Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
1.NAZIV LIJEKA
Tadalafil Mylan 2,5 mg filmom obložene tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 2,5 mg tadalafila.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna obložena tableta sadrži 29,74 mg laktoze.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Svijetložuta, filmom obložena, okrugla, bikonveksna tableta (5,1 ± 0,3 mm) s utisnutom oznakom "M" na jednoj strani tablete i "TL" iznad "1" na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje erektilne disfunkcije u odraslih muškaraca.
Za djelotvornost tadalafila potrebna je seksualna stimulacija.
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci
Općenito se preporučuje doza od 10 mg koja se uzima prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje.
U bolesnika u kojih tadalafil u dozi od 10 mg ne izazove odgovarajući učinak može se pokušati s dozom od 20 mg. Lijek se može uzeti barem 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Najčešća učestalost doziranja smije biti jednom na dan.
Tadalafil od 10 i 20 mg namijenjen je za primjenu prije očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna primjena.
U bolesnika koji očekuju učestalu primjenu tadalafila (tj. najmanje dvaput tjedno) možda će biti primjerena primjena najniže doze tadalafila jedanput na dan, ovisno o želji bolesnika i prosudbi liječnika.
U tih se bolesnika preporučuje primjena doze od 5 mg jedanput na dan u približno isto doba dana. Ovisno o podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika doza se može smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan.
Primjerenost kontinuirane svakodnevne primjene lijeka treba povremeno iznova procijeniti.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.
Muškarci s oštećenjem bubrežne funkcije
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije maksimalna preporučena doza je 10 mg. Primjena tadalafila jedanput na dan ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Muškarci s oštećenjem jetrene funkcije
Preporučena doza tadalafila je 10 mg, a uzima se prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje. Malobrojni su klinički podaci o sigurnosti primjene tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
Muškarci sa šećernom bolešću
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa šećernom bolešću.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nema relevantne primjene tadalafila povezane s liječenjem erektilne disfunkcije.
Način primjene
Tadalafil Mylan je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 2,5, 5, 10 i 20 mg za peroralnu primjenu.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova
Tadalafil se ne smije primjenjivati u muškaraca sa srčanim bolestima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost. Liječnici moraju razmotriti potencijalni rizik za srce tijekom seksualne aktivnosti u bolesnika s postojećom kardiovaskularnom bolešću.
Sljedeće skupine bolesnika s kardiovaskularnom bolešću nisu bile uključene u klinička ispitivanja pa je primjena tadalafila u tim skupinama kontraindicirana:
-bolesnici koji su u prethodnih 90 dana pretrpjeli infarkt miokarda,
-bolesnici s nestabilnom anginom ili anginom koja se javlja tijekom spolnog odnosa,
-bolesnici u kojih je u posljednjih 6 mjeseci došlo do zatajivanja srca 2. ili višeg stupnja prema NYHA (New York Heart Association) klasifikaciji,
-bolesnici s nekontroliranim aritmijama, hipotenzijom (< 90/50 mmHg) ili nekontroliranom hipertenzijom,
-bolesnici koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar.
Tadalafil je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Prije liječenja lijekom Tadalafil Mylan
Prije razmatranja farmakološkog liječenja treba uzeti anamnezu bolesnika te obaviti fizikalni pregled kako bi se dijagnosticirala erektilna disfunkcija i utvrdili njezini mogući uzroci.
Prije uvođenja bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije liječnici trebaju razmotriti kardiovaskularni status svojih bolesnika jer se uz seksualnu aktivnost veže određen stupanj srčanog rizika. Tadalafil ima vazodilatacijska svojstva koja dovode do blagih i prolaznih sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1) i tako pojačavaju hipotenzivni učinak nitrata (vidjeti dio 4.3).
Procjena erektilne disfunkcije treba uključivati utvrđivanje potencijalnih osnovnih uzroka te određivanje primjerene terapije nakon odgovarajuće liječničke procjene. Nije poznato je li tadalafil djelotvoran u bolesnika koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu u zdjelici ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvani živci.
Kardiovaskularni događaji
Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularnu aritmiju, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, bol u prsištu, palpitacije i tahikardiju prijavljeni su ili nakon stavljanja lijeka u promet i/ili u kliničkim ispitivanjima. U većine bolesnika u kojih su prijavljeni navedeni događaji već su postojali kardio vaskularni faktori rizika. Međutim, nije moguće sa sigurnošću odrediti jesu li ti događaji izravno povezani s navedenim faktorima rizika, tadalafilom, seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
U bolesnika koji istodobno primaju antihipertenzive tadalafil može izazvati sniženje krvnog tlaka. Kada se započinje liječenje tadalafilom, treba napraviti odgovarajuću kliničku procjenu moguće prilagodba doze antihipertenziva.
U bolesnika koji uzimaju blokatore
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve bolesnike izložene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati Tadalafil Mylan i odmah se obrate liječniku (vidjeti dio 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija i prethodan gubitak sluha u anamnezi), bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati tadalafil i odmah zatraže medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Postoje malobrojni klinički podaci o sigurnosti primjene jednokratne doze tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od 4 sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).
Primjena s inhibitorima CYP3A4
Savjetuje se oprez kod propisivanja tadalafila bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) jer je kod kombinacije navedenih lijekova primijećena povećana izloženost tadalafilu (AUC) (vidjeti dio 4.5).
Tadalafil i drugi lijekovi za erektilnu disfunkciju
Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost istodobne primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erektilnu disfunkciju. Bolesnike treba upozoriti da ne smiju uzimati Tadalafil Mylan u takvim kombinacijama.
Laktoza
Tadalafil Mylan sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Provedena su ispitivanja interakcija s tadalafilom u dozama od 10 mg i/ili 20 mg, kako je opisano u nastavku. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil primijenjen samo u dozi od 10 mg ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne interakcije pri većim dozama.
Učinci drugih lijekova na tadalafil
Inhibitori citokroma P450
Tadalafil se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4. Selektivni inhibitor CYP3A4 ketokonazol (200 mg na dan) udvostručio je izloženost (AUC) tadalafilu (10 mg) i povećao Cmax za 15 % u odnosu na vrijednosti
Kao posljedica toga mogla bi se povećati incidencija nuspojava navedenih u dijelu 4.8.
Prijenosnici
Nije poznata uloga prijenosnika (primjerice,
Induktori citokroma P450
Rifampicin, induktor CYP3A4, smanjio je AUC tadalafila za 88 % u odnosu na vrijednost
Učinci tadalafila na druge lijekove
Nitrati
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3). Na temelju rezultata iz kliničkog ispitivanja u kojem je 150 ispitanika primalo dozu od 20 mg tadalafila na dan tijekom 7 dana i dozu od 0,4 mg nitroglicerina primijenjena sublingvalno u različito doba, ta je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva 48 sati nakon primjene posljednje doze tadalafila. Stoga u bolesnika kojima je propisana bilo koja doza tadalafila (2,5 mg –
20 mg), a u kojih je primjena nitrata medicinski nužna u situaciji opasnoj po život, treba proći najmanje 48 sati od posljednje doze tadalafila prije nego što se razmotri primjena nitrata. U takvim okolnostima nitrate treba primijeniti isključivo pod strogim nadzorom liječnika i uz odgovarajuće hemodinamičko praćenje.
Antihipertenzivi (uključujući blokatore kalcijevih kanala)
Istodobna primjena doksazosina (4 mg i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog
U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina. Ipak, tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika liječenih
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima proučavao se potencijal tadalafila da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenziva, uključujući blokatore kalcijevih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta- adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidske diuretike (bendrofluazid) i blokatore receptora angiotenzina II (različite vrste i doze, samostalno ili u kombinaciji s tiazidima, blokatorima kalcijevih kanala,
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori
U kliničkom ispitivanju u kojem se primjena tadalafila u dozi od 5 mg istodobno s finasteridom u dozi od 5 mg uspoređivala s primjenom placeba i finasterida u dozi od 5 mg za ublažavanje simptoma benigne hiperplazije prostate nisu uočene nove nuspojave. Međutim, budući da nije provedeno formalno ispitivanje interakcija kojim bi se procijenio učinak tadalafila na inhibitore
Supstrati CYP1A2 (npr. teofilin)
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije kada se u kliničkom farmakološkom ispitivanju tadalafil u dozi od 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo ubrzanje srčanog ritma (3,5 otkucaja u minuti). Iako je taj učinak malen i nije imao klinički značaj za ispitivanje, treba ga uzeti u obzir pri istodobnoj primjeni navedenih lijekova.
Etinilestradiol i terbutalin
Pokazalo se da tadalafil dovodi do povećanja bioraspoloživosti etinilestradiola nakon peroralne primjene. Slično povećanje može se očekivati i kod peroralne primjene terbutalina, iako je klinička posljedica toga nepoznata.
Alkohol
Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola (srednja maksimalna koncentracija u krvi bila je 0,08 %). Nadalje, 3 sata nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila. Alkohol je primijenjen na način da se maksimizira brzina apsorpcije alkohola (post tijekom noći bez unosa hrane 2 sata nakon primjene alkohola).
Tadalafil (20 mg) nije povećao prosječno sniženje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40 % tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabilježene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Kad je tadalafil primijenjen s nižim dozama alkohola (0,6 g/kg) nije primijećena hipotenzija, a omaglica se javljala s jednakom učestalošću kao i kod primjene alkohola samostalno. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.
Lijekovi koje metabolizira citokrom P450
Ne očekuje se da bi tadalafil mogao izazvati klinički značajnu inhibiciju ili indukciju klirensa lijekova koje metaboliziraju izoforme CYP450. Ispitivanja su potvrdila da tadalafil ne inhibira niti inducira izoforme CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Supstrati CYP2C9 (npr.
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloženost (AUC)
Acetilsalicilatna kiselina
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.

Antidijabetici
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s antidijabeticima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su malobrojni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tadalafil Mylan u trudnoći.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Tadalafil Mylan se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U pasa su opaženi učinci koji bi mogli upućivati na poremećaj plodnosti. Dva klinička ispitivanja koja su uslijedila nakon toga uputila su na činjenicu da navedeni učinak nije vjerojatan u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećeno smanjenje koncentracije sperme (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Tadalafil zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na tadalafil prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika koji uzimaju tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate bile su glavobolja, dispepsija, bolovi u leđima i mialgija, a njihova je incidencija rasla s povećanjem doze tadalafila. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. U većini se slučajeva glavobolja prijavljena kod primjene tadalafila jedanput na dan javila unutar prvih 10 do 30 dana nakon početka liječenja.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici u nastavku popisane su sve nuspojave primijećene u spontanim prijavama i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (ukupno 8022 pacijenta koji su primali tadalafil i 4422 pacijenta koji su primali placebo) primjene lijeka po potrebi ili jedanput na dan za liječenje erektilne disfunkcije odnosno jedanput na dan za liječenje benigne hiperplazije prostate.
Kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti | angioedem2 | |
|
|
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji živčanog sustava |
|
| |
| glavobolja | omaglica | moždani udar1 |
|
|
| (uključujući epizode |
|
|
| krvarenja), |
|
|
| sinkopa, |
|
|
| prolazni ishemijski |
|
|
| napadaji1, |
|
|
| migrena2 |
|
|
| napadaji2 |
|
|
| prolazna amnezija |
|
|
|
|
Poremećaji oka |
|
|
|
|
| zamagljen vid, | poremećaj vidnog polja, |
|
| osjeti opisani kao bol u | oticanje vjeđa, |
|
| oku | hiperemija konjunktive, |
|
|
| nearterijska prednja |
|
|
| ishemijska optička |
|
|
| neuropatija (NAION)2, |
|
|
| okluzija krvnih žila |
|
|
| mrežnice2 |
|
|
|
|
Poremećaji uha i labirinta |
|
|
|
|
| tinitus | iznenadan gubitak sluha |
|
|
|
|
Srčani poremećaji1 |
|
|
|
|
| tahikardija, | infarkt miokarda, |
|
| palpitacije | nestabilna angina |
|
|
| pektoris2 |
|
|
| ventrikularna aritmija2 |
|
|
|
|
Krvožilni poremećaji |
|
|
|
| crvenilo | hipotenzija3, |
|
|
| hipertenzija |
|
|
|
|
|
Poremećaji dišnog sustava, | prsišta i sredoprsja |
|
|
| kongestija nosa | dispneja, |
|
|
| epistaksa |
|
|
|
|
|
Poremećaji probavnog sustava |
|
| |
| dispepsija | bol u abdomenu, |
|
|
| povraćanje, |
|
|
| mučnina, |
|
|
| gastroezofagealni |
|
|
| refluks |
|
|
|
|
|

Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
|
| |
|
| osip | urtikarija, |
|
|
| |
|
|
| sindrom2 |
|
|
| eksfolijativni |
|
|
| dermatitisi2 |
|
|
| hiperhidroza (znojenje) |
|
|
|
|
Poremećaji |
| ||
| bol u leđima, |
|
|
| mialgija, |
|
|
| bol u ekstremitetima |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava |
|
| |
|
| hematurija |
|
|
|
|
|
Poremećaji reproduktivnog | sustava i dojki |
|
|
|
| produljena erekcija | prijapizam, |
|
|
| hemoragija penisa, |
|
|
| hematospermija |
|
|
|
|
Opći poremećaji i reakcije | na mjestu primjene |
|
|
|
| bol u prsnom košu1, | edem lica2, |
|
| periferni edem, | iznenadna srčana smrt1, 2 |
|
| umor |
|
(1)U većine bolesnika već su postojali kardiovaskularni faktori rizika (vidjeti dio 4.4).
(2)Nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu primijećene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
(3)Češće prijavljeno kad se tadalafil primjenjuje u bolesnika koji već uzimaju antihipertenzive.
Opis odabranih nuspojava
U bolesnika liječenih tadalafilom jedanput na dan incidencija prijavljenih nepravilnosti
Druge posebne populacije
Postoje malobrojni podaci o bolesnicima u dobi iznad 65 godina koji su u kliničkim ispitivanjima primali tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili za liječenje benigne hiperplazije prostate. U kliničkim ispitivanjima u kojima se lijek tadalfil uzimao prema potrebi za liječenje erektilne disfunkcije, proljev je češće prijavljivan u bolesnika u dobi iznad 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav; lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.
Mehanizam djelovanja
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklički gvanozinfosfat (cGMP). Kad seksualna stimulacija izazove lokalno otpuštanje dušikova oksida, tadalafil inhibira PDE5 i tako dovodi do povišenih koncentracija
Farmakodinamički učinci
Ispitivanja in vitro pokazala su da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišićju šupljikavog tijela, krvnožilnom i visceralnom glatkom mišićju, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snažnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim žilama.
Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 važna je zato što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snažnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u mrežnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10 000 puta snažnije na PDE5 nego na PDE7 do PDE10.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su tri klinička ispitivanja s 1054 bolesnika u kućnom okruženju kako bi se utvrdilo razdoblje odgovora na tadalafil kada se uzima po potrebi. Pokazalo se da tadalafil, u usporedbi s placebom, dovodi do statistički značajnog poboljšanja erektilne funkcije i bolesnicima omogućuje uspješan spolni odnos do 36 sati nakon uzimanja doze lijeka te postizanje i održavanje erekcije potrebne za uspješan spolni odnos već 16 minuta nakon uzimanja lijeka.
Tadalafil primijenjen u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene srčanog ritma.
U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom
Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno
koncentracije spermatozoida povezano s liječenjem tadalafilom, ali nije vjerojatno da bi to moglo imati klinički značaj. Ovi učinci nisu bili povezani s promjenama drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i FSH.
Tadalafil u dozama od 2,5, 5 i 10 mg jedanput na dan prvotno je ispitan u 3 klinička ispitivanja s 853 bolesnika različite dobi (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog podrijetla koji pate od erektilne disfunkcije različitih stupnjeva težine (blaga, umjerena i teška) i različite etiologije. U dvama primarnim ispitivanjima djelotvornosti u općoj populaciji srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku bio je 57 % odnosno 67 % kod primjene tadalafila u dozi od 5 mg i 50 % kod primjene tadalafila u dozi od 2,5 mg, u usporedbi s 31 % i 37 % kod primjene placeba. U ispitivanju bolesnika s erektilnom disfunkcijom kao posljedicom šećerne bolesti srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku bio je 41 % kod primjene tadalafila u dozi od 5 mg i 46 % kod primjene tadalafila u dozi od 2,5 mg, dok je uspješnost kod primjene placeba bila 28 %. Većina bolesnika koja je sudjelovala u tim ispitivanjima prethodno je imala pozitivan odgovor na liječenje inhibitorima PDE5 po potrebi. U sljedećem je ispitivanju 217 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima PDE5 randomizirano da primaju ili tadalafil u dozi od 5 mg jedanput na dan ili placebo. Srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku iznosio je 68 % u bolesnika koji su primali tadalafil i 52 % u bolesnika koji su primali placebo.
U
Pedijatrijska populacija
Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju erektilne disfunkcije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a srednja maksimalna opažena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže 2 sata (medijan vremena) nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.
Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafila, tako da se tadalafil može uzimati s hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro naspram navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije iznosi približno 63 l, što ukazuje na to da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94 % tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.
Manje od 0,0005 % primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se pretežno metabolizira posredstvom izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkulaciji je
Eliminacija
Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 2,5 l/h, a prosječan poluvijek u zdravih ispitanika iznosi 17,5 sati.
Tadalafil se pretežno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (približno 61 % doze), a u manjoj mjeri mokraćom (približno 36 % doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tadalafila u zdravih je ispitanika linearna s obzirom na vrijeme i dozu. U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloženost (AUC) raste proporcionalno dozi. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5 dana kod primjene lijeka jedanput na dan.
Farmakokinetika utvrđena populacijskim pristupom u bolesnika s erektilnom disfunkcijom bila je slična farmakokinetici u ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne populacije
Starije osobe
- Adcirca (tadalafil lilly) - tadalafil
- Cialis - tadalafil
- Talmanco (tadalafil generics) - tadalafil
- Tadalafil lilly - tadalafil
- Tadalafil generics - tadalafil
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Tadalafil"
Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene, što je dovelo do 25 % veće izloženosti (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg) izloženost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije i u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41 % veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Kod primjene doze od 10 mg izloženost (AUC) tadalafilu u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
Bolesnici sa šećernom bolešću
U bolesnika sa šećernom bolešću je izloženost tadalafilu (AUC) bila otprilike 19 % manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagođavanje doze.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.
Nije bilo znakova teratogenosti, embriotoksičnosti ni fetotoksičnosti u štakora i miševa koji su primili do 1000 mg/kg na dan tadalafila. U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza pri kojoj nisu opaženi učinci bila je 30 mg/kg na dan. U skotnih je štakorica pri toj dozi AUC izračunatog slobodnog lijeka bio približno 18 puta veći od
Plodnost u mužjaka i ženki štakora nije bila umanjena. U pasa koji su tijekom 6 do 12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg na dan (što je rezultiralo najmanje trrostruko većom izloženošću [raspon 3,7 – 18,6 puta] od one u ljudi kod primjene jedne doze od 20 mg) i većima, zabilježena je regresija epitela sjemenovodnih kanalića, što je u nekih pasa dovelo do smanjene spermatogeneze. Vidjeti i dio 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete: laktoza, bezvodna poloksamer 188
celuloza, mikrokristalična (pH 101) povidon
karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat natrijev laurilsulfat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)
titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (E172) triacetin
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
3 godine.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Veličine pakiranja od 28 i 56 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/14/961/008
EU/1/14/961/009
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 21 Studenog 2014.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.
1. NAZIV LIJEKA
Tadafil Mylan 5 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 5 mg tadalafila.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna obložena tableta sadrži 59,48 mg laktoze
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vdjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta.
Svijetložuta, filmom obložena, okrugla, bikonveksna tableta (6,3 ± 0,3 mm) s utisnutom oznakom "M" na jednoj strani tablete i "TL” iznad „2" na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje erektilne disfunkcije u odraslih muškaraca.
Za djelotvornost tadalafila u liječenju erektilne disfunkcije potrebna je seksualna stimulacija.
Liječenje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate u odraslih muškaraca.
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Erektilna disfunkcija u odraslih muškaraca
Općenito se preporučuje doza od 10 mg koja se uzima prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje.
U bolesnika u kojih tadalafil u dozi od 10 mg ne izazove odgovarajući učinak može se pokušati s dozom od 20 mg. Lijek se može uzeti barem 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Najčešća učestalost doziranja smije biti jednom na dan.
Tadalafil od 10 i 20 mg namijenjen je za primjenu prije očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna primjena.
U bolesnika koji očekuju učestalu primjenu tadalafila (tj. najmanje dvaput tjedno) možda će biti primjerena primjena najniže doze tadalafila jedanput na dan, ovisno o želji bolesnika i prosudbi liječnika.
U tih se bolesnika preporučuje primjena doze od 5 mg jedanput na dan u približno isto doba dana. Ovisno o podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika doza se može smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan.
Primjerenost kontinuirane svakodnevne primjene lijeka treba povremeno iznova procijeniti.
Benigna hiperplazija prostate u odraslih muškaraca
Preporučena doza je 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba dana, s hranom ili bez nje. U odraslih muškaraca koji se liječe i zbog benigne hiperplazije prostate i zbog erektilne disfunkcije preporučena doza također iznosi 5 mg, a uzima se svakodnevno otprilike u isto doba dana. U bolesnika koji ne podnose dozu tadalafila od 5 mg za liječenje benigne hiperplazije prostate treba razmotriti alternativno liječenje jer nije dokazana djelotvornost doze tadalafila od 2,5 mg u liječenju benigne hiperplazije prostate.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.
Muškarci s oštećenjem bubrežne funkcije
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije maksimalna preporučena doza za liječenje po potrebi je 10 mg.
Primjena tadalafila jedanput na dan u dozama od 2,5 ili 5 mg, kako za liječenje erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije prostate, ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Muškarci s oštećenjem jetrene funkcije
Kada se uzima po potrebi za liječenje erektilne disfunkcije, preporučena doza lijeka tadalafil je 10 mg, a uzima se prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje. Malobrojni su klinički podaci o sigurnosti primjene tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
10 mg u bolesnika s oštećenjem jetre.
Primjena lijeka tadalafil jedanput na dan, kako za liječenje erektilne disfunkcije tako i za liječenje benigne hiperplazije prostate, nije procijenjena u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Ako se propisuje tadalafil, liječnik koji ga propisuje mora pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja za svakog pojedinog bolesnika. (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).
Muškarci sa šećernom bolešću
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa šećernom bolešću.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nema relevantne primjene tadalafila povezane s liječenjem erektilne disfunkcije.
Način primjene
Tadalafil Mylan je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 2,5, 5, 10 i 20 mg za peroralnu primjenu.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova
Stoga je primjena tadalafila kontraindicirana u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vdjeti dio 4.5).
Tadalafil se ne smije primjenjivati u muškaraca sa srčanim bolestima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost. Liječnici moraju razmotriti potencijalni rizik za srce tijekom seksualne aktivnosti u bolesnika s postojećom kardio vaskularnom bolešću.
Sljedeće skupine bolesnika s kardio vaskularnom bolešću nisu bile uključene u klinička ispitivanja pa je primjena tadalafila u tim skupinama kontraindicirana:
-bolesnici koji su u prethodnih 90 dana pretrpjeli infarkt miokarda,
-bolesnici s nestabilnom anginom ili anginom koja se javlja tijekom spolnog odnosa,
-bolesnici u kojih je u posljednjih 6 mjeseci došlo do zatajivanja srca 2. ili višeg stupnja prema NYHA (New York Heart Association) klasifikaciji,
-bolesnici s nekontroliranim aritmijama, hipotenzijom (< 90/50 mmHg) ili nekontroliranom hipertenzijom,
-bolesnici koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar,
Tadalafil je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vdjeti dio 4.4).
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Prije liječenja lijekom Tadalafil Mylan
Prije razmatranja farmakološkog liječenja treba uzeti anamnezu bolesnika te obaviti fizikalni pregled kako bi se dijagnosticirala erektilna disfunkcija ili benigna hiperplazija prostate i utvrdili njezini mogući uzroci.
Prije uvođenja bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije liječnici trebaju razmotriti kardio vaskularni status svojih bolesnika jer se uz seksualnu aktivnost veže određen stupanj srčanog rizika. Tadalafil ima vazodilatacijska svojstva koja dovode do blagih i prolaznih sniženja krvnog tlaka (vdjeti dio 5.1) i tako pojačavaju hipotenzivni učinak nitrata (vdjeti dio 4.3).
Prije početka liječenja benigne hiperplazije prostate tadalafilom bolesnike treba pregledati kako bi se isključilo postojanje karcinoma prostate i provesti podrobnu procjenu kako bi se utvrdilo postojanje kardio vaskularnih bolesti (vidjeti dio 4.3).
Procjena erektilne disfunkcije treba uključivati utvrđivanje potencijalnih osnovnih uzroka te određivanje primjerene terapije nakon odgovarajuće liječničke procjene. Nije poznato je li tadalafil djelotvoran u bolesnika koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu u zdjelici ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvani živci.
Ozbiljni kardio vaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularnu aritmiju, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, bol u prsištu, palpitacije i tahikardiju prijavljeni su ili nakon stavljanja lijeka u promet i/ili u kliničkim ispitivanjima. U većine bolesnika u kojih su prijavljeni navedeni događaji već su postojali kardio vaskularni faktori rizika. Međutim, nije moguće sa sigurnošću odrediti jesu li ti događaji izravno povezani s navedenim faktorima rizika, tadalafilom, seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
U bolesnika koji istodobno primaju antihipertenzive tadalafil može izazvati sniženje krvnog tlaka. Kada se započinje liječenje tadalafilom, treba napraviti odgovarajuću kliničku procjenu moguće prilagodba doze antihipertenziva.
U bolesnika koji uzimaju blokatore
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve bolesnike izložene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati Tadalafil Mylan i odmah se obrate liječniku (vdjeti dio 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija i prethodan gubitak sluha u anamnezi), bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati tadalafil i odmah zatraže medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje bubrežne i jetrene funkcije
Zbog povećane izloženosti tadalafilu (AUC), ograničenog kliničkog iskustva i nemogućnosti da se na klirens utječe dijalizom, ne preporučuje se primjena tadalafila jedanput na dan u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.
Postoje malobrojni klinički podaci o sigurnosti primjene jednokratne doze tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od 4 sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).
Primjena s inhibitorima CYP3A4
Savjetuje se oprez kod propisivanja tadalafila bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) jer je kod kombinacije navedenih lijekova primijećena povećana izloženost tadalafilu (AUC) (vdjeti dio 4.5).
Tadalafil i drugi lijekovi za erektilnu disfunkciju
Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost istodobne primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erektilnu disfunkciju. Bolesnike treba upozoriti da ne smiju uzimati Tadalafil Mylan u takvim kombinacijama.
Laktoza
Tadalafil Mylan sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Provedena su ispitivanja interakcija s tadalafilom u dozama od 10 mg i/ili 20 mg, kako je opisano u nastavku. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil primijenjen samo u dozi od 10 mg ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne interakcije pri većim dozama.
Učinci drugih lijekova na tadalafil
Inhibitori citokroma P450
Tadalafil se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4. Selektivni inhibitor CYP3A4 ketokonazol (200 mg na dan) udvostručio je izloženost (AUC) tadalafilu (10 mg) i povećao Cmax za 15 % u odnosu na vrijednosti
Kao posljedica toga mogla bi se povećati incidencija nuspojava navedenih u dijelu 4.8.
Prijenosnici
Nije poznata uloga prijenosnika (primjerice,
Induktori citokroma P450
Rifampicin, induktor CYP3A4, smanjio je AUC tadalafila za 88 % u odnosu na vrijednost
Učinci tadalafila na druge lijekove
Nitrati
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vdjeti dio 4.3). Na temelju rezultata iz kliničkog ispitivanja u kojem je 150 ispitanika primalo dozu od 20 mg tadalafila na dan tijekom 7 dana i dozu od 0,4 mg nitroglicerina primijenjena sublingvalno u različito doba, ta je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva 48 sati nakon primjene posljednje doze tadalafila. Stoga u bolesnika kojima je propisana bilo koja doza tadalafila (2,5 mg –
20 mg), a u kojih je primjena nitrata medicinski nužna u situaciji opasnoj po život, treba proći najmanje 48 sati od posljednje doze tadalafila prije nego što se razmotri primjena nitrata. U takvim okolnostima nitrate treba primijeniti isključivo pod strogim nadzorom liječnika i uz odgovarajuće hemodinamičko praćenje.
Antihipertenzivi (uključujući blokatore kalcijevih kanala)
Istodobna primjena doksazosina (4 mg i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog
U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina. Ipak, tadalafil treba primjenjivati uz oprez u
bolesnika liječenih
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima proučavao se potencijal tadalafila da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenziva, uključujući blokatore kalcijevih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta- adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidske diuretike (bendrofluazid) i blokatore receptora angiotenzina II (različite vrste i doze, samostalno ili u kombinaciji s tiazidima, blokatorima kalcijevih kanala,
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori
U kliničkom ispitivanju u kojem se primjena tadalafila u dozi od 5 mg istodobno s finasteridom u dozi od 5 mg uspoređivala s primjenom placeba i finasterida u dozi od 5 mg za ublažavanje simptoma benigne hiperplazije prostate nisu uočene nove nuspojave. Međutim, budući da nije provedeno formalno ispitivanje interakcija kojim bi se procijenio učinak tadalafila na inhibitore
Supstrati CYP1A2 (npr. teofilin)
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije kada se u kliničkom farmakološkom ispitivanju tadalafil u dozi od 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo ubrzanje srčanog ritma (3,5 otkucaja u minuti). Iako je taj učinak malen i nije imao klinički značaj za ispitivanje, treba ga uzeti u obzir pri istodobnoj primjeni navedenih lijekova.
Pokazalo se da tadalafil dovodi do povećanja bioraspoloživosti
Alkohol
Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola (srednja maksimalna koncentracija u krvi bila je 0,08 %). Nadalje, 3 sata nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila. Alkohol je primijenjen na način da se maksimizira brzina apsorpcije alkohola (post tijekom noći bez unosa hrane 2 sata nakon primjene alkohola).
Tadalafil (20 mg) nije povećao prosječno sniženje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40 % tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabilježene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Kad je tadalafil primijenjen s nižim dozama alkohola (0,6 g/kg) nije primijećena hipotenzija, a omaglica se javljala s jednakom učestalošću kao i kod primjene alkohola samostalno. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.
Lijekovi koje metabolizira citokrom P450
Ne očekuje se da bi tadalafil mogao izazvati klinički značajnu inhibiciju ili indukciju klirensa lijekova koje metaboliziraju izoforme CYP450. Ispitivanja su potvrdila da tadalafil ne inhibira niti inducira izoforme a CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Supstrati CYP2C9 (npr.
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloženost (AUC)
Acetilsalicilatna kiselina
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.
Antidijabetici
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s antidijabeticima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su malobrojni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj (vdjeti dio 5.3).
Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tadalafil Mylan u trudnoći.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Tadalafil Mylan se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U pasa su opaženi učinci koji bi mogli upućivati na poremećaj plodnosti. Dva klinička ispitivanja koja su uslijedila nakon toga uputila su na činjenicu da navedeni učinak nije vjerojatan u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećeno smanjenje koncentracije sperme (vdjeti dijelove 5.1 i 5.3).
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- Pregabalin mylan - Generics (UK) Limited
- Duloxetine mylan - Generics (UK) Limited
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "Generics (UK) Limited"
Tadalafil zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na tadalafil prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika koji uzimaju tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate bile su glavobolja, dispepsija, bolovi u leđima i mialgija, a njihova je incidencija rasla s povećanjem doze tadalafila. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. U većini se slučajeva glavobolja prijavljena kod primjene tadalafila jedanput na dan javila unutar prvih 10 do 30 dana nakon početka liječenja.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici u nastavku popisane su sve nuspojave primijećene u spontanim prijavama i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (ukupno 8022 pacijenta koji su primali tadalafil i 4422 pacijenta koji su primali placebo) primjene lijeka po potrebi ili jedanput na dan za liječenje erektilne disfunkcije odnosno jedanput na dan za liječenje benigne hiperplazije prostate.
Kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji imunološkog | sustava |
|
|
|
| reakcije preosjetljivosti | angioedem2 |
|
|
|
|
Poremećaji živčanog sustava |
|
| |
| glavobolja | omaglica | moždani udar1 |
|
|
| (uključujući epizode |
|
|
| krvarenja), |
|
|
| sinkopa, |
|
|
| prolazni ishemijski |
|
|
| napadaji1, |
|
|
| migrena2 |
|
|
| napadaji2 |
|
|
| prolazna amnezija |
|
|
|
|
Poremećaji oka |
|
|
|
|
| zamagljen vid, | poremećaj vidnog polja, |
|
| osjeti opisani kao bol u | oticanje vjeđa, |
|
| oku | hiperemija konjunktive, |
|
|
| nearterijska prednja |
|
|
| ishemijska optička |
|
|
| neuropatija (NAION)2, |
|
|
| okluzija krvnih žila |
|
|
| mrežnice2 |
|
|
|
|
Poremećaji uha i labirinta |
|
|
|
|
| tinitus | iznenadan gubitak sluha |
|
|
|
|
Srčani poremećaji1 |
|
|
|
|
| tahikardija, | infarkt miokarda, |
|
| palpitacije | nestabilna angina |
|
|
| pektoris2 |
|
|
| ventrikularna aritmija2 |
|
|
|
|

Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Krvožilni poremećaji |
|
|
|
| crvenilo | hipotenzija3, |
|
|
| hipertenzija |
|
|
|
|
|
Poremećaji dišnog sustava, | prsišta i sredoprsja |
|
|
| kongestija nosa | dispneja, |
|
|
| epistaksa |
|
|
|
|
|
Poremećaji probavnog sustava |
|
| |
| dispepsija | bol u abdomenu, |
|
|
| povraćanje, |
|
|
| mučnina, |
|
|
| gastroezofagealni |
|
|
| refluks |
|
|
|
|
|
Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
|
| |
|
| osip | urtikarija, |
|
|
| |
|
|
| sindrom2 |
|
|
| eksfolijativni |
|
|
| dermatitisi2 |
|
|
| hiperhidroza (znojenje) |
|
|
|
|
Poremećaji |
| ||
| bol u leđima, |
|
|
| mialgija, |
|
|
| bol u ekstremitetima |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava |
|
| |
|
| hematurija |
|
|
|
|
|
Poremećaji reproduktivnog | sustava i dojki |
|
|
|
| produljena erekcija | prijapizam, |
|
|
| hemoragija penisa, |
|
|
| hematospermija |
|
|
|
|
Opći poremećaji i reakcije | na mjestu primjene |
|
|
|
| bol u prsnom košu1, | edem lica2, |
|
| periferni edem, | iznenadna srčana smrt1, 2 |
|
| umor |
|
(1)U većine bolesnika već su postojali kardio vaskularni faktori rizika (vdjeti dio 4.4).
(2)Nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu primijećene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
(3)Češće prijavljeno kad se tadalafil primjenjuje u bolesnika koji već uzimaju antihipertenzive.
Opis odabranih nuspojava
U bolesnika liječenih tadalafilom jedanput na dan incidencija prijavljenih nepravilnosti

Druge posebne populacije
Postoje malobrojni podaci o bolesnicima u dobi iznad 65 godina koji su u kliničkim ispitivanjima primali tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili za liječenje benigne hiperplazije prostate. U kliničkim ispitivanjima u kojima se lijek tadalfil uzimao prema potrebi za liječenje erektilne disfunkcije, proljev je češće prijavljivan u bolesnika u dobi iznad 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav; lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.
Mehanizam djelovanja
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklički gvanozinfosfat (cGMP). Kad seksualna stimulacija izazove lokalno otpuštanje dušikova oksida, tadalafil inhibira PDE5 i tako dovodi do povišenih koncentracija
Učinak inhibicije PDE5 na koncentracije
Farmakodinamički učinci
Ispitivanja in vitro pokazala su da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišićju šupljikavog tijela, krvnožilnom i visceralnom glatkom mišićju, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snažnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim žilama.
Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 važna je zato što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snažnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u mrežnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10,000 puta snažnije na PDE5 nego na enzime PDE7 do PDE10.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Tadalafil primijenjen u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene srčanog ritma.
U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom
Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno
Erektilna disfunkcija
Provedena su tri klinička ispitivanja s 1054 bolesnika u kućnom okruženju kako bi se utvrdilo razdoblje odgovora na tadalafil kada se uzima po potrebi. Pokazalo se da tadalafil, u usporedbi s placebom, dovodi do statistički značajnog poboljšanja erektilne funkcije i bolesnicima omogućuje uspješan spolni odnos do 36 sati nakon uzimanja doze lijeka te postizanje i održavanje erekcije potrebne za uspješan spolni odnos već 16 minuta nakon uzimanja lijeka.
U
Primjena tadalafila jedanput na dan u dozama od 2,5, 5 i 10 mg prvotno je ispitana u 3 klinička ispitivanja s 853 bolesnika različite dobi (u rasponu od 21 do 82 godine) i etničkog podrijetla koji pate od erektilne disfunkcije različitih stupnjeva težine (blaga, umjerena i teška) i različite etiologije. U dvama primarnim ispitivanjima djelotvornosti u općoj populaciji srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku bio je 57 % odnosno 67 % kod primjene tadalafila u dozi od 5 mg i 50 % kod primjene tadalafila u dozi od 2,5 mg, u usporedbi s 31 % i 37 % kod primjene placeba. U ispitivanju bolesnika s erektilnom disfunkcijom kao posljedicom šećerne bolesti srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku bio je 41 % kod primjene tadalafila u dozi od 5 mg i 46 % kod primjene tadalafila u dozi od 2,5 mg, dok je uspješnost kod primjene placeba bila 28 %. Većina bolesnika koja je sudjelovala u tim ispitivanjima prethodno je imala pozitivan odgovor na liječenje inhibitorima PDE5 po potrebi. U sljedećem je ispitivanju 217 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni inhibitorima PDE5 randomizirano da primaju ili tadalafil u dozi od 5 mg jedanput na dan ili placebo. Srednji udio uspješnih pokušaja spolnog odnosa po ispitaniku iznosio je 68 % u bolesnika koji su primali tadalafil i 52 % u bolesnika koji su primali placebo.
Benigna hiperplazija prostate
Tadalafil je ispitan u 4 klinička ispitivanja u trajanju od 12 tjedana u kojima je sudjelovalo 1500 bolesnika sa znakovima i simptomima benigne hiperplazije prostate. Poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma (IPSS) nakon primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u četiri navedena ispitivanja iznosilo je
Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma iznosilo je
U jednom od tih ispitivanja procijenjeno je poboljšanje erektilne disfunkcije i ublažavanje znakova i simptoma benigne hiperplazije prostate u bolesnika koji su bolovali od obje bolesti. Poboljšanja erektilne funkcije prema međunarodnom indeksu erektilne funkcije odnosno poboljšanja ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma u tom su ispitivanju iznosila 6,5 odnosno - 6,1 nakon primjene lijeka tadalafil u dozi od 5 mg u usporedbi s vrijednostima od 1,8 odnosno
Održavanje učinka procijenjeno je u otvorenom produžetku jednog ispitivanja u kojem je poboljšanje ukupnog rezultata na Međunarodnoj ljestvici simptoma prostatizma primijećeno u 12. tjednu održano tijekom jedne dodatne godine liječenja lijekomtadalafil u dozi od 5 mg.
Pedijatrijska populacija
Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju erektilne disfunkcije. Vdjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a srednja maksimalna opažena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže 2 sata (medijan vremena) nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.
Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafila, tako da se tadalafil može uzimati s hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro naspram navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije iznosi približno 63 l, što ukazuje na to da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94 % tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.
Manje od 0,0005 % primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se pretežno metabolizira posredstvom izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkulaciji je
djelovanje na PDE5 nego tadalafil. Stoga se ne očekuje se da će u opaženim koncentracijama biti klinički aktivan.
Eliminacija
Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 2,5 l/h, a prosječan poluvijek u zdravih ispitanika iznosi 17,5 sati.
Tadalafil se pretežno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (približno 61 % doze), a u manjoj mjeri mokraćom (približno 36 % doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tadalafila u zdravih je ispitanika linearna s obzirom na vrijeme i dozu. U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloženost (AUC) raste proporcionalno dozi. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5 dana kod primjene lijeka jedanput na dan.
Farmakokinetika utvrđena populacijskim pristupom u bolesnika s erektilnom disfunkcijom bila je slična farmakokinetici u ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne populacije
Starije osobe
Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene, što je dovelo do 25 % veće izloženosti (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg) izloženost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije i u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41 % veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Kod primjene doze od 10 mg izloženost (AUC) tadalafilu u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
Bolesnici sa šećernom bolešću
U bolesnika sa šećernom bolešću je izloženost tadalafilu (AUC) bila otprilike 19 % manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagođavanje doze.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.
Nije bilo znakova teratogenosti, embriotoksičnosti ni fetotoksičnosti u štakora i miševa koji su primili do 1000 mg/kg na dan tadalafila. U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza pri kojoj nisu opaženi učinci bila je 30 mg/kg na dan. U skotnih je štakorica pri toj dozi AUC izračunatog slobodnog lijeka bio približno 18 puta veći od
Plodnost u mužjaka i ženki štakora nije bila umanjena. U pasa koji su tijekom 6 do 12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg na dan (što je rezultiralo najmanje trrostruko
većom izloženošću [raspon 3,7 – 18,6 puta] od one u ljudi kod primjene jedne doze od 20 mg) i većima, zabilježena je regresija epitela sjemenovodnih kanalića, što je u nekih pasa dovelo do smanjene spermatogeneze. Vidjeti i dio 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete: laktoza, bezvodna poloksamer 188
celuloza, mikrokristalična (pH 101) povidon
karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat natrijev lauril sulfat
silicijev dio ksid, koloidni bezvodni
Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)
titanijev
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
3 godine.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Veličine pakiranja od 14, 28, 30, 56, 84 i 98 tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Ujedinjeno Kraljevstvo
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/14/961/012
EU/1/14/961/013
EU/1/14/961/014
EU/1/14/961/015
EU/1/14/961/016
EU/1/14/961/017
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 21 Studenog 2014.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.
1. NAZIV LIJEKA
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obložene tablete
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obložene tablete
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obložene tablete
Jedna tableta sadrži 10 mg tadalafila.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna obložena tableta sadrži 118,96 mg laktoze.
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obložene tablete
Jedna tableta sadrži 20 mg tadalafila.
Pomoćna tvar s poznatim učinkom:
Jedna filmom obložena tableta sadrži 237,92 mg laktoze.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta. (tableta).
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obložene tablete
Svijetložuta, filmom obložena, okrugla, bikonveksna tableta (8,1 ± 0,3 mm) s utisnutom oznakom "M" na jednoj strani tablete i "TL3” na drugoj strani tablete
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obložene tablete
Svijetložuta, filmom obložena okrugla bikonveksna tableta (10,7 ± 0,3 mm) s utisnutom oznakom "M" na jednoj strani tablete i "TL4" na drugoj strani tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Liječenje erektilne disfunkcije u odraslih muškaraca.
Za djelotvornost tadalafila potrebna je seksualna stimulacija.
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
4.2 Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli muškarci
Općenito se preporučuje doza od 10 mg koja se uzima prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje.
U bolesnika u kojih tadalafil u dozi od 10 mg ne izazove odgovarajući učinak može se pokušati s dozom od 20 mg. Lijek se može uzeti barem 30 minuta prije seksualne aktivnosti.
Najčešća učestalost doziranja smije biti jednom na dan.
Tadalafil od 10 i 20 mg namijenjen je za primjenu prije očekivane seksualne aktivnosti i ne preporučuje se kontinuirana svakodnevna primjena.
U bolesnika koji očekuju učestalu primjenu tadalafila (tj. najmanje dvaput tjedno) možda će biti primjerena primjena najniže doze tadalafila jedanput na dan, ovisno o želji bolesnika i prosudbi liječnika.
U tih se bolesnika preporučuje primjena doze od 5 mg jedanput na dan u približno isto doba dana. Ovisno o podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika doza se može smanjiti na 2,5 mg jedanput na dan.
Primjerenost kontinuirane svakodnevne primjene lijeka treba povremeno iznova procijeniti.
Posebne populacije
Stariji muškarci
Nije potrebno prilagođavati dozu u starijih bolesnika.
Muškarci s oštećenjem bubrežne funkcije
U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavati dozu. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije maksimalna preporučena doza je 10 mg. Primjena tadalafila jedanput na dan ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4 i 5.2).
Muškarci s oštećenjem jetrene funkcije
Preporučena doza tadalafila je 10 mg, a uzima se prije očekivane seksualne aktivnosti, s hranom ili bez nje. Malobrojni su klinički podaci o sigurnosti primjene tadalafila u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije
Muškarci sa šećernom bolešću
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika sa šećernom bolešću.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj populaciji nema relevantne primjene tadalafila povezane s liječenjem erektilne disfunkcije.
Način primjene
Tadalafil Mylan je dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 2,5, 5, 10 i 20 mg za peroralnu primjenu.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Smatra se da je to posljedica kombiniranog djelovanja nitrata i tadalafila na signalni put dušikova
Stoga je primjena tadalafila kontraindicirana u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.5).
Tadalafil se ne smije primjenjivati u muškaraca sa srčanim bolestima kojima se ne preporučuje seksualna aktivnost. Liječnici moraju razmotriti potencijalni rizik za srce tijekom seksualne aktivnosti u bolesnika s postojećom kardio vaskularnom bolešću.
Sljedeće skupine bolesnika s kardio vaskularnom bolešću nisu bile uključene u klinička ispitivanja pa je primjena tadalafila u tim skupinama kontraindicirana:
-bolesnici koji su u prethodnih 90 dana pretrpjeli infarkt miokarda,
-bolesnici s nestabilnom anginom ili anginom koja se javlja tijekom spolnog odnosa,
-bolesnici u kojih je u posljednjih 6 mjeseci došlo do zatajivanja srca 2. ili višeg stupnja prema NYHA (New York Heart Association) klasifikaciji,
-bolesnici s nekontroliranim aritmijama, hipotenzijom (< 90/50 mmHg) ili nekontroliranom hipertenzijom,
-bolesnici koji su u prethodnih 6 mjeseci pretrpjeli moždani udar.
Tadalafil je kontraindiciran u bolesnika koji su izgubili vid na jednom oku zbog nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, bez obzira na to je li ta epizoda povezana s prethodnim izlaganjem inhibitorima PDE5 (vidjeti dio 4.4).
Kontraindicirana je istodobna primjena inhibitora PDE5, uključujući tadalafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze kao što je riocigvat, jer može dovesti do simptomatske hipotenzije (vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Prije liječenja lijekom Tadalafil Mylan
Prije razmatranja farmakološkog liječenja treba uzeti anamnezu bolesnika te obaviti fizikalni pregled kako bi se dijagnosticirala erektilna disfunkcija i utvrdili njezini mogući uzroci.
Prije uvođenja bilo kakvog liječenja erektilne disfunkcije liječnici trebaju razmotriti kardio vaskularni status svojih bolesnika jer se uz seksualnu aktivnost veže određen stupanj srčanog rizika. Tadalafil ima vazodilatacijska svojstva koja dovode do blagih i prolaznih sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 5.1) i tako pojačavaju hipotenzivni učinak nitrata (vidjeti dio 4.3).
- Tadalafil lilly - G04BE08
- Tadalafil generics - G04BE08
- Talmanco (tadalafil generics) - G04BE08
- Cialis - G04BE08
- Adcirca (tadalafil lilly) - G04BE08
Popisanih lijekova na recept. ATK šifra: "G04BE08"
Procjena erektilne disfunkcije treba uključivati utvrđivanje potencijalnih osnovnih uzroka te određivanje primjerene terapije nakon odgovarajuće liječničke procjene. Nije poznato je li tadalafil djelotvoran u bolesnika koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu u zdjelici ili radikalnoj prostatektomiji pri kojoj nisu očuvani živci.
Ozbiljni kardio vaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, iznenadnu srčanu smrt, nestabilnu anginu pektoris, ventrikularnu aritmiju, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku, bol u prsištu, palpitacije i tahikardiju prijavljeni su ili nakon stavljanja lijeka u promet i/ili u kliničkim ispitivanjima. U većine bolesnika u kojih su prijavljeni navedeni događaji već su postojali kardio vaskularni faktori rizika. Međutim, nije moguće sa sigurnošću odrediti jesu li ti događaji izravno povezani s navedenim faktorima rizika, tadalafilom, seksualnom aktivnošću ili kombinacijom ovih ili drugih faktora.
U bolesnika koji uzimaju blokatore
Vid
Kod uzimanja tadalafila i drugih inhibitora PDE5 prijavljene su smetnje vida i slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije. Analize opservacijskih podataka ukazuju na povećan rizik od akutne nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije u muškaraca s erektilnom disfunkcijom nakon izlaganja tadalafilu ili drugim inhibitorima PDE5. Budući da bi to moglo biti značajno za sve
bolesnike izložene tadalafilu, bolesnicima treba savjetovati da u slučaju iznenadnog poremećaja vida prestanu uzimati Tadalafil Mylan i odmah se obrate liječniku (vidjeti dio 4.3).
Slabljenje ili iznenadan gubitak sluha
Prijavljeni su slučajevi iznenadnog gubitka sluha nakon primjene tadalafila. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni i drugi faktori rizika (kao što su dob, šećerna bolest, hipertenzija i prethodan gubitak sluha u anamnezi), bolesnicima treba savjetovati da prestanu uzimati tadalafil i odmah zatraže medicinsku pomoć u slučaju iznenadnog slabljenja ili gubitka sluha.
Oštećenje jetrene funkcije
Postoje malobrojni klinički podaci o sigurnosti primjene jednokratne doze tadalafila u bolesnika s insuficijencijom jetre
Prijapizam i anatomske deformacije penisa
Bolesnike koji imaju erekcije u trajanju od 4 sata ili dulje treba uputiti da odmah potraže liječničku pomoć. Ako se prijapizam ne liječi odmah, može doći do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka potencije.
Tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s anatomskim deformacijama penisa (poput angulacije, kavernozne fibroze ili Peyronijeve bolesti) i u bolesnika koji pate od nekih stanja koja mogu biti predispozicija za prijapizam (poput anemije srpastih stanica, multiplog mijeloma ili leukemije).
Primjena s inhibitorima CYP3A4
Savjetuje se oprez kod propisivanja tadalafila bolesnicima koji uzimaju jake inhibitore CYP3A4 (ritonavir, sakvinavir, ketokonazol, itrakonazol i eritromicin) jer je kod kombinacije navedenih lijekova primijećena povećana izloženost tadalafilu (AUC) (vidjeti dio 4.5).
Tadalafil i drugi lijekovi za erektilnu disfunkciju
Nisu ispitane sigurnost i djelotvornost istodobne primjene tadalafila s drugim inhibitorima PDE5 ili drugim lijekovima za erektilnu disfunkciju. Bolesnike treba upozoriti da ne smiju uzimati Tadalafil Mylan u takvim kombinacijama.
Laktoza
Tadalafil Mylan sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.
4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Provedena su ispitivanja interakcija s tadalafilom u dozama od 10 mg i/ili 20 mg, kako je opisano u nastavku. U ispitivanjima interakcija u kojima je tadalafil primijenjen samo u dozi od 10 mg ne mogu se u potpunosti isključiti klinički značajne interakcije pri većim dozama.
Učinci drugih lijekova na tadalafil
Inhibitori citokroma P450
Tadalafil se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A4. Selektivni inhibitor CYP3A4 ketokonazol (200 mg na dan) udvostručio je izloženost (AUC) tadalafilu (10 mg) i povećao Cmax za 15 % u odnosu na vrijednosti
klaritromicina, itrakonazola i soka od grejpa, treba primjenjivati uz oprez jer se očekuje da bi ti lijekovi mogli dovesti do povećanja koncentracije tadalafila u plazmi (vidjeti dio 4.4).
Kao posljedica toga mogla bi se povećati incidencija nuspojava navedenih u dijelu 4.8.
Prijenosnici
Nije poznata uloga prijenosnika (primjerice,
Induktori citokroma P450
Rifampicin, induktor CYP3A4, smanjio je AUC tadalafila za 88 % u odnosu na vrijednost
Učinci tadalafila na druge lijekove
Nitrati
U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da tadalafil (5, 10 i 20 mg) pojačava hipotenzivne učinke nitrata. Stoga je kontraindicirana primjena tadalafila u bolesnika koji uzimaju bilo koji oblik organskih nitrata (vidjeti dio 4.3). Na temelju rezultata iz kliničkog ispitivanja u kojem je 150 ispitanika primalo dozu od 20 mg tadalafila na dan tijekom 7 dana i dozu od 0,4 mg nitroglicerina primijenjena sublingvalno u različito doba, ta je interakcija trajala dulje od 24 sata, a nije više bila mjerljiva 48 sati nakon primjene posljednje doze tadalafila. Stoga u bolesnika kojima je propisana bilo koja doza tadalafila (2,5 mg –
20 mg), a u kojih je primjena nitrata medicinski nužna u situaciji opasnoj po život, treba proći najmanje 48 sati od posljednje doze tadalafila prije nego što se razmotri primjena nitrata. U takvim okolnostima nitrate treba primijeniti isključivo pod strogim nadzorom liječnika i uz odgovarajuće hemodinamičko praćenje.
Antihipertenzivi (uključujući blokatore kalcijevih kanala)
Istodobna primjena doksazosina (4 mg i 8 mg na dan) i tadalafila (dnevna doza od 5 mg i 20 mg u jednoj dozi) značajno pojačava učinak ovog
U ispitivanjima interakcija provedenima na malom broju zdravih dobrovoljaca ovi učinci nisu zabilježeni kod primjene alfuzosina ili tamsulozina. Ipak, tadalafil treba primjenjivati uz oprez u bolesnika liječenih
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima proučavao se potencijal tadalafila da pojača hipotenzivne učinke antihipertenziva. Ispitivane su glavne skupine antihipertenziva, uključujući blokatore kalcijevih kanala (amlodipin), inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) (enalapril), blokatore beta- adrenergičkih receptora (metoprolol), tiazidske diuretike (bendrofluazid) i blokatore receptora angiotenzina II (različite vrste i doze, samostalno ili u kombinaciji s tiazidima, blokatorima kalcijevih kanala,
su uzimali tadalafil sa ili bez antihipertenziva. Međutim, bolesnicima treba dati odgovarajuće kliničke preporuke o mogućem sniženju krvnog tlaka kod liječenja antihipertenzivima.
Riocigvat
Pretklinička ispitivanja pokazala su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog tlaka kada su se inhibitori PDE5 primjenjivali u kombinaciji s riocigvatom. U kliničkim se ispitivanjima pokazalo da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog učinka ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istodobna primjena riocigvata s inhibitorima PDE5, uključujući tadalafil, je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).
Inhibitori
U kliničkom ispitivanju u kojem se primjena tadalafila u dozi od 5 mg istodobno s finasteridom u dozi od 5 mg uspoređivala s primjenom placeba i finasterida u dozi od 5 mg za ublažavanje simptoma benigne hiperplazije prostate nisu uočene nove nuspojave. Međutim, budući da nije provedeno formalno ispitivanje interakcija kojim bi se procijenio učinak tadalafila na inhibitore
Supstrati CYP1A2 (npr. teofilin)
Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije kada se u kliničkom farmakološkom ispitivanju tadalafil u dozi od 10 mg primjenjivao s teofilinom (neselektivnim inhibitorom fosfodiesteraze). Jedini farmakodinamički učinak bilo je malo ubrzanje srčanog ritma (3,5 otkucaja u minuti). Iako je taj učinak malen i nije imao klinički značaj za ispitivanje, treba ga uzeti u obzir pri istodobnoj primjeni navedenih lijekova.
Pokazalo se da tadalafil dovodi do povećanja bioraspoloživosti
Alkohol
Istodobna primjena tadalafila (10 mg ili 20 mg) ne utječe na koncentraciju alkohola (srednja maksimalna koncentracija u krvi bila je 0,08 %). Nadalje, 3 sata nakon istodobne primjene s alkoholom nisu opažene promjene u koncentracijama tadalafila. Alkohol je primijenjen na način da se maksimizira brzina apsorpcije alkohola (post tijekom noći bez unosa hrane 2 sata nakon primjene alkohola).
Tadalafil (20 mg) nije povećao prosječno sniženje krvnog tlaka izazvano alkoholom (0,7 g/kg ili približno 180 ml 40 % tnog alkohola [votka] u muškarca tjelesne težine 80 kg), no u nekih su ispitanika zabilježene posturalna omaglica i ortostatska hipotenzija. Kad je tadalafil primijenjen s nižim dozama alkohola (0,6 g/kg) nije primijećena hipotenzija, a omaglica se javljala s jednakom učestalošću kao i kod primjene alkohola samostalno. Tadalafil (10 mg) nije pojačao djelovanje alkohola na kognitivne funkcije.
Lijekovi koje metabolizira citokrom P450
Ne očekuje se da bi tadalafil mogao izazvati klinički značajnu inhibiciju ili indukciju klirensa lijekova koje metaboliziraju izoforme CYP450. Ispitivanja su potvrdila da tadalafil ne inhibira niti inducira izoforme CYP450, uključujući CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.
Supstrati CYP2C9 (npr.
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije imao klinički značajan učinak na izloženost (AUC)
Acetilsalicilatna kiselina
Tadalafil (10 mg i 20 mg) nije potencirao produljenje vremena krvarenja uzrokovano acetilsalicilatnom kiselinom.

Antidijabetici
Nisu provedena posebna ispitivanja interakcija s antidijabeticima.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Tadalafil Mylan nije indiciran za primjenu u žena.
Trudnoća
Podaci o primjeni tadalafila u trudnica su malobrojni. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija i fetusa, okot i postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3).
Kao mjeru opreza poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Tadalafil Mylan u trudnoći.
Dojenje
Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci na životinjama pokazuju da se tadalafil izlučuje u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Tadalafil Mylan se ne smije primjenjivati tijekom dojenja.
Plodnost
U pasa su opaženi učinci koji bi mogli upućivati na poremećaj plodnosti. Dva klinička ispitivanja koja su uslijedila nakon toga uputila su na činjenicu da navedeni učinak nije vjerojatan u ljudi, iako je u nekih muškaraca primijećeno smanjenje koncentracije sperme (vidjeti dijelove 5.1 i 5.3).
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Tadalafil zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Iako je u kliničkim ispitivanjima učestalost prijavljivanja omaglice bila podjednaka u skupinama koje su primale placebo odnosno tadalafil, bolesnici moraju biti svjesni kako reagiraju na tadalafil prije nego upravljaju vozilom ili rukuju strojevima.
4.8 Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Najčešće prijavljena nuspojava u bolesnika koji uzimaju tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili benigne hiperplazije prostate bile su glavobolja, dispepsija, bolovi u leđima i mialgija, a njihova je incidencija rasla s povećanjem doze tadalafila. Prijavljene nuspojave bile su prolazne te u pravilu blagog ili umjerenog intenziteta. U većini se slučajeva glavobolja prijavljena kod primjene tadalafila jedanput na dan javila unutar prvih 10 do 30 dana nakon početka liječenja.
Tablični prikaz nuspojava
U tablici u nastavku popisane su sve nuspojave primijećene u spontanim prijavama i u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima (ukupno 8022 pacijenta koji su primali tadalafil i 4422 pacijenta koji su primali placebo) primjene lijeka po potrebi ili jedanput na dan za liječenje erektilne disfunkcije odnosno jedanput na dan za liječenje benigne hiperplazije prostate.
Kategorije učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji imunološkog sustava | reakcije preosjetljivosti | angioedem2 | |
|
| ||
|
|
|
Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji živčanog sustava |
|
| |
| glavobolja | omaglica | moždani udar1 |
|
|
| (uključujući epizode |
|
|
| krvarenja), |
|
|
| sinkopa, |
|
|
| prolazni ishemijski |
|
|
| napadaji1, |
|
|
| migrena2 |
|
|
| napadaji2 |
|
|
| prolazna amnezija |
|
|
|
|
Poremećaji oka |
|
|
|
|
| zamagljen vid, | poremećaj vidnog polja, |
|
| osjeti opisani kao bol u | oticanje vjeđa, |
|
| oku | hiperemija konjunktive, |
|
|
| nearterijska prednja |
|
|
| ishemijska optička |
|
|
| neuropatija (NAION)2, |
|
|
| okluzija krvnih žila |
|
|
| mrežnice2 |
|
|
|
|
Poremećaji uha i labirinta |
|
|
|
|
| tinitus | iznenadan gubitak sluha |
|
|
|
|
Srčani poremećaji1 |
|
|
|
|
| tahikardija, | infarkt miokarda, |
|
| palpitacije | nestabilna angina |
|
|
| pektoris2 |
|
|
| ventrikularna aritmija2 |
|
|
|
|
Krvožilni poremećaji |
|
|
|
| crvenilo | hipotenzija3, |
|
|
| hipertenzija |
|
|
|
|
|
Poremećaji dišnog sustava, | prsišta i sredoprsja |
|
|
| kongestija nosa | dispneja, |
|
|
| epistaksa |
|
|
|
|
|
Poremećaji probavnog sustava |
|
| |
| dispepsija | bol u abdomenu, |
|
|
| povraćanje, |
|
|
| mučnina, |
|
|
| gastroezofagealni |
|
|
| refluks |
|
|
|
|
|

Vrlo često | Često | Manje često | Rijetko |
Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
|
| |
|
| osip | urtikarija, |
|
|
| |
|
|
| sindrom2 |
|
|
| eksfolijativni |
|
|
| dermatitisi2 |
|
|
| hiperhidroza (znojenje) |
|
|
|
|
Poremećaji |
| ||
| bol u leđima, |
|
|
| mialgija, |
|
|
| bol u ekstremitetima |
|
|
|
|
|
|
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava |
|
| |
|
| hematurija |
|
|
|
|
|
Poremećaji reproduktivnog | sustava i dojki |
|
|
|
| produljena erekcija | prijapizam, |
|
|
| hemoragija penisa, |
|
|
| hematospermija |
|
|
|
|
Opći poremećaji i reakcije | na mjestu primjene |
|
|
|
| bol u prsnom košu1, | edem lica2, |
|
| periferni edem, | iznenadna srčana smrt1, 2 |
|
| umor |
|
(1)U većine bolesnika već su postojali kardio vaskularni faktori rizika (vidjeti dio 4.4).
(2)Nuspojave prijavljene tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, a koje nisu primijećene u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.
(3)Češće prijavljeno kad se tadalafil primjenjuje u bolesnika koji već uzimaju antihipertenzive.
Opis odabranih nuspojava
U bolesnika liječenih tadalafilom jedanput na dan incidencija prijavljenih nepravilnosti
Druge posebne populacije
Postoje malobrojni podaci o bolesnicima u dobi iznad 65 godina koji su u kliničkim ispitivanjima primali tadalafil za liječenje erektilne disfunkcije ili za liječenje benigne hiperplazije prostate. U kliničkim ispitivanjima u kojima se lijek tadalfil uzimao prema potrebi za liječenje erektilne disfunkcije, proljev je češće prijavljivan u bolesnika u dobi iznad 65 godina.
Prijavljivanje sumnji na nuspojave
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.
4.9 Predoziranje
Zdravim su ispitanicima primijenjene pojedinačne doze do 500 mg, a bolesnicima s erektilnom disfunkcijom višestruke dnevne doze do 100 mg. Nuspojave su bile slične onima opaženima pri manjim dozama.
U slučaju predoziranja treba po potrebi primijeniti standardne potporne mjere. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji djeluju na mokraćni sustav; lijekovi koji se primjenjuju kod erektilne disfunkcije, ATK oznaka: G04BE08.
Mehanizam djelovanja
Tadalafil je selektivni, reverzibilni inhibitor fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) specifične za ciklički gvanozinfosfat (cGMP). Kad seksualna stimulacija izazove lokalno otpuštanje dušikova oksida, tadalafil inhibira PDE5 i tako dovodi do povišenih koncentracija
Farmakodinamički učinci
Ispitivanja in vitro pokazala su da je tadalafil selektivan inhibitor PDE5. PDE5 je enzim koji se nalazi u glatkom mišićju šupljikavog tijela, krvnožilnom i visceralnom glatkom mišićju, mišićima kostura, trombocitima, bubrezima, plućima i malom mozgu. Djelovanje tadalafila na PDE5 snažnije je nego na druge fosfodiesteraze. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE1, PDE2 i PDE4, enzime koji se nalaze u srcu, mozgu, krvnim žilama, jetri i drugim organima. Tadalafil djeluje > 10 000 puta jače na PDE5 nego na PDE3, enzim koji se nalazi u srcu i krvnim žilama.
Ova selektivnost za PDE5 u odnosu na PDE3 važna je zato što je PDE3 enzim uključen u kontraktilnost srca. Osim toga, tadalafil oko 700 puta snažnije djeluje na PDE5 nego na PDE6, enzim koji se nalazi u mrežnici i odgovoran je za fototransdukciju. Tadalafil također djeluje > 10,000 puta jače snažnije na PDE5 nego na enzime PDE7 do PDE10.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Provedena su tri klinička ispitivanja s 1054 bolesnika u kućnom okruženju kako bi se utvrdilo razdoblje odgovora na tadalafil. Pokazalo se da tadalafil, u usporedbi s placebom, dovodi do statistički značajnog poboljšanja erektilne funkcije i bolesnicima omogućuje uspješan spolni odnos do 36 sati nakon uzimanja doze lijeka te postizanje i održavanje erekcije potrebne za uspješan spolni odnos već 16 minuta nakon uzimanja lijeka.
Tadalafil primijenjen u zdravih ispitanika nije u odnosu na placebo doveo do značajne razlike u vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u ležećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 1,6 odnosno 0,8 mmHg), vrijednostima sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u stojećem položaju (prosječno maksimalno sniženje za 0,2 odnosno 4,6 mmHg) kao ni do značajne promjene srčanog ritma.
U ispitivanju u kojemu su se ocjenjivali učinci tadalafila na vid primjenom
Provedena su tri ispitivanja u muškaraca kako bi se procijenio potencijalni utjecaj svakodnevne primjene tadalafila u dozi od 10 mg (jedno
koncentracije spermatozoida povezano s liječenjem tadalafilom, ali nije vjerojatno da bi to moglo imati klinički značaj. Ovi učinci nisu bili povezani s promjenama drugih parametara, kao što su pokretljivost, morfologija i FSH.
Tadalafil u dozama od 2 do 100 mg ispitan je u 16 kliničkih ispitivanja s 3250 bolesnika, uključujući bolesnike s erektilnom disfunkcijom različitih stupnjeva težine (blaga, umjerena i teška) i etiologije, različite dobi (u rasponu od 21 do 86 godina) i etničkog podrijetla. Većina je bolesnika prijavila erektilnu disfunkciju u trajanju od najmanje godine dana. U primarnim ispitivanjima djelotvornosti u općoj populaciji, 81 % bolesnika prijavilo je poboljšanje erektilne funkcije kod primjene tadalafila u usporedbi s 35 % bolesnika koji su primali placebo. Također, poboljšanje erekcije tijekom uzimanja tadalafila prijavili su bolesnici s erektilnom disfunkcijom svih stupnjeva težine (86 % onih s blagom, 83 % onih s umjerenom i 72 % onih s teškom disfunkcijom, u usporedbi s 45 %, 42 % odnosno 19 % kod primjene placeba). U primarnim ispitivanjima djelotvornosti u bolesnika liječenih lijekomtadalafil 75 % pokušaja spolnog odnosa bilo je uspješno, u usporedbi s 32 % kod primjene placeba.
U
Pedijatrijska populacija
Provedeno je jedno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) u kojem nisu primijećeni dokazi djelotvornosti. To randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje tadalafila s tri paralelne skupine provedeno je u 331 dječaka s
Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju erektilne disfunkcije. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Apsorpcija
Tadalafil se lako apsorbira nakon peroralne primjene, a srednja maksimalna opažena koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže 2 sata (medijan vremena) nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost tadalafila nakon peroralne primjene nije utvrđena.
Hrana ne utječe na brzinu i opseg apsorpcije tadalafila, tako da se tadalafil može uzimati s hranom ili bez nje. Vrijeme doziranja (ujutro naspram navečer) nije imalo klinički značajnih učinaka na brzinu i opseg apsorpcije.
Distribucija
Prosječan volumen distribucije iznosi približno 63 l, što ukazuje na to da se tadalafil raspodjeljuje u tkiva. Pri terapijskim koncentracijama se 94 % tadalafila u plazmi vezuje za proteine. Oštećenje bubrežne funkcije ne utječe na vezivanje za proteine.
Manje od 0,0005 % primijenjene doze ustanovljeno je u spermi zdravih ispitanika.
Biotransformacija
Tadalafil se pretežno metabolizira posredstvom izoenzima (CYP) 3A4 citokroma P450. Glavni metabolit u cirkulaciji je
Eliminacija
Prosječan klirens tadalafila nakon peroralne primjene iznosi 2,5 l/h, a prosječan poluvijek u zdravih ispitanika iznosi 17,5 sati.
Tadalafil se pretežno izlučuje u obliku neaktivnih metabolita, uglavnom fecesom (približno 61 % doze), a u manjoj mjeri mokraćom (približno 36 % doze).
Linearnost/nelinearnost
Farmakokinetika tadalafila u zdravih je ispitanika linearna s obzirom na vrijeme i dozu. U rasponu doza od 2,5 do 20 mg izloženost (AUC) raste proporcionalno dozi. Koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postižu se unutar 5 dana kod primjene lijeka jedanput na dan.
Farmakokinetika utvrđena populacijskim pristupom u bolesnika s erektilnom disfunkcijom bila je slična farmakokinetici u ispitanika bez erektilne disfunkcije.
Posebne populacije
Starije osobe
Zdravi stariji ispitanici (65 godina i stariji) imali su manji klirens tadalafila nakon peroralne primjene, što je dovelo do 25 % veće izloženosti (AUC) u odnosu na zdrave ispitanike u dobi od 19 do 45 godina. Ovaj utjecaj dobi nije klinički značajan i ne zahtijeva prilagođavanje doze.
Insuficijencija bubrega
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima s primjenom jedne doze tadalafila (5 do 20 mg) izloženost tadalafilu (AUC) se otprilike udvostručila u ispitanika s blagim (klirens kreatinina 51 do 80 ml/min) ili umjerenim (klirens kreatinina 31 do 50 ml/min) oštećenjem bubrežne funkcije i u ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti na dijalizi. U bolesnika na hemodijalizi je Cmax bio 41 % veći nego u zdravih ispitanika. Hemodijaliza zanemarivo pridonosi eliminaciji tadalafila.
Insuficijencija jetre
Kod primjene doze od 10 mg izloženost (AUC) tadalafilu u ispitanika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
Bolesnici sa šećernom bolešću
U bolesnika sa šećernom bolešću je izloženost tadalafilu (AUC) bila otprilike 19 % manja nego u zdravih ispitanika. Ova razlika u izloženosti ne zahtijeva prilagođavanje doze.
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.
Nije bilo znakova teratogenosti, embriotoksičnosti ni fetotoksičnosti u štakora i miševa koji su primili do 1000 mg/kg na dan tadalafila. U istraživanju prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza pri kojoj nisu opaženi učinci bila je 30 mg/kg na dan. U skotnih je štakorica pri toj dozi AUC izračunatog slobodnog lijeka bio približno 18 puta veći od
Plodnost u mužjaka i ženki štakora nije bila umanjena. U pasa koji su tijekom 6 do 12 mjeseci svakodnevno primali tadalafil u dozama od 25 mg/kg na dan (što je rezultiralo najmanje trrostruko većom izloženošću [raspon 3,7 – 18,6 puta] od one u ljudi kod primjene jedne doze od 20 mg) i većima, zabilježena je regresija epitela sjemenovodnih kanalića, što je u nekih pasa dovelo do smanjene spermatogeneze. Vidjeti i dio 5.1.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete: laktoza, bezvodna poloksamer 188
celuloza, mikrokristalična (pH 101) povidon
karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat natrijev lauril sulfat
silicijev dio ksid, koloidni bezvodni
Film ovojnica: laktoza hidrat hipromeloza (E464)
titanijev
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3 Rok valjanosti
3 godine.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obložene tablete
Veličine pakiranja od 4, 12 i 24 tablete.
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obložene tablete
Veličine pakiranja od 2, 4, 8,12 i 24 tablete
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Generics [UK] Limited
Station Close
Potters Bar
Hertfordshire
EN6 1TL
Ujedinjeno Kraljevstvo
8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Tadalafil Mylan 10 mg filmom obložene tablete EU/1/14/961/001
EU/1/14/961/010
EU/1/14/961/011
Tadalafil Mylan 20 mg filmom obložene tablete
EU/1/14/961/002
EU/1/14/961/003
EU/1/14/961/004
EU/1/14/961/005
EU/1/14/961/006
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 21 Studenog 2014.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.
Komentari