Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Suboxone (buprenorphine / naloxone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07BC51

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSuboxone
ATK šifraN07BC51
Tvarbuprenorphine / naloxone
ProizvođačIndivior UK Limited

1.NAZIV LIJEKA

Suboxone 2 mg/0,5 mg sublingvalne tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka sublingvalna tableta sadrži 2 mg buprenorfina (u obliku buprenorfinklorida) i 0,5 mg naloksona (u obliku naloksonklorid dihidrata).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka sublingvalna tableta sadrži 42 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Sublingvalna tableta

Bijele heksagonalne bikonveksne tablete promjera 6,5 mm s "N2" utisnutim na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksona kao sastavnice je odvratiti od intravenske zlouporabe ovog lijeka. Liječenje je namijenjeno za uporabu u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima/ovisnosti.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. kratkodjelujućim ili dugodjelujućim opioidima), vremenu od zadnje uporabe opioida te stupnju ovisnosti o opioidima. Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin/nalokson ili sam buprenorfin trebaju se uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti (pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (COWS, engl.

Clinical Opioid Withdrawal Scale)).

oBolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima, prvu dozu buprenorfina/naloksona trebaju uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida.

oZa bolesnike koji dobivaju metadon, doza metadona mora se sniziti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom/naloksonom. Dug poluvijek metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom/naloksonom. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može pospješiti simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

Preporučena početna doza u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina je jedna do dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg. Dodatne jedna ili dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg mogu se primijeniti prvog dana ovisno o potrebama pojedinog bolesnika.

Tijekom početka liječenja, preporučuje se svakodnevno kontrolirati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje tablete/a i promatrati odgovor bolesnika na liječenje, kao pokazatelj učinkovitog titriranja doze sukladno kliničkom učinku.

Prilagođavanje doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika treba stabilizirati na dozi održavanja tijekom sljedećih nekoliko dana, progresivnim prilagođavanjem doze sukladno kliničkom učinku u pojedinog bolesnika.

Doza se titrira u koracima od 2 do 8 mg buprenorfina u skladu s ponovnom procjenom kliničkog i psihološkog stanja bolesnika te ne smije premašiti maksimalnu pojedinačnu dnevnu dozu od 24 mg buprenorfina.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigla zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na svaki drugi dan, s time da se daje dvostruka dnevna doza koju pojedini bolesnik inače prima. Na primjer, bolesniku čije je stanje stabilno uz dnevnu dozu od 8 mg buprenorfina može se dati 16 mg buprenorfina svaki drugi dan, bez primjene lijeka u međuvremenu. U nekih bolesnika učestalost primjene, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, može se smanjiti na 3 puta tjedno (na primjer, ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez uzimanja doze u međuvremenu. Međutim, sveukupna dnevna doza nikada ne smije biti viša od 24 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza > 8 mg buprenorfina/dan ovakav režim doziranja možda neće biti prikladan.

Ustezanje lijeka od strane liječnika

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza se može postupno snižavati na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Raspoloživost doza od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava postupno snižavanje doze. U bolesnika kojima treba niža doza buprenorfina, može se koristiti buprenorfin od 0,4 mg. Bolesnike treba nadzirati nakon ustezanja lijeka od strane liječnika zbog mogućnosti pojave relapsa.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nije ustanovljena.

Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje jetre

Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili onih s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji rizik od ubrzanog oštećenja jetre. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Obje djelatne tvari lijeka Suboxone, buprenorfin i nalokson, opsežno se metaboliziraju u jetri i utvrđeno je da su njihove izmjerene razine u plazmi više u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja od opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili buprenorfina. Nije poznato utječe li oštećenje jetre na obje djelatne tvari u istoj mjeri.

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljivo titriranje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Buprenorfin/nalokson kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2.).

Oštećenje bubrega

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece mlađe od 15 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Tableta se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta u potpunosti ne otopi.

Doza koja je sačinjena od više tableta lijeka Suboxone različitih jačina može se uzeti istovremeno ili u dva podijeljena dijela; drugi dio treba uzeti odmah nakon što se prvi dio otopi.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teška respiratorna insuficijencija

Teško oštećenje jetre

Akutni alkoholizam ili delirium tremens

Istodobna primjena antagonista opioida (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o alkoholu ili opioidima.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u svrhe za koje nije namijenjen

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Zlouporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen, predstavlja dodatni rizik pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom/naloksonom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji je subdoziran buprenorfinom/naloksonom može reagirati na nekontrolirane simptome ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u svrhe za koje nije namijenjen, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja praćenja stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno potrebama bolesnika.

Kombiniranje buprenorfina s naloksonom u lijeku Suboxone namijenjeno je odvraćanju od pogrešne uporabe i zlouporabe buprenorfina. Manje je vjerojatna intravenska ili intranazalna zlouporaba lijeka Suboxone nego samog buprenorfina, s obzirom da nalokson u lijeku Suboxone može izazvati simptome ustezanja u pojedinaca ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim agonistima opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin rabio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5), ili kad se buprenorfin nije rabio u skladu s propisanim uputama.

Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola i drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, može doći do po život opasne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom ( npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralježnice koje vodi do potencijalno kratkog daha)).

Buprenorfin/nalokson u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da pakiranja čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ukoliko se slučajno proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin/nalokson može uzrokovati pospanost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici)

(vidjeti dio 4.5).

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, no znatno manje razine od punog agonista, npr. morfija.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije, jer on može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka koji može imati odgođeni nastup.

Hepatitis i jetreni događaji

Slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u ovisnika o opioidima u kliničkim ispitivanjima kao i u prijavama nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatalne encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima, prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istovremenu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja. Kad se sumnja na jetreni događaj, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja od lijeka i povrat na zlouporabu lijeka. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja od opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja od lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona. Bolesnike treba strogo pratiti tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson s obzirom na prijavljene simptome ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja od opioida, uvođenje buprenorfina/naloksona treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma ustezanja od lijeka (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja od lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem.

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju. S obzirom da se buprenorfin i nalokson opsežno metaboliziraju u jetri, njihova izmjerena razina u plazmi bila je viša u bolesnika s umjerenim i teškom oštećenjem jetre nakon primijenjene jednokratne doze. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja od opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili

buprenorfina. Suboxone sublingvalne tablete moraju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana.

Oštećenje bubrega

Eliminacija bubrezima može biti produljena, jer se 30% primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje je oprez prilikom doziranja bolesnika s teškim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena u adolescenata (dob od 15 do <18)

S obzirom na nedostatak podataka u adolescenata (u dobi od 15 do <18), bolesnici ove dobne skupine moraju se pažljivije pratiti tijekom liječenja.

CYP 3A inhibitori

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina, zbog čega može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već primali CYP3A4 inhibitore treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer snižena doza može biti dostatna u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Opća upozorenja vezana uz primjenu opioida

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju u vanbolničkih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može uzrokovati napadaje, stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza potaknuta opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili zasjeniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Suboxone sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Suboxone ne bi trebalo uzimati zajedno s:

alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

Suboxone treba primjenjivati uz oprez kod istovremene primjene s:

obenzodiazepinima: Ova kombinacija može dovesti do smrti zbog središnje prouzročene depresije disanja. Zbog toga doze moraju biti ograničene i ta se kombinacija lijekova mora

izbjegavati u slučajevima u kojima postoji rizik od zlouporabe. Bolesnike se mora upozoriti da je iznimno opasno samoprimjenjivati nepropisane benzodiazepine tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama njihovog liječnika (vidjeti dio 4.4).

odrugim depresorima središnjeg živčanog sustava, drugim derivatima opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određenim antidepresivima, sedativnim antagonistima H1-receptora, barbituratima, drugim anksioliticima koji nisu benzodiazepini, neurolepticima, klonidinom i klonidinu sličnim tvarima: ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava.

Smanjenje pažnje povećava rizik pri upravljanju vozilima i strojevima.

o

Nadalje, kad se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju

 

buprenorfin/nalokson, možda će biti teško postići dostatnu analgeziju. Stoga postoji

 

mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kad se pokušavaju poništiti učinci

 

parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

o

Naltrekson i nalmefen su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke

 

buprenorfina. Njihova istodobna primjena za vrijeme liječenja buprenorfinom/naloksonom je

 

kontraindicirana zbog potencijalno opasnih interakcija koje bi mogle naglo uzrokovati duge i

 

intenzivne simptome ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

oinhibitorima CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor

CYP3A4) rezultiralo je povećanjem Cmax (za 50 %) i AUC (područje ispod krivulje) (za

70 %) buprenorfina, i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Suboxone treba

pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka Suboxone ako se kombinira s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolska antifungalna sredstva, poput ketokonazola ili itrakonazola, makrolidnih antibiotika).

oinduktorima CYP3A4: Istodobna primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentraciju buprenorfina u plazmi te potencijalno rezultirati suboptimalnim liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom. Kod istodobne primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje se pažljivo nadziranje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. U skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

ona temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Suboxone u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog perioda primjene. Dugoročna primjena buprenorfina u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće trebala bi se razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja kroz nekoliko dana, a radi sprječavanja rizika od depresije disanja ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće trebao bi odobriti liječnik.

Buprenorfin/nalokson bi za vrijeme trudnoće trebalo koristiti isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalnu opasnost po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nalokson u majčino mlijeko. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko. U štakora je pronađeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Suboxone.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti ženki pri izloženosti visokim dozama (sistemska izloženost > 2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 24 mg buprenorfina, na temelju AUC). Vidjeti dio 5.3.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad sa strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima.Ovaj lijek može izazvati omamljenost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin/nalokson može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa teškim strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje, zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja su konstipacija i simptomi često povezani s ustezanjem od lijeka (npr. nesanica, glavobolja, mučnina, hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave o epileptičkim napadajima, povraćanju, proljevu i povišenim vrijednostima testova funkcije jetre.

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sažima nuspojave zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima su 342 od 472 bolesnika (72,5%) prijavila nuspojave i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave vezane uz liječenje, prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave zabilježene nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Infekcije i

 

Influenca

Infekcija

 

infestacije

 

Infekcija

mokraćnih puteva

 

 

 

Faringitis

Vaginalna

 

 

 

Rinitis

infekcija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

Leukocitoza

 

 

 

 

Leukopenija

 

 

 

 

Limfadenopatija

 

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

Anafilaktički šok

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Smanjeni apetit

 

metabolizma i

 

 

Hiperglikemija

 

prehrane

 

 

Hiperlipidemija

 

 

 

 

Hipoglikemija

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

Nesanica

Anksioznost

Neuobičajeni

Halucinacije

poremećaji

 

Depresija

snovi

 

 

 

Smanjeni libido

Agitacija

 

 

 

Nervoza

Apatija

 

 

 

Abnormalno

Depersonalizacija

 

 

 

razmišljanje

Ovisnost o lijeku

 

 

 

 

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje

 

 

 

 

Hostilnost

 

Poremećaji

Glavobolja

Migrena

Amnezija

Jetrena

živčanog sustava

 

Omaglica

Hiperkinezija

encefalopatija

 

 

Hipertonija

Napadaji

Sinkopa

 

 

Parestezije

Poremećaj

 

 

 

Somnolencija

govora

 

 

 

 

Tremor

 

Poremećaji oka

 

Ambliopija

Konjunktivitis

 

 

 

Poremećaj

Mioza

 

 

 

suzenja

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

Vrtoglavica

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

Angina pectoris

 

poremećaji

 

 

Bradikardija

 

 

 

 

Infarkt miokarda

 

 

 

 

Palpitacije

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Hipertenzija

Hipotenzija

Ortostatska

poremećaji

 

Vazodilatacija

 

hipotentzija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Kašalj

Astma

Bronhospazam

dišnog sustava,

 

 

Dispneja

Respiratorna

prsišta i

 

 

Zijevanje

depresija

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Konstipacija

Bol u abdomenu

Ulceracije u

 

probavnog

Mučnina

Proljev

ustima

 

sustava

 

Dispepsija

Promjena boje

 

 

 

Flatulencija

jezika

 

 

 

Povraćanje

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

 

Hepatitis

žuči

 

 

 

Akutni hepatitis

 

 

 

 

Žutica

 

 

 

 

Hepatička

 

 

 

 

nekroza

 

 

 

 

Hepatorenalni

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

Hiperhidroza

Pruritus

Akne

Angioedem

potkožnog tkiva

 

Osip

Alopecija

 

 

 

Urtikarija

Eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

Suha koža

 

 

 

 

Izraslina kože

 

Poremećaji

 

Bol u leđima

Artritis

 

mišićno-koštanog

 

Artralgija

 

 

sustava i

 

Spazmi mišića

 

 

vezivnog tkiva

 

Mijalgija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Abnormalnosti

Albuminurija

 

bubrega i

 

urina

Dizurija

 

mokraćnog

 

 

Hematurija

 

sustava

 

 

Nefrolitijaza

 

 

 

 

Retencija urina

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Erektilna

Amenoreja

 

reproduktivnog

 

disfunkcija

Poremećaj

 

sustava i dojki

 

 

ejakulacije

 

 

 

 

Menoragija

 

 

 

 

Metroragija

 

Opći poremećaji i

Sindrom

Astenija

Hipotermija

Neonatalni

reakcije na

ustezanja

Bol u prsištu

 

sindrom

mjestu primjene

 

Zimica

 

ustezanja (vdjeti

 

 

Pireksija

 

dio 4.6)

 

 

Malaksalost

 

 

 

 

Bol

 

 

 

 

Periferni edem

 

 

Pretrage

 

Promijenjeni

Povišene

Povišenje

 

 

nalazi funkcije

vrijednosi

vrijednosti

 

 

jetre

kreatinina u krvi

transaminaza

 

 

Smanjena težina

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

Ozljeda

Toplinski udar

 

i proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

U slučajevima pogrešne, intravenske, uporabe lijeka, neke nuspojave su prije povezane s činom pogrešne upotrebe, nego s lijekom i uključivale su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis), i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis te druge akutne infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s izraženom ovisnosti o lijeku, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja od lijeka sličan onom uzrokovanom primjenom naloksona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava na: Agencija za lijekove i medidinske proizvode

(HALMED)

Odsjek za farmakovigilanciju Ksaverska cesta 4

10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: +385(0)1 4884 110

Website: www.halmed.hr

Email: nuspojave@halmed.hr

4.9Predoziranje

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti. Znakovi predoziranja također mogu uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Postupanje

Potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom, u usporedbi s njegovim učincima na pune agoniste opioida.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja. Nalokson se može iščistiti brže od buprenorfina zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna. Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksonom. Početne doze naloksona mogu iznositi do 2 mg i mogu se ponavljati svakih 2-3 minute do postizanja zadovoljavajuće reakcije, s tim da početna doza ne bi smjela biti viša od 10 mg. Daljnju stopu intravenske infuzije trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi s djelovanjem na živčani sustav, lijekovi za liječenje ovisnosti, ATK oznaka: N07BC51.

Mehanizam djelovanja

Buprenorfin je parcijalni agonist/antagonist opioida koji se veže za µ i κ (kappa) opioidne receptore u mozgu. Njegova aktivnost u održavanju liječenja ovisnosti o opioidima pripisuje se njegovim sporim reverzibilnim svojstvima na µ-opioidne receptore koja, tijekom duljeg razdoblja, mogu minimalizirati potrebu ovisnika za lijekovima.

U ispitivanjima kliničke farmakologije primjećeni su “učinci plafona” uz opioidne agoniste u osoba ovisnih o opioidima.

Nalokson je antagonist µ-opioidnih receptora. Kad se primjenjuje peroralno ili sublingvalno u uobičajenim dozama u bolesnika u fazi ustezanja od opioida, nalokson pokazuje mali ili nikakav farmakološki učinak zbog toga što se gotovo potpuno metabolizira pri prvom prolasku kroz jetru. Međutim, kad ga intravenski primjenjuju osobe ovisne o opioidima, prisutnost naloksona u lijeku Suboxone izaziva izrazite učinke opioidnog antagonista i ustezanja od opioida, što odvraća osobe od intravenske zlouporabe.

Klinička djelotvornost

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti buprenorfina/naloksona prvenstveno su dobiveni iz jednogodišnjeg

kliničkog ispitivanja, koje se sastojalo od četverotjedne randomizirane

dvostruko slijepe usporedbe

buprenorfina/naloksona, buprenorfina i placeba nakon čega je slijedilo

48 tjedana ispitivanja sigurnosti

primjene buprenorfina/naloksona. U ovom ispitivanju, 326 ispitanika

ovisnih o heroinu randomizirano

je na 16 mg/dan buprenorfina/naloksona, 16 mg/dan buprenorfina, ili placebo. Za ispitanike

randomizirane u jednu od dvije skupine koje su primale djelatnu tvar, doziranje je započelo s 8 mg buprenorfina 1. dana, a 2. dana ispitanici su dobili 16 mg (dvaput po 8 mg) buprenorfina. 3. dana, ispitanici randomizirani u skupinu koja će primati buprenorfin/nalokson prebačeni su na kombiniranu tabletu. Ispitanici su se svakodnevno javljali u kliniku (od ponedjeljka do petka) radi procjena doziranja i djelotvornosti liječenja. Potrebna doza za vikend izdavana im je za uzimanje kod kuće.

Primarna usporedba u ispitivanju bila je procjena djelotvornosti buprenorfina i buprenorfina/naloksona naspram placeba. Postotak uzoraka urina uzorkovanih tri puta tjedno koji su bili negativni na opioide izvan ispitivanja, bio je statistički veći za buprenorfin/nalokson u usporedbi s placebom (p < 0,0001), i za buprenorfin u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U dvostruko slijepom ispitivanju s dvije kontrole na paralelnim skupinama, u kojem se uspoređivala etanolna otopina buprenorfina s aktivnom kontrolom punog agonista, 162 ispitanika su randomizirana primati sublingvalno 8 mg/dan etanolne otopine buprenorfina (doza koja je ugrubo usporediva s dozom od 12 mg/dan buprenorfina/naloksona), ili dvije relativno niske doze aktivne kontrole, od kojih je jedna bila dovoljno niska da služi kao alternativa placebu, tijekom 3 do 10 dana faze uvođenja, 16 tjedana faze održavanja i 7 tjedana faze detoksikacije. Do 3. dana buprenorfin je titriran do doze

održavanja; doze aktivnih kontrola titrirale su se postupnije. Na temelju broja ispitanika

koji su ostali

na liječenju

i postotka uzoraka urina prikupljanih

tri puta tjedno i negativnih na opioide

izvan

ispitivanja,

buprenorfin se pokazao učinkovitijim

u zadržavanju heroinskih ovisnika na liječenju i u

smanjivanju njihove uporabe opioida za vrijeme liječenja, nego nisko dozirana aktivna kontrola. Učinkovitost buprenorfina u dozi od 8 mg/dan bila je slična onoj aktivne kontrole s umjerenom dozom, iako ekvivalencija nije dokazana.

5.2Farmakokinetička svojstva

Buprenorfin

Apsorpcija:

Kad se uzima peroralno, buprenorfin se metabolizira pri prvom prolasku N-dealkilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom u tankom crijevu i jetri. Zbog toga je primjena ovog lijeka peroralnim putem neprikladna.

Vršne koncentracije u plazmi postižu se 90 minuta nakon sublingvalne primjene. Razine buprenorfina u plazmi povećale su se sublingvalnom primjenom buprenorfina/naloksona. I Cmax i AUC buprenorfina povećali su se s povišenjem doze (u rasponu od 4-16 mg), iako povećanje nije bilo proporcionalno dozi, nego manje.

Farmakokinetički

Suboxone 4 mg

Suboxone 8 mg

 

Suboxone 16 mg

 

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax ng/ml

1,84 (39)

3,0 (51)

 

5,95 (38)

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-48

12,52 (35)

20,22 (43)

 

34,89 (33)

 

sat ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Distribucija

 

 

 

 

 

Nakon apsorpcije buprenorfina slijedi faza brze distribucije (poluvrijeme

distribucije od 2 do 5 sati).

Biotransformacija i eliminacija

Buprenorfin se metabolizira 14-N-dealkiliranjem i glukurokonjugacijom ishodišne molekule i dealkiliranog metabolita. Klinički podaci potvrđuju da je CYP3A4 odgovoran za N-dealkilaciju buprenorfina. N-dealkilbuprenorfin je µ-opioidni agonist sa slabom intrinzičkom aktivnošću.

Eliminacija buprenorfina je dvo- ili tro-eksponencijalna i ima srednji poluvijek u plazmi od 32 sata.

Buprenorfin se nakon ekskrecije glukurokonjugiranih metabolita putem žuči eliminira stolicom (70

%), dok se ostatak eliminira urinom.

Nalokson

Apsorpcija i distribucija

Nakon intravenske primjene, nalokson se brzo distribuira (poluvrijeme distribucije ~ 4 minute). Nakon peroralne primjene, nalokson se jedva može izmjeriti u plazmi; nakon sublingvalne primjene buprenorfina/naloksona, koncentracije naloksona u plazmi su niske i brzo se smanjuju.

Biotransformacija

Ovaj se lijek metabolizira u jetri, primarno konjugacijom s glukuronskom kiselinom, a izlučuje se urinom. Nalokson ima srednji poluvijek u plazmi od 1,2 sata.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici u starijih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Eliminacija putem bubrega ima relativno malu ulogu (~30 %) u ukupnom klirensu buprenorfina/naloksona. Nije potrebna prilagodba doze vezano uz funkciju bubrega, ali se preporučuje oprez kad se doza primjenjuje u osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju.

Tablica 3. objedinjuje rezultate kliničkog ispitivanja u kojem je izloženost nakon primjene jednokratne doze lijeka Suboxone 2,0/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) sublingvalne tablete određena u zdravih osoba i u osoba s oštećenjem jetre.

Tablica 3. Utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetičke parametre buprenorfina i naloksona nakon primjene lijeka SUBOXONE (relativna promjena u odnosu na zdrave ispitanike)

 

Blago oštećenje jetre

 

Umjereno oštećenje jetre

Teško oštećenje jetre

PK parametar

(Child-Pughov stupanj A)

 

(Child-Pughov stupanj B)

(Child-Pughov stupanj C)

 

(n=9)

 

(n=8)

(n=8)

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

 

 

Cmax

Povećanje od 1,2-puta

 

Povećanje od 1,1 puta

Povećanje od 1,7 puta

AUClast

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 1,6 puta

Povećanje od 2,8 puta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nalokson

 

 

Cmax

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 2,7 puta

Povećanje od 11,3

puta

AUClast

Povećanje od 0,2 puta

 

Povećanje od 3,2

Povećanje od 14,0

puta

 

 

 

 

 

 

Sveukupno, izloženost buprenorfinu u plazmi povećana je približno 3 puta, a izloženost naloksona u plazmi povećana je 14 puta u bolesnika s teškim oštećenjem jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kombinacija buprenorfina i naloksona ispitivana je u ispitivanjima akutne i toksičnosti ponovljenih doza u životinja (do 90 dana u štakora). Nije primjećeno sinergističko pojačanje toksičnosti. Neželjeni

učinci temeljili su se na poznatom farmakološkom djelovanju opioidnih agonista i/ili antagonističkih tvari.

Kombinacija (4:1) buprenorfinklorida i naloksonklorida nije imala mutagene učinke u ispitivanju mutagenosti na bakterijama (Amesov test) i nije bila klastogenična u citogenetičkom ispitivanju in vitro na ljudskim limfocitima ili u intravenskom mikronukleusnom testu u štakora.

Ispitivanja utjecaja na reprodukciju u štakora pokazala su da peroralno primijenjeni buprenorfin i nalokson (u omjeru 1:1) imaju letalne učinke na embrije štakora pri svim maternalno toksičnim dozama. Najniža ispitivana doza kojoj su štakori bili izloženi odgovarala je umnošcima od 1x izloženosti za buprenorfin i 5x za nalokson pri maksimalnoj terapijskoj dozi za ljude izračunate na temelju mg/m2. Nije primijećena razvojna toksičnost u kunića pri maternalno toksičnim dozama. Nadalje, nije primijećeno teratogeno djelovanje ni u štakora, niti u kunića. Nije provedeno peri- postnatalno ispitivanje buprenorfina/naloksona; međutim, peroralna primjena visokih doza buprenorfina u ženki tijekom gestacije i laktacije rezultirala je otežanim okotom (vjerojatno posljedica sedativnog učinka buprenorfina), visokim neonatalnim mortalitetom i blago odgođenim razvojem nekih neuroloških funkcija (refleks uspravljanja i reakcija trzanja) u novorođenih štakora.

Davanjem buprenorfina/naloksona zajedno s hranom u štakora pri dozi od 500 ppm ili višoj smanjila se plodnost, što se pokazalo smanjenjem stopa začeća u ženki štakora. Davanje lijeka Suboxone s hranom u dozi od 100 ppm (procijenjena izloženost odgovara onoj od oko 2,4x vrijednosti za buprenorfin pri dozi za ljude od 24 mg buprenorfina/naloksona na temelju AUC, a razine naloksona u plazmi bile su ispod granice detekcije u štakora) nije imala nikakvih štetnih učinaka na plodnost u ženki.

Ispitivanje kancerogenosti buprenorfina/naloksona provedeno je na štakorima s dozama od 7, 30 i 120 mg/kg/dan, čime su štakori bili izloženi 3 do 75 puta višoj dozi, s obzirom na dnevnu sublingvalnu dozu za ljude od 16 mg izračunatu na temelju mg/m2. Statistički značajno povećanje incidencije benignih adenoma intersticijskih (Leydigovih) stanica testisa primijećeno je u svim doznim skupinama.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat manitol kukuruzni škrob povidon K 30

citratna kiselina, bezvodna natrijev citrat

magnezijev stearat acesulfamkalij

prirodna aroma limuna i limete

6.2lnkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

7 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju .

28 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Indivior UK Limited

103 – 105 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3UH

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/359/001

EU/1/06/359/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove: 26. rujna 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1.NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Suboxone 8 mg/2 mg sublingvalne tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka sublingvalna tableta sadrži 8 mg buprenorfina (kao hidroklorid) i 2 mg naloksona (kao hidroklorid dihidrat).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka sublingvalna tableta sadrži 168 mg laktoze (kao monohidrat)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sublingvalna tableta

Bijele heksagonalne bikonveksne tablete promjera 11 mm s "N8" utisnutim na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidimau okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksona kao sastavnice je odvratiti od intravenske zlouporabe ovog lijeka. Liječenje je namijenjeno za uporabu u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima/ovisnosti.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. kratkodjelujućim ili dugodjelujućim opioidima), vremenu od zadnje uporabe opioida te stupnju ovisnosti o opioidima.

Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin/nalokson ili sam buprenorfin trebaju se uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti (pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (COWS)).

oBolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima, prvu dozu buprenorfina/naloksona trebaju uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida.

oZa bolesnike koji dobivaju metadon, doza metadona mora se sniziti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom/naloksonom. Dug poluvijek metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom/naloksonom. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može pospješiti simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

Preporučena početna doza u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina je jedna do dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg. Dodatne jedna ili dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg mogu se primijeniti prvog dana ovisno o potrebama pojedinog bolesnika.

Tijekom početka liječenja, preporučuje se svakodnevno kontrolirati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje tablete/a i promatrati odgovor bolesnika na liječenje, kao pokazatelj učinkovitog titriranja doze sukladno kliničkom učinku.

Prilagođavanje doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika treba stabilizirati na dozi održavanja tijekom sljedećih nekoliko dana, progresivnim prilagođavanjem doze sukladno kliničkom učinku u pojedinog bolesnika.

Doza se titrira u koracima od 2 do 8 mg buprenorfina u skladu s ponovnom procjenom kliničkog i psihološkog stanja bolesnika te ne smije premašiti maksimalnu pojedinačnu dnevnu dozu od 24 mg buprenorfina.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigla zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na svaki drugi dan, s time da se daje dvostruka dnevna doza koju pojedini bolesnik inače prima. Na primjer, bolesniku čije je stanje stabilno uz dnevnu dozu od 8 mg buprenorfina može se dati 16 mg buprenorfina svaki drugi dan, bez primjene lijeka u međuvremenu. U nekih bolesnika učestalost primjene, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, može se smanjiti na 3 puta tjedno (na primjer, ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez uzimanja doze u međuvremenu. Međutim, sveukupna dnevna doza nikada ne smije biti viša od 24 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza >8 mg buprenorfina /dan ovakav režim doziranja možda neće biti prikladan.

Ustezanje lijeka od strane liječnika

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza se može postupno snižavati na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Raspoloživost doza od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava postupno snižavanje doze. U bolesnika kojima treba niža doza buprenorfina, može se koristiti buprenorfin od 0,4 mg. Bolesnike treba nadzirati nakon ustezanja lijeka od strane liječnika zbog mogućnosti pojave relapsa.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nije ustanovljena.

Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje jetre

Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili onih s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji rizik od ubrzanog oštećenja jetre. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Obje djelatne tvari lijeka Suboxone, buprenorfin i nalokson, opsežno se metaboliziraju u jetrii i utvrđeno je da su njihove izmjerene razine u plazmi više u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili buprenorfina. Nije poznato utječe li oštećenje jetre na obje djelatne tvari u istoj mjeri.

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljivo titriranje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Buprenorfin/nalokson kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2.).

Oštećenje bubrega

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece mlađe od 15 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Tableta se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta u potpunosti ne otopi.

Doza koja je sačinjena od više tableta lijeka Suboxone različitih jačina može se uzeti istovremeno ili u dva odijeljena dijela; drugi dio treba uzeti odmah nakon što se prvi dio otopi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teška respiratorna insuficijencija

Teško oštećenje jetre

Akutni alkoholizam ili delirium tremens

Istodobna primjena antagonista opioida (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o alkoholu ili opioidima.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u svrhe za koje nije namijenjen

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre. Zlouporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen, predstavlja dodatni rizik pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom/naloksonom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji je subdoziran buprenorfinom/naloksonom može reagirati na nekontrolirane simptome ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u svrhe za koje nije namijenjen, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja praćenja stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno potrebama bolesnika.

Kombiniranje buprenorfina s naloksonom u lijeku Suboxone namijenjeno je odvraćanju od pogrešne uporabe i zlouporabe buprenorfina. Manje je vjerojatna intravenska ili intranazalna zlouporaba lijeka Suboxone nego samog buprenorfina, s obzirom da nalokson u lijeku Suboxone može izazvati simptome ustezanja u pojedinaca ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim agonistima opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin rabio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5), ili kad se buprenorfin nije rabio u skladu s propisanim uputama.

Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola i drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, može doći do po život opasne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralješnice koje potencijalno vodi do kratkog daha)).

Buprenorfin/nalokson u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da pakiranja čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova kućanstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ukoliko se slučajno proguta ili se sumnja da je progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin/nalokson može uzrokovati pospanost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici)

(vidjeti dio 4.5).

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, no znatno manje razine od punog agonista, npr. morfija.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije, jer on može uzrokovati sindrom ustezanja lijeka koji može imati odgođeni nastup.

Hepatitis i oštećenja jetre

Slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u ovisnika o opioidima u kliničkim ispitivanjima kao i u prijavama nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatalne encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima, prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istovremenu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja. Kad se sumnja na oštećenje jetre, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja lijeka i povrat na zlouporabu lijeka. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona. Bolesnike treba strogo pratiti tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson s obzirom na prijavljene simptome ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja opioida, uvođenje buprenorfina/naloksona treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma ustezanja lijeka (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem.

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju. S obzirom da se buprenorfin i nalokson opsežno metaboliziraju u jetri, njihova izmjerena razina u plazmi bila je viša u bolesnika s umjerenim i teškom oštećenjem jetre nakon primjenjene jednokratne doze. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili buprenorfina. Suboxone sublingvalne tablete moraju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s

umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana.

Oštećenje bubrega

Eliminacija bubrezima može biti produljena, jer se 30% primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje se oprez prilikom doziranja bolesnika s teškim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena u adolescenata (dob od 15 do <18)

S obzirom na nedostatak podataka u adolescenata (u dobi od 15 do <18), bolesnici ove dobne skupine moraju se pažljivije pratiti tijekom liječenja.

CYP 3A inhibitori

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina, zbog čega može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već primali CYP3A4 inhibitore treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer snižena doza može biti dostatna u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Opća upozorenja vezana uz primjenu opioida

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju u vanbolničkih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može uzrokovati napadaje, stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza potaknuta opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili zasjeniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intra-koledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Suboxone sadrži laktozu. Bolesnici s nasljednim problemima netolerancije galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Suboxone ne bi trebalo uzimati zajedno s:

alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

Suboxone treba primjenjivati uz oprez kod istovremene primjene s:

obenzodiazepinima: Ova kombinacija može dovesti do smrti zbog središnje prouzročene depresije disanja. Zbog toga doze moraju biti ograničene i ta se kombinacija lijekova mora

izbjegavati u slučajevima u kojima postoji rizik od zlouporabe. Bolesnike se mora upozoriti da je iznimno opasno samoprimjenjivati nepropisane benzodiazepine tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama njihovog liječnika (vidjeti dio 4.4).

odrugim depresorima središnjeg živčanog sustava, drugim derivatima opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određenim antidepresivima, sedativnim antagonistima H1-receptora, barbituratima, drugim anksioliticima koji nisu benzodiazepini, neurolepticima, klonidinom i

klonidinu sličnim tvarima: ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava. Smanjenje pažnje povećava rizik pri upravljanju vozilima i strojevima.

oNadalje, kad se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson, možda će biti teško postići dostatnu analgeziju. Stoga postoji

mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito ako se pokušavaju poništiti učinci parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

oNaltrekson i nalmefen su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke buprenorfina. Njihova istodobna primjena za vrijeme liječenja buprenorfinom/naloksonom je kontraindicirana zbog potencijalno opasnih interakcija koje bi mogle naglo uzrokovati duge i

intenzivne simptome ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

oinhibitorima CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor

CYP3A4) rezultiralo je povećanjem Cmax (za 50 %) i AUC (područje ispod krivulje) (za 70 %)

buprenorfina, i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Suboxone treba pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka Suboxone ako se kombinira s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolska antifungalna sredstva, poput ketokonazola ili itrakonazola, makrolidnih antibiotika).

induktorima CYP3A4: Istodobna primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentraciju buprenorfina u plazmi te potencijalno rezultirati suboptimalnim liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom. Kod istodobne primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje se pažljivo nadziranje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. U skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

ona temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Suboxone u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog perioda primjene. Dugoročna primjena buprenorfina u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće trebala bi se razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja kroz nekoliko dana, a radi sprječavanja rizika od depresije disanja ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće trebao bi odobriti liječnik. Buprenorfin/nalokson bi za vrijeme trudnoće trebalo koristiti isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalnu opasnost po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nalokson u majčino mlijeko. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko. U štakora je pronađeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Suboxone.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti ženki pri izloženosti visokim dozama (sistemska izloženost > 2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 24 mg buprenorfina, na temelju AUC). Vidjeti dio 5.3.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad na strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima. Ovaj lijek može izazvati pospanost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin/nalokson može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na teškim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

 

 

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje, zabilježene

tijekom ključnih kliničkih

ispitivanja

su konstipacija i simptomi često povezani s ustezanjem lijeka (npr. nesanica, glavobolja,

mučnina,

hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave o epileptičkim napadajima, povraćanju,

proljevu i povišenim vrijednostima testova funkcije jetre.

 

 

Tablični popis nuspojava

 

 

Tablica 1 sažima nuspojave zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima su 342 od 472

bolesnika (72,5%) prijavila nuspojave i nuspojave zabilježene

nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave vezane uz liječenje, prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave zabilježene nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Infekcije i

 

Influenca

Infekcija

 

infestacije

 

Infekcija

mokraćnih puteva

 

 

 

Faringitis

Vaginalna

 

 

 

Rinitis

infekcija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

Leukocitoza

 

 

 

 

Leukopenija

 

 

 

 

Limfadenopatija

 

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

Anafilaktički šok

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Smanjeni apetit

 

metabolizma i

 

 

Hiperglikemija

 

prehrane

 

 

Hiperlipidemija

 

 

 

 

Hipoglikemija

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

Nesanica

Anksioznost

Neuobičajeni

Halucinacije

poremećaji

 

Depresija

snovi

 

 

 

Smanjeni libido

Agitacija

 

 

 

Nervoza

Apatija

 

 

 

Abnormalno

Depersonalizacija

 

 

 

razmišljanje

Ovisnost o lijeku

 

 

 

 

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje

 

 

 

 

Hostilnost

 

Poremećaji

Glavobolja

Migrena

Amnezija

Jetrena

živčanog sustava

 

Omaglica

Hiperkinezija

encefalopatija

 

 

Hipertonija

Napadaji

Sinkopa

 

 

Parestezije

Poremećaj

 

 

 

Somnolencija

govora

 

 

 

 

Tremor

 

Poremećaji oka

 

Ambliopija

Konjunktivitis

 

 

 

Poremećaj

Mioza

 

 

 

suzenja

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

Vrtoglavica

labirinta

 

 

 

 

Srčani

 

 

Angina pectoris

 

poremećaji

 

 

Bradikardija

 

 

 

 

Infarkt miokarda

 

 

 

 

Palpitacije

 

 

 

 

Tahikardija

 

Krvožilni

 

Hipertenzija

Hipotenzija

Ortostatska

poremećaji

 

Vazodilatacija

 

hipotentzija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Kašalj

Astma

Bronhospazam

dišnog sustava,

 

 

Dispneja

Respiratorna

prsišta i

 

 

Zijevanje

depresija

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Konstipacija

Bol u abdomenu

Ulceracije u

 

probavnog

Mučnina

Proljev

ustima

 

sustava

 

Dispepsija

Promjena boje

 

 

 

Flatulencija

jezika

 

 

 

Povraćanje

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

 

Hepatitis

žuči

 

 

 

Akutni hepatitis

 

 

 

 

Žutica

 

 

 

 

Hepatička

 

 

 

 

nekroza

 

 

 

 

Hepatorenalni

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

Hiperhidroza

Pruritus

Akne

Angioedem

potkožnog tkiva

 

Osip

Alopecija

 

 

 

Urtikarija

Eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

Suha koža

 

 

 

 

Izraslina kože

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Bol u leđima

Artritis

 

mišićno-koštanog

 

Artralgija

 

 

sustava i

 

Spazmi mišića

 

 

vezivnog tkiva

 

Mijalgija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Abnormalnosti

Albuminurija

 

bubrega i

 

urina

Dizurija

 

mokraćnog

 

 

Hematurija

 

sustava

 

 

Nefrolitijaza

 

 

 

 

Retencija urina

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Erektilna

Amenoreja

 

reproduktivnog

 

disfunkcija

Poremećaj

 

sustava i dojki

 

 

ejakulacije

 

 

 

 

Menoragija

 

 

 

 

Metroragija

 

Opći poremećaji i

Sindrom

Astenija

Hipotermija

Neonatalni

reakcije na

ustezanja

Bol u prsištu

 

sindrom

mjestu primjene

 

Zimica

 

ustezanja (vdjeti

 

 

Pireksija

 

dio 4.6)

 

 

Malaksalost

 

 

 

 

Bol

 

 

 

 

Periferni edem

 

 

Pretrage

 

Promijenjeni

Povišene

Povišenje

 

 

nalazi funkcije

vrijednosi

vrijednosti

 

 

jetre

kreatinina u krvi

transaminaza

 

 

Smanjena težina

 

 

Ozljede, trovanja

 

Ozljeda

Toplinski udar

 

i proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis ostalih odabranih nuspojava

U slučajevima intravenske zlouporabe lijeka, neke nuspojave su prije povezane s činom zloupotrebe, nego s lijekom i zabilježene su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis) i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis te druge akutne infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (vidjeti dio 4.4).U bolesnika s izraženom ovisnosti o lijeku, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja lijeka sličan onom uzrokovanom primjenom naloksona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijava sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava na:

Agencija za lijekove i medidinske proizvode (HALMED)

Odsjek za farmakovigilanciju Ksaverska cesta 4

10 000 Zagreb Republika Hrvatska Fax: +385(0)1 4884 110

Website: www.halmed.hr Email: nuspojave@halmed.hr

4.9 Predoziranje

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti. Znakovi predoziranja također mogu uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Postupanje

Potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom, u usporedbi s njegovim učincima na pune agoniste opioida.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja. Nalokson se može iščistiti brže od buprenorfina zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna. Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksonom. Početne doze naloksona mogu iznositi do 2 mg i mogu se ponavljati svakih 2-3 minute do postizanja zadovoljavajuće reakcije, s tim da početna doza ne bi smjela biti viša od 10 mg. Daljnju stopu intravenske infuzije trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi s djelovanjem na živčani sustav, lijekovi za liječenje ovisnosti, ATK oznaka: N07BC51.

Mehanizam djelovanja

Buprenorfin je parcijalni agonist/antagonist opioida koji se veže za µ i κ (kappa) opioidne receptore u mozgu. Njegova aktivnost u održavanju liječenja ovisnosti o opioidima pripisuje se njegovim sporim reverzibilnim svojstvima na µ-opioidne receptore koja, tijekom duljeg razdoblja, mogu minimalizirati potrebu ovisnika za lijekovima.

U ispitivanjima kliničke farmakologije primjećeni su “učinci plafona” uz opioidne agoniste u osoba ovisnih o opioidima.

Nalokson je antagonist µ-opioidnih receptora. Kad se primjenjuje peroralno ili sublingvalno u uobičajenim dozama u bolesnika u fazi ustezanja opioida, nalokson pokazuje mali ili nikakav farmakološki učinak zbog toga što se gotovo potpuno metabolizira pri prvom prolasku kroz jetru. Međutim, kad ga intravenski primjenjuju osobe ovisne o opioidima, prisutnost naloksona u lijeku Suboxone izaziva izrazite učinke opioidnog antagonista i ustezanja opioida, što odvraća osobe od intravenske zlouporabe.

Klinička djelotvornost

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti buprenorfina/naloksona prvenstveno su dobiveni iz jednogodišnjeg kliničkog ispitivanja, koje se sastojalo od četverotjedne randomizirane dvostruko slijepe usporedbe

buprenorfina/naloksona, buprenorfina i placeba nakon čega je slijedilo

48 tjedana ispitivanja sigurnosti

primjene buprenorfina/naloksona. U ovom ispitivanju, 326 ispitanika

ovisnih o heroinu randomizirano

je na 16 mg/dan buprenorfina/naloksona, 16 mg/dan buprenorfina, ili

placebo. Za ispitanike

randomizirane u jednu od dvije skupine koje su primale djelatnu tvar, doziranje je započelo s 8 mg buprenorfina 1. dana, a 2. dana ispitanici su dobili 16 mg (dvaput po 8 mg) buprenorfina. 3 dana, ispitanici randomizirani u skupinu koja će primati buprenorfin/nalokson prebačeni su na kombiniranu tabletu. Ispitanici su se svakodnevno javljali u kliniku (od ponedjeljka do petka) radi procjena doziranja i djelotvornosti liječenja. Potrebna doza za vikend izdavana im je za uzimanje kod kuće.

Primarna usporedba u ispitivanju bila je procjena djelotvornosti buprenorfina i buprenorfina/naloksona naspram placeba. Postotak uzoraka urina uzorkovanih tri puta tjedno koji su bili negativni na opioide izvan ispitivanja, bio je statistički veći za buprenorfin/nalokson u usporedbi s placebom (p < 0,0001), i za buprenorfin u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U dvostruko slijepom ispitivanju s dvije kontrole na paralelnim skupinama, u kojem se uspoređivala etanolna otopina buprenorfina s aktivnom kontrolom punog agonista, 162 ispitanika su randomizirana primati sublingvalno 8 mg/dan etanolne otopine buprenorfina (doza koja je ugrubo usporediva s dozom od 12 mg/dan buprenorfina/naloksona), ili dvije relativno niske doze aktivne kontrole, od kojih je jedna bila dovoljno niska da služi kao alternativa placebu, tijekom 3 do 10 dana faze uvođenja, 16 tjedana faze održavanja i 7 tjedana faze detoksikacije. Do 3. dana buprenorfin je titriran do doze

održavanja; doze aktivnih kontrola titrirale su se postupnije. Na temelju broja ispitanika

koji su ostali

na liječenju

i postotka uzoraka urina prikupljanih

tri puta tjedno i negativnih na opioide

izvan

ispitivanja,

buprenorfin se pokazao učinkovitijim

u zadržavanju heroinskih ovisnika na liječenju i u

smanjivanju njihove uporabe opioida za vrijeme liječenja, nego nisko dozirana aktivna kontrola. Učinkovitost buprenorfina u dozi od 8 mg/dan bila je slična onoj aktivne kontrole s umjerenom dozom, iako ekvivalencija nije dokazana.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Buprenorfin

Apsorpcija

Kad se uzima peroralno, buprenorfin se metabolizira pri prvom prolasku N-dealkilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom u tankom crijevu i jetri. Zbog toga je primjena ovog lijeka peroralnim putem neprikladna.

Vršne koncentracije u plazmi postižu se 90 minuta nakon sublingvalne primjene. Razine buprenorfina u plazmi povećale su se sublingvalnom primjenom buprenorfina/naloksona. I Cmax i AUC buprenorfina povećali su se s povišenjem doze (u rasponu od 4-16 mg), iako povećanje nije bilo proporcionalno dozi, nego manje.

Farmakokinetički

Suboxone 4 mg

Suboxone 8 mg

Suboxone 16 mg

parametar

 

 

 

 

 

 

 

Cmax ng/ml

1,84 (39)

3,0 (51)

5,95 (38)

 

 

 

 

AUC0-48

12,52 (35)

20,22 (43)

34,89 (33)

sat ng/ml

 

 

 

 

 

 

 

Distribucija

Nakon apsorpcije buprenorfina slijedi faza brze distribucije (poluvrijeme distribucije od 2 do 5 sati).

Biotransformacija i eliminacija

Buprenorfin se metabolizira 14-N-dealkiliranjem i glukurokonjugacijom ishodišne molekule i dealkiliranog metabolita. Klinički podaci potvrđuju da je CYP3A4 odgovoran za N-dealkilaciju buprenorfina. N-dealkilbuprenorfin je µ-opioidni agonist sa slabom intrinzičkom aktivnošću.

Eliminacija buprenorfina je dvo- ili tro-eksponencijalna i ima srednji poluvijek u plazmi od 32 sata.

Buprenorfin se nakon ekskrecije glukurokonjugiranih metabolita putem žuči eliminira stolicom (70

%), dok se ostatak eliminira urinom.

Nalokson

Apsorpcija i distribucija

Nakon intravenske primjene, nalokson se brzo distribuira (poluvrijeme distribucije ~ 4 minute). Nakon peroralne primjene, nalokson se jedva može izmjeriti u plazmi; nakon sublingvalne primjene buprenorfina/naloksona, koncentracije naloksona u plazmi su niske i brzo se smanjuju.

Biotransformacija

Ovaj se lijek metabolizira u jetri, primarno konjugacijom s glukuronskom kiselinom, a izlučuje se urinom. Nalokson ima srednji poluvijek u plazmi od 1,2 sata.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici u starijih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Eliminacija putem bubrega ima relativno malu ulogu (~30 %) u ukupnom klirensu buprenorfina/naloksona. Nije potrebna prilagodba doze vezano uz funkciju bubrega, ali se preporučuje oprez kad se doza primjenjuje u osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju.

Tablica 3. objedinjuje rezultate kliničkog ispitivanja u kojem je izloženost nakon primjene jednokratne doze lijeka Suboxone 2,0/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) sublingvalne tablete u zdravih osoba i u osoba s oštećenjem jetre.

Tablica 3. Utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetičke parametre buprenorfina i naloksona nakon primjene lijeka SUBOXONE (relativna promjena u odnosu na zdrave ispitanike)

 

Blago oštećenje jetre

 

Umjereno oštećenje jetre

Teško oštećenje jetre

PK parametar

(Child-Pughov stupanj A)

 

(Child-Pughov stupanj B)

(Child-Pughov stupanj C)

 

(n=9)

 

(n=8)

(n=8)

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

 

 

Cmax

Povećanje od 1,2-puta

 

Povećanje od 1,1 puta

Povećanje od 1,7 puta

AUClast

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 1,6 puta

Povećanje od 2,8 puta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nalokson

 

 

Cmax

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 2,7 puta

Povećanje od 11,3

puta

AUClast

Povećanje od 0,2 puta

 

Povećanje od 3,2

Povećanje od 14,0

puta

 

 

 

 

 

 

Sveukupno, izloženost buprenorfinu u plazmi povećana je približno 3 puta, a izloženost naloksona u plazmi povećana je 14 puta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kombinacija buprenorfina i naloksona ispitivana je u ispitivanjima akutne i toksičnosti ponovljenih doza u životinja (do 90 dana u štakora). Nije primjećeno sinergističko pojačanje toksičnosti. Neželjeni učinci temeljili su se na poznatom farmakološkom djelovanju opioidnih agonista i/ili antagonističkih tvari.

Kombinacija (4:1) buprenorfin klorida i nalokson hidroklorida nije imala mutagene učinke u ispitivanju mutagenosti na bakterijama (Amesov test) i nije bila klastogenična u citogenetičkom ispitivanju in vitro na ljudskim limfocitima ili u intravenskom mikronukleusnom testu u štakora.

Ispitivanja utjecaja na reprodukciju u štakora pokazala su da peroralno primijenjeni buprenorfin i nalokson (u omjeru 1:1) imaju letalne učinke na embrije štakora pri svim maternalno toksičnim dozama. Najniža ispitivana doza kojoj su štakori bili izloženi odgovarala je umnošcima od 1x izloženosti za buprenorfin i 5x za nalokson pri maksimalnoj terapijskoj dozi za ljude izračunate na temelju mg/m2. Nije primijećena razvojna toksičnost u kunića pri maternalno toksičnim dozama. Nadalje, nije primijećeno teratogeno djelovanje ni u štakora, niti u kunića. Nije provedeno peri- postnatalno ispitivanje buprenorfina/naloksona; međutim, peroralna primjena visokih doza buprenorfina u ženki tijekom gestacije i laktacije rezultirala je otežanim okotom (vjerojatno posljedica sedativnog učinka buprenorfina), visokim neonatalnim mortalitetom i blago odgođenim razvojem nekih neuroloških funkcija (refleks uspravljanja i reakcija trzanja) u novorođenih štakora.

Davanjem buprenorfina/naloksona zajedno s hranom u štakora pri dozi od 500 ppm ili višoj smanjila se plodnost, što se pokazalo smanjenjem stopa začeća u ženki štakora. Davanje lijeka Suboxone s hranom u dozi od 100 ppm (procijenjena izloženost odgovara onoj od oko 2,4x vrijednosti za buprenorfin pri dozi za ljude od 24 mg buprenorfina/naloksona na temelju AUC, a razine naloksona u plazmi bile su ispod granice detekcije u štakora) nije imala nikakvih štetnih učinaka na plodnost u ženki.

Ispitivanje kancerogenosti buprenorfina/naloksona provedeno je na štakorima s dozama od 7, 30 i 120 mg/kg/dan, čime su štakori bili izloženi 3 do 75 puta višoj dozi, s obzirom na dnevnu sublingvalnu dozu za ljude od 16 mg izračunatu na temelju mg/m2. Statistički značajno povećanje incidencije benignih adenoma intersticijskih (Leydigovih) stanica testisa primijećeno je u svim doznim skupinama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat manitol kukuruzni škrob povidon K 30

citratna kiselina, bezvodna natrijev citrat

magnezijev stearat acesulfamkalij

prirodna aroma limuna i limete

6.2 lnkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

7 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju .

28 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju od -.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba biti zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Indivior UK Limited

103 – 105 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3UH

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/06/359/003

EU/1/06/359/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. rujna 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Suboxone 16 mg/4 mg sublingvalne tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka sublingvalna tableta sadrži 16 mg buprenorfina (kao hidroklorid) i 4 mg naloksona (kao hidroklorid dihidrat).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

Svaka sublingvalna tableta sadrži 156,64 mg laktoze (kao monohidrat)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Sublingvalna tableta

Bijele okrugle bikonveksne tablete promjera 10,5 mm s "N16" utisnutim na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Nadomjesno liječenje ovisnosti o opioidima u okviru medicinskog, socijalnog i psihološkog liječenja. Svrha naloksona kao sastavnice je odvratiti od intravenske zlouporabe ovog lijeka. Liječenje je namijenjeno za uporabu u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina koji su pristali na liječenje ovisnosti.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje se mora odvijati pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju ovisnosti o opioidima/ovisnosti.

Mjere opreza koje treba poduzeti prije uvođenja

Prije početka liječenja, mora se utvrditi o kojoj se vrsti ovisnosti o opioidima radi (tj. kratkodjelujućim ili dugodjelujućim opioidima), vremenu od zadnje uporabe opioida te stupnju ovisnosti o opioidima.

Da bi se izbjeglo naglo ustezanje, buprenorfin/nalokson ili sam buprenorfin trebaju se uvesti samo kad objektivni i jasni znakovi ustezanja postanu očiti (pokazuju se, primjerice, rezultatom koji upućuje na blago do umjereno ustezanje na validiranoj Kliničkoj skali ustezanja od opioida (COWS, engl.

Clinical Opioid Withdrawal Scale)).

oBolesnici ovisni o heroinu ili kratkodjelujućim opioidima, prvu dozu buprenorfina/naloksona trebaju uzeti kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo 6 sati nakon zadnjeg uzimanja opioida.

oZa bolesnike koji dobivaju metadon, doza metadona mora se sniziti na najviše 30 mg dnevno prije početka terapije buprenorfinom/naloksonom. Dug poluvijek metadona treba uzeti u obzir kad se započinje s liječenjem buprenorfinom/naloksonom. Prvu dozu buprenorfina/naloksona treba uzeti tek kad se pojave znakovi ustezanja, ali ne prije nego što je proteklo najmanje 24 sata nakon što je bolesnik zadnji put uzeo metadon. Buprenorfin može pospješiti simptome ustezanja u bolesnika ovisnih o metadonu.

Doziranje

Početak (uvođenje) terapije

Preporučena početna doza u odraslih i adolescenata starijih od 15 godina je jedna do dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg. Dodatne jedna ili dvije tablete lijeka Suboxone 2 mg/0,5 mg mogu se primijeniti prvog dana ovisno o potrebama pojedinog bolesnika.

Tijekom početka liječenja, preporučuje se svakodnevno kontrolirati uzimanje lijeka kako bi se osiguralo pravilno sublingvalno postavljanje tablete/a i promatrati odgovor bolesnika na liječenje, kao pokazatelj učinkovitog titriranja doze sukladno kliničkom učinku.

Prilagođavanje doze i terapija održavanja

Nakon uvođenja terapije 1. dana, bolesnika treba stabilizirati na dozi održavanja tijekom sljedećih nekoliko dana, progresivnim prilagođavanjem doze sukladno kliničkom učinku u pojedinog bolesnika.

Doza se titrira u koracima od 2 do 8 mg buprenorfina u skladu s ponovnom procjenom kliničkog i psihološkog stanja bolesnika te ne smije premašiti maksimalnu pojedinačnu dnevnu dozu od 24 mg buprenorfina.

Doziranje rjeđe od jednom dnevno

Nakon što se postigla zadovoljavajuća stabilizacija, učestalost primjene može se smanjiti na svaki drugi dan, s time da se daje dvostruka dnevna doza koju pojedini bolesnik inače prima. Na primjer, bolesniku čije je stanje stabilno uz dnevnu dozu od 8 mg buprenorfina može se dati 16 mg buprenorfina svaki drugi dan, bez primjene lijeka u međuvremenu. U nekih bolesnika učestalost primjene, nakon što je postignuta zadovoljavajuća stabilizacija, može se smanjiti na 3 puta tjedno (na primjer, ponedjeljkom, srijedom i petkom). Doza koja se daje ponedjeljkom i srijedom treba biti dvostruko viša od individualno titrirane dnevne doze, a doza petkom treba biti tri puta viša od individualno titrirane dnevne doze, bez uzimanja doze u međuvremenu. Međutim, sveukupna dnevna doza nikada ne smije biti viša od 24 mg buprenorfina. Za bolesnike kojima je potrebna titrirana dnevna doza > 8 mg buprenorfina/dan ovakav režim doziranja možda neće biti prikladan.

Ustezanje lijeka od strane liječnika

Nakon postizanja zadovoljavajuće stabilizacije, uz suglasnost bolesnika, doza se može postupno snižavati na nižu dozu održavanja; u nekim povoljnim slučajevima liječenje se može i prekinuti. Raspoloživost doza od 2 mg/0,5 mg i 8 mg/2 mg omogućava postupno snižavanje doze. U bolesnika kojima treba niža doza buprenorfina, može se koristiti buprenorfin od 0,4 mg. Bolesnike treba nadzirati nakon ustezanja lijeka od strane liječnika zbog mogućnosti pojave relapsa.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u bolesnika starijih od 65 godina nije ustanovljena.

Nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje jetre

Prije početka terapije preporučuje se napraviti i dokumentirati osnovne pretrage funkcije jetre i status virusnog hepatitisa. U bolesnika koji su pozitivni na virusni hepatitis, istovremeno koriste druge lijekove (vidjeti dio 4.5) i/ili onih s postojećim poremećajem funkcije jetre postoji rizik od ubrzanog oštećenja jetre. Preporučuje se redovito praćenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Obje djelatne tvari lijeka Suboxone, buprenorfin i nalokson, opsežno se metaboliziraju u jetri i utvrđeno je da su njihove izmjerene razine u plazmi više u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili buprenorfina. Nije poznato utječe li oštećenje jetre na obje djelatne tvari u istoj mjeri.

S obzirom na to da farmakokinetika buprenorfina/naloksona može biti izmijenjena u bolesnika s oštećenjem jetre, preporučuju se niže početne doze i pažljivo titriranje doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Buprenorfin/nalokson kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijeloveo 4.3 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Promjena doze buprenorfina/naloksona nije potrebna u bolesnika s oštećenjem bubrega. Preporučuje se oprez pri doziranju u bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost buprenorfina/naloksona u djece mlađe od 15 godina nije ustanovljena. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Liječnici moraju upozoriti bolesnike da je sublingvalni put primjene jedini djelotvoran i siguran put primjene ovog lijeka (vidjeti dio 4.4). Tableta se treba držati pod jezikom dok se potpuno ne otopi. Bolesnici ne smiju gutati niti konzumirati hranu ili tekućinu dok se tableta u potpunosti ne otopi.

Doza koja može biti sačinjena od više Suboxone tableta različitih jačina, može se uzeti istovremeno ili u dva podijeljena dijela; drugi dio treba uzeti odmah nakon što se prvi dio otopi.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Teška respiratorna insuficijencija

Teško oštećenje jetre

Akutni alkoholizam ili delirium tremens

Istodobna primjena antagonista opioida (naltrekson, nalmefen) za liječenje ovisnosti o alkoholu ili opioidima.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Pogrešna uporaba, zlouporaba i uporaba lijeka u svrhe za koje nije namijenjen

Buprenorfin se može pogrešno rabiti ili zlouporabiti na sličan način kao i drugi opioidi, zakoniti ili zabranjeni. Neki rizici pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka uključuju predoziranje, širenje krvlju prenosivih virusnih ili lokaliziranih i sistemskih infekcija, depresiju disanja i oštećenje jetre.

Zlouporaba buprenorfina od strane nekog drugog osim bolesnika kojem je buprenorfin namijenjen, predstavlja dodatni rizik pojave novih ovisnika koji koriste buprenorfin kao primarno sredstvo ovisnosti, a ovisnost se može pojaviti i ako bolesnik izravno distribuira lijek za zabranjenu primjenu ili ako se lijek ne zaštiti od krađe.

Suboptimalno liječenje buprenorfinom/naloksonom može potaknuti pogrešnu uporabu lijeka od strane bolesnika, dovodeći do predoziranja ili prekida liječenja. Bolesnik koji je subdoziran buprenorfinom/naloksonom može reagirati na nekontrolirane simptome ustezanja tako da se sam liječi opioidima, alkoholom ili drugim sedativnim hipnoticima poput benzodiazepina.

Da bi se smanjio rizik pogrešne uporabe, zlouporabe lijeka i uporabe lijeka u svrhe za koje nije namijenjen, liječnici moraju poduzeti odgovarajuće mjere opreza pri propisivanju i davanju buprenorfina, poput izbjegavanja propisivanja višestrukih količina lijeka na početku liječenja te provođenja praćenja stanja bolesnika kliničkim praćenjem sukladno potrebama bolesnika.

Kombiniranje buprenorfina s naloksonom u lijeku Suboxone namijenjeno je odvraćanju od pogrešne uporabe i zlouporabe buprenorfina. Manje je vjerojatna intravenska ili intranazalna zlouporaba lijeka Suboxone nego samog buprenorfina, s obzirom da nalokson u lijeku Suboxone može izazvati simptome ustezanja u pojedinaca ovisnih o heroinu, metadonu ili drugim agonistima opioida.

Depresija disanja

Prijavljeni su smrtni slučajevi zbog depresije disanja, osobito kad se buprenorfin rabio u kombinaciji s benzodiazepinima (vidjeti dio 4.5), ili kad se buprenorfin nije rabio u skladu s propisanim uputama.

Smrtni slučajevi također su prijavljeni vezano uz istovremenu primjenu buprenorfina i drugih depresora poput alkohola i drugih opioida. Ako se buprenorfin primjenjuje u osoba koje nisu ovisne o opioidima i nemaju toleranciju na učinke opioida, može doći do po život opasne depresije disanja.

Ovaj lijek treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s astmom ili respiratornom insuficijencijom ( npr. kronična opstruktivna bolest pluća, plućno srce, smanjeni kapacitet pluća, hipoksija, hiperkapnija, prethodno postojeća depresija disanja ili kifoskolioza (iskrivljenje kralježnice koje vodi do potencijalno kratkog daha)).

Buprenorfin/nalokson u djece i osoba koje nisu ovisne može, u slučaju nehotičnog ili hotimičnog gutanja, uzrokovati tešku, potencijalno po život opasnu depresiju disanja. Bolesnike je potrebno upozoriti da pakiranja čuvaju na sigurnom, da blister nikada ne otvaraju unaprijed, da ga čuvaju izvan dohvata djece i drugih članova domaćinstva te da ne uzimaju lijek pred djecom. Ukoliko se slučajno proguta ili se sumnja da je lijek progutan, potrebno je odmah potražiti hitnu medicinsku pomoć.

Depresija središnjeg živčanog sustava

Buprenorfin/nalokson može uzrokovati pospanost, osobito ako se uzme zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava (kao što su sredstva za umirenje, sedativi ili hipnotici) (vidjeti dio 4.5).

Ovisnost

Buprenorfin je parcijalni agonist µ (mi)-opioidnih receptora i kronična primjena dovodi do ovisnosti opioidnog tipa. Ispitivanja na životinjama, kao i kliničko iskustvo, pokazala su da buprenorfin može izazvati ovisnost, no znatno manje razine od punog agonista, npr. morfija.

Ne preporučuje se nagli prekid terapije, jer on može uzrokovati sindrom ustezanja lijeka koji može imati odgođeni nastup.

Hepatitis i oštećenja jetre

Slučajevi akutnog oštećenja jetre prijavljeni su u ovisnika o opioidima u kliničkim ispitivanjima kao i u prijavama nuspojava nakon stavljanja lijeka u promet. Poremećaji su se kretali u rasponu od prolaznih asimptomatskih povišenja jetrenih transaminaza do pojedinačnih prikaza slučajeva zatajenja jetre, nekroze jetre, hepatorenalnog sindroma, hepatalne encefalopatije i smrti. U mnogim slučajevima, prisutnost postojećih mitohondrijskih oštećenja (genetskih bolesti, abnormalnosti jetrenih enzima, infekcije virusom hepatitisa B ili C, alkoholizma, anoreksije, uz istovremenu primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova) i aktualna intravenska uporaba sredstava ovisnosti mogli su prouzročiti ove promjene ili im doprinijeti. Spomenuti čimbenici moraju se uzeti u obzir prije propisivanja buprenorfina/naloksona kao i tijekom samog liječenja. Kad se sumnja na oštećenje jetre, potrebna su daljnja biološka i etiološka ispitivanja. Ovisno o nalazima, može se prekinuti davanje lijeka, ali uz oprez, tako da se spriječi nastanak simptoma ustezanja lijeka i povrat na zlouporabu lijeka. Ako se nastavi s liječenjem, treba pažljivo pratiti funkciju jetre.

Izazivanje sindroma ustezanja opioida

Pri započinjanju terapije buprenorfinom/naloksonom, liječnik mora biti svjestan parcijalnog agonističkog profila buprenorfina te da on može izazvati simptome ustezanja lijeka u bolesnika ovisnih o opioidima, osobito ako se primijeni nakon manje od 6 sati od posljednje uporabe heroina ili drugog kratkodjelujućeg opioida, ili ako se primijeni nakon manje od 24 sata od posljednje doze metadona. Bolesnike treba strogo pratiti tijekom razdoblja prelaska s buprenorfina ili metadona na buprenorfin/nalokson s obzirom na prijavljene simptome ustezanja. Da bi se izbjeglo izazivanje simptoma ustezanja opioida, uvođenje buprenorfina/naloksona treba se poduzeti nakon očitih objektivnih simptoma ustezanja lijeka (vidjeti dio 4.2).

Simptomi ustezanja lijeka također mogu biti povezani sa suboptimalnim doziranjem.

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju. S obzirom da se buprenorfin i nalokson opsežno metaboliziraju u jetri, njihova izmjerena razina u plazmi bila je viša u bolesnika s umjerenim i teškom oštećenjem jetre nakon primijenjene jednokratne doze. Bolesnici moraju biti pod nadzorom zbog znakova i simptoma ustezanja opioida, toksičnosti ili predoziranja uzrokovanih povišenom razinom naloksona i/ili

buprenorfina. Suboxone sublingvalne tablete moraju se primjenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). U bolesnika s teškim oštećenjem jetre primjena buprenorfina/naloksona je kontraindicirana.

Oštećenje bubrega

Eliminacija bubrezima može biti produljena, jer se 30% primijenjene doze eliminira putem bubrega. U bolesnika sa zatajenjem bubrega nakupljaju se metaboliti buprenorfina. Preporučuje je oprez prilikom doziranja bolesnika s teškim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Primjena u adolescenata (dob od 15 do <18)

S obzirom na nedostatak podataka u adolescenata (u dobi od 15 do <18), bolesnici ove dobne skupine moraju se pažljivije pratiti tijekom liječenja.

CYP 3A inhibitori

Lijekovi koji inhibiraju enzim CYP3A4 mogu dovesti do povišenih koncentracija buprenorfina, zbog čega može biti potrebno sniziti dozu buprenorfina/naloksona. U bolesnika koji su već primali CYP3A4 inhibitore treba pažljivo titrirati dozu buprenorfina/naloksona, jer snižena doza može biti dostatna u ovih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Opća upozorenja vezana uz primjenu opioida

Opioidi mogu izazvati ortostatsku hipotenziju u vanbolničkih bolesnika.

Opioidi mogu povisiti tlak cerebrospinalne tekućine što može uzrokovati napadaje, stoga je opioide potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s ozljedom glave, intrakranijalnim lezijama i drugim okolnostima u kojima bi cerebrospinalni tlak mogao biti povišen ili u bolesnika s napadajima u anamnezi.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s hipotenzijom, hipertrofijom prostate ili stenozom uretre.

Mioza potaknuta opioidima, promjene u razini svijesti ili promjene u percepciji boli kao simptoma bolesti mogu utjecati na procjenu bolesnika ili zasjeniti dijagnozu ili klinički tijek prateće bolesti.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s miksedemom, hipotireoidizmom ili insuficijencijom adrenalnog korteksa (npr. Addisonova bolest).

Opioidi povećavaju intrakoledohalni tlak i stoga ih je potrebno koristiti uz oprez u bolesnika s disfunkcijom bilijarnog trakta.

Opioide je potrebno koristiti uz oprez u starijih i oslabljenih bolesnika.

Na temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida (vidjeti dio 4.5).

Suboxone sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Suboxone ne bi trebalo uzimati zajedno s:

alkoholnim pićima ili lijekovima koji sadrže alkohol, jer alkohol pojačava sedativni učinak buprenorfina (vidjeti dio 4.7).

Suboxone treba primjenjivati uz oprez kod istovremene primjene s:

obenzodiazepinima: Ova kombinacija može dovesti do smrti zbog središnje prouzročene depresije disanja. Zbog toga doze moraju biti ograničene i ta se kombinacija lijekova mora

izbjegavati u slučajevima u kojima postoji rizik od zlouporabe. Bolesnike se mora upozoriti da je iznimno opasno samoprimjenjivati nepropisane benzodiazepine tijekom uzimanja ovog lijeka, a također ih treba upozoriti da uzimaju benzodiazepine zajedno s ovim lijekom isključivo prema uputama njihovog liječnika (vidjeti dio 4.4).

odrugim depresorima središnjeg živčanog sustava, drugim derivatima opioida (npr. metadon, analgetici i antitusici), određenim antidepresivima, sedativnim antagonistima H1-receptora, barbituratima, drugim anksioliticima koji nisu benzodiazepini, neurolepticima, klonidinom i klonidinu sličnim tvarima: ove kombinacije povećavaju depresiju središnjeg živčanog sustava.

Smanjenje pažnje povećava rizik pri upravljanju vozilima i strojevima.

o

Nadalje, kad se puni agonist opioida primjenjuje u bolesnika koji primaju

 

buprenorfin/nalokson, možda će biti teško postići dostatnu analgeziju. Stoga postoji

 

mogućnost predoziranja punim agonistom, naročito kad se pokušavaju poništiti učinci

 

parcijalnog agonista buprenorfina ili kad su razine buprenorfina u plazmi u opadanju.

o

Naltrekson i nalmefen su antagonisti opioida koji mogu blokirati farmakološke učinke

 

buprenorfina. Njihova istodobna primjena za vrijeme liječenja buprenorfinom/naloksonom je

 

kontraindicirana zbog potencijalno opasnih interakcija koje bi mogle naglo uzrokovati duge i

 

intenzivne simptome ustezanja od opioida (vidjeti dio 4.3).

oinhibitorima CYP3A4: ispitivanje interakcija buprenorfina s ketokonazolom (jaki inhibitor

CYP3A4) rezultiralo je povećanjem Cmax (za 50 %) i AUC (područje ispod krivulje) (za 70 %) buprenorfina, i u manjoj mjeri, norbuprenorfina. Bolesnike koji primaju Suboxone treba

pažljivo nadzirati, jer u njih će možda biti potrebno sniziti dozu lijeka Suboxone ako se kombinira s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. inhibitori proteaze, kao što su ritonavir, nelfinavir ili indinavir ili azolska antifungalna sredstva, poput ketokonazola ili itrakonazola, makrolidnih antibiotika).

oinduktorima CYP3A4: Istodobna primjena induktora CYP3A4 s buprenorfinom može sniziti koncentraciju buprenorfina u plazmi te potencijalno rezultirati suboptimalnim liječenjem ovisnosti o opioidima buprenorfinom. Kod istodobne primjene induktora (npr. fenobarbitala, karbamazepina, fenitoina, rifampicina) preporučuje se pažljivo nadziranje bolesnika koji primaju buprenorfin/nalokson. U skladu s tim potrebno je prilagoditi dozu buprenorfina ili induktora CYP3A4.

ona temelju iskustva s morfijem, istovremena primjena inhibitora monoaminooksidaze (MAOI) može pojačati učinke opioida.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Suboxone u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Pred kraj trudnoće, buprenorfin može izazvati respiratornu depresiju u novorođenčeta, čak i nakon kratkog perioda primjene. Dugoročna primjena buprenorfina u zadnjem tromjesečju trudnoće može izazvati sindrom ustezanja u novorođenčeta (npr. hipertoniju, neonatalni tremor, neonatalnu agitaciju, mioklonus ili konvulzije). Sindrom se obično pojavljuje nekoliko sati do nekoliko dana nakon rođenja.

Zbog dugog poluvijeka buprenorfina, na kraju trudnoće trebala bi se razmotriti mogućnost praćenja neonatalnog razvoja kroz nekoliko dana, a radi sprječavanja rizika od depresije disanja ili sindroma ustezanja u novorođenčeta.

Nadalje, uporabu buprenorfina/naloksona tijekom trudnoće trebao bi odobriti liječnik.

Buprenorfin/nalokson bi za vrijeme trudnoće trebalo koristiti isključivo ako potencijalna korist nadmašuje potencijalnu opasnost po fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nalokson u majčino mlijeko. Buprenorfin i njegovi metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko. U štakora je pronađeno da buprenorfin inhibira laktaciju. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Suboxone.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama pokazala su smanjenje plodnosti ženki pri izloženosti visokim dozama (sistemska izloženost > 2,4 puta od izloženosti ljudi pri maksimalnoj preporučenoj dozi od 24 mg buprenorfina, na temelju AUC). Vidjeti dio 5.3.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Buprenorfin/nalokson malo do umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rad na strojevima kad se primjenjuje u bolesnika ovisnih o opioidima.Ovaj lijek može izazvati pospanost, omaglicu ili umanjiti sposobnost razmišljanja, osobito tijekom početka liječenja i prilagodbe doze. Ako se uzima zajedno s alkoholom ili depresorima središnjeg živčanog sustava, učinak će vjerojatno biti naglašeniji

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Bolesnike treba upozoriti da buprenorfin/nalokson može utjecati na njihovu sposobnost upravljanja vozilima i rada na teškim strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

 

Najčešće prijavljene nuspojave vezane uz liječenje, zabilježene tijekom ključnih kliničkih

ispitivanja

su konstipacija i simptomi često povezani s ustezanjem lijeka (npr. nesanica, glavobolja,

mučnina,

hiperhidroza i bol). Ozbiljnim su smatrane neke prijave o epileptičkim napadajima, povraćanju,

proljevu i povišenim vrijednostima testova funkcije jetre.

 

Tablični popis nuspojava

Tablica 1 sažima nuspojave zabilježene tijekom ključnih kliničkih ispitivanja u kojima su 342 od 472 bolesnika (72,5%) prijavila nuspojave i nuspojave zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet.

Učestalost mogućih nuspojava navedenih u nastavku definirana je na sljedeći način:

vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1: Nuspojave vezane uz liječenje, prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nuspojave zabilježene nakon stavljanja buprenorfina/naloksona u promet

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

organskih

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Infekcije i

 

Influenca

Infekcija

 

infestacije

 

Infekcija

mokraćnih puteva

 

 

 

Faringitis

Vaginalna

 

 

 

Rinitis

infekcija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

 

 

Anemija

 

limfnog sustava

 

 

Leukocitoza

 

 

 

 

Leukopenija

 

 

 

 

Limfadenopatija

 

 

 

 

Trombocitopenija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Preosjetljivost

Anafilaktički šok

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

Smanjeni apetit

 

metabolizma i

 

 

Hiperglikemija

 

prehrane

 

 

Hiperlipidemija

 

 

 

 

Hipoglikemija

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

Nesanica

Anksioznost

Neuobičajeni

Halucinacije

poremećaji

 

Depresija

snovi

 

 

 

Smanjeni libido

Agitacija

 

 

 

Nervoza

Apatija

 

 

 

Abnormalno

Depersonalizacija

 

 

 

razmišljanje

Ovisnost o lijeku

 

 

 

 

Euforično

 

 

 

 

raspoloženje

 

 

 

 

Hostilnost

 

Poremećaji

Glavobolja

Migrena

Amnezija

Jetrena

živčanog sustava

 

Omaglica

Hiperkinezija

encefalopatija

 

 

Hipertonija

Napadaji

Sinkopa

 

 

Parestezije

Poremećaj

 

 

 

Somnolencija

govora

 

 

 

 

Tremor

 

Poremećaji oka

 

Ambliopija

Konjunktivitis

 

 

 

Poremećaj

Mioza

 

 

 

suzenja

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji uha i

 

 

 

Vrtoglavica

labirinta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Srčani

 

 

Angina pectoris

 

poremećaji

 

 

Bradikardija

 

 

 

 

Infarkt miokarda

 

 

 

 

Palpitacije

 

 

 

 

Tahikardija

 

 

 

 

 

 

Krvožilni

 

Hipertenzija

Hipotenzija

Ortostatska

poremećaji

 

Vazodilatacija

 

hipotentzija

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Kašalj

Astma

Bronhospazam

dišnog sustava,

 

 

Dispneja

Respiratorna

prsišta i

 

 

Zijevanje

depresija

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

Konstipacija

Bol u abdomenu

Ulceracije u

 

probavnog

Mučnina

Proljev

ustima

 

sustava

 

Dispepsija

Promjena boje

 

 

 

Flatulencija

jezika

 

 

 

Povraćanje

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre i

 

 

 

Hepatitis

žuči

 

 

 

Akutni hepatitis

 

 

 

 

Žutica

 

 

 

 

Hepatička

 

 

 

 

nekroza

 

 

 

 

Hepatorenalni

 

 

 

 

sindrom

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

Hiperhidroza

Pruritus

Akne

Angioedem

potkožnog tkiva

 

Osip

Alopecija

 

 

 

Urtikarija

Eksfolijativni

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

Suha koža

 

 

 

 

Izraslina kože

 

Poremećaji

 

Bol u leđima

Artritis

 

mišićno-koštanog

 

Artralgija

 

 

sustava i

 

Spazmi mišića

 

 

vezivnog tkiva

 

Mijalgija

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Abnormalnosti

Albuminurija

 

bubrega i

 

urina

Dizurija

 

mokraćnog

 

 

Hematurija

 

sustava

 

 

Nefrolitijaza

 

 

 

 

Retencija urina

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

Erektilna

Amenoreja

 

reproduktivnog

 

disfunkcija

Poremećaj

 

sustava i dojki

 

 

ejakulacije

 

 

 

 

Menoragija

 

 

 

 

Metroragija

 

Opći poremećaji i

Sindrom

Astenija

Hipotermija

Neonatalni

reakcije na

ustezanja

Bol u prsištu

 

sindrom

mjestu primjene

 

Zimica

 

ustezanja (vdjeti

 

 

Pireksija

 

dio 4.6)

 

 

Malaksalost

 

 

 

 

Bol

 

 

 

 

Periferni edem

 

 

Pretrage

 

Promijenjeni

Povišene

Povišenje

 

 

nalazi funkcije

vrijednosi

vrijednosti

 

 

jetre

kreatinina u krvi

transaminaza

 

 

Smanjena težina

 

 

 

 

 

 

 

Ozljede, trovanja

 

Ozljeda

Toplinski udar

 

i proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

Opis ostalih odabranih nuspojava

U slučajevima intravenske zlouporabe lijeka, neke nuspojave su prije povezane s činom zloupotrebe, nego s lijekom i zabilježene su lokalne reakcije, ponekad septičke (apsces, celulitis), i potencijalno ozbiljan akutni hepatitis te druge akutne infekcije kao što su pneumonija, endokarditis (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s izraženom ovisnosti o lijeku, početna primjena buprenorfina može uzrokovati sindrom ustezanja lijeka sličan onom uzrokovanom primjenom naloksona (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijava sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava na:

Agencija za lijekove i medidinske proizvode (HALMED)

Odsjek za farmakovigilanciju Ksaverska cesta 4

10 000 Zagreb Republika Hrvatska

Fax: +385(0)1 4884 110

Website: www.halmed.hr

Email: nuspojave@halmed.hr

4.9 Predoziranje

Simptomi

Depresija disanja kao rezultat depresije središnjeg živčanog sustava je glavni simptom zbog kojeg je potrebna intervencija u slučaju predoziranja jer može dovesti do respiratornog aresta i smrti. Znakovi predoziranja također mogu uključivati somnolenciju, ambliopiju, miozu, hipotenziju, mučninu, povraćanje i/ili poremećaje govora.

Postupanje

Potrebno je primijeniti opće suportivne mjere, uključujući strogu kontrolu respiratornog i kardijalnog statusa bolesnika. Treba provesti simptomatsko liječenje respiratorne depresije i standardne mjere intenzivne njege. Potrebno je osigurati prohodnost dišnih puteva te asistirano ili kontrolirano disanje. Bolesnika treba premjestiti na odjel gdje postoji kompletna oprema za oživljavanje.

Ako bolesnik povraća, mora se spriječiti aspiracija povraćanog sadržaja.

Preporučuje se uporaba antagonista opioida (tj. naloksona), usprkos umjerenom učinku koji taj antagonist može imati u otklanjanju respiratornih simptoma predoziranja buprenorfinom, u usporedbi s njegovim učincima na pune agoniste opioida.

U slučaju korištenja naloksona, treba uzeti u obzir dugotrajnost djelovanja buprenorfina prilikom određivanja trajanja liječenja i liječničkog nadzora potrebnih da bi se otklonili učinci predoziranja. Nalokson se može iščistiti brže od buprenorfina zbog čega bi se mogli vratiti prethodno kontrolirani simptomi predoziranja buprenorfinom, stoga bi kontinuirana infuzija mogla biti potrebna. Ako infuzija nije moguća, možda će biti potrebno ponovljeno doziranje naloksonom. Početne doze naloksona mogu iznositi do 2 mg i mogu se ponavljati svakih 2-3 minute do postizanja zadovoljavajuće reakcije, s tim da početna doza ne bi smjela biti viša od 10 mg. Daljnju stopu intravenske infuzije trebalo bi titrirati prema reakciji bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: ostali lijekovi s djelovanjem na živčani sustav, lijekovi za liječenje ovisnosti, ATK oznaka: N07BC51.

Mehanizam djelovanja

Buprenorfin je parcijalni agonist/antagonist opioida koji se veže za µ i κ (kappa) opioidne receptore u mozgu. Njegova aktivnost u održavanju liječenja ovisnosti o opioidima pripisuje se njegovim sporim reverzibilnim svojstvima na µ-opioidne receptore koja, tijekom duljeg razdoblja, mogu minimalizirati potrebu ovisnika za lijekovima.

U ispitivanjima kliničke farmakologije primjećeni su “učinci plafona” uz opioidne agoniste u osoba ovisnih o opioidima.

Nalokson je antagonist µ-opioidnih receptora. Kad se primjenjuje peroralno ili sublingvalno u uobičajenim dozama u bolesnika u fazi ustezanja opioida, nalokson pokazuje mali ili nikakav farmakološki učinak zbog toga što se gotovo potpuno metabolizira pri prvom prolasku kroz jetru. Međutim, kad ga intravenski primjenjuju osobe ovisne o opioidima, prisutnost naloksona u lijeku Suboxone izaziva izrazite učinke opioidnog antagonista i ustezanja opioida, što odvraća osobe od intravenske zlouporabe.

Klinička djelotvornost

Podaci o djelotvornosti i sigurnosti buprenorfina/naloksona prvenstveno su dobiveni iz jednogodišnjeg

kliničkog ispitivanja, koje se sastojalo od četverotjedne randomizirane

dvostruko slijepe usporedbe

buprenorfina/naloksona, buprenorfina i placeba nakon čega je slijedilo

48 tjedana ispitivanja sigurnosti

primjene buprenorfina/naloksona. U ovom ispitivanju, 326 ispitanika

ovisnih o heroinu randomizirano

je na 16 mg/dan buprenorfina/naloksona, 16 mg/dan buprenorfina, ili placebo. Za ispitanike

randomizirane u jednu od dvije skupine koje su primale djelatnu tvar, doziranje je započelo s 8 mg buprenorfina 1. dana, a 2. dana ispitanici su dobili 16 mg (dvaput po 8 mg) buprenorfina. 3. dana, ispitanici randomizirani u skupinu koja će primati buprenorfin/nalokson prebačeni su na kombiniranu tabletu. Ispitanici su se svakodnevno javljali u kliniku (od ponedjeljka do petka) radi procjena doziranja i djelotvornosti liječenja. Potrebna doza za vikend izdavana im je za uzimanje kod kuće.

Primarna usporedba u ispitivanju bila je procjena djelotvornosti buprenorfina i buprenorfina/naloksona naspram placeba. Postotak uzoraka urina uzorkovanih tri puta tjedno koji su bili negativni na opioide izvan ispitivanja, bio je statistički veći za buprenorfin/nalokson u usporedbi s placebom (p < 0,0001), i za buprenorfin u usporedbi s placebom (p < 0,0001).

U dvostruko slijepom ispitivanju s dvije kontrole na paralelnim skupinama, u kojem se uspoređivala etanolna otopina buprenorfina s aktivnom kontrolom punog agonista, 162 ispitanika su randomizirana primati sublingvalno 8 mg/dan etanolne otopine buprenorfina (doza koja je ugrubo usporediva s dozom od 12 mg/dan buprenorfina/naloksona), ili dvije relativno niske doze aktivne kontrole, od kojih je jedna bila dovoljno niska da služi kao alternativa placebu, tijekom 3 do 10 dana faze uvođenja, 16 tjedana faze održavanja i 7 tjedana faze detoksikacije. Do 3. dana buprenorfin je titriran do doze

održavanja; doze aktivnih kontrola titrirale su se postupnije. Na temelju broja ispitanika

koji su ostali

na liječenju

i postotka uzoraka urina prikupljanih

tri puta tjedno i negativnih na opioide

izvan

ispitivanja,

buprenorfin se pokazao učinkovitijim

u zadržavanju heroinskih ovisnika na liječenju i u

smanjivanju njihove uporabe opioida za vrijeme liječenja, nego nisko dozirana aktivna kontrola. Učinkovitost buprenorfina u dozi od 8 mg/dan bila je slična onoj aktivne kontrole s umjerenom dozom, iako ekvivalencija nije dokazana.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Buprenorfin

Apsorpcija

Kad se uzima peroralno, buprenorfin se metabolizira pri prvom prolasku N-dealkilacijom i konjugacijom s glukuronskom kiselinom u tankom crijevu i jetri. Zbog toga je primjena ovog lijeka peroralnim putem neprikladna.

Vršne koncentracije u plazmi postižu se 90 minuta nakon sublingvalne primjene. Razine buprenorfina u plazmi povećale su se sublingvalnom primjenom buprenorfina/naloksona. I Cmax i AUC buprenorfina povećali su se s povišenjem doze (u rasponu od 4-16 mg), iako povećanje nije bilo proporcionalno dozi, nego manje.

Farmakokinetički

Suboxone 4 mg

Suboxone 8 mg

 

Suboxone 16 mg

 

parametar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax ng/ml

1,84 (39)

3,0 (51)

 

5,95 (38)

 

 

 

 

 

 

 

AUC0-48

12,52 (35)

20,22 (43)

 

34,89 (33)

 

sat ng/ml

 

 

 

 

 

Distribucija

 

 

 

 

 

Nakon apsorpcije buprenorfina slijedi faza brze distribucije (poluvrijeme

distribucije od 2 do 5 sati).

Biotransformacija i eliminacija

Buprenorfin se metabolizira 14-N-dealkiliranjem i glukurokonjugacijom ishodišne molekule i dealkiliranog metabolita. Klinički podaci potvrđuju da je CYP3A4 odgovoran za N-dealkilaciju buprenorfina. N-dealkilbuprenorfin je µ-opioidni agonist sa slabom intrinzičkom aktivnošću.

Eliminacija buprenorfina je dvo- ili tro-eksponencijalna i ima srednji poluvijek u plazmi od 32 sata.

Buprenorfin se nakon ekskrecije glukurokonjugiranih metabolita putem žuči eliminira stolicom (70

%), dok se ostatak eliminira urinom.

Nalokson

Apsorpcija i distribucija

Nakon intravenske primjene, nalokson se brzo distribuira (poluvrijeme distribucije ~ 4 minute). Nakon peroralne primjene, nalokson se jedva može izmjeriti u plazmi; nakon sublingvalne primjene buprenorfina/naloksona, koncentracije naloksona u plazmi su niske i brzo se smanjuju.

Biotransformacija

Ovaj se lijek metabolizira u jetri, primarno konjugacijom s glukuronskom kiselinom, a izlučuje se urinom. Nalokson ima srednji poluvijek u plazmi od 1,2 sata.

Posebne populacije bolesnika

Starije osobe

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici u starijih bolesnika.

Oštećenje bubrega

Eliminacija putem bubrega ima relativno malu ulogu (~30 %) u ukupnom klirensu buprenorfina/naloksona. Nije potrebna prilagodba doze vezano uz funkciju bubrega, ali se preporučuje oprez kad se doza primjenjuje u osoba s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetre

Učinak oštećenja jetre na farmakokinetiku buprenorfina i naloksona procijenjen je u post- marketinškom ispitivanju.

Tablica 3. objedinjuje rezultate kliničkog ispitivanja u kojem je izloženost nakon primjene jednokratne doze lijeka Suboxone 2,0/0,5 mg (buprenorfin/nalokson) sublingvalne tablete određena u zdravih osoba i u osoba s oštećenjem jetre.

Tablica 3. Utjecaj oštećenja jetre na farmakokinetičke parametre buprenorfina i naloksona nakon primjene lijeka SUBOXONE (relativna promjena u odnosu na zdrave ispitanike)

 

Blago oštećenje jetre

 

Umjereno oštećenje jetre

Teško oštećenje jetre

PK parametar

(Child-Pughov stupanj A)

 

(Child-Pughov stupanj B)

(Child-Pughov stupanj C)

 

(n=9)

 

(n=8)

(n=8)

 

 

 

 

 

 

 

 

Buprenorfin

 

 

Cmax

Povećanje od 1,2-puta

 

Povećanje od 1,1 puta

Povećanje od 1,7 puta

AUClast

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 1,6 puta

Povećanje od 2,8 puta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nalokson

 

 

Cmax

Slično kontrolnoj skupini

 

Povećanje od 2,7 puta

Povećanje od 11,3

puta

AUClast

Povećanje od 0,2 puta

 

Povećanje od 3,2

Povećanje od 14,0

puta

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Sveukupno, izloženost buprenorfinu u plazmi povećana je približno 3 puta, a izloženost naloksona u plazmi povećana je 14 puta u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kombinacija buprenorfina i naloksona ispitivana je u ispitivanjima akutne i toksičnosti ponovljenih doza u životinja (do 90 dana u štakora). Nije primjećeno sinergističko pojačanje toksičnosti. Neželjeni učinci temeljili su se na poznatom farmakološkom djelovanju opioidnih agonista i/ili antagonističkih tvari.

Kombinacija (4:1) buprenorfin klorida i nalokson hidroklorida nije imala mutagene učinke u ispitivanju mutagenosti na bakterijama (Amesov test) i nije bila klastogenična u citogenetičkom ispitivanju in vitro na ljudskim limfocitima ili u intravenskom mikronukleusnom testu u štakora.

Ispitivanja utjecaja na reprodukciju u štakora pokazala su da peroralno primijenjeni buprenorfin i nalokson (u omjeru 1:1) imaju letalne učinke na embrije štakora pri svim maternalno toksičnim dozama. Najniža ispitivana doza kojoj su štakori bili izloženi odgovarala je umnošcima od 1x izloženosti za buprenorfin i 5x za nalokson pri maksimalnoj terapijskoj dozi za ljude izračunate na temelju mg/m2. Nije primijećena razvojna toksičnost u kunića pri maternalno toksičnim dozama. Nadalje, nije primijećeno teratogeno djelovanje ni u štakora, niti u kunića. Nije provedeno peri- postnatalno ispitivanje buprenorfina/naloksona; međutim, peroralna primjena visokih doza buprenorfina u ženki tijekom gestacije i laktacije rezultirala je otežanim okotom (vjerojatno posljedica sedativnog učinka buprenorfina), visokim neonatalnim mortalitetom i blago odgođenim razvojem nekih neuroloških funkcija (refleks uspravljanja i reakcija trzanja) u novorođenih štakora.

Davanjem buprenorfina/naloksona zajedno s hranom u štakora pri dozi od 500 ppm ili višoj smanjila se plodnost, što se pokazalo smanjenjem stopa začeća u ženki štakora. Davanje lijeka Suboxone s hranom u dozi od 100 ppm (procijenjena izloženost odgovara onoj od oko 2,4x vrijednosti za buprenorfin pri dozi za ljude od 24 mg buprenorfina/naloksona na temelju AUC, a razine naloksona u plazmi bile su ispod granice detekcije u štakora) nije imala nikakvih štetnih učinaka na plodnost u ženki.

Ispitivanje kancerogenosti buprenorfina/naloksona provedeno je na štakorima s dozama od 7, 30 i 120 mg/kg/dan, čime su štakori bili izloženi 3 do 75 puta višoj dozi, s obzirom na dnevnu sublingvalnu dozu za ljude od 16 mg izračunatu na temelju mg/m2. Statistički značajno povećanje incidencije benignih adenoma intersticijskih (Leydigovih) stanica testisa primijećeno je u svim doznim skupinama.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

laktoza hidrat manitol kukuruzni škrob povidon K 30

citratna kiselina, bezvodna natrijev citrat

magnezijev stearat acesulfamkalij

prirodna aroma limuna i limete

6.2 lnkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

7 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju .

28 tableta u papir/aluminij/najlon/aluminij/PVC blister pakiranju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal treba zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA

Indivior UK Limited

103 – 105 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3UH

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/06/359/005

EU/1/06/359/006

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. rujna 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 26. rujna 2011.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept