Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tafinlar (dabrafenib mesylate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE23

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTafinlar
ATK šifraL01XE23
Tvardabrafenib mesylate
ProizvođačNovartis Europharm Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Tafinlar 50 mg tvrde kapsule

Tafinlar 75 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tafinlar 50 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 50 mg dabrafeniba u obliku dabrafenibmesilata.

Tafinlar 75 mg tvrde kapsule

Svaka tvrda kapsula sadrži 75 mg dabrafeniba u obliku dabrafenibmesilata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tafinlar 50 mg tvrde kapsule

Neprozirne tamnocrvene kapsule, približno 18 mm duge, s otisnutim ‘GS TEW’ i ’50 mg’ na ovojnici kapsule.

Tafinlar 75 mg tvrde kapsule

Neprozirne tamnoroze kapsule, približno 19 mm duge, s otisnutim ‘GS LHF’ i ’75 mg’ na ovojnici kapsule.

4. KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Melanom

Dabrafenib kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom indiciran je u liječenju odraslih bolesnika s inoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC)

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica s BRAF V600 mutacijom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje dabrafenibom treba propisati i nadzirati kvalificirani liječnik koji ima iskustva s primjenom protutumorskih lijekova.

Prije uzimanja dabrafeniba bolesnici moraju imati validiranim testom potvrđenu BRAF V600 tumorsku mutaciju.

Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba nije ustanovljena u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena ili NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena, te se stoga dabrafenib ne smije koristiti u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena ili NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza dabrafeniba, bilo kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom, iznosi 150 mg (dvije kapsule od 75 mg) dva puta dnevno (odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 300 mg). Preporučena doza trametiniba, kada se primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom, iznosi 2 mg jedanput na dan.

Trajanje liječenja

Liječenje se treba provoditi sve dok bolesnik od njega ima koristi ili dok ne razvije neprihvatljivu toksičnost (vidjeti tablicu 2).

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu dabrafeniba, ne smije ju uzeti ako do sljedeće doze po rasporedu ima manje od 6 sati.

Ako bolesnik propusti dozu trametiniba, kada se dabrafenib daje u kombinaciji s trametinibom, smije uzeti dozu trametiniba samo ako do sljedeće doze po rasporedu ima više od 12 sati.

Prilagođavanje doze

Kako bi se moglo vršiti učinkovito prilagođavanje doze, na raspolaganju su dvije jačine kapsula dabrafeniba, od 50 mg i 75 mg.

Zbog nuspojava će možda biti potrebno privremeno prekinuti liječenje, smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje (vidjeti tablice 1 i 2).

Prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije ne preporučuju se kod nuspojava u obliku planocelularnog karcinoma kože (engl. cutaneous squamous cell carcinoma (cuSCC)) ili novonastalog primarnog melanoma (vidjeti dio 4.4).

Terapija se mora prekinuti u slučaju povišenja tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38,5ºC. Bolesnike je potrebno pregledati, tražeći znakove i simptome infekcije (vidjeti dio 4.4).

Nije potrebna prilagodba doze kod uveitisa sve dok učinkovita lokalna terapija može kontrolirati upalu oka. Ako uveitis ne reagira na lokalnu okularnu terapiju, treba prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i tada ponovno započeti primjenu dabrafeniba u dozi smanjenoj za jednu razinu (vidjeti dio 4.4).

Preporučena smanjenja doze kao i preporuke za prilagođavanje doze navedene su u tablicama 1 i 2.

Tablica 1 Preporučene razine smanjivanja doze

 

 

 

 

Razina doze

Doza dabrafeniba

Doza trametiniba*

 

koji se primjenjuje kao

samo kada se primjenjuje u kombinaciji s

 

monoterapija ili u kombinaciji s

dabrafenibom

 

trametinibom

 

Početna doza

150 mg dvaput na dan

2 mg jedanput na dan

 

 

 

1. smanjenje doze

100 mg dvaput na dan

1,5 mg jedanput na dan

 

 

 

2. smanjenje doze

75 mg dvaput na dan

1 mg jedanput na dan

 

 

 

3. smanjenje doze

50 mg dvaput na dan

1 mg jedanput na dan

 

 

 

Ne preporučuje se prilagodba doze za dabrafenib ispod 50 mg dvaput na dan, bilo da se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom. Ne preporučuje se prilagodba doze za trametinib ispod 1 mg jedanput na dan, kada se primjenjuje u kombinaciji s dabrafenibom.

*Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, Doziranje i način primjene, za upute o doziranju u liječenju monoterapijom trametinibom.

Tablica 2 Raspored prilagodbe doze prema stupnju bilo kojeg štetnog događaja

Stupanj (CTC-AE)* Preporučene prilagodbe doze dabrafeniba

kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom

Stupanj 1 ili stupanj 2

Nastaviti s liječenjem i praćenjem sukladno kliničkoj indikaciji.

(podnošljiv)

 

 

 

Stupanj 2 (nepodnošljiv)

Prekinuti s terapijom dok razina toksičnosti ne bude 0. ili 1. stupnja, te pri

ili stupanj 3

nastavljanju terapije dozu smanjiti za jednu razinu.

 

 

Stupanj 4

Trajno ili privremeno prekinuti terapiju dok se razina toksičnosti ne smanji

 

na 0. ili 1. stupanj te pri nastavljanju terapije dozu smanjiti za jednu razinu.

* Intenzitet kliničkih štetnih događaja procjenjivan prema četvrtoj verziji kriterija zajedničke terminologije za štetne događaje (eng. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC-AE) v4.0)

Ako se nuspojave bolesnika uspješno liječe, može se razmotriti povećanje doze prema istim koracima za doziranje kao i kod smanjenja. Doza dabrafeniba ne smije biti viša od 150 mg dva puta na dan.

Ako se pojave toksičnosti povezane s terapijom kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji s trametinibom, u obje je terapije istovremeno potrebno smanjiti dozu, privremeno je prekinuti ili trajno obustaviti. Iznimke u kojima su prilagodbe doze potrebne za samo jednu od dviju terapija navedene su u nastavku za pireksiju, uveitis, zloćudne bolesti s pozitivnom RAS mutacijom koje ne zahvaćaju kožu

(u prvom redu povezano s dabrafenibom), smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), okluziju mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO), odvajanje pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) i intersticijsku bolest pluća (IBP)/pneumonitis (u prvom redu povezano s trametinibom).

Iznimke u prilagođavanju doze (kada se smanjuje doza samo jedne od dviju terapija) za odabrane nuspojave

Pireksija

Kada se dabrafenib primjenjuje sam i u kombinaciji s trametinibom, terapiju dabrafenibom treba privremeno prekinuti ako je tjelesna temperatura bolesnika ≥ 38,5oC (pogledajte tablicu 2 za smjernice o prilagodbi doze). Trametinib treba nastaviti u istoj dozi. Potrebno je započeti terapiju antipireticima kao što je ibuprofen ili acetaminofen/paracetamol. Potrebno je razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije i ako je potrebno liječiti u skladu s lokalnom praksom (vidjeti

dio 4.4).

Nakon prestanka pireksije, potrebno je ponovo započeti dabrafenib uz prikladnu antipiretsku profilaksu, ili 1) pri istoj razini doze, ili 2) u dozi smanjenoj za jednu razinu ako je pireksija recidivirajuća i/ili je udružena s drugim teškim simptomima uključujući dehidraciju, hipotenziju ili zatajenje bubrega.

Uveitis

Nisu potrebne prilagodbe doze zbog uveitisa dokle god se upala oka može kontrolirati učinkovitim lokalnim terapijama. Ako uveitis ne reagira na lokalnu terapiju za oko, potrebno je uskratiti dabrafenib dok se upala oka ne riješi te zatim ponovno uvesti dabrafenib u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom (vidjeti dio 4.4).

Zloćudne bolesti s pozitivnom RAS mutacijom koje ne zahvaćaju kožu

Potrebno je razmotriti koristi i rizike prije nastavka liječenja dabrafenibom u bolesnika sa zloćudnom bolešću s RAS mutacijom koja nije zahvatila kožu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke/disfunkcija lijeve klijetke

Kada se dabrafenib primjenjuje u kombinaciji s trametinibom i postoji apsolutno smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za > 10% u odnosu na početnu vrijednost te je vrijednost ejekcijske frakcije ispod donje granice normale (DGN) za određenu ustanovu, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za upute za prilagodbu doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom.

Okluzija mrežničnih vena i odvajanje pigmentnog epitela mrežnice

Ako bolesnici u bilo kojem trenutku tijekom kombinirane terapije dabrafenibom i trametinibom prijave novonastale vidne smetnje poput slabljenja centralnoga vida, zamagljenja vida ili gubitka vida, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s potvrđenom dijagnozom okluzije mrežnične vene (engl. retinal vein occlusion, RVO) i odvajanja pigmentnog epitela mrežnice (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED).

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u kojih se sumnja na IBP ili pneumonitis, uključujući bolesnike u kojih se pojave novi ili progrediraju postojeći plućni simptomi i nalazi uključujući kašalj, dispneju, hipoksiju, pleuralni izljev ili infiltrate, sve dok se ne provedu kliničke pretrage, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.2) za uputu za prilagodbe doze trametiniba. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom za slučajeve IBP-a ili pneumonitisa.

Oštećenje bubrega

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za osobe s teškim oštećenjem bubrega te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom.

Oštećenje jetre

U bolesnika s blagim oštećenjem jetre nije potrebna prilagodba doze. Ne postoje klinički podaci za osobe s umjerenim do teškim oštećenjem jetre te se moguća potreba za prilagodbom doze ne može utvrditi (vidjeti dio 5.2). Primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita su jetreni metabolizam i izlučivanje putem žuči, pa bolesnici s umjerenim do teškim oštećenjem jetre mogu imati povećanu izloženost lijeku. Potreban je oprez pri uporabi dabrafeniba u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre kada se primjenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji s trametinibom.

Bolesnici drugih rasnih skupina osim bijelaca

Prikupljeni su ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti dabrafeniba u bolesnika drugih rasnih skupina osim bijelaca. Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između bolesnika azijskog podrijetla i bijelaca. Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba u bolesnika azijskog podrijetla.

Starije osobe

U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba početne doze.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dabrafeniba u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene.

Nema dostupnih kliničkih podataka. Ispitivanja provedena na juvenilnim životinjama pokazala su štetne učinke dabrafeniba koji nisu zamijećeni kod odraslih životinja (vidjeti dio 5.3).

Način primjene

Kapsule dabrafeniba treba progutati cijele s vodom. Kapsule se ne smiju žvakati ili otvarati, a zbog kemijske nestabilnosti dabrafeniba niti miješati s hranom ili tekućinama.

Preporučuje se uzimati dozu dabrafeniba svakoga dana u približno isto vrijeme, s razmakom od približno 12 sati između doza. Kada se dabrafenib i trametinib uzimaju u kombinaciji potrebno je uzeti dozu trametiniba jedanput na dan u isto vrijeme svakoga dana bilo s jutarnjom ili s večernjom dozom dabrafeniba.

Dabrafenib se mora uzeti najmanje jedan sat prije ili barem 2 sata nakon obroka.

Ako bolesnik povrati nakon uzimanja dabrafeniba, ne smije uzeti još jednu dozu nego treba uzeti sljedeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za informacije o načinu primjene kada se daje u kombinaciji s dabrafenibom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kada se dabrafenib daje u kombinaciji s trametinibom, mora se pročitati Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib prije započinjanja liječenja. Za dodatne informacije o upozorenjima i mjerama opreza povezanima s liječenjem trametinibom, pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Testiranje na BRAF V600

Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba nije ustanovljena u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena ili NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena, te se stoga dabrafenib ne smije koristiti u bolesnika s melanomom divljeg tipa BRAF gena ili NSCLC-om divljeg tipa BRAF gena (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u bolesnika s melanomom u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci u bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba s trametinibom u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom. Ti podaci pokazuju da će učinkovitost kombinacije u tih bolesnika biti niža (vidjeti dio 5.1). Stoga je potrebno razmotriti druge mogućnosti liječenja prije liječenja s kombinacijom u ovoj populaciji prethodno liječenoj BRAF inhibitorom. Slijed terapija nakon progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom nije ustanovljen.

Trametinib u kombinaciji s dabrafenibom u bolesnika s metastazama u mozgu

Sigurnost i djelotvornost kombinacije dabrafeniba i trametiniba nisu bile ocjenjivane u bolesnika s melanomom s pozitivnom BRAF V600 mutacijom koji je metastazirao u mozak.

Nove zloćudne bolesti

Nove zloćudne bolesti, kožne i koje ne zahvaćaju kožu, mogu se pojaviti kada se dabrafenib primjenjuje kao monoterapija i u kombinaciji s trametinibom.

Planocelularni karcinom kože (cuSCC)

U bolesnika liječenih samim dabrafenibom ili u kombinaciji s trametinibom zabilježeni su slučajevi planocelularnog karcinoma kože (uključujući keratoakantom) (vidjeti dio 4.8). U ispitivanjima faze III MEK115306 i MEK116513 u bolesnika s metastatskim melanomom, cuSCC se pojavio u 10% (22/211) bolesnika koji su primali samo dabrafenib i u 18% (63/349) bolesnika koji su primali samo vemurafenib. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost bolesnika s metastatskim melanomom i uznapredovalim NSCLC-om, cuSCC se pojavio u 2% (13/641) bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom. Medijan vremena do dijagnosticiranja prve pojave cuSCC-a u ispitivanju MEK115306 je bio 223 dana (raspon od 56 do 510 dana) u skupini koja je primala kombiniranu terapiju i 60 dana (raspon od 9 do 653 dana) u skupini koja je primala dabrafenib kao monoterapiju.

Prije započinjanja terapije dabrafenibom preporučuje se učiniti pregled kože, a tijekom liječenja kao i tijekom razdoblja do šest mjeseci nakon završetka liječenja preporučuju se redoviti mjesečni pregledi radi planocelularnog karcinoma kože. Praćenje nakon prekidanja terapije dabrafenibom treba nastaviti tijekom 6 mjeseci ili do započinjanja terapije drugim protutumorskim lijekom.

U slučaju pojave planocelularnog karcinoma kože potrebno je učiniti dermatološku eksciziju i liječenje dabrafenibom ili, ako se uzimaju u kombinaciji, dabrafenib i trametinib treba nastaviti bez prilagođavanja doze. Bolesnike je potrebno savjetovati da o pojavi novih lezija odmah obavijeste svog liječnika.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi novih primarnih melanoma u bolesnika liječenih dabrafenibom. U kliničkim ispitivanjima metastatskog melanoma, ti slučajevi identificirani su unutar prvih 5 mjeseci monoterapije dabrafenibom. Slučajevi novog primarnog melanoma mogu se zbrinuti ekscizijom i ne zahtijevaju prilagodbu terapije. Praćenje kožnih lezija potrebno je provoditi prema uputama navedenim za planocelularni karcinom kože.

Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu

In vitro ispitivanja su pokazala paradoksalnu aktivaciju signalnog puta mitogen-aktivirane protein kinaze (MAP kinaza) u staničnim linijama divljeg BRAF tipa s RAS mutacijama nakon izlaganja

BRAF inhibitorima. Izlaganje dabrafenibu kada su prisutne RAS mutacije može dovesti do povećanog rizika od razvoja zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu (vidjeti dio 4.8). Razvoj zloćudnih bolesti povezanih s RAS-om prijavljen je u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu drugog BRAF inhibitora (kronična mijelomonocitna leukemija i planocelularni karcinom glave i vrata koji nije zahvatio kožu), kao i uz primjenu dabrafeniba u monoterapiji (adenokarcinom gušterače, adenokarcinom žučovoda), te dabrafeniba u kombinaciji s MEK inhibitorom, trametinibom (kolorektalni rak, rak gušterače).

Prije početka liječenja bolesnici moraju biti podvrgnuti pregledu glave i vrata minimalno s inspekcijom sluznice usne šupljine i palpacijom limfnih čvorova, kao i snimanju prsnog koša/abdomena kompjuteriziranom tomografijom (CT). Tijekom liječenja bolesnike je potrebno klinički pratiti odgovarajućim postupcima, koji mogu uključivati pregled glave i vrata svaka 3 mjeseca, te CT prsnog koša/abdomena svakih 6 mjeseci. Preporučuju se analni pregledi i pregledi zdjelice (kod žena) prije i na kraju liječenja, te ako postoji klinička indikacija. U slučaju kliničke indikacije potrebna je kontrola kompletne krvne slike.

Potrebno je pažljivo procijeniti koristi i rizike prije primjene dabrafeniba u bolesnika s rakom povezanim s RAS mutacijama u anamnezi ili postojećim karcinomom. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom.

Nakon prekida primjene dabrafeniba, potrebno je nastaviti s praćenjem sekundarnih/rekurentnih zloćudnih bolesti koje ne zahvaćaju kožu u razdoblju do 6 mjeseci ili do početka druge protutumorske terapije. Patološki nalazi se moraju zbrinuti u skladu s važećim kliničkim smjernicama.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba i trametiniba zabilježena su krvarenja, uključujući značajna i smrtonosna krvarenja (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje vida

U kliničkim ispitivanjima zabilježene su oftalmološke reakcije koje uključuju uveitis, iridociklitis i iritis u bolesnika liječenih dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom. Tijekom terapije bolesnike treba rutinski pratiti zbog znakova i simptoma povezanih s vidom (poput promjena vida, fotofobije i bolnosti u očima).

Nije potrebna prilagodba doze kod uveitisa sve dok učinkovita lokalna terapija može kontrolirati upalu oka. Ako uveitis ne reagira na lokalnu okularnu terapiju, treba prekinuti primjenu dabrafeniba do povlačenja upale oka i tada ponovno započeti primjenu dabrafeniba u dozi smanjenoj za jednu razinu. Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se uzima u kombinaciji s dabrafenibom nakon dijagnosticiranja uveitisa.

Moguća je pojava RPED-a i RVO-a u kombinaciji dabrafeniba s trametinibom. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se uzima u kombinaciji s trametinibom nakon dijagnosticiranja RVO-a ili RPED-a.

Pireksija

Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). U 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima s monoterapijom dabrafenibom, identificirani su događaji ozbiljne neinfektivne vrućice koji su bili definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne (vidjeti dio 4.8). Navedeni događaji ozbiljne neinfektivne vrućice obično su se javljali unutar prvog mjeseca monoterapije dabrafenibom. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu.

Incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom. U skupini koja je primala kombiniranu terapiju u ispitivanju MEK115306 u bolesnika s metastatskim melanomom, pireksija je prijavljena u 57% (119/209) bolesnika od čega je 7% bilo 3. stupnja, a u skupini koja je primala dabrafenib kao monoterapiju pireksija je prijavljena u 33% (69/211) bolesnika od čega je 2% bilo

3. stupnja. U ispitivanju faze II BRF113928 u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om, incidencija i težina pireksije bile su neznatno povećane kada se dabrafenib koristio u kombinaciji s trametinibom (48%, od čega je 3% bilo 3. stupnja) u usporedbi s monoterapijom dabrafenibom (39%, od čega je 2% bilo 3. stupnja).

U bolesnika s metastatskim melanomom koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom i razvili pireksiju, otprilike polovica prvih pojavljivanja pireksije dogodila se tijekom prvog mjeseca liječenja i otprilike jedna trećina bolesnika je imala 3 ili više događaja.

Terapija dabrafenibom mora se prekinuti u slučaju porasta tjelesne temperature bolesnika na ≥ 38,5ºC (pogledajte tablicu 2 za smjernice o prilagodbi doze). Bolesnike je potrebno procijeniti radi znakova i simptoma infekcije. Nakon što se vrućica povuče dabrafenib se može ponovno uvesti uz odgovarajuću profilaksu nesteroidnim protuupalnim lijekovima ili paracetamolom. Treba razmotriti primjenu oralnih kortikosteroida u slučajevima u kojima su antipiretici nedovoljni. Ako je vrućica povezana s drugim teškim znacima ili simptomima, nakon njenog povlačenja i prema kliničkoj indikaciji, dabrafenib se može ponovno početi davati u smanjenoj dozi (vidjeti dio 4.2). Nije potrebna prilagodba doze trametiniba kada se koristi u kombinaciji s dabrafenibom.

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Prijavljeno je da dabrafenib u kombinaciji s trametinibom smanjuje LVEF (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti dio 4.4). Nije potrebna prilagodba doze dabrafeniba kada se koristi u kombinaciji s trametinibom.

Zatajenje bubrega

Zatajenje bubrega je utvrđeno u < 1% bolesnika liječenih samo dabrafenibom i u ≤ 1% bolesnika liječenih dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom. Primijećeni slučajevi bili su općenito povezani s pireksijom i dehidracijom, te su dobro reagirali na prekid doziranja i opće potporne mjere. Prijavljen je granulomatozni nefritis (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja bolesnicima je potrebno redovito kontrolirati kreatinin u serumu. U slučaju porasta serumskog kreatinina, možda će biti potrebno prekinuti liječenje dabrafenibom ako je to klinički indicirano. Dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN), te je stoga potreban oprez u ovakvim slučajevima (vidjeti dio 5.2).

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su štetni događaji u jetri (vidjeti dio 4.8). U bolesnika koji se liječe dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom preporučuje se nadzirati jetrenu funkciju svaka četiri tjedna tijekom 6 mjeseci nakon početka liječenja trametinibom. Nakon toga se nadziranje jetrene funkcije može nastaviti sukladno kliničkoj indikaciji. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije.

Hipertenzija

Tijekom liječenja dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom prijavljena su povišenja krvnog tlaka i u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije.

Intersticijska bolest pluća (IBP)/pneumonitis

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su slučajevi pneumonitisa ili IBP. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije. Ako se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom, terapija dabrafenibom može se nastaviti u istoj dozi.

Osip

Osip je primijećen u približno 25% bolesnika u kliničkim ispitivanjima kada je dabrafenib primijenjen u kombinaciji s trametinibom. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije.

Rabdomioliza

Rabdomioliza je prijavljena u bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib, dio 4.4 za dodatne informacije.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen u < 1% bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju i u kombinaciji s trametinibom u kliničkim ispitivanjima metastatskog melanoma i u oko 4% bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom u kliničkom ispitivanju NSCLC-a. Jedan od događaja zabilježen je prvog dana doziranja dabrafeniba u bolesnika s melanomom i ponovio se nakon ponovnog uvođenja smanjene doze. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju dabrafeniba.

Duboka venska tromboza (DVT)/plućna embolija (PE)

Plućna embolija ili duboka venska tromboza mogu se javiti kada se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom. Ako se u bolesnika razviju simptomi plućne embolije ili duboke venske tromboze kao što su nedostatak zraka, bol u prsima ili oticanje ruke ili noge, moraju odmah zatražiti liječničku pomoć. Potrebno je trajno obustaviti liječenje trametinibom i dabrafenibom kod plućne embolije opasne po život.

Poremećaji probavnog sustava

Kolitis i gastrointestinalna perforacija, uključujući smrtonosni ishod, prijavljeni su u bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (vidjeti dio 4.8). Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib za dodatne informacije (vidjeti dio 4.4).

Učinci drugih lijekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat enzima CYP2C8 i CYP3A4. Kada je to moguće, potrebno je izbjegavati snažne induktore tih enzima budući da mogu umanjiti djelotvornost dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Tvari koji povećavaju vrijednosti pH u želucu mogu smanjiti bioraspoloživost dabrafeniba te ih treba izbjegavati kada je to moguće (vidjeti dio 4.5).

Učinci dabrafeniba na druge lijekove

Dabrafenib inducira metabolizirajuće enzime što može dovesti do gubitka djelotvornosti mnogih lijekova koji se uobičajeno koriste (vidjeti primjere u dijelu 4.5). Pri započinjanju terapije dabrafenibom nužno je provjeriti pregled iskorištenosti lijeka (DUR). Ako praćenje djelotvornosti i prilagodba doze nisu moguće, općenito treba izbjegavati istovremenu primjenu dabrafeniba i lijekova koji su osjetljivi supstrati određenih metabolizirajućih enzima ili transportera (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dabrafeniba s varfarinom rezultira smanjenom izloženošću varfarinu. Potreban je oprez kod istovremene primjene dabrafeniba i varfarina, te se preporučuju dodatne kontrole INR-a (International Normalized Ratio), kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena dabrafeniba s digoksinom može rezultirati smanjenom izloženošću digoksinu. Potreban je oprez te se preporučuje dodatno praćenje digoksina kada se digoksin (supstrat transportera) primjenjuje istodobno s dabrafenibom, kao i nakon prekida primjene dabrafeniba (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na dabrafenib

Dabrafenib je supstrat za metaboličke enzime CYP2C8 i CYP3A4, dok su aktivni metaboliti, hidroksi- dabrafenib i dezmetil-dabrafenib supstrati CYP3A4. Lijekovi koji su snažni inhibitori ili induktori CYP2C8 ili CYP3A4 vjerojatno će stoga povisiti ili sniziti koncentracije dabrafeniba. Kada je to moguće, tijekom primjene dabrafeniba treba razmotriti alternativne tvari. Potreban je oprez pri istovremenoj primjeni snažnih inhibitora (npr. ketokonazol, gemfibrozil, nefazodon, klaritromicin, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, atazanavir) s dabrafenibom. Izbjegavajte istovremenu primjenu dabrafeniba i snažnih induktora (npr. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili gospina trava (Hypericum perforatum)) enzima CYP2C8 ili CYP3A4.

Primjena ketokonazola (inhibitor CYP3A4) od 400 mg jednom dnevno s dabrafenibom od 75 mg dvaput dnevno, rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 71% i porastom Cmax-a dabrafeniba od 33% u odnosu na primjenu samog dabrafeniba od 75 mg dvaput dnevno. Istovremena primjena rezultirala je porastom AUC-a hidroksi- i desmetil-dabrafeniba (porast od 82% odnosno 68%). Uočeno je smanjenje AUC-a karboksi-dabrafeniba od 16%.

Primjena gemfibrozila (inhibitor CYP2C8) od 600 mg dvaput dnevno s dabrafenibom od 75 mg dvaput dnevno, rezultirala je porastom AUC-a dabrafeniba od 47%, no nije utjecala na Cmax samog dabrafeniba od 75 mg dvaput dnevno. Gemfibrozil nije imao klinički značajan učinak na sistemsku izloženost metabolitima dabrafeniba (≤ 13%).

Primjena rifampicina (induktor CYP3A4/CYP2C8) od 600 mg jednom dnevno s dabrafenibom od 150 mg dvaput dnevno, rezultirala je smanjenjem Cmax-a (27%) i AUC-a (34%) u ponovljenoj dozi dabrafeniba. Nije primijećena značajna promjena AUC-a hidroksi-dabrafeniba. Zabilježen je porast AUC-a karboksi-dabrafeniba od 73% i smanjenje AUC-a desmetil-dabrafeniba od 30%.

Istovremena primjena ponovljenih doza dabrafeniba od 150 mg dvaput dnevno i lijeka koji povisuje pH, rabeprazola od 40 mg jednom dnevno rezultirala je povećanjem AUC-a od 3% i smanjenjem Cmax-a od 12% za dabrafenib. Te promjene AUC-a i Cmax-a za dabrafenib ne smatraju se klinički značajnima. Ne očekuje se da lijekovi koji mijenjaju pH u gornjem dijelu probavnog sustava (npr. inhibitori protonske pumpe, antagonisti H2-receptora, antacidi) smanjuju bioraspoloživost dabrafeniba.

Učinak dabrafeniba na druge lijekove

Dabrafenib inducira enzime i povećava sintezu enzima za metaboliziranje lijekova uključujući CYP3A4, CYP2Cs i CYP2B6 i može povećati sintezu transportera. To rezultira sniženim plazmatskim razinama lijekova koji se metaboliziraju putem tih enzima, a može utjecati i na neke lijekove koji koriste transportere. Smanjenje koncentracija u plazmi može dovesti do gubitka ili smanjenog kliničkog učinka tih lijekova. Postoji također i rizik od povećanog stvaranja aktivnih metabolita navedenih lijekova. Enzimi koji mogu biti inducirani uključuju CYP3A u jetri i crijevima, CYP2B6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, i UGT enzime (enzimi koji konjugiraju glukuronid). Prijenosni protein Pgp također može biti induciran, kao i drugi transporteri, npr. MRP-2, BCRP i OATP1B1/1B3.

In vitro, dabrafenib je uzrokovao povećanja CYP2B6 i CYP3A4 ovisna o dozi. U kliničkom ispitivanju interakcija lijekova, snizile su se vrijednosti Cmax i AUC za oralni midazolam (supstrat CYP3A4) za 61% i 74%, pri ponavljanom doziranju dabrafeniba koristeći formulaciju koja ima nižu bioraspoloživost od formulacije dabrafeniba.

Primjena dabrafeniba od 150 mg dvaput dnevno i varfarina rezultirala je smanjenjem AUC-a S- i R- varfarina od 37% odnosno 33% u usporedbi s primjenom samog varfarina. Cmax S- i R-varfarina je porastao za 18% odnosno 19%.

Očekuju se interakcije s brojnim lijekovima koji se eliminiraju metaboliziranjem ili aktivnim prijenosom. Ako je terapijsko djelovanje tih lijekova jako važno za bolesnika, a prilagodbe doze nisu jednostavne temeljem praćenja ili djelotvornosti ili koncentracije u plazmi, te lijekove treba izbjegavati ili ih primjenjivati s oprezom. Sumnja se da je rizik od oštećenja jetre nakon primjene paracetamola veći u bolesnika koji istovremeno primaju induktore enzima.

Očekuje se da je broj lijekova na koji se to odnosi velik; iako jačina interakcije može varirati. Skupine lijekova na koje se to odnosi uključuju, ali nisu ograničene na:

Analgetike (npr. fentanil, metadon)

Antibiotike (npr. klaritromicin, doksicilin)

Antitumorske lijekove (npr. kabazitaksel)

Antikoagulanse (npr. acenokumarol, varfarin, vidjeti dio 4.4)

Antiepileptike (npr. karbamazepin, fenitoin, primidon, valproična kiselina)

Antipsihotike (npr. haloperidol)

Blokatore kalcijevih kanala (npr. diltiazem, felodipin, nikardipin, nifedipin, verapamil)

Glikozide digitalisa (npr. digoksin, vidjeti dio 4.4)

Kortikosteroide (npr. deksametazon, metilprednizolon)

HIV antivirusne lijekove (npr. amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdin, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, sakvinavir, tipranavir)

Hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.6)

Hipnotike (npr. diazepam, midazolam, zolpidem)

Imunosupresive (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)

Statine koji se metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. atorvastatin, simvastatin)

Do početka indukcije vjerojatno dolazi nakon 3 dana ponavljajućih doza dabrafeniba. Nakon prekida terapije dabrafenibom, smanjenje indukcije nastupa postupno, koncentracije osjetljivih CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, UDP glukuronozil transferaze (UGT) i transportera supstrata mogu se povećati, te je bolesnike potrebno pratiti zbog toksičnosti, a doze navedenih lijekova možda treba prilagoditi.

In vitro, dabrafenib je inhibitor s djelovanjem na mehanizam CYP3A4. Stoga se tijekom prvih nekoliko dana terapije može zamijetiti prolazna inhibicija CYP3A4.

Učinci dabrafeniba na sustave prijenosa tvari

Dabrafenib je in vitro inhibitor humanog organskog anionskog transportnog polipeptida (OATP) 1B1

(OATP1B1) i OATP1B3 te se klinička značajnost ne može isključiti. Stoga se preporučuje oprez pri istovremenoj primjeni dabrafeniba i OATP1B1 ili OATP1B3 supstrata poput statina.

Kombinacija s trametinibom

Istodobna primjena ponovljenih doza trametiniba 2 mg jedanput na dan i dabrafeniba 150 mg dvaput na dan nije rezultirala klinički značajnim promjenama u Cmax i AUC-u trametiniba niti dabrafeniba uz porast od 16% u Cmax, odnosno 23% u AUC-u dabrafeniba. Malo smanjenje u bioraspoloživosti trametiniba, koje odgovara smanjenju AUC-a od 12%, bilo je procijenjeno kada je trametinib bio primijenjen u kombinaciji s dabrafenibom, CYP3A4 induktorom, koristeći populacijsku PK analizu.

Kada se dabrafenib koristi u kombinaciji s trametinibom pogledajte informacije o interakcijama lijekova u dijelovima 4.4 i 4.5 Sažetka opisa svojstava lijeka s dabrafenibom i trametinibom.

Učinak hrane na dabrafenib

Zbog djelovanja hrane na apsorpciju dabrafeniba, bolesnici moraju uzimati dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom barem jedan sat prije ili dva sata nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u žena

Tijekom terapije, kao i 4 tjedna nakon prekida terapije dabrafeniba, i 4 mjeseca nakon posljednje doze trametiniba kada se daje u kombinaciji s dabrafenibom, žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije. Dabrafenib može smanjiti djelotvornost hormonskih kontraceptiva pa je potrebno koristiti alternativnu metodu kontracepcije, poput metode barijere (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o uporabi dabrafeniba u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost kao i embriofetalnu razvojnu toksičnost, uključujući teratogene učinke

(vidjeti dio 5.3). Dabrafenib se ne smije davati trudnicama osim ako potencijalna korist za majku nadmašuje mogući rizik za fetus. Ako bolesnica ostane trudna tijekom primanja terapije dabrafenibom, treba ju obavijestiti o mogućim štetnim djelovanjima na fetus. Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib (dio 4.6) kada se primjenjuje u kombinaciji s trametinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dabrafenib u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za dojenče. Odluku o prekidu dojenja ili terapije dabrafenibom treba donijeti uzevši u obzir korist dojenja za dijete te korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju dabrafeniba kao monoterapije ili u kombinaciji s trametinibom na ljude.

Budući da su štetni učinci dabrafeniba na muške i ženske reproduktivne organe zamijećeni u životinja

(vidjeti dio 5.3), dabrafenib može oštetiti plodnost muškaraca i žena. Muški bolesnici koji uzimaju dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom trebaju biti informirani o potencijalnom riziku od narušene spermatogeneze, koja bi mogla biti nepovratna.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Dabrafenib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju mogućnosti bolesnika za izvođenje zadataka pri kojima je potrebno rasuđivanje, motorne ili kognitivne vještine treba imati na umu klinički status bolesnika kao i profil nuspojava dabrafeniba. Bolesnike treba obavijestiti o mogućem umoru i poteškoćama s očima koji mogu utjecati na navedene aktivnosti.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost monoterapije dabrafenibom temelji se na ispitivanju sigurnosti u objedinjenoj populaciji iz pet kliničkih ispitivanja u kojima je bilo uključeno 578 bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom liječenih dabrafenibom u dozi od 150 mg dvaput dnevno. Najčešće nuspojave na lijek (incidencija 15%) prijavljene pri uporabi dabrafeniba bile su hiperkeratoza, glavobolja, pireksija, artralgija, umor, mučnina, papilom, alopecija, osip i povraćanje.

Sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom procijenjena je u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, koju je činio 641 bolesnik s neoperabilnim ili metastatskim melanomom i uznapredovalim NSCLC-om s BRAF V600 mutacijom liječen dabrafenibom u dozi od 150 mg dvaput na dan i trametinibom u dozi od 2 mg jedanput na dan. Od tih je bolesnika njih 559 primalo kombiniranu terapiju za liječenje melanoma s BRAF V600 mutacijom u dva randomizirana ispitivanja faze III, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v) i 82 je primalo kombiniranu terapiju za NSCLC s BRAF V600 mutacijom u nerandomiziranom ispitivanju faze II BRF113928 s više kohorti (vidjeti dio 5.1).

Najčešće nuspojave (incidencija ≥ 20%) za trametinib u kombinaciji s dabrafenibom bile su: pireksija, mučnina, proljev, umor, zimica, glavobolja, povraćanje, artralgija, hipertenzija, osip i kašalj.

Tablični sažeti prikaz nuspojava

Prijavljene nuspojave na lijek u nastavku su navedene prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Sljedeće dogovorene vrijednosti korištene su za klasifikaciju učestalosti:

Vrlo često

1/10

Često

1/100 do < 1/10

Manje često

1/1000 do < 1/100

Rijetko

1/10 000 do < 1/1000

Nepoznato

(ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Tablica 3 Nuspojave zabilježene u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (n=578)

Klasifikacija organskog

Učestalost (svi

Nuspojave

sustava

stupnjevi)

 

 

vrlo često

papilom

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

planocelularni karcinom kože

često

seboroična keratoza

nespecificirane novotvorine

akrokordon (kožni fibromi)

(uključujući ciste i polipe)

 

 

karcinom bazalnih stanica

 

 

 

 

 

 

manje često

novi primarni melanom

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivost

sustava

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

vrlo često

smanjen apetit

 

hipofosfatemija

prehrane

često

hiperglikemija

 

 

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

Poremećaji oka

manje često

uveitis

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

kašalj

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

mučnina

Poremećaji probavnog

vrlo često

povraćanje

 

proljev

sustava

 

često

konstipacija

 

 

manje često

pankreatitis

 

 

hiperkeratoza

 

vrlo često

alopecija

 

osip

 

 

 

 

sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Poremećaji kože i potkožnog

 

suha koža

 

pruritus

tkiva

 

često

aktinička keratoza

 

 

kožne lezije

 

 

 

 

eritem

 

 

reakcija fotosenzibilnosti

 

manje često

panikulitis

Poremećaji mišićno-

 

artralgija

koštanog sustava i vezivnog

vrlo često

mialgija

tkiva

 

bolovi u udovima

Poremećaji bubrega i

manje često

zatajenje bubrega, akutno bubrežno zatajenje

mokraćnog sustava

nefritis

 

 

 

 

 

 

pireksija

Opći poremećaji i reakcije

vrlo često

umor

zimice

na mjestu primjene

 

 

astenija

 

 

 

često

bolest nalik gripi

Tablica 4 Nuspojave zabilježene u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom (n=641)

Klasifikacija organskih

Učestalost (svi stupnjevi)

Nuspojave

sustava

 

 

 

vrlo često

infekcija mokraćnog sustava

 

nazofaringitis

 

 

Infekcije i infestacije

 

celulitis

često

folikulitis

 

 

paronihija

 

 

 

 

pustularni osip

 

 

planocelularni karcinom kožea

Dobroćudne, zloćudne i

često

papilomb

nespecificirane novotvorine

 

seboroična keratoza

(uključujući ciste i polipe)

 

 

manje često

novi primarni melanom

 

 

akrokordon (kožni privjesci)

 

 

 

vrlo često

neutropenija

Poremećaji krvi i limfnog

 

anemija

sustava

često

trombocitopenija

 

 

leukopenija

Poremećaji imunološkog

manje često

preosjetljivostc

sustava

 

 

 

vrlo često

smanjeni apetit

Poremećaji metabolizma i

 

dehidracija

 

hiponatrijemija

prehrane

često

hipofosfatemija

 

 

 

 

hiperglikemija

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

glavobolja

omaglica

 

 

 

često

zamagljeni vid

 

oštećenje vida

 

 

Poremećaji oka

 

korioretinopatija

manje često

uveitis

 

 

odvajanje mrežnice

 

 

 

 

periorbitalni edem

 

često

smanjena ejekcijska frakcija

Srčani poremećaji

 

 

manje često

bradikardija

 

 

nepoznato

miokarditis

 

vrlo često

hipertenzija

Krvnožilni poremećaji

krvarenjed

 

često

hipotenzija

 

 

 

limfedem

Poremećaji dišnog sustava,

vrlo često

kašalj

 

dispneja

prsišta i sredoprsja

često

pneumonitis

 

 

 

 

 

 

 

bol u abdomenu

 

 

konstipacija

 

vrlo često

proljev

 

 

mučnina

Poremećaji probavnog

 

povraćanje

sustava

često

suha usta

 

stomatitis

 

 

 

 

pankreatitis

 

 

 

 

manje često

gastrointestinalna perforacija

 

 

 

 

 

kolitis

 

 

suha koža

 

vrlo često

pruritus

 

osip

 

 

 

 

eritem

 

 

akneiformni dermatitis

 

 

aktinička keratoza

 

 

noćno znojenje

Poremećaji kože i potkožnog

 

hiperkeratoza

tkiva

 

alopecija

 

često

sindrom palmarno-plantarne

 

eritrodizestezije

 

 

 

 

kožna lezija

 

 

hiperhidroza

 

 

panikulitis

 

 

kožne fisure

 

 

reakcija fotosenzibilnosti

 

 

artralgija

Poremećaji mišićno-koštanog

vrlo često

mijalgija

sustava i vezivnog tkiva

bol u ekstremitetu

 

 

 

spazam mišića

Poremećaji bubrega i

često

zatajenje bubrega

mokraćnog sustava

manje često

nefritis

 

 

 

 

 

umor

 

 

zimica

 

vrlo često

astenija

Opći poremećaji i reakcije

 

periferni edem

na mjestu primjene

 

pireksija

 

 

upala sluznice

 

često

bolest nalik gripi

 

 

edem lica

 

vrlo često

povišena alanin aminotransferaza

 

povišena aspartat aminotransferaza

 

 

Pretrage

 

povišena alkalna fosfataza u krvi

 

često

povišena gama-glutamiltransferaza

 

 

povišena kreatin fosfokinaza u krvi

a cu SCC: SCC, SCC kože, SCC in situ (Bowenova bolest) i keratoakantom b Papilom, kožni papilom

c Uključuje preosjetljivost na lijek

d Krvarenje iz raznih mjesta, uključujući intrakranijalno krvarenje i smrtonosno krvarenje

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Opis određenih nuspojava

Planocelularni karcinom kože

U ispitivanju MEK115306, planocelularni karcinom kože (koji uključuje one klasificirane kao keratoakantom ili podtipove miješanog keratoakantoma) pojavio se u 10% bolesnika liječenih dabrafenibom kao monoterapijom, a otprilike 70% događaja zabilježeno je u prvih 12 tjedana liječenja s medijanom vremena do prve pojave od 8 tjedana. U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom, u 2% bolesnika razvio se cuCSS, a do događaja je došlo kasnije nego uz monoterapiju dabrafenibom, s medijanom vremena do prve pojave od 31 tjedan. Svi bolesnici koji su primali dabrafenib kao monoterapiju ili u kombinaciji s trametinibom i u kojih se razvio cuSCC nastavlili su liječenje bez prilagodbe doze.

Novi primarni melanom

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji s trametinibom u ispitivanjima za melanom zabilježeni su slučajevi pojave novih primarnih melanoma. Slučajevi su riješeni ekscizijom i nisu zahtijevali prilagodbu terapije (vidjeti dio 4.4). U ispitivanju faze II za NSCLC (BRF113928) nisu zabilježeni slučajevi pojave novih primarnih melanoma.

Zloćudne bolesti koje ne zahvaćaju kožu

Aktivacija signalnog puta MAP-kinaze u stanicama s divljim tipom BRAF gena koje su izložene BRAF inhibitorima može dovesti do povećanog rizika od zloćudnih bolesti koje neće zahvatiti kožu, uključujući onih s RAS mutacijama (vidjeti dio 4.4). Zloćudne bolesti koje nisu zahvatile kožu prijavljene su u 1% (6/586) bolesnika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom, i u 1% (7/641) bolesnika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Zamijećeni su slučajevi RAS-om potaknutih zloćudnih bolesti pri primjeni dabrafeniba kao monoterapije i u kombinaciji s trametinibom. Bolesnike je, prema kliničkoj slici, potrebno pratiti na odgovarajući način.

Krvarenje

U bolesnika koji su uzimali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom zabilježeni su hemoragijski događaji, uključujući velike hemoragijske događaje i smrtonosna krvarenja. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Smanjenje LVEF/disfunkcija lijeve klijetke

Smanjenje LVEF prijavljeno je u 8% (54/641) bolesnika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom. Većina slučajeva je bila asimptomatska i reverzibilna. Bolesnici čija je vrijednost LVEF bila niža od donje granice normalnih vrijednosti za ustanovu nisu bili uključivani u klinička ispitivanja s dabrafenibom. Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom treba primjenjivati s oprezom u bolesnika sa stanjima koja mogu oštetiti funkciju lijevog ventrikula. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Pireksija

Vrućica je zabilježena u kliničkim ispitivanjima s dabrafenibom kao monoterapijom i u kombinaciji s trametinibom; međutim, incidencija i težina pireksije povećavaju se s kombiniranom terapijom (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji su primali dabrafenib u kombinaciji s trametinibom i razvili pireksiju, otpilike polovica prvih pojavljivanja pireksije dogodila se tijekom prvog mjeseca terapije i otprilike jedna trećina bolesnika imala je 3 ili više događaja. U 1% bolesnika koji su primali dabrafenib kao monoterapiju u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost, identificirani su događaji ozbiljne neinfektivne vrućice koji su bili definirani kao vrućica praćena jakom tresavicom, dehidracijom, hipotenzijom i/ili akutnom bubrežnom insuficijencijom prerenalnog podrijetla u bolesnika čije su početne vrijednosti bubrežne funkcije bile normalne. Navedeni događaji ozbiljne neinfektivne vrućice obično su se javljali unutar prvog mjeseca liječenja. Bolesnici u kojih se javila ozbiljna neinfektivna vrućica dobro su reagirali na prekid doziranja i/ili smanjenje doze i suportivnu njegu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Jetreni događaji

U kliničkim ispitivanjima dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom prijavljeni su štetni događaji u jetri. Pogledajte Sažetak opisa svojstava lijeka za trametinib.

Hipertenzija

Prijavljena su povišenja krvnog tlaka povezana s dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom u bolesnika koji su otprije bolovali od hipertenzije i u onih koji nisu. Krvni tlak treba izmjeriti na početku i nadzirati tijekom liječenja, a hipertenziju po potrebi kontrolirati standardnom terapijom.

Artralgija

Artralgija je prijavljivana vrlo često u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (25%) i dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (26%) i većinom se radilo o 1. i 2. stupnju težine dok je 3. stupanj zamijećen manje često (< 1%), a događaji 4. stupnja nisu bili zabilježeni.

Hipofosfatemija

Hipofosfatemija je prijavljivana često u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (7%) i dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (4%). Treba napomenuti da je oko polovine od tih slučajeva s dabrafenibom kao monoterapijom (4%) i 1% s dabrafenibom u kombinaciji s trametinibom bilo 3. stupnja težine.

Pankreatitis

Pankreatitis je zabilježen kod monoterapije dabrafenibom i u kombinaciji s trametinibom. Neobjašnjive bolove u abdomenu potrebno je hitno ispitati, a pretrage trebaju uključivati mjerenje amilaza i lipaza u serumu. Nakon epizode pankreatitisa, bolesnike je potrebno pozorno nadzirati pri ponovnom uvođenju dabrafeniba (vidjeti dio 4.4).

Zatajenje bubrega

Zatajenja bubrega zbog prerenalne azotemije povezane s pireksijom ili granulomatoznog nefritisa, bila su manje česta; međutim, dabrafenib nije ispitivan u bolesnika s inicijalnom bubrežnom insuficijencijom (definirana kao kreatinin > 1,5 x GGN). Potreban je oprez u takvim uvjetima (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Starije osobe

Od ukupnog broja ispitanika u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost monoterapije dabrafenibom (n=578), 22% je imalo 65 i više godina, a 6% imalo je 75 godina i više. U usporedbi s mlađim ispitanicima (< 65), više je ispitanika od 65 godina ili starijih imalo nuspojave koje su dovele do smanjenja doze ispitivanog lijeka (22% prema 12%) ili prekid liječenja (39% prema 27%). Nadalje, u starijoj populaciji javljalo se više ozbiljnih nuspojava nego u mlađih bolesnika (41% prema 22%). Nije zamijećena ukupna razlika u djelotvornosti između ove skupine i mlađih ispitanika.

U objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom (n=641), 180 bolesnika (28%) bilo je u dobi ≥ 65 godina; 50 bolesnika (8%) bilo je u dobi

≥ 75 godina. Udio bolesnika koji su doživjeli štetne događaje bio je sličan u onih u dobi < 65 godina i onih u dobi ≥ 65 godina u svim ispitivanjima. U bolesnika u dobi ≥ 65 godina veća je bila vjerojatnost da će doživjeti ozbiljne štetne događaje i štetne događaje koji će dovesti do trajne obustave uzimanja lijeka, smanjenja doze i prekida doziranja nego u onih u dobi < 65 godina.

4.9Predoziranje

Ne postoji specifična terapija za slučaj predoziranja dabrafenibom. Ako dođe do predoziranja, bolesniku treba pružiti suportivnu njegu uz odgovarajući nadzor ako se ukaže potreba.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE23

Mehanizam djelovanja

Dabrafenib je inhibitor RAF kinaze. Onkogene mutacije BRAF uzrokuju aktivaciju

RAS/RAF/MEK/ERK puta. BRAF mutacije identificirane su u visokoj učestalosti u određenih vrsti raka, uključujući oko 50% melanoma. Najčešća BRAF mutacija je V600E, koja predstavlja oko 90% BRAF mutacija koje nalazimo u melanomima.

Pretklinički podaci dobiveni u biokemijskim ispitivanjima pokazali su da dabrafenib inhibira BRAF kinaze s aktiviranom mutacijom kodona 600 (tablica 5).

Tablica 5 Inhibitorna aktivnost koju dabrafenib pokazuje prema RAF kinazama

Kinaze

Inhibitorna koncentracija 50 (nM)

BRAF V600E

0,65

BRAF V600K

0,50

BRAF V600D

1,8

BRAF WT

3,2

CRAF WT

5,0

Dabrafenib je pokazao supresiju nizvodnih farmakodinamičkih biomarkera (fosforilirani ERK) i inhibiciju staničnog rasta u BRAF V600 mutiranim staničnim linijama melanoma, in vitro kao i u modelima na životinjama.

U ispitanika s melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju, primjena dabrafeniba rezultirala je inhibicijom tumorskih fosforiliranih ERK prema početnim vrijednostima.

Kombinacija s trametinibom

Trametinib je reverzibilan, visoko selektivan, alosterički inhibitor aktivacije mitogenom aktivirane kinaze 1 regulirane izvanstaničnim signalima (engl. mitogen-activated extracellular signal regulated kinase 1, MEK1) i MEK2 te inhibitor aktivnosti MEK kinaze. MEK proteini su sastavni dijelovi signalnog puta kinaze regulirane izvanstaničnim signalima (engl. extracellular signal-regulated kinase, ERK). Prema tome, trametinib i dabrafenib inhibiraju dvije kinaze u tom putu, MEK i RAF, te zato kombinacija osigurava istodobnu inhibiciju puta. Kombinacija dabrafeniba s trametinibom je pokazala antitumorsku aktivnost u staničnim linijama melanoma pozitivnog na mutaciju BRAF V600 in vitro i odgađa pojavu rezistencije u ksenograftima s melanomom pozitivnim na mutaciju BRAF V600 in vivo.

Određivanje statusa BRAF mutacije

Prije uzimanja dabrafeniba ili kombinacije s trametinibom, bolesnici moraju imati validiranim testom potvrđenu BRAF V600 mutaciju tumora. U kliničkim ispitivanjima faze II i faze III, probir bolesnika za uključivanje zahtijevao je centralno testiranje na BRAF V600 mutacije pomoću BRAF mutacijskog testa koji se provodio na zadnjem raspoloživom uzorku tumora. Primarni tumor ili uzorak metastaze ispitivan je pomoću testa samo za istraživačke svrhe (IUO). IUO je alel-specifičan test lančane reakcije polimerazom (PCR) koji se provodi na DNK izolirane iz tumorskog tkiva fiksiranog u formalinu i uklopljenog u parafin (engl. formalin-fixed, paraffin-embedded, FFPE). Test je posebno osmišljen kako bi razlikovao V600E i V600K mutacije. Za sudjelovanje u ispitivanju bili su podobni samo ispitanici s tumorima pozitivnim na BRAF V600E ili V600K mutacije.

Naknadno, uzorci svih bolesnika su ponovo testirani koristeći bioMerieux (bMx) THxID BRAF validirani test koji ima CE oznaku. bMx THxID BRAF test je alel specifični PCR koji se provodi na DNK izoliranoj iz FFPE tumorskog tkiva. Test je dizajniran za detekciju BRAF V600E i V600K mutacija s visokom osjetljivosti (manje od 5% V600E i V600K sekvenci u pozadini sekvenci divljeg tipa koristeći DNK izoliranu iz FFPE tkiva). Neklinička i klinička ispitivanja s retrospektivnom dvosmjernom Sanger sekvencionirajućom analizom pokazala su da test s manjom osjetljivosti također otkriva manje česte BRAF V600D mutacije i V600E/K601E mutacije. Iz uzoraka iz nekliničkih i kliničkih ispitivanja (N=876) koji su bili pozitivni na mutaciju prema THxID BRAF testu i kasnije su sekvencionirani korištenjem referentne metode, specifičnost testa je iznosila 94%.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Melanom

Dabrafenib u kombinaciji s trametinibom

Bolesnici koji se prethodno nisu liječili

Djelotvornost i sigurnost preporučene doze trametiniba (2 mg jedanput na dan) u kombinaciji s dabrafenibom (150 mg dvaput na dan) za liječenje odraslih bolesnika s neoperabilnim ili metastatskim melanomom s BRAF V600 mutacijom proučavale su se u dva ispitivanja faze III i jednom potpornom ispitivanju faze I/II.

MEK115306 (COMBI-d):

MEK115306 bilo je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze III u kojem se uspoređivala kombinacija dabrafeniba i trametiniba s dabrafenibom i placebom u prvoj liniji liječenja za ispitanike s neoperabilnim (stadij IIIC) ili metastatskim (stadij IV) melanomom kože pozitivnim na BRAF V600E/K mutaciju. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bila je preživljenje bez progresije (eng. Progression-free survival, PFS), a ključna mjera sekundarnog ishoda ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS). Ispitanici su bili stratificirani prema razini laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normale (GGN) naspram GGN) i BRAF mutaciji (V600E naspram V600K).

Randomizirano je ukupno 423 ispitanika u omjeru 1:1 na kombinaciju (N=211) ili na dabrafenib (N=212). Ispitanici su većinom bili bijele rase (> 99%) i muškarci (53%), medijana starosti od

56 godina (28% je imalo ≥ 65 years). Većina ispitanika imala je bolest stadija IVM1c (67%). Većina je ispitanika imala LDH ≤ GGN (65%), funkcionalni status prema Istočnoj suradnoj grupi za onkologiju (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 0 (72%) i visceralnu bolest (73%) na početku. Većina ispitanika imala je BRAF V600E mutaciju (85%). Ispitanici s metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Konačna OS analiza (12. siječnja 2015.) je pokazala statistički značajno poboljšanje u OS-u za kombinaciju u usporedbi s monoterapijom dabrafenibom (slika 1). Procjene 1-godišnjeg (74%) odnosno 2-godišnjeg (51%) OS-a za skupinu koja je primala kombinaciju bile su veće od onih za monoterapiju dabrafenibom (68% odnosno 42%).

Slika 1 Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja za ispitivanje MEK115306 (ITT populacija)

Udio preživjelih bolesnika

 

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib (N=211)

 

placebo (N=212)

Ukupno preživljenje 12. siječnja 2015.

 

Broj događaja (%)

99 (47%)

 

123 (58%)

Medijan OS-a (mjeseci)

25,1

 

18,7

Prilagođen omjer hazarda (95%

0,71 (0,55, 0,92)

CI)

 

 

 

Stratificirana Log-rank P-

0,011

 

vrijednost

 

 

 

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Statistički značajna poboljšanja bila su uočena za mjeru primarnog ishoda PFS i mjeru sekundarnog ishoda stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR). Uočava se i dulje trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) (tablica 6).

Tablica 6 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje MEK115306 (COMBI-d)

Mjera ishoda

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

Dabrafenib +

 

Dabrafenib +

 

trametinib

 

placebo

trametinib

 

placebo

 

(N=211)

 

(N=212)

(N=211)

 

(N=212)

Završni datum za

26. kolovoza 2013.

12. siječnja 2015.

podatke

 

 

 

 

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Progresivna bolest ili

102 (48)

 

109 (51)

139 (66)

 

162 (76)

smrt, n (%)

 

 

 

 

 

 

Medijan PFS-a

9,3

 

8,8

11,0

 

8,8

(mjeseci) (95% CI)

(7,7, 11,1)

 

(5,9, 10,9)

(8,0, 13,9)

 

(5,9, 9,3)

Omjer hazarda

0,75

 

 

0,67

(95% CI)

(0,57, 0,99)

(0,53, 0,84)

P vrijednost

0,035

 

<0,001

ORRb

 

 

(95% CI)

(59,9, 73,0)

 

(44,5, 58,4)

(61,8,74,8)

 

(46,3, 60,2)

Razlika u ORR-u

15e

 

 

15e

(95% CI)

(5,9, 24,5)

(6,0, 24,5)

P vrijednost

0,0015

 

0,0014

Medijan trajanja

 

 

 

 

 

 

odgovorac (mjeseci)

9,2d

 

10,2d

12,9

 

10,6

(95% CI)

(7,4, NP)

 

(7,5, NP)

(9,4,19,5)

 

(9,1, 13,8)

a – Preživljenje bez progresije (procjena ispitivača)

b – Ukupna stopa odgovora = kompletan odgovor + djelomični odgovor c – Trajanje odgovora

d – U vrijeme izvješćivanja većina (≥ 59%) odgovora koje je procijenio ispitivač bila je još u tijeku e – Razlika u ORR-u izračunata na temelju rezultata za ORR koji nije bio zaokružen

NP = Nije postignut

MEK116513 (COMBI-v):

Ispitivanje MEK116513 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje faze III s 2 skupine u kojem se uspoređivala kombinirana terapija dabrafenibom i trametinibom s monoterapijom vemurafenibom kod metastatskog melanoma s pozitivnom BRAF V600 mutacijom. Mjera primarnog ishoda u ispitivanju bio je OS uz PFS kao ključnu mjeru sekundarnog ishoda. Ispitanici su bili stratificirani prema razini laktat dehidrogenaze (LDH) (> gornje granice normale (GGN) naspram GGN) i BRAF mutaciji (V600E naspram V600K).

Randomizirano je ukupno 704 ispitanika u omjeru 1:1 ili na kombinaciju ili na vemurafenib. Ispitanici su većinom bili bijele rase (> 96%) i muškarci (55%), uz medijan starosti od 55 godina (24% imalo je

≥ 65 godina). Većina ispitanika imala je bolest stadija IV M1c (61% ukupno). Većina ispitanika imala je LDH ≤ GGN (67%), funkcionalni status ECOG 0 (70%) i visceralnu bolest (78%) na početku. Ukupno je 54% ispitanika imalo < 3 mjesta bolesti na početku. Većina je ispitanika imala melanom s pozitivnom BRAF V600E mutacijom (89%). Ispitanici s metastazama na mozgu nisu bili uključeni u ispitivanje.

Ažurirana analiza OS-a (13. ožujka 2015.) pokazala je statistički značajno poboljšanje u OS-u za kombinaciju u usporedbi s monoterapijom vemurafenibom (slika 2). Procjena 12-mjesečnog OS-a bila je 72% za kombiniranu terapiju i 65% za vemurafenib.

Slika 2 Kaplan-Meier krivulje ažurirane analize OS-a za ispitivanje MEK116513

Udio preživjelih bolesnika

 

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib (N=352)

 

(N=352)

Ukupno preživljenje 13. ožujka 2015.

 

Broj događaja (%)

155 (44%)

 

195 (55%)

Medijan OS-a (mjeseci)

25,6

 

18,0

Prilagođen omjer hazarda

0,66 (0,53, 0,81)

(95% CI)

 

 

 

Stratificirana Log-rank P-

<0,001

 

vrijednost

 

 

 

Broj bolesnika pod rizikom

 

 

 

Vrijeme od randomizacije (mjeseci)

Statistički značajna poboljšanja uočena su za mjere sekundarnog ishoda PFS-a i ORR-a. Uočava se i dulji DoR (tablica 7).

Tablica 7 Rezultati djelotvornosti za ispitivanje MEK116513 (COMBI-v)

Mjera ishoda

Dabrafenib +

 

Vemurafenib

 

trametinib

 

(N=352)

 

(N=352)

 

 

PFSa

 

 

 

 

 

 

Progresivna bolest ili smrt,

166 (47)

 

217 (62)

n (%)

 

 

 

Medijan PFS-a (mjeseci)

11,4

 

7,3

(95% CI)

(9,9, 14,9)

 

(5,8, 7,8)

Omjer hazarda

 

0,56

(95% CI)

 

(0,46, 0,69)

P vrijednost

 

< 0,001

 

 

 

ORRb

226 (64)

 

180 (51)

(95% CI)

(59,1, 69,4)

 

(46,1, 56,8)

Razlika u ORR-u

 

(95% CI)

 

(5,7, 20,2)

P vrijednost

 

0,0005

 

 

 

 

Trajanje odgovora (mjeseci)

 

 

 

Medijan

13,8

 

7,5

(95% CI)

(11,0, NP)

 

(7,3, 9,3)

Prethodna terapija BRAF inhibitorom

Postoje ograničeni podaci u bolesnika koji su uzimali kombinaciju dabrafeniba s trametinibom u kojih je došlo do progresije tijekom prethodne terapije BRAF inhibitorom.

Dio B ispitivanja BRF113220 uključivao je kohortu od 26 bolesnika u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom. Kombinacija trametiniba 2 mg jedanput na dan i dabrafeniba 150 mg dvaput na dan pokazala je ograničenu kliničku aktivnost u bolesnika u kojih je došlo do progresije tijekom terapije BRAF inhibitorom. Potvrđena stopa odgovora prema procjeni ispitivača bila je 15% (95% CI: 4,4, 34,9), a medijan PFS-a bio je 3,6 mjeseci (95% CI: 1,9, 5,2). Slični su rezultati bili uočeni u 45 bolesnika koji su prešli s monoterapije dabrafenibom na kombinaciju trametinib 2 mg jedanput na dan i dabrafenib 150 mg dvaput na dan u Dijelu C ovog ispitivanja. U tih bolesnika uočena je potvrđena stopa odgovora od 13% (95% CI: 5,0, 27,0) uz medijan PFS-a od

3,6 mjeseci (95% CI: 2, 4).

Monoterapija dabrafenibom

Djelotvornost dabrafeniba u liječenju odraslih bolesnika s inoperabilnim ili metastatskim melanomom pozitivnim na BRAF V600 mutaciju procijenjena je u 3 ispitivanja (BRF113683 [BREAK-3], BRF113929 [BREAK-MB], i BRF113710 [BREAK-2]) uključujući bolesnike s BRAF V600E i/ili

V600K mutacijama.

U ova ispitivanja je ukupno uključeno 402 ispitanika s BRAF V600E i 49 ispitanika s BRAF V600K mutacijom. Bolesnici s melanomom s drugim BRAF mutacijama, izuzev mutacije V600E, bili su isključeni iz ispitivanja djelotvornosti, a ispitivanja s jednom skupinom pokazala su manju aktivnost kod tumora s mutacijom V600K nego kod onih s mutacijom V600E.

Nema raspoloživih podataka o bolesnicima s melanomom koji nose BRAF V600 mutacije osim onih s V600E i V600K. Djelotvornost dabrafeniba u bolesnika koji su ranije liječeni inhibitorima protein kinaze nije bila ispitivana.

Bolesnici koji nisu ranije liječeni (Rezultati faze III ispitivanja [BREAK-3])

Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba procijenjene su u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III [BREAK 3] gdje je uspoređivan dabrafenib s dakarbazinom (DTIC) kod ranije neliječenih bolesnika pozitivnih na BRAF V600E mutaciju s uznapredovalim (inoperabilnim, stadij III) ili metastatskim (stadij IV) melanomom. Bolesnici s melanomom s drugim BRAF mutacijama osim mutacije V600E su bili isključeni.

Primarni cilj ispitivanja bilo je procijeniti djelotvornost dabrafeniba u usporedbi s DTIC-om s obzirom na PFS prema procjeni ispitivača. Bolesnici skupine DTIC su smjeli prijeći na liječenje dabrafenibom nakon nezavisne radiološke potvrde početne progresije. Početne karakteristike su bile uravnotežene između terapijskih skupina. Šezdeset posto bolesnika su bili muškarci i 99,6% bijele rase; medijan dobi je bio 52 godine s 21% bolesnika ≥ 65 godina, 98,4% je imalo ECOG status 0 ili 1, a 97% bolesnika je imalo metastatsku bolest.

U prethodno određenoj analizi s podacima zaključenim 19. prosinca 2011., dosegnuto je značajno poboljšanje primarnog ishoda PFS (HR=0,30; 95% CI 0,18; 0,51; p < 0,0001). Rezultati djelotvornosti iz primarne analize i post-hoc analize s dodanim podacima o praćenju tijekom 6 mjeseci, sažeto su prikazani u tablici 8. Podaci o OS-u iz daljnje post-hoc analize temeljene na podacima sa zaključnim datumom 18. prosinca 2012. prikazani su na slici 3.

Tablica 8 Djelotvornost u ranije neliječenih bolesnika (ispitivanje BREAK-3, 25. lipnja 2012.)

 

Podaci do 19. prosinca 2011.

Podaci do 25. lipnja 2012.

 

 

 

 

 

 

Dabrafenib

DTIC

Dabrafenib

DTIC

 

N=187

N=63

N=187

N=63

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

Medijan, mjeseci

5,1 (4,9; 6,9)

2,7 (1,5; 3,2)

6,9 (5,2; 9,0)

2,7 (1,5; 3,2)

(95% CI)

 

 

 

 

HR (95% CI)

0,30 (0,18; 0,51)

0,37 (0,24; 0,58)

 

P < 0,0001

P < 0,0001

Ukupni odgovora

 

 

 

 

% (95% CI)

53 (45,5; 60,3)

19 (10,2; 30,9)

59 (51,4; 66,0)

24 (14; 36,2)

Trajanje odgovora

 

 

 

 

Medijan, mjeseci

N=99

N=12

N=110

N=15

(95% CI)

5,6 (4,8; NR)

NR (5,0; NR)

8,0 (6,6; 11,5)

7,6 (5,0; 9,7)

Kratice: CI: interval pouzdanosti; DTIC: dakarbazin; HR: omjer hazarda; NR: nije dostignuto a. Definiran kao potvrđeni potpuni + djelomični odgovor.

Prema podacima od 25. lipnja 2012., 35 ispitanika (55,6%) od 63 randomiziranih na DTIC je prešlo na dabrafenib, te je 63% ispitanika randomiziranih na dabrafenib i 79% ispitanika randomiziranih na DTIC imalo progresiju bolesti ili je umrlo. Medijan PFS-a nakon prelaska bio je 4,4 mjeseci.

Tablica 9 Podaci o preživljenju iz primarne i post-hoc analize

Zaključni datum

Terapija

Broj smrti (%)

Omjer hazarda (95% CI)

 

 

 

 

19. prosinca 2011.

DTIC

9 (14%)

0,61 (0,25; 1,48) (a)

 

dabrafenib

21 (11%)

 

 

 

 

 

 

25. lipnja 2012.

DTIC

21 (33%)

0,75 (0,44; 1,29) (a)

 

dabrafenib

55 (29%)

 

 

18. prosinca 2012.

DTIC

28 (44%)

0,76 (0,48; 1,21) (a)

 

dabrafenib

78 (42%)

 

 

 

 

 

 

(a) Bolesnici nisu cenzurirani prilikom prelaska

Podaci o OS-u iz daljnje post-hoc analize temeljene na podacima sa zaključno 18. prosinca 2012. pokazali su da dvanaestomjesečni OS iznosi 63% za DTIC i 70% za dabrafenib.

Slika 3 Kaplan-Meier krivulja ukupnog preživljenja (BREAK-3) (18. prosinca 2012.)

Bolesnici s metastazama u mozgu (Rezultati iz ispitivanja faze II (BREAK-MB)

BREAK-MB je bilo multicentrično otvoreno ispitivanje faze II, u dvije kohorte dizajnirano za procjenu intrakranijalnog odgovora na dabrafenib u ispitanika s histološki potvrđenim melanomom s metastazama u mozgu (stadij IV) i pozitivnom BRAF mutacijom (V600E ili V600K). Ispitanici su grupirani u Kohortu A (ispitanici koji ranije nisu primali lokalnu terapiju za metastaze u mozgu) ili Kohortu B (ispitanici koji su ranije primili lokalnu terapiju za metastaze u mozgu).

Mjera primarnog ishoda ispitivanja bila je ukupna stopa intrakranijalnog odgovora (OIRR) u populaciji bolesnika s V600E mutacijom, prema procjeni ispitivača. Potvrđeni OIRR i ostali rezultati djelotvornosti prema procjeni ispitivača prikazani su u tablici 10.

Tablica 10 Podaci o djelotvornosti u bolesnika s metastazama u mozgu (ispitivanje BREAK-MB)

 

Populacija svih ispitanika koji su primali lijek

 

BRAF V600E (Primarni)

BRAF V600K

 

Kohorta A

Kohorta B

Kohorta A

Kohorta B

 

N=74

N=65

N=15

N=18

Stopa ukupnog intrakranijalnog odgovora; % (95% CI)a

 

 

 

39% (28,0; 51,2)

31% (19,9; 43,4)

7% (0,2; 31,9)

22% (6,4; 47,6)

 

P < 0,001b

P < 0,001b

 

 

Trajanje intrakranijalnog odgovora, medijan, mjeseci (95% CI)

 

 

N=29

N=20

N=1

N=4

 

4,6 (2,8; ND)

6,5 (4,6; 6,5)

2,9 (ND; ND)

3,8 (ND; ND)

Ukupni odgovor, % (95% CI)a

 

 

 

 

38% (26,8; 49,9)

31% (19,9; 43,4)

0 (0; 21,8)

28% (9,7; 53,5)

Trajanje odgovora, medijan, mjeseci (95% CI)

 

 

 

N=28

N=20

NP

N=5

 

5,1 (3,7; ND)

4,6 (4,6; 6,5)

 

3,1 (2,8; ND)

Preživljenje bez progresije bolesti, medijan, mjeseci (95% CI)

 

 

 

3,7 (3,6; 5,0)

3,8 (3,6; 5,5)

1,9 (0,7; 3,7)

3,6 (1,8; 5,2)

Ukupno preživljenje, medijan, mjeseci (95% CI)

 

 

Medijan, mjeseci

7,6 (5,9; ND)

7,2 (5,9; ND)

3,7 (1,6; 5,2)

5,0 (3,5; ND)

Kratice: CI: interval pouzdanosti; ND: nije dostignuto; NP: nije primjenjivo a - Potvrđen odgovor

b – Ovo je ispitivanje dizajnirano za potvrdu ili odbacivanje nulte hipoteze OIRR ≤ 10% (temeljeno na ranijim podacima) u prilog alternativne hipoteze OIRR ≥ 30% u ispitanika s BRAF V600E mutacijom.

Bolesnici koji ranije nisu liječeni ili nakon neuspjeha barem jedne ranije sistemske terapije (Rezultati faze II [BREAK-2])

BRF113710 (BREAK-2) je bilo multicentrično ispitivanje s jednom skupinom u koju je bilo uključeno

92 ispitanika s metastatskim melanomom (stadij IV) s potvrđenom BRAF V600E ili V600K mutacijom melanoma.

Potvrđena stopa odgovora prema procjeni ispitivača u bolesnika s BRAF V600E metastatskim melanomom (n=76) iznosila je 59% (95% CI: 48,2; 70,3), a medijan DoR-a 5,2 mjeseca (95% CI: 3,9; nije bilo moguće izračunati) temeljem medijana vremena praćenja od 6,5 mjeseci. U bolesnika s BRAF V600K pozitivnim metastatskim melanomom (n=16) stopa odgovora je bila 13% (95% CI: 0,0; 28,7), s medijanom DoR-a od 5,3 mjeseci (95% CI: 3,7; 6,8). Iako ograničeno malim brojem bolesnika, medijan ukupnog preživljenja je bio u skladu s podacima o bolesnicima s BRAF V600E pozitivnim tumorima.

Rak pluća nemalih stanica

Ispitivanje BRF113928

Djelotvornost i sigurnost dabrafeniba u kombinaciji s trametinibom ispitivane su u multicentričnom, nerandomiziranom, otvorenom ispitivanju faze II s tri kohorte, u koje su bili uključeni bolesnici s

NSCLC-om stadija IV s BRAF V600E mutacijom. Primarna mjera ishoda bio je ORR određen pomoću ‘Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora’ (engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST 1.1) prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda uključivale su DoR, PFS, OS, sigurnost i populacijsku farmakokinetiku. ORR, DoR i PFS procijenio je i neovisni odbor za procjenu u sklopu analize osjetljivosti.

Kohorte su bile uključene sekvencijski:

Kohorta A: monoterapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan), uključeno 84 bolesnika. 78 bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Kohorta B: kombinirana terapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan i trametinib 2 mg jedanput na dan), uključeno 59 bolesnika. 57 bolesnika imalo je 1-3 linije prethodne sistemske terapije za svoju metastatsku bolest. 2 bolesnika nije prethodno primalo sistemsku terapiju i bilo je uključeno u analizu za bolesnike uključene u Kohortu C.

Kohorta C: kombinirana terapija (dabrafenib 150 mg dvaput na dan i trametinib 2 mg jedanput na dan), 34 bolesnika. Svi su bolesnici primali ispitivani lijek kao prvu liniju terapije za mestastatsku bolest.

Od ukupno 93 bolesnika koliko ih je bilo uključeno u kohorte B i C koje su primale kombiniranu terapiju, većina su bili bijelci (>90%), sa sličnim omjerom žena u odnosu na muškarce (54% naspram 46%), uz medijan dobi od 64 godine u bolesnika na drugoj ili višoj liniji terapije te 68 godina u bolesnika na prvoj liniji. Većina bolesnika (94%) uključenih u kohorte liječene kombiniranom terapijom imala je ECOG funkcionalni status 0 ili 1. 26 (28%) nikada nije pušilo. Većina bolesnika imala je neskvamoznu histologiju. U prethodno liječenoj populaciji, 38 bolesnika (67%) imalo je jednu liniju antitumorske sistemske terapije za metastatsku bolest.

Za ORR kao primarnu mjeru ishoda prema procjeni ispitivača, ORR u populaciji na prvoj liniji terapije bio je 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a u prethodno liječenoj populaciji bio je 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%). Tim je postotcima postignuta statistička značajnost za odbacivanje nulte hipoteze da je ORR za dabrafenib u kombinaciji s trametinibom za ovu populaciju s NSCLC-om iznosio manje od 30% ili 30%. Rezultati za ORR koje je procijenio neovisni odbor za procjenu bili su u skladu s procjenom ispitivača. Odgovor je bio dugotrajan uz medijan DoR-a u prethodno liječenoj populaciji od 9,8 mjeseci (95% CI, 6,9; 16,0) prema procjeni ispitivača. U populaciji na prvoj liniji terapije, 68% bolesnika nije imalo progresiju nakon 9 mjeseci. Medijan DoR-a i PFS-a nije se još mogao procijeniti (Tablica 11). Djelotvornost kombinacije s trametinibom bila je superiorna u neizravnoj usporedbi s monoterapijom dabrafenibom u kohorti A.

Tablica 11 Sažetak djelotvornosti u kohortama na kombiniranom načinu liječenja na temelju ispitivačeve i neovisne radiološke procjene

Mjera ishoda

Analiza

Kombinacija u 1. liniji

Kombinacija u 2. i višim

 

 

N=361

linijama

 

 

 

N=571

Ukupni potvrđeni

Ispitivačeva

22 (61,1%)

38 (66,7%)

odgovor n (%)

 

(43,5; 76,9)

(52,9; 78,6)

(95% CI)

Neovisnog odbora

22 (61,1%)

36 (63,2%)

 

za procjenu

(43,5; 76,9)

(49,3; 75,6)

 

 

 

 

Medijan DoR-a

Ispitivačeva

NO2 (8,3; NO)

9,8 (6,9; 16,0)

Mjeseci (95% CI)

Neovisnog odbora

NO (6,9; NO)

12,6 (5,8; NO)

 

za procjenu

 

 

 

 

 

 

Medijan PFS-a

Ispitivačeva

-3

10,2 (6,9; 16,7)

Mjeseci (95% CI)

Neovisnog odbora

-3

8,6 (5,2; 16,8)

 

za procjenu

 

 

 

 

 

 

Medijan OS-a

-

24,6 (11,7; NO)4

18,2 (14,3; NO)

Mjeseci (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

1 završni datum za podatke: 8. kolovoza 2016.

2 NO: ne može se ocijeniti

3 Medijan PFS-a se trenutno ne može procijeniti

4 Stopa događaja za izračun OS-a bila je 28% pa stoga definirana vrijednost medijana još treba biti potvrđena

Produljenje QT intervala

Najteži slučaj produljenja QTc od > 60 milisekundi (ms) zabilježen je u 3% ispitanika liječenih dabrafenibom (jedan > 500 ms u objedinjenoj populaciji u kojoj se ispitivala sigurnost). U ispitivanju faze III MEK115306 niti jedan bolesnik liječen trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom nije imao najteži slučaj produljenja QTcB > 500 ms; u 1% (3/209) bolesnika QTcB bio je povećan za više od 60 ms u odnosu na početnu vrijednost. U ispitivanju faze III MEK116513 četiri bolesnika (1%) liječenih trametinibom u kombinaciji s dabrafenibom imalo je povećanje QTcB 3. stupnja (> 500 ms). Dvoje od tih bolesnika imalo je povećanje QTcB 3. stupnja (> 500 ms) koje je ujedno bilo i povećanje

> 60 ms od početne vrijednosti.

Potencijalni učinak dabrafeniba na produljenje QT intervala procjenjivan je u ciljanom QT ispitivanju s višestrukim dozama. Supraterapijska doza od 300 mg dabrafeniba dva puta dnevno primjenjivana je u 32 ispitanika s tumorima pozitivnim na BRAF V600 mutaciju. Nije uočen klinički značajan učinak dabrafeniba ili njegovih metabolita na QTc interval.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka dabrafenib u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za melanom i solidne zloćudne tumore (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Dabrafenib se apsorbira oralno pri čemu je medijan vremena postizanja vršne koncentracije u plazmi 2 sata nakon primjene doze. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti dabrafeniba primijenjenog peroralno je 95% (90% CI: 81, 110%). Izloženost dabrafenibu (Cmax i AUC) povećavala se proporcionalno dozi između 12 i 300 mg nakon primjene u jednoj dozi, ali je povećanje bilo manje proporcionalno dozi nakon dva puta dnevno ponovljene doze. Smanjenje izloženosti bilo je opaženo s ponovljenim doziranjem, vjerojatno kao posljedica indukcije vlastitog metabolizma. Srednja vrijednost omjera nakupljanja AUC dan 18/dan 1 bila je 0,73. Nakon primjene 150 mg dva puta dnevno, geometrijska sredina Cmax, AUC(0--) i koncentracije prije doze (C) bile su 1478 ng/ml, 4341 ng*hr/ml i 26 ng/ml.

Primjena dabrafeniba uz hranu smanjila je bioraspoloživost (Cmax i AUC smanjeni za 51% odnosno 31%) i odgodila je apsorpciju kapsula dabrafeniba u usporedbi s primjenom natašte.

Distribucija

Dabrafenib se veže za ljudske proteine plazme i vezan je 99,7%. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene intravenske mikrodoze je 46 l.

Biotransformacija

Metabolizam dabrafeniba je primarno posredovan s CYP2C8 i CYP3A4 kako bi nastao hidroksi- dabrafenib, koji se dalje oksidira putem CYP3A4 i stvara karboksi-dabrafenib. Karboksi-dabrafenib se može dekarboksilirati kroz neenzimatski proces pri čemu se stvara dezmetil-dabrafenib. Karboksi- dabrafenib se izlučuje u žuč i urin. Dezmetil-dabrafenib se također može stvarati u crijevima i reapsorbirati. CYP3A4 metabolizira dezmetil-dabrafenib u oksidativne metabolite. Poluvrijeme hidroksi-dabrafeniba usporedivo je s ishodišnim spojem koji ima poluvrijeme od 10 sati, dok karboksi- i dezmetil-metaboliti imaju duže poluvrijeme (21-22 sata). Srednji AUC omjeri metabolita i roditeljskog spoja nakon primjene ponovljenih doza bile su 0,9, 11 i 0,7 za hidroksi-, karboksi-, i dezmetil-dabrafenib. Temeljeno na izloženosti, relativnoj potentnosti i farmakokinetičkim svojstvima, oba spoja, hidroksi- i dezmetil-dabrafenib vjerojatno pridonose kliničkoj aktivnosti dabrafeniba, dok je za aktivnost karboksi-dabrafeniba malo vjerojatno da će biti značajna.

Dabrafenib je in vitro supstrat humanog P-glikoproteina (Pgp) i mišjeg BCRP-a. Međutim, ovi prijenosnici imaju minimalni učinak na oralnu bioraspoloživost i eliminaciju dabrafeniba te je rizik od klinički značajne interakcije lijekova s inhibitorima Pgp-a ili BCRP-a nizak. In vitro nije dokazano da su dabrafenib i njegova 3 glavna metabolita inhibitori Pgp-a. Pokazalo se da su dabrafenib i dezmetil- dabrafenib umjereni inhibitori proteina rezistencije humanog raka dojke (BCRP); međutim, temeljem kliničke izloženosti, rizik od interakcije lijeka s drugim lijekom je minimalan.

Iako su dabrafenib i njegovi metaboliti, hidroksidabrafenib, karboksidabrafenib i dezmetildabrafenib, bili inhibitori humanih transportera organskih aniona (OAT) 1 i OAT3 in vitro, temeljem kliničke izloženosti rizik od interakcije lijeka s drugim lijekom je minimalan.

Eliminacija

Poluvrijeme dabrafeniba nakon intravenske primjene jedne mikrodoze je 2,6 sati. Poluvrijeme dabrafeniba nakon jedne oralne doze je 8 sati zahvaljujući eliminaciji koja je nakon peroralne primjene, limitirana apsorpcijom (flip-flop farmakokinetika). i.v. klirens plazme je 12 l/h.

Nakon oralne doze, glavni put eliminacije je metabolizam, posredovan s CYP3A4 i CYP2C8. Spojevi koji potječu od dabrafeniba se primarno izlučuju u stolicu, 71% oralne doze pronađeno je u stolici; 23% doze pronađeno je u urinu samo u obliku metabolita.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetre

Analiza populacijske farmakokinetike ukazala je na to da blago povišene razine bilirubina i/ili AST (temeljem klasifikacije Nacionalnog instituta za tumore [NCI]) ne utječu značajno na klirens dabrafeniba nakon peroralne primjene. Dodatno, blago oštećenje jetre definirano bilirubinom i AST nije imalo značajan učinak na plazmatske koncentracije metabolita dabrafeniba. Nisu dostupni podaci za bolesnike s umjerenim i teškim oštećenjem jetre. Kako su jetreni metabolizam i izlučivanje putem

žuči primarni putevi eliminacije dabrafeniba i njegovih metabolita, dabrafenib treba primijenjivati s oprezom u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Analiza populacijske farmakokinetike ukazala je na to da umjereno oštećenje bubrega ne utječe na klirens dabrafeniba nakon peroralne primjene. Iako su podaci za umjereno oštećenje bubrega ograničeni, oni mogu ukazivati da ne postoji klinički značajan učinak. Podaci za osobe s teškim oštećenjem bubrega nisu dostupni (vidjeti dio 4.2).

Starije osobe

Na temelju analize populacijske farmakokinetike dob nije imala značajan učinak na farmakokinetiku dabrafeniba. Dob iznad 75 godina bila je značajan prediktor koncentracije karboksi- i dezmetil- dabrafeniba u plazmi s 40% jačom izloženosti u ispitanika ≥ 75 godina starosti, u usporedbi s ispitanicima < 75 godina.

Tjelesna težina i spol

Na temelju analize populacijske farmakokinetike spol i tjelesna težina su utjecale na klirens dabrafeniba nakon peroralne primjene; težina je također utjecala na volumen distribucije i distribucijski klirens. Te farmakokinetičke razlike se nisu smatrale klinički značajnima.

Rasa

Analiza populacijske farmakokinetike nije pokazala značajne razlike u farmakokinetici dabrafeniba između bolesnika azijskog podrijetla i bijelaca. Nema dovoljno podataka za procjenu potencijalnog utjecaja drugih rasa na farmakokinetiku dabrafeniba.

Pedijatrijska populacija

Nije provedeno niti jedno ispitivanje farmakokinetike dabrafeniba u pedijatrijskih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s dabrafenibom. U in vitro testovima na bakterijama i kulturama stanica sisavaca, i u in vivo na mikronukleus testu na glodavcima, dabrafenib nije pokazao mutagenu ili klastogenu aktivnost.

U kombiniranom ispitivanju plodnosti ženki, ranog embrionalnog i embriofetalnog razvoja u štakora, broj ovarijskih žutih tijela se u skotnih ženki smanjio na 300 mg/kg/dan (približno 3 puta kliničke izloženosti u ljudi temeljeno na AUC-u), ali nije bilo učinka na reproduktivni ciklus, parenje ili plodnost. Razvojna toksičnost, uključujući smrtnost embrija i defekte ventrikularnog septuma i variranje oblika timusa, nađena je pri 300 kg/kg/dan, uz odgođen razvoj skeleta te smanjenje fetalne tjelesne težine na ≥ 20 mg/kg/dan (≥ 0,5 puta kliničke izloženosti u ljudi temeljeno na AUC-u).

Ispitivanja plodnosti mužjaka s dabrafenibom nisu provedena. Međutim, u ispitivanjima s ponovljenim dozama, u štakora i pasa je uočena testikularna degeneracija/deplecija (≥ 0,2 puta kliničke izloženosti u ljudi temeljeno na AUC-u). Promjene na testisima štakora i pasa bile su još uvijek vidljive nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna (vidjeti dio 4.6).

Učinci na kardiovaskularni sustav, uključujući degeneraciju/nekrozu koronarne arterije i/ili krvarenje, hipertrofiju/krvarenje atrioventrikularnog srčanog zaliska, te fibrovaskularnu proliferaciju atrija uočeni su kod pasa (≥ 2 puta kliničke izloženosti temeljeno na AUC-u). Primijećena je žarišna arterijska/perivaskularna upala u različitim tkivima u miševa te povećana incidencija degeneracije hepatičke arterije i spontana degeneracija kardiomiocita s upalom (spontana kardiomiopatija) u štakora (u štakora je izloženost iznosila ≥ 0,5 puta, a u miševa ≥ 0,6 puta kliničke izloženosti). U miševa su primijećeni učinci na jetru, uključujući hepatocelularnu nekrozu i upalu (pri izloženosti ≥ 0,6 puta kliničke izloženosti). Kod nekoliko pasa je nađena bronhoalveolarna upala pluća pri dozama

≥ 20 mg/kg/dan (≥ 9 puta kliničke izloženosti u ljudi temeljeno na AUC-u) te je bila povezana s plitkim i/ili teškim disanjem.

Kod pasa i štakora su nakon aplikacije dabrafeniba uočeni reverzibilni hematološki učinci. U ispitivanjima trajanja do 13 tjedana, kod pasa i štakora je nađeno smanjenje broja retikulocita i/ili crvenih krvnih stanica (≥ 10 odnosno 1,4 puta kliničke izloženosti).

U ispitivanjima juvenilne toksičnosti na štakorima, uočeni su učinci na rast (skraćena duga nožna kost), bubrežna toksičnost (tubularni depoziti, povećana incidencija kortikalnih cisti, tubularna bazofilija te reverzibilna povećanja koncentracije ureje i/ili kreatinina) i testikularna toksičnost (degeneracija i dilatacija kanalića) (≥ 0,2 puta kliničke izloženosti u odraslih ljudi temeljeno na AUC-u).

Dabrafenib je bio fototoksičan u in vitro testu na mišjim fibroblastima 3T3 Neutral Red Uptake (NRU) i in vivo pri dozama ≥ 100 mg/kg (> 44 puta kliničke izloženosti temeljeno na Cmax) u ispitivanju fototoksičnosti nakon peroralne primjene kod bezdlakih miševa.

Kombinacija s trametinibom

U ispitivanju na psima u kojem su se trametinib i dabrafenib davali u kombinaciji tijekom 4 tjedna, bili su uočeni znakovi gastrointestinalne toksičnosti i smanjena celularnost limfnog tkiva timusa pri nižim izloženostima nego u pasa kojima se davao samo trametinib. Inače su bile uočene slične toksičnosti kao u usporedivim ispitivanjima monoterapije.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična magnezijev stearat silicijev dioksid, koloidni

Ovojnica kapsule

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) hipromeloza (E464)

Tinta za označavanje:

željezov oksid, crni (E172)

šelak propilenglikol

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Neprozirna bijela boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) sa polipropilenskim zatvaračem s navojem i silika gelom kao sredstvom za sušenje.

Svaka boca sadrži 28 ili 120 tvrdih kapsula

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tafinlar 50 mg tvrde kapsule

EU/1/13/865/001

EU/1/13/865/002

Tafinlar 75 mg tvrde kapsule

EU/1/13/865/003

EU/1/13/865/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

26. kolovoza 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept