Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Suliqua (insulin glargine / lixisenatide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10AE

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSuliqua
ATK šifraA10AE
Tvarinsulin glargine / lixisenatide
Proizvođačsanofi-aventis groupe

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Suliqua 100 jedinica/ml + 50 mikrograma/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici Suliqua 100 jedinica/ml + 33 mikrograma/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Suliqua 100 jedinica/ml + 50 mikrograma/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 300 jedinica inzulina glargina* i 150 mikrograma liksisenatida u 3 ml otopine.

Jedan ml sadrži 100 jedinica inzulina glargina i 50 mikrograma liksisenatida.

Jedan odmjerni korak sadrži 1 jednicu inzulin glargina i 0,5 mikrograma liksisenatida.

Suliqua 100 jedinica/ml + 33 mikrograma/ml otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Jedna napunjena brizgalica sadrži 300 jedinica inzulin glargina i 100 mikrograma liksisenatida u 3 ml otopine.

Jedan ml sadrži 100 jedinica inzulina glargina i 33 mikrograma liksisenatida.

Jedan odmjerni korak sadrži 1 jednicu inzulin glargina i 0,33 mikrograma liksisenatida.

*Inzulin glargin proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK na bakteriji Escherichia coli.

Prozorčić za prikaz doze na brizgalici pokazuje broj odmjernih koraka.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedan ml sadrži 2,7 miligrama metakrezola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju (injekcija). SoloStar

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Suliqua je indicirana u kombinaciji s metforminom za liječenje odraslih sa šećernom bolešću tipa 2 radi poboljšanja kontrole glikemije, kada ona nije postignuta samo metforminom ili metforminom u kombinaciji s drugim oralnim lijekovima za snižavanje razine glukoze u krvi ili s bazalnim inzulinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za dostupne podatke o različitim kombinacijama).

4.2Doziranje i način primjene

Suliqua je dostupna u dvije brizgalice koje omogućuju različito doziranje, tj. Suliqua (10-40) brizgalica i Suliqua (30-60) brizgalica. Razlika između jačina brizgalica temelji se na rasponu doza u brizgalici.

• Suliqua 100 jedinica/ml + 50 mikrograma/ml napunjena brizgalica može isporučiti dozu u odmjernim koracima od 10-40 jedinica inzulina glargina u kombinaciji sa 5-20 mikrograma liksisenatida. (Suliqua (10-40) brizgalica)

• Suliqua 100 jedinica/ml + 33 mikrograma/ml napunjena brizgalica može isporučiti dozu u odmjernim koracima od 30-60 jedinica inzulina glargina u kombinaciji sa 10-20 mikrograma liksisenatida (Suliqua (30-60) brizgalica).

Kako bi se izbjegle medikacijske pogreške, propisivač mora biti siguran da je na receptu navedena točna jačina lijeka i broj odmjernih koraka (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Doza se mora individualno prilagoditi na temelju kliničkog odgovora i titrira se na temelju bolesnikove potrebe za inzulinom. Doza liksisenatida se povećava ili smanjuje zajedno s dozom inzulina glargina i također ovisi o tome koja se brizgalica koristi.

Početna doza

Prije uvođenja lijeka Suliqua potrebno je prekinuti liječenje bazalnim inzulinom ili oralnim lijekovima za snižavanje glukoze u krvi, osim metformina.

Početna doza lijeka Suliqua temelji se na prethodnom liječenju antidijabeticima i kako se ne bi prekoračila preporučena početna doza liksisenatida od 10 mikrograma:

 

 

 

Prethodna terapija

 

 

 

Liječenje oralnim

Inzulin glargin

Inzulin glargin

 

 

antidijabeticima

 

 

(bolesnici koji

(100 jedinica/ml)**

(100 jedinica/ml)**

 

 

prethodno nisu

≥20 do <30 jedinica

≥30 do ≤60 jedinica

 

 

primjenjivali inzulin)

 

 

 

 

 

 

 

 

Suliqua

10 odmjernih koraka

20 odmjernih koraka

 

 

(10-40)

 

 

(10 jedinica/5 µg)*

(20 jedinica/10 µg)*

 

Početna

brizgalica

 

 

 

 

doza i

Suliqua

 

 

30 odmjernih koraka

 

 

brizgalica

(30-60)

 

 

 

 

(30 jedinica/10 µg)*

 

brizgalica

 

 

 

 

 

 

 

 

*jedinice inzulina glargina (100 jedinica/ml) / µg liksisenatida

**Ako se koristio drugi bazalni inzulin:

Za bazalni inzulin primijenjen dvaput dnevno ili inzulin glargin (300 jedinica/ml), prethodno primijenjena ukupna dnevna doza treba se smanjiti za 20% kako bi se odredila početna doza lijeka Suliqua.

Za bilo koji drugi bazalni inzulin treba primijeniti isto pravilo kao i za inzulin glargin (100 jedinica/ml)

Maksimalna dnevna doza je 60 jedinica inzulina glargina i 20 µg liksisenatida, što odgovara dozi od 60 odmjernih koraka.

Suliqua se treba injicirati jednom dnevno unutar jednog sata prije obroka. Poželjno je da se prandijalna injekcija primijeni prije istog obroka svaki dan, kad se odabere najprikladniji obrok.

Titracija doze

Suliqua se treba dozirati u skladu s potrebama pojedinog bolesnika za inzulinom. Preporučuje se optimizirati kontrolu glikemije putem prilagodbe doze na temelju razina glukoze u plazmi natašte

(vidjeti dio 5.1). Preporučuje se pažljivo praćenje glukoze tijekom prijelaza i u narednim tjednima.

Ako bolesnik počinje s primjenom Suliqua (10-40) brizgalice, doza se može titrirati do maksimalno 40 odmjernih koraka pomoću ove brizgalice.

Za doze >40 odmjernih koraka/dan, titracija se mora nastaviti sa Suliqua (30-60) brizgalicom.

Ako je bolesnik počeo terapiju sa Suliqua (30-60) brizgalicom, doza se može titrirati do 60 odmjernih koraka pomoću ove brizgalice.

Za ukupnu dnevnu dozu koja je >60 odmjernih koraka/dan, Suliqua se ne smije koristiti.

Bolesnici koji prilagođavaju količinu ili vrijeme doziranja smiju to raditi samo pod medicinskim nadzorom uz prikladno praćenje glukoze (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe (≥65 godina)

Suliqua se može primjenjivati u starijih bolesnika. Dozu treba individualno prilagoditi, na temelju praćenja razina glukoze. U starijih osoba, progresivno pogoršanje bubrežne funkcije može dovesti do stalnog smanjenja potrebe za inzulinom. Za liksisenatid nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob. Terapijsko iskustvo s lijekom Suliqua u bolesnika ≥75 godina je ograničeno.

Oštećenje funkcije bubrega

Suliqua se ne preporučuje u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnom fazom bubrežne bolesti jer nema dovoljno terapijskog iskustva s uporabom liksisenatida.

Nije potrebna prilagodba doze za liksisenatid u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funckije bubrega. U bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, potrebe za inzulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog metabolizma inzulina.

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega koji koriste lijek Suliqua, mogu biti potrebni redovito praćenje glukoze i prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze liksisenatida u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). U bolesnika s oštećenjem funkcije jetre, potrebe za inzulinom mogu biti smanjene zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu te smanjenog metabolizma inzulina. Redovito praćenje glukoze i prilagodba doze lijeka Suliqua mogu biti potrebni u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene lijeka Suliqua u pedijatrijskoj populaciji.

Način primjene

Suliqua se injicira supkutano u abdomen, deltoidno područje ili bedro.

Mjesto injiciranja mora se mijenjati unutar istog područja (abdomen, deltoidno područje ili bedro) od injekcije do injekcije kako bi se smanjio rizik od lipodistrofije (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike treba savjetovati da uvijek koriste novu iglu. Ponovno korištenje igala inzulinskih brizgalica povećava rizik od začepljenja igala, što može uzrokovati subdoziranje ili predoziranje. U slučaju začepljenih igala, bolesnici moraju slijediti upute opisane u Uputama za uporabu koje su priložene uz uputu o lijeku (vidjeti dio 6.6).

Suliqua se ne smije izvlačiti iz uloška napunjene brizgalice u štrcaljku kako bi se izbjegle pogreške u doziranju i moguće predoziranje (vidjeti dio 4.4).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Suliqua se ne smije koristiti u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 1 ili za liječenje dijabetičke ketoacidoze.

Hipoglikemija

Hipoglikemija je bila najčešće prijavljena zapažena nuspojava tijekom liječenja lijekom Suliqua

(vidjeti dio 4.8). Hipoglikemija se može javiti ako je doza lijeka Suliqua viša nego što je potrebno.

Čimbenici koji povećavaju podložnost hipoglikemiji zahtijevaju posebno strog nadzor i mogu zahtijevati prilagodbu doze. Ti čimbenici uključuju:

-promjenu područja injiciranja

-poboljšanu osjetljivost na inzulin (npr. uklanjanjem čimbenika stresa)

-povećanu ili produljenu tjelesnu aktivnost na koju bolesnik nije navikao

-interkurentnu bolest (npr. povraćanje, proljev)

-neodgovaraući unos hrane

-propuštanje obroka

-konzumaciju alkohola

-neke nekompenzirane endokrine poremećaje (npr. kod hipotireoze i insuficijencije adenohipofize ili kore nadbubrežne žlijezde)

-istodobno liječenje određenim drugim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

-liksisenatid i/ili inzulin u kombinaciji sa sulfonilurejom mogu rezultirati povećanim rizikom od hipoglikemije. Stoga se lijek Suliqua ne smije primjenjivati u kombinaciji sa sulfonilurejom.

Doza lijeka Suliqua mora se individualizirati na temelju kliničkog odgovora i titrirati na temelju bolesnikove potrebe za inzulinom (vidjeti dio 4.2).

Akutni pankreatitis

Primjena agonista receptora peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1) povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa prilikom primjene liksisenatida iako uzročna veza nije bila utvrđena. Bolesnike treba informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa: jaka bol u abdomenu koja ne prestaje. Posumnja li se na pankreatitis, primjenu lijeka Suliqua treba prekinuti; ako se akutni pankreatitis potvrdi, liječenje liksisenatidom ne smije se ponovno započinjati. Nužan je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Teška gastrointestinalna bolest

Primjena agonista GLP-1 receptora može biti povezana s gastrointestinalnim nuspojavama. Lijek Suliqua nije ispitivan u bolesnika s teškom gastrointestinalnom bolešću, uključujući tešku gastroparezu, stoga se primjena lijeka Suliqua u tih bolesnika ne preporučje.

Teško oštećenje funkcije bubrega

Nema terapijskog iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) ili završnom fazom bubrežne bolesti. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnom fazom bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Istodobna primjena drugih lijekova

Odgoda pražnjenja želuca uz liksisenatid može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Suliqua se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji uzimaju peroralne lijekove koji zahtijevaju brzu gastrointestinalnu apsorpciju, pomno kliničko praćenje ili imaju uzak terapijski indeks. Posebne preporuke o uzimanju takvih lijekova opisane su u dijelu 4.5.

Dehidracija

Bolesnike liječene lijekom Suliqua treba upozoriti na mogući rizik od dehidracije povezan s gastrointestinalnim nuspojavama te savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli gubitak tekućine.

Stvaranje protutijela

Primjena lijeka Suliqua može uzrokovati stvaranje protutijela na inzulin glargin i/ili na likisenatid. U rijetkim slučajevima, prisutnost takvih protutijela može zahtijevati prilagodbu doze lijeka Suliqua kako bi se korigirala sklonost hiperglikemiji ili hipoglikemiji.

Izbjegavanje medikacijskih pogrešaka

Bolesnike se mora uputiti da uvijek provjere naljepnicu na brizgalici prije svakog injiciranja kako bi se izbjegle slučajne zamjene između dviju jačina lijeka Suliqua i zamjene s drugim lijekovima za šećernu bolest koji se injiciraju.

Kako bi se izbjegle pogreške u doziranju i moguće predoziranje, bolesnici i zdravstveni radnici nikad ne bi smjeli koristiti štrcaljku kako bi izvukli lijek iz uloška napunjene brizgalice u štrcaljku.

Populacije koje nisu ispitivane

Prijelaz s liječenja agonistima GLP-1 receptora nije ispitivan.

Suliqua nije ispitivana u kombinaciji s inhibitorima DPP-4, sulfonilurejama, glinidima, pioglitazonom i inhibitorima SGLT-2.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj.zanemarive količine natrija. Ovaj lijek sadrži metakrezol, koji može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija za lijek Suliqua. Dolje navedeni podaci temeljeni su na ispitivanjima za pojedinačne komponente.

Farmakodinamičke interakcije

Brojne tvari utječu na metabolizam glukoze i mogu zahtijevati prilagodbu doze lijeka Suliqua.

Tvari koje mogu pojačati učinak snižavanja razine glukoze u krvi i povećati sklonost hipoglikemiji uključuju lijekove protiv hiperglikemije, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE), dizopiramid, fibrate, fluoksetin, inhibitore monoaminooksidaze (MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilate i sulfonamidske antibiotike.

Tvari koje mogu smanjiti učinak snižavanja razine glukoze u krvi uključuju kortikosteroide, danazol, diazoksid, diuretike, glukagon, izoniazid, estrogene i progestagene, derivate fenotiazina, somatropin, simpatomimetičke lijekove (npr. epinefrin [adrenalin], salbutamol, terbutalin), hormone štitnjače, atipične antipsihotike (npr. klozapin i olanzapin) te inhibitore proteaze.

Beta blokatori, klonidin, soli litija ili alkohol mogu pojačati ili oslabiti učinak inzulina na snižavanje razine glukoze u krvi. Pentamidin može uzrokovati hipoglikemiju, nakon koje ponekad može uslijediti hiperglikemija.

Osim toga, pod utjecajem simpatolitika poput beta blokatora, klonidina, gvanetidina i rezerpina, znakovi adrenergičke proturegulacije mogu oslabjeti ili potpuno izostati.

Farmakokinetičke interakcije

Liksisenatid je peptid i ne metabolizira se pomoću citokroma P450. U ispitivanjima in vitro, liksisenatid nije utjecao na aktivnost ispitivanih izoenzima citokroma P450 ni humanih transportera.

Nisu poznate farmakokinetičke interakcije za inzulin glargin.

Učinak pražnjenja želuca na peroralno primijenjene lijekove

Liksisentid odgađa pražnjenje želuca što može smanjiti brzinu apsorpcije peroralno primijenjenih lijekova. Bolesnike koji primaju lijekove koji imaju uzak terapijski indeks ili lijekove koji zahtijevaju pomno kliničko praćenje mora se pažljivo pratiti, osobito u vrijeme započinjanja liječenja liksisenatidom. Navedene lijekove treba uzimati na uobičajen način u odnosu na liksisenatid. Ako se takvi lijekovi trebaju primijeniti uz hranu, bolesnike treba savjetovati da ih, ako je moguće, uzmu uz obrok uz koji ne primjenjuju liksisenatid.

Bolesnicima treba savjetovati da oralne lijekove čija djelotvornost uvelike ovisi o graničnim koncentracijama, poput antibiotika, uzmu najmanje 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Želučanootporne formulacije koje sadrže tvari osjetljive na razgradnju u želucu moraju se primijeniti 1 sat prije ili 4 sata nakon injekcije liksisenatida.

Paracetamol

Paracetamol je korišten kao model lijeka za ocjenu učinka liksisenatida na pražnjenje želuca. Nakon primjene jedne doze paracetamola od 1000 mg, AUC i t1/2 paracetamola bili su nepromijenjeni neovisno o vremenu primjene (prije ili nakon injekcije liksisenatida). Nakon primjene paracetamola 1 sat odnosno 4 sata nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax paracetamola smanjio se za 29% odnosno 31%, a medijan tmax odgodio se za 2,0 odnosno 1,75 sati. Očekuje se daljnja odgoda tmax i smanjeni Cmax paracetamola nakon primjene doze održavanja od 20 µg.

Nisu opaženi učinci na Cmax ni tmax paracetamola nakon njegove primjene 1 sat prije liksisenatida.

Na temelju ovih rezultata, nije potrebna prilagodba doze paracetamola, ali se odgođeni tmax primijećen kod primjene paracetamola 1 do 4 sata poslije liksisenatida mora uzeti u obzir kada je za djelotvornost potreban brz početak djelovanja.

Oralni kontraceptivi

Nakon primjene jednokratne doze oralnog kontraceptivnog lijeka (etinilestradiol

0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 sat prije ili 11 sati nakon primjene 10 µg liksisenatida, Cmax, AUC, t1/2 i tmax etinilestradiola i levonorgestrela ostali su nepromijenjeni.

Primjena oralnog kontraceptiva 1 sat odnosno 4 sata nakon liksisenatida nije utjecala na AUC ni t1/2 etinilestradiola i levonorgestrela, ali je smanjila Cmax etinilestradiola za 52% odnosno 39% te Cmax levonorgestrela za 46% odnosno 20%, dok je medijan tmax bio odgođen za 1 do 3 sata.

Smanjenje vrijednosti Cmax ima ograničen klinički značaj i ne zahtijeva prilagodbu doze oralnih kontraceptiva.

Atorvastatin

Istodobna jutarnja primjena liksisenatida u dozi od 20 µg i atorvastatina u dozi od 40 mg tijekom

6 dana nije utjecala na izloženost atorvastatinu, ali je smanjila njegov Cmax za 31% i odgodila tmax za 3,25 sati.

Takvo povećanje vrijednosti tmax nije primijećeno kada je atorvastatin primijenjen navečer, a liksisenatid ujutro, ali se AUC atorvastatina povećao za 27%, a Cmax za 66%.

Te promjene nisu klinički značajne i stoga nije potrebna prilagodba doze atorvastatina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nakon istodobne primjene varfarina u dozi od 25 mg i ponovljenih doza liksisenatida od 20 µg nije bilo učinaka na AUC ni INR (međunarodni normalizirani omjer), dok se Cmax smanjio za 19%, a tmax odgodio za 7 sati.

Na temelju tih rezultata, nije potrebna prilagodba doze varfarina pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom, međutim, u bolesnika koji primaju varfarin i/ili kumarinske derivate preporučuje se često praćenje INR-a na početku i na završetku liječenja liksisenatidom.

Digoksin

Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i digoksina u dozi od 0,25 mg u stanju dinamičke ravnoteže, AUC digoksina nije promijenjen. tmax digoksina odgodio se za 1,5 sati, a Cmax smanjio se za 26%.

Na temelju ovih rezultata nije potrebna nikakva prilagodba doze digoksina kad se primjenjuje istodobno s liksisenatidom.

Ramipril

Nakon istodobne primjene liksisenatida u dozi od 20 µg i ramiprila u dozi od 5 mg tijekom 6 dana, AUC ramiprila povećao se za 21%, dok se Cmax smanjio za 63%. Nije bilo utjecaja na AUC ni Cmax aktivnog metabolita (ramiprilata). Postizanje tmax ramiprila i ramiprilata odgodilo se za približno 2,5 sata.

Na temelju tih rezultata, nije potrebno prilagođavati dozu ramiprila pri istodobnoj primjeni s liksisenatidom.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje/laktacija

Žene reproduktivne dobi

Suliqua se ne preporučuje u žena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Nema kliničkih podataka o trudnicama izloženim lijeku Suliqua, inzulinu glarginu ili liksisenatidu u kontroliranim kliničkim ispitivanja.

Velika količina podataka o trudnicama (više od 1000 iznesenih trudnoća) izloženih inzulinu glarginu nije ukazala na specifične štetne učinke inzulina glargina na trudnoću ni na specifičnu malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost inzulina glargina. Podaci dobiveni na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost inzulina glargina.

Nema odgovarajućih podataka o primjeni liksisenatida u trudnica. Ispitivanja liksisenatida na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Suliqua se ne smije primjenjivati u trudnoći. Ako bolesnica želi zatrudnjeti ili zatrudni, liječenje lijekom Suliqua treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se inzulin glargin ili liksisenatid u mlijeko u ljudi. Suliqua se ne smije primijenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja liksisenatida ili inzulina glargina na životinjama ne ukazuju na izravne štetne učinke na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Suliqua ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. Međutim, bolesnikova sposobnost koncentracije i reagiranja može biti umanjena zbog hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer, zbog oštećenja vida. To može predstavljati rizik u situacijama gdje su takve sposobnosti posebno važne (npr. vožnja automobila ili rad sa strojevima).

Bolesnicima treba savjetovati da poduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tijekom vožnje i rada sa strojevima. To je osobito važno u osoba u kojih su upozoravajući simptomi hipoglikemije slabije izraženi ili izostaju te u osoba s čestim epizodama hipoglikemije. Treba razmotriti je li u takvim okolnostima preporučljivo voziti ili raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja lijekom Suliqua bile su hipoglikemija i gastrointestinalne nuspojave (vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava“ niže).

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće nuspojave povezane s primjenom lijeka iz kliničkih ispitivanja navedene su niže prema klasifikaciji po organskim sustavima i redom po padajućoj učestalosti (vrlo često: ≥1/10; često: ≥1/100 do <1/10; manje često: ≥1/1000 do <1/100; rijetko: ≥1/10 000 do <1/1000; vrlo rijetko: <1/10 000).

Organski sustav

 

Učestalost

 

 

Vrlo često

Često

Manje često

Infekcije i infestacije

 

 

nazofaringitis

 

 

 

infekcije gornjih dišnih

 

 

 

puteva

Poremećaji imunološkog

 

 

urtikarija

sustava

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

hipoglikemija

 

 

prehrane

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

omaglica

glavobolja

Poremećaji probavnog

 

mučnina

dispepsija

sustava

 

proljev

bol u abdomenu

 

 

povraćanje

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

umor

mjestu primjene

 

 

reakcije na mjestu injekcije

Opis odabranih nuspojava

Hipoglikemija

Sljedeća tablica opisuje stopu zabilježenih simptomatskih hipoglikemija (≤3,9 mmol/l) i teških hipoglikemija i za lijek Suliqua i za lijek koji služi za usporedbu.

Zabilježene nuspojave simptomatske ili teške hipoglikemije

 

Bolesnici koji nisu primjenjivali inzulin

Prijelaz s bazalnog

 

 

 

 

 

inzulina

 

 

 

 

 

 

 

Suliqua

Inzulin

Liksisenatid

Suliqua

Inzulin glargin

 

 

glargin

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

Zabilježena simptomatska

 

 

 

 

 

hipoglikemija*

 

 

 

 

 

Bolesnici s nuspojavom, n

120 (25,6%)

110 (23,6%)

15 (6,4%)

146 (40,0)

155 (42,5)

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Događaji po bolesnik-

1,44

1,22

0,34

3,03

4,22

godini, n

 

 

 

 

 

Teška hipoglikemija**

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Događaji po bolesnik-

<0,01

0,02

<0,01

godini, n

 

 

 

 

 

*Zabilježena simptomatska hipoglikemija bio je događaj tijekom kojeg su tipični simptomi hipoglikemije bili praćeni s izmjerenim koncentracijama glukoze u plazmi ≤3,9 mmol/l.

**Teška simptomatska hipoglikemija bio je događaj koji je zahtijevao pomoć drugih osoba kako se primijenili ugljikohidrati, glukagon ili druge mjere oživljanja.

Poremećaji probavnog sustava

Nuspojave probavnog sustava (mučnina, povraćanje i proljev) bile su često prijavljene nuspojave tijekom razdoblja liječenja. U bolesnika liječenih lijekom Suliqua, incidencija povezanih mučnina bila je 8,4%, incidencija povezanih proljeva 2,2%, a incidencija povezanih povraćanja bila je 2,2%. Nuspojave probavnog sustava većinom su bile blage i prolaznog karaktera.

Poremećaji imunološkog sustava

Alergijske reakcije (urtikarija) za koje postoji mogućnost da su povezane s lijekom Suliqua prijavljene su u 0,3% bolesnika. Slučajevi generalizirane alergijske reakcije uključujući anafilaktičku reakciju i angioedem prijavljene su za inzulin glargin i liksisenatid nakon stavljanja u promet.

Imunogenost

Primjena lijeka Suliqua može uzrokovati stvaranje protutijela na inzulin glargin i/ili liksisenatid.

Nakon 30 tjedana liječenja lijekom Suliqua u dva klinička ispitivanja faze 3, incidencija stvaranja protutijela na inzulin glargin bila je 21,0% i 26,2%. U približno 93% bolesnika, protutijela na inzulin glargin pokazala su križnu reaktivnost s humanim inzulinom. Incidencija stvaranja protutijela na liksisenatid bila je približno 43%. Status protutijela na inzulin glargin, kao ni status protutijela na liksisenatid, nisu imali klinički značajan učinak na sigurnost i djelotvornost.

Reakcije na mjestu injekcije

Neki bolesnici (1,7%) koji primaju liječenje koje sadrži inzulin, uključujući lijek Suliqua, doživjeli su eritem, lokalni edem i svrbež na mjestu injekcije.

Srčana frekvencija

Povećanje srčane frekvencije prijavljeno je s primjenom GLP1RA (agonisti receptora za peptid sličan glukagonu-1), a također je opaženo i prolazno povećanje u nekim ispitivanjima liksisenatida. Nije opaženo povećanje srednje vrijednosti srčane frekvencije u svim ispitivanjima faze 3 s lijekom Suliqua.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Hipoglikemija i nuspojave probavnog sustava mogu se razviti ako je bolesnik dobio veću dozu lijeka

Suliqua nego što je potrebno.

Blage epizode hipoglikemije obično se mogu liječiti peroralnom primjenom ugljikohidrata. Mogu biti potrebne prilagodbe doze lijeka, rasporeda obroka ili tjelesne aktivnosti.

Teže epizode hipoglikemije popraćene komom, napadajima ili neurološkim oštećenjima mogu se liječiti intramuskularnom/supkutanom primjenom glukagona ili intravenskom primjenom koncentrirane glukoze. Možda će biti potrebno održavati unos ugljikohidrata i nadzirati bolesnika jer se nakon prividnog kliničkog poboljšanja hipoglikemija može ponovo javiti.

U slučaju nuspojava probavnog sustava, treba započeti prikladno potporno liječenje u skladu s bolesnikovim kliničkim znakovima i simptomima.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina:pripravci za liječenje šećerne bolesti, inzulini i analozi za injiciranje, dugog djelovanja. ATK oznaka: A10AE54.

Mehanizam djelovanja

Suliqua kombinira dvije djelatne tvari s komplementarnim mehanizmima djelovanja kako bi se poboljšala kontrola glikemije: inzulin glargin, analog bazalnog inzulina (većinski djeluje na razinu glukoze u plazmi natašte) i liksisenatid, agonist GLP-1 receptora (većinski djeluje na razinu glukoze nakon obroka).

Inzulin glargin

Primarno djelovanje inzulina, uključujući i inzulin glargin, jest regulacija metabolizma glukoze. Inzulin i njegovi analozi snižavaju razinu glukoze u krvi potičući periferni unos glukoze, posebno u skeletnu muskulaturu i masno tkivo te inhibirajući stvaranje glukoze u jetri. Inzulin inhibira lipolizu i proteolizu te pojačava sintezu proteina.

Liksisenatid

Liksisenatid je agonist receptora peptida nalik glukagonu-1 (GLP-1). GLP-1 receptor ciljno je mjesto za prirodni GLP-1, endogeni inkretinski hormon koji pojačava o glukozi ovisno lučenje inzulina iz beta stanica gušterače i potiskuje lučenje glukagona iz alfa stanica gušterače.

Liksisenatid potiče lučenje inzulina kada je povećana razina glukoze u krvi, ali ne i tijekom normoglikemije, što ograničava rizik od hipoglikemije. Istodobno, suprimira se lučenje glukagona. U slučaju hipoglikemije, očuvan je mehanizam spašavanja lučenjem glukagona. Injekcija liksisenatida nakon obroka također usporava pražnjenje želuca i time smanjuje brzinu kojom se glukoza iz obroka apsorbira i pojavljuje u cirkulaciji.

Farmakodinamički učinci

Suliqua

Kombinacija inzulina glargina i liksisenatida nema učinak na farmakodinamiku inzulina glargina. Učinak kombinacije inzulina glargina i liksisenatida na farmakodinamiku liksisenatida nije ispitivan u ispitivanjima faze 1.

U skladu s relativno konstantnim profilom koncentracija/vrijeme inzulina glargina tijekom 24 sata bez izražene vršne koncentracije kad se primjenjuje zasebno, profil iskorištenja glukoze kroz vrijeme bio je sličan kad se dala kombinacija inzulin glargin/liksisenatid.

Profil djelovanja inzulina kroz vrijeme, uključujući lijek Suliqua, može varirati između pojedinaca i kod pojedine osobe.

Inzulin glargin

U kliničkim ispitivanjima inzulina glargina (100 jedinica/ml) učinak snižavanja glukoze na molarnoj osnovi (tj. kad je primijenjen u istim dozama) intravenskog inzulina glargina bio je približno isti kao i za ljudski inzulin.

Liksisenatid

U 28-dnevnom placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2, primjena 5 µg do 20 µg liksisenatida rezultirala je statistički značajnim smanjenjem postprandijalne razine glukoze u krvi nakon doručka, ručka i večere.

Pražnjenje želuca

Nakon standardiziranog i označenog testnog obroka, u ispitivanju koje je navedeno iznad, potvrđeno je da liksisenatid usporava pražnjenje želuca, time smanjujući brzinu apsorpcije glukoze nakon obroka. Učinak usporavanja pražnjenja želuca je bio održan na kraju ispitivanja.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i učinkovitost lijeka Suliqua u kontroli glikemije ocijenjena je u dva randomizirana klinička ispitivanja u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2:

dodatak metforminu [bolesnici koji prethodno nisu primjenjivali inzulin]

prijelaz s bazalnog inzulina

U svakom od aktivno kontroliranih ispitivanja, liječenje lijekom Suliqua dovelo je do klinički i statistički značajnog poboljšanja vrijednosti hemoglobina A1c (HbA1c).

Dosezanje nižih razina HbA1c i postizanje većeg smanjenja vrijednosti HbA1c nije povećalo stopu hipoglikemije u kombiniranom liječenju naspram samog inzulina glargina (vidjeti dio 4.8).

U kliničkom ispitivanju lijeka koji se koristio kao dodatak metforminu, liječenje je započelo s 10 odmjernih koraka (10 jedinica inzulina glargina i 5 µg liksisenatida). U kliničkom ispitivanju gdje je došlo do prijelaza s bazalnog inzulina, početna je doza bila 20 odmjernih koraka (20 jedinica inzulina glargina i 10 µg liksisenatida) ili 30 odmjernih koraka (30 jedinica inzulina glargina i 10 µg liksisenatida), vidjeti dio 4.2, ovisno o prethodnoj dozi inzulina. U oba je ispitivanja doza titrirana jednom tjedno, na temelju samoizmjerenih razina glukoze u plazmi.

Dodatak metforminu [bolesnici koji prethodno nisu primjenjivali inzulin]

Kliničko ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 nedovoljno kontroliranih liječenjem oralnim antidijabeticima

Ukupno 1170 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 randomizirano je u otvorenom, 30-tjednom, aktivno kontroliranom ispitivanju kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Suliqua u usporedbi s pojedinačnim sastavnicama, inzulinom glarginom (100 jedinica/ml) i liksisenatidom (20 µg).

Bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2, liječeni samo metforminom ili metforminom i drugim oralnim antidijabetikom koji je mogao biti sulfonilureja, glinid, inhibitor kotransportera natrija i glukoze-2 (SGLT-2, engl. sodium-glucose co-transporter-2) ili inhibitor dipeptidil peptidaze-4 (DPP-4), te koji

nisu bili odgovarajuće kontrolirani ovakvim liječenjem (raspon HbA1c bio je od 7,5% do 10% za bolesnike prethodno liječene samo metforminom i 7,0% do 9% za bolesnike prethodno liječene metforminom i drugim oralnim antidijabetikom) uključeni su u 4-tjedno uvodno razdoblje. Tijekom uvodnog razdoblja, optimizirano je liječenje metforminom i prekinuto je liječenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom. Na kraju uvodnog razdoblja, bolesnici koji su ostali nedovoljno regulirani

(HbA1c između 7% i 10%) randomizirani su na lijek Suliqua, inzulin glargin ili liksisenatid. Od 1479 bolesnika koji su započeli uvodno razdoblje, randomizirano je 1170. Glavni razlozi neulaska u randomiziranu fazu bili su razina glukoze u plazmi natašte >13,9 mmol/l i vrijednost HbA1c <7% ili >10% na kraju uvodnog razdoblja.

Randomizirana populacija sa šećernom bolešću tipa 2 imala je sljedeća obilježja: srednja vrijednost dobi bila je 58,4 godina s većinom (57,1%) između 50 i 64 godine, te su 50,6% bili muškarci. Srednja vrijednost ITM u početku bila je 31,7 kg/m2 sa 63,4% bolesnika kojima je ITM ≥30 kg/m2. Srednje trajanje šećerne bolesti bilo je otprilike 9 godina. Metformin je bio obvezna osnovna terapija i 58% bolesnika primilo je drugi oralni antidijabetik na probiru, koji je u 54% bolesnika bio sulfonilureja.

U 30. tjednu, primjena lijeka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p- vrijednost <0,0001) u usporedbi s pojedinim sastavnicama. U prethodno određenoj analizi ove mjere primarnog ishoda, opažene su razlike bile dosljedne s obzirom na početnu vrijednost HbA1c (<8% ili ≥8%) ili na početnu primjenu oralnih antidijabetika (samo metformin ili metformin uz drugi oralni antidijabetik).

Vidjeti tablicu i sliku u nastavku za druge mjere ishoda u ovom ispitivanju.

Rezultati u 30. tjednu –Kliničko ispitivanje lijeka kao dodatka metforminu – (modificirana populacija predviđena ze liječenje (engl. modified-intent-to-treat - mITT populacija))

 

Suliqua

Inzulin glargin

Liksisenatid

 

 

 

 

Broj ispitanika (mITT)

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost;

8,1

8,1

8,1

nakon uvodnog razdoblja)

 

 

 

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

6,5

6,8

7,3

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti dobivena

-1,6

-1,3

-0,9

metodom najmanjih kvadrata (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

 

 

Razlika naspram inzulina glargina

 

-0,3

 

[95% interval pouzdanosti]

 

[-0,4, -0,2]

 

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

 

Razlika naspram liksisenatida

 

 

-0,8

[95% interval pouzdanosti]

 

 

[-0,9, -0,7]

(p-vrijednost)

 

 

(<0,0001)

Broj bolesnika (%) koji su dosegli

345 (74%)

277 (59%)

77 (33%)

vrijednost HbA1c <7% u 30. tjednu*

 

 

 

Razina glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

 

 

 

Početna razina (srednja vrijednost)

9,88

9,75

9,79

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

6,32

6,53

8,27

Promjena od početne vrijednosti dobivena

-3,46

-3,27

-1,50

metodom najmanjih kvadrata (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

 

 

Razlika dobivena metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata naspram glargina (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

-0,19

 

[95%IP]

 

[-0,420 do 0,038]

 

(p-vrijednost)

 

(0,1017)

 

 

 

 

Razlika dobivena metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata naspram liksisenatida (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

 

-1,96

[95%IP]

 

 

[-2,246 do -1,682]

(p-vrijednost)

 

 

(<0,0001)

Postprandijalna razina glukoze u plazmi

 

 

 

nakon 2 sata(mmol/L)* *

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

15,19

14,61

14,72

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

9,15

11,35

9,99

Promjena od početne vrijednosti dobivena

-5,68

-3,31

-4,58

metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

Razlika dobivena metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata naspram glargina (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

-2,38

 

[95%IP]

 

(-2,79 do -1,96)

 

Razlika dobivena metodom najmanjih

 

 

 

kvadrata naspram liksisenatida (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

 

-1,10

[95%IP]

 

 

(-1,63 do -0,57)

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

89,4

89,8

90,8

Promjena od početne vrijednosti dobivena

-0,3

1,1

-2,3

metodom najmanjih kvadrata (srednja

 

 

 

vrijednost)

 

 

 

Usporedba naspram inzulina glargina

 

-1,4

 

[95% interval pouzdanosti]

 

[-1,9 do -0,9]

 

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

 

Usporedba naspram liksisenatida

 

 

2,01

[95% interval pouzdanosti]*

 

 

[1,4 do 2,6]

Broj (%) bolesnika koji su postigli

vrijednost HbA1c <7,0% bez povećanja

(43,2%)

(25,1%)

(27,9%)

tjelesne težine u 30. tjednu

 

 

 

Razlika udjela naspram inzulina glargina

 

18,1

 

[95% interval pouzdanosti]

 

[12,2 do 24,0]

 

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

 

Razlika udjela naspram liksisenatida

 

 

15,2

[95% interval pouzdanosti]*

 

 

[8,1 do 22,4]

Dnevna doza inzulina glargina

 

 

 

Doza inzulina dobivena metodom

 

 

 

najmanjih kvadrata u 30.tjednu (srednja

 

 

 

vrijednost)

39,8

40,5

NP

*nije uključeno u unaprijed određenom step-down postupku

**vrijednost glukoze 2h nakon obroka minus vrijednost glukoze prije obroka

Slika: Srednja vrijednost HbA1c (%) na početku probira, u vrijeme randomizacije i u svakoj vremenskoj točki (bolesnici koji su završili ispitivanje) i u 30. tjednu - mITT populacija

Liječenje

srednja vrijednost +/- standardna pogreška (%)

tjedni

Bolesnici koji su bili u skupini s lijekom Suliqua, prijavili su statistički značajno veće smanjenje u prosječnom profilu razine glukoze u sedam točaka dobivenih samomjerenjem (engl. 7-point self- monitored plasma glucose (SMPG)) od početka do 30. tjedna (-3,35 mmol/l) u usporedbi s bolesnicima u skupini s inzulinom glarginom (-2,66 mmol/l; razlika -0,69 mmol/l) i s bolesnicima u skupini s liksisenatidom (-1,95 mmol/l; razlika -1,40 mmol/l) (p<0,0001 za obje usporedbe). U svim vremenskim točkama, srednje vrijednosti glukoze u plazmi tijekom 30 tjedana bile su niže u skupini s lijekom Suliqua nego u skupinama s inzulinom glarginom i liksisenatidom, uz jedinu iznimku vrijednosti prije doručka koje su bile slične u skupinama s lijekom Suliqua i u skupini s inzulinom glarginom.

Prijelaz s bazalnog inzulina

Kliničko ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolesti tipa 2 nedovoljno kontroliranom bazalnim inzulinom

Ukupno 736 bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 sudjelovalo je u randomiziranom, 30-tjednom, aktivno kontroliranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju s paralelnim skupinama u 2 skupine liječenja kako bi se procijenila djelotvornost i sigurnost lijeka Suliqua u usporedbi s inzulinom glarginom (100 jedinica/ml).

Probrani bolesnici sa šećernom bolešću tipa 2 koji su liječeni bazalnim inzulinom barem 6 mjeseci, primajući stabilne dnevne doze od 15 do 40 jedinica samostalno ili u kombinaciji s jednim ili dva oralna antidijabetika (metformin, ili sulfonilureja, ili glinid, ili SGLT-2 inhibitor, ili DPP-4 inhibitor), imali su vrijednosti HbA1c između 7,5% i 10% (srednja vrijednost HbA1c 8,5% na probiru) i razine glukoze u plazmi natašte manje ili jednake 10,0 mmol/l ili 11,1 mmol/l, ovisno o njihovom prethodnom liječenju antidijabeticima.

Nakon probira, bolesnici koji su zadovoljavali uvjete (n = 1018) ušli su 6-tjedno uvodno razdoblje, u kojem su bolesnici ostali na inzulinu glarginu ili su se prebacili na inzulin glargin, u slučaju da su prethodno primali drugi bazalni inzulin, i njihova je doza inzulina titrirana/stabilizirana, dok su

nastavili s primjenom metformina (ako je prethodno primjenjivan). Prekinuto je liječenje bilo kojim drugim oralnim antidijabetikom.

Na kraju uvodnog razdoblja, bolesnici s vrijednostima HbA1c između 7% i 10%, glukozom u plazmi natašte ≤7,77 mmol/l i dnevnom dozom inzulina glargina od 20 do 50 jedinica, randomizirani su na lijek Suliqua (n = 367) ili na inzulin glargin (n = 369).

Ova populacija sa šećernom bolešću tipa 2 imala je sljedeće karakteristike: srednja vrijednost dobi bila je 60,0 godina s većinom bolesnika (56,3%) između 50 i 64 godine, a 53,3% bile su žene. Srednja vrijednost ITM na početku bila je 31,1 kg/m2, s 57,3% bolesnika s vrijednošću ITM≥30 kg/m2. Srednje trajanje šećerne bolesti bilo je približno 12 godina i srednje trajanje prethodnog liječenja bazalnim inzulinom bilo je približno 3 godine. Na probiru je 64,4% bolesnika primalo inzulin glargin kao bazalni inzulin i 95,0% istodobno je primalo barem 1 oralni antidijabetik.

U 30. tjednu primjena lijeka Suliqua dovela je do statistički značajnog poboljšanja HbA1c (p- vrijednost <0,0001) u usporedbi s inzulinom glarginom.

Vidjeti tablicu i brojke navedene u nastavku za druge mjere ishoda u ovom ispitivanju.

Rezultati u 30. tjednu – Ispitivanje šećerne bolesti tipa 2 nedovoljno kontrolirane bazalnim inzulinom (mITT populacija)

 

Suliqua

 

Inzulin glargin

 

 

 

 

Broj ispitanika (mITT)

 

 

 

 

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost; nakon

8,1

 

8,1

uvodnog razdoblja)

 

 

 

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

6,9

 

7,5

 

 

 

 

Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom

-1,1

 

-0,6

najmanjih kvadrata (srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika naspram inzulina glargina

 

-0,5

[95% interval pouzdanosti]

 

[-0,6, -0,4]

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

Bolesnici [n (%)] koji su dosegli vrijednost HbA1c

201 (54,9%)

 

108 (29,6%)

<7% u 30. tjednu*

 

 

 

Razina glukoze u plazmi natašte (mmol/l)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

7,33

 

7,32

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

6,78

 

6,69

Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom

-0,35

 

-0,46

najmanjih kvadrata (srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika naspram inzulina glargina

 

0,11

[95% interval pouzdanosti]

 

(-0,21 do 0,43)

Postprandijalna razina glukoze u plazmi 2 sata

 

 

 

nakon obroka (mmol/L)* *

 

 

 

 

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

14,85

 

14,97

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

9,91

 

13,41

Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom

-4,72

 

-1,39

najmanjih kvadrata (srednja vrijednost)

 

 

 

Razlika dobivena metodom najmanjih kvadrata

 

 

 

naspram glargina (srednja vrijednost)

 

-3,33

[95%IP]

 

(-3,89 do -2,77)

Srednja vrijednost tjelesne težine (kg)

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

87,8

 

87,1

Promjena od početne vrijednosti dobivena metodom

-0,7

 

0,7

najmanjih kvadrata (srednja vrijednost)

 

 

 

 

 

 

Usporedba naspram inzulina glargina

 

-1,4

[95% interval pouzdanosti]

 

[-1,8 do -0,9]

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

Broj (%) bolesnika koji su postigli vrijednost

 

HbA1c <7,0% bez povećanja tjelesne težine u 30.

(34,2%)

 

(13,4%)

tjednu

 

 

 

Razlika udjela naspram inzulina glargina

 

20,8

[95% interval pouzdanosti]

 

[15,0 do 26,7]

(p-vrijednost)

 

(<0,0001)

Dnevna doza inzulina glargina

 

 

 

Početna vrijednost (srednja vrijednost)

35,0

 

35,2

Kraj ispitivanja (srednja vrijednost)

46,7

 

46,7

Promjena doze inzulina u 30.tjednu dobivena metodom

10,6

 

10,9

najmanjih kvadrata (srednja vrijednost)

 

 

 

*nije uključeno u unaprijed određenom step-down postupku

**vrijednost glukoze 2h nakon obroka minus vrijednost glukoze prije obroka

Slika – srednja vrijednost HbA1c (%) na početku probira, u vrijeme randomizacije, u svakoj vremenskoj točki (bolesnici koji su završili ispitivanje) i u 30. tjednu - mITT populacija

Liječenje

srednja vrijednost +/- standardna pogreška (%)

tjedni

Ispitivanja kardiovaskularnog ishoda

Kardiovaskularna sigurnost inzulina glargina utvrđena je u kliničkom ispitivanju ORIGIN, a kardiovaskularna sigurnost liksisenatida utvrđena je u kliničkom ispitivanju ELIXA. Nije provedeno nijedno kliničko ispitivanje kardiovaskularnog ishoda s lijekom Suliqua.

Inzulin glargin

Ispitivanje ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine Intervention) bilo je otvoreno, randomizirano ispitivanje s 12 537 bolesnika koje je usporedilo lijek LANTUS sa standardnim liječenjem u vremenu do prve pojave velikog štetnog kardiovaskularnog događaja (engl. major adverse cardiovascular event, MACE). MACE je definiran kao kompozit kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara. Medijan trajanja praćenja ispitvanja bio je

6,2 godine. Incidencija MACE-a bila je slična između LANTUSA i standardnog liječenja u ispitivanju

ORIGIN [omjer hazarda (95% IP) za MACE; 1,02 (0,94, 1,11)].

Liksisenatid

ELIXA ispitivanje bilo je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, multinacionalno ispitivanje koje je procijenilo kardiovaskularne (KV) ishode tijekom liječenja liksisenatidom u bolesnika (n = 6068) sa šećernom bolešću tipa 2 koji su nedavno imali akutni koronarni sindrom.

Primarni kompozitni ishod djelotvornosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kojeg od sljedećih događaja: kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog nestabilne angine. Medijan trajanja praćenja ispitivanja bio je 25,8 mjeseci za skupinu liječenu s liksisenatidom i 25,7 mjeseci za placebo skupinu.

Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupinama za liksisenatid (13,4%) i placebo (13,2%): omjer hazarda (OH) za liksisenatid u usporedbi s placebom bio je 1,017, s dvostranim 95% intervalom pouzdanosti (IP) od 0,886 do 1,168.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Suliqua u svim podskupinama pedijatrijske populacije za liječenje šećerne bolesti tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Omjer inzulina glargina i liksisenatida nema značajan učinak na farmakokinetiku inzulina glargina i liksisenatida u lijeku Suliqua.

Nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 1, inzulin glargin nije pokazao izraženu vršnu koncentraciju. Izloženost inzulinu glarginu nakon primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida iznosila je 86-88% u odnosu na zasebnu istodobnu primjenu injekcija inzulina glargina i liksisenatida. Ova razlika se ne smatra klinički značajnom.

Nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida bolesnicima sa šećernom bolešću tipa 1, medijan tmax liksisenatida je bio u rasponu 2,5-3,0 sata. Iako je bilo prisutno malo smanjenje Cmax liksisentida od 22-34% u odnosu na zasebnu istodobnu primjenu inzulina glargina i liksisentida koje se ne smatra klinčki značajnim, površina ispod krivulje (AUC) je bila usporediva.

Nema klinički značajnih razlika u brzini apsorpcije kada se liksisenatid kao monoterapija primjenjuje supkutano u abdomen, deltoidno područje ili bedro.

Distribucija

Liksisenetid se u maloj mjeri veže (55%) za ljudske proteine. Prividan volumen distribucije liksisenatida nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida (Vz/F) iznosi približno 100 l. Prividan volumen distribucije inzulina glargina nakon supkutane primjene kombinacije inzulina glargina i liksisenatida (Vss/F) iznosi približno 1700 l.

Biotransformacija i eliminacija

Ispitivanje metabolizma u bolesnika sa šećernom bolešću koji su primili samo inzulin glargin ukazuje da se inzulin glargin brzo metabolizira na karboksilnim krajevima B lanca pri čemu nastaju dva aktivna metabolita: M1 (21A-Gly-inzulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-inzulin). Glavni cirkulirajući

metabolit u plazmi je M1. Farmakokinetički i farmakodinamički nalazi pokazuju da se učinak supkutane injekcije inzulina glargina uglavnom temelji na izloženosti metabolitu M1.

Kao peptid, liksisenatid se eliminira glomerularnom filtracijom nakon čega slijedi tubularna reapsorpcija i zatim metabolička razgradnja, što rezultira nastankom manjih peptida i aminokiselina, koji ponovno ulaze u metabolizam proteina. Nakon primjene višekratnih doza u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 srednja vrijednost terminalnog poluvijeka bila je približno 3 sata, a prividni srednji klirens (CL/F) približno 35 l/h.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U ispitanika s blagim (klirens kreatinina 60-90 ml/min izračunat prema Cockcroft-Gaultovoj formuli), umjerenim (klirens kreatinina 30-60 ml/min) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 ml/min) AUC liksisenatida je bio povećan za 46%, 51% odnosno 87%. Inzulin glargin nije ispitivan u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, u bolesnika sa oštećenjem funkcije bubrega potreba za inzulinom može biti smanjena zbog smanjenog metabolizma inzulina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Budući da se klirens liksisenatida odvija prvenstveno putem bubrega, nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u bolesnika s akutnim ili kroničnim oštećenjem funkcije jetre. Ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo utjecati na farmakokinetiku liksisenatida.

Inzulin glargin nije ispitivan u bolesnika sa šećernom bolešću i oštećenjem funkcije jetre. Međutim, u bolesnika sa oštećenjem funkcije jetre potreba za inzulinom može biti smanjena zbog smanjenog kapaciteta za glukoneogenezu i smanjenog metabolizma inzulina.

Dob, rasa, spol i tjelesna težina Inzulin glargin

Utjecaj dobi, rase i spola na farmakokinetiku inzulina glargina nije procijenjen. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih osoba liječenih inzulinom glarginom (100 jedinica/ml), analiza podskupina prema dobi, rasi i spolu nije ukazala na razlike u sigurnosti i djelotvornosti.

Liksisenatid

Dob nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida. U farmakokinetičkom ispitivanju starijih osoba koje ne boluju od šećerne bolesti primjena liksisenatida u dozi od 20 µg dovela je do srednjeg povećanja AUC-a liksisenatida od 29% u starijoj populaciji (11 ispitanika u dobi od 65 do 74 godina i 7 ispitanika u dobi od ≥ 75 godina) u usporedbi s 18 ispitanika u dobi od 18 do 45 godina, što je vjerojatno povezano sa smanjenom funkcijom bubrega u starijoj dobnoj skupini.

S obzirom na rezultate farmakokinetičkih ispitivanja provedenih s ispitanicima bijele rase te japanskog i kineskog podrijetla, etničko podrijetlo nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Spol nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku liksisenatida.

Tjelesna težina nema klinički značajan učinak na AUC liksisenatida.

Imunogenost

U prisutnosti protutijela na liksisenatid, izloženost liksisentidu i varijabilnost u izloženosti se značajno povećavaju neovisno o dozi.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja sa lijekom Suliqua u djece i adolescenata ispod 18 godina starosti.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena ispitivanja na životinjama s kombinacijom inzulina glargina i liksisenatida kako bi se ocijenila toksičnost ponovljenih doza, kancerogenosti, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti.

Inzulin glargin

Neklinički podaci za inzulin glargin ne upućuju na posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Liksisenatid

U 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti nakon supkutane primjene u štakora i miševa primijećeni su nesmrtonosni tumori C-stanica štitnjače za koje se smatra da su uzrokovani negenotoksičnim mehanizmom posredovanim receptorom GLP-1, na koji su glodavci iznimno osjetljivi. U štakora su pri svim dozama opaženi hiperplazija C-stanica i adenom, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) nije se mogla utvrditi. U miševa su se ti učinci javili kod razine izloženosti više od 9,3 puta veće od one koja se postiže u ljudi nakon primjene terapijske doze. Karcinom C-stanica nije opažen u miševa, a u štakora se javio kod razine izloženosti približno 900 puta veće od izloženosti u ljudi nakon primjene terapijske doze.

U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti nakon supkutane primjene u miševa, u skupini koja je primala srednju dozu opažena su 3 slučaja adenokarcinoma u endometriju, uz statistički značajan porast koji odgovara omjeru izloženosti od 97 puta. Nisu opaženi učinci povezani s liječenjem.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na izravne štetne učinke na plodnost u mužjaka i ženki štakora. U pasa liječenih liksisenatidom primijećene su reverzibilne lezije na testisima i epididimisu. U zdravih muškaraca nije primijećen s tim povezan učinak na spermatogenezu.

U ispitivanjima embriofetalnog razvoja opažene su malformacije, zastoj u rastu, zakašnjelo okoštavanje i učinci na skeletu pri svim dozama liksisenatida u štakora (omjer izloženosti 5 puta veći od onog u ljudi) te pri visokim dozama liksisenatida u kunića (omjer izloženosti 32 puta veći od onog u ljudi). U obje je vrste primijećena blaga toksičnost za majku koja se manifestirala niskim unosom hrane i smanjenom tjelesnom težinom. Neonatalni rast bio je smanjen u mužjaka štakora izloženih visokim dozama liksisenatida tijekom kasne gestacije i laktacije, a opaženo je i blago povećanje smrtnosti mladunčadi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

glicerol 85% metionin metakrezol

koncentrirana kloridna kiselina (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

24 mjeseca.

Rok valjanosti nakon prve uporabe brizgalice: 14 dana

Brizgalice u uporabi

Čuvati ispod 30°C. Ne odlagati u hladnjak. Ne zamrzavati. Ne čuvati s pričvršćenom iglom.

Brizgalicu čuvati dalje od izravnog izvora topline i svjetlosti. Nakon svake injekcije, zatvarač brizgalice se mora vratiti na brizgalicu radi zaštite od svjetlosti.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorene brizgalice

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Ne zamrzavati ili stavljati kraj odjeljka za zamrzavanje ili rashladnog uloška.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon otvaranja vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Uložak od bezbojnog stakla tipa I s crnim klipom (brombutilna guma) te prstenastim zatvaračem (aluminij) i umetnutim laminiranim zaštitnim pločicama (brombutilna guma sa strane okrenute prema lijeku i poliizopren s vanjske strane) koji sadrži 3 ml otopine. Svaki uložak ugrađen je u brizgalicu za jednokratnu uporabu.

Igle nisu uključene u pakiranje.

Pakiranja od 3 ili 5 napunjenih brizgalica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Prije prve uporabe, brizgalica se mora izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 30°C 1 do 2 sata.

Uložak treba pregledati prije uporabe. Smije se upotrijebiti samo ako je otopina bistra, bezbojna, ako nema vidljivih krutih čestica i ako je vodenaste konzistencije.

Suliqua se ne smije miješati ni s jednim drugim inzulinom niti razrjeđivati. Miješanje ili razrjeđivanje može promijeniti vrijeme i način djelovanja lijeka, a miješanje može uzrokovati taloženje.

Prije svake uporabe mora se pričvrstiti nova igla. Igle se ne smiju ponovno upotrebljavati. Nakon svake injekcije bolesnik treba baciti iglu.

U slučaju začepljenja igle, bolesnici se moraju pridržavati uputa opisanih u 'Uputama za uporabu' koje dolaze zajedno s uputom o lijeku.

Prazne brizgalice se ne smiju nikada ponovno upotrijebiti i moraju se propisno zbrinuti.

Da bi se spriječio mogući prijenos bolesti, svaku brizgalicu smije koristiti samo jedan bolesnik.

Prije svake injekcije uvijek se mora provjeriti naljepnica kako ne bi došlo do medikacijskih pogrešaka zbog zamjene lijeka Suliqua i drugih antidijabetičkih lijekova koji se injiciraju, a to uključuje i dvije različite brizgalice lijeka Suliqua (vidjeti dio 4.4).

Upute za uporabu koje dolaze s uputom o lijeku moraju se pažljivo pročitati prije uporabe lijeka

Suliqua.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

sanofi-aventis groupe 54, rue La Boétie

F – 75008 Paris Francuska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1157/001

EU/1/16/1157/002

EU/1/16/1157/003

EU/1/16/1157/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept