Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Sylvant (siltuximab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AC11

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaSylvant
ATK šifraL04AC11
Tvarsiltuximab
ProizvođačJanssen-Cilag International NV

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

SYLVANT 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

SYLVANT 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu sadrži 100 mg siltuksimab praška za koncentrat za otopinu za infuziju. Nakon rekonstitucije otopina sadrži 20 mg siltuksimaba po ml.

SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Jedna bočica za jednokratnu primjenu sadrži 400 mg siltuksimab praška za koncentrat za otopinu za infuziju. Nakon rekonstitucije otopina sadrži 20 mg siltuksimaba po ml.

Siltuksimab je kimerično (ljudsko-mišje) imunoglobulin G1κ (IgG1κ) monoklonsko protutijelo proizvedeno u staničnoj liniji jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNK.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Proizvod je bijeli prašak osušen smrzavanjem.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

SYLVANT je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s multicentričnom Castlemanovom bolešću (MCD, engl. multicentric Castleman’s disease), koji su negativni na virus humane imunodeficijencije (HIV) i na humani herpes virus-8 (HHV-8).

4.2Doziranje i način primjene

Ovaj lijek mora primijeniti kvalificirani zdravstveni djelatnik, te se mora primijeniti uz prikladan medicinski nadzor.

Doziranje

Preporučena doza siltuksimaba je 11 mg/kg primijenjena tijekom 1 sata kao intravenska infuzija koja se primijenjuje svaka 3 tjedna do neuspjeha liječenja.

Kriteriji za liječenje

Laboratorijska hematološka ispitivanja moraju se provesti prije svake doze liječenja lijekom SYLVANT tijekom prvih 12 mjeseci, a nakon toga svaki treći 3 ciklus doziranja. Prije primjenjivanja infuzije, liječnik koji propisuje lijek mora uzeti u obzir odgodu liječenja, ukoliko se ne dostignu kriteriji za liječenje navedeni u Tablici 1. Redukcija doze se ne preporučuje.

Tablica 1: Kriteriji za liječenje

Laboratorijski parametar

Zahtjevi prije prve primjene

Kriteriji za ponovljeno

 

 

lijeka SYLVANT

liječenje

Apsolutni broj neutrofila

≥ 1,0 x 109/L

≥ 1,0 x 109/L

Broj trombocita

≥ 75 x 109/L

≥ 50 x 109/L

Hemoglobina

170 g/L (10,6 mmol/L)

170 g/L (10,6 mmol/L)

a

SYLVANT može povisiti razinu hemoglobina u bolesnika s MCD

 

 

 

Liječenje lijekom SYLVANT mora se uskratiti ako bolesnik ima tešku infekciju ili bilo koju tešku nehematološku toksičnost i može se ponovno započeti u istoj dozi nakon oporavka.

Ukoliko bolesnik razvije tešku reakciju povezanu s infuzijom, anafilaksiju, tešku alergijsku reakciju ili sindrom otpuštanja citokina koji je povezan s infuzijom, mora se prekinuti daljnja primjena lijeka SYLVANT. Ukoliko dođe do odgode primjene više od 2 doze zbog toksičnosti povezane s liječenjem tijekom prvih 48 tjedana, mora se razmotriti prekid primjene lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U kliničkim ispitivanjima nisu opažene veće razlike u farmakokinetici (PK) ili sigurnosnom profilu povezane s dobi. Nije potrebna prilagodba doze (vidjetio dio 5.2).

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nisu provedena formalna ispitivanja u kojima se istraživala farmakokinetika siltuksimaba u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost siltuksimaba u djece u dobi od 17 godina i mlađih nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Siltuksimab se mora primijeniti intravenskom infuzijom.

Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Teška preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Istovremene aktivne teške infekcije

Infekcije, uključujući lokalizirane infekcije, moraju se liječiti prije primjene lijeka SYLVANT. Teške infekcije, uključujući pneumoniju i sepsu, bile su uočene tijekom kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

U kliničkom ispitivanju, hipoglobulinemija je opažena u 4 do 11,3% bolesnika.

Smanjenja razina ukupnih IgG, IgA ili IgM ispod normalnih, opažena su u rasponu od 4 do 11% bolesnika u MCD ispitivanju (Ispitivanje 1).

U svim kliničkim ispitivanjima s lijekom SYLVANT isključeni su bolesnici s klinički značajnim infekcijama, uključujući one za koje je poznato da su pozitivni na površinski antigen hepatitisa B. Dva slučaja reaktiviranog hepatitisa B bila su prijavljena kada je SYLVANT bio primijenjen istodobno s visokom dozom deksametazona i bortezomiba, melfalana i prednizona u bolesnika s multiplim mijelomom.

SYLVANT može prikriti znakove i simptome akutne upale uključujući supresiju vrućice i reaktanata akutne faze, poput C-reaktivnog proteina (CRP). Stoga, liječnici koji su propisali lijek moraju pažljivo pratiti bolesnike koji primaju liječenje kako bi uočili teške infekcije.

Cijepljenja

Živa oslabljena cjepiva ne smiju se primjenjivati istovremeno ili unutar 4 tjedna prije početka liječenja lijekom SYLVANT, jer klinička sigurnost nije ustanovljena.

Parametri lipida

Povišenja triglicerida i kolesterola (lipidnih parametara) opažena su u bolesnika koji su liječeni lijekom SYLVANT (vidjeti dio 4.8). Bolesnike se mora zbrinuti prema trenutnim kliničkim smjernicama za zbrinjavanje hiperlipidemije.

Reakcije povezane s infuzijom i preosjetljivost

Blage do umjerene reakcije na infuziju tijekom intravenske infuzije lijeka SYLVANT mogu se poboljšati nakon usporavanja ili prekida infuzije. Po završetku reakcije, mogu se uzeti u obzir ponovno započinjanje infuzije pri sporijoj brzini infuzije i terapijska primjena antihistaminika, acetaminofena i kortikosteroida. Za bolesnike koji ne podnose infuziju nakon tih postupaka, primjenu lijeka SYLVANT mora se prekinuti. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji tijekom ili nakon infuzije imaju teške reakcije preosjetljivosti povezane s infuzijom (npr. anafilaksija). Zbrinjavanje teških reakcija povezanih s infuzijom mora biti određeno znakovima i simptomima reakcije. U slučaju nastupa anafilaksije za liječenje moraju biti dostupni odgovarajuće osoblje i prikladni lijekovi (vidjeti dio 4.8).

Malignosti

Imunomodulatori mogu povećati rizik za zloćudne bolesti. Na temelju ograničenog iskustva sa siltuksimabom, sadašnji podaci ne ukazuju na povišen rizik za zloćudne bolesti.

Gastrointestinalna perforacija

Gastrointestinalna (GI) perforacija bila je prijavljena u kliničkim ispitivanjima sa siltuksimabom, iako ne i u MCD ispitivanjima. U bolesnika koji mogu imati povišen rizik GI perforacije potrebna je primjena s oprezom. Potrebna je brza procjena bolesnika koji pokazuju simptome koji mogu biti povezani ili ukazuju na GI perforaciju.

Oštećenje jetre

Ne postoje podaci pomoću kojih bi se zaključila moguća povezanost liječenja lijekom SYLVANT i incidencije štetnih događaja i ozbiljnih štetnih događaja. Međutim ne može se isključiti mogućnost da bolesnici s oštećenjem jetre, u usporedbi s općom populacijom, mogu doživjeti štetne događaje i ozbiljne štetne događaje višeg stupnja. Bolesnike koji se liječe lijekom SYLVANT s poznatim oštećenjem jetre, kao i bolesnike s povišenim transaminazama ili povišenim bilirubinom mora se pratiti.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Iz nekliničkih ispitivanja poznato je da interleukin-6 (IL-6) snižava aktivnost citokroma P450 (CYP450). Vezanje bioaktivnog IL-6 sa siltuksimabom može dovesti do povećanog metabolizma supstrata CYP450, jer će se aktivnost enzima CYP450 normalizirati. Stoga, primjena siltuksimaba sa supstratima CYP450 koji imaju uski terapijski indeks ima potencijal promjene terapijskih učinaka i toksičnosti tih lijekova zbog promjene CYP450 puteva. Nakon početka ili prestanka primjene siltuksimaba u bolesnika koji se istodobno liječe lijekovima koji su supstrati CYP450 i imaju uzak terapijski indeks, preporučeno je praćenje učinka (npr. varfarin) ili koncentracije lijeka (npr. ciklosporin ili teofilin). Dozu lijeka koji se istodobno primjenjuje mora se po potrebi prilagođavati. Učinak siltuksimaba na aktivnost CYP450 enzima može potrajati nekoliko tjedana nakon prestanka liječenja. Liječnici koji propisuju lijek također bi trebali biti oprezni kada se siltuksimab primjenjuje

istovremeno s lijekovima supstratima CYP3A4 čije smanjenje učinkovitosti ne bi bilo poželjno (npr. oralni kontraceptivi).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u ovoj populaciji.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni siltuksimaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama sa siltuksimabom nisu pokazala nuspojave vezane za trudnoću ili embriofetalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Siltuksimab se ne preporučuje tijekom trudnoće i u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Siltuksimab se smije primijeniti u trudnica samo ako dobrobit jasno prevladava rizik.

Kao i druga immunoglobulin G protutijela, siltuksimab prolazi kroz posteljicu, što je opaženo u ispitivanjima na majmunima. Posljedično, dojenčad žena koje su liječene siltuksimabom može imati povećan rizik za infekciju, te se savjetuje oprez pri primjeni živih cjepiva u te dojenčadi (vidjeti

dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja, i do 3 mjeseca nakon liječenja.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se siltuksimab u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja siltuksimabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu procijenjeni učinci siltuksimaba na plodnost u ljudi. Dostupni neklinički podaci ne ukazuju na učinak na plodnost tijekom liječenja siltuksimabom (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Siltuksimab malo ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Infekcije (uključujući infekcije gornjeg dišnog sustava), pruritus i makulopapulozni osip bile su najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima Castlemanove bolesti (CD, engl. Castleman’s disease), pojavljujući se u > 20% bolesnika liječenih siltuksimabom. Najozbiljnija nuspojava povezana s primjenom siltuksimaba bila je anafilaktička reakcija.

Podaci za sve bolesnike liječene siltuksimabom u monoterapiji (n = 365) čine ukupnu bazu za sigurnosnu procjenu.

Tablica 2 prikazuje učestalosti identificiranih nuspojava na siltuksimab u 82 bolesnika s MCD (Ispitivanje 1 i Ispitivanje 2) liječenih preporučenom dozom od 11 mg/kg svaka 3 tjedna.

U Ispitivanju 1, randomiziranom, placebom-kontroliranom ispitivanju faze 2 u MCD,

53 bolesnika bila su randomizirana u skupinu liječenu siltuksimabom pri preporučenoj dozi od 11 mg/kg svaka 3 tjedna i 26 bolesnika bilo je randomizirano u placebo skupinu. Od

26 bolesnika liječenih placebom, 13 bolesnika posljedično je prešlo u skupinu koja je primala siltuksimab.

U Ispitivanju 2, ispitivanju faze 1, 16 od 37 bolesnika s CD bilo je liječeno siltuksimabom, pri preporučenoj dozi od 11 mg/kg svaka 3 tjedna.

Tablični popis nuspojava

U Tablici 2 navedene su nuspojave uočene u bolesnika s MCD koji su liječeni siltuksimabom pri preporučenoj dozi od 11 mg/kg svaka 3 tjedna. Unutar klase organskih sustava, nuspojave su navedene ispod naslova učestalosti uz korištenje slijedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i

< 1/10). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih siltuksimabom u kliničkim ispitivanjima MCDa

Klasifikacije organskih sustava

Nuspojava

Učestalost

 

Infekcije i infestacije

 

vrlo često

infekcija gornjeg dišnog sustava, nazofaringitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

vrlo često

neutropenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

 

često

anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

vrlo često

hipertrigliceridemija

Krvožilni poremećaji

 

vrlo često

hipertenzija

Poremećaji probavnog sustava

 

vrlo često

abdominalna bol

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

vrlo često

makulopapulozni osip, pruritus

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

vrlo često

oštećenje bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

vrlo često

lokalizirani edem

Pretrage

 

vrlo često

povećana težina

aSvi bolesnici s CD liječeni siltuksimabom pri preporučenoj dozi od 11 mg/kg svaka 3 tjedna [uključujući bolesnike koji su prešli u tu skupinu (N = 82)]

Reakcije povezane s infuzijom i preosjetljivost

U kliničkim ispitivanjima, siltuksimab je bio povezan s reakcijama povezanim s infuzijom ili reakcijama preosjetljivosti u 4,8% (teška reakcija u 0,8%) bolesnika liječenih siltuksimabom u monoterapiji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja. Ponovljeno doziranje od 15 mg/kg svaka 3 tjedna bilo je primijenjeno bez dodatnih nuspojava.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC11.

Mehanizam djelovanja

Siltuksimab je ljudsko-mišje kimerično monoklonsko protutijelo koje s visokim afinitetom formira stabilne komplekse, s topivim, bioaktivnim oblicima ljudskog IL-6. Siltuksimab sprječava vezanje ljudskog IL-6 i na topive receptore IL-6 (IL-6R) i na IL-6R vezane na membranu, i tako inhibira nastajanje heksamernog signalnog kompleksa s gp130 na površini stanice. Interleukin-6 je pleiotropni, proupalni citokin kojeg prozivode različite vrste stanica, uključujući T-stanice, B-stanice, limfocite, monocite i fibroblaste, kao i maligne stanice. Pokazalo se da je IL-6 uključen u različite normalne fiziološke procese kao što je indukcija sekrecije imunoglobulina, inicijacija sinteze jetrenih proteina akutne faze i stimulacija proliferacije i diferencijacije hematopoetske prekursorske stanice. Prekomjerna proizvodnja IL-6, u kroničnim upalnim bolestima i u zloćudnim bolestima bila je povezana s anemijom i kaheksijom, te je postavljena hipoteza da ima glavnu ulogu u upravljanju proliferacijom plazma stanica i sistemskim manifestacijama u bolesnika s CD.

Farmakodinamički učinci

In vitro, siltuksimab je ovisno o dozi inhibirao rast murinske plazmocitomske stanične linije ovisne o IL-6, kao odgovor na ljudski IL-6. U kulturama ljudskih stanica hepatoma, proizvodnja serumskog amiloida A, proteina akutne faze stimuliranog IL-6 bila je inhibirana siltuksimabom ovisno o dozi. Slično, u kulturama ljudskih Burkittovih stanica B-limfoma, proizvodnja proteina imunoglobulina M kao odgovora na IL-6, bila je inhibirana siltuksimabom ovisno o dozi.

Biomarkeri

Dobro je ustanovljeno da IL-6 stimulira ekpresiju C-reaktivnog proteina (CRP) u akutnoj fazi. Mehanizam djelovanja siltuksimaba je neutralizacija IL-6 bioaktivnosti, koja se indirektno može mjeriti supresijom CRP-a. Liječenjem MCD-a siltuksimabom dolazi do brzog i trajnog pada koncentracija CRP-a u serumu. Mjerenje koncentracija IL-6 u serumu ili plazmi tijekom liječenja ne smije se koristiti kao farmakodinamički marker, jer kompleksi siltuksimab neutralizirajućeg protutijela i IL-6 interferiraju sa sadašnjim metodama kvantifikacije IL-6 koje se temelje na imunološkim metodama.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ispitivanje 1

Multinacionalno, randomizirano (2:1) dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje faze 2, bilo je provedeno radi procjene djelotvornosti i sigurnosti siltuksimaba (11 mg/kg svaka 3 tjedna) u usporedbi s placebom u kombinaciji s najboljom potpornom njegom u bolesnika s MCD. Liječenje je nastavljeno do zatajenja liječenja (definirano kao progresija bolesti temeljena na povećanju simptoma, radiološkoj progresiji ili pogoršanju funkcionalnog stanja) ili neprihvatljive toksičnosti. Ukupno je randomizirano i liječeno 79 bolesnika sa simptomatskom MCD. Medijan dobi bio je 47 godina (raspon 20-74) u skupini liječenoj siltuksimabom i 48 godina (raspon 27-78) u skupini liječenoj placebom. U placebo skupinu bilo je uključeno više muških bolesnika (85% za placebo naspram 56% u skupini liječenoj siltuksimabom). Rezultat ECOG funkcionalnog stanja (0/1/2) na početku je bio 42%/45%/13% u skupini liječenoj siltuksimabom, odnosno 39%/62%/0% u placebo skupini. Na početku je 55% bolesnika u skupini liječenoj siltuksimabom i 65% bolesnika u placebo skupini, primilo prethodne sistemske terapije za MCD i 30% bolesnika u skupini liječenoj siltuksimabom, te 31% u placebo skupini koristilo je kortikosteroide. Histološki podtipovi bili su slični u obje skupine liječenja, s 33% hijalinsko vaskularnog podtipa, 23% plazmocitnog podtipa i 44% miješanog podtipa. Mjera primarnog ishoda ispitivanja bio je trajan tumorski odgovor i simptomatski odgovor, definirano kao tumorski odgovor procijenjen nezavisnom procjenom i potpuni oporavak ili stabilizacija prospektivno prikupljenih simptoma MCD, za najmanje 18 tjedna bez zatajenja liječenja.

U Ispitivanju 1 opažena je statistički značajna razlika u nezavisno procijenjenoj stopi trajnog tumorskog odgovora i stopi simptomatskog odgovora u skupini liječenoj siltuksimabom u usporedbi s placebo skupinom (34% naspram 0%; 95% CI: 11,1, 54,8; p = 0,0012). Ukupna stopa odgovora tumora bila je procijenjena temeljeno na modificiranim Chesonovim kriterijima, i nezavisnom procjenom, i procjenom ispitivača.

Ključni rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja 1 sažeti su u Tablici 3.

Tablica 3: Mjere ishoda djelotvornosti u Ispitivanju 1

Mjere ishoda djelotvornosti

siltuksimab+

Placebo+BSC

P-vrijednosta

 

BSC*

 

 

Primarni ishod djelotvornosti

 

 

 

Trajni tumorski odgovor i simptomatski odgovor

18/53 (34,0%)

0/26 (0%)

0,0012

(nezavisna procjena)

 

 

 

Sekundarni ishodi djelotvornosti

 

 

 

Trajni tumorski odgovor i simptomatski odgovor

24/53 (45,3%)

0/26 (0%)

< 0,0001

(procjena ispitivača)

 

 

 

Najbolji tumorski odgovor (nezavisna procjena)

20/53 (37,7%)

1/26 (3,8%)

0,0022

Najbolji tumorski odgovor (procjena ispitivača)

27/53 (50,9%)

0/26 (0%)

< 0,0001

Vrijeme do zatajenja liječenja

Nije dostignuto

134 dana

0,0084; HR

0,418

 

 

 

Povišenje hemoglobina > 15 g/l (0,9 mmol/l) u

 

 

 

13. tjednu/populacija koja se može procijeniti na

19/31 (61,3%)

0/11 (0%)

0,0002

odgovor hemoglobina

 

 

 

Trajanje tumora i simptomatski odgovor (dani) -

340 (55, 676)b

N/Pc

 

nezavisna procjena; medijan (minimum,

N/P

maksimum)

 

 

 

Trajni potpuni simptomatski odgovord

13/53 (24,5%)

0/26 (0%)

0,0037

Trajanje trajnog simptomatskog odgovora (dani)

472 (169, 762)e

 

N/P

medijan (minimum, maksimum)

N/P

* Najbolja suprotivna njega

aPrilagođeno za primjenu kortikosteroida na randomizaciji

bU vrijeme primarne analize podaci za 19 od 20 ispitanika s tumorskim i simptomatskim odgovorom bili su cenzurirani zbog odgovora koji je bio u tijeku

cN/P = “Nije primjenjivo”, nije bilo ispitanika s odgovorom u placebo skupini, stoga trajanje nije primjenjivo

dPotpuni simptomatski odgovor je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja

ePodaci za 11 od 13 ispitanika koji su imali potpuni simptomatski odgovor bili su cenzurirani zbog odgovora koji je bio u tijeku

Znakovi i simptomi povezani s MCD-om bili su prikupljeni prospektivno. Ukupni rezultat svih simptoma (odnosi se na rezultat ukupnih simptoma povezanih s MCD-om) bio je zbroj stupnjeva težine (NCI-CTCAE stupanj) znakova i simptoma povezanih s MCD [općenito povezano s MCD-om (umor, malaksalost, hiperhidroza, noćna znojenja, vrućica, gubitak težine, anoreksija, tumorska bol, dispneja i pruritus), autoimuni fenomen, zadržavanje tekućine, neuropatija i kožni poremećaji]. U svakom ciklusu izračunat je postotak promjene od početne vrijednosti kod znakova i simptoma povezanih s MCD-om i rezultat za ukupne simptome povezane s MCD-om. Potpuni simptomatski odgovor bio je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om, koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja.

Odgovor hemoglobina bio je definiran kao promjena od početne vrijednosti od ≥ 15 g/L (0,9 mmol/l) u 13. tjednu. U usporedbi s placebom, u skupini liječenoj siltuksimabom opažena je statistički značajna razlika (61,3% naspram 0%; p = 0,0002) u odgovoru hemoglobina.

Analiza podskupina

Analiza i primarnih mjera ishoda i sekundarnih mjera ishoda za različite podskupine uključujući dob (< 65 godina i ≥ 65 godina); rasu (bijelu i ostale); regiju (Sjeverna Amerika, Europa, Bliski istok i Afrika, te azijsko-pacifička regija); primjenu kortikosteroida na početku (da ili ne); prethodnu terapiju (da ili ne); i MCD histologiju (plazmocitni i miješani histološki podtip) dosljedno je pokazala da je učinak liječenja u korist skupine liječene siltuksimabom osim za podskupinu hijalinsko vaskularnog histološkog podtipa u kojoj niti jedan bolesnik nije postigao definiranu primarnu mjeru ishoda. Dosljedan učinak liječenja u korist bolesnika liječenih siltuksimabom kroz sve velike sekundarne mjere ishoda pokazao se u podskupini hijalinsko vaskularnog podtipa. Odabrani rezultati djelotvornosti iz Ispitivanja 1 u podskupini hijalinsko vaskularnog podtipa sažeto su prikazani u Tablici 4.

Tablica 4: Odabrane mjere ishoda za podskupinu hijalinskog vaskularnog podtipa iz ispitivanja 1

Mjere ishoda djelotvornosti

Siltuksimab+BSC*

Placebo+BSC

95% CIa

Primarni ishod djelotvornosti

 

 

 

Trajni tumorski odgovor i simptomatski

0/18 (0%)

0/8 (0%)

(N/P; N/P)b

odgovor (nezavisna procjena)

 

 

 

Sekundarni ishodi djelotvornosti

 

 

 

Trajni tumorski odgovor i simptomatski

3/18 (16,7%)

0/8 (0%)

(-25,7; 55,9)

odgovor (procjena ispitivača)

 

 

 

Najbolji tumorski odgovor (nezavisna

1/18 (5,6%)

1/8 (12,5%)

(-46,7; 35,3)

procjena)

 

 

 

Najbolji tumorski odgovor (procjena

4/18 (22,2%)

0/8 (0%)

(-20,3; 60,6)

ispitivača)

 

 

 

Vrijeme do zatajenja liječenja

206 dana

70 dana

(0,17; 1,13)c

Povišenje hemoglobina > 15 g/L

 

 

 

(0,9 mmol/L) u 13. tjednu/populacija koja

3/7 (42,9%)

0/4 (0%)

(-22,7; 83,7)

se može procijeniti na odgovor

 

 

 

hemoglobina

 

 

 

Trajni potpuni simptomatski odgovord

3/18 (16,7%)

0/8 (0%)

(-25,7; 55,9)

* Najbolja suprotivna njega

 

 

 

a95%-tni interval pouzdanosti za razliku u udjelima

bN/P = “Nije primjenjivo”, nije bilo ispitanika s odgovorom stoga 95%-tni CI nije primjenjiv

c95%-tni interval pouzdanosti za omjer hazarda

dPotpuni simptomatski odgovor je definiran kao 100%-tno smanjenje od početne vrijednosti rezultata za ukupne simptome povezane s MCD-om koji je trajao barem 18 tjedana prije zatajenja liječenja

Ispitivanje 2

Dodatno uz Ispitivanje 1, podaci o djelotvornosti dostupni su od bolesnika s CD-om iz jedne skupine ispitivanja faze 1 (Ispitivanje 2). U ovom ispitivanju 37 bolesnika s CD-om (35 bolesnika s MCD-om) bilo je liječeno siltuksimabom. U 16 bolesnika s MCD-om koji su liječeni s 11 mg/kg svaka 3 tjedna, ukupna stopa tumorskog odgovora nezavisnom procjenom bila je 43,8% s 6,3% potpunog odgovora. Svi tumorski odgovori trajali su tijekom > 18 tjedana. U ovom ispitivanju, 16 od 35 bolesnika s MCD imalo je hijalinsko vaskularni histološki podtip; 31% tih bolesnika imalo je radiološki odgovor temeljen na nezavisnoj procjeni i 88% pokazalo je koristan klinički odgovor koji je definiran protokolom.

Od 35 bolesnika s MCD-om u Ispitivanju 2, 19 bolesnika nastavilo je liječenje siltuksimabom u produžetku ispitivanja, bilo s 11 mg/kg svaka 3 tjedna (n = 11) ili s 11 mg/kg svakih 6 tjedana (n = 8), te je kod svih bolest kontrolirana nakon medijana praćenja od 5 godina (raspon 3,4-7,2 godina).

Najviša ukupna doza u kliničkim ispitivanjima

Najviša ukupna količina siltuksimaba koja je primijenjena u bilo kojem kliničkom ispitivanju do sada, po dozi bila je 2190 mg (11 mg/kg).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja siltuksimaba u svim podskupinama pedijatrijske populacije s CD-om (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon prve primjene siltuksimaba (doze u rasponu od 0,9 do 15 mg/kg), površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) i maksimalna koncentracija u serumu (Cmax) povisili su se proporcionalno s dozom, a klirens (CL) je bio neovisan o dozi. Nakon primjene jedne doze pri preporučenom režimu doziranja (11 mg/kg primijenjeno jedanput svaka 3 tjedna), klirens je bio 3,54 ± 0,44 ml/kg/dan i poluvrijeme je bilo 16,3 ± 4,2 dana. Nakon primjene ponovljene doze pri

preporučenoj dozi, otkriveno je da je klirens siltuksimaba neovisan o vremenu, a sistemsko nakupljanje bilo je umjereno (indeks nakupljanja od 1,7). U skladu s poluvremenom nakon prve doze, koncentracije u serumu dotigle su razine stanja dinamičke ravoteže do šeste infuzije (intervali svaka 3 tjedna) sa srednjom vrijednošću (± SD) vršne i najniže koncentracije lijeka od 332 ± 139 odnosno 84 ± 66 µg/ml.

Imunogenost

Kao i sa svim terapijskim proteinima, postoji potencijal stvaranja protutijela na lijek (imunogenost). Imunogenost siltuksimaba bila je procijenjena koristeći enzimsko-imunološku pretragu (EIA) premoštavanjem antigenom i elektrokemiluminescentnom (ECL) imunometodom (ECLIA).

U kliničkim ispitivanjima uključujući monoterapiju i ispitivanja kombinacije, za ispitivanje anti-siltuksimab protutijela bili su dostupni uzorci od ukupno 411 bolesnika, s tim da je168 bolesnika ispitano ECLIA pretragom koja je visoko tolerantna na lijek. Jedan od 168 bolesnika (0,6%) imao je pozitivan rezulat anti-siltuksimab protutijela u jednom trenutku koristeći ECLIA pretragu koja je visoko tolerantna na lijek. Niti jedan drugi bolesnik nije imao pozitivan rezulat na anti-siltuksimab protutijela, a to je rezultiralo incidencijom od 0,2% za 411 procijenjenih bolesnika. Daljnje analize imunogenosti jednog pozitivnog uzorka otkrile su nizak titar anti-siltuksimab protutijela (1:20) s neneutralizirajućim sposobnostima. Nije dokazan promijenjen profil toksičnosti u bolesnika koji je razvio protutijela na siltuksimab.

Posebne populacije

Analize farmakokinetike u križnom populacijskom ispitivanju bile su provedene pomoću podataka za 378 bolesnika s raznovrsnim stanjima, koji su primili samo lijek siltuksimab pri dozama u rasponu od 0,9 do 15 mg/kg. U analizama su procijenjeni učinci raznovrsnih kovarijabli na farmakokinetiku siltuksimaba.

Klirens siltuksimaba povećao se s povećanjem tjelesne težine; međutim, nije potrebna prilagodba doze prema tjelesnoj težini budući da se primjena temelji na mg/kg. Sljedeći faktori nisu imali klinički učinak na klirens siltuksimaba: spol, dob i etnička pripadnost. Učinak na status anti-siltuksimab protutijela nije bio ispitan, jer broj bolesnika pozitvnih na anti-siltuksimab protutijela nije bio dovoljan.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetika siltuksimaba bila je analizirana radi procjene učinaka demografskih karakteristika. Rezultati nisu pokazali značajnu razliku u farmakokinetici siltuksimaba u bolesnika starijih od 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi od 65 godina ili mlađih.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena formalna ispitivanja učinka oštećenja bubrega na farmakokinetiku siltuksimaba. Za bolesnike s početnom vrijednošću izračunatog klirensa kreatinina od 12 ml/min ili više, nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku siltuksimaba. U skupinu podataka bila su uključena četiri bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 12 do 30 ml/min).

Oštećenje jetre

Formalna ispitivanja učinka oštećenja jetre na farmakokinetiku siltuksimaba nisu provedena. Za bolesnike s početnom vrijednošću alanin transaminaze do 3,7 puta gornje granice normale, početnom vrijednošću albumina u rasponu od 15 do 58 g/L, i početnom vrijednošću bilirubina u rasponu od 1,7 do 42,8 mg/dL nije bilo značajnog učinka na farmakokinetiku siltuksimaba.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost siltuksimaba nisu bile ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze koja su provedena u mladih cynomolgus majmuna pri dozama od 9,2 i 46 mg/kg/tjedan (do 22 puta veća izloženost nego u bolesnika koji primaju 11 mg/kg svaka

3 tjedna) sa siltuksimabom nisu pokazala znakove koji bi upućivali na toksičnost. Bila je opažena blaga redukcija odgovora protutijela ovisnih o T-stanicama i redukcija veličine zametnih centara slezene nakon cijepljenja Keyhole limpet hemocyanin-om (KLH), što se smatralo farmakološkim odgovorima IL-6 inhibicije, te bez toksikološkog značaja.

Siltuksimab (9,2 i 46 mg/kg/tjedan) nije prouzrokovao nikakvu toksičnost na reproduktivnom sustavu cynomolgus majmuna. U miševa kojima je supkutano primjenjeno anti-mišje IL-6 monoklonsko protutijelo, nisu opaženi učinci na plodnost ženki ili mužjaka.

Tijekom ispitivanja embrio-fetalnog razvoja, u kojem je siltuksimab bio intravenski primijenjen skotnim cynomolgus majmunima (gestacijski dan 20 – 118) pri dozama od 9,2 i 46 mg/kg/tjedan nije opažena maternalna ili fetalna toksičnost. Siltuksimab je prolazio posteljicu tijekom gestacije čime su koncentracije serumskog siltuksimaba na 140. gestacijski dan u fetusu bile slične maternalnim koncentracijama. Histopatološki pregled limfoidnih tkiva od GD140 fetusa nije pokazao morfološke abnormalnosti u razvoju imunološkog sustava.

Ispitivanja kancerogenosti u glodavaca sa siltuksimabom nisu bila provedena. Dokazi iz ispitivanja provedenih sa siltuksimabom i drugim IL-6 inhibitorima ukazuju na nizak potencijal siltuksimaba za razvoj kancerogenosti. Međutim, postoje i dokazi koji ukazuju da inhibicija IL-6 može suprimirati imunološke odgovore, imunološki nadzor i oslabjeti obranu protiv ustanovljenih tumora. Stoga ne može biti potpuno isključena povišena osjetljivost na specifične tumore.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

L-histidin L-histidinklorid hidrat polisorbat 80 saharoza

6.2Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica 3 godine

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Kemijska i fizikalna stabilnost tijekom primjene bila je dokazana do 8 sati pri sobnoj temperaturi (vidjeti dio 6.6).

S mikrobiološkog stajališta, osim ako metoda otvaranja/rekonstitucije/razrjeđivanja isključuje rizik za kontaminaciju mikroorganizmima, lijek se mora primijeniti odmah.

Ako se ne primijeni odmah, uvjeti i vrijeme čuvanja tijekom primjene odgovornost su korisnika.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

SYLVANT 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I od 8 ml s elastomernim zatvaračem i aluminijskim prstenom s “flip-off” poklopcem koja sadrži 100 mg siltuksimaba.

SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

Bočica od stakla tipa I od 30 ml s elastomernim zatvaračem i aluminijskim prstenom s “flip-off” poklopcem koja sadrži 400 mg siltuksimaba.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Lijek je namijenjen samo za jednokratnu primjenu.

Koristite aseptičku tehniku.

Izračunajte dozu, ukupni volumen potrebne rekonstituirane otopine lijeka SYLVANT i broj potrebnih bočica. Preporučena igla za pripremu je 21-gauge 1½ inča (38 mm). Infuzijske vrećice (250 ml) moraju sadržavati 5%-tnu dekstrozu i moraju biti napravljene od polivinilklorida (PVC), poliolefina (PO), polipropilena (PP) ili polietilena (PE). Kao alternativa, smiju se koristiti boce od polietilena.

Pustite da bočica/e s lijekom SYLVANT dosegne sobnu temperaturu (15°C do 25°C) tijekom otprilike 30 minuta. SYLVANT mora ostati na sobnoj temperaturi tijekom trajanja pripreme.

Svaka se bočica sa 100 mg mora rekonstituirati s 5,2 ml sterilne vode za injekcije za jednokratnu primjenu kako bi se dobila otopina koncentracije 20 mg/ml.

Svaka se bočica s 400 mg treba rekonstituirati s 20 ml sterilne vode za injekcije za jednokratnu primjenu kako bi se dobila otopina koncentracije 20 mg/ml.

Blago zavrtite (NEMOJTE TRESTI ILI RADITI VRTLOG ILI SNAŽNO VRTITI) rekonstituirane bočice kako biste potpomogli otapanje praška. Nemojte uklanjati sadržaj dok se prašak u potpunosti ne otopi. Prašak bi se morao otopiti za manje od 60 minuta. Provjerite da bočice ne sadrže čestice i obratite pažnju na promjenu boje prije pripreme doze. Nemojte primijeniti ako su prisutne vidljive neprozirne ili strane čestice i/ili je otopina promijenila boju.

Razrijedite ukupni volumen doze rekonstituirane otopine na 250 ml 5%-tnom sterilnom otopinom glukoze, na način da iz vrećice od 250 ml s 5%-tnom otopinom glukoze povučete volumen jednak volumenu rekonstituiranog lijeka SYLVANT. Polako dodajte ukupni volumen rekonstituirane otopine lijeka SYLVANT u infuzijsku vrećicu od 250 ml. Blago promiješajte.

Rekonstituirana otopina ne smije se čuvati dulje od 2 sata prije dodavanja u infuzijsku vrećicu. Infuzija mora završiti unutar 6 sati od dodavanja rekonstituirane otopine u infuzijsku vrećicu. Primijenite razrijeđenu otopinu kroz vremenski period od 1 sat koristeći set za primjenu od PVC-a, poliuretana (PU) ili PE, koji s unutrašnje strane sadrži polietersulfonski (PES) filter od 0,2-mikrona. SYLVANT ne sadrži konzervanse, stoga bilo koju preostalu količinu infuzijske otopine nemojte ponovno upotrebljavati.

Nisu provedena fizikalna biokemijska ispitivanja kompatibilnosti kojima bi se procijenila istovremena primjena lijeka SYLVANT s drugim lijekovima. Nemojte primjenjivati infuziju lijeka SYLVANT istodobno s drugim lijekovima putem iste intravenske linije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

2340 Beerse

Belgija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

SYLVANT 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/14/928/001

SYLVANT 400 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

EU/1/14/928/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 22. svibanj 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept