plazme je visoko (99,5%). In vitro vezanje proteina M-2 i M-5 je više (99,8% odnosno 99,95%) nego kod regorafeniba. Metaboliti M-2 i M-5 su slabi supstrati P-gp. Metabolit M-5 je slabi BCRP supstrat.

Biotransformacija

Regorafenib se metabolizira primarno u jetri oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4 i glukuronidacijom posredovanom UGT1A9. U plazmi su utvrđena dva glavna i šest drugih metabolita regorafeniba. Glavni cirkulirajući metaboliti regorafeniba u ljudskoj plazmi su M-2 (N-oksid) i M-5 (N-oksid i N-dezmetil), koji su farmakološki djelatni i imaju slične koncentracije kao i regorafenib u stanju dinamičke ravnoteže. M-2 se nadalje metabolizira oksidativnim metabolizmom koji je posredovan enzimom CYP3A4 kao i glukuronidacijom posredovanom s UGT1A9.

Metabolite može reducirati ili hidrolizirati mikroflora u probavnom sustavu, što omogućuje ponovnu apsorpciju nekonjugirane djelatne tvari i metabolita (enterohepatička cirkulacija).

Eliminacija

Nakon peroralne primjene, srednja vrijednost poluvremena eliminacije regorafeniba i njegovog metabolita M-2 u plazmi kreće se u rasponu od 20 do 30 sati u različitim ispitivanjima. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije metabolita M-5 iznosi približno 60 sati (raspon od 40 do 100 sati). Približno je 90% radioaktivne doze izlučeno u roku od 12 dana nakon primjene, s time da je oko 71% doze bilo izlučeno u stolici (47% u obliku osnovnog spoja, 24% u obliku metabolita), a oko 19% doze u mokraći u obliku glukuronida. Izlučivanje glukuronida mokraćom smanjilo se ispod 10% u stanju dinamičke ravnoteže. Ishodišna tvar pronađena u stolici mogla je potjecati od intestinalnog raspadanja glukuronida ili smanjenja metabolita M-2 (N-oksida), kao i neapsorbiranog regorafeniba.

M-5 se može smanjiti na M-4 u probavnom sustavu putem mikrobiološke flore, omogućavajući reapsorpciju M-4 (enterohepatička cirkulacija). M-5 se konačno izlučuje putem M-4 kao M-6 (karboksilna kiselina) u fecesu.

Linearnost/nelinearnost

Sistemska izloženost regorafenibu u stanju dinamičke ravnoteže proporcionalno se povećava pri dozama do 60 mg, a manje proporcionalno pri dozama višima od 60 mg. Nakupljanje regorafeniba u stanju dinamičke ravnoteže rezultira u približno dvostrukom povećanju koncentracija u plazmi, što je sukladno poluvremenu eliminacije i učestalosti doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, regorafenib postiže srednju vrijednost vršne koncentracije od približno 3,9 mg/l (8,1 µmol) nakon peroralne primjene 160 mg regorafeniba, a omjer vršne i najniže vrijednosti srednje vrijednosti koncentracije u plazmi manji je od 2. Oba metabolita, M-2 i M-5 iskazuju nelinearnu akumulaciju, koja može biti uzrokovana enterohepatičkom recirkulacijom ili zasićenjem metaboličkog mehanizma UGT1A9. Dok su plazmatske koncentracije M-2 i M-5 nakon pojedinačne doze regorafeniba puno niže od doza ishodišne tvari, plazmatske koncentracije metabolita M-2 i M-5 u stanju dinamičke ravnoteže usporedive su s onim regorafeniba.

Oštećenje funkcije jetre

Izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 usporediva je u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) i bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Ograničeni podaci u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) pokazuju sličnu izloženost u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre nakon jedne doze od 100 mg regorafeniba. Nema podataka za bolesnike s (teškim) oštećenjem funkcije jetre stadija Child-Pugh C. Regorafenib se uglavnom eliminira putem jetre, a izloženost se može povećati u ovoj populaciji bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Dostupni klinički podaci i farmakokinetički modeli na temelju fiziologije ukazuju na sličnu izloženost regorafenibu i njegovim metabolitima M-2 i M-5 u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega, u usporedbi s onom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Izloženost regorafenibu bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s onom u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega, dok je izloženost metabolitima M-2 i M-5 bila smanjena za oko 30% u stanju dinamičke ravnoteže, što se ne smatra značajnim. Farmakokinetika regorafeniba nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bolesti bubrega. No, farmakokinetički modeli koji se temelje na fiziologiji ne predviđaju nikakve relevantne promjene u izloženosti tih bolesnika.

Stariji

Dob nije utjecala na farmakokinetiku regorafeniba u ispitivanom dobnom rasponu (29-85 godina).

Spol

Spol ne utječe na farmakokinetiku regorafeniba.

Etničke razlike

Izloženost regorafenibu u različitim populacijama azijskog podrijetla (Kinezi, Japanci, Korejci) u istom je rasponu kao i izloženost bijelaca.

Elektrofiziologija srca /produljenje QT intervala

U ispitivanju posvećenom samo utjecaju na QT interval u onkoloških bolesnika oba spola nisu opaženi učinci na produljenje QTc intervala u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene 160 mg regorafeniba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sistemska toksičnost

Nakon ponovljene doze u miševa, štakora i pasa opažene su nuspojave na mnogim organima, prvenstveno bubrezima, jetri, probavnom sustavu, štitnoj žlijezdi, limfnom/hematopoetskom sustavu, endokrinom sustavu, reproduktivnom sustavu i koži. Blagi porast pojavnosti zadebljanja atrioventrikularnih zalistaka srca uočeno je u studijama toksičnosti ponovljene doze tijekom 26 tjedana u štakora. To može biti zbog ubrzanja fizioloških procesa povezanih s dobi. Ovi su učinci nastali pri sistemskoj izloženosti koja je bila unutar ili ispod raspona izloženosti ljudi (na temelju usporedbe AUC-a).

Promjene na zubima i kostima te štetni učinci na reproduktivni sustav bili su izraženiji u mladunčadi životinja koja se još razvijala kao i u mladih štakora te ukazuju na mogući rizik za djecu i adolescente.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena posebna ispitivanja utjecaja na plodnost. Međutim, potrebno je uzeti u obzir mogućnost štetnih posljedica regorafeniba na reproduktivnu funkciju u muškaraca i žena na temelju morfoloških promjena u testisima, jajnicima i maternici opaženih nakon ponovljene doze u štakora i pasa pri izloženosti manjoj od one koja se očekuje u ljudi (na temelju usporedbe AUC-a). Opažene promjene bile su samo djelomično reverzibilne.

Učinak regorafeniba na intrauterini razvoj pokazan je na kunićima pri izloženosti manjoj od one koja se očekuje u ljudi (na temelju usporedbe AUC-a). Glavni nalazi sastojali su se od malformacija mokraćnog sustava, srca i velikih krvnih žila te kostura.

Genotoksičnost i kancerogenost

Nije bilo znakova genotoksičnosti regorafeniba ispitane standardnim testovima in vitro i in vivo u miševa.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti regorafeniba.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Ispitivanja procjene rizika za okoliš pokazala su da regorafenib ima potencijal biti postojan, bioakumulativan i toksičan za okoliš i može činiti rizik za površinske vode i sedimentne dijelove (vidjeti dio 6.6).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat povidon (K-25)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film-ovojnica

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172) lecitin (dobiven iz soje) makrogol 3350

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran talk

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

Nakon što se bočica otvori, pokazalo se da je lijek stabilan kroz 7 tjedana. Nakon toga lijek treba baciti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu, a sredstvo za sušenje čuvati u bočici.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijela neprozirna HDPE bočica zatvorena PP/PP (polipropilenskim) navojnim čepom s umetkom za zaštitno zatvaranje i sredstvom za sušenje (molekularno sito).

Svaka bočica sadrži 28 filmom obloženih tableta.

Veličine pakiranja

Pakiranje s 28 filmom obloženih tableta.

Pakiranje s 84 (3 bočice s po 28) filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Ovaj lijek može činiti rizik za okoliš (vidjeti dio 5.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bayer Pharma AG

13342 Berlin

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/858/001

EU/1/13/858/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept