Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tagrisso (osimertinib mesylate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTagrisso
ATK šifraL01XE
Tvarosimertinib mesylate
ProizvođačAstraZeneca AB

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

TAGRISSO 40 mg filmom obložene tablete

TAGRISSO 80 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

TAGRISSO 40 mg tablete

Svaka tableta sadrži 40 mg osimertiniba (u obliku osimertinibmesilata).

TAGRISSO 80 mg tablete

Svaka tableta sadrži 80 mg osimertiniba (u obliku osimertinibmesilata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

TAGRISSO 40 mg tablete

Okrugle, bikonveksne, bež tablete promjera 9 mm, s utisnutom oznakom “AZ” i “40” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

TAGRISSO 80 mg tablete

Ovalne, bikonveksne, bež tablete dimenzija 7,25 x 14,5 mm, s utisnutom oznakom “AZ” i “80” na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

TAGRISSO je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small-cell lung cancer, NSCLC) s pozitivnom T790M mutacijom receptora epidermalnog faktora rasta (engl. epidermal growth factor receptor, EGFR).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom TAGRISSO treba započeti liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, potrebno je odrediti status T790M mutacije EGFR-a. Status T790M mutacije EGFR-a treba se odrediti korištenjem validirane metode testiranja (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza je 80 mg osimertiniba jedanput dnevno do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti.

Ako se propusti doza lijeka TAGRISSO, potrebno ju je nadoknaditi, osim ako je sljedeća doza predviđena za manje od 12 sati.

TAGRISSO se može uzimati s ili bez hrane, u isto vrijeme svakog dana.

Prilagodba doze

Ovisno o sigurnosti i podnošljivosti lijeka u pojedinog bolesnika, može biti potreban privremen prekid i/ili smanjenje doze. Ako je potrebno smanjenje doze, ona se treba smanjiti na 40 mg jedanput dnevno.

Smjernice za smanjenje doze u slučaju toksičnosti nuspojava navedene su u Tablici 1.

Tablica 1. Preporučene prilagodbe doze lijeka TAGRISSO

Ciljni

 

Nuspojavaa

 

organ

 

Prilagodba doze

Plućni

 

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Trajno prekinite primjenu lijeka TAGRISSO

Srčani

 

QTc interval veći od 500 msek na

Privremeno prekinite primjenu lijeka TAGRISSO

 

 

najmanje 2 različita EKG-a

dok QTc interval ne bude manji od 481 msek ili se

 

 

 

ne vrati na početnu vrijednost, ako je ona bila veća

 

 

 

ili jednaka 481 msek, te zatim nastavite primjenu

 

 

 

uz smanjenu dozu (40 mg)

 

 

Produljenje QTc intervala uz

Trajno prekinite primjenu lijeka TAGRISSO

 

 

znakove/simptome ozbiljne aritmije

 

Drugo

 

Nuspojava stupnja 3 ili većeg

Privremeno prekinite primjenu lijeka TAGRISSO

 

 

 

do 3 tjedna

 

 

Ako se nuspojava stupnja 3 ili većeg

Primjena lijeka TAGRISSO može se ponovno

 

 

ublaži do stupnja 0-2 nakon

započeti pri istoj dozi (80 mg) ili pri smanjenjoj

 

 

privremenog prekida primjene lijeka

dozi (40 mg)

 

 

TAGRISSO do 3 tjedna

 

 

 

Ako se nuspojava stupnja 3 ili većeg

Trajno prekinite primjenu lijeka TAGRISSO

 

 

ne ublaži na stupanj 0-2 nakon

 

 

 

privremenog prekida primjene lijeka

 

 

 

TAGRISSO do 3 tjedna

 

a Napomena: Intenzitet kliničkih nuspojava procijenjen prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (CTCAE) Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.0.

EKG: Elektrokardiogram; QTc: QT interval korigiran prema srčanoj frekvenciji

Posebne populacije

Nije potrebna prilagodba doze s obzirom na dob, tjelesnu težinu, spol, etničku pripadnost ili pušački status bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi specifično ocijenila učinak oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku osimertiniba. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin ≤gornje granice normale (GGN) i vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) >GGN ili ukupni bilirubin >1,0 do 1,5 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a) ni onih s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin između 1,5 i 3 x GGN i bilo koja vrijednost AST-a), ali je potreban oprez kada se TAGRISSO primjenjuje u ovih bolesnika. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka nisu ustanovljene u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Dok ne postanu dostupni dodatni podaci, primjena u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre se ne preporučuje (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi specifično ocijenila učinak oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku osimertiniba. Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega dostupni su ograničeni podaci. Sigurnost i djelotvornost ovog lijeka nisu ustanovljene u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega [klirens kreatinina (CLcr) <15 ml/min, izračunato pomoću Cockcroft- Gaultove jednadžbe], ili koji su na dijalizi. Potreban je oprez prilikom liječenja bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i završnim stadijem oštećenja funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka TAGRISSO u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Ovaj lijek je za peroralnu primjenu. Tabletu treba progutati cijelu s vodom, te se ne smije drobiti, lomiti ili žvakati.

Ako bolesnik ne može progutati tabletu, tableta se može prije primjene dispergirati (raspršiti) u 50 ml negazirane vode. Tabletu treba ubaciti u vodu bez drobljenja, miješati dok se ne rasprši i odmah progutati. Potrebno je dodati dodatnih pola čaše vode kako bi se osiguralo da nema zaostalog sadržaja, te odmah progutati. Ne smiju se dodavati druge vrste tekućine.

Ako je potrebna primjena nazogastričnom sondom, potrebno je slijediti gore opisan proces, uz primjenu volumena od 15 ml za početnu disperziju i 15 ml za ispiranje zaostalog sadržaja. Dobivenih 30 ml tekućine treba primijeniti u skladu s uputama proizvođača nazogastrične sonde, uz odgovarajuće ispiranje vodom. Disperzija i preostali sadržaj trebaju se primijeniti unutar 30 minuta od dodavanja tablete u vodu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Gospina trava se ne smije primjenjivati zajedno s lijekom TAGRISSO (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena statusa T790M mutacije EGFR-a

Kada se razmatra primjena lijeka TAGRISSO za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a, važno je odrediti status T790M mutacije EGFR-a. Testiranje se mora provesti primjenom validirane metode, uz korištenje tumorske DNK dobivene iz uzorka tkiva ili cirkulirajuće tumorske DNK (ctDNK) dobivene uzorka plazme.

Smiju se koristiti samo robusni, pouzdani i osjetljivi testovi koji su dokazano korisni za određivanje statusa T790M mutacije u tumorskoj DNK (iz uzorka tkiva ili plazme).

Pozitivan status T790M mutacije, određen korištenjem testova koji se temelje na uzorku tkiva ili plazme, upućuje na podobnost za liječenje lijekom TAGRISSO. Međutim, ako se pri korištenju testa temeljenog na ctDNK dobivenoj iz uzorka plazme dobije negativan rezultat, preporučuje se provesti nastavno testiranje s uzorkom tkiva kada god je to moguće, zbog mogućih lažno negativnih rezultata pri korištenju testa koji se temelji na uzorku plazme.

Intersticijska bolest pluća (IBP)

U kliničkim ispitivanjima, u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO, zamijećeni su slučajevi teške, po život opasne ili fatalne intersticijske bolesti pluća (IBP) ili nuspojava nalik IBP-u (npr. pneumonitis). U većini slučajeva, stanje se poboljšalo ili razriješilo uz privremeni prekid liječenja. Bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan liječenjem, penumonitis uzrokovan zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivnog IBP-a bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Intersticijska bolest pluća (IBP) ili nuspojave nalik IBP-u (npr. pneumonitis) prijavljene su u 3,5% i bile fatalne u 0,6% od 833 bolesnika koji su primili lijek TAGRISSO u ispitivanjima iz programa AURA. Incidencija IBP-a bila je 8,2% u bolesnika japanskog porijekla, 1,9% u bolesnika azijskog porijekla i 2,9% u bolesnika ne-azijskog porijekla. (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je provesti pomnu procjenu svih bolesnika s akutnim nastupom i/ili neobjašnjivim pogoršanjem plućnih simptoma (dispneja, kašalj, vrućica) kako bi se isključio IBP. Liječenje ovim lijekom treba se prekinuti dok se navedeni simptomi ne istraže. Ako se dijagnosticira IBP, primjena lijeka TAGRISSO mora se trajno prekinuti, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje.

Produljenje QTc intervala

U bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO dolazi od produljenja QTc intervala. Produljenje QTc intervala može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih tahiaritmija (npr. torsade de pointes) ili iznenadne smrti. U ispitivanjima AURAex i AURA2 nisu prijavljeni događaji aritmija (vidjeti dio 4.8). Bolesnici s klinički važnim abnormalnostima u ritmu i provodljivosti, mjereno pomoću elektrokardiograma (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval veći od 470 msek) bili su isključeni iz ovih ispitivanja (vidjeti dio 4.8).

Primjenu osimertiniba u bolesnika s urođenim sindromom dugog QT intervala potrebno je izbjegavati, kada je to moguće. U bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, abnormalnostima elektrolita ili onih koji uzimaju lijekove za koje je poznato da produljuju QTc interval potrebno je razmotriti redovito praćenje pretragama elektrokardiograma i elektrolita. Liječenje se mora privremeno prekinuti u bolesnika u kojih se na najmanje dva različita EKG-a pokaže QTc interval veći od 500 msek, sve dok QTc interval ne bude manji od 481 msek ili do povratka QTc intervala na početnu vrijednost, ako je ona bila veća ili jednaka 481 msek, nakon čega se liječenje lijekom TAGRISSO može nastaviti pri smanjenoj dozi, kako je opisano u Tablici 1. Osimertinib treba trajno prekinuti u bolesnika u kojih dođe do kombinacije produljenja QTc intervala i bilo čega sljedećeg: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znakovi/simptomi ozbiljne aritmije.

Promjene srčane kontraktilnosti

U kliničkim je ispitivanjima smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijekte (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) za 10% ili više odnosno njezin pad na manje od 50% zabilježen u 4,0% (26/655) bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u kojih je LVEF ocijenjen na početku ispitivanja i još najmanje jednom nakon toga. Na temelju dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja nije moguće utvrditi uzročnu vezu između učinaka na promjene srčane kontraktilnosti i lijeka TAGRISSO. U bolesnika s faktorima rizika za srčane bolesti i onih sa stanjima koja mogu utjecati na LVEF potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući ocjenu LVEF-a na početku i tijekom liječenja. U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju relevantni srčani znakovi/simptomi potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući ocjenu LVEF-a.

Keratitis

Keratitis je prijavljen u 0,7% (n=6) od 833 bolesnika liječena lijekom TAGRISSO u ispitivanjima iz programa AURA. Bolesnike u kojih se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na keratitis, kao što su akutni nastup ili pogoršanje crvenila oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamagljena vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologije (vidjeti Tablicu 1 u dijelu 4.2).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetičke interakcije

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti izloženost osimertinibu. Osimertinib može povećati izloženost supstratima BCRP-a.

Djelatne tvari koje mogu povećati koncentracije osimertiniba u plazmi

In vitro ispitivanja su pokazala da se I. faza metabolizma osimertiniba pretežno odvija preko CYP3A4 i CYP3A5. U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika, istodobna primjena s 200 mg itrakonazola dvaput dnevno (jaki inhibitor CYP3A4) nije imala klinički značajan učinak na izloženost osimertinibu (površina ispod krivulje (AUC) se povećala za 24% i Cmax se smanjila za 20%). Stoga, nije vjerojatno da će inhibitori CYP3A4 utjecati na izloženost osimertinibu. Drugi katalitički enzimi nisu identificirani.

Djelatne tvari koje mogu smanjiti koncentracije osimertiniba u plazmi

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika, istodobna primjena rifampicina (600 mg dnevno tijekom 21 dan) smanjila je vrijednost AUC osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže za 78%. Slično, izloženost metabolitu AZ5104 smanjila se za 82% za vrijednost AUC i 78% za vrijednost Cmax. Preporučuje se izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CY3A4 (npr. fenitoin, rifampicin i karbamazepin) s lijekom TAGRISSO. Umjereni induktori CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil) također mogu smanjiti izloženost osimertinibu te ih je potrebno primjenjivati s oprezom ili izbjegavati, kada je to moguće. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi uputili na preporuku za prilagodbu doze lijeka TAGRISSO. Istodobna primjena gospine trave je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Učinak djelatnih tvari koje smanjuju želučanu kiselinu na osimertinib

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena omeprazola nije dovela do klinički značajnih promjena u izloženosti osimertinibu. Lijekovi koji mijenjaju pH želuca mogu se primjenjivati istodobno s lijekom TAGRISSO bez ikakvih ograničenja.

Djelatne tvari na čiju koncentraciju u plazmi može utjecati TAGRISSO

Temeljeno na in vitro ispitivanjima, osimertinib je kompetitivni inhibitor BCRP transportera.

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena lijeka TAGRISSO i rosuvastatina (osjetljiv BCRP supstrat) povećala je vrijednosti AUC i Cmax rosuvastatina za 35% odnosno 72%. Bolesnike koji istodobno uzimaju lijekove čija dispozicija ovisi o BCRP-u i s uskim terapijskim indeksom treba pomno pratiti zbog znakova promijenjene podnošljivosti istodobno primjenjivanog lijeka, koja je rezultat povećane izloženosti tijekom uzimanja lijeka TAGRISSO (vidjeti dio 5.2).

U kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju, istodobna primjena lijeka TAGRISSO i simvastatina (osjetljiv CYP3A4 supstrat) smanjila je vrijednosti AUC i Cmax simvastatina za 9% odnosno 23%. Ove su promjene male i nije vjerojatno da su klinički značajne. Kliničke farmakokinetičke interakcije sa supstratima CYP3A4 nisu vjerojatne. Interakcije za druge enzime regulirane receptorom za pregnan- X, osim za CYP3A4, nisu ispitane. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja lijekom TAGRISSO. Bolesnike treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepcije tijekom sljedećih razdoblja nakon dovršetka liječenja ovim lijekom: najmanje 2 mjeseca za žene i 4 mjeseca za muškarce. Ne može se isključiti rizik od smanjene izloženosti hormonskim kontraceptivima.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni osimertiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (embrioletalnost, smanjen rast fetusa i smrt novorođenčeta, vidjeti dio 5.3). Temeljeno na njegovom mehanizmu djelovanja i nekliničkim podacima, osimertinib može uzrokovati štetne učinke na fetus kada se primjenjuje u trudnica. TAGRISSO se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje osimertinibom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se osimertinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Nema dovoljno podataka o izlučivanju osimertiniba ili njegovih metabolita u mlijeko životinja. Međutim, osimertinib i njegovi metaboliti otkriveni su u štenaca koji sisaju te su postojali štetni učinci na rast štenaca i preživljenje (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom TAGRISSO.

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka TAGRISSO na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja na životinjama pokazali su da osimertinib ima učinke na muške i ženske reproduktivne organe te da može smanjiti plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TAGRISSO ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ispitivanja u bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a koji su se prethodno liječili inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a

Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost lijeku TAGRISSO u 690 bolesnika s rakom pluća nemalih stanica pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a koji su se prethodno liječili inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a. Ti su bolesnici primali TAGRISSO u dozi od 80 mg dnevno u jednom randomiziranom ispitivanju faze 3 (AURA3 – samo druga linija) i dva ispitivanja s jednom skupinom (AURAex i AURA2 – druga ili kasnija linija) (vidjeti dio 5.1). U ispitivanju AURA3 medijan trajanja ispitivanog liječenja iznosio je 8,1 mjesec za bolesnike u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO (n=279) te 4,2 mjeseca za bolesnike u skupini liječenoj kemoterapijom (n=136). Većina bolesnika iz objedinjenih ispitivanja faze 2 prethodno je bila opsežno liječena: 68% bolesnika primilo je najmanje 2 prethodna režima liječenja, dok je njih 46% prethodno primilo 3 ili više terapijskih linija. Uz liječenje inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a, približno dvije trećine (63%) bolesnika prethodno su primile i kemoterapiju na bazi platine. Ukupni medijan trajanja ispitivanog liječenja u ispitivanjima AURAex i AURA2 iznosio je 13 mjeseci (N=411). Većina nuspojava bile su stupnja 1 ili 2 po težini. Najčešće prijavljivane nuspojave bile su proljev (44%) i osip (41%). Učestalost nuspojava stupnja 3 i stupnja 4 u oba ispitivanja bila je 26% odnosno 2%. U bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u dozi od 80 mg jedanput dnevno, do smanjenja doze zbog nuspojava došlo je u 2,3% bolesnika. Do prekida liječenja zbog nuspojava ili odstupanja u laboratorijskim parametrima došlo je u 6,5% bolesnika.

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su u anamnezi imali IBP, IBP izazvan liječenjem, penumonitis uzrokovan zračenjem koji je zahtijevao liječenje steroidima ili bilo kakav dokaz klinički aktivnog IBP-a. U ta ispitivanja nisu bili uključeni ni bolesnici s klinički važnim abnormalnostima srčanog ritma i provodljivosti, koji su se mjerili elektrokardiogramom (EKG) u mirovanju (npr. QTc interval dulji od 470 msek). Bolesnicima se ocjenjivao i LVEF, pri probiru i svakih 12 tjedana nakon toga.

Tablični prikaz nuspojava

Gdje je to bilo moguće, nuspojave su u kategorije učestalosti navedene u Tablici 2 razvrstane na temelju incidencije usporedivih prijava nuspojava iz objedinjenih podataka prikupljenih u

690 prethodno liječenih bolesnika pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a koji su primali TAGRISSO u dozi od 80 mg dnevno u ispitivanjima AURA3, AURAex i AURA2.

Nuspojave su navedene prema MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava, nuspojave su navedene po učestalosti, uz najčešće nuspojave navedene prve. Unutar svake definicije učestalosti, nuspojave su navedene po ozbiljnosti, padajućim redoslijedom. Nadalje, odgovarajuće kategorije učestalosti svih nuspojava definirane su na temelju CIOMS III konvencije: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); manje često (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10 000 to <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Tablica 2 sažeto prikazuje nuspojave iz ispitivanja AURAex (faze 2), AURA2 i AURA3 prijavljene u bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka TAGRISSO.

Tablica 2. Nuspojave prijavljene u ispitivanjima iz programa AURAa

Organski sustav

Pojam prema MedDRA-

Ukupna učestalost

Učestalost nuspojava

prema MedDRA

i

prema CIOMS

stupnja 3 ili višeg

klasifikaciji

 

konvenciji (svi

prema CTCAE

 

 

stupnjevi prema

 

 

 

CTCAE)b

 

Poremećaji dišnog

Intersticijska bolest plućac

Često (3,2%)d

1,3%

sustava, prsišta i

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

Poremećaji

Proljev

Vrlo često (44%)

1,0%

probavnog sustava

 

 

 

Stomatitis

Vrlo često (15%)

0%

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

Keratitise

Manje često (0,9%)

0%

Poremećaji kože i

Osipf

Vrlo često (41%)

0,7%

potkožnog tkiva

 

 

 

 

Suha kožag

Vrlo često (29%)

0%

 

 

 

 

 

Paronihijah

Vrlo često (27%)

0%

 

Pruritusi

Vrlo često (15%)

0%

 

 

 

 

Pretrage

Produljenje

Manje često (0,7%)

 

 

QTc intervalaj

 

 

(Nalazi temeljeni na

Smanjen broj trombocitak

Vrlo često (54%)

2,1%

rezultatima pretraga,

 

 

 

predstavljeni kao

 

 

 

promjene stupnja

 

 

 

prema CTCAE)

 

 

 

 

Sniženi leukocitik

Vrlo često (66%)

2,4%

 

 

 

 

 

Sniženi neutrofilik

Vrlo često (32%)

4,3%

aPodaci su kumulativni iz ispitivanja faze 3 (AURA3) i faze 2 (AURAex i AURA2); prikazani su samo događaji u bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka TAGRISSO.

bZajednički terminološki kriteriji za nuspojave Nacionalnog instituta za rak, verzija 4.0.

cUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: Intersticijska bolest pluća i pneumonitis.

dPrijavljena su 4 događaja stupnja 5 (fatalna) prema CTCAE.

eUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: keratitis, točkasti keratitis, erozija rožnice, oštećenje epitela rožnice, oštećenje rožnice.

fUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma za nuspojave osipa: osip, generalizirani osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pustularni osip, eritem, folikulitis, akne, dermatitis i akneiformni dermatitis.

gUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: suha koža, pucanje kože (fisure), kseroza, ekcem.

hUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: poremećaj ležišta nokta, upala ležišta nokta, osjetljivost ležišta nokta, promjena boje nokta, poremećaj nokta, toksičnost za nokte, distrofija nokta, infekcija nokta, brazdanje nokta, onihoklazija, oniholiza, onihomadeza, paronihija.

iUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: pruritus, generalizirani pruritus, pruritus očne vjeđe.

jPredstavlja incidenciju bolesnika koji su imali produljenje QTcF intervala na > 500 msek.

kPredstavlja incidenciju rezultata laboratorijskih pretraga, ne prijavljenih nuspojava.

Tablica 3. Nuspojave u ispitivanju AURA3a

Organski sustav

Ukupna učestalost

Ukupna učestalost uz kemoterapiju

prema MedDRA

uz TAGRISSO

(pemetreksed/cisplatin ili

klasifikaciji

(N=279)

pemetreksed/karboplatin)

 

 

 

(N=136)

 

 

 

 

 

Stupanj prema

Bilo koji stupanj

Stupanj 3 ili viši

Bilo koji stupanj

Stupanj 3 ili viši

NCI klasifikaciji

(%)

(%)

(%)

(%)

Preporučeni pojam prema MedDRA klasifikaciji

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Intersticijska

3,6

0,4

0,7

0,7

bolest plućab,c

Poremećaji oka

 

 

 

 

Keratitisd

1,1

0,7

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Proljev

1,1

1,5

Stomatitis

1,5

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Osipe

0,7

5,9

Suha kožaf

4,4

Paronihijag

1,5

Pruritush

5,1

Pretrage

 

 

 

 

Produljenje

1,4

0,7

QTc intervalai

 

 

 

 

(Nalazi temeljeni na rezultatima pretraga, predstavljeni kao promjene stupnja prema CTCAE)

Smanjen broj

0,7

7,4

trombocitaj

 

 

 

 

Sniženi leukocitij

1,1

5,3

 

 

 

 

 

Sniženi neutrofilij

2,2

aPodaci su kumulativni iz ispitivanja AURA3; prikazani su samo događaji u bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu lijeka TAGRISSO

bUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: intersticijska bolest pluća i pneumonitis.

cPrijavljen je 1 događaj stupnja 5 (fatalan) prema CTCAE.

dUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: keratitis, točkasti keratitis, erozija rožnice, oštećenje epitela rožnice, oštećenje rožnice.

eUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma za nuspojave osipa: osip, generalizirani osip, eritematozni osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pustularni osip, eritem, folikulitis, akne, dermatitis i akneiformni dermatitis.

fUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: suha koža, pucanje kože (fisure), kseroza, ekcem.

gUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: poremećaji nokta, poremećaji ležišta nokta, upala ležišta nokta, osjetljivost ležišta nokta, promjena boje nokta, poremećaj nokta, distrofija nokta, infekcija nokta, brazdanje nokta, onihoklazija, oniholiza, onihomadeza, paronihija.

hUključuje slučajeve prijavljene unutar skupnog pojma: pruritus, generalizirani pruritus, pruritus očne vjeđe.

i j

Predstavlja incidenciju bolesnika koji su imali produljenje QTcF intervala na > 500 ms. Predstavlja incidenciju rezultata laboratorijskih pretraga, ne prijavljenih nuspojava.

Sigurnosni nalazi iz ispitivanja faze 2 AURAex i AURA2 s jednom skupinom u načelu su bili u skladu s onima opaženima u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO u ispitivanju AURA3. Nije primijećena dodatna ili neočekivana toksičnost, a nuspojave se podudaraju prema vrsti, težini i učestalosti.

Opis odabranih nuspojava

Intersticijska bolest pluća (IBP)

U ispitivanjima iz programa AURA, incidencija IBP-a bila je 8,2% u bolesnika japanskog porijekla, 1,9% u bolesnika ne-japanskog azijskog porijekla i 2,9% u ne-azijskih bolesnika. Medijan vremena do nastupa IBP-a ili nuspojava nalik IBP-u bio je 2,8 mjeseci (vidjeti dio 4.4).

Produljenje QTc intervala

Od 833 bolesnika liječena lijekom TAGRISSO u dozi od 80 mg u ispitivanjima iz programa AURA, 0,7% bolesnika (n=6) imalo je QTc interval veći od 500 msek, dok je 2,9% bolesnika (n=24) imalo povećanje QTc intervala u odnosu na početnu vrijednost veće od 60 msek. Farmakokinetička analiza s lijekom TAGRISSO predvidjela je povećanje produljenja QTc intervala ovisno o koncentraciji. Tijekom ispitivanja iz programa AURA nisu prijavljene aritmije povezane s QTc intervalom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Gastrointestinalni učinci

U ispitivanjima iz programa AURA, proljev je prijavljen u 43,5% bolesnika od čega je

36,8% događaja bilo stupnja 1, 5,5% stupnja 2, a 1,0% stupnja 3; nije prijavljen nijedan događaj stupnja 4 ili 5. U 0,3% bolesnika bilo je potrebno smanjenje doze, a u njih 0,7% privremeni prekid primjene lijeka. Jedan je događaj (0,1%) doveo do prekida liječenja. Medijan vremena do nastupa u ispitivanju AURA3 bio je 22 dana, dok je medijan trajanja događaja stupnja 2 iznosio 5,5 dana.

Starije osobe

U ispitivanju AURA3 (N=279), 41% bolesnika bilo je u dobi od 65 i više godina, od čega je 15% bilo u dobi od 75 i više godina. U usporedbi s mlađim ispitanicima (u dobi <65 godina), više je ispitanika u dobi od ≥65 godina prijavilo nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze ispitivanog lijeka (privremeni prekid ili smanjenje doze) (5,3% naspram 4,2%). Vrste prijavljenih nuspojava bile su slične bez obzira na dob. Stariji bolesnici prijavili su više nuspojava stupnja 3 ili višeg, u usporedbi s mlađim bolesnicima (5,3% naspram 2,4%). Nisu zamijećene sveukupne razlike u djelotvornosti između ovih i mlađih ispitanika. U analizi ispitivanja faze 2 iz programa AURA primijećeni su dosljedni rezultati za sigurnost i djelotvornost.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim ispitivanjima lijeka TAGRISSO, ograničen je broj bolesnika liječen dozama do 240 mg dnevno, bez toksičnosti koja ograničava dozu. U tim ispitivanjima, u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u dozama od 160 mg i 240 mg dnevno, došlo je do povećanja učestalosti i težine niza nuspojava tipično induciranih EGFR TKIem (prvenstveno proljeva i kožnog osipa) u usporedbi s dozom od 80 mg. Iskustvo sa slučajnim predoziranjem u ljudi je ograničeno. Svi slučajevi su bili izolirani slučajevi bolesnika koji su greškom uzeli dodatnu dozu lijeka TAGRISSO, bez ikakvih kliničkih posljedica.

Ne postoji specifično liječenje u slučaju predoziranja lijekom TAGRISSO. U slučaju sumnje na predoziranje, primjenu lijeka TAGRISSO treba privremeno prekinuti i započeti simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi, inhibitori protein kinaze ATK oznaka: L01XE35.

Mehanizam djelovanja

Osimertinib je inhibitor tirozin kinaze. On je ireverzibilni inhibitor receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR) koji sadrži senzibilizirajuće mutacije (EGFRm) i T790M mutaciju rezistencije na inhibitore tirozin kinaze.

Farmakodinamički učinci

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib ima visoku potentnost i inhibitornu aktivnost spram EGFR-a u staničnim linijama raka pluća nemalih stanica (NSCLC) u rasponu svih klinički relevantnih senzibilizirajućih mutacija i T790M mutacija EGFR-a (utvrđene vrijednosti IC50 od 6 nM do 54 nM za fosfo-EGFR). To dovodi do inhibicije rasta stanica, istodobno pokazujući značajno manje aktivnosti spram EGFR-a u staničnim linijama divljeg tipa (utvrđene vrijednosti IC50 od 480 nM do 1,8 µM za fosfo-EGFR). In vivo peroralna primjena osimertiniba u miševa dovodi do smanjenja tumora i u slučaju EGFRm i T790M ksenografta NSCLC-a i u slučaju transgeničnih modela raka pluća.

Elektrofiziologija srca

Potencijal lijeka TAGRISSO za produljenje QTc intervala procijenjen je u 210 bolesnika koji su primali osimertinib u dozi od 80 mg dnevno, u ispitivanju AURA2. Prikupljeni su serijski EKG-ovi nakon primjene jednokratne doze i u stanju dinamičke ravnoteže, kako bi se procijenio učinak osimertiniba na QTc interval. Farmakokinetička analiza predvidjela je produljenje QTc intervala povezano s lijekom od 14 msek za dozu od 80 mg, uz gornju granicu od 16 msek (CI 90%)

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prethodno liječeni bolesnici s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURA3

Djelotvornost i sigurnost lijeka TAGRISSO u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M, kojima je bolest uznapredovala tijekom ili nakon liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a, dokazane su u randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju faze 3 (AURA3). Svi su bolesnici morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, koja se određivala cobas testom za mutacije EGFR-a provedenim u središnjem laboratoriju prije randomizacije. Status mutacije T790M ocjenjivao se i korištenjem ctDNK dobivene iz uzorka plazme uzetog tijekom probira. Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) prema ocjeni ispitivača. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), trajanje odgovora i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) prema ocjeni ispitivača.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 (TAGRISSO : dvojna kemoterapija na bazi platine) za primanje lijeka TAGRISSO (n=279) ili dvojne kemoterapije na bazi platine (n=140). Randomizacija je bila stratificirana prema etničkoj pripadnosti (Azijci i ostali). Bolesnici u skupini liječenoj lijekom TAGRISSO primali su TAGRISSO peroralno u dozi od 80 mg jedanput dnevno sve dok nisu prestali podnositi terapiju ili dok ispitivač nije utvrdio da više ne ostvaruju kliničku korist. Kemoterapija se sastojala od pemetrekseda u dozi od 500 mg/m2 i karboplatina AUC5 ili pemetrekseda u dozi od

500 mg/m2 i cisplatina u dozi od 75 mg/m2, a primjenjivala se 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 6 ciklusa. Bolesnici kojima bolest nije uznapredovala nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom (pemetreksed u dozi od 500 mg/m2 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa). Ispitanicima u skupini liječenoj kemoterapijom koji su doživjeli objektivnu radiološku progresiju (prema ocjeni ispitivača i potvrđenu neovisnom središnjom procjenom snimaka) ponuđena je mogućnost da započnu liječenje lijekom TAGRISSO.

Početne demografske karakteristike i karakteritike bolesti u cjelokupnoj ispitivanoj populaciji bile su sljedeće: medijan dobi 62 godine, dob ≥ 75 godina (15%), žene (64%), bijelci (32%), Azijci (65%), osobe koje nikad nisu pušile (68%), WHO (World Health Organization) funkcionalni status 0 ili 1 (100%). Pedeset i četiri posto (54%) bolesnika imalo je visceralne metastaze izvan toraksa, uključujući 34% bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS) (utvrđenima na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u) i 23% bolesnika s jetrenim metastazama. Četrdeset i jedan posto (41%) bolesnika imalo je metastatsku koštanu bolest.

Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u usporedbi s onima koji su primali kemoterapiju. Tablica 4 sažeto prikazuje rezultate djelotvornosti iz ispitivanja AURA3 prema ocjeni ispitivača, dok je na Slici 1 prikazana Kaplan-Meierova krivulja PFS-a. Podaci za ukupno preživljenje nisu bili zreli u trenutku provedbe ove početne analize OS-a.

Tablica 4. Rezultati djelotvornosti iz ispitivanja AURA3 prema ocjeni ispitivača

Parametar djelotvornosti

TAGRISSO

 

Kemoterapija

 

(N=279)

 

(N=140)

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja (% zrelosti)

140 (50)

110 (79)

 

 

 

 

Medijan, mjeseci (95% CI)

10,1 (8,3; 12,3)

4,4 (4,2; 5,6)

 

 

 

 

HR (95%CI); p-vrijednost

0,30 (0,23;0,41); p-vrijednost < 0,001

 

 

 

 

Ukupno preživljenje1

 

 

 

 

 

 

 

Broj smrtnih slučajeva (% zrelosti)

69 (24,7)

40 (28,6)

 

 

 

 

Medijan OS-a, mjeseci (95% CI)

NI (20,5; NI)

 

NI (20,5; NI)

 

 

 

 

HR (95%CI); p-vrijednost

0,72 (0,48; 1,09); p-vrijednost = 0,121

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora2

 

 

 

 

 

 

 

Broj odgovora, stopa odgovora (95% CI)

 

71% (65; 76)

 

31% (24; 40)

 

 

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI); p-vrijednost

5,4 (3,5; 8,5); p-vrijednost < 0,001

 

 

 

 

Trajanje odgovora2

 

 

 

 

 

 

Medijan, mjeseci (95% CI)

9,7 (8,3; 11,6)

 

4,1 (3,0; 5,6)

 

 

 

 

HR = omjer hazarda; CI = interval pouzdanosti; NI = ne može se izračunati

Svi rezultati djelotvornosti temelje se na ocjeni ispitivača prema Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl.

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST).

1Prva analiza OS-a provedena je približno 4 mjeseca nakon primarne analize PFS-a. Analiza OS-a nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće učinke prelaska na drugo liječenje (94 [67%] bolesnika u skupini liječenoj kemoterapijom kasnije je primalo osimertinib).

2 Rezultati za ORR i trajanje odgovora prema ocjeni ispitivača u skladu su s onima prijavljenima u slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni (engl. blinded independent central review, BICR); ORR prema BICR-u iznosio je 64,9% [95% CI: 59,0; 70,5] uz osimertinib i 34,3 % [95% CI: 26,5; 42,8] uz kemoterapiju; trajanje odgovora prema BICR-u iznosilo je

11,2 mjeseca (95% CI: 8,3; NI) uz osimertinib i 3,1 mjesec (95% CI: 2,9; 4,3) uz kemoterapiju.

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju AURA3

Analiza osjetljivosti PFS-a provedena je slijepom neovisnom središnjom procjenom (BICR), te je pokazala da medijan PFS-a iznosi 11,0 mjeseci uz TAGRISSO u odnosu na 4,2 mjeseca uz kemoterapiju. Analiza je pokazala terapijski učinak (HR 0,28; 95% CI: 0,20; 0,38) koji je bio u skladu s onim prema ocjeni ispitivača.

Klinički značajna poboljšanja PFS-a uz vrijednosti HR-a manje od 0,50 u korist bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one koji su primali kemoterapiju dosljedno su opažena u svim unaprijed definiranim analiziranim podskupinama, uključujući podskupine prema etničkoj pripadnosti, dobi, spolu, pušačkoj anamnezi i mutaciji EGFR-a (delecija eksona 19 i L858R).

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u iz ispitivanja AURA3

U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s asimptomatskim, stabilnim moždanim metastazama kojima najmanje 4 tjedna prije početka ispitivanog liječenja nisu bili potrebni steroidi. Tablica 5 sažeto prikazuje djelotvornost u SŽS-u prema BICR-u na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u podskupini od 116/419 (28%) bolesnika u kojih su oslikavanjem mozga na početku ispitivanja otkrivene metastaze u SŽS-u.

Tablica 5. Djelotvornost u SŽS-u prema BICR-u u bolesnika iz ispitivanja AURA3 u kojih su oslikavanjem mozga na početku ispitivanja otkrivene metastaze u SŽS-u

Parametar djelotvornosti

TAGRISSO

 

Kemoterapija

 

 

 

 

Stopa objektivnog odgovora u SŽS-u1

 

 

 

 

 

 

Stopa odgovora u SŽS-u % (n/N)

70% (21/30)

 

31% (5/16)

(95% CI)

(51; 85)

 

(11%; 59%)

 

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI); p-vrijednost

 

5,1 (1,4; 21); 0,015

 

 

 

 

Trajanje odgovora u SŽS-u2

 

 

 

 

 

 

 

Medijan, mjeseci (95% CI)

8,9 (4,3; NI)

 

5,7 (NI; NI)

 

 

 

 

Stopa kontrole bolesti u SŽS-u

 

 

 

 

 

 

Broj bolesnika s kontroliranom

87% (65/75)

 

68% (28/41)

bolešću, stopa kontrole bolesti u

(77; 93)

 

(52; 82)

SŽS-u

 

 

 

 

 

 

 

 

Omjer izgleda (95% CI); p-vrijednost

 

3 (1,2; 7,9); 0,021

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije bolesti u

N=75

 

N=41

SŽS-u

 

 

 

 

 

 

 

 

Broj događaja (% zrelosti)

19 (25)

 

16 (39)

 

 

 

 

Medijan, mjeseci (95% CI)

11,7 (10; NI)

 

5,6 (4,2; 9,7)

 

 

 

HR (95% CI); p-vrijednost

0,32 (0,15; 0,69); 0,004

1Stopa objektivnog odgovora i trajanje odgovora u SŽS-u prema BICR-u za SŽS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u populaciji u kojoj se mogao ocijeniti odgovor (mjerljive lezije u SŽS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=30 za TAGRISSO i n=16 za kemoterapiju

2Temeljeno samo na bolesnicima s odgovorom; trajanje odgovora definiralo se kao vrijeme od datuma prvog dokumentiranog odgovora (potpun ili djelomičan odgovor) do događaja progresije ili smrti; stopa kontrole bolesti definirala se kao udio bolesnika s odgovorom (potpunim ili djelomičnim) ili stabilnom bolešću tijekom ≥ 6 tjedana.

3Preživljenje bez progresije bolesti u SŽS-u prema BICR-u za SŽS na temelju verzije 1.1 RECIST kriterija u populaciji svih randomiziranih bolesnika (mjerljive i nemjerljive lezije u SŽS-u na početku ispitivanja prema BICR-u) n=75 za TAGRISSO i n=41 za kemoterapiju

HR < 1 ide u korist lijeka TAGRISSO

U ispitivanju AURA3 provedena je unaprijed specificirana analiza PFS-a u podskupinama prema statusa metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje, koja je prikazana na Slici 2.

Slika 2. Ukupni PFS prema ocjeni ispitivača na temelju statusa metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje AURA3, Kaplan-Meierova krivulja (svi randomizirani bolesnici)

Ispitivanje AURA3 pokazalo je statistički značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika koji su primali TAGRISSO u odnosu na one liječene kemoterapijom, neovisno o statusu metastaza u SŽS-u pri uključivanju u ispitivanje.

Ishodi koje su prijavili bolesnici

Podaci o simptomima i kvaliteti života vezanoj uz zdravlje koje su prijavljivali bolesnici prikupljali su se elektronički uz pomoć upitnika o kvaliteti života (engl. Quality of Life Questionnaire, QLQ-C30) Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) i njegova modula za rak pluća (EORTC QLQ-LC13). Upitnik LC13 najprije se ispunjavao jedanput tjedno tijekom prvih 6 tjedana, a zatim svaka 3 tjedna prije i nakon progresije. Upitnik C30 ispunjavao se svakih 6 tjedana prije i nakon progresije.

Analiza ključnih simptoma raka pluća

U usporedbi s kemoterapijom, TAGRISSO je poboljšao simptome raka pluća koje su prijavljivali bolesnici – ostvario je statistički značajnu razliku u srednjoj vrijednosti promjene početnog rezultata za 5 unaprijed specificiranih primarnih simptoma ishoda koje su prijavljivali bolesnici (gubitak teka, kašalj, bol u prsištu, dispneja i umor) u odnosu na kemoterapiju tijekom cijelog razdoblja od randomizacije do 6. mjeseca, što je prikazano u Tablici 6.

Tablica 6. Miješani model ponovljenih mjerenja (engl. Mixed Model Repeated Measures, MMRM) – ključni simptomi raka pluća – srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u bolesnika liječenih lijekom TAGRISSO u odnosu na one liječene kemoterapijom

 

Gubitak teka

Kašalj

 

Bol u prsištu

Dispneja

Umor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skupine

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

Kemo-

TAGRISSO

 

Kemo-

 

(279)

terapija

(279)

 

terapija

(279)

terapija

(279)

terapija

(279)

 

terapija

 

 

(140)

 

 

(140)

 

(140)

 

(140)

 

 

(140)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena

-5,51

2,73

-12,22

 

-6,69

-5,15

0,22

-5,61

1,48

-5,68

 

4,71

srednja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vrijednost

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procijenjena

-8,24

 

-5,53

 

 

-5,36

 

-7,09

 

-10,39

 

 

razlika

(-12,88; 3,60)

 

(-8,89; -2,17)

 

 

(-8,20; -2,53)

 

(-9,86; -4,33)

 

(-14,55; -6,23)

 

(95%CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

p-vrijednost

p < 0,001

 

p = 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

p < 0,001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagođena srednja vrijednost i procijenjene razlike dobivene analizom na temelju miješanog modela ponovljenih mjerenja (MMRM). Taj je model uključivao bolesnika, liječenje, posjet, liječenje s obzirom na interakciju tijekom posjete, početni rezultat za simptome s obzirom na interakciju tijekom posjete, a koristio je nestrukturiranu kovarijantnu matricu.

Analiza poboljšanja kvalitete života vezane uz zdravlje i tjelesne funkcije

Bolesnici liječeni lijekom TAGRISSO imali su značajno veću vjerojatnost postizanja klinički značajnog poboljšanja rezultata za opći zdravstveni status i tjelesnu funkciju prema upitniku EORTC-C30, za 10 ili više bodova u odnosu na kemoterapiju tijekom razdoblja ispitivanja. Omjer izgleda (engl. odds ratio, OR) za opće zdravstveno stanje: 2,11 (95% CI: 1,24; 3,67, p=0,007); OR za tjelesnu funkciju: 2,79 (95% CI: 1,50; 5,46, p=0,002).

Prethodno liječeni bolesnici s NSCLC-om pozitivnim na mutaciju T790M – AURAex i AURA2

Provedena su dva otvorena klinička ispitivanja s jednom skupinom, AURAex (kohortni nastavak

faze 2, (n=201)) i AURA2 (n=210) u bolesnika s rakom pluća pozitivnim na T790M mutaciju EGFR-a čija je bolest napredovala tijekom jedne ili više prethodnih sustavnih terapija, koja je uključivala i inhibitore tirozin kinaze EGFR-a. Svi bolesnici su morali imati NSCLC pozitivan na T790M mutaciju EGFR-a, identificiranu pomoću cobas testa za mutacije EGFR-a provedenog u središnjem laboratoriju prije početka liječenja. Status mutacije T790M ocjenjivao se i retrospektivno korištenjem ctDNK dobivene iz uzorka plazme uzetog tijekom probira. Svi su bolesnici primali TAGRISSO u dozi od

80 mg jedanput dnevno. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti u ova dva ispitivanja bio je ORR prema verziji 1.1 RECIST kriterija, procijenjen u slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni (BICR). Mjere sekundarnih ishoda djelotvornosti uključivale su trajanje odgovora i preživljenje bez progresije bolesti (PFS).

Početne karakteristike sveukupne ispitivane populacije (ispitivanja AURAex i AURA2) bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine, 13% bolesnika bilo je u dobi ≥75 godina, žene (68%), bijelci (36%), Azijci (60%). Svi bolesnici primili su najmanje jednu prethodnu liniju liječenja. Trideset i jedan posto (31%) njih (N=129) je primilo 1 prethodnu liniju liječenja (samo inhibitor tirozin kinaze EGFR-a), dok je njih 69% (N=282) primilo 2 ili više prethodnih linija liječenja. Sedamdeset i dva posto (72%) bolesnika nije nikada pušilo, a 100% njih imalo je WHO (World Health Organization) funkcionalni status od 0 ili 1. Pedeset i devet posto (59%) bolesnika imalo je visceralne metastaze izvan toraksa, uključujući 39% bolesnika s metastazama u SŽS-u (utvrđenima na temelju lezije u SŽS-u na početku ispitivanja, medicinske anamneze i/ili prethodnog kirurškog zahvata i/ili prethodne radioterapije zbog metastaza u SŽS-u) i 29% bolesnika s jetrenim metastazama. Četrdeset i sedam posto (47%) bolesnika imalo je metastatsku koštanu bolest. Medijan trajanja praćenja za PFS bio je 12,6 mjeseci.

Ukupan ORR prema slijepoj neovisnoj središnjoj procjeni (BICR) u 411 prethodno liječenih bolesnika pozitivnih na T790M mutaciju EGFR-a iznosio je 66% (95% CI: 61; 71). Medijan trajanja odgovora u bolesnika s odgovorom potvrđenim BICR-om iznosio je 12,5 mjeseci (95% CI: 11,1; ne može se ocijeniti). ORR prema BICR-u iznosio je 62% (95% CI: 55; 68) u ispitivanju AURAex te 70%

(95% CI: 63; 77) u ispitivanju AURA2. Medijan PFS-a iznosio je 11,0 mjeseci (95% CI: 9,6; 12,4).

Stopa objektivnog odgovora iznad 50% prema BICR-u zamijećena je za sve analizirane prethodno definirane podskupine, uključujući liniju liječenja, etničku pripadnost, dob i regiju.

U populaciji u kojoj se mogao ocijeniti odgovor, 85% (223/262) bolesnika imalo je zabilježen odgovor u trenutku prvog pregleda (6 tjedana); 94% (247/262) imalo je zabilježen odgovor u trenutku drugog pregleda (12 tjedana).

Podaci o djelotvornosti kod metastaza u SŽS-u u ispitivanjima faze 2 (AURAex i AURA2)

Provedena je slijepa neovisna središnja procjena (BICR) djelotvornosti u SŽS-u prema verziji 1.1 RECIST kriterija u podskupini od 50 (od 411) bolesnika u kojih je oslikavanje mozga na početku ispitivanja pokazalo mjerljive metastaze u SŽS-u. ORR u SŽS-u iznosio je 54% (27/50 bolesnika; 95% CI: 39,3; 68,2), a 12% tih odgovora bili su potpuni odgovori.

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s de novo NSCLC-om s pozitivnom T790M mutacijom EGFR-a.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TAGRISSO u svim podskupinama pedijatrijske populacije za NSCLC (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetički parametri osimertiniba utvrđeni su u zdravih ispitanika i bolesnika s NSCLC-om. Temeljeno na analizi populacijske farmakokinetike, prividni klirens osimertiniba u plazmi je 14,2 l/h, prividni volumen distribucije je 997 l i terminalni poluvijek je približno 48 sati. Vrijednosti AUC i Cmax povisile su se proporcionalno dozi u rasponu doza od 20 mg do 240 mg. Primjena osimertiniba jedanput dnevno rezultirala je približno trostrukom akumulacijom uz postizanje izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže nakon 15 dana doziranja. U stanju dinamičke ravnoteže, cirkulirajuće koncentracije u plazmi tipično se održavaju unutar raspona od 1,6 puta tijekom intervala doziranja od 24 sata.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene lijeka TAGRISSO, vršne koncentracije osimertiniba u plazmi postignute su uz medijan (min-max) tmax od 6 (3-24) sata, uz nekoliko vršnih vrijednosti opaženih tijekom prvih 24 sata u nekih bolesnika. Apsolutna bioraspoloživost lijeka TAGRISSO iznosi 70% (90% CI: 67, 73). Temeljeno na kliničkom farmakokinetičkom ispitivanju u bolesnika liječenih dozom od 80 mg, hrana nema klinički značajan utjecaj na bioraspoloživost osimertiniba (povećanje vrijednosti AUC za 6% (90% CI -5, 19) i sniženje vrijednosti Cmax za 7% (90% CI -19, 6)). U zdravih dobrovoljaca u kojih je primijenjena tableta od 80 mg i u kojih je pH vrijednost želuca povišena doziranjem omeprazola tijekom 5 dana, nije bilo utjecaja na izloženost osimertinibu (povećanje vrijednosti AUC i Cmax za 7% odnosno 2%), uz 90% CI za omjer izloženosti zadržan unutar granica od 80-125%.

Distribucija

Populacijski procijenjen srednji volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss/F) osimertiniba je 997 l, što upućuje na opsežnu distribuciju u tkiva. Vezanje na proteine u plazmi nije se moglo izmjeriti zbog nestabilnosti, ali s obzirom na fizikalno-kemijska svojstva osimertiniba vjerojatno je da je vezanje na proteine u plazmi visoko. Također se pokazalo da se osimertinib kovalentno veže na proteine u plazmi ljudi i štakora, ljudski serumski albumin te hepatocite štakora i ljudi.

Biotransformacija

In vitro ispitivanja ukazuju da se osimertinib pretežno metabolizira putem CYP3A4 i CYP3A5. Međutim, s obzirom na dosad dostupne podatke, ne mogu se u potpunosti isključiti alternativni metabolički putevi. Na temelju in vitro ispitivanja, naknadno su identificirana 2 farmakološki aktivna metabolita (AZ7550 i AZ5104) u plazmi nekliničkih vrsta i u ljudi, nakon peroralne primjene osimertiniba; AZ7550 pokazuje sličan farmakološki profil kao i TAGRISSO, dok AZ5104 ima veću potentnost i za mutirani i za divlji tip EGFR-a. Oba su se metabolita pojavila sporo u plazmi bolesnika nakon primjene lijeka TAGRISSO, uz medijan (min-max) tmax od 24 (4-72) odnosno 24 (6-72) sata. U ljudskoj plazmi, ishodišni spoj osimertinib doprinio je 0,8%, dok su 2 metabolita doprinijela 0,08% odnosno 0,07% ukupnoj radioaktivnosti uz većinu radioaktivnosti kovalentno vezane na proteine u plazmi. Geometrijska srednja vrijednost izloženosti i za AZ5104 i za AZ7550, na temelju AUC vrijednosti, bila je približno 10% svake od izloženosti osimertiniba u stanju dinamičke ravnoteže.

Glavni metaboličku put osimertiniba bio je oksidacija i dealkilacija. Najmanje 12 komponenti je zamijećeno u združenim uzorcima urina i stolice u ljudi, gdje je 5 komponenti iznosilo >1% doze, gdje su nepromijenjeni osimertinib, AZ5104 i AZ7660 iznosili približno 1,9, 6,6 odnosno 2,7% doze, dok su cisteinilni adukt (M21) i nepoznati metabolit (M25) činili 1,5% odnosno 1,9% doze.

Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama, osimertinib je kompetitivni inhibitor CYP3A4/5, ali ne i CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Na temelju in vitro ispitivanja, pri klinički relevantnim koncentracijama u jetri, osimertinib nije inhibitor UGT1A1 i UGT2B7. Moguća je inhibicija UGT1A1 u crijevu, ali klinički učinak je nepoznat.

Eliminacija

Nakon jednokratne peroralne doze od 20 mg, 67,8% doze izlučuje se u fecesu (1,2% u obliku ishodišnog spoja), dok je 14,2% primijenjene doze (0,8% u obliku ishodišnog spoja) pronađeno u urinu do 84. dana prikupljanja uzoraka. Nepromijenjeni osimertinib čini približno 2% eliminacije, od čega je 0,8% u urinu i 1,2% u fecesu.

Interakcije s transportnim proteinima

In vitro ispitivanja su pokazala da osimertinib nije supstrat OATP1B1 i OATP1B3. In vitro, osimertinib ne inhibira OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i MATE2K pri klinički relevantnim koncentracijama. Međutim, interakcije sa supstratima MATE1 i OCT2 ne mogu se isključiti.

Učinci osimertiniba na P-gp i BCRP

Na temelju in vitro ispitivanja, osimertinib je supstrat P-glikoproteina i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), ali nije vjerojatno da će to, pri kliničkim dozama, rezultirati klinički relevantnim interakcijama osimertiniba s drugim lijekovima. Na temelju in vitro podataka, osimertinib je inhibitor BCRP-a i P-gp-a. Interakcije za druge enzime regulirane receptorom za pregnan-X, osim za CYP3A4, nisu ispitane (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi (n=1088), nisu identificirani klinički značajni odnosi između predviđene izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) i bolesnikove dobi (raspon: 25 do 91 godinu), spola (65% žena), etničke pripadnosti (uključujući bijelce, Azijce, Japance, Kineze i bolesnike koji nisu bijelci, ali nisu azijskog podrijetla) i pušačkog statusa (n=27 trenutnih pušača, n=329 bivših pušača). Populacijska farmakokinetička analiza ukazuje da je tjelesna težina bila značajna kovarijanta, uz promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba za manje od 20% za raspon tjelesne težine od 89 kg do 43 kg (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan tjelesne težine od 60 kg. Uzimajući u obzir ekstreme tjelesne težine, od <43 kg do >89 kg, omjeri metabolita AZ5104 bili su u rasponu od 11,8% do 9,6%, dok su za metabolit AZ7550 bili u rasponu od 12,8% do 8,1%. Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da je serumski albumin bio značajna kovarijanta, uz očekivanu promjenu vrijednosti AUCss osimertiniba od -15% do +30% kod raspona vrijednosti albumina od 29 do 46 g/l (95% do 5% kvantil), kada se uspoređuje s vrijednosti AUCss za medijan početne vrijednosti albumina u serumu od 39 g/l. Ove promjene u izloženosti zbog razlika u tjelesnoj težini ili početnim vrijednostima albumina ne smatraju se klinički značajnima.

Oštećenje funkcije jetre

Osimertinib se pretežno eliminira putem jetre i prema tome bi izloženost u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre mogla biti povećana. Nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, nije bilo odnosa između pokazatelja jetrene funkcije (ALT, AST, bilirubin) i izloženosti osimertinibu. Pokazatelj oštećenja funkcije jetre, serumski albumin, pokazao je da postoji učinak na farmakokinetiku osimertiniba. Provedena klinička ispitivanja isključivala su bolesnike s vrijednostima AST ili ALT ˃2,5 x višim od gornje granice normale (GGN), ili ako je uzrok bio podležeća maligna bolesti, >5,0 x GGN ili s ukupnim bilirubinom >1,5 x GGN. Na temelju farmakokinetičkih analiza u 104 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, 8 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i 972 bolesnika s normalnom funkcijom jetre, izloženosti osimertinibu bile su slične. Podaci su ograničeni za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije provedeno farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize 471 bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 60 do manje od 90 ml/min), 208 bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 30 do <60 ml/min), 5 bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr od 15 do <30 ml/min), i 402 bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (90 ml/min ili više), izloženosti osimertinibu bile su slične. Teško oštećenje funkcije bubrega može utjecati na eliminaciju lijekova koji se eliminiraju putem jetre. Bolesnici s CLcr manjim od 15 ml/min nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Glavni nalazi opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa sastojali su se od atrofičnih, upalnih i/ili degenerativnih promjena koje su zahvaćale epitel rožnice (praćeno translucencijom i zamućenjima rožnice u pasa prilikom oftalmološkog pregleda), probavni sustav (uključujući jezik), kožu te reproduktivni sustav mužjaka i ženki uz sekundarne promjene na slezeni. Ove su promjene nastale pri koncentracijama u plazmi nižima od onih nađenih u bolesnika pri primjeni terapijske doze od 80 mg. Promjene koje su nastale nakon mjesec dana doziranja većinom su bile reverzibilne u roku od 1 mjeseca od prekida doziranja, uz iznimku djelomičnog oporavka nekih promjena na rožnici.

Neklinički podaci ukazuju da osimertinib i njegov metabolit (AZ5104) inhibiraju h-ERG kanal te se ne može isključiti učinak na produljenje QTc intervala.

Kancerogeneza i mutageneza

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s osimertinibom. Osimertinib nije uzrokovao genetička oštećenja u in vitro i in vivo analizama.

Reproduktivna toksičnost

Degenerativne promjene bile su prisutne u testovima u štakora i pasa izloženih osimertinibu tijekom razdoblja ≥1 mjesec te je postojalo smanjenje plodnosti mužjaka štakora nakon izlaganja osimertinibu tijekom 3 mjeseca. Ovi nalazi zamijećeni su pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Patološke promjene zamijećene u ispitivanih životinja nakon mjesec dana doziranja bile su reverzibilne u štakora; međutim, reverzibilnost ovih lezija u pasa ne može se definitivno odrediti.

Na temelju ispitivanja u životinja, plodnost u ženki može biti smanjena kod terapije osimertinibom. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, zamijećena je povećana incidencija anestrusa, degeneracija žutog tijela u jajnicima i stanjivanje epitela maternice i vagine u štakora izloženih osimertinibu tijekom razdoblja ≥1 mjesec pri klinički relevantnim koncentracijama u plazmi. Promjene na jajnicima nakon mjesec dana doziranja bile su reverzibilne. U ispitivanju plodnosti u ženki štakora, primjena osimertiniba u dozi od 20/mg/kg/dan (približno jednako preporučenoj dnevnoj kliničkoj dozi od 80 mg) nije imala učinka na estrus ciklus ili na broj ženki koje su ostale skotne, ali je uzrokovala ranu smrt embrija. Ovi nalazi pokazali su se reverzibilnima nakon 1 mjeseca bez doziranja.

U modificiranom ispitivanju embriofetalnog razvoja u štakora, osimertinib je uzrokovao embrioletalnost kada se primjenjivao u gravidnih ženki štakora prije implantacije embrija. Ovi učinci zamijećeni su pri dozama podnošljivima za majku od 20 mg/kg, pri čemu je izloženost bila ekvivalentna izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi od 80 mg dnevno (na temelju ukupne AUC). Izloženost pri dozama od 20 mg/kg i višima tijekom organogeneze uzrokovala je smanjenu tjelesnu težinu fetusa, ali ne i štetne učinke na vanjsku i visceralnu morfologiju fetusa. Kada se osimertinib primjenjivao gravidnim ženkama štakora tijekom gestacije i zatim tijekom rane laktacije, postojala je dokaziva izloženost osimertinibu i njegovim metabolitima u mladunčadi koja sisa uz smanjeno preživljenje i usporen rast mladunčadi (pri dozama od 20 mg/kg i višima).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

Manitol

Mikrokristalična celuloza

Nisko supstituirana hidroksipropilceluloza

Natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete Poli(vinilni alkohol) Titanijev dioksid (E 171) Makrogol 3350

Talk

Žuti željezov oksid (E 172) Crveni željezov oksid (E 172) Crni željezov oksid (E 172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne mjere čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Al/Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. Kutije od 30 x 1 tableta (3 blistera).

Al/Al perforirani blisteri djeljivi na jedinične doze. Kutije od 28 x 1 tableta (4 blistera).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

AstraZeneca AB Gärtunavägen SE-151 85 Södertälje Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1086/001

EU/1/16/1086/002

EU/1/16/1086/003

EU/1/16/1086/004

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. veljače 2016.

Datum posljednje obnove odobrenja: 12. prosinca 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept