Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sustiva (efavirenz) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AG03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSustiva
ATK šifraJ05AG03
Tvarefavirenz
ProizvođačBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1.NAZIV LIJEKA

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule

SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 50 mg efavirenza.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 28,5 mg laktoze (u obliku hidrata).

SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg efavirenza.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 57,0 mg laktoze (u obliku hidrata).

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg efavirenza.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 114 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule

Tamnožuto-bijele, s otisnutom oznakom „SUSTIVA“ na tamnožutoj kapici i „50 mg“ na bijelom tijelu.

SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule

Bijele, s otisnutom oznakom „SUSTIVA“ na tijelu i „100 mg“ na kapici.

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

Tamnožute, s otisnutom oznakom „SUSTIVA“ na tijelu i „200 mg“ na kapici.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

SUSTIVA je indicirana u kombiniranom antivirusnom liječenju odraslih, adolescenata i djece u dobi od

3 mjeseca i starijih te tjelesne težine od najmanje 3,5 kg, zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1).

SUSTIVA nije adekvatno ispitana u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, odnosno u bolesnika s brojem CD4 <50 stanica/mm3 ili u onih u kojih nije uspjelo liječenje protokolima s inhibitorom

proteaze (IP). Iako nije dokazana križna rezistencija između efavirenza i inhibitora proteaze, zasad nema dovoljno podataka o djelotvornosti naknadne primjene kombinirane terapije temeljene na inhibitorima proteaze nakon neuspjeha terapije u koju je bila uključena SUSTIVA.

Approved v 1.0

Za sažetak kliničkih i farmakodinamičkih podataka vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s HIV infekcijom.

Doziranje

Efavirenz se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Radi lakšeg podnošenja nuspojava na živčani sustav, preporučuje se uzimanje lijeka prije spavanja

(vidjeti dio 4.8).

Odrasli

Preporučena doza lijeka efavirenz u kombinaciji s nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), s inhibitorom proteaze ili bez njega (vidjeti dio 4.5), jest 600 mg peroralno, jedanput na dan.

Prilagodba doze

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s vorikonazolom doza održavanja vorikonazola mora se povisiti na 400 mg svakih 12 sati, a doza lijeka efavirenz sniziti za 50%, tj. na dozu od 300 mg jedanput na dan.

Nakon prestanka liječenja vorikonazolom ponovno treba uvesti početnu dozu efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s rifampicinom u bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više može se razmotriti povećanje doze lijeka efavirenz na 800 mg na dan (vidjeti dio 4.5).

Djeca i adolescenti (3 mjeseca do 17 godina)

Preporučene doze efavirenza u kombinaciji s inhibitorom proteaze i/ili NRTI-ma za bolesnike u dobi između 3 mjeseca i 17 godina prikazane su u Tablici 1. Efavirenz cijele tvrde kapsule smiju se davati samo djeci koja sigurno mogu progutati tvrde kapsule.

Tablica 1: Doza za djecu koju treba primjenjivati jedanput na dan*

Approved v 1.0

Tjelesna težina

Doza efavirenza

Broj kapsula ili

tableta i jačina za

kg

(mg)

primjenu

 

 

3,5 do < 5

jedna kapsula od

 

 

100 mg

5 do < 7,5

jedna kapsula od

 

 

100 mg + jedna

 

 

kapsula od 50 mg

7,5 do < 15

jedna kapsula od

200 mg

 

 

 

 

jedna kapsula od

15 do < 20

200 mg + jedna

 

 

kapsula od 50 mg

20 do < 25

tri kapsule od

100 mg

 

 

 

 

tri kapsule od

25 do < 32,5

100 mg + jedna

 

 

kapsula od 50 mg

32,5 do < 40

dvije kapsule od

200 mg

 

 

 

 

jedna tableta od

≥ 40

600 mg ILI tri

 

 

kapsule od 200 mg

*Za informacije o bioraspoloživosti sadržaja kapsule pomiješanog s hranom, vidjeti dio 5.2.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika sa zatajenjem bubrega. No, s obzirom da se manje od 1% efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagom bolešću jetre mogu se liječiti uobičajenim preporučenim dozama efavirenza. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog sustava (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka efavirenz u djece mlađe od 3 mjeseca ili u djece tjelesne težine manje od

3,5 kg nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Preporučuje se uzimati efavirenz na prazan želudac. Povišene koncentracije efavirenza zapažene nakon primjene efavirenza uz hranu mogu povećati učestalost nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici koji ne mogu progutati kapsulu

Approved v 1.0

Posipanje sadržaja kapsule: za bolesnike od najmanje 3 mjeseca starosti i tjelesne težine od najmanje

3,5 kg koji ne mogu progutati kapsulu, sadržaj kapsule može se primijeniti s malom količinom hrane koristeći kao način primjene posipanje sadržaja kapsule (vidjeti dio 6.6 za upute). Nikakva dodatna hrana ne smije se uzimati u razdoblju do 2 sata nakon uzimanja efavirenza.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom niti ergot alkaloidima (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom) jer kompeticija efavirenza za CYP3A4 može uzrokovati inhibiciju metabolizma i stvoriti mogućnost pojave ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava [npr. srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije] (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) jer njihova istodobna primjena može sniziti koncentraciju efavirenza u plazmi i smanjiti njegove kliničke učinke (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Efavirenz se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u liječenju HIV-a niti ga se smije kao jedinog dodavati neučinkovitom režimu liječenja. Monoterapijska primjena efavirenza brzo dovodi do nastanka rezistentnog soja virusa. Pri izboru novih antiretrovirusnih lijekova za kombiniranu primjenu s efavirenzom mora se razmotriti mogućnost razvoja virusne križne rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza s tabletama koje sadrže fiksnu kombinaciju efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata osim ako nije potrebno zbog prilagodbe doze

(na primjer, s rifampicinom).

Istodobna primjena ekstrakata Ginkga bilobe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Prilikom propisivanja lijekova istodobno s lijekom efavirenz, liječnici moraju proučiti odgovarajući

Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Ako se prekine primjena jednog od antiretrovirusnih lijekova u kombiniranoj terapiji zbog sumnje na nepodnošenje, mora se ozbiljno razmotriti istodobni prekid liječenja svim antiretrovirusnim lijekovima. Antiretrovirusni lijekovi se moraju ponovno početi uzimati u isto vrijeme po povlačenju simptoma intolerancije. Ne preporučuje se intermitentna monoterapija niti sekvencijalno ponovno uvođenje antiretrovirusnih lijekova zbog povećane mogućnosti selekcije rezistentnog virusa.

Osip

U kliničkim ispitivanjima efavirenza prijavljen je blag do umjeren osip, koji se obično povlačio u nastavku liječenja. Primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida može poboljšati podnošljivost lijeka i ubrzati nestajanje osipa. Jak osip praćen nastajanjem mjehurića, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijama prijavljen je u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Liječenje efavirenzom mora se prekinuti u bolesnika u kojih se razvio jak osip s mjehurićima, deskvamacijom, zahvaćanjem sluznice ili vrućicom. Prekine li se liječenje efavirenzom, mora se razmotriti i prekid liječenja drugim antiretrovirusnim lijekovima kako bi se izbjegao razvoj rezistentnih virusa (vidjeti dio 4.8).

Approved v 1.0

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno (vidjeti dio 4.8). Efavirenz se ne preporučuje bolesnicima koji su imali po život opasnu kožnu reakciju (npr. Stevens-Johnsonov sindrom) tijekom uzimanja nekog drugog NNRTI-ja.

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske nuspojave. Čini se da u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. To se posebno odnosi na tešku depresiju koja se češće javljala u bolesnika s depresijom u anamnezi. Nakon stavljanja u promet također su prijavljeni slučajevi teške depresije, samoubojstava, deluzija i psihotičnog ponašanja. Bolesnike se mora savjetovati da se u slučaju pojave simptoma poput teške depresije, psihoze ili suicidalnih misli odmah obrate svom liječniku kako bi se procijenila mogućnost povezanosti simptoma s primjenom efavirenza te ustanovilo nadmašuju li rizici nastavka liječenja njenu korist, ako se povezanost potvrdi (vidjeti dio 4.8).

Simptomi živčanog sustava

Simptomi poput omaglice, nesanice, somnolencije, poremećene koncentracije i neuobičajenih snova, ali i drugi simptomi, često su prijavljivane nuspojave u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan (vidjeti dio 4.8). Simptomi živčanog sustava obično se počinju javljati prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestaju nakon 2 do 4 tjedna. Ako se ovi česti simptomi pojave, bolesnike se mora informirati da će se njihovo stanje vjerojatno poboljšati s nastavkom liječenja i da njihova pojava nije predznak kasnijeg nastupa nekih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali efavirenz zabilježene su konvulzije, uglavnom u onih s poznatom anamnezom napadaja. Bolesnicima koji istodobno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno razgrađuju u jetri, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital, potrebno je periodički kontrolirati koncentracije u plazmi. U ispitivanju interakcije lijekova istodobna primjena karbamazepina s efavirenzom snizila je koncentraciju karbamazepina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Nužan je oprez u svih bolesnika s napadajima u anamnezi.

Jetreni događaji

Nakon stavljanja u promet prijavljeno je nekoliko slučajeva zatajenja jetre u bolesnika koji nisu imali postojeću bolest jetre ni druge prepoznatljive čimbenike rizika (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji nemaju postojeće poremećaje funkcije jetre ili druge čimbenike rizika mora se razmotriti praćenje jetrenih enzima.

Utjecaj hrane

Primjena lijeka efavirenz s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) i može povećati učestalost nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimati lijek efavirenz na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunološkom deficijencijom u trenutku uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis jiroveci (ranije poznatim

Approved v 1.0

kao Pneumocystis carinii). Svaki simptom upale mora se procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr.Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li tupu bol i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri pokretima.

Posebne populacije

Bolest jetre

Efavirenz je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre jer nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo zaključiti je li potrebna prilagodba doze. Budući da se efavirenz značajno metabolizira posredstvom citokroma P450 te zbog ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, potreban je oprez pri primjeni efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Te bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog sustava. Laboratorijske pretrage moraju se provesti u periodičkim intervalima radi procjene njihove bolesti jetre

(vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost efavirenza nisu utvrđene u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima funkcije jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U bolesnika s već oštećenom funkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja pojavljuju se učestaliji poremećaji funkcije jetre te ih se stoga mora nadzirati sukladno uobičajenoj praksi. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre ili su vrijednosti serumskih transaminaza trajno povišene više od 5 puta iznad gornje granice normale, treba procijeniti korist nastavka liječenja efavirenzom u odnosu na mogući rizik značajnog toksičnog oštećenja jetre. U tih se bolesnika mora razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji imaju hepatotoksičan učinak preporučuje se i praćenje jetrenih enzima. U slučaju istodobne antivirusne terapije za liječenje hepatitisa B ili C treba proučiti i relevantne informacije za te lijekove.

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega. S obzirom da se manje od 1% doze efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.2). Budući da nema iskustva s primjenom u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, preporučuje se strogi nadzor bolesnika u toj populaciji.

Approved v 1.0

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja nisu provedena na dovoljnom broju starijih bolesnika da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor na liječenje od onoga u mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Efavirenz nije ispitivan u djece mlađe od 3 mjeseca niti u djece čija je tjelesna težina manja od 3,5 kg. Stoga se efavirenz ne smije davati djeci mlađoj od 3 mjeseca.

Osip je prijavljen u 59 od 182 djece (32%) liječene efavirenzom, a u šestero bolesnika je bio težak. Može se razmotriti profilaktička primjena odgovarajućih antihistaminika prije početka liječenja djece efavirenzom.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Efavirenz je in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Koncentracije u plazmi onih tvari koje su supstrati tih enzima mogu se smanjiti pri istodobnoj primjeni s efavirenzom. In vitro, efavirenz je također inhibitor CYP3A4. Stoga teoretski, efavirenz u početku može povećati izloženost supstratima

CYP3A4 pa je potreban oprez sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.3).

Efavirenz može inducirati CYP2C19 i CYP2C9. Međutim, in vitro je uočena i inhibicija te neto učinak istodobne primjene sa supstratima tih enzima nije razjašnjen (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može se povećati kada se primjenjuje s lijekovima (npr. ritonavirom) ili hranom

(npr. sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Tvari ili biljni pripravci (npr. ekstrakti Ginkga bilobe i gospine trave) koji induciraju te enzime mogu povisiti smanjene koncentracije efavirenza u plazmi. Istodobna primjena s gospinom travom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktima Ginkga bilobe (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Efavirenz se ne smije primjenjivati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ni ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovog metabolizma može uzrokovati ozbiljne i po život opasne štetne događaje (vidjeti dio 4.3).

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Istodobna primjena efavirenza i gospine trave ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirana. Koncentracija efavirenza u plazmi može se smanjiti zbog istodobne primjene gospine trave zato što gospina trava izaziva indukciju enzima koji metaboliziraju lijek i/ili transportnih proteina.

Ako bolesnik već uzima gospinu travu, mora prestati s njezinom primjenom te provjeriti koncentraciju virusa i po mogućnosti koncentraciju efavirenza. Nakon prestanka uzimanja gospine trave koncentracija efavirenza može se povećati, pa će biti potrebno prilagoditi njegovu dozu. Inducirajući učinak gospine trave može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka primjene (vidjeti dio 4.3).

Ostale interakcije

Approved v 1.0

Interakcije između efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih lijekova osim inhibitora proteaze te drugih lijekova koji nisu antiretrovirusni lijekovi popisane su u Tablici 2 (povećanje je označeno kao "↑", smanjenje kao "↓", bez promjene kao "↔", a jedanput svakih 8 ili 12 sati kao "svakih

8h" ili "svakih 12h"). Ako su dostupni, podaci o intervalima pouzdanosti od 90% ili 95% navedeni su u zagradama. Ispitivanja su provedena u zdravih ispitanika, osim ako nije drugačije navedeno.

Tablica 2: Interakcije između efavirenza i drugih lijekova u odraslih

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

HIV antivirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (popodne):

Ne preporučuje se istodobna

(400 mg jedanput na dan/100 mg

AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10)

primjena efavirenza s

jedanput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27)

atazanavirom/ritonavirom. Ako je

dan, sve uzeto uz hranu)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)

potrebno primjenjivati atazanavir

 

 

istodobno s NNRTI-jem, može se

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (popodne):

razmotriti povišenje doze

(400 mg jedanput na dan/200 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26)

atazanavira na 400 mg i ritonavira

jedanput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26)

na 200 mg, u kombinaciji s

dan, sve uzeto uz hranu)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)

efavirenzom, pod pomnim

 

(indukcija CYP3A4)

kliničkim nadzorom.

 

* u usporedbi s kombinacijom

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

 

 

jedanput na dan navečer, bez

 

 

efavirenza. Ovo sniženje Cmin

 

 

atazanavira može negativno utjecati na

 

 

djelotvornost atazanavira.

 

 

** na temelju povijesne usporedbe

 

darunavir/ritonavir/efavirenz

darunavir:

Primjena efavirenza u kombinaciji

(300 mg dvaput na dan*/100 mg

AUC: ↓ 13%

s darunavirom/ritonavirom u dozi

dvaput na dan/600 mg jedanput na

Cmin: ↓ 31%

od 800/100 mg jedanput na dan

dan)

Cmax: ↓ 15%

može rezultirati suboptimalnim

 

(indukcija CYP3A4)

Cmin darunavira. Ako se efavirenz

* niža doza od preporučene,

efavirenz:

primjenjuje u kombinaciji s

očekuju se isti nalazi i kod

AUC: ↑ 21%

darunavirom/ritonavirom, treba

preporučene doze

Cmin: ↑ 17%

primijeniti dozu

 

Cmax: ↑ 15%

darunavira/ritonavira od

 

(inhibicija CYP3A4)

600/100 mg dvaput na dan. Ova

 

 

kombinacija mora se primjenjivati

 

 

uz oprez.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

 

 

tablici.

fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(700 mg dvaput na dan/100 mg

farmakokinetičkih interakcija.

niti jednog od navedenih lijekova.

dvaput na dan/600 mg jedanput na

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže

dan)

 

u tablici.

fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

 

niti jednog od navedenih lijekova.

 

 

 

fosamprenavir/sakvinavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Ne preporučuje se jer se za oba

 

 

IP-a očekuje značajno smanjena

 

 

izloženost.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

indinavir/efavirenz

indinavir:

Kad se odabire režim koji

(800 mg svakih 8h/200 mg jedanput

AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)

uključuje i efavirenz i indinavir

na dan)

Cmin: ↓ 40%

potrebno je uzeti u obzir

 

Slično smanjenje izloženosti

opsežnost opaženih

 

indinaviru opaženo je kad se indinavir

farmakokinetičkih interakcija

 

1000 mg svakih 8h primjenjivao s

budući da nije utvrđen klinički

 

efavirenzom 600 mg na dan.

značaj sniženih koncentracija

 

(indukcija CYP3A4)

indinavira.

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

farmakokinetičkih interakcija.

efavirenza kad se daje s

indinavir/ritonavir/efavirenz

indinavir:

indinavirom ili

(800 mg dvaput na dan/100 mg

AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32) b

indinavirom/ritonavirom.

dvaput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26) b

 

dan)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59) b

Vidjeti i navode za ritonavir, niže

 

efavirenz:

u tablici.

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

 

Geometrijska srednja vrijednost Cmin

 

 

indinavira (0,33 mg/l) kad se davao s

 

 

ritonavirom i efavirenzom bila je viša

 

 

od povijesne srednje vrijednosti Cmin

 

 

(0,15 mg/l) kad se indinavir davao sam

 

 

u dozi od 800 mg svakih 8h. U

 

 

bolesnika s HIV-1 infekcijom (n=6),

 

 

farmakokinetika indinavira i efavirenza

 

 

općenito je bila usporediva s onom u

 

 

nezaraženih dobrovoljaca.

 

lopinavir/ritonavir meke kapsule ili

Znatno snižena izloženost lopinaviru.

Uz efavirenz mora se razmotriti

oralna otopina/efavirenz

 

povećanje doze lopinavir/ritonavir

 

 

mekih kapsula ili oralne otopine za

lopinavir/ritonavir tablete/efavirenz

 

33% (4 kapsule/~6,5 ml dvaput na

 

 

dan umjesto 3 kapsule/5 ml dvaput

(400/100 mg dvaput na dan/ 600 mg

Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%

na dan). Potreban je oprez, jer

jedanput na dan)

 

ovako prilagođena doza može biti

 

 

nedovoljna za neke bolesnike.

(500/125 mg dvaput na dan/ 600 mg

Koncentracije lopinavira: slično kao

Dozu lopinavir/ritonavir tableta

jedanput na dan)

kod primjene lopinavira/ritonavira u

mora se povisiti na 500/125 mg

 

dozi od 400/100 mg dvaput na dan bez

dvaput na dan kada se primjenjuju

 

efavirenza

istodobno s efavirenzom u dozi od

 

 

600 mg jedanput na dan.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

 

 

tablici.

nelfinavir/efavirenz

nelfinavir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(750 mg svakih 8h/600 mg jedanput

AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)

niti jednog od navedenih lijekova.

na dan)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)

 

 

Ova se kombinacija općenito dobro

 

 

podnosila.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

ritonavir/efavirenz

ritonavir:

Kad se efavirenz primjenjuje s

(500 mg dvaput na dan/600 mg

jutarnji AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)

niskom dozom ritonavira, mora se

jedanput na dan)

večernji AUC: ↔

uzeti u obzir mogućnost povećane

 

jutarnji Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)

incidencije štetnih događaja

 

večernji Cmax: ↔

povezanih s efavirenzom zbog

 

jutarnji Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) b

moguće farmakodinamičke

 

večernji Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)b

interakcije.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b

 

 

(inhibicija oksidativnog metabolizma

 

 

posredovanog izoenzimima CYP-a)

 

 

Kad se efavirenz davao s ritonavirom u

 

 

dozi od 500 mg ili 600 mg dvaput na

 

 

dan, ta se kombinacija nije dobro

 

 

podnosila (na primjer, javile su se

 

 

omaglica, mučnina, parestezija i

 

 

povišene vrijednosti jetrenih enzima).

 

 

Nije dostupno dovoljno podataka o

 

 

podnošljivosti efavirenza s niskom

 

 

dozom ritonavira (100 mg jedanput ili

 

 

dvaput na dan).

 

sakvinavir/ritonavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

 

 

mogla dati preporuka za doziranje.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, gore u

 

 

tablici. Ne preporučuje se primjena

 

 

efavirenza u kombinaciji sa

 

 

sakvinavirom kao jedinim

 

 

inhibitorom proteaze.

Antagonist CCR5

 

 

maravirok/efavirenz

maravirok:

Vidjeti Sažetak opisa svojstava

(100 mg dvaput na dan/600 mg

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)

lijeka za lijek koji sadrži

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

maravirok.

 

Koncentracije efavirenza nisu mjerene,

 

 

ne očekuje se nikakav učinak.

 

Inhibitori integraze

 

 

raltegravir/efavirenz

raltegravir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(400 mg u jednokratnoj dozi/ -)

AUC: ↓ 36%

raltegravira.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

NRTI i NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Specifična ispitivanja interakcija

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

između efavirenza i NRTI-ja nisu

niti jednog lijeka.

 

provedena osim za lamivudin,

 

 

zidovudin i tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat. Ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije jer se NRTI ne

 

 

metaboliziraju istim putem kao

 

 

efavirenz pa nije vjerojatno da bi došlo

 

 

do kompeticije za iste metaboličke

 

 

enzime i putove eliminacije.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

NNRTI/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Kako se primjena dva NNRTI-ja

 

 

nije pokazala korisnom u smislu

 

 

djelotvornosti i sigurnosti,

 

 

istodobna primjena efavirenza i

 

 

drugog NNRTI-ja se ne

 

 

preporučuje.

Hepatitis C antivirusni lijekovi

 

 

boceprevir/efavirenz

boceprevir:

Najniže koncentracije boceprevira

(800 mg triput na dan/600 mg

AUC: ↔ 19%*

u plazmi bile su smanjene kada se

jednaput na dan )

Cmax: ↔ 8 %

primjenjivao s efavirenzom.

 

Cmin: ↓ 44%

Klinički ishod ovog opaženog

 

efavirenz:

smanjenja najnižih koncentracija

 

AUC: ↔ 20%

boceprevira u plazmi nije direktno

 

Cmax: ↔ 11%

procijenjen.

 

(indukcija CYP3A - utjecaj na

 

 

boceprevir)

 

 

*0-8 sati

 

 

Nema utjecaja (↔) jednako smanjenje

 

 

procjene srednje vrijednosti omjera od

 

 

≤ 20% ili povećanje procjene srednje

 

 

vrijednosti omjera od ≤ 25%

 

telaprevir/efavirenz

telaprevir (u odnosu na 750 mg svakih

Ako se efavirenz i telaprevir

(1125 mg svakih 8h/600 mg

8h)

primjenjuju istodobno, telaprevir

jedanput na dan)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)

u dozi od 1125 mg treba

 

Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 do ↓ 24)

primijeniti svakih 8 sati.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 do ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)

 

 

(indukcija CYP3A efavirenzom)

 

simeprevir/efavirenz

simeprevir:

Istodobna primjena simeprevira s

(150 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)

efavirenzom rezultirala je

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)

značajnim smanjenjem

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)

koncentracija simeprevira u

 

efavirenz:

plazmi zbog indukcije CYP3A

 

AUC: ↔

efavirenzom, što može rezultirati

 

Cmax: ↔

gubitkom terapijskog učinka

 

Cmin: ↔

simeprevira. Istodobna primjena

 

 

simeprevira s efavirenzom se ne

 

Nema utjecaja (↔) jednako smanjenje

preporučuje.

 

procjene srednje vrijednosti omjera od

 

 

≤20% ili povećanje procjene srednje

 

 

vrijednosti omjera od ≤25%

 

 

(indukcija CYP3A4 enzima)

 

Antibiotici

 

 

azitromicin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(600 mg jednokratna doza/400 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

klaritromicin/efavirenz

klaritromicin:

Klinički značaj opaženih

(500 mg svakih 12h/400 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)

promjena koncentracije

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

klaritromicina u plazmi nije

 

klaritromicin 14-hidroksimetabolit:

poznat. Može se razmotriti

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)

primjena alternative

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)

klaritromicinu (npr. azitromicin).

 

efavirenz:

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

AUC: ↔

efavirenza.

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Osip se pojavio u 46% nezaraženih

 

 

dobrovoljaca koji su primali efavirenz

 

 

i klaritromicin.

 

drugi makrolidni antibiotici (npr.

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

eritromicin)/efavirenz

 

mogla dati preporuka za dozu.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

rifabutin/efavirenz

rifabutin:

Dnevnu dozu rifabutina mora se

(300 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)

povećati za 50% kad se

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

primjenjuje s efavirenzom. Treba

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)

razmotriti udvostručenje doze

 

efavirenz:

rifabutina u režimima u kojima se

 

AUC: ↔

rifabutin primjenjuje 2 ili 3 puta

 

Cmax: ↔

tjedno u kombinaciji s

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)

efavirenzom. Klinički učinak ove

 

(indukcija CYP3A4)

prilagodbe doze nije dostatno

 

 

procijenjen. Kod prilagodbe doze

 

 

mora se uzeti u obzir

 

 

podnošljivost i virološki odgovor

 

 

u pojedinog bolesnika (vidjeti

 

 

dio 5.2).

rifampicin/efavirenz

efavirenz:

Kod istodobne primjene

(600 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)

rifampicina u bolesnika tjelesne

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)

težine 50 kg ili više, povećanje

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

dnevne doze efavirenza na 800 mg

 

(indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

može pružiti sličnu izloženost kao

 

 

kod primjene dnevne doze od

 

 

600 mg bez rifampicina. Klinički

 

 

učinak ove prilagodbe doze nije

 

 

dostatno procijenjen. Kod

 

 

prilagodbe doze mora se uzeti u

 

 

obzir podnošljivost i virološki

 

 

odgovor u pojedinog bolesnika

 

 

(vidjeti dio 5.2). Nije potrebno

 

 

prilagođavati dozu rifampicina.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

Antifungalni lijekovi

 

 

itrakonazol/efavirenz

itrakonazol:

Budući da se ne može dati

(200 mg svakih 12h/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)

preporuka za dozu itrakonazola,

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)

mora se razmotriti primjena

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58)

drugog antifungalnog lijeka.

 

(snižena koncentracija itrakonazola:

 

 

indukcija CYP3A4)

 

 

hidroksiitrakonazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

 

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajne

 

 

farmakokinetičke promjene.

 

posakonazol/efavirenz

posakonazol:

Istodobna primjena posakonazola i

--/400 mg jedanput na dan

AUC: ↓ 50%

efavirenza mora se izbjegavati,

 

Cmax: ↓ 45%

osim ako je korist za bolesnika

 

(indukcija UDP-G)

veća od rizika.

vorikonazol/efavirenz

vorikonazol:

Kad se efavirenz primjenjuje

(200 mg dvaput na dan/400 mg

AUC: ↓ 77%

istodobno s vorikonazolom, doza

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 61%

održavanja vorikonazola mora se

 

efavirenz:

povisiti na 400 mg dvaput na dan,

 

AUC: ↑ 44%

dok se doza efavirenza mora

vorikonazol/efavirenz

Cmax: ↑ 38%

sniziti za 50%, tj. na 300 mg

vorikonazol:

jedanput na dan. Kada liječenje

(400 mg dvaput na dan/300 mg

AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13)*

vorikonazolom završi, mora se

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53)*

ponovno dati početna doza

 

efavirenz:

efavirenza.

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*u usporedbi s 200 mg dvaput na dan

 

 

bez efavirenza

 

 

** u usporedbi s 600 mg jedanput na

 

 

dan bez vorikonazola

 

 

(kompetitivna inhibicija oksidativnog

 

 

metabolizma)

 

flukonazol/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(200 mg jedanput na dan /400 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

ketokonazol i drugi imidazolski

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

antimikotici

 

mogla dati preporuka za dozu.

Antimalarici

 

 

artemeter/lumefantrin/efavirenz

artemeter:

Kod istodobne primjene

(20/120 mg tableta, 6 doza od po

AUC: ↓ 51%

efavirenza i artemeter/lumefantrin

4 tablete, tijekom 3 dana/600 mg

Cmax: ↓ 21%

tableta potreban je oprez jer

jedanput na dan

dihidroartemisinin:

snižene koncentracije artemetera,

 

AUC: ↓ 46%

dihidroartemisinina ili

 

Cmax: ↓ 38%

lumefantrina mogu rezultirati

 

lumefantrin:

smanjenom antimalarijskom

 

djelotvornošću.

 

AUC: ↓ 21%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

atovakon i

atovakvon:

Istodobnu primjenu

progvanilklorid/efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)

atovakona/progvanilklorida s

(250/100 mg u jednokratnoj

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61)

efavirenzom treba izbjegavati kad

god je to moguće.

dozi/600 mg jedanput na dan)

 

 

 

 

progvanil:

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

ANTACIDI

 

 

aluminijev hidroksid-magnezijev

Antacidi koji sadrže

Ne očekuje se da bi istodobna

hidroksid-simetikon

aluminijev/magnezijev hidroksid kao

primjena efavirenza s lijekovima

antacid/efavirenz

ni famotidin nisu mijenjali apsorpciju

koji mijenjaju pH želuca utjecala

(30 ml u jednokratnoj dozi/400 mg

efavirenza.

na apsorpciju efavirenza.

u jednokratnoj dozi)

 

 

famotidin/efavirenz

 

 

(40 mg u jednokratnoj dozi/400 mg

 

 

u jednokratnoj dozi)

 

 

ANKSIOLITICI

 

 

lorazepam/efavirenz

lorazepam:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(2 mg u jednokratnoj dozi/600 mg

AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)

 

 

Ove se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

varfarin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Može biti potrebno prilagoditi

acenokumarol/efavirenz

Efiravenz može povisiti ili sniziti

dozu varfarina ili acenokumarola.

 

plazmatske koncentracije i učinke

 

 

varfarina ili acenokumarola.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

karbamazepin/efavirenz

karbamazepin:

Ne može se dati preporuka za

(400 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)

dozu. Mora se razmotriti primjena

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)

drugog antikonvulziva. Periodički

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

se mora kontrolirati koncentracija

 

efavirenz:

karbamazepina u plazmi.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53)

 

 

(sniženje koncentracije

 

 

karbamazepina: indukcija CYP3A4;

 

 

sniženje koncentracije efavirenza:

 

 

indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

 

 

U stanju dinamičke ravnoteže AUC,

 

 

Cmax i Cmin aktivnog metabolita

 

 

karbamazepin epoksida ostali su

 

 

neizmijenjeni. Istodobna primjena

 

 

viših doza efavirenza ili

 

 

karbamazepina nije ispitivana.

 

fenitoin, fenobarbital i drugi

Interakcija nije ispitivana. Postoji

Kad se efavirenz primjenjuje

antikonvulzivi koji su supstrati

mogućnost sniženja ili povišenja

istodobno s antikonvulzivom koji

izoenzima CYP450

plazmatske koncentracije fenitoina,

je supstrat izoenzima CYP450

 

fenobarbitala i drugih antikonvulziva

mora se periodički kontrolirati

 

koji su supstrati izoenzima CYP450

koncentracija antikonvulziva.

 

kad se primjenjuju istodobno s

 

 

efavirenzom.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

valproična kiselina/efavirenz

Nema klinički značajnog učinka na

Nije potrebno prilagođavati dozu

(250 mg dvaput na dan/600 mg

farmakokinetiku efavirenza.

efavirenza. Bolesnike se mora

jedanput na dan)

Ograničeni podaci pokazuju da nema

nadzirati radi kontrole napadaja.

 

klinički značajnog učinka na

 

 

farmakokinetiku valproične kiseline.

 

vigabatrin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Klinički

Nije potrebno prilagođavati dozu

gabapentin/efavirenz

značajne interakcije se ne očekuju jer

ni jednog od ovih lijekova.

 

se vigabatrin i gabapentin izlučuju

 

 

isključivo nepromijenjeni mokraćom i

 

 

nije vjerojatno da će se natjecati za iste

 

 

metaboličke enzime i putove

 

 

eliminacije s efavirenzom.

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

 

sertralin/efavirenz

sertralin:

Pri povišenju doze sertralina treba

(50 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)

se voditi kliničkim odgovorom.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

efavirenza.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

paroksetin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(20 mg jedanput na dan/600 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

fluoksetin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Kako

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

fluoksetin ima sličan metabolički

ni jednog lijeka.

 

profil paroksetinu, tj. jak inhibitorni

 

 

učinak na CYP2D6, može se očekivati

 

 

sličan izostanak interakcija za

 

 

fluoksetin.

 

Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina

 

bupropion/efavirenz

bupropion:

Dozu bupropiona treba povećavati

[150 mg u jednokratnoj dozi (s

AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)

u skladu s kliničkim odgovorom,

odgođenim oslobađanjem)/600 mg

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

ali se ne smije prekoračiti

jedanput na dan]

hidroksibupropion:

maksimalna preporučena doza

 

bupropiona. Nije potrebno

 

AUC: ↔

 

prilagođavati dozu efavirenza.

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)

 

 

 

(indukcija CYP2B6)

 

ANTIHISTAMINICI

 

 

cetirizin/efavirenz

cetirizin:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(10 mg jednokratna doza/600 mg

AUC: ↔

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)

 

 

Ove se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

KARDIOVASKULARNI LIJEKOVI

 

 

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

diltiazem/efavirenz

diltiazem:

Pri prilagodbi doze diltiazema

(240 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)

treba se voditi kliničkim

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)

odgovorom (vidjeti Sažetak opisa

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)

svojstava lijeka za diltiazem).

 

dezacetil-diltiazem:

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)

efavirenza.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

 

 

N-monodezmetil diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Povišenje vrijednosti

 

 

farmakokinetičkih parametara

 

 

efavirenza ne smatra se klinički

 

 

značajnim.

 

verapamil, felodipin, nifedipin i

Interakcija nije ispitivana. Kad se

Pri prilagodbi doze blokatora

nikardipin

efavirenz primjenjuje istodobno s

kalcijevih kanala treba se voditi

 

blokatorom kalcijevih kanala koji se

kliničkim odgovorom (vidjeti

 

razgrađuje putem enzima CYP3A4,

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

postoji mogućnost sniženja plazmatske

blokator kalcijevih kanala).

 

koncentracije blokatora kalcijevih

 

 

kanala.

 

HIPOLIPEMICI

 

 

Inhibitori HMG Co-A reduktaze

 

 

atorvastatin/efavirenz

atorvastatin:

Razine kolesterola moraju se

(10 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)

potrebno prilagođavati dozu

 

2-hidroksi atorvastatin:

atorvastatina (vidjeti Sažetak

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)

opisa svojstava lijeka za

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

atorvastatin). Nije potrebno

 

4-hidroksi atorvastatin:

prilagođavati dozu efavirenza.

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

 

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

 

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

 

pravastatin/efavirenz

pravastatin:

Razine kolesterola moraju se

(40 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

potrebno prilagođavati dozu

 

 

pravastatina (vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za pravastatin).

 

 

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

 

efavirenza.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

simvastatin/efavirenz

simvastatin:

Razine kolesterola moraju se

(40 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

potrebno prilagođavati dozu

 

simvastatinska kiselina:

simvastatina (vidjeti Sažetak

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)

opisa svojstava lijeka za

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)

simvastatin). Nije potrebno

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

prilagođavati dozu efavirenza.

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Istodobna primjena efavirenza s

 

 

atorvastatinom, pravastatinom ili

 

 

simvastatinom nije utjecala na

 

 

vrijednosti AUC ni Cmax efavirenza

 

rosuvastatin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođivati dozu

 

Rosuvastatin se uglavnom izlučuje

ni jednog lijeka.

 

neizmijenjen putem stolice pa se stoga

 

 

ne očekuje interakcija s efavirenzom.

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

peroralni:

etinilestradiol:

Uz hormonske kontraceptive

etinilestradiol + norgestimat /

AUC: ↔

mora se koristiti pouzdana

efavirenz

Cmax: ↔

mehanička metoda kontracepcije

(0,035 mg + 0,25 mg jedanput na

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)

(vidjeti dio 4.6).

dan/600 mg jedanput na dan)

norelgestromin (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

 

 

levonorgestrel (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)

 

 

(indukcija metabolizma)

 

 

efavirenz: nema klinički značajnih

 

 

interakcija.

 

 

Nije poznat klinički značaj ovih

 

 

učinaka.

 

injekcija: depo-

U tromjesečnom ispitivanju interakcije

Zbog ograničenosti dostupnih

medroksiprogesteron acetat

lijekova nisu ustanovljene značajne

podataka, uz hormonske

(DMPA)/efavirenz

razlike u farmakokinetičkim

kontraceptive mora se koristiti

(DMPA u jednokratnoj dozi od

parametrima MPA između ispitanika

pouzdana mehanička metoda

150 mg i.m.)

koji su primali antiretrovirusnu terapiju

kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

 

koja je sadržavala efavirenz i ispitanika

 

 

koji nisu primali antiretrovirusnu

 

 

terapiju. Slične su rezultate dobili i

 

 

drugi ispitivači, premda su razine MPA

 

 

u plazmi u drugom ispitivanju bile

 

 

varijabilnije. U oba su ispitivanja razine

 

 

progesterona u plazmi za ispitanike koji

 

 

su primali efavirenz i DMPA ostale

 

 

niske, sukladno supresiji ovulacije.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

implantat: etonogestrel/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Može se

Uz hormonske kontraceptive

 

očekivati smanjena izloženost

mora se koristiti pouzdana

 

etonogestrelu (indukcija CYP3A4).

mehanička metoda kontracepcije

 

Nakon stavljanja lijeka u promet

(vidjeti dio 4.6).

 

povremeno je prijavljen izostanak

 

 

kontraceptivnog učinka etonogestrela u

 

 

bolesnika koji su uzimali efavirenz.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

imunosupresivi koji se

Interakcija nije ispitivana. Može se

Može biti potrebno prilagođavati

metaboliziraju putem CYP3A4

očekivati smanjena izloženost

dozu imunosupresiva. Kad se

(npr. ciklosporin, takrolimus,

imunosupresivima (indukcija

uvodi ili prekida liječenje

sirolimus)/efavirenz

CYP3A4). Ne očekuje se da će ovi

efavirenzom, preporučuje se

 

imunosupresivi utjecati na izloženost

pažljivo pratiti koncentracije

 

efavirenzu.

imunosupresiva tijekom najmanje

 

 

2 tjedna (dok se ne postignu

 

 

stabilne koncentracije).

OPIOIDI

 

 

metadon/efavirenz

metadon:

Bolesnike se mora nadzirati kako

(stabilna doza održavanja, 35-

AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)

bi se uočili znakovi ustezanja i po

100 mg jedanput na dan/600 mg

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)

potrebi im povisiti dozu metadona

jedanput na dan)

(indukcija CYP3A4)

kako bi se ublažili simptomi

 

U ispitivanju intravenskih ovisnika

ustezanja.

 

zaraženih HIV–om istodobna primjena

 

 

efavirenza i metadona dovela je do

 

 

sniženja koncentracije metadona u

 

 

plazmi i znakova ustezanja od opijata.

 

 

Doza metadona povećana je za

 

 

prosječno 22% kako bi se ublažili

 

 

simptomi ustezanja.

 

buprenorfin/nalokson/efavirenz

buprenorfin:

Usprkos smanjenoj izloženosti

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfinu, ni jedan bolesnik

 

norbuprenorfin:

nije imao simptome ustezanja. Pri

 

AUC: ↓ 71%

istodobnoj primjeni možda neće

 

efavirenz:

biti potrebna prilagodba doze

 

Nema klinički značajnih

buprenorfina ili efavirenza.

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

a90% interval pouzdanosti, osim ako nije drugačije navedeno.

b95% interval pouzdanosti.

Druge interakcije: efavirenz se ne veže za kanabinoidne receptore. Kod primjene nekih probirnih testova prijavljeni su lažno pozitivni rezultati na kanabinoide u mokraći u nezaraženih ispitanika i ispitanika zaraženih HIV-om koji su primali efavirenz. U takvim slučajevima preporučuje se potvrdni test sa specifičnijim metodama poput plinske kromatografije/masene spektrometrije.

Approved v 1.0

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Pogledajte nastavak teksta i dio 5.3. Efavirenz se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje bolesnice ne zahtijeva takvo liječenje. Prije početka liječenja efavirenzom žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Uvijek treba primjenjivati mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (kao što su oralni i drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvijeka efavirenza, preporučuje se primjena odgovarajućih kontracepcijskih metoda tijekom 12 tjedana nakon prestanka uzimanja efavirenza.

Trudnoća

Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata. Uzročno-posljedična veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog

tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

Malformacije ploda opažene su i kod ženki majmuna koje su primale efavirenz (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Efavirenz se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Nema dovoljno podataka o učinku efavirenza na novorođenčad/dojenčad. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja SUSTIVA. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni u kojem slučaju ne doje svoju djecu kako bi izbjegle prenošenje HIV-a.

Approved v 1.0

Plodnost

Učinak efavirenza na plodnost mužjaka i ženki štakora ispitivan je samo pri dozama kojima se postiže sistemska izloženost lijeku jednaka ili manja od sistemske izloženosti u ljudi koji su primali preporučene doze efavirenza. U tim ispitivanjima efavirenz nije poremetio parenje ni plodnost mužjaka i ženki štakora (doze do 100 mg/kg/dvaput na dan) i nije utjecao na spermu niti potomke liječenih mužjaka štakora (doze do 200 mg/dvaput na dan). Nije bilo utjecaja na sposobnost razmnožavanja potomaka ženki štakora koje su dobivale efavirenz.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Efavirenz može uzrokovati omaglicu, smetnje koncentracije i/ili somnolenciju. Bolesnike treba uputiti da, ako se u njih pojave navedeni simptomi, moraju izbjegavati obavljanje potencijalno opasnih radnji kao što su vožnja ili rad sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Efavirenz je ispitan na više od 9000 bolesnika. U podskupini od 1008 odraslih bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan u kombinaciji s inhibitorima proteaze i/ili NRTI-ma najčešće prijavljene nuspojave koje su bile najmanje umjereno teške i prijavljene u najmanje 5% bolesnika bile su: osip (11,6%), omaglica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najizraženije nuspojave povezane s primjenom efavirenza su osip i simptomi živčanog sustava. Simptomi živčanog sustava obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2-4 tjedna. U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema, psihijatrijske nuspojave, uključujući tešku depresiju, samoubojstvo i psihotično ponašanje te napadaji. Primjena lijeka efavirenz uz hranu može povećati izloženost efavirenzu i dovesti do povećanja učestalosti nuspojava

(vidjeti dio 4.4).

Dugoročan sigurnosni profil protokola koji uključuje i primjenu efavirenza ispitan je u kontroliranom ispitivanju (006) u kojemu su bolesnici primali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medijan trajanja 180 tjedana), efavirenz + indinavir (n=415, medijan trajanja 102 tjedna) ili indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medijan trajanja 76 tjedana). Dugotrajna primjena efavirenza u ovom ispitivanju nije bila povezana s novim sigurnosnim pitanjima.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene umjerene ili teže nuspojave kod kojih je ustanovljena barem moguća povezanost s protokolom (prema ocjeni ispitivača), a koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima s efavirenzom u preporučenim dozama u kombiniranoj terapiji (n=1008). Također su navedene nuspojave (otisnute kurzivom) zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s antiretrovirusnim režimima koji uključuju efavirenz. Učestalost nuspojava definirana je sljedećim izrazima: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji imunološkog sustava

manje često

preosjetljivost

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

hipertrigliceridemija*

 

 

manje često

hiperkolesterolemija*

 

 

 

Approved v 1.0

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, anksioznost, depresija, nesanica *

 

 

 

manje često

emocionalna labilnost, agresija, stanje konfuzije,

 

euforično raspoloženje, halucinacije, manija,

 

paranoja, psihoza, pokušaj samoubojstva, suicidalne

 

misli*

 

 

 

rijetko

deluzije , neuroza , počinjeno samoubojstvo‡,*

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

često

poremećaji cerebelarne koordinacije i ravnoteže,

 

 

poremećaj pažnje (3,6%), omaglica (8,5%),

 

glavobolja (5,7%), somnolencija (2,0%)*

 

 

 

manje često

agitacija, amnezija, ataksija, poremećaj koordinacije,

 

konvulzije, poremećeno razmišljanje *, tremor

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

manje često

zamagljen vid

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

manje često

tinitus, vrtoglavica

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

manje često

crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

često

bolovi u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje

 

 

 

 

manje često

pankreatitis

 

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

često

povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze

 

 

(AST)*, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze

 

 

(ALT)*, povišene vrijednosti gama-

 

 

glutamiltransferaze (GGT)*

 

 

 

 

manje često

akutni hepatitis

 

 

 

 

rijetko

zatajenje jetre‡,*

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

vrlo često

osip (11,6%)*

 

 

 

 

često

pruritus

 

 

 

 

manje često

multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom*

 

 

 

 

rijetko

fotoalergijski dermatitis

 

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

manje često

ginekomastija

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

često

umor

 

 

 

Approved v 1.0

*,,Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, no učestalost je određena na temelju podataka iz 16 kliničkih ispitivanja (n=3969).

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu prijavljene kao nuspojave povezane s lijekom u bolesnika liječenih efavirenzom u 16 kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti "rijetko" određena je prema smjernicama za Sažetak opisa svojstava lijeka (A Guideline on

Summary of Product Characteristics, SmPC; rev. 2. rujna 2009.) na temelju procjene gornje granice

95% tnog intervala pouzdanosti za 0 događaja, uzimajući u obzir broj ispitanika liječenih efavirenzom u tim kliničkim ispitivanjima (n=3969).

Osip

U kliničkim je ispitivanjima 26% bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg imalo kožni osip, u odnosu na 17% onih u kontrolnim skupinama. Smatra se da je u 18% bolesnika osip bio povezan s primjenom efavirenza. Jak osip pojavio se u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom, a 1,7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog osipa. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%.

Osipi se obično javljaju u prva dva tjedna od početka liječenja efavirenzom u obliku blagih do umjerenih makulopapuloznih kožnih erupcija. U većine bolesnika osip se s nastavkom liječenja efavirenzom povlači unutar mjesec dana. Moguće je ponovno započeti liječenje efavirenzom u bolesnika koji su ga zbog osipa prekinuli. Kod ponovnog uvođenja efavirenza preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno. Prijavljene stope rekurentnog osipa nakon prelaska s liječenja nevirapinom na liječenje efavirenzom, prvenstveno na temelju podataka iz retrospektivnih kohortnih ispitivanja iz objavljene literature, kreću se od 13 do 18%, što je usporedivo sa stopama opaženim u bolesnika liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom zabilježene su ozbiljne psihijatrijske nuspojave. U kontroliranim ispitivanjima učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih događaja bila je sljedeća:

 

režim s efavirenzom

kontrolni režim

 

(n=1008)

(n=635)

- teška depresija

1,6%

0,6%

- suicidalne misli

0,6%

0,3%

- pokušaji samoubojstva

 

 

bez smrtnog ishoda

0,4%

0%

- agresivno ponašanje

0,4%

0,3%

- paranoidne reakcije

0,4%

0,3%

- manične reakcije

0,1%

0%

Čini se da bolesnici koji su u anamnezi imali psihijatrijske poremećaje imaju veći rizik za razvoj ovih ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava, čija se učestalost u njih kreće od 0,3% za manične reakcije do 2,0% za tešku depresiju i suicidalne misli. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su i slučajevi samoubojstava sa smrtnim ishodom, deluzija i psihotičnog ponašanja.

Approved v 1.0

Simptomi živčanog sustava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima često su zabilježene sljedeće nuspojave (ali ne samo one): omaglica, nesanica, somnolencija, smanjena koncentracija i neuobičajeni snovi. Simptomi živčanog sustava umjerenog do jakog intenziteta zabilježeni su u 19% bolesnika koji su primali efavirenz (teški

2%), u odnosu na 9% bolesnika u kontrolnoj skupini (teški 1%). U kliničkim je ispitivanjima 2% bolesnika liječenih efavirenzom prekinulo terapiju zbog ovih simptoma.

Simptomi živčanog sustava obično se javljaju već prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2 do 4 tjedna. U ispitivanju nezaraženih dobrovoljaca tipični simptomi živčanog sustava javljali su se s medijanom vremena pojave od 1 sat nakon uzimanja lijeka i s medijanom trajanja od

3 sata. Uzima li se efavirenz istodobno s hranom, mogući su učestaliji simptomi živčanog sustava, vjerojatno zbog povišene koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka prije spavanja može poboljšati podnošljivost ovih simptoma te se može preporučiti u prvim tjednima liječenja, kao i za bolesnike u kojih se simptomi ne povlače (vidjeti dio 4.2). Smanjenje doze ili dijeljenje dnevne doze na više doza nije se pokazalo korisnim.

Analiza podataka iz dugoročnog ispitivanja pokazala je da je nakon 24 tjedna liječenja incidencija novonastalih simptoma živčanog sustava u bolesnika koji su primali efavirenz bila uglavnom slična onoj u kontrolnih ispitanika.

Zatajenje jetre

U nekoliko izvješća o zatajenju jetre nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve bolesnika bez prethodne bolesti jetre i drugih prepoznatljivih čimbenika rizika, opisan je i fulminantni tijek, koji je u nekim slučajevima napredovao do transplantacije ili smrti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Promijenjeni laboratorijski nalazi

Jetreni enzimi: povišene vrijednosti AST-a i ALT-a više od pet puta iznad gornje granice normale

(GGN) opažene su u 3% od 1008 bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg (5-8% nakon dugotrajnog liječenja u ispitivanju 006). Slični porasti opaženi su u bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (5% nakon dugotrajnog liječenja). Porast vrijednosti GGT-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 4% svih bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg i u 1,5-2% bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (nakon dugotrajnog liječenja u 7% ispitanika koji su primali efavirenz i u 3% ispitanika u kontrolnom protokolu). Izolirani porasti GGT-a u bolesnika liječenih efavirenzom mogu biti odraz indukcije enzima. U dugotrajnom ispitivanju (006) 1% bolesnika iz svake ispitivane skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja u funkciji jetre ili žuči.

Amilaza: u podskupini od 1008 bolesnika u kliničkom ispitivanju opaženo je asimptomatsko povišenje vrijednosti amilaze u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale u 10% bolesnika liječenih efavirenzom i u 6% bolesnika u kontrolnom protokolu. Nije poznata klinička važnost asimptomatskog porasta amilaze u serumu.

Approved v 1.0

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u djece bile su uglavnom slične onima zabilježenima u odraslih bolesnika. Osip je u djece prijavljen češće nego u odraslih (59 od 182 (32%) liječenih efavirenzom) i češće je bio intenzivniji nego u odraslih (težak osip prijavljen je u 6 od 182 (3,3%) djece). Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima prije početka liječenja djece efavirenzom.

Ostale posebne populacije bolesnika

Jetreni enzimi u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C: prema podacima dugoročnog ispitivanja iz ispitivanja 006, 137 bolesnika na režimu koji je uključivao efavirenz (medijan trajanja terapije 68 tjedana) i 84 bolesnika na kontrolnom režimu (medijan trajanja 56 tjedana) bilo je seropozitivno na probiru na hepatitis B (pozitivan površinski antigen) i/ili hepatitis C (pozitivno protutijelo na hepatitis C). Među koinficiranim bolesnicima u ispitivanju 006 porast AST-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 13% bolesnika koji su primali efavirenz i u 7% u kontrolnoj skupini, a porast ALT-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 20% bolesnika na efavirenzu i u 7% bolesnika u kontrolnoj skupini. Među koinficiranim bolesnicima, 3% onih liječenih efavirenzom i 2% onih iz kontrolne skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pojedini bolesnici koji su slučajno uzeli dozu od 600 mg dvaput na dan prijavili su pojačanje simptoma živčanog sustava. Jedan je bolesnik imao nevoljne mišićne kontrakcije.

Liječenje predoziranja efavirenzom mora obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa bolesnika. Kako bi se olakšalo uklanjanje neapsorbiranog efavirenza može se primijeniti aktivni ugljen. Nema specifičnog antidota za predoziranje efavirenzom. Budući da se efavirenz u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine lijeka iz krvi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. ATK oznaka: J05AG03

Mehanizam djelovanja

Efavirenz je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1 virusa. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1, bez značajne inhibicije reverzne transkriptaze HIV 2 i staničnih DNK polimeraza (α, β, γ ili δ).

Approved v 1.0

Antivirusna aktivnost

Slobodne koncentracije efavirenza potrebne za 90- do 95%-tnu inhibiciju divljih tipova ili laboratorijskih i kliničkih izolata rezistentnih na zidovudin in vitro kretale su se između 0,46 i 6,8 nM u limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) i u kulturama makrofaga/monocita.

Rezistencija

U staničnim kulturama potentnost efavirenza protiv virusnih inačica sa zamijenjenim aminokiselinama na mjestima 48, 108, 179, 181 ili 236 u reverznoj transkriptazi (RT), ili inačica sa zamijenjenim aminokiselinama u proteazi, bila je slična onoj zabilježenoj prema divljim sojevima virusa. Pojedinačne zamjene koje su uzrokovale najveću rezistenciju na efavirenz u staničnim kulturama odgovaraju zamjeni leucina izoleucinom na mjestu 100 (L100I, 17 do 22 puta veća rezistencija) i zamjeni lizina asparaginom na mjestu 103 (K103N, 18 do 33 puta veća rezistencija). Zabilježen je više nego 100-struki gubitak osjetljivosti protiv onih HIV inačica koje su pored drugih zamjena aminokiselina u reverznoj transkriptazi imale i zamjenu K103N.

K103N je bila najčešće zabilježena zamjena u reverznoj transkriptazi virusnih izolata u bolesnika koji su imali značajan povrat (tzv. rebound) virusnog opterećenja tijekom kliničkih ispitivanja primjene efavirenza u kombinaciji s indinavirom ili zidovudinom + lamivudinom. Ova je mutacija zapažena u 90% bolesnika koji su primali efavirenz bez virološkog odgovora. Zabilježene su i zamjene u reverznoj transkriptazi na mjestima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225, ali one su bile rjeđe i često su se javljale samo u kombinaciji s K103N. Na obrazac zamjena aminokiselina u reverznoj transkriptazi udruženih s rezistencijom na efavirenz nije utjecao drugi antivirusni lijek koji se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom.

Križna rezistencija

Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin u staničnim kulturama pokazali su da zamjena K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI-ja. Dva od tri ispitana klinička izolata rezistentna na delavirdin bila su križno rezistentna na efavirenz i imala su zamjenu K103N. Treći izolat sa zamjenom na mjestu 236 u reverznoj transkriptazi nije bio križno rezistentan na efavirenz.

Virusni izolati dobiveni iz mononuklearnih stanica periferne krvi bolesnika u kojih je u kliničkim ispitivanjima izostao odgovor na liječenje efavirenzom (povrat virusnog opterećenja) ispitani su na osjetljivost na NNRTI-je. 13 izolata za koje je prethodno ustanovljeno da su rezistentni na efavirenz bilo je rezistentno i na nevirapin i delavirdin. U 5 od tih izolata rezistentnih na NNRTI ustanovljena je zamjena K103N ili zamjena valina izoleucinom na mjestu 108 (V108I) u reverznoj transkriptazi. 3 izolata dobivena od bolesnika u kojih je izostao odgovor na liječenje efavirenzom u staničnoj su kulturi i dalje bila osjetljiva na efavirenz, kao i na nevirapin i delavirdin.

Vrlo je mala vjerojatnost za križnu rezistenciju između efavirenza i inhibitora proteaze jer se vežu na različite ciljne enzime. Vjerojatnost križne rezistencije između efavirenza i NRTI-ja je mala jer imaju različita vezna mjesta i različite mehanizme djelovanja.

Klinička djelotvornost

Nisu provedena kontrolirana ispitivanja efavirenza u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, kao što su osobe s < 50 CD4 stanica/mm3, niti u bolesnika koji su već primali inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Klinička iskustva iz kontroliranih ispitivanja kombinacija koje su uključivale didanozin ili zalcitabin su ograničena.

Dva kontrolirana ispitivanja (006 i ACTG 364) u trajanju od oko godine dana u kojima je efavirenz primjenjivan u kombinaciji s NRTI-jima i/ili inhibitorima proteaze pokazale su smanjenje virusnoga opterećenja ispod granice određivanja metode i porast CD4 limfocita u bolesnika zaraženih HIV-om koji prethodno nisu primali antiretrovirusno liječenje, kao i u onih koji su primali NRTI-je. Ispitivanje

Approved v 1.0

020 pokazalo je sličnu djelotvornost tijekom 24-tjedne primjene u bolesnika koji su već primali NRTI- je. U ovim je ispitivanjima efavirenz primjenjivan u dozi od 600 mg jedanput na dan, a doza indinavira bila je 1000 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom, odnosno 800 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao bez efavirenza. Doza nelfinavira bila je 750 mg triput na dan. U svakom od ovih ispitivanja davale su se standardne doze NRTI-ja svakih 12 sati.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju 006 uspoređivao se učinak kombinacija efavirenz + zidovudin + lamivudin ili efavirenz + indinavir s kombinacijom indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 bolesnika koji prije ulaska u ispitivanje nisu primali efavirenz, lamivudin, NNRTI-je niti inhibitore proteaze. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je 341 stanica/mm3, a srednja početna vrijednost HIV-RNK bila je 60 250 kopija/ml. U Tablici 3 prikazani su rezultati djelotvornosti lijekova u ispitivanju 006 za podskupinu od 614 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje tijekom najmanje 48 tjedana. U analizi stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje (bolesnici koji nisu završili liječenje smatrani su kao neuspjeh terapije; engl. the non-completer equals failure analysis, [NC=F]), za bolesnike koji su iz bilo kojeg razloga ranije prekinuli ispitivanje ili one koji su propustili jedno mjerenje vrijednosti HIV-RNK kojemu je prethodilo ili je nakon njega uslijedilo mjerenje s rezultatima iznad granice određivanja, smatralo se da imaju HIV-RNK iznad 50 ili iznad 400 kopija/ml u vrijeme propuštenog mjerenja.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 006

 

 

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

Srednja vrijednost

 

 

HIV-RNK u plazmi

promjene od početnog

 

 

 

 

broja CD4 stanica

 

 

< 400 kopija/ml

<50 kopija/ml

stanica/mm3

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

(S.E.M.c)

Režim liječenja

n

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

aNC = F, liječenje nije završeno = terapijski neuspjeh.

bC.I., interval pouzdanosti.

cS.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dugoročni rezultati nakon 168 tjedana ispitivanja 006 (ispitivanje je završilo 160 bolesnika liječenih kombinacijom EFV+IDV, 196 bolesnika liječenih kombinacijom EFV+ZDV+3TC te 127 bolesnika liječenih kombinacijom IDV+ZDV+3TC) pokazuju održanost odgovora na liječenje s obzirom na udio bolesnika s HIV-RNK < 400 kopija/ml, HIV-RNK < 50 kopija/ml, te s obzirom na srednju vrijednost promjene od početnog broja CD4 stanica.

U Tablici 4 prikazani su rezultati djelotvornosti u ispitivanjima ACTG 364 i 020. U ispitivanje

ACTG 364 uključeno je 196 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. U ispitivanje 020 uključeno je 327 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Liječnicima je bilo dopušteno da nakon uključivanja bolesnika u ispitivanje promijene protokol NRTI-jima. Stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje bile su najveće među bolesnicima koji su promijenili NRTI.

Approved v 1.0

Tablica 4: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ACTG 364 i 020

 

 

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

Srednja vrijednost

 

 

 

HIV-RNK u plazmi

 

promjene od početnog

 

 

 

 

 

 

broja CD4 stanica

Broj ispitivanja/

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

stanica/mm3

(S.E.M.d)

Režimi liječenjab

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje ACTG 364

 

< 500 kopija/ml

< 50 kopija/ml

 

 

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV + NRTI

(59, 82)

---

---

(17,9)

EFV + NRTI

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI

(19, 42)

---

---

(13,6)

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 020

 

< 400 kopija/ml

< 50 kopija/ml

 

 

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + NRTI

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

IDV + NRTI

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

aNC = F, liječenje nije završeno = neuspješno.

bEFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; NFV, nelfinavir.

cC.I., interval pouzdanosti za udio ispitanika koji su odgovorili na liječenje.

dS.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

---, nije analizirano.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AI266922 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Trideset sedmero bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina (medijan 0,7 godina) liječeno je lijekom SUSTIVA. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 5,88 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 1144 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 25%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 132 tjedna; 27% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK

< 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (21/37), odnosno 46% (17/37). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna iznosio je 215 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 6%.

Ispitivanje PACTG 1021 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Četrdeset tri bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 21 godinu (medijan 9,6 godina) primali su lijek SUSTIVA. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,8 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 367 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 18%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 181 tjedan; 16% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u

48. tjednu bio je 77% (33/43), odnosno 70% (30/43). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 238 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 13%.

Ispitivanje PACTG 382 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s nelfinavirom i NRTI-ma u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i u onih koji su već liječeni NRTI-ma. Stotinu i dva bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina (medijan 5,7 godina) liječeni su lijekom SUSTIVA. Osamdeset sedam posto bolesnika prethodno je primilo antiretrovirusnu terapiju. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,57 log10 kopija/ml, medijan

Approved v 1.0

broja CD4+ stanica iznosio je 755 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 30%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 118 tjedana; 25% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i

< 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (58/102), odnosno 43% (44/102). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 128 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 5%.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Vršne koncentracije efavirenza u plazmi od 1,6-9,1 µM dostignute su u zdravih dobrovoljaca do 5 sati nakon jednokratne primjene oralnih doza lijeka od 100 do 1600 mg. O dozi ovisno povišenje Cmax i AUC zabilježeno je kod primjene doza do 1600 mg. Povišenja su bila manja od proporcionalnih, što upućuje na smanjenu apsorpciju lijeka pri višim dozama. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije lijeka u plazmi (3-5 sati) nije se mijenjalo kod višekratnog doziranja, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postizala se za 6-7 dana liječenja.

U bolesnika zaraženih HIV-om srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC u stanju dinamičke ravnoteže bile su linearne pri dnevnim dozama od 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosila 12,9 ± 3,7 μM (29%)

[srednja vrijednost ± S.D. (% C.V.)], Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), a AUC 184 ± 73 μM h (40%).

Utjecaj hrane

Bioraspoloživost jednokratne doze od 600 mg efavirenz tvrdih kapsula u nezaraženih dobrovoljaca porasla je 22% kada je lijek primjenjen s punomasnim obrokom, a 17% kada je primijenjen s normalnim obrokom u usporedbi s bioraspoloživošću doze od 600 mg primijenjene natašte (vidjeti dio 4.4).

Bioraspoloživost sadržaja tvrde kapsule pomiješanog s hranom

U zdravih, odraslih ispitanika, AUC za efavirenz uzet u obliku sadržaja tri tvrde kapsule od 200 mg pomiješanog s 2 čajne žličice određene hrane (umakom od jabuka, želeom od grejpa, jogurtom ili kašicom za bebe), zadovoljava kriterije bioekvivalentnosti za AUC kapsule uzete na prazan želudac.

Distribucija

Efavirenz se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (približno 99,5-99,75%), pretežno za albumin. U bolesnika zaraženih HIV-1 virusom (n=9) koji su primali efavirenz u dozama od 200 do 600 mg jedanput na dan tijekom najmanje mjesec dana, koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tekućini kretale su se u rasponu od 0,26-1,19% (srednja vrijednost 0,69%) odgovarajućih koncentracija u plazmi. Taj je udio približno triput veći od udjela slobodne frakcije efavirenza (koja se ne veže za proteine) u plazmi.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi i istraživanja in vitro na humanim jetrenim mikrosomima pokazala su da se efavirenz najvećim dijelom razgrađuje posredstvom sustava citokroma P450 do hidroksiliranih metabolita, nakon čega slijedi glukuronidacija ovih hidroksiliranih metabolita. Ti metaboliti u pravilu ne djeluju protiv HIV-1 virusa. Istraživanja in vitro pokazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izoenzimi uključeni u metabolizam efavirenza te da efavirenz inhibira izoenzime citokroma P450 2C9, 2C19 i 3A4. U istraživanjima in vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo pri koncentracijama koje su bile znatno više od kliničkih.

Izloženost efavirenza u plazmi može biti povišena u bolesnika s homozigotnom G516T genskom inačicom izoenzima CYP2B6. Klinički značaj ove povezanosti nije poznat, međutim, ne može se isključiti mogućnost učestalijih i težih nuspojava povezanih s primjenom efavirenza.

Approved v 1.0

Utvrđeno je da efavirenz inducira CYP3A4 i CYP2B6, a time i vlastiti metabolizam, što u nekih bolesnika može biti klinički značajno. U nezaraženih je dobrovoljaca primjena višekratnih doza efavirenza od 200-400 mg na dan tijekom 10 dana dovela do manje akumulacije lijeka od predviđene (22-42% niže) i kraćeg terminalnog poluvremena u usporedbi s primjenom jednokratne doze (vidjeti niže). Utvrđeno je i da efavirenz inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (koji je supstrat za

UGT1A1) smanjena je u prisustvu efavirenza (vidjeti dio 4.5, Tablicu 2). Iako podaci in vitro upućuju na to da efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje proturječna izvješća i o povećanoj i o smanjenoj izloženosti supstratima tih enzima kod istodobne primjene s efavirenzom in vivo. Neto učinak istodobne primjene nije razjašnjen.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dugo terminalno poluvrijeme eliminacije od najmanje 52 sata nakon primjene jednokratne doze, odnosno 40-55 sati nakon višekratne primjene. Približno 14-34% radioaktivno označenog efavirenza pronađeno je u mokraći, a manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Oštećenje jetre

U ispitivanju s primjenom jednokratne doze lijeka u jedinog bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child- Pugh stadij C) poluvijek efavirenza bio je dvostruko dulji, što upućuje na mogućnost puno veće akumulacije lijeka. Ispitivanje s višekratnim dozama nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) u odnosu na kontrolnu skupinu. Nije bilo dovoljno podataka da bi se moglo odrediti utječe li umjereno ili teško oštećenje jetre (Child

Pugh stadij B ili C) na farmakokinetiku efavirenza.

Spol, rasa, stariji bolesnici

Premda ograničeni podaci pokazuju da je izloženost efavirenzu viša u žena, kao i u Azijata i bolesnika s tihooceanskih otoka, čini se da u njih ne postoji razlika u podnošljivosti efavirenza. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri za efavirenz u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika predviđeni su farmakokinetičkim modelom populacije i prikazani u tablici 5 prema t rasponima tjelesne težine koji odgovaraju preporučenim dozama.

Tablica 5: Predviđena farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže efavirenza

(kapsule/posipanje sadržaja kapsule) u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om

Tjelesna težina

Doza

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

 

 

AUC(0-24)

Cmax

Cmin

 

 

µM·h

µg/ml

µg/ml

3,5-5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6,47

2,3

20-25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

> 40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

Approved v 1.0

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Uobičajeni testovi genotoksičnosti nisu pokazali mutagene niti klastogene učinke efavirenza.

U štakora je efavirenz inducirao resorpciju ploda. U ženki makaki majmuna koje su primale efavirenz zabilježene su malformacije u 3 od 20 plodova/novookoćenih majmuna pri koncentraciji efavirenza u plazmi sličnoj onoj u ljudi. U jednog fetusa opažene su anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, u drugog je zabilježena mikrooftalmija, a u trećega rascjep nepca. Nisu zabilježene malformacije ploda kod ženki štakora i kunića koje su primale efavirenz.

Bilijarna hiperplazija opažena je u makaki majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama kojima je postignut približno dvostruko viši prosječni AUC od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka. Nakon prekida primjene lijeka bilijarna hiperplazija se povukla. U štakora je zapažena bilijarna fibroza. Nepostojane konvulzije zapažene su u nekih majmuna koji su efavirenz primali

≥1 godine u dozama kojima je postignut 4 do 13 puta viši AUC u plazmi od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istraživanja kancerogenosti pokazala su povećanu incidenciju jetrenih i plućnih tumora u ženki miševa, ali ne i u mužjaka. Nije poznat mehanizam nastajanja tumora, kao ni moguć značaj za primjenu u ljudi.

Istraživanja kancerogenosti u mužjaka miševa te u mužjaka i ženki štakora bila su negativna. Premda nije poznat kancerogeni potencijal u ljudi, ovi podaci pokazuju da je klinička korist primjene efavirenza veća od potencijalnog kancerogenog rizika za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule

Jezgra kapsule: natrijev laurilsulfat, laktoza hidrat, magnezijev stearat, natrijev škroboglikolat

Ovojnica kapsule: želatina, natrijev laurilsulfat, željezov oksid, žuti (E172), titanijev dioksid (E171), silicijev dioksid (E551)

Tinta za označavanje: boja karmin crvena (E120), indigo karmin (E132), titanijev dioksid (E171)

SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule

Jezgra kapsule: natrijev laurilsulfat, laktoza hidrat, magnezijev stearat, natrijev škroboglikolat

Ovojnica kapsule: želatina, natrijev laurilsulfat, titanijev dioksid (E171), silicijev dioksid (E551)

Tinta za označavanje: boja karmin crvena (E120), indigo karmin (E132), titanijev dioksid (E171)

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

Jezgra kapsule: natrijev laurilsulfat, laktoza hidrat, magnezijev stearat, natrijev škroboglikolat

Ovojnica kapsule: želatina, natrijev laurilsulfat, željezov oksid, žuti (E172), silicijev dioksid (E551)

Tinta za označavanje. boja karmin crvena (E120), indigo karmin (E132), titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

Approved v 1.0

6.3Rok valjanosti

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule 3 godine.

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

Za bočice: 3 godine.

Za blistere: 2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

SUSTIVA 50 mg tvrde kapsule

HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bočicu s

30 tvrdih kapsula.

SUSTIVA 100 mg tvrde kapsule

HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bočicu s

30 tvrdih kapsula.

SUSTIVA 200 mg tvrde kapsule

HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bočicu s

90 tvrdih kapsula.

Pakiranja s 42 x 1 tvrdom kapsulom u aluminij/PVC perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Primjena kod pedijatrijskih bolesnika

Kod bolesnika u dobi od najmanje 3 mjeseca i tjelesne težine od najmanje 3,5 kg koji ne mogu progutati kapsulu, sadržaj kapsule može se primijeniti s malom količinom (1-2 čajne žličice) hrane koristeći kao način primjene posipanje sadržaja kapsule. Bolesnicima i skrbnicima mora se objasniti da kapsulu treba pažljivo otvoriti kako bi spriječili rasipanje ili raspršenje sadržaja kapsule u zrak. Preporuka je da se kapsula drži u položaju s kapicom okrenutom prema gore te da se kapica povlačenjem odvoji od kapsule i potom da se sadržaj kapsule promiješa s hranom u maloj posudi. Mješavina se treba uzeti što je prije moguće, a najkasnije 30 minuta nakon miješanja. Nakon uzimanja mješavine efavirenza i hrane u posudu treba staviti dodatnu malu količinu hrane (oko 2 čajne žličice), pomiješati kako bi se pokupili eventualni ostaci lijeka u posudi te dati bolesniku. Nikakva dodatna hrana ne smije se uzimati u razdoblju do 2 sata nakon uzimanja efavirenza.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park, Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

Approved v 1.0

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/110/001 – 004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. svibnja 1999.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. travanj 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Approved v 1.0

1.NAZIV LIJEKA

SUSTIVA 600 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 600 mg efavirenza.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna filmom obložena tableta sadrži 249,6 mg laktoze (u obliku hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Tamnožute, u obliku kapsule, s otisnutom oznakom “SUSTIVA“ na obje strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

SUSTIVA je indicirana u kombiniranom antivirusnom liječenju odraslih, adolescenata i djece u dobi od

3 mjeseca i starijih te tjelesne težine od najmanje 3,5 kg, zaraženih virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1).

SUSTIVA nije adekvatno ispitana u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, odnosno u bolesnika s brojem CD4 <50stanica/mm3 ili u onih u kojih nije uspjelo liječenje protokolima s inhibitorom proteaze (IP). Iako nije dokazana križna rezistencija između efavirenza i inhibitora proteaze, zasad nema dovoljno podataka o djelotvornosti naknadne primjene kombinirane terapije temeljene na inhibitorima proteaze nakon neuspjeha terapije u koju je bila uključena SUSTIVA.

Za sažetak kliničkih i farmakodinamičkih podataka vidjeti dio 5.1.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s HIV infekcijom.

Doziranje

Efavirenz se mora primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima (vidjeti dio 4.5).

Radi lakšeg podnošenja nuspojava na živčani sustav, preporučuje se uzimanje lijeka prije spavanja

(vidjeti dio 4.8).

Odrasli i adolescenti tjelesne mase iznad 40 kg

Preporučena doza lijeka efavirenz u kombinaciji s nukleozidnim analozima inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), s inhibitorom proteaze ili bez njega (vidjeti dio 4.5), jest 600 mg peroralno, jedanput na dan.

Approved v 1.0

Tablete efavirenza presvučene filmom nisu pogodne za djecu tjelesne težine manje od 40 kg. Za njih su dostupne krute kapsule efavirenza.

Prilagodba doze

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s vorikonazolom doza održavanja vorikonazola mora se povisiti na 400 mg svakih 12 sati, a doza lijeka efavirenz sniziti za 50%, tj. na dozu od 300 mg jedanput na dan.

Nakon prestanka liječenja vorikonazolom ponovno treba uvesti početnu dozu efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Ako se efavirenz primjenjuje istodobno s rifampicinom u bolesnika tjelesne težine 50 kg ili više može se razmotriti povećanje doze lijeka efavirenz na 800 mg na dan (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika sa zatajenjem bubrega. No s obzirom da se manje od 1% efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s blagom bolešću jetre mogu se liječiti uobičajenim preporučenim dozama efavirenza. Bolesnike treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog sustava (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka efavirenz u djece mlađe od 3 mjeseca ili u djece tjelesne težine manje od

3,5 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Preporučuje se uzimati efavirenz na prazan želudac. Povišene koncentracije efavirenza zapažene nakon primjene efavirenza uz hranu mogu povećati učestalost nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Bolesnici s teškim oštećenjem jetre (Child Pugh stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom niti ergot alkaloidima (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom i metilergonovinom) jer kompeticija efavirenza za CYP3A4 može uzrokovati inhibiciju metabolizma i stvoriti mogućnost pojave ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava [npr. srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije] (vidjeti dio 4.5).

Biljni pripravci koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum) jer njihova istodobna primjena može sniziti koncentraciju efavirenza u plazmi i smanjiti njegove kliničke učinke (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Efavirenz se ne smije primjenjivati kao jedini lijek u liječenju HIV-a niti ga se smije kao jedinog dodavati neučinkovitom režimu liječenja. Monoterapijska primjena efavirenza brzo dovodi do nastanka

Approved v 1.0

rezistentnog soja virusa. Pri izboru novih antiretrovirusnih lijekova za kombiniranu primjenu s efavirenzom mora se razmotriti mogućnost razvoja virusne križne rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Ne preporučuje se istodobna primjena efavirenza s tabletama koje sadrže fiksnu kombinaciju efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata osim ako nije potrebno zbog prilagodbe doze

(na primjer, s rifampicinom).

Istodobna primjena ekstrakata Ginkga bilobe se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Prilikom propisivanja lijekova istodobno s lijekom efavirenz, liječnici moraju proučiti odgovarajući

Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Ako se prekine primjena jednog od antiretrovirusnih lijekova u kombiniranoj terapiji zbog sumnje na nepodnošenje, mora se ozbiljno razmotriti istodobni prekid liječenja svim antiretrovirusnim lijekovima. Antiretrovirusni lijekovi se moraju ponovno početi uzimati u isto vrijeme po povlačenju simptoma intolerancije. Ne preporučuje se intermitentna monoterapija niti sekvencijalno ponovno uvođenje antiretrovirusnih lijekova zbog povećane mogućnosti selekcije rezistentnog virusa.

Osip

U kliničkim ispitivanjima efavirenza prijavljen je blag do umjeren osip, koji se obično povlačio u nastavku liječenja. Primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida može poboljšati podnošljivost lijeka i ubrzati nestajanje osipa. Jak osip praćen nastajanjem mjehurića, vlažnom deskvamacijom ili ulceracijama prijavljen je u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Liječenje efavirenzom mora se prekinuti u bolesnika u kojih se razvio jak osip s mjehurićima, deskvamacijom, zahvaćanjem sluznice ili vrućicom. Prekine li se liječenje efavirenzom, mora se razmotriti i prekid liječenja drugim antiretrovirusnim lijekovima kako bi se izbjegao razvoj rezistentnih virusa (vidjeti dio 4.8).

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno (vidjeti dio 4.8). Efavirenz se ne preporučuje bolesnicima koji su imali po život opasnu kožnu reakciju (npr. Stevens-Johnsonov sindrom) tijekom uzimanja nekog drugog NNRTI-ja.

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su psihijatrijske nuspojave. Čini se da u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. To se posebno odnosi na tešku depresiju, koja se češće javljala u bolesnika s depresijom u anamnezi. Nakon stavljanja u promet također su prijavljeni slučajevi teške depresije, samoubojstava, deluzija i psihotičnog ponašanja. Bolesnike se mora savjetovati da se u slučaju pojave simptoma poput teške depresije, psihoze ili suicidalnih misli odmah obrate svom liječniku kako bi se procijenila mogućnost povezanosti simptoma s primjenom efavirenza te ustanovilo nadmašuju li rizici nastavka liječenja njenu korist, ako se povezanost potvrdi (vidjeti dio 4.8).

Simptomi živčanog sustava

Simptomi poput omaglice, nesanice, somnolencije, poremećene koncentracije i neuobičajenih snova, ali i drugi simptomi, često su prijavljivane nuspojave u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan (vidjeti dio 4.8). Simptomi živčanog sustava obično se počinju javljati prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestaju nakon 2 do 4 tjedna. Ako se ovi česti

Approved v 1.0

simptomi pojave, bolesnike se mora informirati da će se njihovo stanje vjerojatno poboljšati s nastavkom liječenja i da njihova pojava nije predznak kasnijeg nastupa nekih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U odraslih i pedijatrijskih bolesnika koji su uzimali efavirenz zabilježene su konvulzije, uglavnom u onih s poznatom anamnezom napadaja. Bolesnicima koji istodobno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno razgrađuju u jetri, kao što su fenitoin, karbamazepin i fenobarbital, potrebno je periodički kontrolirati koncentracije u plazmi. U ispitivanju interakcije lijekova istodobna primjena karbamazepina s efavirenzom snizila je koncentraciju karbamazepina u plazmi (vidjeti dio 4.5). Nužan je oprez u svih bolesnika s napadajima u anamnezi.

Jetreni događaji

Nakon stavljanja u promet prijavljeno je nekoliko slučajeva zatajenja jetre u bolesnika koji nisu imali postojeću bolest jetre ni druge prepoznatljive čimbenike rizika (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji nemaju postojeće poremećaje funkcije jetre ili druge čimbenike rizika mora se razmotriti praćenje jetrenih enzima.

Utjecaj hrane

Primjena lijeka efavirenz s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) i može povećati učestalost nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimati lijek efavirenz na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunološkom deficijencijom u trenutku uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene i uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije obično javljale u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombiniranog antiretrovirusnog liječenja. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumonija uzrokovana uzročnikom Pneumocystis jiroveci (ranije poznatim kao Pneumocystis carinii). Svaki simptom upale mora se procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao npr.Gravesova bolest); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna (uključujući uzimanje kortikosteroida, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, povećan indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika izloženih dugotrajnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike se mora uputiti da potraže liječničku pomoć osjete li tupu bol i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri pokretima.

Approved v 1.0

Posebne populacije

Bolest jetre

Efavirenz je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2) i ne preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre jer nema dovoljno podataka na temelju kojih bi se moglo zaključiti je li potrebna prilagodba doze. Budući da se efavirenz značajno metabolizira posredstvom citokroma P450 te zbog ograničenog kliničkog iskustva u bolesnika s kroničnom bolešću jetre, potreban je oprez pri primjeni efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre. Te bolesnike se mora pažljivo pratiti zbog nuspojava ovisnih o dozi, osobito simptoma živčanog sustava. Laboratorijske pretrage moraju se provesti u periodičkim intervalima radi procjene njihove bolesti jetre

(vidjeti dio 4.2).

Sigurnost i djelotvornost efavirenza nisu utvrđene u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima funkcije jetre. Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od razvoja teških i potencijalno smrtonosnih jetrenih nuspojava. U bolesnika s već oštećenom funkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja pojavljuju se učestaliji poremećaji funkcije jetre te ih se stoga mora nadzirati sukladno uobičajenoj praksi. Primijete li se znakovi pogoršanja bolesti jetre ili su vrijednosti serumskih transaminaza trajno povišene više od 5 puta iznad gornje granice normale, treba procijeniti korist nastavka liječenja efavirenzom u odnosu na mogući rizik značajnog toksičnog oštećenja jetre. U tih se bolesnika mora razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika koji se liječe drugim lijekovima koji imaju hepatotoksičan učinak preporučuje se i praćenje jetrenih enzima. U slučaju istodobne antivirusne terapije za liječenje hepatitisa B ili C treba proučiti i relevantne informacije za te lijekove.

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika efavirenza nije ispitivana u bolesnika s insuficijencijom bubrega. S obzirom da se manje od 1% doze efavirenza izlučuje mokraćom u nepromijenjenom obliku, utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju efavirenza trebao bi biti minimalan (vidjeti dio 4.2). Budući da nema iskustva s primjenom u bolesnika s teškim zatajenjem bubrega, preporučuje se strogi nadzor bolesnika u toj populaciji.

Stariji bolesnici

Klinička ispitivanja nisu provedena na dovoljnom broju starijih bolesnika da bi se moglo utvrditi razlikuje li se njihov odgovor na liječenje od onoga u mlađih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Efavirenz nije ispitivan u djece mlađe od 3 mjeseca niti u djece čija je tjelesna težina manja od 3,5 kg. Stoga se efavirenz ne smije davati djeci mlađoj od 3 mjeseca. Efavirenz filmom obložene tablete nisu prikladne za djecu čija je tjelesna težina manja od 40 kg.

Osip je prijavljen u 59 od 182 djece (32%) liječene efavirenzom, a u šestero bolesnika je bio težak. Može se razmotriti profilaktička primjena odgovarajućih antihistaminika prije početka liječenja djece efavirenzom.

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Approved v 1.0

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Efavirenz je in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Koncentracije u plazmi onih tvari koje su supstrati tih enzima mogu se smanjiti pri istodobnoj primjeni s efavirenzom. In vitro, efavirenz je također inhibitor CYP3A4. Stoga teoretski, efavirenz u početku može povećati izloženost supstratima

CYP3A4 pa je potreban oprez sa supstratima CYP3A4 uskog terapijskog indeksa (vidjeti dio 4.3).

Efavirenz može inducirati CYP2C19 i CYP2C9. Međutim, in vitro je uočena i inhibicija te neto učinak istodobne primjene sa supstratima tih enzima nije razjašnjen (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može se povećati kada se primjenjuje s lijekovima (npr. ritonavirom) ili hranom

(npr. sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Tvari ili biljni pripravci (npr. ekstrakti Ginkga bilobe i gospine trave) koji induciraju te enzime mogu povisiti smanjene koncentracije efavirenza u plazmi. Istodobna primjena s gospinom travom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istodobna primjena s ekstraktima Ginkga bilobe (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Kontraindikacije za istodobnu primjenu

Efavirenz se ne smije primjenjivati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ni ergot alkaloidima (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovog metabolizma može uzrokovati ozbiljne i po život opasne štetne događaje (vidjeti dio 4.3).

Gospina trava (Hypericum perforatum)

Istodobna primjena efavirenza i gospine trave ili biljnih pripravaka koji sadrže gospinu travu je kontraindicirana. Koncentracija efavirenza u plazmi može se smanjiti zbog istodobne primjene gospine trave zato što gospina trava izaziva indukciju enzima koji metaboliziraju lijek i/ili transportnih proteina.

Ako bolesnik već uzima gospinu travu, mora prestati s njezinom primjenom te provjeriti koncentraciju virusa i po mogućnosti koncentraciju efavirenza. Nakon prestanka uzimanja gospine trave koncentracija efavirenza može se povećati, pa će biti potrebno prilagoditi njegovu dozu. Inducirajući učinak gospine trave može potrajati najmanje 2 tjedna nakon prestanka primjene (vidjeti dio 4.3).

Ostale interakcije

Interakcije između efavirenza i inhibitora proteaze, drugih antiretrovirusnih lijekova osim inhibitora proteaze te drugih lijekova koji nisu antiretrovirusni lijekovi popisane su u Tablici 1 (povećanje je označeno kao "↑", smanjenje kao "↓", bez promjene kao "↔", a jedanput svakih 8 ili 12 sati kao "svakih

8h" ili "svakih 12h"). Ako su dostupni, podaci o intervalima pouzdanosti od 90% ili 95% navedeni su u zagradama. Ispitivanja su provedena u zdravih ispitanika, osim ako nije drugačije navedeno.

Approved v 1.0

Tablica 1: Interakcije između efavirenza i drugih lijekova u odraslih

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

HIV antivirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze (IP)

 

 

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (popodne):

Ne preporučuje se istodobna

(400 mg jedanput na dan/100 mg

AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10)

primjena efavirenza s

jedanput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27)

atazanavirom/ritonavirom. Ako je

dan, sve uzeto uz hranu)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)

potrebno primjenjivati atazanavir

 

 

istodobno s NNRTI-jem, može se

atazanavir/ritonavir/efavirenz

atazanavir (popodne):

razmotriti povišenje doze

(400 mg jedanput na dan/200 mg

AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26)

atazanavira na 400 mg i ritonavira

jedanput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26)

na 200 mg, u kombinaciji s

dan, sve uzeto uz hranu)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49)

efavirenzom, pod pomnim

 

(indukcija CYP3A4)

kliničkim nadzorom.

 

* u usporedbi s kombinacijom

 

 

atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

 

 

jedanput na dan navečer, bez

 

 

efavirenza. Ovo sniženje Cmin

 

 

atazanavira može negativno utjecati na

 

 

djelotvornost atazanavira.

 

 

** na temelju povijesne usporedbe

 

darunavir/ritonavir/efavirenz

darunavir:

Primjena efavirenza u kombinaciji

(300 mg dvaput na dan*/100 mg

AUC: ↓ 13%

s darunavirom/ritonavirom u dozi

dvaput na dan/600 mg jedanput na

Cmin: ↓ 31%

od 800/100 mg jedanput na dan

dan)

Cmax: ↓ 15%

može rezultirati suboptimalnim

 

(indukcija CYP3A4)

Cmin darunavira. Ako se efavirenz

* niža doza od preporučene,

efavirenz:

primjenjuje u kombinaciji s

očekuju se isti nalazi i kod

AUC: ↑ 21%

darunavirom/ritonavirom, treba

preporučene doze

Cmin: ↑ 17%

primijeniti dozu

 

Cmax: ↑ 15%

darunavira/ritonavira od

 

(inhibicija CYP3A4)

600/100 mg dvaput na dan. Ova

 

 

kombinacija mora se primjenjivati

 

 

uz oprez.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

 

 

tablici.

fosamprenavir/ritonavir/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(700 mg dvaput na dan/100 mg

farmakokinetičkih interakcija.

niti jednog od navedenih lijekova.

dvaput na dan/600 mg jedanput na

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže

dan)

 

u tablici.

fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

 

niti jednog od navedenih lijekova.

 

 

 

fosamprenavir/sakvinavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Ne preporučuje se jer se za oba

 

 

IP-a očekuje značajno smanjena

 

 

izloženost.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

indinavir/efavirenz

indinavir:

Kad se odabire režim koji

(800 mg svakih 8h/200 mg jedanput

AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)

uključuje i efavirenz i indinavir

na dan)

Cmin: ↓ 40%

potrebno je uzeti u obzir

 

Slično smanjenje izloženosti

opsežnost opaženih

 

indinaviru opaženo je kad se indinavir

farmakokinetičkih interakcija

 

1000 mg svakih 8h primjenjivao s

budući da nije utvrđen klinički

 

efavirenzom 600 mg na dan.

značaj sniženih koncentracija

 

(indukcija CYP3A4)

indinavira.

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

farmakokinetičkih interakcija.

efavirenza kad se daje s

indinavir/ritonavir/efavirenz

indinavir:

indinavirom ili

(800 mg dvaput na dan/100 mg

AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32) b

indinavirom/ritonavirom.

dvaput na dan/600 mg jedanput na

Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26) b

 

dan)

Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59) b

Vidjeti i navode za ritonavir, niže

 

efavirenz:

u tablici.

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

 

Geometrijska srednja vrijednost Cmin

 

 

indinavira (0,33 mg/l) kad se davao s

 

 

ritonavirom i efavirenzom bila je viša

 

 

od povijesne srednje vrijednosti Cmin

 

 

(0,15 mg/l) kad se indinavir davao sam

 

 

u dozi od 800 mg svakih 8h. U

 

 

bolesnika s HIV-1 infekcijom (n=6),

 

 

farmakokinetika indinavira i efavirenza

 

 

općenito je bila usporediva s onom u

 

 

nezaraženih dobrovoljaca.

 

lopinavir/ritonavir meke kapsule ili

Znatno snižena izloženost lopinaviru.

Uz efavirenz mora se razmotriti

oralna otopina/efavirenz

 

povećanje doze lopinavir/ritonavir

 

 

mekih kapsula ili oralne otopine za

lopinavir/ritonavir tablete/efavirenz

 

33% (4 kapsule/~6,5 ml dvaput na

 

 

dan umjesto 3 kapsule/5 ml dvaput

(400/100 mg dvaput na dan/ 600 mg

Koncentracije lopinavira: ↓ 30-40%

na dan). Potreban je oprez, jer

jedanput na dan)

 

ovako prilagođena doza može biti

 

 

nedovoljna za neke bolesnike.

(500/125 mg dvaput na dan/ 600 mg

Koncentracije lopinavira: slično kao

Dozu lopinavir/ritonavir tableta

jedanput na dan)

kod primjene lopinavira/ritonavira u

mora se povisiti na 500/125 mg

 

dozi od 400/100 mg dvaput na dan bez

dvaput na dan kada se primjenjuju

 

efavirenza

istodobno s efavirenzom u dozi od

 

 

600 mg jedanput na dan.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, niže u

 

 

tablici.

nelfinavir/efavirenz

nelfinavir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(750 mg svakih 8h/600 mg jedanput

AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)

niti jednog od navedenih lijekova.

na dan)

Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)

 

 

Ova se kombinacija općenito dobro

 

 

podnosila.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

ritonavir/efavirenz

ritonavir:

Kad se efavirenz primjenjuje s

(500 mg dvaput na dan/600 mg

jutarnji AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33)

niskom dozom ritonavira, mora se

jedanput na dan)

večernji AUC: ↔

uzeti u obzir mogućnost povećane

 

jutarnji Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)

incidencije štetnih događaja

 

večernji Cmax: ↔

povezanih s efavirenzom zbog

 

jutarnji Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86) b

moguće farmakodinamičke

 

večernji Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑ 50)b

interakcije.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)

 

 

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46) b

 

 

(inhibicija oksidativnog metabolizma

 

 

posredovanog izoenzimima CYP-a)

 

 

Kad se efavirenz davao s ritonavirom u

 

 

dozi od 500 mg ili 600 mg dvaput na

 

 

dan, ta se kombinacija nije dobro

 

 

podnosila (na primjer, javile su se

 

 

omaglica, mučnina, parestezija i

 

 

povišene vrijednosti jetrenih enzima).

 

 

Nije dostupno dovoljno podataka o

 

 

podnošljivosti efavirenza s niskom

 

 

dozom ritonavira (100 mg jedanput ili

 

 

dvaput na dan).

 

sakvinavir/ritonavir/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

 

 

mogla dati preporuka za doziranje.

 

 

Vidjeti i navode za ritonavir, gore u

 

 

tablici. Ne preporučuje se primjena

 

 

efavirenza u kombinaciji sa

 

 

sakvinavirom kao jedinim

 

 

inhibitorom proteaze.

Antagonist CCR5

 

 

maravirok/efavirenz

maravirok:

Vidjeti Sažetak opisa svojstava

(100 mg dvaput na dan/600 mg

AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)

lijeka za lijek koji sadrži

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)

maravirok.

 

Koncentracije efavirenza nisu mjerene,

 

 

ne očekuje se nikakav učinak.

 

Inhibitori integraze

 

 

raltegravir/efavirenz

raltegravir:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(400 mg u jednokratnoj dozi/ -)

AUC: ↓ 36%

raltegravira.

 

C12: ↓ 21%

 

 

Cmax: ↓ 36%

 

 

(indukcija UGT1A1)

 

NRTI i NNRTI

 

 

NRTI/efavirenz

Specifična ispitivanja interakcija

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

između efavirenza i NRTI-ja nisu

niti jednog lijeka.

 

provedena osim za lamivudin,

 

 

zidovudin i tenofovirdizoproksil

 

 

fumarat. Ne očekuju se klinički

 

 

značajne interakcije jer se NRTI ne

 

 

metaboliziraju istim putem kao

 

 

efavirenz pa nije vjerojatno da bi došlo

 

 

do kompeticije za iste metaboličke

 

 

enzime i putove eliminacije.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

NNRTI/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Kako se primjena dva NNRTI-ja

 

 

nije pokazala korisnom u smislu

 

 

djelotvornosti i sigurnosti,

 

 

istodobna primjena efavirenza i

 

 

drugog NNRTI-ja se ne

 

 

preporučuje.

Hepatitis C antivirusni lijekovi

 

 

boceprevir/efavirenz

boceprevir:

Najniže koncentracije boceprevira

(800 mg triput na dan/600 mg

AUC: ↔ 19%*

u plazmi bile su smanjene kada se

jednaput na dan )

Cmax: ↔ 8 %

primjenjivao s efavirenzom.

 

Cmin: ↓ 44%

Klinički ishod ovog opaženog

 

efavirenz:

smanjenja najnižih koncentracija

 

AUC: ↔ 20%

boceprevira u plazmi nije direktno

 

Cmax: ↔ 11%

procijenjen.

 

(indukcija CYP3A - utjecaj na

 

 

boceprevir)

 

 

*0-8 sati

 

 

Nema utjecaja (↔) jednako smanjenje

 

 

procjene srednje vrijednosti omjera od

 

 

≤ 20% ili povećanje procjene srednje

 

 

vrijednosti omjera od ≤ 25%

 

telaprevir/efavirenz

telaprevir (u odnosu na 750 mg svakih

Ako se efavirenz i telaprevir

(1125 mg svakih 8h/600 mg

8h)

primjenjuju istodobno, telaprevir

jedanput na dan)

AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)

u dozi od 1125 mg treba

 

Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 do ↓ 24)

primijeniti svakih 8 sati.

 

Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)

 

 

Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 do ↓ 32)

 

 

Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19)

 

 

(indukcija CYP3A efavirenzom)

 

simeprevir/efavirenz

simeprevir:

Istodobna primjena simeprevira s

(150 mg jedanput na dan /600 mg

AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)

efavirenzom rezultirala je

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)

značajnim smanjenjem

 

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)

koncentracija simeprevira u

 

efavirenz:

plazmi zbog indukcije CYP3A

 

AUC: ↔

efavirenzom, što može rezultirati

 

Cmax: ↔

gubitkom terapijskog učinka

 

Cmin: ↔

simeprevira. Istodobna primjena

 

 

simeprevira s efavirenzom se ne

 

Nema utjecaja (↔) jednako smanjenje

preporučuje.

 

procjene srednje vrijednosti omjera od

 

 

≤20% ili povećanje procjene srednje

 

 

vrijednosti omjera od ≤25%

 

 

(indukcija CYP3A4 enzima)

 

Antibiotici

 

 

azitromicin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(600 mg jednokratna doza/400 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

klaritromicin/efavirenz

klaritromicin:

Klinički značaj opaženih

(500 mg svakih 12h/400 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)

promjena koncentracije

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)

klaritromicina u plazmi nije

 

klaritromicin 14-hidroksimetabolit:

poznat. Može se razmotriti

 

AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)

primjena alternative

 

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)

klaritromicinu (npr. azitromicin).

 

efavirenz:

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

AUC: ↔

efavirenza.

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Osip se pojavio u 46% nezaraženih

 

 

dobrovoljaca koji su primali efavirenz

 

 

i klaritromicin.

 

drugi makrolidni antibiotici (npr.

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

eritromicin)/efavirenz

 

mogla dati preporuka za dozu.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

rifabutin/efavirenz

rifabutin:

Dnevnu dozu rifabutina mora se

(300 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)

povećati za 50% kad se

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

primjenjuje s efavirenzom. Treba

 

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)

razmotriti udvostručenje doze

 

efavirenz:

rifabutina u režimima u kojima se

 

AUC: ↔

rifabutin primjenjuje 2 ili 3 puta

 

Cmax: ↔

tjedno u kombinaciji s

 

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)

efavirenzom. Klinički učinak ove

 

(indukcija CYP3A4)

prilagodbe doze nije dostatno

 

 

procijenjen. Kod prilagodbe doze

 

 

mora se uzeti u obzir

 

 

podnošljivost i virološki odgovor

 

 

u pojedinog bolesnika (vidjeti

 

 

dio 5.2).

rifampicin/efavirenz

efavirenz:

Kod istodobne primjene

(600 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)

rifampicina u bolesnika tjelesne

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)

težine 50 kg ili više, povećanje

 

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)

dnevne doze efavirenza na 800 mg

 

(indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

može pružiti sličnu izloženost kao

 

 

kod primjene dnevne doze od

 

 

600 mg bez rifampicina. Klinički

 

 

učinak ove prilagodbe doze nije

 

 

dostatno procijenjen. Kod

 

 

prilagodbe doze mora se uzeti u

 

 

obzir podnošljivost i virološki

 

 

odgovor u pojedinog bolesnika

 

 

(vidjeti dio 5.2). Nije potrebno

 

 

prilagođavati dozu rifampicina.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

Antifungalni lijekovi

 

 

itrakonazol/efavirenz

itrakonazol:

Budući da se ne može dati

(200 mg svakih 12h/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)

preporuka za dozu itrakonazola,

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)

mora se razmotriti primjena

 

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58)

drugog antifungalnog lijeka.

 

(snižena koncentracija itrakonazola:

 

 

indukcija CYP3A4)

 

 

hidroksiitrakonazol:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)

 

 

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)

 

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajne

 

 

farmakokinetičke promjene.

 

posakonazol/efavirenz

posakonazol:

Istodobna primjena posakonazola i

--/400 mg jedanput na dan

AUC: ↓ 50%

efavirenza mora se izbjegavati,

 

Cmax: ↓ 45%

osim ako je korist za bolesnika

 

(indukcija UDP-G)

veća od rizika.

vorikonazol/efavirenz

vorikonazol:

Kad se efavirenz primjenjuje

(200 mg dvaput na dan/400 mg

AUC: ↓ 77%

istodobno s vorikonazolom, doza

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 61%

održavanja vorikonazola mora se

 

efavirenz:

povisiti na 400 mg dvaput na dan,

 

AUC: ↑ 44%

dok se doza efavirenza mora

vorikonazol/efavirenz

Cmax: ↑ 38%

sniziti za 50%, tj. na 300 mg

vorikonazol:

jedanput na dan. Kada liječenje

(400 mg dvaput na dan/300 mg

AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13)*

vorikonazolom završi, mora se

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53)*

ponovno dati početna doza

 

efavirenz:

efavirenza.

 

AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29)**

 

 

Cmax: ↔**

 

 

*u usporedbi s 200 mg dvaput na dan

 

 

bez efavirenza

 

 

** u usporedbi s 600 mg jedanput na

 

 

dan bez vorikonazola

 

 

(kompetitivna inhibicija oksidativnog

 

 

metabolizma)

 

flukonazol/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(200 mg jedanput na dan /400 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

ketokonazol i drugi imidazolski

Interakcija nije ispitivana.

Nema dostupnih podataka da bi se

antimikotici

 

mogla dati preporuka za dozu.

Antimalarici

 

 

artemeter/lumefantrin/efavirenz

artemeter:

Kod istodobne primjene

(20/120 mg tableta, 6 doza od po

AUC: ↓ 51%

efavirenza i artemeter/lumefantrin

4 tablete, tijekom 3 dana/600 mg

Cmax: ↓ 21%

tableta potreban je oprez jer

jedanput na dan

dihidroartemisinin:

snižene koncentracije artemetera,

 

AUC: ↓ 46%

dihidroartemisinina ili

 

Cmax: ↓ 38%

lumefantrina mogu rezultirati

 

lumefantrin:

smanjenom antimalarijskom

 

djelotvornošću.

 

AUC: ↓ 21%

 

 

 

Cmax: ↔

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↓ 17%

 

 

Cmax: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

atovakon i

atovakvon:

Istodobnu primjenu

progvanilklorid/efavirenz

AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)

atovakona/progvanilklorida s

(250/100 mg u jednokratnoj

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 to ↓ 61)

efavirenzom treba izbjegavati kad

god je to moguće.

dozi/600 mg jedanput na dan)

 

 

 

 

progvanil:

 

 

AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)

 

 

Cmax: ↔

 

ANTACIDI

 

 

aluminijev hidroksid-magnezijev

Antacidi koji sadrže

Ne očekuje se da bi istodobna

hidroksid-simetikon

aluminijev/magnezijev hidroksid kao

primjena efavirenza s lijekovima

antacid/efavirenz

ni famotidin nisu mijenjali apsorpciju

koji mijenjaju pH želuca utjecala

(30 ml u jednokratnoj dozi/400 mg

efavirenza.

na apsorpciju efavirenza.

u jednokratnoj dozi)

 

 

famotidin/efavirenz

 

 

(40 mg u jednokratnoj dozi/400 mg

 

 

u jednokratnoj dozi)

 

 

ANKSIOLITICI

 

 

lorazepam/efavirenz

lorazepam:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(2 mg u jednokratnoj dozi/600 mg

AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)

niti jednog lijeka.

jedanput na dan)

Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)

 

 

Ove se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

ANTIKOAGULANSI

 

 

varfarin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Može biti potrebno prilagoditi

acenokumarol/efavirenz

Efiravenz može povisiti ili sniziti

dozu varfarina ili acenokumarola.

 

plazmatske koncentracije i učinke

 

 

varfarina ili acenokumarola.

 

ANTIKONVULZIVI

 

 

karbamazepin/efavirenz

karbamazepin:

Ne može se dati preporuka za

(400 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)

dozu. Mora se razmotriti primjena

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)

drugog antikonvulziva. Periodički

 

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)

se mora kontrolirati koncentracija

 

efavirenz:

karbamazepina u plazmi.

 

AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)

 

 

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)

 

 

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53)

 

 

(sniženje koncentracije

 

 

karbamazepina: indukcija CYP3A4;

 

 

sniženje koncentracije efavirenza:

 

 

indukcija CYP3A4 i CYP2B6)

 

 

U stanju dinamičke ravnoteže AUC,

 

 

Cmax i Cmin aktivnog metabolita

 

 

karbamazepin epoksida ostali su

 

 

neizmijenjeni. Istodobna primjena

 

 

viših doza efavirenza ili

 

 

karbamazepina nije ispitivana.

 

fenitoin, fenobarbital i drugi

Interakcija nije ispitivana. Postoji

Kad se efavirenz primjenjuje

antikonvulzivi koji su supstrati

mogućnost sniženja ili povišenja

istodobno s antikonvulzivom koji

izoenzima CYP450

plazmatske koncentracije fenitoina,

je supstrat izoenzima CYP450

 

fenobarbitala i drugih antikonvulziva

mora se periodički kontrolirati

 

koji su supstrati izoenzima CYP450

koncentracija antikonvulziva.

 

kad se primjenjuju istodobno s

 

 

efavirenzom.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

valproična kiselina/efavirenz

Nema klinički značajnog učinka na

Nije potrebno prilagođavati dozu

(250 mg dvaput na dan/600 mg

farmakokinetiku efavirenza.

efavirenza. Bolesnike se mora

jedanput na dan)

Ograničeni podaci pokazuju da nema

nadzirati radi kontrole napadaja.

 

klinički značajnog učinka na

 

 

farmakokinetiku valproične kiseline.

 

vigabatrin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Klinički

Nije potrebno prilagođavati dozu

gabapentin/efavirenz

značajne interakcije se ne očekuju jer

ni jednog od ovih lijekova.

 

se vigabatrin i gabapentin izlučuju

 

 

isključivo nepromijenjeni mokraćom i

 

 

nije vjerojatno da će se natjecati za iste

 

 

metaboličke enzime i putove

 

 

eliminacije s efavirenzom.

 

ANTIDEPRESIVI

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

 

sertralin/efavirenz

sertralin:

Pri povišenju doze sertralina treba

(50 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)

se voditi kliničkim odgovorom.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)

efavirenza.

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)

 

 

Cmin: ↔

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

paroksetin/efavirenz

Nema klinički značajnih

Nije potrebno prilagođavati dozu

(20 mg jedanput na dan/600 mg

farmakokinetičkih interakcija.

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

 

 

fluoksetin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Kako

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

fluoksetin ima sličan metabolički

ni jednog lijeka.

 

profil paroksetinu, tj. jak inhibitorni

 

 

učinak na CYP2D6, može se očekivati

 

 

sličan izostanak interakcija za

 

 

fluoksetin.

 

Inhibitor ponovne pohrane norepinefrina i dopamina

 

bupropion/efavirenz

bupropion:

Dozu bupropiona treba povećavati

[150 mg u jednokratnoj dozi (s

AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)

u skladu s kliničkim odgovorom,

odgođenim oslobađanjem)/600 mg

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47)

ali se ne smije prekoračiti

jedanput na dan]

hidroksibupropion:

maksimalna preporučena doza

 

bupropiona. Nije potrebno

 

AUC: ↔

 

prilagođavati dozu efavirenza.

 

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)

 

 

 

(indukcija CYP2B6)

 

ANTIHISTAMINICI

 

 

cetirizin/efavirenz

cetirizin:

Nije potrebno prilagođavati dozu

(10 mg jednokratna doza/600 mg

AUC: ↔

ni jednog lijeka.

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)

 

 

Ove se promjene ne smatraju klinički

 

 

značajnima.

 

 

efavirenz:

 

 

Nema klinički značajnih

 

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

KARDIOVASKULARNI LIJEKOVI

 

 

Blokatori kalcijevih kanala

 

 

diltiazem/efavirenz

diltiazem:

Pri prilagodbi doze diltiazema

(240 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)

treba se voditi kliničkim

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)

odgovorom (vidjeti Sažetak opisa

 

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)

svojstava lijeka za diltiazem).

 

dezacetil-diltiazem:

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)

efavirenza.

 

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)

 

 

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)

 

 

N-monodezmetil diltiazem:

 

 

AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)

 

 

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)

 

 

efavirenz:

 

 

AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)

 

 

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)

 

 

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Povišenje vrijednosti

 

 

farmakokinetičkih parametara

 

 

efavirenza ne smatra se klinički

 

 

značajnim.

 

verapamil, felodipin, nifedipin i

Interakcija nije ispitivana. Kad se

Pri prilagodbi doze blokatora

nikardipin

efavirenz primjenjuje istodobno s

kalcijevih kanala treba se voditi

 

blokatorom kalcijevih kanala koji se

kliničkim odgovorom (vidjeti

 

razgrađuje putem enzima CYP3A4,

Sažetak opisa svojstava lijeka za

 

postoji mogućnost sniženja plazmatske

blokator kalcijevih kanala).

 

koncentracije blokatora kalcijevih

 

 

kanala.

 

HIPOLIPEMICI

 

 

Inhibitori HMG Co-A reduktaze

 

 

atorvastatin/efavirenz

atorvastatin:

Razine kolesterola moraju se

(10 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)

potrebno prilagođavati dozu

 

2-hidroksi atorvastatin:

atorvastatina (vidjeti Sažetak

 

AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)

opisa svojstava lijeka za

 

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)

atorvastatin). Nije potrebno

 

4-hidroksi atorvastatin:

prilagođavati dozu efavirenza.

 

AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)

 

 

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)

 

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

 

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)

 

 

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)

 

pravastatin/efavirenz

pravastatin:

Razine kolesterola moraju se

(40 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)

potrebno prilagođavati dozu

 

 

pravastatina (vidjeti Sažetak opisa

 

 

svojstava lijeka za pravastatin).

 

 

Nije potrebno prilagođavati dozu

 

 

efavirenza.

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

simvastatin/efavirenz

simvastatin:

Razine kolesterola moraju se

(40 mg jedanput na dan/600 mg

AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)

periodički kontrolirati. Može biti

jedanput na dan)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)

potrebno prilagođavati dozu

 

simvastatinska kiselina:

simvastatina (vidjeti Sažetak

 

AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)

opisa svojstava lijeka za

 

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)

simvastatin). Nije potrebno

 

Ukupno aktivni inhibitori HMG Co-A

prilagođavati dozu efavirenza.

 

reduktaze:

 

 

AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)

 

 

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)

 

 

(indukcija CYP3A4)

 

 

Istodobna primjena efavirenza s

 

 

atorvastatinom, pravastatinom ili

 

 

simvastatinom nije utjecala na

 

 

vrijednosti AUC ni Cmax efavirenza

 

rosuvastatin/efavirenz

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođivati dozu

 

Rosuvastatin se uglavnom izlučuje

ni jednog lijeka.

 

neizmijenjen putem stolice pa se stoga

 

 

ne očekuje interakcija s efavirenzom.

 

HORMONSKI KONTRACEPTIVI

 

 

peroralni:

etinilestradiol:

Uz hormonske kontraceptive

etinilestradiol + norgestimat /

AUC: ↔

mora se koristiti pouzdana

efavirenz

Cmax: ↔

mehanička metoda kontracepcije

(0,035 mg + 0,25 mg jedanput na

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 do ↓ 25)

(vidjeti dio 4.6).

dan/600 mg jedanput na dan)

norelgestromin (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 64% (↓ 62 do ↓ 67)

 

 

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 do ↓ 52)

 

 

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 do ↓ 85)

 

 

levonorgestrel (aktivni metabolit):

 

 

AUC: ↓ 83% (↓ 79 do ↓ 87)

 

 

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 do ↓ 83)

 

 

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 do ↓ 90)

 

 

(indukcija metabolizma)

 

 

efavirenz: nema klinički značajnih

 

 

interakcija.

 

 

Nije poznat klinički značaj ovih

 

 

učinaka.

 

injekcija: depo-

U tromjesečnom ispitivanju interakcije

Zbog ograničenosti dostupnih

medroksiprogesteron acetat

lijekova nisu ustanovljene značajne

podataka, uz hormonske

(DMPA)/efavirenz

razlike u farmakokinetičkim

kontraceptive mora se koristiti

(DMPA u jednokratnoj dozi od

parametrima MPA između ispitanika

pouzdana mehanička metoda

150 mg i.m.)

koji su primali antiretrovirusnu terapiju

kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

 

koja je sadržavala efavirenz i ispitanika

 

 

koji nisu primali antiretrovirusnu

 

 

terapiju. Slične su rezultate dobili i

 

 

drugi ispitivači, premda su razine MPA

 

 

u plazmi u drugom ispitivanju bile

 

 

varijabilnije. U oba su ispitivanja razine

 

 

progesterona u plazmi za ispitanike koji

 

 

su primali efavirenz i DMPA ostale

 

 

niske, sukladno supresiji ovulacije.

 

Approved v 1.0

Lijekovi po terapijskim

Učinci na koncentracije lijeka

Preporuke za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka promjene

primjenu s efavirenzom

(doza)

AUC, Cmax, Cmin uz intervale

 

 

pouzdanosti ako su dostupnia

 

 

(mehanizam)

 

implantat: etonogestrel/efavirenz

Interakcija nije ispitivana. Može se

Uz hormonske kontraceptive

 

očekivati smanjena izloženost

mora se koristiti pouzdana

 

etonogestrelu (indukcija CYP3A4).

mehanička metoda kontracepcije

 

Nakon stavljanja lijeka u promet

(vidjeti dio 4.6).

 

povremeno je prijavljen izostanak

 

 

kontraceptivnog učinka etonogestrela u

 

 

bolesnika koji su uzimali efavirenz.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

imunosupresivi koji se

Interakcija nije ispitivana. Može se

Može biti potrebno prilagođavati

metaboliziraju putem CYP3A4

očekivati smanjena izloženost

dozu imunosupresiva. Kad se

(npr. ciklosporin, takrolimus,

imunosupresivima (indukcija

uvodi ili prekida liječenje

sirolimus)/efavirenz

CYP3A4). Ne očekuje se da će ovi

efavirenzom, preporučuje se

 

imunosupresivi utjecati na izloženost

pažljivo pratiti koncentracije

 

efavirenzu.

imunosupresiva tijekom najmanje

 

 

2 tjedna (dok se ne postignu

 

 

stabilne koncentracije).

OPIOIDI

 

 

metadon/efavirenz

metadon:

Bolesnike se mora nadzirati kako

(stabilna doza održavanja, 35-

AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)

bi se uočili znakovi ustezanja i po

100 mg jedanput na dan/600 mg

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)

potrebi im povisiti dozu metadona

jedanput na dan)

(indukcija CYP3A4)

kako bi se ublažili simptomi

 

U ispitivanju intravenskih ovisnika

ustezanja.

 

zaraženih HIV–om istodobna primjena

 

 

efavirenza i metadona dovela je do

 

 

sniženja koncentracije metadona u

 

 

plazmi i znakova ustezanja od opijata.

 

 

Doza metadona povećana je za

 

 

prosječno 22% kako bi se ublažili

 

 

simptomi ustezanja.

 

buprenorfin/nalokson/efavirenz

buprenorfin:

Usprkos smanjenoj izloženosti

 

AUC: ↓ 50%

buprenorfinu, ni jedan bolesnik

 

norbuprenorfin:

nije imao simptome ustezanja. Pri

 

AUC: ↓ 71%

istodobnoj primjeni možda neće

 

efavirenz:

biti potrebna prilagodba doze

 

Nema klinički značajnih

buprenorfina ili efavirenza.

 

farmakokinetičkih interakcija.

 

a90% interval pouzdanosti, osim ako nije drugačije navedeno.

b95% interval pouzdanosti.

Druge interakcije: efavirenz se ne veže za kanabinoidne receptore. Kod primjene nekih probirnih testova prijavljeni su lažno pozitivni rezultati na kanabinoide u mokraći u nezaraženih ispitanika i ispitanika zaraženih HIV-om koji su primali efavirenz. U takvim slučajevima preporučuje se potvrdni test sa specifičnijim metodama poput plinske kromatografije/masene spektrometrije.

Approved v 1.0

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Pogledajte nastavak teksta i dio 5.3. Efavirenz se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje bolesnice ne zahtijeva takvo liječenje. Prije početka liječenja efavirenzom žene reproduktivne dobi moraju napraviti test na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Uvijek treba primjenjivati mehanička kontracepcijska sredstva u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (kao što su oralni i drugi hormonski kontraceptivi, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvijeka efavirenza, preporučuje se primjena odgovarajućih kontracepcijskih metoda tijekom 12 tjedana nakon prestanka uzimanja efavirenza.

Trudnoća

Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala događaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata. Uzročno-posljedična veza ovih događaja s primjenom efavirenza nije utvrđena i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (engl. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog

tromjesečja trudnoće, a rezultirale su rođenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živorođene djece.

Malformacije ploda opažene su i kod ženki majmuna koje su primale efavirenz (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Efavirenz se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Nema dovoljno podataka o učinku efavirenza na novorođenčad/dojenčad. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja SUSTIVA. Preporučuje se da žene zaražene HIV-om ni u kojem slučaju ne doje svoju djecu kako bi izbjegle prenošenje HIV-a.

Approved v 1.0

Plodnost

Učinak efavirenza na plodnost mužjaka i ženki štakora ispitivan je samo pri dozama kojima se postiže sistemska izloženost lijeku jednaka ili manja od sistemske izloženosti u ljudi koji su primali preporučene doze efavirenza. U tim ispitivanjima efavirenz nije poremetio parenje ni plodnost mužjaka i ženki štakora (doze do 100 mg/kg/dvaput na dan) i nije utjecao na spermu niti potomke liječenih mužjaka štakora (doze do 200 mg/dvaput na dan). Nije bilo utjecaja na sposobnost razmnožavanja potomaka ženki štakora koje su dobivale efavirenz.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Efavirenz može uzrokovati omaglicu, smetnje koncentracije i/ili somnolenciju. Bolesnike treba uputiti da, ako se u njih pojave navedeni simptomi, moraju izbjegavati obavljanje potencijalno opasnih radnji kao što su vožnja ili rad sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Efavirenz je ispitan na više od 9000 bolesnika. U podskupini od 1008 odraslih bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primali efavirenz u dozi od 600 mg na dan u kombinaciji s inhibitorima proteaze i/ili NRTI-ma najčešće prijavljene nuspojave koje su bile najmanje umjereno teške i prijavljene u najmanje 5% bolesnika bile su: osip (11,6%), omaglica (8,5%), mučnina (8,0%), glavobolja (5,7%) i umor (5,5%). Najizraženije nuspojave povezane s primjenom efavirenza su osip i simptomi živčanog sustava. Simptomi živčanog sustava obično se javljaju ubrzo nakon započinjanja liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2-4 tjedna. U bolesnika liječenih efavirenzom prijavljene su teške kožne reakcije poput Stevens-Johnsonovog sindroma i multiformnog eritema, psihijatrijske nuspojave, uključujući tešku depresiju, samoubojstvo i psihotično ponašanje te napadaji Primjena lijeka efavirenz uz hranu može povećati izloženost efavirenzu i dovesti do povećanja učestalosti nuspojava

(vidjeti dio 4.4).

Dugoročan sigurnosni profil protokola koji uključuje i primjenu efavirenza ispitan je u kontroliranom ispitivanju (006) u kojemu su bolesnici primali efavirenz + zidovudin + lamivudin (n=412, medijan trajanja 180 tjedana), efavirenz + indinavir (n=415, medijan trajanja 102 tjedna) ili indinavir + zidovudin + lamivudin (n=401, medijan trajanja 76 tjedana). Dugotrajna primjena efavirenza u ovom ispitivanju nije bila povezana s novim sigurnosnim pitanjima.

Tablični prikaz nuspojava

Niže su navedene umjerene ili teže nuspojave kod kojih je ustanovljena barem moguća povezanost s protokolom (prema ocjeni ispitivača), a koje su prijavljene u kliničkim ispitivanjima s efavirenzom u preporučenim dozama u kombiniranoj terapiji (n=1008). Također su navedene nuspojave (otisnute kurzivom) zabilježene nakon stavljanja lijeka u promet u vezi s antiretrovirusnim režimima koji uključuju efavirenz. Učestalost nuspojava definirana je sljedećim izrazima: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i vrlo rijetko

(<1/10 000).

Poremećaji imunološkog sustava

manje često

preosjetljivost

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

često

hipertrigliceridemija*

 

 

manje često

hiperkolesterolemija*

 

 

 

Approved v 1.0

Psihijatrijski poremećaji

često

neuobičajeni snovi, anksioznost, depresija, nesanica *

 

 

 

manje često

emocionalna labilnost, agresija, stanje konfuzije,

 

euforično raspoloženje, halucinacije, manija, paranoja,

 

psihoza, pokušaj samoubojstva, suicidalne misli*

 

 

 

rijetko

deluzije , neuroza , počinjeno samoubojstvo‡,*

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

često

poremećaji cerebelarne koordinacije i ravnoteže,

 

 

poremećaj pažnje (3,6%), omaglica (8,5%), glavobolja

 

(5,7%), somnolencija (2,0%)*

 

 

 

manje često

agitacija, amnezija, ataksija, poremećaj koordinacije,

 

konvulzije, poremećeno razmišljanje*, tremor

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

manje često

zamagljen vid

 

 

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

manje često

tinitus, vrtoglavica

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

manje često

crvenilo praćeno osjećajem vrućine

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

često

bolovi u abdomenu, proljev, mučnina, povraćanje

 

 

 

manje često

pankreatitis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

često

povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (AST)*,

 

 

povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT)*,

 

povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (GGT)*

 

 

manje često

akutni hepatitis

 

 

rijetko

zatajenje jetre‡,*

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

vrlo često

osip (11,6%)*

 

 

 

 

često

pruritus

 

 

 

manje često

multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom*

 

 

rijetko

fotoalergijski dermatitis

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

manje često

ginekomastija

 

 

 

 

Approved v 1.0

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

često

umor

 

 

*,,Vidjeti dio Opis odabranih nuspojava za detaljnije informacije.

Opis odabranih nuspojava

Podaci nakon stavljanja lijeka u promet

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, no učestalost je određena na temelju podataka iz 16 kliničkih ispitivanja (n=3969).

Ove nuspojave zabilježene su tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nisu prijavljene kao nuspojave povezane s lijekom u bolesnika liječenih efavirenzom u 16 kliničkih ispitivanja. Kategorija učestalosti "rijetko" određena je prema smjernicama za Sažetak opisa svojstava lijeka (A Guideline on

Summary of Product Characteristics, SmPC; rev. 2. rujna 2009.) na temelju procjene gornje granice

95% tnog intervala pouzdanosti za 0 događaja, uzimajući u obzir broj ispitanika liječenih efavirenzom u tim kliničkim ispitivanjima (n=3969).

Osip

U kliničkim je ispitivanjima 26% bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg imalo kožni osip, u odnosu na 17% onih u kontrolnim skupinama. Smatra se da je u 18% bolesnika osip bio povezan s primjenom efavirenza. Jak osip pojavio se u manje od 1% bolesnika liječenih efavirenzom, a 1,7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog osipa. Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%.

Osipi se obično javljaju u prva dva tjedna od početka liječenja efavirenzom u obliku blagih do umjerenih makulopapuloznih kožnih erupcija. U većine bolesnika osip se s nastavkom liječenja efavirenzom povlači unutar mjesec dana. Moguće je ponovno započeti liječenje efavirenzom u bolesnika koji su ga zbog osipa prekinuli. Kod ponovnog uvođenja efavirenza preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili kortikosteroida.

Iskustvo s primjenom efavirenza u bolesnika koji su prekinuli liječenje drugim antiretrovirusnim lijekovima iz skupine NNRTI-ja je ograničeno. Prijavljene stope rekurentnog osipa nakon prelaska s liječenja nevirapinom na liječenje efavirenzom, prvenstveno na temelju podataka iz retrospektivnih kohortnih ispitivanja iz objavljene literature, kreću se od 13 do 18%, što je usporedivo sa stopama opaženim u bolesnika liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (vidjeti dio 4.4).

Psihijatrijski simptomi

U bolesnika liječenih efavirenzom zabilježene su ozbiljne psihijatrijske nuspojave. U kontroliranim ispitivanjima učestalost specifičnih ozbiljnih psihijatrijskih događaja bila je sljedeća:

 

režim s efavirenzom

kontrolni režim

 

(n=1008)

(n=635)

- teška depresija

1,6%

0,6%

- suicidalne misli

0,6%

0,3%

- pokušaji samoubojstva

 

 

bez smrtnog ishoda

0,4%

0%

- agresivno ponašanje

0,4%

0,3%

- paranoidne reakcije

0,4%

0,3%

- manične reakcije

0,1%

0%

Čini se da bolesnici koji su u anamnezi imali psihijatrijske poremećaje imaju veći rizik za razvoj ovih ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava, čija se učestalost u njih kreće od 0,3% za manične reakcije do 2,0%

Approved v 1.0

za tešku depresiju i suicidalne misli. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su i slučajevi samoubojstava sa smrtnim ishodom, deluzija i psihotičnog ponašanja.

Simptomi živčanog sustava

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima često su zabilježene sljedeće nuspojave (ali ne samo one): omaglica, nesanica, somnolencija, smanjena koncentracija i neuobičajeni snovi. Simptomi živčanog sustava umjerenog do jakog intenziteta zabilježeni su u 19% bolesnika koji su primali efavirenz (teški

2%), u odnosu na 9% bolesnika u kontrolnoj skupini (teški 1%). U kliničkim je ispitivanjima 2% bolesnika liječenih efavirenzom prekinulo terapiju zbog ovih simptoma.

Simptomi živčanog sustava obično se javljaju već prvog ili drugog dana liječenja i uglavnom nestanu nakon prva 2 do 4 tjedna. U ispitivanju nezaraženih dobrovoljaca tipični simptomi živčanog sustava javljali su se s medijanom vremena pojave od 1 sat nakon uzimanja lijeka i s medijanom trajanja od

3 sata. Uzima li se efavirenz istodobno s hranom, mogući su učestaliji simptomi živčanog sustava, vjerojatno zbog povišene koncentracije lijeka u plazmi (vidjeti dio 5.2). Uzimanje lijeka prije spavanja može poboljšati podnošljivost ovih simptoma te se može preporučiti u prvim tjednima liječenja, kao i za bolesnike u kojih se simptomi ne povlače (vidjeti dio 4.2). Smanjenje doze ili dijeljenje dnevne doze na više doza nije se pokazalo korisnim.

Analiza podataka iz dugoročnog ispitivanja pokazala je da je nakon 24 tjedna liječenja incidencija novonastalih simptoma živčanog sustava u bolesnika koji su primali efavirenz bila uglavnom slična onoj u kontrolnih ispitanika.

Zatajenje jetre

U nekoliko izvješća o zatajenju jetre nakon stavljanja lijeka u promet, uključujući slučajeve bolesnika bez prethodne bolesti jetre i drugih prepoznatljivih čimbenika rizika, opisan je i fulminantni tijek, koji je u nekim slučajevima napredovao do transplantacije ili smrti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti) također su zabilježeni; međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti događaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno u bolesnika s opće poznatim rizičnim čimbenicima, uznapredovalom HIV bolešću ili kod dugotrajne izloženosti kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Promijenjeni laboratorijski nalazi

Jetreni enzimi: povišene vrijednosti AST-a i ALT-a više od pet puta iznad gornje granice normale opažene su u 3% od 1008 bolesnika liječenih efavirenzom u dozi od 600 mg (5-8% nakon dugotrajnog liječenja u ispitivanju 006). Slični porasti opaženi su u bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (5% nakon dugotrajnog liječenja). Porast vrijednosti GGT-a više od pet puta iznad gornje granice normale zabilježen je u 4% svih bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg i u 1,5-2% bolesnika liječenih kontrolnim protokolom (nakon dugotrajnog liječenja u 7% ispitanika koji su primali efavirenz i u 3% ispitanika u kontrolnom protokolu). Izolirani porasti GGT-a u bolesnika liječenih efavirenzom mogu biti odraz indukcije enzima. U dugotrajnom ispitivanju (006) 1% bolesnika iz svake ispitivane skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja u funkciji jetre ili žuči.

Approved v 1.0

Amilaza: u podskupini od 1008 bolesnika u kliničkom ispitivanju opaženo je asimptomatsko povišenje vrijednosti amilaze u serumu više od 1,5 puta iznad gornje granice normale u 10% bolesnika liječenih efavirenzom i u 6% bolesnika u kontrolnom protokolu. Nije poznata klinička važnost asimptomatskog porasta amilaze u serumu.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u djece bile su uglavnom slične onima zabilježenima u odraslih bolesnika. Osip je u djece prijavljen češće nego u odraslih (59 od 182 (32%) liječenih efavirenzom) i češće je bio intenzivniji nego u odraslih (težak osip prijavljen je u 6 od 182 (3,3%) djece). Može se razmotriti profilaksa odgovarajućim antihistaminicima prije početka liječenja djece efavirenzom.

Ostale posebne populacije bolesnika

Jetreni enzimi u bolesnika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B ili C: prema podacima dugoročnog ispitivanja iz ispitivanja 006, 137 bolesnika na režimu koji je uključivao efavirenz (medijan trajanja terapije 68 tjedana) i 84 bolesnika na kontrolnom režimu (medijan trajanja 56 tjedana) bilo je seropozitivno na probiru na hepatitis B (pozitivan površinski antigen) i/ili hepatitis C (pozitivno protutijelo na hepatitis C). Među koinficiranim bolesnicima u ispitivanju 006 porast AST-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 13% bolesnika koji su primali efavirenz i u 7% u kontrolnoj skupini, a porast ALT-a više od pet puta iznad GGN zabilježen je u 20% bolesnika na efavirenzu i u 7% bolesnika u kontrolnoj skupini. Među koinficiranim bolesnicima, 3% onih liječenih efavirenzom i 2% onih iz kontrolne skupine prekinulo je liječenje zbog poremećaja funkcije jetre (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Pojedini bolesnici koji su slučajno uzeli dozu od 600 mg dvaput na dan prijavili su pojačanje simptoma živčanog sustava. Jedan je bolesnik imao nevoljne mišićne kontrakcije.

Liječenje predoziranja efavirenzom mora obuhvatiti opće potporne mjere, uključujući nadzor vitalnih znakova i praćenje kliničkog statusa bolesnika. Kako bi se olakšalo uklanjanje neapsorbiranog efavirenza može se primijeniti aktivni ugljen. Nema specifičnog antidota za predoziranje efavirenzom. Budući da se efavirenz u velikoj mjeri veže za proteine plazme, mala je vjerojatnost da bi se dijalizom uklonile značajne količine lijeka iz krvi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze. ATK oznaka: J05AG03

Approved v 1.0

Mehanizam djelovanja

Efavirenz je nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NNRTI) HIV-1 virusa. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1, bez značajne inhibicije reverzne transkriptaze HIV 2 i staničnih DNK polimeraza (α, β, γ ili δ).

Antivirusna aktivnost

Slobodne koncentracije efavirenza potrebne za 90- do 95%-tnu inhibiciju divljih tipova laboratorijskih i kliničkih izolata rezistentnih na zidovudin in vitro, kretale su se između 0,46 i 6,8 nM u limfoblastoidnim staničnim linijama, mononuklearnim stanicama periferne krvi (PBMC) i u kulturama makrofaga/monocita.

Rezistencija

U staničnim kulturama potentnost efavirenza protiv virusnih inačica sa zamijenjenim aminokiselinama na mjestima 48, 108, 179, 181 ili 236 u reverznoj transkriptazi (RT), ili inačica sa zamijenjenim aminokiselinama u proteazi, bila je slična onoj zabilježenoj prema divljim sojevima virusa. Pojedinačne zamjene koje su uzrokovale najveću rezistenciju na efavirenz u staničnim kulturama odgovaraju zamjeni leucina izoleucinom na mjestu 100 (L100I, 17 do 22 puta veća rezistencija) i zamjeni lizina asparaginom na mjestu 103 (K103N, 18 do 33 puta veća rezistencija). Zabilježen je više nego 100-struki gubitak osjetljivosti protiv onih HIV inačica koje su pored drugih zamjena aminokiselina u reverznoj transkriptazi imale i zamjenu K103N.

K103N je bila najčešće zabilježena zamjena u reverznoj transkriptazi virusnih izolata u bolesnika koji su imali značajan povrat (tzv. rebound) virusnog opterećenja tijekom kliničkih ispitivanja primjene efavirenza u kombinaciji s indinavirom ili zidovudinom + lamivudinom. Ova je mutacija zapažena u 90% bolesnika koji su primali efavirenz bez virološkog odgovora. Zabilježene su i zamjene u reverznoj transkriptazi na mjestima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225, ali one su bile rjeđe i često su se javljale samo u kombinaciji s K103N. Na obrazac zamjena aminokiselina u reverznoj transkriptazi udruženih s rezistencijom na efavirenz nije utjecao drugi antivirusni lijek koji se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom.

Križna rezistencija

Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin u staničnim kulturama pokazali su da zamjena K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI-ja. Dva od tri ispitana klinička izolata rezistentna na delavirdin bila su križno rezistentna na efavirenz i imala su zamjenu K103N. Treći izolat sa zamjenom na mjestu 236 u reverznoj transkriptazi nije bio križno rezistentan na efavirenz.

Virusni izolati dobiveni iz mononuklearnih stanica periferne krvi bolesnika u kojih je u kliničkim ispitivanjima izostao odgovor na liječenje efavirenzom (povrat virusnog opterećenja) ispitani su na osjetljivost na NNRTI-je. 13 izolata za koje je prethodno ustanovljeno da su rezistentni na efavirenz bilo je rezistentno i na nevirapin i delavirdin. U 5 od tih izolata rezistentnih na NNRTI ustanovljena je zamjena K103N ili zamjena valina izoleucinom na mjestu 108 (V108I) u reverznoj transkriptazi. 3 izolata dobivena od bolesnika u kojih je izostao odgovor na liječenje efavirenzom u staničnoj su kulturi i dalje bila osjetljiva na efavirenz, kao i na nevirapin i delavirdin.

Vrlo je mala vjerojatnost za križnu rezistenciju između efavirenza i inhibitora proteaze jer se vežu na različite ciljne enzime. Vjerojatnost križne rezistencije između efavirenza i NRTI-ja je mala jer imaju različita vezna mjesta i različite mehanizme djelovanja.

Klinička djelotvornost

Nisu provedena kontrolirana ispitivanja efavirenza u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću, kao što su osobe s < 50 CD4 stanica/mm3, niti u bolesnika koji su već primali inhibitore proteaze ili NNRTI-je.

Approved v 1.0

Klinička iskustva iz kontroliranih ispitivanja kombinacija koje su uključivale didanozin ili zalcitabin su ograničena.

Dva kontrolirana ispitivanja (006 i ACTG 364) u trajanju od oko godine dana u kojima je efavirenz primjenjivan u kombinaciji s NRTI-jima i/ili inhibitorima proteaze pokazale su smanjenje virusnoga opterećenja ispod granice određivanja metode i porast CD4 limfocita u bolesnika zaraženih HIV-om koji prethodno nisu primali antiretrovirusno liječenje, kao i u onih koji su primali NRTI-je. Ispitivanje 020 pokazalo je sličnu djelotvornost tijekom 24-tjedne primjene u bolesnika koji su već primali NRTI- je. U ovim je ispitivanjima efavirenz primjenjivan u dozi od 600 mg jedanput na dan, a doza indinavira bila je 1000 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao u kombinaciji s efavirenzom, odnosno 800 mg svakih 8 sati kad se primjenjivao bez efavirenza. Doza nelfinavira bila je 750 mg triput na dan. U svakom od ovih ispitivanja davale su se standardne doze NRTI-ja svakih 12 sati.

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju 006 uspoređivao se učinak kombinacija efavirenz + zidovudin + lamivudin ili efavirenz + indinavir s kombinacijom indinavir + zidovudin + lamivudin u 1266 bolesnika koji prije ulaska u ispitivanje nisu primali efavirenz, lamivudin, NNRTI-je niti inhibitore proteaze. Srednja vrijednost početnog broja CD4 stanica iznosila je 341 stanica/mm3, a srednja početna vrijednost HIV-RNK bila je 60 250 kopija/ml. U Tablici 2 prikazani su rezultati djelotvornosti lijekova u ispitivanju 006 za podskupinu od 614 bolesnika koji su bili uključeni u ispitivanje tijekom najmanje 48 tjedana. U analizi stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje (bolesnici koji nisu završili liječenje smatrani su kao neuspjeh terapije; engl. the non-completer equals failure analysis, [NC=F]), za bolesnike koji su iz bilo kojeg razloga ranije prekinuli ispitivanje ili one koji su propustili jedno mjerenje vrijednosti HIV-RNK kojemu je prethodilo ili je nakon njega uslijedilo mjerenje s rezultatima iznad granice određivanja, smatralo se da imaju HIV-RNK iznad 50 ili iznad 400 kopija/ml u vrijeme propuštenog mjerenja.

Tablica 2: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja 006

 

 

Stope bolesnika s odgovorom (NC = F a)

Srednja vrijednost

 

 

HIV-RNK u plazmi

promjene od početnog

 

 

 

 

broja CD4 stanica

 

 

< 400 kopija/ml

<50 kopija /ml

stanica/mm3

 

 

(95% C.I.b)

(95% C.I.b)

(S.E.M.c)

Režim liječenja

n

48 tjedana

48 tjedana

48 tjedana

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

EFV +

67%

62%

ZDV + 3TC

 

(60%, 73%)

(55%, 69%)

(11,8)

EFV + IDV

54%

48%

 

 

(47%, 61%)

(41%, 55%)

(11,3)

IDV +

45%

40%

ZDV + 3TC

 

(38%, 52%)

(34%, 47%)

(12,3)

aNC = F, liječenje nije završeno = terapijski neuspjeh.

bC.I., interval pouzdanosti.

cS.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

dEFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.

Dugoročni rezultati nakon 168 tjedana ispitivanja 006 (ispitivanje je završilo 160 bolesnika liječenih kombinacijom EFV+IDV, 196 bolesnika liječenih kombinacijom EFV+ZDV+3TC te 127 bolesnika liječenih kombinacijom IDV+ZDV+3TC) pokazuju održanost odgovora na liječenje s obzirom na udio bolesnika s HIV-RNK < 400 kopija/ml, HIV-RNK < 50 kopija/ml, te s obzirom na srednju vrijednost promjene od početnog broja CD4 stanica.

U Tablici 3 prikazani su rezultati djelotvornosti u ispitivanjima ACTG 364 i 020. U ispitivanje

ACTG 364 uključeno je 196 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. U ispitivanje 020 uključeno je 327 bolesnika koji su već primali NRTI-je, ali ne i inhibitore proteaze ili NNRTI-je. Liječnicima je bilo dopušteno da nakon uključivanja bolesnika u ispitivanje

Approved v 1.0

promijene protokol NRTI-jima. Stope bolesnika koji su odgovorili na liječenje bile su najveće među bolesnicima koji su promijenili NRTI.

Tablica 3: Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja ACTG 364 i 020

 

 

Stope bolesnika s odgovorom (NC = Fa)

Srednja vrijednost

 

 

 

HIV-RNK u plazmi

 

promjene od početnog

 

 

 

 

 

 

broja CD4 stanica

Broj ispitivanja/

n

%

(95% C.I.c)

%

(95% C.I.c)

stanica/mm3

(S.E.M.d)

Režimi liječenjab

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje ACTG 364

 

< 500 kopija/ml

< 50 kopija/ml

 

 

48 tjedana

 

 

 

 

 

 

 

EFV + NFV + NRTI

(59, 82)

---

---

(17,9)

EFV + NRTI

(46, 70)

---

---

(21,0)

NFV + NRTI

(19, 42)

---

---

(13,6)

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 020

 

< 400 kopija/ml

< 50 kopija/ml

 

 

24 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

EFV + IDV + NRTI

(52, 68)

(41, 58)

(9,1)

IDV + NRTI

(43, 59)

(30, 45)

(9,9)

aNC = F, liječenje nije završeno = neuspješno.

bEFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze; NFV, nelfinavir.

cC.I., interval pouzdanosti za udio ispitanika koji su odgovorili na liječenje.

dS.E.M., standardna pogreška srednje vrijednosti.

---, nije analizirano.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje AI266922 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni i onih koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Trideset sedmero bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 6 godina (medijan 0,7 godina) liječeno je lijekom SUSTIVA. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 5,88 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 1144 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 25%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 132 tjedna; 27% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK

< 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (21/37), odnosno 46% (17/37). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna iznosio je 215 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 6%.

Ispitivanje PACTG 1021 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s didanozinom i emtricitabinom u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima. Četrdeset tri bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 21 godinu (medijan 9,6 godina) primali su lijek SUSTIVA. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,8 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 367 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 18%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 181 tjedan; 16% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i < 50 kopija/ml u

48. tjednu bio je 77% (33/43), odnosno 70% (30/43). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 238 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 13%.

Ispitivanje PACTG 382 bilo je otvoreno ispitivanje za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusnog djelovanja lijeka SUSTIVA u kombinaciji s nelfinavirom i NRTI-ma u pedijatrijskih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima i u onih koji su već

Approved v 1.0

liječeni NRTI-ma. Stotinu i dva bolesnika u dobi od 3 mjeseca do 16 godina (medijan 5,7 godina) liječeni su lijekom SUSTIVA. Osamdeset sedam posto bolesnika prethodno je primilo antiretrovirusnu terapiju. Na početku ispitivanja je medijan HIV-1 RNK u plazmi iznosio 4,57 log10 kopija/ml, medijan broja CD4+ stanica iznosio je 755 stanica/mm3, a medijan postotka CD4+ iznosio je 30%. Medijan vremena provedenog u ispitivanom liječenju bio je 118 tjedana; 25% bolesnika prekinulo je liječenje prije 48. tjedna. Primjenom ITT analize, ukupan udio bolesnika s HIV RNK < 400 kopija/ml i

< 50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 57% (58/102), odnosno 43% (44/102). Medijan porasta broja CD4+ stanica od početne vrijednosti do 48. tjedna liječenja iznosio je 128 stanica/mm3, a medijan porasta postotka CD4+ stanica iznosio je 5%.

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Vršne koncentracije efavirenza u plazmi od 1,6-9,1 µM dostignute su u zdravih dobrovoljaca do 5 sati nakon jednokratne primjene oralnih doza lijeka od 100 do 1600 mg. O dozi ovisno povišenje Cmax i AUC zabilježeno je kod primjene doza do 1600 mg; povišenja su bila manja od proporcionalnih, što upućuje na smanjenu apsorpciju lijeka pri višim dozama. Vrijeme potrebno za postizanje vršne koncentracije lijeka u plazmi (3-5 sati) nije se mijenjalo kod višekratnog doziranja, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u plazmi postizala se za 6-7 dana liječenja.

U bolesnika zaraženih HIV-om srednje vrijednosti Cmax, Cmin i AUC u stanju dinamičke ravnoteže bile su linearne pri dnevnim dozama od 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 bolesnika koji su primali efavirenz u dozi od 600 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže Cmax je iznosila 12,9 ± 3,7 μM (29%)

[srednja vrijednost ± S.D. (% C.V.)], Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), a AUC 184 ± 73 μM ·h (40%).

Utjecaj hrane

Nakon primjene jednokratne doze od 600 mg efavirenz filmom obloženih tableta s punomasnim obrokom u nezaraženih dobrovoljaca AUC je porastao 28% (90% Cl: 22-33%), a Cmax 79% (90% Cl: 58-102%) u usporedbi s primjenom lijeka natašte (vidjeti dio 4.4).

Distribucija

Efavirenz se u velikoj mjeri veže za proteine plazme (približno 99,5-99,75%), pretežno za albumin. U bolesnika zaraženih HIV-1 virusom (n=9) koji su primali efavirenz u dozama od 200 do 600 mg jedanput na dan tijekom najmanje mjesec dana, koncentracije lijeka u cerebrospinalnoj tekućini kretale su se u rasponu od 0,26-1,19% (srednja vrijednost 0,69%) odgovarajućih koncentracija u plazmi. Taj je udio približno triput veći od udjela slobodne frakcije efavirenza (koja se ne veže za proteine) u plazmi.

Biotransformacija

Ispitivanja u ljudi i istraživanja in vitro na humanim jetrenim mikrosomima pokazala su da se efavirenz najvećim dijelom razgrađuje posredstvom sustava citokroma P450 do hidroksiliranih metabolita, nakon čega slijedi glukuronidacija ovih hidroksiliranih metabolita. Ti metaboliti u pravilu ne djeluju protiv HIV-1 virusa. Istraživanja in vitro pokazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izoenzimi uključeni u metabolizam efavirenza te da efavirenz inhibira izoenzime citokroma P450 2C9, 2C19 i 3A4. U istraživanjima in vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo pri koncentracijama koje su bile znatno više od kliničkih.

Izloženost efavirenza u plazmi može biti povišena u bolesnika s homozigotnom G516T genskom inačicom izoenzima CYP2B6. Klinički značaj ove povezanosti nije poznat; međutim, ne može se isključiti mogućnost učestalijih i težih nuspojava povezanih s primjenom efavirenza.

Utvrđeno je da efavirenz inducira CYP3A4 i CYP2B6, a time i vlastiti metabolizam, što u nekih bolesnika može biti klinički značajno. U nezaraženih je dobrovoljaca primjena višekratnih doza

Approved v 1.0

efavirenza od 200-400 mg na dan tijekom 10 dana dovela do manje akumulacije lijeka od predviđene (22-42% niže) i kraćeg terminalnog poluvremena u usporedbi s primjenom jednokratne doze (vidjeti niže). Utvrđeno je i da efavirenz inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (koji je supstrat za

UGT1A1) smanjena je u prisustvu efavirenza (vidjeti dio 4.5, Tablicu 2). Iako podaci in vitro upućuju na to da efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje proturječna izvješća i o povećanoj i o smanjenoj izloženosti supstratima tih enzima kod istodobne primjene s efavirenzom in vivo. Neto učinak istodobne primjene nije razjašnjen.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dugo terminalno poluvrijeme eliminacije od najmanje 52 sata nakon primjene jednokratne doze, odnosno 40-55 sati nakon višekratne primjene. Približno 14-34% radioaktivno označenog efavirenza pronađeno je u mokraći, a manje od 1% doze izlučuje se mokraćom u nepromijenjenom obliku.

Oštećenje jetre

U ispitivanju s primjenom jednokratne doze lijeka u jedinog bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child- Pugh stadij C) poluvijek efavirenza bio je dvostruko dulji, što upućuje na mogućnost puno veće akumulacije lijeka. Ispitivanje s višekratnim dozama nije pokazalo značajan učinak na farmakokinetiku efavirenza u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) u odnosu na kontrolnu skupinu. Nije bilo dovoljno podataka da bi se moglo odrediti utječe li umjereno ili teško oštećenje jetre (Child-

Pugh stadij B ili C) na farmakokinetiku efavirenza.

Spol, rasa, stariji bolesnici

Premda ograničeni podaci pokazuju da je izloženost efavirenzu viša u žena, kao i u Azijata i bolesnika s tihooceanskih otoka, čini se da u njih ne postoji razlika u podnošljivosti efavirenza. Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički parametri za efavirenz u stanju dinamičke ravnoteže u pedijatrijskih bolesnika predviđeni su farmakokinetičkim modelom populacije i prikazani u tablici 4 prema rasponima tjelesne težine koji odgovaraju preporučenim dozama.

Tablica 4: Predviđena farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže efavirenza

(kapsule/posipanje sadržaja kapsule) u pedijatrijskih bolesnika zaraženih HIV-om

Tjelesna težina

Doza

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

Srednja vrijednost

 

 

AUC(0-24)

Cmax

Cmin

 

 

µM·h

µg/ml

µg/ml

3,5-5 kg

100 mg

220,52

5,81

2,43

5-7,5 kg

150 mg

262,62

7,07

2,71

7,5-10 kg

200 mg

284,28

7,75

2,87

10-15 kg

200 mg

238,14

6,54

2,32

15-20 kg

250 mg

233,98

6,47

2,3

20-25 kg

300 mg

257,56

7,04

2,55

25-32,5 kg

350 mg

262,37

7,12

2,68

32,5-40 kg

400 mg

259,79

6,96

2,69

> 40 kg

600 mg

254,78

6,57

2,82

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Uobičajeni testovi genotoksičnosti nisu pokazali mutagene niti klastogene učinke efavirenza.

Approved v 1.0

U štakora je efavirenz inducirao resorpciju ploda. U ženki makaki majmuna koje su primale efavirenz zabilježene su malformacije u 3 od 20 plodova/novookoćenih majmuna pri koncentraciji efavirenza u plazmi sličnoj onoj u ljudi. U jednog ploda opažene su anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, u drugog je zabilježena mikrooftalmija, a u trećega rascjep nepca. Nisu zabilježene malformacije ploda u ženki štakora i kunića koje su primale efavirenz.

Bilijarna hiperplazija opažena je u makaki majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama kojima je postignut približno dvostruko viši prosječni AUC od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka. Nakon prekida primjene lijeka bilijarna hiperplazija se povukla. U štakora je zapažena bilijarna fibroza. Nepostojane konvulzije zapažene su u nekih majmuna koji su efavirenz primali ≥1 godine u dozama kojima je postignut 4 do 13 puta viši AUC u plazmi od onog u ljudi koji su primali preporučenu dozu lijeka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Istraživanja kancerogenosti pokazala su povećanu incidenciju jetrenih i plućnih tumora u ženki miševa, ali ne i u mužjaka. Nije poznat mehanizam nastajanja tumora, kao ni moguć značaj za primjenu u ljudi.

Istraživanja kancerogenosti u mužjaka miševa te u mužjaka i ženki štakora bila su negativna. Premda nije poznat kancerogeni potencijal u ljudi, ovi podaci pokazuju da je klinička korist primjene efavirenza veća od potencijalnog kancerogenog rizika za ljude.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat hidroksipropilceluloza laktoza hidrat

magnezijev stearat

Film ovojnica hipromeloza (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 400

željezov oksid, žuti (E172) karnauba vosak

Tinta za označavanje hipromeloza (E464) propilenglikol

boja karmin crvena (E120) indigo karmin (E132) titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

Approved v 1.0

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu. Jedna kutija sadrži 1 bočicu s

30 filmom obloženih tableta.

Pakovanje 30 x 1 ili višestruka pakovanja od 90 (3 pakovanja po 30 x 1) filmom obloženih tableta u aluminij/PVC perforiranim blisterima djeljivima na jedinične doze.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakovanja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park, Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/99/110/008 - bočica

EU/1/99/110/009 - blister

EU/1/99/110/010 - blister

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. svibnja 1999.

Datum posljednje obnove odobrenja: 23. travanj 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Approved v 1.0

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept