Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sutent (sunitinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSutent
ATK šifraL01XE04
Tvarsunitinib
ProizvođačPfizer Limited

1.NAZIV LIJEKA

SUTENT 12,5 mg tvrde kapsule

SUTENT 25 mg tvrde kapsule

SUTENT 37,5 mg tvrde kapsule

SUTENT 50 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tvrde kapsule od 12,5 mg

Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata.

Tvrde kapsule od 25 mg

Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata.

Tvrde kapsule od 37,5 mg

Jedna kapsula sadrži 37,5 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata.

Tvrde kapsule od 50 mg

Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba u obliku sunitinibmalata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula.

SUTENT 12,5 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule s narančastom kapicom i narančastim tijelom. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 12.5 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

SUTENT 25 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule s kapicom boje karamele i narančastim tijelom. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 25 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

SUTENT 37,5 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule sa žutom kapicom i žutim tijelom. Na kapici je crnom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 37.5 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

SUTENT 50 mg tvrde kapsule

Želatinske kapsule s kapicom i tijelom boje karamele. Na kapici je bijelom tintom otisnuta oznaka "Pfizer", a na tijelu "STN 50 mg". Sadrže žute do narančaste granule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)

SUTENT je indiciran za liječenje neoperabilnog i/ili metastatskog malignog gastrointestinalnog stromalnog tumora (GIST) u odraslih bolesnika nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja.

Metastatski karcinom bubrežnih stanica (engl. metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Sutent je indiciran za liječenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih stanica (MRCC-a) u odraslih bolesnika.

Neuroendokrini tumori gušterače (engl. pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Sutent je indiciran za liječenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora gušterače (pNET) u odraslih bolesnika u kojih je došlo do progresije bolesti.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje sunitinibom mora započeti liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Za liječenje GIST-a i MRCC-a preporučena doza lijeka SUTENT je 50 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega slijedi dvotjedni period odmora (shema 4/2), tako da ukupan ciklus traje 6 tjedana.

Za liječenje pNET-a preporučena doza lijeka SUTENT je 37,5 mg, a uzima se peroralno jedanput na dan bez predviđenog razdoblja odmora.

Prilagodbe doze

Sigurnost i podnošljivost

U liječenju GIST-a i MRCC-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Dnevna doza ne smije premašiti 75 mg niti se smije smanjiti na manje od 25 mg.

U liječenju pNET-a doza se može prilagođavati u koracima od 12,5 mg, ovisno o sigurnosti i podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Najviša primijenjena doza u ispitivanju pNET-a faze III iznosila je 50 mg na dan.

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, možda će biti potrebni privremeni prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4, kakav je rifampicin (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu sunitiniba u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kakav je ketokonazol (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu sunitiniba do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti.

Treba razmotriti odabir drugog lijeka za istodobnu primjenu, a koji nema ili ima neznatan potencijal za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka SUTENT u bolesnika mlađih od 18 godina nisu ustanovljene.

Trenutno dostupni ograničeni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Otprilike trećina bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima primali sunitinib imala je 65 ili više godina. Nisu opažene značajne razlike u sigurnosti ili djelotvornosti između mlađih i starijih bolesnika.

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A i B). Sunitinib nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena u bolesnika s teškim oštećenjem jetre ne može preporučiti (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kada se sunitinib primjenjuje u bolesnika s oštećenjem bubrega (blagim do teškim) ili u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na hemodijalizi. Kasnije prilagodbe doze trebaju se zasnivati na individualnoj sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

SUTENT je namijenjen za peroralnu primjenu. Može se uzimati s hranom ili bez nje.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka, ne smije mu se dati dodatna doza. Bolesnik treba uzeti uobičajenu propisanu dozu sljedećeg dana.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A4 jer oni mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 jer oni mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i mekih tkiva

Promjena boje kože, vjerojatno zbog boje djelatne tvari (žuta), je vrlo česta nuspojava koja se javlja u oko 30% bolesnika. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom može doći i do depigmentacije kose ili kože. Drugi mogući dermatološki učinci obuhvaćaju suhoću, zadebljanje ili pucanje kože, mjehuriće ili povremeni osip na dlanovima i tabanima.

Navedene reakcije nisu bile kumulativne naravi, već su obično bile reverzibilne i u pravilu nisu uzrokovale prekid liječenja. Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, općenito reverzibilne nakon prekida uzimanja sunitiniba. Prijavljene su teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM) i slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neki imali smrtni ishod. Ako su znakovi ili simptomi SJS, TEN ili EM prisutni (npr. progresivni kožni osip često s mjehurima ili oštećenjima sluznice) liječenje sunitinibom treba prekinuti. Ako je dijagnoza SJS ili TEN potvrđena, liječenje se ne smije ponovno započeti. U nekim slučajevima za koje postoji sumnja na EM bolesnici su podnijeli ponovno uvođenje terapije sunitinibom u nižim dozama nakon povlačenja reakcije; neki od tih bolesnika su također primali istodobno liječenje kortikosteroidima ili antihistaminicima.

Krvarenje i tumorsko krvarenje

Hemoragični događaji prijavljeni u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, od kojih su neki imali smrtni ishod, obuhvaćali su krvarenja u probavnom traktu, dišnom sustavu, mokraćnom sustavu i mozgu.

Krvarenja su nastupila u 18% bolesnika liječenih sunitinibom u usporedbi sa 17% bolesnika koji su dobivali placebo u ispitivanju faze III u indikaciji GIST-a. Krvarenje se dogodilo u 39% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib, u usporedbi s 11% bolesnika koji su primali interferon alfa (IFN-α). Krvarenje stupnja 3 ili većeg imalo je 17 bolesnika (4,5%) koji su dobivali sunitinib naspram 5 bolesnika (1,7%) liječenih interferonom alfa. U 26% bolesnika koji su dobivali sunitinib za liječenje MRCC-a refraktornog na citokine nastupilo je krvarenje. Izuzevši epistaksu, krvarenje je nastupilo u 21,7% bolesnika koji su u ispitivanju pNET-a faze III primali sunitinib u usporedbi s 9,85% bolesnika koji su primali placebo. Rutinska obrada tih događaja treba obuhvatiti kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešći tip krvarenja uzrokovan lijekom, a prijavljena je u približno polovice bolesnika sa solidnim tumorima u kojih je došlo do krvarenja. Neki su slučajevi epistakse bili teški, ali su vrlo rijetko imali smrtni ishod.

Prijavljeni su slučajevi krvarenja tumora, ponekad udruženi s nekrozom tumorskog tkiva; neka od tih krvarenja završila su smrću.

U kliničkim je ispitivanjima tumorsko krvarenje nastupilo u približno 2% bolesnika s GIST-om. Ono može nastupiti iznenada, a u slučaju tumora pluća može se ispoljiti kao teška i po život opasna hemoptiza ili plućno krvarenje. U kliničkim su ispitivanjima opaženi, a nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni slučajevi plućnog krvarenja u bolesnika koji su primali sunitinib za liječenje MRCC-a, GIST-a i karcinoma pluća. SUTENT nije odobren za primjenu u bolesnika s rakom pluća.

Bolesnike koji se istodobno liječe antikoagulansima (npr. varfarinom ili acenokumarolom) može se povremeno kontrolirati provjeravanjem kompletne krvne slike (trombocita), faktora koagulacije (PV/INR) i fizikalnim pregledom.

Poremećaji probavnog sustava

Proljev, mučnina/povraćanje, bol u abdomenu, dispepsija i stomatitis/bol u ustima bile su najčešće prijavljene gastrointestinalne nuspojave; također su prijavljeni slučajevi upale jednjaka (vidjeti dio 4.8).

Ako gastrointestinalne nuspojave zahtijevaju liječenje, potporna skrb može obuhvatiti primjenu lijekova s antiemetičkim, antidijaroičkim ili antacidnim učinkom.

U bolesnika s intraabdominalnim malignim tumorima liječenih sunitinibom nastupile su ozbiljne gastrointestinalne komplikacije, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući i gastrointestinalne perforacije. Smrtonosno gastrointestinalno krvarenje pojavilo se u 0,98% bolesnika koji su dobivali placebo u ispitivanju GIST-a faze III.

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta nuspojava prijavljena u kliničkim ispitivanjima. Doza sunitiniba je smanjena ili je njegova primjena privremeno prekinuta u približno 2,7% bolesnika u kojih je nastupila hipertenzija. Niti jednom bolesniku liječenje sunitinibom nije trajno obustavljeno. Teška hipertenzija (sistolički krvni tlak >200 mmHg ili dijastolički krvni tlak 110 mmHg) se razvila u 4,7% bolesnika sa solidnim tumorima. Hipertenzija je prijavljena u oko 33,9% bolesnika koji su za liječenje prethodno neliječenog MRCC-a primali sunitinib u odnosu na 3,6% bolesnika koji su primali IFN-α. Teška hipertenzija se javila u 12% prethodno neliječenih bolesnika koji su primali sunitinib i u <1% bolesnika koji su primali INF-α. Hipertenzija je prijavljena u 26,5% bolesnika liječenih sunitinibom u odnosu na 4,9% bolesnika koji su dobivali placebo u ispitivanju pNET-a faze III. Teška hipertenzija se javila u 10% bolesnika s pNET-om koji su primali sunitinib i u 3% bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika treba napraviti probir na hipertenziju, koju treba primjereno kontrolirati. Preporučuje se privremeno prekinuti liječenje u bolesnika s teškom hipertenzijom koja nije regulirana lijekovima. Liječenje se može nastaviti tek nakon što se hipertenzija stavi pod kontrolu.

Hematološki poremećaji

Smanjenje apsolutnog broja neutrofila stupnja težine 3 prijavljeno je u 10% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 16% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 13% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III, a smanjenje stupnja težine 4 u 1,7%, 1,6% odnosno 2,4% bolesnika u istim ispitivanjima. Smanjenje apsolutnog broja trombocita stupnja težine 3 prijavljeno je u 3,7% bolesnika u ispitivanju GIST-a faze III, u 8,2% bolesnika u ispitivanju MRCC-a faze III te u 3,7% bolesnika u ispitivanju pNET-a faze III, a smanjenje stupnja težine 4 u 0,4%, 1,1% odnosno 1,2% bolesnika u istim ispitivanjima. Navedeni događaji nisu bili kumulativne naravi, već su obično bili reverzibilni i u pravilu nisu uzrokovali prekid liječenja. Niti jedan od ovih događaja u ispitivanjima faze III nije bio smrtonosan, no tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki smrtonosni hematološki događaji, uključujući krvarenje povezano s trombocitopenijom i neutropenijskim infekcijama.

Opaženo je da se anemija javlja i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom; prijavljeni su slučajevi anemije stupnja 3 i 4.

U bolesnika koji se liječe sunitinibom treba provjeriti kompletnu krvnu sliku na početku svakog ciklusa liječenja.

Srčani poremećaji

Kod bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su kardiovaskularni događaji, uključujući zatajenje srca, kardiomiopatiju i ishemija miokarda i infarkt miokarda, od kojih su neki imali smrtni ishod. Ovi podaci upućuju na to da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. U bolesnika nisu utvrđeni posebni dodatni faktori rizika za kardiomiopatiju uzrokovanu sunitinibom osim učinaka koji su svojstveni samom lijeku. Primjenjujte sunitinib uz oprez u bolesnika s rizikom od tih događaja, ili koji imaju te događaje u anamnezi.

U kliničkim je ispitivanjima smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za 20% i ispod donje granice normalnih vrijednosti zabilježeno u približno 2% bolesnika s GIST-om i 4% bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine koji su primali sunitinib te u 2% bolesnika s GIST-om koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF nisu bila progresivna, a često su se poboljšala s nastavkom liječenja. U ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a je 27% bolesnika liječenih sunitinibom i 15% bolesnika koji su primali IFN-α imalo LVEF ispod donje granice normalnih vrijednosti. U dva bolesnika (<1%) koji su primali sunitinib dijagnosticirano je kongestivno zatajenje srca.

Među bolesnicima s GIST-om su "zatajenje srca", "kongestivno zatajenje srca" ili "'zatajenje lijeve klijetke" prijavljeni u 1,2% onih liječenih sunitinibom i u 1% onih koji su primali placebo. U pivotalnom ispitivanju faze III u indikaciji GIST-a (n = 312) smrtonosni srčani događaji povezani s liječenjem javili su se u 1% bolesnika u svakoj terapijskoj skupini (tj. u skupinama koje su primale sunitinib odnosno placebo). U ispitivanju faze II u bolesnika s MRCC-om refraktornim na citokine je 0,9% bolesnika doživjelo smrtonosni infarkt miokarda povezan s lijekom, dok su u ispitivanju faze III u prethodno neliječenih bolesnika s MRCC-om smrtonosni srčani događaji nastupili u 0,6% bolesnika koji su primali INF-α i 0% bolesnika liječenih sunitinibom. U ispitivanju pNET-a faze III je u

jednog (1%) bolesnika koji je primao sunitinib zabilježeno s liječenjem povezano zatajenje srca sa smrtnim ishodom. Ako uopće postoji, povezanost između inhibicije receptorske tirozin kinaze i poremećaja srčane funkcije ostaje nejasna.

Bolesnici koji su u 12 mjeseci prije primjene sunitiniba imali neki srčani događaj, primjerice infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), koronarnu/perifernu arterijsku premosnicu, simptomatsko kongestivno zatajenje srca, cerebrovaskularni incident ili tranzitornu ishemijsku ataku, odnosno plućnu emboliju, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sunitiniba. Nije poznato jesu li bolesnici s ovim popratnim bolestima izloženi većem riziku za razvoj poremećaja funkcije lijeve klijetke povezanih s sunitinibom.

Potreban je poman nadzor kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajivanja srca, osobito u bolesnika s kardijalnim faktorima rizika i/ili bolešću koronarnih arterija u anamnezi.

Preporučuje se da liječnici odvagnu taj rizik u odnosu na moguću korist liječenja sunitinibom. Ove bolesnike treba pažljivo nadzirati dok primaju sunitinib kako bi se uočili klinički znakovi i simptomi kongestivnog zatajivanja srca. Treba razmotriti i provjeru istisne frakcije lijeve klijetke na početku liječenja i povremeno tijekom liječenja sunitinibom. U bolesnika koji nemaju kardijalne faktore rizika treba razmotriti provjeru istisne frakcije na početku liječenja.

U slučaju kliničke manifestacije kongestivnog zatajivanja srca preporučuje se prekinuti primjenu sunitiniba. Primjenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili smanjiti dozu u bolesnika u kojih nema kliničkih dokaza kongestivnog zatajivanja srca, ali im je istisna frakcija < 50% i > 20% manja od početne vrijednosti.

Produljenje QT-intervala

Podaci iz nekliničkih istraživanja (in vitro i in vivo) pri dozama većima od preporučene doze za ljude ukazuju na to da sunitinib može inhibirati proces repolarizacije srčanog akcijskog potencijala

(tj. produljiti QT-interval).

Produljenje QTc-intervala na više od 500 msek pojavilo se u 0,5%, a promjene za više od 60 msek u odnosu na početne vrijednosti u 1,1% od ukupno 450 bolesnika sa solidnim tumorima; oba navedena parametra smatraju se potencijalno značajnim promjenama. Pri koncentracijama približno dvostruko većima od terapijskih uočeno je da sunitinib produljuje QTcF-interval (korekcija prema Fridericiji).

Produljenje QT-intervala proučavalo se u ispitivanju sa 24 bolesnika s uznapredovalim malignim tumorima, u dobi od 20 - 87 godina. Rezultati tog ispitivanja pokazali su da sunitinib ima učinak na QTc-interval (definiran kao prosječna, za placebo korigirana promjena od >10 msek, uz gornju granicu 90%-tnog intervala pouzdanosti od >15 msek); utjecaj se iskazuje pri terapijskoj koncentraciji (3. dana) uz primjenu unutardnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti te pri koncentraciji većoj od terapijske (9. dana) uz primjenu obje metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti. Niti jedan bolesnik nije imao QTc-interval > 500 msek. Iako je primjenom unutar dnevne metode korekcije u odnosu na početne vrijednosti opažen učinak na QTcF 3. dana 24 sata nakon primjene doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje su se očekivale nakon primjene preporučene početne doze od 50 mg), nije jasan klinički značaj ovog nalaza.

Primjenom opsežnih serijskih EKG procjena u vrijeme koje je odgovaralo terapijskoj izloženosti ili izloženosti većoj od terapijske, niti u jednog bolesnika u populaciji koja se mogla evaluirati kao niti u populaciji svih bolesnika s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat, ITT) nije uočeno produljenje QTc-intervala koje bi se smatralo "ozbiljnim" (tj. stupnja većeg ili jednakog 3 prema CTCAE verziji 3.0).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi je najveća prosječna promjena QTcF-intervala (korekcija prema Fridericiji) u odnosu na početne vrijednosti iznosila 9,6 msek (90% CI 15,1 msek). Pri približno dvostrukim terapijskim koncentracijama najveća je promjena QTcF-intervala u odnosu na početne vrijednosti iznosila 15,4 msek (90% CI: 22,4 msek). Moksifloksacin (400 mg) koji se primjenjivao kao pozitivna kontrola je iskazao najveću prosječnu promjenu QTcF-intervala od 5,6 ms u odnosu na početne vrijednosti. Niti u jednog ispitanika učinak na QTc-interval nije bio veći od stupnja 2 (CTCAE verzija 3.0).

Produljenje QT-intervala može dovesti do povišenog rizika od ventrikularnih aritmija, uključujući torsade de pointes. Torsade de pointes su opažene u < 0,1% bolesnika izloženih sunitinibu. Sunitinib treba primjenjivati uz oprez u bolesnika koji su već imali produljenje QT-intervala, bolesnika koji uzimaju antiaritmike, ili lijekove koji mogu produljiti QT interval te bolesnika s relevantnim postojećim srčanim bolestima, bradikardijom ili poremećajima ravnoteže elektrolita. Istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracija sunitiniba u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani s liječenjem prijavljeni su u 1,0% bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima, uključujući ona u GIST-u i MRCC-u.

U ispitivanju GIST-a faze III venski tromboembolijski događaj imalo je sedam bolesnika (3%) liječenih sunitinibom, a niti jedan koji je dobivao placebo; pet od tih sedam bolesnika imalo je duboku vensku trombozu (DVT) stupnja 3, a dva bolesnika stupnja 1 ili 2. Četiri od spomenutih sedam bolesnika s GIST-om prekinulo je liječenje nakon prve pojave simptoma DVT-a.

Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su u 13 bolesnika (3%) liječenih sunitinibom u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a faze III i u četiri bolesnika (2%) liječena sunitinibom u dva ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine. Devet od tih bolesnika imalo je plućnu emboliju, jedan stupnja 2, a osam stupnja 4. Osam od tih bolesnika imalo je DVT, jedan stupnja 1, dva stupnja 2, četiri stupnja 3 i jedan stupnja 4. U jednog bolesnika s plućnom embolijom u ispitivanju MRCC refraktornom na citokine došlo je do privremenog prekida primjene lijeka.

U prethodno neliječenih bolesnika koji su za liječenje MRCC-a primali IFN-α zabilježeno je šest (2%) venskih tromboembolijskih događaja; jedan je bolesnik (< 1%) dobio duboku vensku trombozu stupnja 3, dok je u pet bolesnika (1%) došlo do plućne embolije, u svih stupnja 4.

Venski tromboembolijski događaji prijavljeni su u jednog (1,2%) ispitanika u skupini na sunitinibu i u 5 (6,1%) ispitanika u placebo skupini u ispitivanju pNET-a faze III. Dvoje od tih ispitanika na placebu imali su duboku vensku trombozu, jedan stupnja 2 i jedan stupnja 3.

U registracijskim kliničkim ispitivanjima GIST-a, MRCC-a i pNET-a nije zabilježen niti jedan slučaj sa smrtnim ishodom. Zabilježeni su slučajevi sa smrtnim ishodom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti "Respiratorni događaji" i dio 4.8).

Arterijski tromboembolijski događaji

U bolesnika liječenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja. Najčešći događaji obuhvaćaju cerebrovaskularni incident, tranzitornu ishemijsku ataku i moždani udar. Uz postojeću zloćudnu bolest i dob od ≥65 godina, faktori rizika povezani s arterijskim tromboembolijskim događajima uključivali su hipertenziju, šećernu bolest i prethodnu tromboembolijsku bolest.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

TMA, uključujući trombotičku trombocitopeničnu purpuru (TTP) i hemolitički uremički sindrom (HUS), koji katkada uzrokuje zatajenje bubrega ili fatalni ishod, prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja u promet, kada se sunitinib primijenjivao kao monoterapija i u kombinaciji s bevacizumabom. Ako dođe do pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i vrućice, potrebno je uzeti u obzir dijagnozu TMA. Terapija sunitinibom mora se prekinuti u bolesnika koji razviju TMA te je potrebno hitno liječenje. Povlačenje učinaka TMA primijećeno je nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.8).

Respiratorni događaji

Bolesnici koji su u prethodnih 12 mjeseci imali plućnu emboliju nisu bili uključeni u klinička ispitivanja sunitiniba.

U bolesnika koji su primali sunitinib u registracijskim ispitivanjima faze III, plućni događaji (npr. dispneja, pleuralni izljev, plućna embolija ili plućni edem) prijavljeni su u oko 17,8% bolesnika s GIST-om, približno 26,7% bolesnika s MRCC-om i u 12% bolesnika sa pNET-om.

U približno 22,2% bolesnika sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima nastupili su plućni događaji.

Slučajevi plućne embolije opaženi su u približno 3,1% bolesnika s GIST-om i približno 1,2% bolesnika s MRCC-om liječenih sunitinibom u ispitivanjima faze III (vidjeti dio 4.4 - Venski

tromboembolijski događaji). U bolesnika s pNET-om koji su u ispitivanju faze III primali sunitinib nije zabilježena plućna embolija. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Poremećaj funkcije štitnjače

Preporučuje se odrediti laboratorijske parametre funkcije štitnjače prije početka liječenja u svih bolesnika. Bolesnici s već postojećom hipotireozom ili hipertireozom moraju se prije započinjanja terapije sunitinibom liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Tijekom liječenja sunitinibom treba provoditi rutinske kontrole funkcije štitnjače svaka 3 mjeseca. Osim toga, bolesnike se tijekom liječenja mora pomno nadzirati kako bi se uočili znakovi i simptomi disfunkcije štitnjače, a u onih bolesnika u kojih se pojave znakovi i/ili simptomi koji ukazuju na disfunkciju štitnjače treba provesti laboratorijske testove funkcije štitnjače sukladno kliničkoj potrebi. Bolesnike u kojih se razvije poremećaj funkcije štitnjače treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom.

Hipotireoza je opažena i u ranoj i u kasnoj fazi liječenja sunitinibom.

Hipotireoza je prijavljena kao nuspojava u 7 bolesnika (4%) liječenih sunitinibom u oba ispitivanja MRCC-a refraktornog na citokine te u 61 bolesnika (16%) koji je primao sunitinib i tri bolesnika (<1%) koja su primala IFN-α u ispitivanju prethodno neliječenog MRCC-a.

Osim toga, povišene razine TSH-a prijavljene su u 4 bolesnika (2%) s MRCC-om refraktornim na citokine. Ukupno je 7% bolesnika s MRCC-om imalo kliničke ili laboratorijske znakove hipotireoze izazvane liječenjem. Stečena hipotireoza je zabilježena u 6,2% bolesnika s GIST-om koji su dobivali sunitinib naspram 1% bolesnika koji je primao placebo. U ispitivanju pNET-a faze III hipotireoza je zabilježena u 6 bolesnika (7,2%) koji su primali sunitinib i u jednog bolesnika (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitnjače je praćena u dvije studije kod bolesnika s karcinomom dojke; SUTENT nije odobren za liječenje karcinoma dojke. U jednoj studiji, hipotireodizam je prijavljen kod 15 (13,6%) bolesnika i 3 (2,9%) bolesnika na standardnoj terapiji. Krvni TSH je povećan u 1 (0,9%) bolesnika na sunitinibu i kod niti jednog na standardnom liječenju. Hipertireodizam je prijavljen u bolesnika koji nisu liječeni sunitinibom i 1(1,0%) bolesnika koji primaju standardnu terapiju. U drugoj studiji hipotireodizam je prijavljen ukupno u 31 (13%) bolesnika liječenih sunitinibom i 2 (0,8%) bolesnika na capecitabin terapiji. Povećanje krvnog TSH je prijavljeno u 12 (5,0%) bolesnika na sunitinibu i kod niti jednog bolesnika na capecitabin terapiji. Hipertireoidizam je prijavljen kod 4 (1,7%) bolesnika na sunitinibu i niti jedan na capecitabin terapiji. Pad krvnog TSH je prijavljen u 3 (1,3%) bolesnika na sunitinibu i niti jedan na capecitabinu. Povećanje T4 je prijavljeno kod 2 (0,8%) bolesnika na sunitinibu i 1 (0,4%) na capecitabinu. Povećanje T3 je prijavljeno kod 1 (0,8%) bolesnika na sunitinibu i niti jedan na capecitinib bolesnika. Svi prijavljeni događaji povezani sa štitnjačom su bili stupnja 1-2.

U kliničkim ispitivanjima kao i nakon stavljanja lijeka promet zabilježeni su manje često slučajevi hipertireoze, nakon koje je u nekim slučajevima uslijedila hipotireoza, te slučajevi tiroiditisa.

Pankreatitis

Opažena je povećana aktivnost serumske lipaze i amilaze u bolesnika s različitim solidnim tumorima liječenih sunitinibom. Porast aktivnosti lipaze bio je prolazan i uglavnom nije bio popraćen znakovima ili simptomima pankreatitisa u bolesnika s različitim solidnim tumorima.

U bolesnika liječenih sunitinibom zbog GIST-a ili MRCC-a pankreatitis je zabilježen manje često (< 1%).

Prijavljeni su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih s gušteračom, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Pojave li se simptomi pankreatitisa, treba prekinuti primjenu sunitiniba te bolesnicima osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Nije prijavljen pankreatitis uzrokovan liječenjem u ispitivanju pNET-a faze III.

Hepatotoksičnost

U bolesnika liječenih sunitinibom zabilježena je hepatotoksičnost. Zabilježeni su slučajevi zatajivanja jetre, neki sa smrtnim ishodom, u < 1% bolesnika sa solidnim tumorom liječenih sunitinibom. Potrebno je kontrolirati jetrenu funkciju (razine alanin transaminaze [ALT], aspartat transaminaze [AST] i bilirubina) prije početka liječenja, tijekom svakog ciklusa liječenja te kada je klinički indicirano. Pojave li se znakovi ili simptomi zatajivanja jetre, treba prekinuti primjenu sunitiniba te osigurati odgovarajuću suportivnu skrb.

Poremećaji jetre i žuči

Liječenje sunitinibom može izazvati kolecistitis, uključujući akalkulozni kolecistitis i emfizematozni kolecistitis. U kliničkim ispitivanjima incidencija kolecistitisa bila je 0,5%. Prijavljeni su slučajevi kolecistitisa nakon puštanja lijeka u promet.

Bubrežna funkcija

Zabilježeni su slučajevi oštećenja bubrega, zatajivanja bubrega i/ili akutnog zatajenja bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Osim postojećeg karcinoma bubrežnih stanica, faktori rizika povezani s oštećenjem/zatajenjem bubrega u bolesnika liječenih sunitinibom uključivali su stariju dob, šećernu bolest, postojeće oštećenje bubrega, zatajenje srca, hipertenziju, sepsu, dehidraciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Nije sustavno ispitivana sigurnost kontinuiranog liječenja sunitinibom u bolesnika s umjerenom do teškom proteinurijom.

Zabilježeni su slučajevi proteinurije te rijetki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se analiza mokraće prije početka liječenja kao i praćenje bolesnika u smislu pojave ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti liječenje sunitinibom u bolesnika s nefrotskim sindromom.

Fistula

Dođe li do formiranja fistule, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom. Ograničeni su podaci o nastavku primjene sunitiniba u bolesnika s fistulama.

Otežano cijeljenje rana

Tijekom liječenja sunitinibom zabilježeni su slučajevi otežanog cijeljenja rana.

Nisu provedena formalna ispitivanja utjecaja sunitiniba na cijeljenje rana. Preporučuje se privremen prekid liječenja sunitinibom kao mjera opreza u bolesnika u kojih se planira veći kirurški zahvat. Ograničeno je kliničko iskustvo što se tiče vremena koje treba proteći od velikog kirurškog zahvata do ponovnog započinjanja liječenja. Stoga se odluka o nastavku liječenja sunitinibom nakon većeg kirurškog zahvata treba temeljiti na kliničkoj procjeni oporavka od operacije.

Osteonekroza čeljusti

U bolesnika liječenih lijekom SUTENT zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Većina je slučajeva zabilježena u bolesnika koji su prethodno ili istodobno liječeni intravenski primijenjenim bisfosfonatima, za koje je osteonekroza čeljusti utvrđen rizik. Stoga je potreban oprez kada se SUTENT i intravenski bisfosfonati primjenjuju istodobno ili jedan iza drugoga.

I invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao faktor rizika. Prije liječenja lijekom SUTENT treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke postupke. Ako je moguće, treba izbjegavati invazivne stomatološke postupke u bolesnika koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (vidjeti dio 4.8).

Preosjetljivost/angioedem

Dođe li do angioedema zbog preosjetljivosti, treba privremeno prekinuti liječenje sunitinibom te primijeniti standardne mjere liječenja.

Poremećaji živčanog sustava

Disgeuzija je prijavljena u oko 28% bolesnika koji su primali sunitinib u kliničkim ispitivanjima.

Napadaji

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi napadaja u bolesnika koji su imali, kao i u onih koji nisu imali radiološki potvrđene metastaze u mozgu. Osim toga, postoje malobrojna izvješća (< 1%) neka i fatalna, o ispitanicima kod kojih su se javili napadaji s radiološki potvrđenim sindromom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome, RPLS). Bolesnike s napadajima te znakovima/ simptomima koji upućuju na RPLS, kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promjene mentalnih funkcija te gubitak vida koji obuhvaća i kortikalnu sljepoću, treba kontrolirati i liječiti, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremen prekid primjene sunitiniba; nakon što se stanje popravi, prema odluci nadležnog liječnika liječenje se može nastaviti.

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

U bolesnika liječenih sunitinibom rijetko su u kliničkim ispitivanjima opaženi i nakon stavljanja lijeka na tržište prijavljeni slučajevi TLS-a, ponekad sa smrtnim ishodom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću kroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove bolesnike treba pomno nadzirati i liječiti kako je klinički indicirano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije, s neutropenijom ili bez nje, od kojih su neke završile smrću. Najčešće infekcije opažene kod primjene sunitiniba su one tipične za bolesnike s karcinomom, tj. infekcije dišnih putova, mokraćnih puteva, infekcije kože i sepsa.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom. U bolesnika koji razviju nekrotizirajući fasciitis potrebno je prekinuti liječenje sunitinibom i odmah započeti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Sniženje razine glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtijevalo hospitalizaciju uslijed gubitka svijesti, prijavljeno je tijekom liječenja sunitinibom. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primjenu sunitiniba. Razine glukoze u krvi u bolesnika sa šećernom bolesti potrebno je redovito provjeravati kako bi se procijenilo je li potrebno podesiti doziranje lijeka protiv dijabetesa da bi se smanjio rizik od hipoglikemije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Lijekovi koji mogu povisiti koncentracije sunitiniba u plazmi

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povećanjem Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 49% te povećanjem vrijednosti AUC0- za 51%.

Primjena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavirom, itrakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom, sokom od grejpa) može povećati koncentracije sunitiniba.

Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s inhibitorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inhibira CYP3A4.

Ako to nije moguće, možda će biti potrebno smanjiti dozu lijeka SUTENT do najmanje 37,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 25 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

Lijekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Istodobna primjena jedne doze sunitiniba i induktora CYP3A4 rifampicina u zdravih dobrovoljaca rezultirala je smanjenjem Cmax kompleksa [sunitinib+primarni metabolit] za 23% te smanjenjem vrijednosti AUC0- za 46%.

Primjena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazonom, fenitoinom, karbamazepinom, rifampicinom, fenobarbitalom ili biljnim lijekovima koji sadrže gospinu travu/Hypericum perforatum) može sniziti koncentracije sunitiniba. Stoga treba izbjegavati kombiniranu primjenu s induktorima CYP3A4, odnosno razmotriti primjenu nekog drugog lijeka koji minimalno ili uopće ne inducira CYP3A4. Ako to nije moguće, možda će biti potrebno povećavati dozu lijeka SUTENT u koracima od 12,5 mg (do 87,5 mg na dan za GIST i MRCC odnosno 62,5 mg na dan za pNET), uz pažljivo praćenje podnošljivosti (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju te izbjegavaju trudnoću za vrijeme liječenja lijekom SUTENT.

Trudnoća

Nisu provedena ispitivanja sunitiniba u trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući i malformacije ploda (vidjeti dio 5.3). SUTENT se ne smije primjenjivati u trudnoći niti u žena koje ne koriste učinkovitu kontracepciju, osim ako moguća korist od liječenja ne opravdava mogući rizik za plod. Ako se SUTENT primjenjuje u trudnoći ili ako bolesnica zatrudni tijekom primjene lijeka, mora je se upozoriti na moguću opasnost za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakorica. Nije poznato izlučuje li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit u majčino mlijeko u ljudi. S obzirom da se lijekovi uobičajeno izlučuju u majčino mlijeko, kao i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava u dojenčeta, žene ne smiju dojiti za vrijeme liječenja lijekom SUTENT.

Plodnost

Na temelju nalaza iz nekliničkih istraživanja liječenje sunitinibom može ugroziti plodnost muškaraca i žena (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

SUTENT malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da tijekom liječenja sunitinibom mogu osjetiti omaglicu.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave povezane sa sunitinibom od kojih su neke fatalne, su zatajenje bubrega, zatajenje srca, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i krvarenja (npr. krvarenja u dišnom sustavu, probavnom sustavu, tumorska krvarenja te krvarenja u urinarnom traktu i krvarenje u mozgu). Najčešći štetni događaji bilo kojeg stupnja (koji su nastupili u bolesnika u registracijskim ispitivanjima u indikacijama RCC, GIST i pNET) uključivali su: smanjeni tek, poremećaj okusa, hipertenziju, umor, poremećaje probavnog sustava (tj. proljev, mučninu, stomatitis, dispepsiju i povraćanje), promjene boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi mogu oslabjeti s nastavkom liječenja. Tijekom liječenja može se razviti hipotireoza. Među najčešćim nuspojavama na lijek su hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija).

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u dijelu 4.4 ili u nastavku dijela 4.8, a za koje se smatralo da bi mogli biti povezani s primjenom sunitiniba, uključivali su: zatajenje više

organa, diseminiranu intravaskularnu koagulaciju, peritonealno krvarenje, insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave koje su zabilježene u skupnim podacima od 7115 bolesnika sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om popisane su u nastavku prema organskim sustavima, učestalosti te stupnju težine (NCI-CTCAE). Obuhvaćene su i nuspojave zapažene u kliničkim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Učestalost pojavljivanja definirana je kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 - Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

 

Infekcije i

 

virusne infekcijea

nekrotizirajući

 

infestacije

 

infekcije dišnog sustavab,*

fasciitis*

 

 

 

apscesc,*

bakterijske

 

 

 

gljivične infekcijed

infekcijeg

 

 

 

infekcija mokraćnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

kožne infekcijee

 

 

 

 

sepsaf,*

 

 

Poremećaji krvi

neutropenija

limfopenija

pancitopenija

trombotička

i limfnog sustava

trombocitopenija

 

 

mikroangiopatijah,*

 

anemija

 

 

 

 

leukopenija

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

angioedem

imunološkog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Endokrini

hipotireoza

 

hipertireoza

tiroiditis

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

smanjen teki

dehidracija

 

sindrom lize tumora*

metabolizma i

 

hipoglikemija

 

 

prehrane

 

 

 

 

Psihijatrijski

nesanica

depresija

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

periferna neuropatija

krvarenje u mozgu*

sindrom posteriorne

živčanog sustava

glavobolja

parestezija

cerebrovaskularni

reverzibilne

 

poremećaj okusaj

hipoestezija

incident*

encefalopatije*

 

 

hiperestezija

tranzitorna

 

 

 

 

ishemijska ataka

 

Poremećaji oka

 

periorbitalni edem

 

 

 

 

edem vjeđa

 

 

 

 

pojačano suzenje

 

 

Srčani

 

ishemija miokardak,*

kongestivno

zatajenje lijeve

poremećaji

 

smanjena istisna frakcijal

zatajenje srca,

klijetke*

 

 

 

infarkt miokardam,*

torsade de pointes

 

 

 

zatajenje srca*

 

 

 

 

kardiomiopatija*

 

 

 

 

perikardijalni izljev

 

 

 

 

produljenje QT

 

 

 

 

intervala na EKG-u

 

Krvožilni

hipertenzija

duboka venska tromboza

tumorsko

 

poremećaji

 

navale vrućine

krvarenje*

 

 

 

navale crvenila

 

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

 

Poremećaji

dispneja

plućna embolija*

plućno krvarenje*

 

dišnog sustava,

epistaksa

pleuralni izljev*

zatajenje disanja*

 

prsišta i

kašalj

hemoptiza

 

 

sredoprsja

 

dispneja u naporu

 

 

 

 

orofaringealna boln

 

 

 

 

kongestija nosa

 

 

 

 

suhoća nosa

 

 

Poremećaji

stomatitiso

gastroezofagealna

gastrointestinalna

 

probavnog

bol u abdomenup

refluksna bolest

perforacijaq,*

 

sustava

povraćanje

disfagija

pankreatitis

 

 

proljev

gastrointestinalno

analna fistula

 

 

dispepsija

krvarenje*

 

 

 

mučnina

ezofagitis*

 

 

 

konstipacija

distenzija abdomena

 

 

 

 

nelagoda u abdomenu

 

 

 

 

rektalno krvaranje

 

 

 

 

krvarenje iz desni

 

 

 

 

ulceracija u ustima

 

 

 

 

proktalgija

 

 

 

 

heilitis

 

 

 

 

hemoroidi

 

 

 

 

glosodinija

 

 

 

 

bol u ustima

 

 

 

 

suha usta

 

 

 

 

flatulencija

 

 

 

 

nelagoda u ustima

 

 

 

 

podrigivanje

 

 

Poremećaji jetre

 

 

zatajenje jetre*

hepatitis

i žuči

 

 

kolecistitisr,*

 

 

 

 

poremećaj jetrene

 

 

 

 

funkcije

 

Poremećaji kože

promjena boje kožes

eksfolijacija kože

 

multiformni eritem*

i potkožnog

sindrom palmarno-

reakcija kožeu

 

Stevens-Johnsonov

tkiva

plantarne

ekcem

 

sindrom*

 

eritrodizestezije

mjehurići

 

pyoderma

 

osipt

eritem

 

gangrenosumtoksična

 

promjena boje kose

alopecija

 

epidermalna

 

suha koža

akne

 

nekroliza*

 

 

svrbež

 

 

 

 

hiperpigmentacija kože

 

 

 

 

kožne lezije

 

 

 

 

hiperkeratoza

 

 

 

 

dermatitis

 

 

 

 

poremećaj noktijuv

 

 

Poremećaji

bol u ekstremitetima

mišićno-koštana bol

osteonekroza

rabdomioliza*

mišićno-

artralgija

grčevi mišića

čeljusti

miopatija

koštanog sustava

bol u leđima

mialgija

fistula*

 

i vezivnog tkiva

 

mišićna slabost

 

 

Poremećaji

 

zatajenje bubrega*

krvarenje u

nefrotski sindrom

bubrega i

 

akutno zatajenje bubrega*

urinarnom traktu

 

mokraćnog

 

kromaturija

 

 

sustava

 

proteinurija

 

 

Opći poremećaji

upala sluznice

bol u prsištu

otežano

 

i reakcije na

umorw

bol

zacjeljivanje

 

mjestu primjene

edemx

bolest nalik gripi

 

 

 

pireksija

zimica

 

 

Organski sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

 

 

 

 

 

Pretrage

 

smanjenje tjelesne težine

povišene vrijednosti

 

 

 

smanjen broj bijelih krvnih

kreatin fosfokinaze

 

 

 

stanica

u krvi

 

 

 

povišene razine lipaze

povišene razine

 

 

 

smanjen broj trombocita

hormona koji

 

 

 

snižene vrijednosti

stimulira štitnjaču u

 

 

 

hemoglobina

krvi

 

 

 

povišene razine amilazey

 

 

 

 

povišene razine aspartat

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

povišene razine alanin

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

kreatinina u krvi

 

 

 

 

povišeni krvni tlak

 

 

 

 

povišene vrijednosti

 

 

 

 

mokraćne kiseline u krvi

 

 

Objedinjeni su sljedeći termini:

aNazofaringitis i oralni herpes

bBronhitis, infekcija donjih dišnih putova, pneumonija i infekcija dišnih putova

cApsces, apsces na ekstremitetu, analni apsces, gingivalni apsces, apsces jetre, apsces gušterače, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, potkožni apsces i zubni apsces

dEzofagealna kandidijaza i kandidijaza usne šupljine

eCelulitis i kožne infekcije

fSepsa i septički šok

gAbdominalni apsces, abdominalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis

hTrombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenična purpura, hemolitički uremički sindrom

iSmanjen tek i anoreksija

jDisgeuzija, ageuzija i poremećaj okusa

k

Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija, ishemija

 

miokarda

lSmanjena/poremećena istisna frakcija

mAkutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, tihi infarkt miokarda

nOrofaringealna i faringolaringealna bol

on

Stomatitis i aftozni stomatitis

 

pBol u abdomenu, bol u donjem dijelu abdomena i bol u gornjem dijelu abdomena

qGastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija

rKolecistitis i akalkulozni kolecistitis

sŽutilo kože, promjene boje kože i poremećaj pigmentacije

tDermatitis koji nalikuje psorijazi, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizirani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip i pruritični osip.

uReakcija kože i poremećaj kože

vPoremećaj noktiju i promjena boje noktiju

wUmor i astenija

xEdem lica, edem i periferni edem

yPovećana razina amilaza i amilaza

*Uključujući događaje sa smrtnim ishodima

Opis odabranih nuspojava

Infekcije i infestacije

Prijavljeni su slučajevi teških infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući prijavljene slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti i dio 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Prijavljeni su slučajevi trombotičke mikroangiopatije, u određenim slučajevima s fatalnim ishodom (vidjeti i dio 4.4).

Poremećaji imunološkog sustava

Prijavljene su reakcije preosjetljivosti, uključujući angioedem.

Poremećaji živčanog sustava

Zabilježeno je nekoliko slučajeva, od kojih neki sa smrtnim ishodom, bolesnika sa napadajima i radiološki dokazanim sindromom povratne stražnje leukoencefalopatije(RPLS) (vidjeti također dio 4.4).

Poremećaji metabolizma i prehrane

Viša stopa incidencije događaja hipoglikemije prijavljena je u bolesnika s pNET-om u usporedbi s onima s MRCC-om i GIST-om. Usprkos tome, za većinu tih nuspojava opaženih u kliničkim ispitivanjima ne smatra se da su povezane s ispitivanim liječenjem.

Poremećaji jetre i žuči

Prijavljen je poremećaj jetrene funkcije koji može uključivati odstupanja rezultata testova jetrene funkcije, hepatitis ili zatajenje jetre.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi gangrenozne piodermije, reverzibilne općenito nakon prekida terapije sunitinibom (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad uz akutno zatajenje bubrega. Bolesnike sa znakovima ili simptomima mišićne toksičnosti moraju se liječiti u skladu s uobičajenom medicinskom praksom.

Prijavljeni su slučajevi stvaranja fistule, ponekad povezani s nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze čeljusti u bolesnika liječenih lijekom SUTENT, većinom u onih koji su imali poznate faktore rizika za osteonekrozu čeljusti, osobito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili bolest zuba koja je zahtijevala invazivne stomatološke zahvate (vidjeti i dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanje povećanja doze faze I za oralni sunitinib provedeno je na 35 pedijatrijskih i mlađih odraslih bolesnika (u dobi od 2-21) oboljelih od refraktornih solidnih tumora, od kojih je većina imala primarnu dijagnozu tumora na mozgu. Svi sudionici u ispitivanju imali su nuspojave na lijek, a kod bolesnika s prethodnom izloženošću antraciklinima ili zračenju srca većina ih je bila teška (stupanj toksičnosti ≥3) i uključivali su kardijalnu toksičnost. Rizik od srčanih nuspojava na lijek čini se većim u pedijatrijskih bolesnika koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinu, u usporedbi s pedijatrijskim bolesnicima bez prethodne izloženosti. Nije određena maksimalna podnošljiva doza sunitiniba u ovoj populaciji bolesnika zbog toksičnosti koja ograničava dozu (vidjeti dio 5.1). Kod pedijatrijskih bolesnika bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca najčešće nuspojave bile su toksičnost probavnog sustava, neutropenija, umor i povišenje ALT-a.

Na temelju populacijske farmakokinetike (FK) i farmakokinetičke-farmakodinamičke (FK/FD) analize, predviđa se da će sunitinib pri dozama od 25 mg/m2/dan po shemi 4/2 za pedijatrijske bolesnike (u dobi od 6-11 i 12-17 godina) s GIST-om dati usporedne vrijednosti izloženosti sunitinibu u plazmi, te posljedično i profile sigurnosti i djelotvornosti, s onima kod odraslih bolesnika s GIST-om liječenima dozom od 50 mg/dan po shemi 4/2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifični antidot za predoziranje lijekom SUTENT te se liječenje predoziranja sastoji od općih potpornih mjera. Ako za to postoji indikacija, eliminacija neapsorbiranog lijeka može se postići izazivanjem povraćanja ili ispiranjem želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki od slučajeva bili su povezani s nuspojavama koje su u skladu s poznatim sigurnosnim profilom sunitiniba.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE04

Mehanizam djelovanja

Suntinib inhibira višestruke receptorske tirozin kinaze (RTK) koje imaju ulogu u rastu tumora, neoangiogenezi i metastatskoj progresiji karcinoma. Utvrđeno je da je sunitinib inhibitor receptora trombocitnog faktora rasta (PDGFRα i PDGFRβ), receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VEGFR3), receptora faktora rasta matičnih stanica (KIT), Fms-slične tirozin kinaze 3 (FLT3), receptora faktora rasta kolonija (CSF-1R) te receptora glijalnog neurotrofnog faktora (RET). Primarni metabolit u biokemijskim i staničnim testovima pokazuje sličnu potentnost kao i sunitinib.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinička sigurnost i djelotvornost sunitiniba ispitivane su u liječenju bolesnika s GIST-om koji su bili otporni na imatinib (tj. oni u kojih je bolest progredirala tijekom ili nakon liječenja imatinibom) ili koji imatinib nisu podnosili (tj. oni u kojih je tijekom liječenja imatinibom nastupila značajna toksičnost zbog koje se liječenje nije moglo nastaviti), liječenju bolesnika s MRCC-om i liječenju bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Djelotvornost se temelji na vremenu do progresije tumora (engl. time to tumour progression, TTP) i produljenju preživljenja u GIST-u, na preživljenju bez progresije bolesti u prethodno neliječenom MRCC-u odnosno stopama objektivnog odgovora u MRCC-u refraktornom na citokine te na preživljenju bez progresije bolesti u pNET-u.

Gastrointestinalni stromalni tumor

Provedeno je inicijalno otvoreno ispitivanje s eskalirajućim dozama u bolesnika s GIST-om nakon neuspješnog liječenja imatinibom zbog rezistencije ili nepodnošenja (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ispitivanje je uključeno 97 bolesnika koji su primali različite doze i sheme doziranja; 55 bolesnika je primalo dozu od 50 mg prema preporučenoj shemi liječenja: 4 tjedna primjene lijeka/2 tjedna bez lijeka („shema 4/2“).

U ovom je ispitivanju medijan vremena do tumorske progresije bio 34,0 tjedna (95% CI = 22,0– 46,0 tjedana).

Provedeno je randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje sunitiniba faze III u bolesnika s GIST-om koji nisu podnosili imatinib ili u kojih je došlo do progresije bolesti tijekom ili nakon liječenja imatinibom (medijan maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovom je ispitivanju

312 bolesnika randomizirano (2:1) u skupine koje su primale sunitinib u dozi od 50 mg ili placebo, peroralno jedanput na dan prema shemi 4/2, do progresije bolesti ili izlaska iz ispitivanja zbog nekog drugog razloga (207 bolesnika dobivalo je sunitinib, a 105 placebo). Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ispitivanju bio je TTP, definiran kao vrijeme od randomizacije do prve dokumentirane

objektivne tumorske progresije. U vrijeme unaprijed određene interim analize, medijan TTP-a u bolesnika liječenih sunitinibom bio je 28,9 tjedana (95% CI: 21,3 - 34,1 tjedan) prema procjeni ispitivača, odnosno 27,3 tjedna (95% CI: 16,0 - 32,1 tjedan) prema neovisnoj procjeni, što je statistički značajno dulje nego TTP u bolesnika koji su primali placebo, koji je iznosio 5,1 tjedan (95% CI:

4,4 - 10,1 tjedan) prema procjeni ispitivača odnosno 6,4 tjedna (95% CI: 4,4 - 10,0 tjedana) prema neovisnoj procjeni. Razlika u ukupnom preživljenju (engl. overall survival, OS) statistički je bila u korist sunitiniba [omjer hazarda: 0,491 (95% CI: 0,290 - 0,831)]; rizik od smrti bio je dvostruko veći u skupini bolesnika koji su primali placebo u usporedbi sa skupinom na sunitinibu.

Nakon provedene interim analize djelotvornosti i sigurnosti, po preporuci neovisnog Odbora za upravljanje podacima o sigurnosti (engl. Data Safety Management Board, DSMB) otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima na placebu ponuđeno otvoreno liječenje sunitinibom.

Ukupno je 255 bolesnika dobivalo sunitinib u otvorenoj fazi ispitivanja, uključujući 99 bolesnika koji su početno dobivali placebo.

Analize primarnih i sekundarnih mjera ishoda u otvorenoj fazi ispitivanja potvrdile su rezultate dobivene u vrijeme interim analize, kako je prikazano u sljedećoj tablici:

Tablica 2 - Sažetak mjera ishoda djelotvornosti (ITT populacija)

 

 

Dvostruko slijepo liječenjea

 

 

 

Medijan (95% CI)

Omjer hazarda

Skupina koja

 

 

 

 

 

je prešla s

 

 

 

 

 

placeba na

Mjera ishoda

SUTENT

Placebo

(95% CI)

p

SUTENTb

Primarna:

 

 

 

 

 

TTP (tjedni)

 

 

 

 

 

Interim

27,3 (16,0 do

6,4 (4,4 do 10,0)

0,329 (0,233 do

<0,001

-

 

32,1)

 

0,466)

 

 

Konačni

26,6 (16,0 do

6,4 (4,4 do 10,0)

0,339 (0,244 do

<0,001

10,4 (4,3 do

 

32,1)

 

0,472)

 

22,0)

Sekundarna

 

 

 

 

 

PFS (tjedni) c

24,1 (11,1 do

6,0 (4,4 do 9,9)

0,333 (0,238 do

<0,001

-

Interim

 

28,3)

 

0,467)

 

 

Konačni

22,9 (10,9 do

6,0 (4,4 do 9,7)

0,347 (0,253 do

<0,001

-

ORR (%)d

28,0)

 

0,475)

 

 

6,8 (3,7 do 11,1)

0 (-)

ND

0,006

-

Interim

Konačni

6,6 (3,8 do 10,5)

0 (-)

ND

0,004

10,1 (5,0 do

 

 

 

 

 

17,8)

OS (tjedni)e

-

-

0,491 (0,290 do

0,007

-

Interim

 

 

 

0,831)

 

 

Konačni

72,7 (61,3 do

64,9 (45,7 do

0,876 (0,679 do

0,306

-

 

83,0)

96,0)

1,129)

 

 

aRezultati dvostruko slijepog liječenja odnose se na ITT populaciju i centralnu radiološku ocjenu, kad je primjereno.

bRezultati djelotvornosti za 99 bolesnika koji su s placeba prešli na SUTENT nakon otkrivanja slijepe šifre terapije. U trenutku prelaska su osnovne vrijednosti vraćene na početak te se analiza djelotvornosti temeljila na procjeni ispitivača.

cInterim rezultati PFS-a (preživljenja bez progresije, engl. progression free survival).su ažurirani na temelju ponovnog izračuna izvornih podataka.

dORR (stopa objektivnog odgovora, engl. objective response rate) rezultati su prikazani kao postotak ispitanika kod kojih je potvrđen odgovor s intervalom pouzdanosti (CI) od 95%.

eMedijan nije postignut jer podaci još nisu bili zreli.

Medijan OS-a u ITT populaciji iznosio je 72,7 tjedana u skupini liječenoj sunitinibom, odnosno

64,9 tjedana u placebo skupini (HR: 0,876; 95% CI: 0,679-1,129, p = 0,306). U ovoj je analizi skupina koja je primala placebo obuhvaćala bolesnike koji su bili randomizirani na placebo, ali su kasnije liječeni sunitinibom u otvorenoj fazi.

Prethodno neliječen metastatski karcinom bubrežnih stanica

Provedeno je randomizirano, multicentrično, međunarodno ispitivanje faze III u svrhu procjene djelotvornosti i sigurnosti sunitiniba u usporedbi s IFN-α u bolesnika s metastatskim karcinomom bubrežnih stanica koji prethodno nisu bili liječeni. U terapijske je skupine u omjeru 1:1 randomizirano 750 bolesnika; dobivali su ili sunitinib u opetovnim 6-tjednim ciklusima u kojima se 4 tjedna peroralno primjenjivala doza od 50 mg na dan, nakon čega su slijedila 2 tjedna odmora (shema 4/2), ili IFN-α u obliku supkutane injekcije u dozi od 3 milijuna jedinica (engl. million units, MU) prvi tjedan, 6 MU drugi tjedan, te 9 MU treći tjedan i dalje svaki tjedan u 3 neuzastopna dana.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 11,1 mjesec (raspon: 0,4-46,1) kod liječenja sunitinibom te 4,1 mjesec (raspon: 0,1-45,6) kod liječenja IFN-α. Ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem

prijavljene su u 23,7% bolesnika koji su primali sunitinib te u 6,9% bolesnika koji su dobivali IFN-α. Međutim, stope bolesnika koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava bile su 20% u skupini koja je primala sunitinib i 23% u skupini koja je primala interferon alfa. Do privremenog prekida primjene lijeka došlo je u 202 bolesnika (54%) liječena sunitinibom i 141 bolesnika (39%) liječenog IFN-α. Doza je smanjena u 194 bolesnika (52%) liječena sunitinibom i 98 bolesnika (27%) liječenih IFN-α. Bolesnici su liječeni do progresije bolesti ili do izlaska iz ispitivanja. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS). Planirana interim analiza pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba nad IFN-α u ovom ispitivanju; medijan PFS-a u skupini liječenoj sunitinibom bio je 47,3 tjedna, u usporedbi s 22,0 tjedna u skupini liječenoj IFN-α; omjer hazarda je bio 0,415 (95% CI: 0,320 - 0,539, p-vrijednost < 0,001). Ostale mjere ishoda obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora, OS i sigurnost primjene. Nakon što je postignuta primarna mjera ishoda, osnovna radiološka procjena je prekinuta. U završnoj je analizi ORR prema procjeni ispitivača iznosio 46% (95% CI: 41-51) u skupini liječenoj sunitinibom te 12,0% (95% CI: 9-16) u skupini koja je primala IFN-α (p < 0,001).

Liječenje sunitinibom povezano je s duljim preživljenjem u usporedbi s interferonom alfa. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 114,6 tjedana u skupini liječenoj sunitinibom (95% CI: 100,1-142,9 tjedana), a 94,9 tjedana skupini liječenoj IFN-α (95% CI: 77,7-117,0 tjedana), uz omjer hazarda od 0,821 (95% CI: 0,673-1,001, p = 0,0510 po nestratificiranom log-rang testu).

Ukupni PFS i OS zabilježeni u populaciji svih uključenih bolesnika (ITT populacija) te utvrđeni središnjom procjenom ključnih radioloških nalaza sažeti su u sljedećoj tablici:

Tablica 3 - Sažetak mjera ishoda djelotvornosti (ITT populacija)

Sažetak preživljenja bez progresije bolesti

Sunitinib

IFN-α

 

(N = 375)

(N = 375)

Ispitanici u kojih nije došlo do progresije niti smrti [n (%)]

161 (42,9)

176 (46,9)

Ispitanici u kojih je došlo do progresije ili smrti [n (%)]

214 (57,1)

199 (53,1)

PFS (tjedni)

 

 

Kvartila (95% CI)

 

 

25%

22,7 (18,0 do 34,0)

10,0 (7,3 do 10,3)

50%

48,3 (46,4 do 58,3)

22,1 (17,1 do 24,0)

75%

84,3 (72,9 do 95,1)

58,1 (45,6 do 82,1)

Nestratificirana analiza

 

Omjer hazarda (sunitinib naspram IFN-α)

0,5268

95% CI za omjer hazarda

(0,4316 do 0,6430)

p-vrijednosta

< 0,0001

a prema dvostranom log-rang testu.

 

Sažetak ukupnog preživljenja

Sunitinib

IFN-α

 

(N=375)

(N = 375)

Ispitanici za koje nije poznato jesu li umrli

185 (49,3)

175 (46,7)

Ispitanici koji su umrli [n (%)]

190 (50,7)

200 (53,3)

OS (tjedni)

 

 

Kvartila (95% CI)

 

 

25%

56,6 (48,7 do 68,4)

41,7 (32,6 do 51,6)

50%

114,6 (100,1 do 142,9)

94,9 (77,7 do 117,0)

75%

ND (ND do ND)

ND (ND do ND)

Nestratificirana analiza

 

Omjer hazarda (sunitinib naspram IFN-α)

0,8209

95% CI za omjer hazarda

(0,6730 do 1,0013)

p-vrijednosta

0,0510

a prema dvostranom log-rang testu.

 

ND: nije dostupno (nije dostignuto)

 

Metastatski karcinom bubrežnih stanica refraktoran na citokine

Provedeno je kliničko ispitivanje sunitiniba faze II u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu citokinsku terapiju interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset i tri su bolesnika primala početnu dozu od 50 mg sunitiniba, peroralno jedanput na dan tijekom 4 uzastopna tjedna, nakon čega su slijedila

2 tjedna odmora, što je zajedno činilo potpuni ciklus od 6 tjedana (shema 4/2). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je ORR prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

U ovom je ispitivanju stopa objektivnog odgovora bila 36,5% (95% CI: 24,7%-49,6%), a medijan vremena do progresije bolesti (TTP) 37,7 tjedana (95% CI: 24,0-46,4 tjedna).

Provedeno je i potvrdno, otvoreno, multicentrično ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti sunitiniba s jednom skupinom bolesnika s MRCC-om koji nisu reagirali na prethodnu citokinsku terapiju.

106 bolesnika je dobilo najmanje jednu dozu od 50 mg sunitiniba prema shemi 4/2.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti u ovom je ispitivanju bio je ORR. Sekundarne mjere ishoda obuhvaćale su TTP, trajanje odgovora (DR, od engl. duration of response) i (OS).

U ovom je ispitivanju ORR iznosio 35,8% (95% CI: 26,8%-47,5%). Medijani za trajanje odgovora i OS još nisu dostignuti.

Neuroendokrini tumori gušterače

U suportivnom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju faze II procjenjivala se djelotvornost i sigurnost sunitiniba kao jedinog lijeka u dozi od 50 mg na dan prema shemi 4/2 [4 tjedna terapije i

2 tjedna odmora] u bolesnika s neoperabilnim pNET-om. U kohorti od 66 bolesnika s tumorom stanica otočića gušterače stopa odgovora na liječenje, što je bila primarna mjera ishoda, iznosila je 17%.

Provedeno je pivotalno, multicentrično, međunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze III sunitiniba kao jedinog lijeka u bolesnika s neoperabilnim pNET-om.

Bolesnici su morali imati dokumentiranu progresiju bolesti temeljem RECIST kriterija u prethodnih 12 mjeseci te su randomizirani (1:1) da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jedanput na dan bez predviđenog razdoblja odmora (n = 86) ili placebo (n = 85).

Primarni cilj bio je usporediti PFS u bolesnika koji su dobivali sunitinib naspram bolesnika koji su primali placebo. Ostale mjere ishoda obuhvaćale su OS, ORR, ishode koje su prijavili bolesnici te sigurnost primjene.

Demografska obilježja bila su slična u skupinama koje su primale sunitinib odnosno placebo. Uz to, 49% bolesnika liječenih sunitinibom te 52% bolesnika koji su dobivali placebo imalo je nefunkcionalne tumore, a 92% bolesnika u obje skupine imalo je jetrene metastaze.

U ispitivanju je bilo dozvoljeno korištenje analoga somatostatina.

Ukupno je 66% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom prethodno primalo sustavnu terapiju, u usporedbi sa 72% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Nadalje, analoge somatostatina je primilo 24% bolesnika liječenih sunitinibom u usporedbi s 22% bolesnika na placebu.

Opažena je klinički značajna prednost sunitiniba u odnosu na placebo u pogledu PFS-a kojeg su procijenili ispitivači. Medijan PFS-a iznosio je 11,4 mjeseca u skupini liječenoj sunitinibom u usporedbi s 5,5 mjeseci u placebo skupini [omjer hazarda: 0,418 (95% CI: 0,263-0,662),

p-vrijednost = 0,0001]; slični su rezultati uočeni kada se progresija bolesti utvrđivala pomoću procjene reakcije tumora primjenom RECIST kriterija na mjerenja tumora koja su provodili ispitivači. To je prikazano u Tablici 4. Omjer hazarda u prilog sunitinibu zabilježen je u svim podskupinama ocijenjenima na temelju početnih obilježja, uključujući i analizu prema broju prethodnih sustavnih terapija. Ukupno 29 bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom te 24 bolesnika u skupini koja je primala placebo nije prethodno primalo sustavnu terapiju; među tim je bolesnicima omjer hazrada za PFS iznosio 0,365 (95% CI: 0,156-0,857), p = 0,0156. Slično tomu, u 57 bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom (28 bolesnika koji su primili jednu prethodnu sustavnu terapiju te 29 bolesnika koji su primili dvije ili više prethodnih sustavnih terapija) te u 61 bolesnika u skupini koja je primala placebo (25 bolesnika koji su primili jednu prethodnu sustavnu terapiju te 36 bolesnika koji su primili dvije ili više prethodnih sustavnih terapija), omjer hazarda za PFS iznosio je 0,456 (95% CI: 0,264-0,787),

p = 0,0036.

Provedena je analiza osjetljivosti za PFS u kojoj se progresija temeljila na mjerenjima tumora koja su proveli ispitivači i u kojoj su svi ispitanici u kojih je liječenje prekinuto zbog drugog razloga osim završetka ispitivanja tretirani kao da se kod njih radi o PFS događajima. Ova je analiza pružila konzervativnu procjenu učinka liječenja sunitinibom te je poduprla primarnu analizu, pokazavši omjer hazarda od 0,507 (95% CI: 0,350-0,733), p= 0,000193. Pivotalno ispitivanje neuroendokrinih tumora gušterače završeno je prije vremena po preporuci neovisnog Odbora za praćenje lijekova te se primarna mjera ishoda temeljila na procjeni ispitivača. Oba su ova elementa mogla utjecati na procjenu učinka liječenja.

Kako bi se isključila pristranost u procjeni PFS-a od strane ispitivača, provedena je slijepa neovisna centralna ocjena snimki; ta je ocjena potvrdila procjenu ispitivača, što je prikazano u Tablici 4.

Tablica 4. – Rezultati djelotvornosti kod pNET-a u ispitivanju faze III

Parametar djelotvornosti

SUTENT

Placebo

HR

p-vrijednost

 

(n = 86)

(n = 85)

(95% CI)

 

Preživljenje bez progresije bolesti

11,4

5,5

0,418

0,0001a

[medijan, mjeseci (95% CI)] prema

(0,263; 0,662)

procjeni ispitivača

(7,4; 19,8)

(3,6; 7,4)

 

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

[medijan, mjeseci (95% CI)] prema

12,6

5,4

0,401

0,000066a

procjeni reakcije tumora primjenom

RECIST kriterija na mjerenja tumora

(7,4; 16,9)

(3,5; 6,0)

(0,252; 0,640)

 

 

 

 

 

koja su provodili ispitivači

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

[medijan, mjeseci (95% CI)] prema

12,6

5,8

0,315

0,000015a

slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni

(11,1; 20,6)

(3,8; 7,2)

(0,181; 0,546)

 

tumora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje [5 godina

38,6

29,1

0,730

0,0940a

praćenja] [medijan, mjeseci (95%

(0,504; 1,057)

CI)]

(25,6; 56,4)

(16,4; 36,8)

 

 

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora

9,3

NP

0,0066b

[% (95% CI)]

(3,2; 15,4)

 

 

 

CI = interval pouzdanosti, HR = omjer hazarda, NP = nije primjenjivo a dvostrani nestratificirani log-rang test

b Fisherov egzaktni test

Slika 1 – Kaplan-Meierova krivulja PFS-a u ispitivanju pNET-a faze III

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolesti

(%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUTENT (N=86)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresije

Probability

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan 11,4 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo (N=85)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

preživljenjaVjerojatnostbez

SurvivalFreeProgression

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medijan 5,5 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hazard Ratio = 0.42

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

95% CI (0.26 - 0.66)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p = 0.0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijeme (mjeseci)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

SUTENT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli u trenutku završetka ispitivanja [20,6 mjeseci (95% CI 20,6; ND) u skupini liječenoj sunitinibom u usporedbi sa ND (95% CI 15,5; ND) u skupini koja je primala placebo, omjer hazarda: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrijednost= 0,0204]. Zabilježeno je 9 smrtnih slučajeva u skupini koja je primala sunitinib te 21 slučaj u placebo skupini. Opažena je

statistički značajna razlika u stopi objektivnog odgovora (ORR) u korist sunitiniba u odnosu na placebo.

Po progresiji bolesti otkrivena je slijepa šifra terapije te je bolesnicima koji su primali placebo ponuđeno otvoreno liječenje sunitinibom u zasebnom produljenju ispitivanja. Kao rezultat ranog završetka ispitivanja, preostalim je bolesnicima otkrivena slijepa šifra terapije i ponuđeno im je otvoreno liječenje sunitinibom u produljenju ispitivanja. Sunitinib je u produljenju ispitivanja primalo ukupno 59 od 85 (69,4%) bolesnika iz placebo skupine. Ukupno preživljenje zabilježeno nakon 5 godina praćenja u produljenju ispitivanja pokazalo je omjer hazarda od 0,730 (95% CI 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvaliteti života Europske organizacije za istraživanje i liječenje karcinoma (engl.

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQ-C30) pokazali su da se u bolesnika liječenih sunitinibom u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo održala opća kvaliteta života vezana uz zdravlje kao i kvaliteta u pet funkcionalnih domena (fizičkoj, funkcionalnoj, kognitivnoj, emocionalnoj i socijalnoj), uz ograničene neželjene simptomatske učinke.

Multinacionalno, multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 4 s jednom skupinom bolesnika u svrhu ocjene djelotvornosti i sigurnosti sunitiniba provedeno je u bolesnika s progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET-om.

Stotinu i šest bolesnika (61 bolesnik u kohorti koja prethodno nije bila liječena i 45 bolesnika u kohorti s kasnijom linijom liječenja) primili su peroralnu terapiju sunitinibom u dozi od 37,5 mg jednom na dan u sklopu kontinuiranog dnevnog rasporeda doziranja (engl. continuous daily dosing, CDD).

Medijan PFS-a koji je ocijenio ispitivač iznosio je 13,2 mjeseca, i u sveukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7) i u kohorti bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo s primjenom sunitiniba kod pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2 Pedijatrijska populacija).

Ispitivanja povećanja doze faze I za oralni sunitinib provedeno je na pedijatrijskim i mlađim odraslim bolesnicima (u dobi od 2-21) oboljelim od refraktornih solidnih tumora, od kojih je većina uključena s primarnom dijagnozom tumora na mozgu. Kardiotoksičnost koja ograničava dozu zabilježena je u prvom dijelu ispitivanja koje je stoga izmijenjeno kako bi se isključili bolesnici s prethodnom izloženošću potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom dijelu ispitivanja, uključujući bolesnike na prethodnoj terapiji protiv raka, ali bez faktora rizika za kardiotoksičnost, sunitinib je općenito bio podnošljiv i klinički se mogao primjenjivati u dozi od 15 mg/m2/dan po shemi 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili djelomični odgovor. Stabilna bolest primijećena je kod 6 bolesnika (17%). Jedan bolesnik s GIST-om uključen je u ispitivanje pri razini doze od 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Zabilježene nuspojave na lijek sveukupno su bile slične onima zabilježenima u odraslih (vidjeti dio 4.8).

Provedena je populacijska FK i FK/FD analiza na populaciji uz namjeru ekstrapolacije FK i ključnih ishoda sigurnosti i djelotvornosti sunitiniba kod pedijatrijskih bolesnika s GIST-om (u dobnoj skupini 6- 17 godina). Ova analiza temeljila se na podacima prikupljenima od odraslih osoba s GIST-om ili solidnim tumorima i od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Na temelju analiza modeliranjem, čini se da mlađa dob i manja tjelesna veličina nisu negativno utjecali na sigurnost i djelotvornost izloženosti sunitinibu u plazmi. Čini se da na omjer koristi i rizika sunitiniba nisu negativno utjecali mlađa dob i manja tjelesna veličina, i uglavnom je zavisio o izloženosti lijeku u plazmi.

Na temelju rezultata simulacije ispitivanja FK, sigurnosti i djelotvornosti, predviđa se da će početna doza od približno 25 mg/m2/dan po shemi 4/2 kod pedijatrijskih bolesnika s GIST-om (u dobi od 6-11

i 12-17 godina) pružati usporedne vrijednosti izloženosti sunitiniba u plazmi, te posljedično sigurnost i djelotvornost, s onima kod odraslih bolesnika s GIST-om liječenih pri 50 mg/dan po shemi 4/2.

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SUTENT u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za GIST (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SUTENT u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju karcinoma bubrega i bubrežnog pelvisa (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, sarkoma svijetlih stanica, mezoblastičnog nefroma, medularnog karcinoma bubrega i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka SUTENT u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju gastroenteropankreatičnih neuroendokrinih tumora (osim neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feokromocitoma) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika sunitiniba bila je ispitana u 135 zdravih dobrovoljaca te u 266 bolesnika sa solidnim tumorima. Farmakokinetika je bila podjednaka u svim solidnim tumorima i u zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza od 25 do 100 mg, površina ispod krivulje koncentracija: vrijeme u plazmi (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom. Nakon ponovljene svakodnevne primjene kumulacija sunitiniba je trostruka do četverostruka, a kumulacija njegova primarnog aktivnog metabolita sedmerostruka do deseterostruka. Koncentracije sunitiniba i njegova primarnog aktivnog metabolita dosežu stanje dinamičke ravnoteže unutar 10 do 14 dana. Do 14. dana kombinirane plazmatske koncentracije sunitiniba i njegova aktivnog metabolita iznose 62,9-101 ng/ml, što su ciljne koncentracije koje, prema podacima iz pretkliničkih istraživanja, inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro te rezultiraju stazom/smanjenjem rasta tumora in vivo. Od ukupne izloženosti lijeku, na glavni aktivni metabolit otpada 23 do 37%. Nisu zabilježene značajne promjene u farmakokinetici sunitiniba i primarnog aktivnog metabolita tijekom opetovne svakodnevne primjene niti tijekom opetovanih ciklusa u okviru ispitivanih režima doziranja.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene sunitiniba vršne se koncentracije (Cmax) u pravilu bilježe u roku od 6-12 sati (tmax) nakon uzimanja.

Hrana ne utječe na bioraspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Sunitinib se za proteine plazme in vitro vezuje 95%, a njegov primarni aktivni metabolit 90%, bez vidljive ovisnosti o koncentraciji. Prividni volumen raspodjele (Vd) sunitiniba je bio velik, 2230 l, što ukazuje da se raspodjeljuje u tkiva.

Metaboličke interakcije

Izračun Ki vrijednosti in vitro za sve ispitane CYP izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) pokazao je kako nije vjerojatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit u klinički relevantnoj mjeri induciraju metabolizam drugih djelatnih tvari koje se mogu metabolizirati pomoću navedenih enzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metabolizira pomoću CYP3A4, izoformom enzima citokroma P450 koja proizvodi njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metabolizira uz pomoć istog izoenzima.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 jer se mogu promijeniti plazmatske razine sunitiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Sunitinib se primarno izlučuje u fecesu (61%), dok se 16% primijenjene doze eliminira putem bubrega u obliku nepromijenjene djelatne tvari i metabolita. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavni spojevi pronađeni u plazmi, mokraći i fecesu te predstavljaju 91,5% (plazma), 86,4% (mokraća) odnosno 73,8% (feces) radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Sporedni metaboliti nađeni su u mokraći i fecesu, ali u pravilu nisu uočeni u plazmi. Ukupni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) iznosio je 34-62 l/sat. Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca poluvrijeme eliminacije sunitiniba iznosi 40-60 sati, a njegova primarnog aktivnog dezetil-metabolita 80-110 sati.

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit uglavnom se metaboliziraju u jetri. Sustavna izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetre (Child- Pugh stadij A i B) i u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Sutent nije ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij C).

U ispitivanja onkoloških bolesnika nisu uključivani bolesnici s vrijednostima ALT-a ili AST-a >2,5 x GGN (gornja granica normale) ili, ako je porast bio uzrokovan jetrenim metastazama, vrijednostima >5,0 x GGN.

Oštećenje bubrega

Populacijske farmakokinetičke analize ukazuju na to da klirens kreatinina unutar ispitivanog raspona (42-347 ml/min) ne utječe na prividni klirens sunitiniba (CL/F). Sustavna izloženost nakon jedne doze sunitiniba bila je podjednaka u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min) i ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (CLcr >80 ml/min). Premda se sunitinib i njegov primarni metabolit nisu uklonili hemodijalizom u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti, ukupna sustavna izloženost sunitibu bila je niža za 47%, a izloženost primarnom metabolitu za 31% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom.

Tjelesna težina, funkcionalno stanje

Populacijske farmakokinetičke analize demografskih podataka ispitanika ukazuju na to da nije potrebno prilagođavati početnu dozu s obzirom na tjelesnu težinu ili ocjenu funkcionalnog stanja prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ljestvici.

Spol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati 30% niži prividni klirens (CL/F) sunitiniba nego muškarci, no ta razlika ne zahtijeva prilagodbu početne doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo upotrebe sunitiniba kod pedijatrijskih bolesnika je ograničeno (vidjeti dio 4.2 Pedijatrijska populacija). Provedene su populacijske FK analize objedinjenih setova podataka od odraslih bolesnika s GIST-om i solidnim tumorima, i od pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima. Postupne analize modeliranja varijabli provedene su kako bi se procijenio učinak dobi i veličine tijela (ukupna težina tijela ili površina tijela) kao i ostalih varijabli na važne FK parametre za sunitinib i njegov djelatni metabolit. Od testiranih varijabli povezanih s dobi i veličinom tijela, dob je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađa dob pedijatrijskih bolesnika, to je niži prividni klirens). Slično, površina tijela bila je značajna varijabla za prividni klirens djelatnog metabolita (što je manja površina tijela, to je niži prividni klirens). Na temelju konačnih rezultata ispitivanja simulacije FK modela, uzimajući u obzir učinke svih varijabli, predviđa se da će doza od 25 mg/m2/dan kod pedijatrijskih bolesnika s GIST-om (u dobi od 6-11 i 12-17) iskazati usporedne vrijednosti izloženosti sunitinibu u plazmi s onima u odraslih bolesnika s GIST-om liječenih s 50 mg/dan po shemi 4/2.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima u trajanju do 9 mjeseci, učinci na primarne ciljne organe zabilježeni su u probavnom sustavu (povraćanje i proljev kod majmuna), nadbubrežnim žlijezdama (kortikalna kongestija i/ili krvarenje kod štakora i majmuna, s nekrozom iza koje je uslijedila fibroza u štakora), hemolimfopoetskom sustavu (hipocelularnost koštane srži, limfoidna deplecija timusa, slezene i limfnih čvorova), egzokrinoj gušterači (degranulacija acinarnih stanica s nekrozom pojedinačnih stanica), žlijezdama slinovnicama (acinarna hipertrofija), zglobovima (zadebljanje epifizne ploče), uterusu (atrofija) i jajnicima (smanjen razvoj folikula). Svi navedeni učinci pojavili su se pri klinički značajnim razinama izloženosti sunitiniba u plazmi. Dodatni učinci opaženi u drugim ispitivanjima obuhvaćaju produljenje QTc-intervala, smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke i atrofiju tubula testisa, povećanje mezangijskih stanica u bubregu, krvarenje u gastrointestinalnom traktu i sluznici usne šupljine te hipertrofiju stanica prednjeg režnja hipofize. Pretpostavlja se da su promjene na uterusu (atrofija endometrija) i epifiznoj ploči rasta (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) povezane s farmakološkim djelovanjem sunitiniba. Većina ovih pojava pokazala se reverzibilnima u roku od 2 do 6 tjedana nakon prekida liječenja.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je in vitro i in vivo. Sunitinib nije imao mutageno djelovanje na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre štakora. Sunitinib nije potaknuo strukturne kromosomske aberacije u humanim limfocitnim stanicama u perifernoj krvi in vitro. U humanim limfocitima u perifernoj krvi opažena je poliploidija (numeričke kromosomske aberacije) in vitro, i u prisutnosti i u odsutnosti metaboličke aktivacije. Sunitinib se nije pokazao klastogenim u koštanoj srži štakora in vivo. Nije ispitivan genotoksični potencijal glavnog aktivnog metabolita.

Kancerogenost

U jednomjesečnom istraživanju radi utvrđivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg na dan) u rasH2 transgeničnih miševa, s kontinuiranom dnevnom primjenom lijeka prisilnim hranjenjem, pri najvišoj ispitivanoj dozi (200 mg/kg na dan) opaženi su karcinom i hiperplazija Brunnerovih žlijezda dvanaesnika.

Provedeno je šestmjesečno istraživanje kancerogenosti na rasH2 transgeničnim miševima, uz dnevnu primjenu lijeka (0, 8, 25 ili 75 [sniženo na 50] mg/kg na dan) prisilnim hranjenjem. Zabilježeni su gastroduodenalni karcinomi, povećana incidencija hemangiosarkoma i/ili hiperplazija želučane sluznice pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon 1 ili 6 mjeseci primjene (što predstavlja ≥ 7,3 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjem istraživanju kancerogenosti na štakorima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg na dan) primjena sunitiniba u ciklusima od 28 dana praćenima sedmodnevnim razdobljem bez primjene lijeka je nakon više od godinu dana dovela do povećane incidencije feokromocitoma i hiperplazije adrenalne medule u mužjaka štakora kojima je primijenjena doza od 3 mg/kg na dan (≥ 7,8 puta veći AUC nego u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Karcinomi Brunnerovih žlijezda dvanaesnika javili su se u ženki pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan, a u mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan, dok se hiperplazija mukoznih stanica vidjela u glandularnom tkivu želuca u mužjaka pri dozi od 3 mg/kg na dan. Te su se promjene javile pri AUC-u koji je bio ≥ 0,9 puta, 7,8 puta odnosno 7,8 puta veći od onog u ljudi koji su primali preporučenu dnevnu dozu lijeka. Nije jasan značaj nalaza neoplazmi u istraživanjima kancerogenosti na (rasH2 transgeničnim) miševima i štakorima za primjenu sunitiniba u ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

U istraživanjima reproduktivne toksičnosti nisu opaženi učinci na plodnost mužjaka ni ženki. Međutim, u istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i majmunima, pri klinički značajnoj razini sustavne izloženosti lijeku, uočeni su učinci na plodnost ženki u obliku atrezije folikula, degeneracije žutih tijela, promjena endometrija uterusa te smanjenja težine uterusa i jajnika. Opažen je učinak na plodnost mužjaka štakora pri izloženosti koncentracijama u plazmi 25 puta

većima od sistemske izloženosti u ljudi, koji se ispoljio u obliku tubularne atrofije testisa, smanjenja spermatozoida u epididimisima te koloidnoj depleciji u prostati i sjemenim mjehurićima.

U štakora se embrio-fetalna smrtnost očitovala kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećan broj resorpcija, povećan gubitak ploda nakon implantacije te gubitak čitavog legla u 8 od 28 gravidnih ženki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. U kunića je smanjenje težine gravidnih uterusa te broja živih fetusa bilo posljedica povećanog broja resorpcija, povećanih gubitaka ploda nakon implantacije te gubitka čitavog legla u 4 od 6 gravidnih ženki, pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 3 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. Primjena sunitiniba u dozi ≥5 mg/kg/dan u štakora za vrijeme organogeneze imala je za posljedicu učinke na razvoj koji su obuhvaćali povećanu incidenciju malformacija kostura fetusa, pretežno u obliku usporene osifikacije torakalnih/lumbalnih kralježaka, a javljali su se pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi 5,5 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi. U kunića su učinci na razvoj obuhvaćali povećanu incidenciju rascjepa usne pri ekspoziciji koncentracijama u plazmi približno jednakim kliničkima te rascjepa usne i nepca pri ekspoziciji koncentracijama lijeka 2,7 puta većima od sistemske izloženosti u ljudi.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg na dan) je ispitan u istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u gravidnih štakorica. Pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan bio je smanjen prirast tjelesne mase majke tijekom gestacije i laktacije, ali maternalna reproduktivna toksičnost nije opažena pri dozama do 3 mg/kg na dan (procjenjena ekspozicija ≥ 2,3 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu). Pri dozi od 3 mg/kg na dan opaženo je smanjenje tjelesne težine mladunčadi u razdoblju prije i nakon odbijanja od sisanja. Pri dozi od 1 mg/kg na dan nije zabilježena toksičnost za razvoj (približna ekspozicija ≥ 0,9 puta od AUC-a u bolesnika koji su dobivali preporučenu dnevnu dozu).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Tvrde kapsule od 12,5 mg

Sadržaj kapsule manitol (E421)

karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označavanje

šelak propilenglikol natrijev hidroksid povidon

titanijev dioksid (E171)

Tvrde kapsule od 25 mg

Sadržaj kapsule manitol (E421)

karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje

šelak propilenglikol natrijev hidroksid povidon

titanijev dioksid (E171)

Tvrde kapsule od 37,5 mg

Sadržaj kapsule manitol (E421)

karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje

šelak propilenglikol kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

Tvrde kapsule od 50 mg

Sadržaj kapsule manitol (E421)

karmelozanatrij, umrežena povidon (K-25) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Tinta za označavanje

šelak propilenglikol natrijev hidroksid

povidon

titanijev dioksid (E171)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem koja sadrži 30 tvrdih kapsula.

Prozirni poli(klorotrifluoroetien)/PVC perforirani blister djeljiv na jedinične doze s aluminijskom folijom obloženom lakom za toplinsko lijepljenje koji sadrži 28 x 1 tvrdu kapsulu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

SUTENT 12,5 mg tvrde kapsule

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

SUTENT 25 mg tvrde kapsule

EU/1/06/347/002

EU/1/06/347/005

SUTENT 37,5 mg tvrde kapsule

EU/1/06/347/007

EU/1/06/347/008

SUTENT 50 mg tvrde kapsule

EU/1/06/347/003

EU/1/06/347/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19 srpnja 2006

Datum posljednje obnove: 9. studenog 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept