Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Stribild (elvitegravir / cobicistat / emtricitabine...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - 05AR09

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaStribild
ATK šifra05AR09
Tvarelvitegravir / cobicistat / emtricitabine / tenofovir disoproxil fumarate
ProizvođačGilead Sciences International Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg elvitegravira, 150 mg kobicistata, 200 mg emtricitabina i 245 mg tenofovirdizoproksila (što odgovara 300 mg tenofovirdizoproksilfumarata ili 136 mg tenofovira).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 10,9 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Zelena filmom obložena tableta u obliku kapsule veličine 20 mm x 10 mm, s utisnutom oznakom „GSI” na jednoj strani i brojem „1” u kvadratiću na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Stribild je indiciran za liječenje odraslih osoba u dobi od 18 godina i više, koje su inficirane virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) i koje prethodno nisu primale antiretrovirusne lijekove ili su inficirane virusom HIV-1 bez poznatih mutacija povezanih s rezistencijom na bilo koje od tri antiretrovirusne tvari u Stribildu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Jedna tableta uzima se jedanput na dan s hranom (vidjeti dio 5.2).

Ako pacijent propusti uzeti dozu Stribilda, a prošlo je manje od 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent mora što prije uzeti Stribild s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema uobičajenom rasporedu. Ako pacijent propusti uzeti dozu Stribilda u roku duljem od 18 sati i uskoro je vrijeme za sljedeću dozu, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Ako pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja Stribilda, mora uzeti drugu tabletu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovi kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od

65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Stribild se mora primjenjivati s oprezom u starijih pacijenata (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje bubrega

Primjenu Stribilda se ne smije započeti u pacijenata s klirensom kreatinina ispod 70 ml/min (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Vidjeti dio 4.4 u vezi početka liječenja Stribildom u pacijenata s klirensom kreatinina ispod 90 ml/min.

Primjena Stribilda se mora prekinuti ako klirens kreatinina padne ispod 50 ml/min tijekom liječenja Stribildom jer je potrebna prilagodba intervala doziranja za emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat, a to se ne može postići s kombiniranom tabletom fiksne doze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Vidjeti dio 4.4 u vezi pacijenata s klirensom kreatinina koji pada ispod 70 ml/min za vrijeme liječenja Stribildom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze Stribilda u pacijenata s blagim (Child-Pugh, stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Stribild nije ispitan u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga, primjena Stribilda se ne preporučuje u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje Stribildom u pacijenata koji su istodobno inficirani virusom HIV-a i virusom hepatitisa B (HBV), te pacijente se mora pomno nadzirati zbog moguće pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Stribilda u djece u dobi od 6 do manje od 18 godina nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stribild se ne primjenjuje u djece u dobi od 0 do 6 godina zbog razloga sigurnosti/djelotvornosti.

Način primjene

Stribild se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta ne smije se žvakati niti drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Pacijenti koji su prethodno prekinuli liječenje s tenofovirdizoproksilfumaratom zbog bubrežne toksičnosti, s ili bez povratka učinaka nakon prekida primjene lijeka.

Istodobna primjena sljedećih lijekova zbog mogućnosti teških i/ili smrtonosnih događaja ili gubitka virološkog odgovora i moguće rezistencije na Stribild (vidjeti dio 4.5):

antagonisti alfa 1-adrenoreceptora: alfuzosin

antiaritmici: amiodaron, kinidin

antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

antimikobakterijski lijekovi: rifampicin

derivati ergota: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

lijekovi za gastrointestinalni motilitet: cisaprid

biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum)

inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin

neuroleptici: pimozid

PDE-5 inhibitori: sildenafil za liječenje plućne arterijske hipertenzije

sedativi/hipnotici: midazolam peroralno primijenjen, triazolam

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Istodobna primjena drugih lijekova

Stribild je indiciran za primjenu kao potpuni režim liječenja infekcije HIV-1 i ne smije se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Stribild se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata), lamivudin ili adefovir dipivoksil koji se primjenjuju za liječenje infekcije virusom hepatitisa B ili s drugim lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Kontracepcijski zahtjevi

Pacijentice reproduktivne dobi moraju primjenjivati hormonsku kontracepciju koja sadrži najmanje 30 µg etinilestradiola i norgestimat kao progestagen ili moraju primjenjivati drugu pouzdanu metodu kontracepcije (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Istodobna primjena Stribilda i oralnih kontraceptiva koji sadrže progestagen umjesto norgestimata nije ispitana te se stoga ne preporučuje.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju Stribild ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi stoga morali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanim s HIV-om.

Učinci na funkciju bubrega

Emtricitabin i tenofovir se primarno izlučuju putem bubrega kombinacijom glomerularne filtracije i aktivne tubularne sekrecije. Pri uporabi tenofovirdizoproksilfumarata u kliničkoj praksi zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje bubrega, povišena razina kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Trenutno ne postoje odgovarajući podaci za određivanje je li istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata i kobicistata povezana s većim rizikom od bubrežnih nuspojava u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksilfumarat bez kobicistata.

Pacijenti koji su prethodno prekinuli liječenje s tenofovirdizoproksilfumaratom zbog bubrežne toksičnosti, s ili bez povratka učinaka nakon prekida primjene lijeka, ne smiju se liječiti Stribildom (vidjeti dio 4.3).

Prije početka liječenja Stribildom

Mora se izračunati klirens kreatinina i moraju se utvrditi glukoza i proteini u urinu u svih pacijenata. Stribild se ne smije započeti u pacijenata s klirensom kreatinina < 70 ml/min. Preporučuje se da se liječenje Stribildom ne započinje u pacijenata s klirensom kreatinina < 90 ml/min, osim ako se nakon pregleda dostupnih mogućnosti liječenja ne smatra da je Stribild preferirano liječenje za pojedinog pacijenta.

Tijekom liječenja Stribildom

Mora se pratiti klirens kreatinina, vrijednost fosfata u serumu i glukoze i proteina u urinu svaka četiri tjedna tijekom prve godine, a nakon toga svaka tri mjeseca tijekom terapije Stribildom. U pacijenata s rizikom od oštećenja bubrega, potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Kobicistat inhibira tubularnu sekreciju kreatinina i može uzrokovati umjereni porast serumskog kreatinina i umjerena sniženja klirensa kreatinina (vidjeti dio 4.8). Pacijente koji su iskusili potvrđeni

porast serumskog kreatinina veći od 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) u odnosu na početne vrijednosti mora se pomno nadzirati zbog sigurnosti bubrega.

Ako je fosfat u serumu < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 70 ml/min, unutar jednoga tjedna treba ponovno procijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u urinu (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se prekinuti liječenje Stribildom u pacijenata s padom klirensa kreatinina na < 70 ml/min tijekom liječenja osim ako se ne smatra da potencijalna korist ove kombinacije retrovirusnih lijekova za pojedine pacijente nadmašuje moguće rizike od nastavka liječenja. Prekid liječenja Stribildom također treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Primjena Stribilda mora se prekinuti u pacijenata u kojih je potvrđeno sniženje klirensa kreatinina na < 50 ml/min (s obzirom da potrebne prilagodbe intervala doziranja nisu moguće uporabom ove kombinirane tablete fiksne doze) ili s padom fosfata u serumu na < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Istodobna primjena s nefrotoksičnim lijekovima

Mora se izbjegavati uporaba Stribilda istodobno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka, npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina 2 (također se naziva aldesleukin) (vidjeti dio 4.5). Ako se istodobna primjena Stribilda i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, funkcija bubrega se mora pratiti svakog tjedna.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za poremećenu funkciju bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilfumaratom nakon uvođenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Stribild primjenjuje istodobno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Promjena liječenja

Kod promjene liječenja pacijenata sa slabim metabolizmom CYP2B6 s režima liječenja koji sadrži efavirenz na Stribild, postoji mogućnost niže izloženosti elvitegraviru zbog produljene indukcije CYP3A efavirenzom. Praćenje virusnog opterećenja preporučuje se za ove pacijente tijekom prvog mjeseca nakon promjene na liječenje Stribildom.

Učinci na kosti

U fazi 3 ispitivanja GS-US-236-0103, mineralna gustoća kostiju (BMD) procijenjena je u podskupini od 120 ispitanika (skupina koja je primala Stribild, n = 54; skupina koja je primala ritonavirom pojačan atazanavir (ATV/r) plus emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat (FTC/TDF), n = 66) koji nisu bili nasumično odabrani. Smanjenja srednje vrijednosti postotka BMD-a od početne vrijednosti do 144. tjedna u skupini koja je primala Stribild bila su usporediva sa skupinom koja je primala ATV/r+FTC/TDF u lumbalnom dijelu kralježnice (-1,43% naspram -3,68%), odnosno u kuku (-2,83% naspram -3,77%). U fazi 3 ispitivanja GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103, prijelomi kostiju dogodili su se u 27 ispitanika (3,9%) u skupini koja je primila Stribild, u 8 ispitanika (2,3%) u skupini koja je primala efavirenz / emtricitabin / tenofovirdizoproksilfumarat (EFV/FTC/TDF) i u 19 ispitanika (5,4%) u skupini ATV/r+FTC/TDF.

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojemu je uspoređivan tenofovirdizoproksilfumarat sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje ispitivane skupine su zapažena mala smanjenja mineralne gustoće kosti (BMD) kuka i kralježnice. Smanjenja BMD-a kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti bila su u 144. tjednu značajno veća u skupini koja je liječena tenofovirdizoproksilfumaratom. Smanjenja BMD-a kuka bila su do 96. tjedna značajno veća u toj skupini. Međutim, nakon 144. tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili dokaza klinički značajnih koštanih poremećaja.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilfumaratom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan

inhibitor proteaze. U pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Koštani poremećaji (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu se povezati s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8). Ako se posumnja na koštane poremećaje, mora se provesti odgovarajuće savjetovanje.

Pacijenti s istodobnom infekcijom HIV-om i virusom hepatitisa B ili C

Pacijenti s kroničnim hepatitisom B ili C liječeni antiretrovirusnom terapijom, izloženi su povećanom riziku od teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u pacijenata koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa B (HBV), liječnici se moraju pridržavati trenutačno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, molimo da također pročitate Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove. Stribild se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil (u obliku tenofovirdizoproksilfumarata), lamivudin ili adefovir dipivoksil koji se koriste za liječenje infekcije virusom hepatitisa B.

Prekid liječenja Stribildom u pacijenata istodobno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istodobno inficirane HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje Stribildom mora se pažljivo pratiti uz kliničku i laboratorijsku kontrolu tijekom najmanje nekoliko mjeseci nakon prekida liječenja. Ukoliko je prikladno, početak terapije za hepatitis B može biti opravdan. U pacijenata s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre, ne preporučuje se prekidati liječenje jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Primijećeno je da istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno prilikom istodobne primjene s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata u primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir ili sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom ledipasvira/sofosbuvira ili sofosbuvira/velpatasvira s lijekom Stribild, osobito u pacijenata pod povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Kod pacijenata koji primaju Stribild istodobno s ledipasvirom/sofosbuvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom potrebno je pratiti nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost primjene Stribilda nije utvrđena u pacijenata s postojećim značajnim poremećajima jetre. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitivana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata i tenofovira ispitana je u pacijenata s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Stribild nije ispitivan u pacijenata s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C). U pacijenata s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre nije potrebno prilagođavati dozu Stribilda (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (CART, engl. combination antiretroviral therapy), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih pacijenata nastupe znakovi pogoršanja bolesti jetre, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog

s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati teška klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri obuhvaćaju citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije, te upalu pluća uzrokovanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Starije osobe

Podaci o primjeni Stribilda u pacijenata starijih od 65 godina su ograničeni. U starijih pacijenata je veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa se stoga mora primijeniti oprez kad se stariji pacijenti liječe Stribildom.

Pomoćne tvari

Stribild sadrži laktozuhidrat. Zbog toga pacijenti s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, pomanjkanja Lapp laktaze ili s malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Stribild sadrži elvitegravir, kobicistat, emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat, pa sve interakcije koje su utvrđene u zasebnoj primjeni s tim djelatnim tvarima mogu nastupiti i s Stribildom. Stribild je indiciran za primjenu kao potpuni režim liječenja infekcije HIV-1 i ne smije se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga, nisu navedene informacije o interakcijama lijekova s drugim antiretrovirusnim lijekovima (kao ni s inhibitorima proteaze i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) (vidjeti dio 4.4). Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kobicistat je jak mehanički inhibitor CYP3A i supstrat CYP3A. Kobicistat je također slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj ga mjeri metabolizira CYP2D6. Prijenosnici koje kobicistat inhibira uključuju P-glikoprotein (P-gp), BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

Istodobna primjena Stribilda i lijekova koje prvenstveno metabolizira CYP3A ili CYP2D6, ili koji su supstrati P-gp, BCRP, OATP1B1 ili OATP1B3 može za posljedicu imati povećane koncentracije tih lijekova u plazmi, što može uzrokovati povećanje ili produljenje njihova terapijskog učinka i nuspojava (vidjeti „Kontraindicirana istodobna primjena” i dio 4.3).

Istodobna primjena Stribilda i lijekova koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens kobicistata, rezultirajući povećanim koncentracijama kobicistata u plazmi.

Elvitegravir je umjereni induktor i može imati potencijal indukcije CYP2C9 i/ili inducibilnih enzima UGT; kao takav može smanjiti plazmatske koncentracije supstrata tih enzima. Elvitegravir se metabolizira putem CYP3A i u manjoj mjeri UGT1A1. Lijekovi koji induciraju aktivnost CYP3A vjerojatno će povećati klirens elvitegravira, što će za posljedicu imati smanjenu koncentraciju elvitegravira u plazmi, dovodeći do gubitka terapijskog učinka Stribilda i razvoja rezistencije (vidjeti „Kontraindicirana istodobna primjena” i dio 4.3).

Kontraindicirana istodobna primjena

Istodobna primjena Stribilda i nekih lijekova koje prvenstveno metabolizira CYP3A može rezultirati povećanim koncentracijama tih lijekova u plazmi, koje su povezane s potencijalno teškim i/ili smrtonosnim reakcijama, kao što su periferni vazospazam ili ishemija (npr. dihidroergotamin, ergotamin, ergometrin) ili miopatija, uključujući i rabdomiolizu (npr. simvastatin, lovastatin) ili dugotrajna ili povećana sedacija ili respiratorna depresija (npr. midazolam primijenjen peroralno, triazolam). Kontraindicirana je i istodobna primjena Stribilda i drugih lijekova koje prvenstveno metabolizira CYP3A, kao što su amiodaron, kinidin, cisaprid, pimozid, alfuzosin i sildenafil za plućnu arterijsku hipertenziju (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena Stribilda i nekih lijekova koji induciraju CYP3A, kao što su gospina trava (Hypericum perforatum), rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, može dovesti do značajno smanjenih koncentracija kobicistata i elvitegravira u plazmi, što može za posljedicu imati gubitak terapijskog učinka i razvoj rezistencije (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima

Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istodobna primjena Stribilda i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istodobno primijenjenih lijekova.

Mora se izbjegavati primjena Stribilda istodobno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (također se naziva aldesleukin).

Druge interakcije

Interakcije između komponenti Stribilda i potencijalno istodobno primijenjenih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”). Opisane interakcije temelje se na ispitivanjima koja su provedena na komponentama Stribilda kao pojedinačnim tvarima i/ili u kombinaciji, ili su potencijalne interakcije lijekova koje se mogu pojaviti sa Stribildom.

Tablica 1: Interakcije između pojedinih komponenti Stribilda i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol (200 mg dvaput na

Elvitegravir:

Prilikom primjene sa Stribildom

dan) / elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 48%

maksimalna dnevna doza

jedanput na dan)2

Cmin: ↑ 67%

ketokonazola ne smije biti veća

 

Cmax: ↔

od 200 mg na dan. U slučaju

 

Koncentracije ketokonazola i/ili

istodobne primjene preporučuju

 

se primjena mjera opreza i

 

kobicistata mogu se povećati s

klinički nadzor.

 

istodobnom primjenom Stribilda.

 

Itrakonazol3

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor mora se

Vorikonazol3

komponentom Stribilda.

primijeniti prilikom istodobne

Posakonazol3

 

primjene Stribilda. Prilikom

Flukonazol

Koncentracije itrakonazola,

primjene sa Stribildom

 

flukonazola i posakonazola mogu se

maksimalna dnevna doza

 

povećati s istodobnom primjenom

itrakonazola ne smije biti veća od

 

kobicistata.

200 mg na dan.

 

Koncentracije vorikonazola mogu se

Procjena omjera koristi/rizika

 

povećati ili smanjiti s istodobnom

preporučuje se radi opravdanja

 

primjenom Stribilda.

primjene vorikonazola sa

 

 

Stribildom.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin (150 mg svaki drugi dan)

Istodobna primjena rifabutina,

Ne preporučuje se istodobna

/ elvitegravir (150 mg jedanput na

snažnog induktora gena CYP3A,

primjena Stribilda i rifabutina.

dan) / kobicistat (150 mg jedanput

može značajno smanjiti koncentracije

Ako je kombinacija ipak

na dan)

kobicistata i elvitegravira u plazmi,

potrebna, preporučena doza

 

što može dovesti do gubitka

rifabutina je 150 mg triput tjedno

 

terapijskog učinka i razvoja

u određene dane (npr.

 

rezistencije.

ponedjeljkom, srijedom i

 

 

petkom).

 

Rifabutin:

Potreban je stroži nadzor

 

AUC: ↔

nuspojava povezanih s

 

Cmin: ↔

rifabutinom, uključujući i

 

Cmax: ↔

neutropeniju i uveitis zbog

 

25-O-desacetil-rifabutin

očekivanog povećanja izloženosti

 

desacetil-rifabutinu. Dodatno

 

AUC: ↑ 525%

smanjenje doze rifabutina nije

 

Cmin: ↑ 394%

ispitivano. Mora se imati na umu

 

Cmax: ↑ 384%

da doza od 150 mg dvaput tjedno

 

Elvitegravir:

možda neće omogućiti optimalnu

 

izloženost rifabutinu te stoga

 

AUC: ↓ 21%

može dovesti do rizika

 

Cmin: ↓ 67%

rezistencije na rifamicin i

 

Cmax: ↔

neuspjeh liječenja.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C (HCV)

 

Telaprevir (750 mg tri puta na dan)/

Telaprevir:

Prilagodba doze nije potrebna

elvitegravir (150 mg jedanput na

AUC: ↔

kada se Stribild istodobno

dan) / kobicistat (150 mg jedanput

Cmin: ↔

primjenjuje s telaprevirom.

na dan)4

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 29%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↑ 232%

 

 

Cmax: ↔

 

Boceprevir

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Ne preporučuje se istodobna

 

komponentom Stribilda.

primjena sa Stribildom.

 

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Interakcija nije ispitana sa

Povećane koncentracije

 

Stribildom.

tenofovira u plazmi uslijed

 

 

istodobne primjene Stribilda i

 

Istodobna primjena sa Stribildom

ledipasvira/sofosbuvira mogu

 

može povećati izloženost tenofoviru.

pojačati nuspojave vezane uz

 

 

tenofovirdizoproksilfumarat,

 

 

uključujući poremećaje bubrega.

 

 

Sigurnost

 

 

tenofovirdizoproksilfumarata

 

 

prilikom primjene uz

 

 

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač (npr.

 

 

kobicistat) nije ustanovljena.

 

 

Tu je kombinaciju potrebno

 

 

koristiti uz oprez i čest nadzor

 

 

bubrežnih funkcija, ako

 

 

alternativna terapija nije dostupna

 

 

(vidjeti odio 4.4).

Lijekovi prema terapijskim područjima

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg jedanput na dan) + elvitegravir/kobicistat

(150 mg/150 mg jedanput na dan)

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg jedanput na dan) + elvitegravir/kobicistat/ emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat

(150 mg/150 mg/200 mg/300 mg jedanput na dan)

Učinci na razinu lijekova

Srednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin1

Izmjerene vrijednosti:

Ledipasvir:

AUC: ↑ 78%

Cmin: ↑ 91%

Cmax: ↑ 63%

Sofosbuvir:

AUC: ↑ 36%

Cmin: N/D

Cmax: ↑ 33%

GS-3310075:

AUC: ↑ 44%

Cmin: ↑ 53%

Cmax: ↑ 33%

Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmin: ↑ 36%

Cmax: ↔

Kobicistat:

AUC: ↑ 59%

Cmin: ↑ 325%

Cmax: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS-3310075:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45%

Velpatasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 37%

Elvitegravir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Kobicistat:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 71%

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 36%

Cmin: ↑ 45%

Preporuka za istodobnu primjenu sa Stribildom

Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene Stribilda i sofosbuvira/velpatasvira mogu pojačati nuspojave vezane uz tenofovirdizoproksilfumarat, uključujući poremećaje bubrega.

Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata prilikom primjene uz sofosbuvir/velpatasvir i farmakokinetički pojačivač (npr. kobicistat) nije ustanovljena.

Tu je kombinaciju potrebno koristiti uz oprez i čest nadzor bubrežnih funkcija (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

Makrolidni antibiotici

 

 

 

 

 

Klaritromicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U pacijenta s normalnom

 

komponentom Stribilda.

funkcijom bubrega ili blagim

 

 

oštećenjem funkcije bubrega

 

Koncentracije klaritromicina i/ili

(ClCr 60-90 ml/min) nije

 

kobicistata mogu se izmijeniti s

potrebna prilagodba doze

 

istodobnom primjenom Stribilda.

klaritromicina. Klinički nadzor

 

 

preporučuje se za pacijente s

 

 

vrijednošću ClCr < 90 ml/min.

 

 

Zamjenski antibakterijski lijekovi

 

 

moraju se razmotriti za pacijente s

 

 

vrijednošću ClCr < 60 ml/min.

Telitromicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor preporučuje se

 

komponentom Stribilda.

kod istodobne primjene Stribilda.

 

Koncentracije telitromicina i/ili

 

 

kobicistata mogu se izmijeniti s

 

 

istodobnom primjenom Stribilda.

 

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Svi kortikosteroidi osim onih koji se primjenjuju na koži

 

Kortikosteroidi koji se prvenstveno

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobnom primjenom Stribilda i

metaboliziraju putem CYP3A

komponentom Stribilda.

kortikosteroida koji se

(uključujući betametazon,

 

metaboliziraju putem CYP3A

budezonid, flutikazon, mometazon,

Mogu biti povećane koncentracije tih

(npr. flutikazonpropionata ili

prednizon, triamcinolon).

lijekova u plazmi kada se primjenjuju

drugih inhalacijskih ili nazalnih

 

istodobno sa Stribildom, što dovodi

kortikosteroida) može se povećati

 

do smanjenih koncentracija kortizola

rizik od razvoja sistemskih

 

u serumu.

učinaka kortikosteroida,

 

 

uključujući Cushingov sindrom i

 

 

adrenalnu supresiju.

 

 

Ne preporučuje se istodobna

 

 

primjena s kortikosteroidima koji

 

 

se metaboliziraju putem CYP3A,

 

 

osim kada potencijalna korist za

 

 

bolesnika nadmašuje rizik, a u

 

 

tom slučaju je bolesnike potrebno

 

 

pratiti radi eventualnih sustavnih

 

 

učinaka kortikosteroida. Potrebno

 

 

je uzeti u obzir alternativne

 

 

kortikosteroide koji manje ovise o

 

 

metabolizmu putem CYP3A, npr.

 

 

beklometazon za intranazalnu ili

 

 

inhalacijsku primjenu, osobito za

 

 

dugoročnu primjenu.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

ANTACIDI

 

 

Magnezij/ antacidna suspenzija

Elvitegravir (antacidna suspenzija

Koncentracije elvitegravira u

koja sadrži aluminij (jedna doza od

nakon ± 2 sata):

plazmi niže su s antacidima zbog

20 ml) / elvitegravir (jedna doza od

AUC: ↔

lokalne kompleksacije u

50 mg) / ritonavir (jedna doza od

Cmin: ↔

gastrointestinalnom traktu, a ne

100 mg)

Cmax: ↔

zbog promjena želučanih pH-

 

Elvitegravir (istodobna primjena):

vrijednosti. Primjenu Stribilda

 

treba razdvojiti od primjene

 

AUC: ↓ 45%

antacida za najmanje 4 sata.

 

Cmin: ↓ 41%

Informacije o drugim lijekovima

 

Cmax: ↓ 47%

koji reduciraju kiselinu (npr.

 

 

antagonisti H2-receptora i

 

 

inhibitori protonske pumpe)

 

 

možete pronaći u dijelu

 

 

„Ispitivanja provedena s drugim

 

 

lijekovima”.

DODACI PREHRANI

 

 

Multivitaminski dodaci

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Kako se učinak kationske

 

komponentom Stribilda.

kompleksacije elvitegravira ne

 

 

može isključiti kada se Stribild

 

 

istodobnu primjenjuje s

 

 

multivitaminskim dodacima,

 

 

preporučuje se razdvajanje

 

 

doziranja Stribilda i

 

 

multivitaminskih dodataka za

 

 

najmanje 4 sata.

ORALNI ANTIDIJABETICI

 

 

Metformin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U pacijenata koji uzimaju Stribild

 

komponentom Stribilda.

preporučuju se poman liječnički

 

 

nadzor i prilagodba doze

 

Kobicistat reverzibilno inhibira

metformina.

 

MATE1, stoga se koncentracije

 

 

metformina mogu povećati s

 

 

istodobnom primjenom Stribilda.

 

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

Metadon/elvitegravir/kobicistat

Metadon:

Prilagodba doze metadona nije

 

AUC: ↔

potrebna.

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Metadon/tenofovirdizoproksil-

Metadon:

 

fumarat

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

Buprenorfin/nalokson/

Buprenorfin:

Prilagodba doze

elvitegravir/kobicistat

AUC: ↑ 35%

buprenorfina/naloksona nije

 

Cmin: ↑ 66%

potrebna.

 

Cmax: ↑ 12%

 

 

Nalokson:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Norgestimat (0,180/0,215 mg

Norgestimat:

Istodobna primjena Stribilda i

jedanput na dan) / etinilestradiol

AUC: ↑ 126%

hormonske kontracepcije mora se

(0,025 mg jedanput na dan) /

Cmin: ↑ 167%

provoditi s oprezom. Hormonska

Elvitegravir (150 mg jedanput na

Cmax: ↑ 108%

kontracepcija mora sadržavati

dan) / kobicistat (150 mg jedanput

Etinilestradiol:

najmanje 30 µg etinilestradiola i

na dan)4

sadržavati norgestimat kao

 

AUC: ↓ 25%

progestagen ili pacijentice moraju

 

Cmin: ↓ 44%

primjenjivati drugu pouzdanu

 

Cmax: ↔

metodu kontracepcije (vidjeti

 

Elvitegravir:

dijelove 4.4 i 4.6).

 

 

 

AUC: ↔

Dugoročni učinci značajnih

 

Cmin: ↔

povećanja izloženosti

 

Cmax: ↔

progesteronu nisu poznati.

 

 

Istodobna primjena Stribilda i

 

 

oralne kontracepcije koja sadrži

 

 

progestagen umjesto

 

 

norgestimata, nije ispitana te se

 

 

stoga mora izbjegavati.

ANTIARITMICI

 

 

Digoksin (jedna doza od 0,5 mg) /

Digoksin:

Prilikom kombinacije digoksina i

kobicistat (više doza od 150 mg)

AUC: ↔

Stribilda preporučuje se nadzor

 

Cmax: ↑ 41%

razina digoksina.

Dizopiramid

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

Flekainid

komponentom Stribilda.

Stribilda preporučuju se primjena

Sustavni lidocain

 

mjera opreza i klinički nadzor.

Meksiletin

Koncentracije tih antiaritmika mogu

 

Propafenon

se povećati s istodobnom primjenom

 

 

kobicistata.

 

ANTIHIPERTENZIVI

 

 

 

 

 

Metoprolol

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

Timolol

komponentom Stribilda.

Stribilda i ovih lijekova

 

 

preporučuje se klinički nadzor i

 

Koncentracije beta-blokatora mogu

može biti potrebno smanjenje

 

se povećati s istodobnom primjenom

doze.

 

kobicistata.

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

Amlodipin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

Diltiazem

komponentom Stribilda.

Stribilda i ovih lijekova

Felodipin

 

preporučuje se klinički nadzor

Nikardipin

Koncentracije blokatora kalcijevih

terapijskih učinaka i nuspojava.

Nifedipin

kanala mogu se povećati s

 

Verapamil

istodobnom primjenom kobicistata.

 

ANTAGONISTI ENDOTELINSKIH RECEPTORA

 

 

 

 

Bosentan

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Mogu se razmotriti zamjenski

 

komponentom Stribilda.

antagonisti receptora endotelina.

 

Istodobna primjena sa Stribildom

 

 

može dovesti do smanjene

 

 

izloženosti elvitegraviru i/ili

 

 

kobicistatu te do gubitka terapijskih

 

 

učinaka i razvoja rezistencije.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

 

 

 

Varfarin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

U slučaju istodobne primjene

 

komponentom Stribilda.

Stribilda preporučuje se praćenje

 

 

međunarodnog normaliziranog

 

Koncentracije varfarina mogu biti

omjera (INR). INR se mora

 

afektirane istodobnom primjenom

nastaviti pratiti i tijekom prvih

 

Stribilda.

tjedana nakon prekida liječenja

 

 

Stribildom.

Dabigatran

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Klinički nadzor preporučuje se

 

komponentom Stribilda.

kada se dabigatran istodobno

 

 

primjenjuje s inhibitorima P-gp.

 

Koncentracije dabigatrana mogu se

Pretrage koagulacije pomažu pri

 

povećati s istodobnom primjenom

identificiranju pacijenata s većim

 

Stribilda.

rizikom krvarenja zbog povećane

 

 

izloženosti dabigatranu.

ANTIKONVULZIVI

 

 

 

 

 

Karbamazepin (200 mg dvaput na

Istodobna primjena karbamazepina,

Istodobna primjena Stribilda s

dan) / elvitegravir (150 mg

snažnog induktora CYP3A, može

karbamazepinom, fenobarbitalom

jedanput na dan) / kobicistat

značajno smanjiti koncentracije

ili fenitoinom je kontraindicirana

(150 mg jedanput na dan)

kobicistata i elvitegravira u plazmi,

(vidjeti dio 4.3).

 

što može dovesti do gubitka

 

 

terapijskog učinka i razvoja

 

 

rezistencije.

 

 

Karbamazepin:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Elvitegravir:

 

 

AUC: ↓ 69%

 

 

Cmin: ↓ 97%

 

 

Cmax: ↓ 45%

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↓ 84%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Karbamazepin-10,11-epoksid:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

Lijekovi prema terapijskim

 

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

 

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

INHALIRAJUĆI BETA-AGONISTI

 

 

 

 

 

Salmeterol

 

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Ne preporučuje se istodobna

 

 

komponentom Stribilda.

primjena salmeterola i Stribilda.

 

 

Istodobna primjena Stribilda može za

 

 

 

posljedicu imati povećane

 

 

 

koncentracije salmeterola u plazmi,

 

 

 

koji je povezan s potencijalno

 

 

 

teškimi/ili smrtonosnim reakcijama.

 

INHIBITORI REDUKTAZE HMG CO-A

 

 

 

 

Rosuvastatin (jedna doza od 10 mg)

 

Elvitegravir:

Koncentracije rosuvastatina

/ elvitegravir (jedna doza od

 

AUC: ↔

kratkotrajno su povećane kada se

150 mg) / kobicistat (jedna doza od

 

Cmin: ↔

primjenjuje s elvitegravirom i

150 mg)

 

Cmax: ↔

kobicistatom. Izmjene doze nisu

 

 

Rosuvastatin:

potrebne kada se rosuvastatin

 

 

primjenjuje u kombinaciji sa

 

 

AUC: ↑ 38%

Stribildom.

 

 

Cmin: N/D

 

 

 

Cmax: ↑ 89%

 

Atorvastatin

 

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Ne preporučuje se istodobna

Pitavastatin

 

komponentom Stribilda.

primjena atorvastatina i Stribilda.

 

 

 

Ako je primjena atorvastatina

 

 

Koncentracije atorvastatina i

isključivo potrebna, mora se

 

 

pitavastatina mogu se povećati s

primijeniti najniža moguća doza

 

 

istodobnom primjenom elvitegravira

atorvastatina ali uz pomni

 

 

i kobicistata.

sigurnosni nadzor.

 

 

 

Istodobnu primjenu Stribilda i

 

 

 

pitavastatina mora se provoditi s

 

 

 

oprezom.

Pravastatin

 

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Izmjene doze nisu potrebne kada

Fluvastatin

 

komponentom Stribilda.

se primjenjuje u kombinaciji sa

 

 

Koncentracije inhibitora reduktaze

Stribildom.

 

 

 

 

 

HMG Co-A vjerojatno će se

 

 

 

kratkotrajno povećati s istodobnom

 

 

 

primjenom elvitegravira i kobicistata.

 

Lovastatin

 

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena Stribilda i

Simvastatin

 

komponentom Stribilda.

lovastatina i simvastatina je

 

 

 

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu sa Stribildom

 

promjene AUC, Cmax, Cmin1

 

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

Sildenafil

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Tadalafil

komponentom Stribilda.

Vardenafil

Inhibitori PDE-5 prvenstveno se

 

 

metaboliziraju genom CYP3A.

 

Istodobna primjena Stribilda može za

 

posljedicu imati povećane

 

koncentracije sildenafila i tadalafila u

 

plazmi, što može dovesti do

 

nuspojava povezanih s inhibitorom

 

PDE-5.

 

 

Istodobna primjena Stribilda i sildenafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije je kontraindicirana.

Istodobnu primjenu Stribilda i tadalafila za liječenje plućne arterijske hipertenzije mora se provoditi s oprezom, uključujući i razmatranje snižavanja doze.

Radi liječenja erektilne disfunkcije, jedna doza sildenafila od najviše 25 mg u 48 sati, vardenafila od najviše 2,5 mg u

72 sata ili tadalafila od najviše

10 mg u 72 sata se smije primijeniti istodobno sa Stribildom.

ANTIDEPRESIVI

Escitalopram

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Preporučuju se pažljiva titracija

Trazodon

komponentom Stribilda.

doze antidepresiva i nadzor

 

Koncentracije trazodona mogu se

njegova odgovora.

 

 

 

povećati tijekom istodobne primjene

 

 

s kobicistatom.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Terapijski nadzor se preporučuje

Sirolimus

komponentom Stribilda.

prilikom istodobne primjene s

Takrolimus

Koncentracije ovih imunosupresiva

Stribildom.

 

 

 

mogu se povećati s istodobnom

 

 

primjenom kobicistata.

 

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Istodobna primjena Stribilda i

Klorazepat

komponentom Stribilda.

midazolama koji je primijenjen

Diazepam

 

peroralno i triazolama je

Estazolam

Midazolam i triazolam prvenstveno

kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Flurazepam

se metaboliziraju genom CYP3A.

Smanjenje doze drugih

Midazolam primijenjen peroralno

Istodobnom primjena Stribilda može

sedativa/hipnotika može biti

Triazolam

za posljedicu imati povećane

potrebno i preporučuje se

Zolpidem

koncentracije tih lijekova u plazmi,

praćenje koncentracija.

 

koji je povezano s potencijalno

 

 

ozbiljnim i/ili smrtonosnim

 

 

reakcijama.

 

LIJEKOVI PROTIV GIHTA

 

 

Kolhicin

Interakcija nije ispitana ni s jednom

Smanjenje doze kolhicina može

 

komponentom Stribilda.

biti potrebna. Pacijentima s

 

 

oštećenjem funkcije bubrega ili

 

Istodobna primjena Stribilda može za

jetre Stribild se ne smije

 

posljedicu imati povećane

istodobno davati s kolhicinom.

 

koncentracije ovog lijeka u plazmi.

 

1Kada su podaci dostupni iz ispitivanja interakcija lijekova.

2 Ta su ispitivanja provedena s ritonavirom pojačanim elvitegravirom.

3To su lijekovi iz klase u kojoj se mogu predvidjeti slične interakcije.

4To je ispitivanje provedeno pomoću Stribilda.

5Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Na osnovi ispitivanja interakcija lijekova provedenih s komponentama Stribilda nisu zabilježena nikakve klinički značajne interakcije lijekova niti se očekuju između komponenti Stribilda i sljedećih lijekova: entekavira, famciklovira, famotidina, omeprazola i ribavirina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Uz primjenu Stribilda mora se koristiti učinkovita kontracepcija (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su klinički podaci o primjeni Stribilda u trudnica ograničeni. Međutim, ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom.

Ispitivanja elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata na životinjama u pogledu trudnoće, razvoja embrija/fetusa, okota ili postnatalnog razvoja ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke (vidjeti dio 5.3).

Stribild se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako moguća korist opravdava mogući rizik.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se elvitegravir ili kobicistat u majčino mlijeko u ljudi. Pokazalo se da se emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se elvitegravir, kobicistat i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata u novorođenčadi/dojenčadi. Stoga se Stribild ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kako bi se izbjegao prijenos HIV a na dojenče, preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad ni pod kakvim okolnostima.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju Stribilda na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke elvitegravira, kobicistata, emtricitabina ili tenofovirdizoproksilfumarata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, pacijente se mora obavijestiti da je zabilježena omaglica tijekom liječenja Stribildom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave u kliničkim ispitivanjima na pacijentima koji prethodno nisu bili liječeni, a za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane sa Stribildom, bile su mučnina (16%) i proljev (12%) (objedinjeni podaci iz faze 3 kliničkih ispitivanja GS US 236 0102 i GS US 236 0103 provedenih tijekom 144 tjedna).

Profil sigurnosti primjene Stribilda u pacijenata kod kojih je virus suprimiran, izveden iz ispitivanja GS-US-236-0115, GS-US-236-0121 i GS-US-236-0123 odgovara profilu sigurnosti primjene Stribilda u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni tijekom 48 tjedana. Najčešće zabilježene nuspojave Stribilda u kliničkim ispitivanjima s pacijentima kod kojih je virus suprimiran bile su mučnina (3% u ispitivanju GS-US-236-0115 i 5% u ispitivanju GS-US-236-0121) i umor (6% u ispitivanju GS-US-236-0123).

U pacijenata koji su primali tenofovirdizoproksilfumarat zabilježeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do koštanih poremećaja (koji rijetko pridonose nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju Stribild (vidjeti

dio 4.4).

Prekid terapije Stribildom u pacijenata istodobno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim pogoršanjima hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave na Stribild zabilježene u fazi 3 kliničkih ispitivanja GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 i nuspojave na liječenje emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, u uporabi s drugim antiretrovirusnim lijekovima, navedene su niže u Tablici 2 po organskim sustavima i najvišoj uočenoj učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih sa Stribildom na temelju iskustava iz faze 3 kliničkih ispitivanja GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 i nuspojava na liječenje emtricitabinom i tenofovirdizoproksilfumaratom iz kliničkih ispitivanja i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet, kada se primjenjuju s drugim antiretrovirusnim lijekovima

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često:

neutropenija1

Manje često:

anemija1,2

Poremećaji imunološkog sustava:

Često:

alergijska reakcija1

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1,3

Često:

hiperglikemija1, hipertrigliceridemija1, smanjeni apetit

Manje često:

hipokalemija1,3

Rijetko:

laktacidoza1

Psihijatrijski poremećaji:

 

Često:

nesanica, abnormalni snovi

Manje često:

suicidalne ideje i pokušaj samoubojstva (u pacijenata s anamnezom

depresije ili psihijatrijske bolesti), depresija

 

Poremećaji živčanog sustava:

Vrlo često:

glavobolja, omaglica

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

 

povišena amilaza uključujući povišenu amilazu gušterače1, povišena

Često:

lipaza u serumu1, bol u abdomenu, dispepsija, konstipacija, distenzija

 

abdomena1, flatulencija

Manje često:

pankreatitis1

Poremećaji jetre i žuči:

 

Često:

povišene transaminaze1, hiperbilirubinemija

Rijetko:

jetrena steatoza1, hepatitis1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Često:

vezikulobulozni osip1, pustulozni osip1, makulopapularni osip1, svrbež1,

urtikarija1, promjena boje kože (pojačana pigmentacija)1,2

 

Manje često:

angioedem1

Učestalost

Nuspojave

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Vrlo često:

povišena kreatin kinaza1

Manje često:

rabdomioliza1,3, mišićna slabost1,3

Rijetko:

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

prijelomima)1,3,5, miopatija1,3

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Često:

povišen kreatinin u krvi4

Manje često:

zatajenje bubrega4, proksimalna bubrežna tubulopatija uključujući stečeni

Fanconijev sindrom4, proteinurija

 

Rijetko:

akutna tubularna nekroza1, nefritis (uključujući akutni intersticijski

nefritis)1,5, nefrogeni dijabetes insipidus1

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija1

Često:bol1, umor

1Ova nuspojava nije uočena u fazi 3 kliničkih ispitivanja Stribilda ali je prepoznata u kliničkim ispitivanjima ili nakon

stavljanja lijeka u promet za tenofovirdizoproksilfumarat kad se koristio s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

2Anemija je bila česta, a promjena boje kože (pojačana pigmentacija) vrlo česta kad se emtricitabin primjenjivao u pedijatrijskih pacijenata.

3Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s

tenofovirdizoproksilfumaratom ako tubulopatija nije prisutna.

4 Dodatne podatke potražite u dijelu 4.8 „Opis odabranih nuspojava”.

5Ova nuspojava prepoznata je tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet, ali nije bila opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima emtricitabina u odraslih ili u kliničkim ispitivanjima emtricitabina u pedijatrijskih pacijenata inficiranih HIV-om ili u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima tenofovirdizoproksilfumarata ili programu proširenog pristupa liječenju tenofovirdizoproksilfumaratom. Kategorija učestalosti procijenjena je iz statističkog izračuna na temelju ukupnog broja pacijenata izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilfumaratu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilfumaratom. Međutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumarata. Pacijenti s rizikom od oštećenja bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istodobno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilfumaratom (vidjeti dio 4.4).

U kliničkim ispitivanjima Stribilda u trajanju od 144 tjedna, 13 ispitanika (1,9%) iz skupine koja je primala Stribild (n = 701) i 8 ispitanika (2,3%) iz skupine koja je primala ATV/r+ FTC/TDF (n = 355) prekinuli su primanje ispitivanog lijeka zbog nuspojava na bubrezima. Od tih prekida, 7 prekida u skupini koja je primala Stribild i 1 prekid u skupini ATV/r+ FTC/TDF dogodili su se tijekom prvih 48 tjedana. Tipovi nuspojava na bubrezima zabilježene kod Stribilda bile su konzistentne s prijašnjim iskustvima s tenofovirdizoproksilfumaratom. Četiri ispitanika (0,6%) koja su primala Stribild imala su laboratorijske nalaze konzistentne s proksimalnom tubulopatijom koja je dovela do prekida primanja Stribilda tijekom prvih 48 tjedana. Dodatni slučajevi poremećaja funkcije proksimalnih bubrežnih tubula nisu zabilježeni od 48. do 144. tjedna. Na početku ispitivanja dva od četiri ispitanika imala su oštećenje bubrega (tj. procijenjeni klirens kreatinina manji od 70 ml/min). Laboratorijski nalazi u ta

4 ispitanika koji su pokazali proksimalnu tubulopatiju bez kliničkih posljedica, nakon prekida Stribilda su se poboljšali, ali se nisu u potpunosti uklonili u svih ispitanika. Tri ispitanika (0,8%) koja su primala ATV/r+ FTC/TDF imala su laboratorijske nalaze konzistentne s poremećajem funkcije proksimalnih bubrežnih tubula što je dovelo do prekida primanja ATV/r+ FTC/TDF nakon 96. tjedna (vidjeti dio 4.4).

Pokazalo se da komponenta kobicistata u Stribildu smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina bez utjecaja na glomerularnu funkciju bubrega. U

ispitivanjima GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103, smanjenje procijenjenog klirensa kreatinina zabilježeno je na početku liječenja Stribildom, nakon čega se klirens stabilizirao. Srednja vrijednost promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) Cockcroft-Gaultovom metodom nakon 144 tjedna liječenja bila je -14,0 ± 16,6 ml/min za Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min za EFV/FTC/TDF i -9,8 ± 19,4 ml/min za ATV/r+FTC/TDF.

Interakcija s didanozinom

Stribild se ne smije davati s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Međutim, u slučaju početka liječenja Stribildom pacijenata koji su prethodno uzimali didanozin ili su prekinuli liječenje Stribildom te prešli na režim liječenja koji je uključivao didanozin, može postojati kratko razdoblje kad je moguće izmjeriti razine didanozina i tenofovira. Imajte na umu da se ne preporučuje istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata i didanozina, jer rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom. U rijetkim su slučajevima zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema dovoljno dostupnih podataka o sigurnosti primjene u djece mlađe od 18 godina. Ne preporučuje se primjena Stribilda u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Stribild nije ispitivan u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih pacijenata postoji veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potreban oprez prilikom liječenja starijih pacijenata Stribildom (vidjeti dio 4.4)

Pacijenti s oštećenjem bubrega

Tenofovirdizoproksilfumarat može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno nadziranje funkcije bubrega u svakog pacijenata s oštećenom funkcijom bubrega koji se liječi Stribildom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U pacijenata s HIV-om koji su istodobno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja hepatitis se mogao klinički i laboratorijski dokazati (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Ne postoji specifični antidot za predoziranje Stribildom. Budući da su elvitegravir i kobicistat u visokom postotku vezani za proteine plazme, nije vjerojatno da će se elvitegravir i kobicistat značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom. Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijek za sistemsku primjenu; antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcija, kombinacije. ATK oznaka: J05AR09

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Elvitegravir je inhibitor prijenosa lanca HIV-1 integraze (INSTI). Integraza je HIV-1 kodirani enzim koji je potreban za replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava integraciju HIV-1 DNK u genomski DNK domaćina, blokirajući formiranje provirusa HIV-1 i propagaciju virusne infekcije.

Kobicistat je selektivni mehanički inhibitor citokroma P450 podporodice CYP3A. Inhibicija CYP3A posredovanim metabolizmom putem kobicistata pojačava sistemsku izloženost supstratima CYP3A, kao što je elvitegravir, čija je bioraspoloživost ograničena, a poluvrijeme skraćeno metabolizmom koji ovisi o CYP3A.

Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksilfumarat pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata. I emtricitabin i tenofovir imaju aktivnost koja je specifična za humani virus imunodeficijencije (HIV-1 i HIV-2) i virus hepatitisa B.

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovirdifosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovirdifosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, te nije dokazana toksičnost po mitohondrije in vitro i in vivo.

Antivirusno djelovanje in vitro

Kombinacije dvaju lijekova i trojna kombinacija elvitegravira, emtricitabina i tenofira pokazuju sinergističko djelovanje u staničnoj kulturi. Antivirusna sinergija održana je za elvitegravir, emtricitabin i tenofovir prilikom ispitivanja u prisutnosti kobicistata. Ni za jednu navedenu kombinaciju nisu zabilježeni antagonisti.

Antivirusno djelovanje elvitegravira na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim stanicama, monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi, te su vrijednosti 50%-tne djelotvorne koncentracije (EC50) bile u rasponu od 0,02 do 1,7 nM. Elvitegravir je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi na HIV-1 podtipove A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 u rasponu od 0,1 do 1,3 nM) i djelovanje na HIV-2 (EC50 od 0,53 nM).

Za kobicistat nije otkriveno anti-HIV djelovanje, te on ne antagonizira niti pojačava antivirusne učinke elvitegravira, emtricitabina ili tenofovira.

Antivirusno djelovanje emtricitabina na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, staničnoj liniji MAGICCR5 i mononuklearnim stanicama periferne krvi. Vrijednosti EC50 za emtricitabin bile su u rasponu od 0,0013 do 0,64 µM. Emtricitabin je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F i G (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 0,075 µM) i specifično djelovanje na soj HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,007 do 1,5 µM).

Antivirusno djelovanje tenofovira na laboratorijske i kliničke izolate virusa HIV-1 procijenjeno je na limfoblastoidnim staničnim linijama, primarnim monocitnim/makrofagnim stanicama i limfocitima periferne krvi. Vrijednosti EC50 za tenofovir bile su u rasponu od 0,04 do 8,5 µM. Tenofovir je pokazao antivirusno djelovanje u staničnoj kulturi na podtipove virusa HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 0,5 do 2,2 µM) i specifično djelovanje na soj HIV-2 (vrijednosti EC50 bile su u rasponu od 1,6 do 5,5 µM).

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Rezistencija na emtricitabin i tenofovir bila je opažena in vitro i u nekih pacijenata inficiranih virusom HIV-1, zbog razvoja M184V ili M184I supstitucije rezistencije na emtricitabin u reverznoj transkriptazi ili K65R supstitucije rezistencije na tenofovir u reverznoj transkriptazi. Dodatno, K70E supstitucija u HIV-1 reverznoj transkriptazi klinički je izdvojena tenofovirdizoproksilfumaratom, a rezultira malim smanjenjem osjetljivosti na abakavir, emtricitabin, tenofovir i lamivudin.

Virusi rezistentni na emtricitabin sa supstitucijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Supstitucija K65R može se također selektivno izdvojiti s abakavirom, stavudinom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na ove lijekove kao i na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksilfumarat se mora izbjegavati u pacijenata s HIV-1 koji nose supstituciju K65R.

Pacijenti u kojih je HIV-1 izražavao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAMs; engl. thymidine-analoque associated mutations), koje su uključivale bilo M41L ili L210W mutaciju reverzne transkriptaze, pokazali su smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksilfumarat.

Izolati virusa HIV-1 sa smanjenom osjetljivošću na elvitegravir izdvojeni su u staničnoj kulturi. Smanjena osjetljivost na elvitegravir najčešće je bila povezana sa supstitucijama integraze T66I, E92Q i Q148R. Dodatne supstitucije integraze zapažene u izdvojenoj staničnoj kulturi bile su H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 sa supstitucijama izdvojenim raltegravirom T66A/K, Q148H/K i N155H pokazao je križnu rezistenciju na elvitegravir. Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro, a dodatna prisutnost sekundarnih mutacija (osim Q148) također ne dovodi do relevantnih višestrukih promjena u pokusima s ciljanom mutagenezom.

Razvoj rezistencije na kobicistat nije zapažena za HIV-1 in vitro zbog nedostatka njegovog antivirusnog djelovanja.

Zapažena je značajna križna rezistencija između većine HIV-1 izolata rezistentnih na elvitegravir i raltegravira, te između izolata rezistentnih na emtricitabin i lamivudina. Pacijenti u kojih liječenje Stribildom nije bilo uspješno i koji imaju HIV-1 s novonoastalim supstitucijama rezistencije na Stribild, sadrže virus koji je ostao osjetljiv na sve PI-ove, NNRTI-ove i većinu drugih NRTI-ova.

U pacijenata koji prije nisu bili liječeni

Objedinjenom analizom pacijenata koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, a koji su fazi 3 ispitivanja GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 primali Stribild tijekom 144 tjedna, provedeno je genotipiziranje HIV-1 izolata iz plazme svih pacijenata s potvrđenim virološkim neuspjehom ili koji su imali HIV-1 RNK > 400 kopija/ml pri virološkom neuspjehu, u 48. tjednu, u 96. tjednu, u

144. tjednu ili u vrijeme ranog prekida primanja ispitivanog lijeka. Od 144. tjedna razvoj jedne ili više supstitucija povezanih s rezistencijom na elvitegravir, emtricitabin ili tenofovir zapažen je u 18 od

42 pacijenta s vrijednim genotipskim podacima iz uparene početne vrijednosti i izolata iz neuspješnog

liječenja Stribildom (2,6%, 18/701 pacijenta). Od 18 pacijenata s razvojem virusne rezistencije, 13 ju je razvilo do 48. tjedna, 3 su je razvila između 48. i 96. tjedna, a 2 između 96. i 144. tjedna. Nastale supstitucije bile su M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) u reverznoj transkriptazi i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) u integrazi. Ostale supstitucije u integrazi koje su nastale pored primarne supstitucije rezistencije na INSTI u svakom pojedinačnom slučaju bile su H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R. Većina pacijenata koji su razvili supstitucije rezistencije na elvitegravir razvili su supstitucije rezistencije i na emtricitabin i na elvitegravir. U fenotipskim analizama izolata u pacijenata iz populacije analize rezistencije, 13 pacijenata (31%) imalo je HIV-1 izolate sa smanjenom osjetljivošću na elvitegravir, 17 pacijenata (40%) imalo je smanjenu osjetljivost na emtricitabin i 2 pacijenata (5%) imala su smanjenu osjetljivost na tenofovir.

U ispitivanju GS-US-236-0103, 27 pacijenata liječenih Stribildom imalo je HIV-1 sa supstitucijom K103N povezanom s NNRTI-om u reverznoj transkriptazi na početku ispitivanja, imalo je virološki uspjeh (82% u 144. tjednu) sličan ukupnoj populaciji (78%) i nije razvilo novonastalu rezistenciju na elvitegravir, emtricitabin i tenofovir u HIV-1.

U pacijenata kod kojih je virus suprimiran

U kliničkim ispitivanjima s pacijentima kod kojih je virus suprimiran, a koji su prešli s režima koji je sadržavao ritonavirom pojačani inhibitor proteaze (PI+RTV) (ispitivanje GS-US-236-0115), NNRTI (ispitivanje GS-US-236-0121) ili raltegravir (RAL) (ispitivanje GS-US-236-0123) nije zabilježena novonastala rezistencija na Stribild.

Dvadeset pacijenata iz ovih ispitivanja koji su prešli na Stribild imalo je supstituciju K103N povezanu s NNRTI prisutnu u genotipu prije započinjanja prve antiretrovirusne terapije. U 18 od tih

20 pacijenata virus je ostao suprimiran tijekom 48 tjedana. Zbog kršenja protokola, dva pacijenta sa prethodnom supstitucijom K103N prekinula su terapiju ranije s HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

Kliničko iskustvo

Djelotvornost Stribilda u pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizama podataka iz 2 randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana aktivnim lijekom, ispitivanja faze 3, GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103, u trajanju od 144 tjedna (n = 1408). Djelotvornost Stribilda u pacijenata zaraženih virusom HIV-1 kod kojih je virus suprimiran temelji se na analizama podataka iz dva randomizirana otvorena ispitivanja (ispitivanja GS-US-236-0115 i

GS-US-236-0121) u trajanju od 48 tjedana i jednom otvorenom ispitivanju na jednoj skupini pacijenata (ispitivanje GS-US-236-0123) (n = 910; 628 primalo Stribild).

Pacijenti zaraženi virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni

U ispitivanju GS-US-236-0102 odrasli pacijenti zaraženi virusom HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima primali su Stribild jedanput dnevno ili kombinaciju efavirenza / emtricitabina / tenofovirdizoproksilfumarata (EFV/FTC/TDF) u fiksnoj dozi jedanput dnevno. U ispitivanju GS-US-236-0103 odrasli pacijenti zaraženi virusom HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima primali su Stribild jedanput dnevno ili ritonavirom pojačani atazanavir (ATV/r) plus kombinaciju emtricitabina / tenofovirdizoproksilfumarata (FTC/TDF) u fiksnoj dozi jedanput dnevno. Za oba ispitivanja u trajanju od 48 tjedana stopa virološkog odgovora procijenjena je u obje skupine liječenja. Virološki odgovor definiran je kao postizanje neprimjetnog virusnog stupnja (< 50 HIV-1 RNK kopije/ml, analiza snimaka).

Početne značajke i ishodi liječenja za obje studije GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 prikazani su u Tablici 3, odnosno Tablici 4.

Tablica 3: Demografske značajke i početne značajke u odraslih pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanjima GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

 

Ispitivanje GS-US-236-0102

Ispitivanje GS-US-236-0103

 

Stribild

 

EFV/FTC/TDF

Stribild

 

ATV/r +

 

 

 

 

 

 

FTC/TDF

 

n = 348

 

n = 352

n = 353

 

n = 355

 

Demografske značajke

 

 

 

Srednja dob, godine

 

38,0

 

38,0

(raspon)

 

(18-67)

 

(19-72)

Spol

 

 

 

 

 

 

muški

 

89%

 

90%

ženski

 

11%

 

10%

Rasna pripadnost

 

 

 

 

 

 

bijelci

 

63%

 

74%

crnci/afroamerikanci

 

28%

 

17%

azijati

 

2%

 

5%

drugi

 

7%

 

4%

 

Početne značajke bolestia

 

 

 

Srednja početna vrijednost

4,8

 

4,8

HIV-1 RNK (raspon)

(2,6-6,5)

 

(1,7-6,6)

log10 kopija/ml u plazmi

 

 

 

 

 

Postotak ispitanika s

 

virusnim opterećenjem

 

 

 

 

 

> 100 000 kopija/ml

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost početnog

 

broja stanica CD4+

(3-1348)

 

(5-1132)

(raspon), x 106 stanica/l

 

 

 

 

 

Postotak ispitanika s brojem

 

stanica CD4+

 

 

 

 

 

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

 

 

a Pacijenti su bili stratificirani prema početnim vrijednostima HIV-1 RNK u oba ispitivanja.

Tablica 4: Virološki ishod randomiziranog liječenja u ispitivanjima GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 u 48. tjednu (analiza snimaka)a i u 144. tjednub

 

 

48. tjedan

 

 

144. tjedan

 

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

 

 

EFV/

 

ATV/r +

 

EFV/

 

ATV/r +

 

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

 

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

Virološki uspjeh

88%

84%

90%

87%

80%

75%

78%

75%

HIV-1 RNK

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

Razlika u liječenju

3,6% (95% CI =

3,0% (95% CI =

4,9% (95% CI =

3,1% (95% CI =

 

-1,6%, 8,8%)

-1,9%, 7,8%)

-1,3%, 11,1%)

-3,2%, 9,4%)

Virološki

7%

7%

5%

5%

7%

10%

8%

7%

neuspjehc

 

 

 

 

 

 

 

 

Bez viroloških

 

 

 

 

 

 

 

 

podataka u

 

 

 

 

 

 

 

 

okviru 48. tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

ili 144. tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48. tjedan

 

 

144. tjedan

 

 

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

Ispitivanje

 

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

GS-US-236-0102

GS-US-236-0103

 

 

EFV/

 

ATV/r +

 

EFV/

 

ATV/r +

 

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

Stribild

FTC/TDF

Stribild

FTC/ TDF

 

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

n = 348

n = 352

n = 353

n = 355

Prekid primanja

3%

5%

3%

5%

6%

8%

6%

8%

ispitivanog

 

 

 

 

 

 

 

 

lijeka zbog

 

 

 

 

 

 

 

 

nuspojava ili

 

 

 

 

 

 

 

 

smrtid

 

 

 

 

 

 

 

 

Prekid primanja

2%

3%

2%

3%

5%

7%

8%

9%

ispitivanog

 

 

 

 

 

 

 

 

lijeka iz drugih

 

 

 

 

 

 

 

 

razloga i

 

 

 

 

 

 

 

 

posljednje

 

 

 

 

 

 

 

 

dostupne

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

 

 

 

 

HIV-1 RNK

 

 

 

 

 

 

 

 

< 50 kopija/

 

 

 

 

 

 

 

 

mle

 

 

 

 

 

 

 

 

Podaci o

0%

0%

0%

0%

1%

0%

1%

1%

ispitivanom

 

 

 

 

 

 

 

 

lijeku koji

 

 

 

 

 

 

 

 

nedostaju iz

 

 

 

 

 

 

 

 

okvira

 

 

 

 

 

 

 

 

ispitivanja

 

 

 

 

 

 

 

 

a Okvir 48. tjedna je između 309. i 378. dana (uključujući).

bOkvir 144. tjedna je između 967. i 1050. dana (uključujući).

cObuhvaća ispitanike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. tjedna ili 144. tjedna, ispitanike s ranim prekidom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti, ispitanike koji su prekinuli iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

dObuhvaća pacijente koji su prekinuli zbog nuspojava ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do vremenskog okvira ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni.

eObuhvaća ispitanike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja itd.

U usporedbi sa skupinom efavirenz / emtricitabin / tenofovirdizoproksilfumarat i skupinom atazanavir/ritonavir + emtricitabin / tenofovirdizoproksilfumarat, Stribild je ispunio kriterije neinferiornosti u postizanju vrijednosti HIV-1 RNK < 50 kopija/ml.

U ispitivanju GS-US-236-0102, srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 239 stanica/mm³ u pacijenata liječenih Stribildom i 206 stanica/mm³ u pacijenata liječenih EFV/FTC/TDF-om. U 144. tjednu, srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je 321 stanica/mm³ u pacijenata liječenih Stribildom i

300 stanica/mm³ u pacijenata liječenih EFV/FTC/TDF-om. U ispitivanju GS-US-236-0103, srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 207 stanica/mm³ u pacijenata liječenih Stribildom i 211 stanica/mm³ u pacijenata liječenih ATV/r + FTC/TDF-om. U 144. tjednu, srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ bila je

280 stanica/mm³ u pacijenata liječenih Stribildom i 293 stanice/mm³ u pacijenata liječenih ATV/r + FTC/TDF-om.

Pacijenti zaraženi virusom HIV-1 kod kojih je virus suprimiran

U ispitivanjima GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121 pacijenti su morali primati svoj prvi ili drugi antiretrovirusni režim bez prethodnog virološkog neuspjeha, nisu smjeli imati zabilježenu prošlu ili sadašnju rezistenciju na antiretrovirusne tvari u Stribildu i i virus je morao biti suprimiran PI+RTV-om ili NNRTI-jem u kombinaciji s FTC/TDF (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) najmanje šest mjeseci prije probira. Pacijenti su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi prešli na Stribild ili ostali na početnom antiretrovirusnom režimu (engl. stayed on baseline regimen, SBR) tijekom 48 tjedana. U ispitivanju GS-US-236-0115 stope virološkog uspjeha iznosile su: za Stribild 93,8% (272 od 290 pacijenata), a za SBR 87,1% (121 od 139 pacijenata). Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica

CD4+ u 48. tjednu bila je 40 stanica/mm3 u pacijenata liječenih Stribildom i 32 stanice/mm3 u pacijenata liječenih PI+RTV+FTC/TDF-om. U ispitivanju GS-US-236-0121 stope virološkog uspjeha iznosile su: za Stribild 93,4% (271 od 290 pacijenata), a za SBR 88,1% (126 od 143 pacijenta). Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ u 48. tjednu bila je

56 stanica/mm3 u pacijenata liječenih Stribildom i 58 stanica/mm3 u pacijenata liječenih NNRTI+FTC/TDF-om.

U ispitivanju GS-US-236-0123 pacijenti su prethodno smjeli primati samo RAL u kombinaciji s FTC/TDF kao prvi antiretrovirusni režim tijekom najmanje šest mjeseci. U pacijenata je virus morao biti stabilno suprimiran najmanje šest mjeseci prije uključenja u ispitivanje, nisu smjeli imati zabilježenu prošlu ili sadašnju rezistenciju na antiretrovirusne tvari u Stribildu i morali su imati HIV-1 RNK < 50 kopija/ml na probiru. U svih 48 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu Stribilda virus je ostao suprimiran (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) tijekom 48 tjedana. Srednja vrijednost povećanja od početne vrijednosti broja stanica CD4+ u 48. tjednu bila je 23 stanice/mm3.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Stribild u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje infekcije HIV-1 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Stribilda s hranom u pacijenata zaraženih virusom HIV-1, vršne vrijednosti koncentracije u plazmi zapažene su 4 sata nakon doziranja elvitegravira, 3 sata nakon doziranja kobicistata, 3 sata nakon doziranja emtricitabina i 2 sata za tenofovir nakon brze konverzije tenofovirdizoproksilfumarata. Srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednje ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže nakon više doza Stribilda u pacijenata zaraženih virusom HIV-1 bile su

1,7 ± 0,39 µg/ml, odnosno 23 ± 7,5 µg•h/ml, i 0,45 ± 0,26 µg/ml za elvitegravir, što omogućuje

inhibitorski kvocijent od ~ 10 (omjer Ctrough: IC95 s prilagođenim proteinskim vezivanjem za divlji tip virusa HIV-1). Odgovarajuće srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednje ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže bile su 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml za kobicistat,

1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml za emtricitabin i 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml za tenofovir.

U odnosu na natašte, primjena Stribilda s laganim obrokom (~373 kcal, 20% masnoće) ili visokomasnim obrokom (~800 kcal, 50% masnoće) rezultirala je povećanom izlošenošću elvitegravira i tenofovira. Vrijednosti Cmax i AUC za elvitegravir povećale su se 22%, odnosno 36% s laganim obrokom, a s visokomasnim obrokom 56%, odnosno 91%. Vrijednosti Cmax i AUC za tenofovir povećale su se 20%, odnosno 25% s laganim obrokom, dok s visokomasnim obrokom vrijednost Cmax nije bila izmijenjena, a vrijednost AUC povećala se 25%. Lagani obrok nije utjecao na izloženost kobicistatu, iako je došlo do umjerenog pada vrijednosti Cmax i AUC od 24%, odnosno 18% s visokomasnim obrokom, nikakva razlika nije zapažena u pojačavajućem farmakološkom učinku na elvitegravir. S laganim i visokomasnim obrocima nije bilo promjena u izloženosti emtricitabinu.

Distribucija

98-99% elvitegravira je vezano za proteine u plazmi ljudi, te je vezivanje neovisno o koncentraciji lijeka u rasponu od 1 ng/ml do 1600 ng/ml. Omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je 1,37. Kobicistat se 97-98% vezuje za proteine u plazmi ljudi, dok je omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio 2.

Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina i tenofovira bio je približno 1400 ml/kg, odnosno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene emtricitabina ili

tenofovirdizoproksilfumarata, emtricitabin i tenofovir se široko distribuiraju po tijelu. In vitro vezanje emtricitabina za humane proteine plazme bilo je < 4% i nije ovisilo o koncentraciji u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. Pri vršnoj koncentraciji u plazmi omjer srednje vrijednosti lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio je ~ 1,0, a omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u spermi i

koncentracije lijeka u plazmi iznosio je ~ 4,0. In vitro proteinsko vezanje tenofovira na proteine plazme ili seruma bilo je manje od 0,7 odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Elvitegravir prolazi kroz oksidativni metabolizam putem CYP3A (glavni put) i kroz glukuronidaciju putem UGT1A1/3 (sporedni put). Nakon peroralne primjene pojačanog [14C]elvitegravira, elvitegravir je bio prevladavajuća vrsta u plazmi, predstavljajući ~ 94% cirkulirajuće radioaktivnosti. Aromatski i alifatski metaboliti hidroksilacije i glukuronidacije prisutni su u vrlo niskim razinama, pokazuju značajno nisko anti-HIV djelovanje i ne pridonose ukupnom antivirusnom djelovanju elvitegravira.

Kobicistat se metabolizira putem CYP3A i/ili oksidacije posredovanom CYP2D6 te ne prolazi kroz glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene pojačanog [14C]kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi bio je nepromijenjeni kobicistat.

In vitro ispitivanja ukazuju da emtricitabin nije inhibitor ljudskih enzima CYP450. Nakon primjene [14C]emtricitabina, potpuna izolacija doze emtricitabina ostvarena je u urinu (~ 86%) i stolici (~ 14%). Trinaest posto doze izolirano je u urinu u obliku tri putativna metabolita. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolnog dijela molekule pri čemu nastaju 3'-sulfoksid diastereomeri (~ 9% doze), i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (~ 4% doze). Nisu pronađeni nikakvi drugi metaboliti.

In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksilfumarat ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450. Štoviše, pri koncentracijama značajno većim (oko 300 puta većim) od onih zapaženih

in vivo, tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova posredovan bilo kojim od glavnih humanih izoobolika CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). Tenofovirdizoproksilfumarat nije imao učinka na ni jedan od izooblika CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), no statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C]elvitegravira/ritonavira, 94,8% doze izolirano je u stolici, što je dosljedno s hepatobilijarnom eliminacijom elvitegravira; 6,7% primijenjene doze izolirano je u urinu. Medijan poluvremena elvitegravira u plazmi nakon primjene Stribilda iznosi oko 12,9 sati.

Nakon peroralne primjene [14C]kobicistata 86% i 8,2% doze izolirano je u stolici, odnosno urinu. Medijan poluvremena kobicistata u plazmi nakon primjene Stribilda iznosi oko 3,5 sati i povezane izloženosti kobicistatu omogućuju Ctrough elvitegravira oko 10 puta više od prilagođene vrijednosti IC95 vezivanja proteina za divlji tip virusa HIV-1.

Emtricitabin se prvenstveno izlučuje putem bubrega pri čemu se čitava doza izolira iz mokraće (oko 86%) i stolice (oko 14%). Trinaest posto doze emtricitabina izolirano je u mokraći kao tri metabolita. Sistemski klirens emtricitabina u prosjeku je iznosio 307 ml/min. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije emtricitabina je oko 10 sati.

Tenofovir se prvenstveno izlučuje putem bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom (humanim organskim anionskim prijenosnikom [hOAT1]), pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati.

Starije osobe

Farmakokinetika elvitegravira, kobicistata, emtricitabina i tenofovira nije ispitana u starijih pacijenata (preko 65 godina).

Spol

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz spol nisu ustanovljene za kobicistatom pojačani elvitegravir, emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat.

Etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz etničku pripadnost nisu ustanovljene za kobicistatom pojačani elvitegravir, emtricitabin i tenofovirdizoproksilfumarat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika elvitegravira i kobicistata u pedijatrijskih ispitanika nije potpuno ustanovljena. Općenito, farmakokinetika elvitegravira u pedijatrijskih pacijenata (od 12 do < 18 godina) i farmakokinetika emtricitabina u djece (od 4 mjeseca do 18 godina) slične su farmakokinetici koja se opaža u odraslih osoba. Izloženost tenofoviru ostvarena u 8 pedijatrijskih pacijenata (od 12 do

< 18 godina) koji su primali dnevne peroralne doze tenofovirdizoproksilfumarata od 300 mg (tablete) slična je izloženošću ostvarenoj u odraslih koji su primali dnevnu dozu od 300 mg.

Oštećenje bubrega

Ispitivanje farmakokinetike kobicistatom pojačanog elvitegravira provedeno je na ispitanicima koji nisu zaraženi virusom HIV-1, a koji imaju teško oštećenje bubrega (klirens kreatinina ispod

30 ml/min). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira i kobicistata između ispitanika s teškim oštećenjem bubrega i zdravih ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze elvitegravira i kobicistata za pacijente s oštećenjem bubrega. Farmakokinetika emtricitabina i tenofovira izmijenjena je u ispitanika s oštećenjem bubrega. U ispitanika s klirensom kreatinina ispod 50 ml/min ili s bubrežnom bolešću u završnoj fazi koja zahtijeva dijalizu bile su povećane vrijednosti Cmax i AUC emtricitabina i tenofovira (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Elvitegravir i kobicistat prvenstveno se metaboliziraju i eliminiraju putem jetre. Ispitivanje farmakokinetike kobicistatom pojačanog elvitegravira provedeno je na ispitanicima koji nisu zaraženi virusom HIV-1, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre. Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici elvitegravira i kobicistata između ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze elvitegravira i kobicistata za pacijente s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku elvitegravira i kobicistata nije ispitan. Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre; međutim emtricitabin se neznatno metabolizira putem enzima jetre, pa bi učinak oštećenja funkcije jetre morao biti ograničen. Nisu zapažene klinički važne promjene u farmakokinetici tenofovira u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Stoga, nije potrebna prilagodba doze tenofovirdizoproksilfumaratau pacijenata s oštećenjem funkcije jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata nije potpuno procijenjena u pacijenata zaraženih virusom hepatitisa B i/ili C. Ograničeni podaci iz populacijske farmakokinetičke analize (n = 24) pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili C nema klinički značajan učinak na izloženost pojačanom elvitegraviru.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Elvitegravir je bio negativan u in vitro pretrazi bakterijske mutagenosti (Amesov test) i negativan u in vivo analizi mikronukleusa štakora u dozama od 2000 mg/kg. U in vitro pretrazi kromosomske aberacije elvitegravir je bio negativan s metaboličkim djelovanjem; međutim, neodređeni odgovor zapažen je bez djelovanja.

Kobicistat nije pokazao mutagenost ni klastogenost u konvencionalnim pretragama genotoksičnosti. Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima navode da kobicistat ima niski potencijal za prolongaciju QT-a, te može malo produljiti interval PR-a i smanjiti funkciju lijeve klijetke pri koncentracijama najmanje 11 puta većim od humane izloženosti na preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg. U kliničkim ispitivanjima kod ljudi, na 35 zdravih ispitanika ehokardiogrami obavljeni na

početku i nakon primanja 150 mg kobicistata jedanput dnevno u trajanju od najmanje 15 dana nisu ukazali na klinički važnu promjenu u funkciji lijeve klijetke.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na štakorima i kunićima s kobicistatom nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću i fetalne parametre. Međutim, povećani postimplantacijski gubitak i smanjene težine fetusa zabilježeni su u štakora povezanih sa značajnim smanjenjima u tjelesnoj težini majki od 125 mg/kg/dan.

Dugoročna ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene elvitegravira i kobicistata nisu pokazala kancerogeni potencijal u miševa i štakora.

Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Neklinički podaci o tenofovirdizoproksilfumaratu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti. Nalazi ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora, pasa i majmuna pri razinama ekspozicije većim ili jednakim kliničkim razinama ekspozicije u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, uključivali su promjene na bubrezima i kostima i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kost dijagnosticirala se kao osteomalacija (majmuni) i smanjena mineralna gustoća kostiju (štakori i psi). Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksilfumarat smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Djelatne tvari elvitegravir, kobicistat i tenofovirdizoproksilfumarat nisu razgradive u okolišu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena hidroksipropilceluloza laktoza (u obliku hidrata) magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična silicijev dioksid

natrijev laurilsulfat

Film ovojnica

bojilo indigo carmine aluminium lake (E132) makrogol 3350 (E1521)

poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran) (E1203) talk (E553B)

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje (silika gel).

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 boce od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/830/001

EU/1/13/830/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. svibnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept