Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Taltz (ixekizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTaltz
ATK šifraL04
Tvarixekizumab
ProizvođačEli Lilly Nederland B.V.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Taltz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki.

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 80 mg iksekizumaba u 1 ml.

Iksekizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki (injekcija).

Otopina je bistra te bezbojna do žućkasta.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Taltz je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

4.2Doziranje i način primjene

Taltz je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.

Doziranje

Preporučena doza je 160 mg supkutanom injekcijom (dvije injekcije od 80 mg) u 0. tjednu, zatim 80 mg (jedna injekcija) u 2., 4., 6., 8., 10. i 12. tjednu i naposljetku doza održavanja od 80 mg (jedna injekcija) svaka 4 tjedna.

U bolesnika koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 16 do 20 tjedana liječenja treba razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji na početku ostvare djelomičan odgovor stanje se može naknadno poboljšati nastavkom liječenja i nakon 20 tjedana.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Ograničene su informacije o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Taltz se nije ispitivao u tim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Taltz u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primjene lijeka Taltz u djece mlađe od 6 godina za liječenje umjerene do teške plak psorijaze.

Način primjene

Supkutana primjena.

Taltz se primjenjuje supkutanom injekcijom. Mjesto injiciranja može se mijenjati. Ako je moguće, treba izbjegavati injiciranje u područja na koži zahvaćena psorijazom. Otopina/štrcaljka se ne smije tresti.

Nakon propisne obuke o tehnici supkutanog injiciranja, bolesnici mogu sami injicirati Taltz ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno. Međutim, liječnik se treba pobrinuti za odgovarajuće praćenje bolesnika. Opsežne upute za primjenu navode se u uputi o lijeku.

4.3Kontraindikacije

Ozbiljna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Liječenje lijekom Taltz povezano je s povećanom stopom infekcija kao što su infekcija gornjih dišnih putova, oralna kandidijaza, konjunktivitis i tinea infekcije (vidjeti dio 4.8).

Taltz treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s klinički značajnom kroničnom infekcijom. Ako se razvije takva infekcija, potrebno je pažljivo nadzirati bolesnika i prekinuti liječenje lijekom Taltz ako bolesnik ne odgovara na standardnu terapiju ili ako infekcija postane ozbiljna. Liječenje lijekom Taltz ne smije se nastaviti dok se infekcija ne povuče.

Taltz se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (TBC). U bolesnika s latentnim TBC-om treba razmotriti primjenu terapije za TBC prije početka liječenja lijekom Taltz.

Preosjetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući neke slučajeve angioedema i urtikarije, a rijetko i kasnih (10 – 14 dana nakon injekcije) ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, koje uključuju proširenu urtikariju, dispneju i visoke titre protutijela. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah prekinuti primjenu lijeka Taltz i uvesti odgovarajuću terapiju.

Upalna bolest crijeva

Prijavljeni su slučajevi razvoja ili pogoršanja Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa. Potreban je oprez kada se Taltz propisuje bolesnicima s upalnom bolešću crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis; te se bolesnike treba pomno nadzirati.

Imunizacije

Taltz se ne smije primjenjivati zajedno sa živim cjepivima. Nema podataka o odgovoru na živa cjepiva; nema dovoljno podataka o odgovoru na inaktivirana cjepiva (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 80 mg, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nije se ocjenjivala sigurnost lijeka Taltz u kombinaciji s drugim imunomodulacijskim lijekovima ili fototerapijom.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija između lijekova in vivo. Nije prijavljeno da IL-17 igra ulogu u regulaciji enzima CYP450. Međutim, povišene vrijednosti citokina tijekom kronične upale suprimiraju stvaranje određenih enzima CYP450. Stoga bi protuupalno liječenje, primjerice inhibitorom IL-17A iksekizumabom, moglo dovesti do normalizacije razina CYP450 i posljedične niže izloženosti istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP450. Zbog toga se ne može isključiti klinički značajan učinak na supstrate CYP450 koji imaju uzak terapijski indeks i čije se doze prilagođavaju individualno (npr. varfarin). Kod uvođenja terapije iksekizumabom u bolesnika koji se liječe tim vrstama lijekova potrebno je razmotriti terapijsko praćenje.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 10 tjedana po njegovu završetku.

Trudnoća

Ograničena je količina podataka o primjeni iksekizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/ploda, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Taltz tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se iksekizumab u majčino mlijeko ni dolazi li do njegove sistemske apsorpcije nakon ingestije. Međutim, iksekizumab se u malim količinama izlučuje u mlijeko makaki majmuna. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Taltz.

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak iksekizumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ni neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Taltz ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su reakcije na mjestu injiciranja i infekcije gornjih dišnih putova (najčešće nazofaringitis).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, na način da se prvo navode najčešće nuspojave. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupno su 4204 bolesnika liječena lijekom Taltz u ispitivanjima kod plak psorijaze tijekom kliničkog razvoja lijeka. Među njima je 2190 bolesnika s psorijazom bilo izloženo lijeku Taltz najmanje godinu dana, što predstavlja 3531 bolesnik-godinu izloženosti.

Podaci iz tri placebom kontrolirana ispitivanja faze III provedena u bolesnika s plak psorijazom objedinjeni su radi ocjene sigurnosti lijeka Taltz u usporedbi s placebom tijekom razdoblja do 12 tjedana nakon početka liječenja. Ukupno je ocijenjeno 3119 bolesnika (1161 bolesnik liječen dozom od 80 mg svaka 4 tjedna, 1167 bolesnika liječenih dozom od 80 mg svaka 2 tjedna i 791 bolesnik koji je primao placebo).

Tablica 1. Popis nuspojava iz kliničkih ispitivanjaa

Organski sustav

 

 

 

Taltz

Placebo

 

 

Svaka 4 tjedna

Svaka 2 tjedna

 

 

 

(N=1161)

 

(N=1167)

(N=791)

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

infekcija gornjih

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

dišnih putovab

 

 

 

 

 

Često

tinea infekcija

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Manje često

gripa

(0,9)

 

8 (0,7)

 

rinitis

(0,9)

 

9 (0,8)

 

oralna

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

kandidijazac

 

 

 

 

 

 

konjunktivitis

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

celulitisd

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

Manje često

neutropenijaf

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

trombocitopenijaf

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često

orofaringealna bol

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

Često

mučnina

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Manje često

urtikarija

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često

reakcije na mjestu

(12,9)

 

196 (16,8)

26 (3,3)

 

injiciranjae

 

 

 

 

 

aPlacebom kontrolirana

klinička ispitivanja

(faze III) provedena

u bolesnika s umjerenom do teškom

plak psorijazom izloženih iksekizumabu u dozi od 80 mg svaka 2 tjedna, iksekizumabu u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna ili placebu tijekom liječenja u trajanju do 12 tjedana

bInfekcija gornjih dišnih putova uključuje nazofaringitis i infekciju gornjih dišnih putova

cOralna kandidijaza definira se kao događaji za koje su prepoučeni pojmovi oralna kandidijaza i oralna gljivična infekcija

dCelulitis uključuje stafilokokni celulitis i celulitis vanjskog uha te erizipel

eReakcije na mjestu injiciranja bile su češće u ispitanika tjelesne težine < 60 kg nego u onih tjelesne težine ≥ 60 kg (25% naspram 14% prema objedinjenim podacima iz skupina koje su primale lijek svaka 2 tjedna odnosno svaka 4 tjedna)

fNa temelju prijavljenih štetnih događaja

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injiciranja

Najčešće primijećene reakcije na mjestu injiciranja bile su eritem i bol. Te su reakcije pretežno bile blage do umjerene težine i nisu zahtijevale prekid liječenja lijekom Taltz.

Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja faze III kod plak psorijaze, infekcije su prijavljene u 27,2% bolesnika liječenih lijekom Taltz tijekom razdoblja do 12 tjedana u usporedbi s 22,9% bolesnika koji su primali placebo.

Većina infekcija nije bila ozbiljna te je bila blage do umjerene težine, te većina njih nije zahtijevala prekid liječenja. Ozbiljne infekcije razvile su se u 13 (0,6%) bolesnika liječenih lijekom Taltz i

3 (0,4%) bolesnika koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4). Tijekom cijelog razdoblja liječenja infekcije su prijavljene u 52,8% bolesnika liječenih lijekom Taltz (46,9 na 100 bolesnik-godina). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 1,6% bolesnika liječenih lijekom Taltz (1,5 na

100 bolesnik-godina).

Laboratorijska ocjena neutropenije i trombocitopenije

U 9% bolesnika koji su primali Taltz razvila se neutropenija. U većini je slučajeva broj neutrofila u krvi iznosio ≥ 1000 stanica/mm3. Takve razine neutropenije mogu biti trajne, fluktuirajuće ili prolazne. U 0,1% bolesnika koji su primali Taltz broj neutrofila pao je na < 1000 stanica/mm3. Neutropenija načelno nije zahtijevala prekid liječenja lijekom Taltz.

U 3% bolesnika izloženih lijeku Taltz došlo je do promjene broja trombocita od početne normalne vrijednosti na < 150 000 stanica/mm3 do ≥ 75 000 stanica/mm3. Trombocitopenija može biti trajna, fluktuirajuća ili prolazna.

Imunogenost

Približno 9 – 17% bolesnika liječenih lijekom Taltz prema preporučenom režimu doziranja razvilo je protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javljala u niskim titrima te nisu bila povezana sa smanjenim kliničkim odgovorom tijekom razdoblja do 60 tjedana liječenja. Međutim, u približno 1% bolesnika liječenih lijekom Taltz potvrđena je prisutnost neutralizirajućih protutijela, što je bilo povezano s niskim koncentracijama lijeka i smanjenim kliničkim odgovorom. Povezanost između imunogenosti i štetnih događaja koji se javljaju tijekom liječenja nije jasno utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U kliničkim su se ispitivanjima primjenjivale supkutane doze do 180 mg, bez nastupa toksičnosti koja bi ograničila dozu. U kliničkim su ispitivanjima prijavljena predoziranja jednokratnom supkutanom dozom do 240 mg, bez ozbiljnih štetnih događaja. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC13

Mehanizam djelovanja

Iksekizumab je IgG4 monoklonsko protutijelo koje se s visokim afinitetom (< 3 pM) i specifičnošću vezuje za interleukin 17A (i IL-17A i IL-17A/F). Povišene koncentracije IL-17A sudjeluju u patogenezi psorijaze pospješivanjem proliferacije i aktivacije keratinocita. Iksekizumab neutralizira IL-17A, čime inhibira takvo njegovo djelovanje. Iksekizumab se ne vezuje za ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Testovi vezivanja in vitro potvrdili su da se iksekizumab ne vezuje za humane receptore Fcγ I, IIa i IIIa niti za komponentu komplementa C1q.

Farmakodinamički učinci

Iksekizumab mijenja biološke odgovore koje inducira ili regulira IL-17A. Podaci dobiveni biopsijom psorijatične kože u jednom ispitivanju faze I ukazali su na dozom uvjetovan trend prema smanjenju debljine epidermisa, smanjenju broja proliferirajućih keratinocita, T-stanica i dendritičkih stanica, kao i sniženju vrijednosti biljega lokalne upale od početka ispitivanja do 43. dana. Izravna posljedica liječenja iksekizumabom je smanjenje eritema, induracije i deskvamacije koji su prisutni u lezijama plak psorijaze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz ocjenjivala se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, provedena u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju (UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz ocjenjivala se i u odnosu na etanercept (UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Bolesnici randomizirani za liječenje lijekom Taltz koji su u

12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA (od engl. static Physician's Global Assessment) rezultatu (0, 1) bili su ponovno randomizirani za primanje placeba ili lijeka Taltz tijekom dodatnih 48 tjedana (UNCOVER-1 i UNCOVER-2); bolesnici randomizirani za primanje placeba, etanercepta ili lijeka Taltz koji nisu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) primali su lijek Taltz tijekom razdoblja do 48 tjedana.

Od 3866 bolesnika uključenih u ta placebom kontrolirana ispitivanja, njih 64% prethodno je za liječenje psorijaze primalo sistemsku terapiju (biološku terapiju, konvencionalnu sistemsku terapiju ili terapiju psoralenom i ultraljubičastim A zrakama [PUVA]), 43,5% ih je prethodno primalo fototerapiju, 49,3% konvencionalnu sistemsku terapiju, a 26,4% biološku terapiju. Od ukupnog broja bolesnika, njih 14,9% prethodno je primalo najmanje jedan anti-TNF alfa lijek, a 8,7% ih je primalo inhibitor IL-12/IL-23. Na početku ispitivanja, 23,4% bolesnika imalo je psorijatični artritis u anamnezi.

U sva su tri ispitivanja dvije koprimarne mjere ishoda bile udio bolesnika koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor PASI 75 (od engl. Psoriasis Area and Severity Index) i odgovor sPGA 0 („čisto“) ili 1 („minimalno“) u odnosu na placebo. Bolesnici u svim liječenim skupinama imali su medijan početnog

PASI rezultata od 17,4 do 18,3; od 48,3% do 51,2% bolesnika imalo je početni sPGA rezultat „teško“ ili „vrlo teško“ te početnu srednju vrijednost rezultata na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za svrbež od 6,3 do 7,1.

Klinički odgovor u 12. tjednu

U ispitivanje UNCOVER-1 bilo je uključeno 1296 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje placeba ili lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg)

tijekom 12 tjedana.

Tablica 2. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-1

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u odnosu

Mjere ishoda

 

 

 

na placebo (95% CI)

 

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

(N = 431)

4 tjedna

2 tjedna

4 tjedna

2 tjedna

 

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

sPGA "0"

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

(čisto) ili "1"

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

(čisto)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

Smanjenje NRS

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

rezultata za

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

svrbež od ≥ 4b

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 374, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 379, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 391

U ispitivanje UNCOVER-2 bila su uključena 1224 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:2:2:2) za primanje placeba, lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 3. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2

 

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

 

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Mjere ishoda

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

50 mg dvaput

80 mg svaka

80 mg svaka

 

 

(N = 168)

4 tjedna

2 tjedna

na tjedan

4 tjedna

2 tjedna

 

 

 

(N = 347)

(N = 351)

(N = 358)

 

 

sPGA "0"

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

70,5

80,8

(čisto) ili "1"

(2,4)

129 (36,0)

(minimalno)

 

 

 

 

 

(65,3; 75,7)

(76,3; 85,4)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7

41,3

(čisto)

 

 

 

 

 

(26,6; 36,7)

(36,0; 46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a,b

149 (41,6)a

75,1

87,4

(70,2; 80,1)

(83,4; 91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1

70,1

 

 

 

 

 

 

(53,8; 64,4)

(65,2; 75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2

39,9

 

 

 

 

 

 

(25,2; 35,2)

(34,6; 45,1)

Smanjenje

 

 

 

 

 

 

 

NRS

 

 

 

 

 

62,7

71,1

rezultata za

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

svrbež od

 

 

 

 

 

(55,1; 70,3)

(64,0; 78,2)

≥ 4d

 

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT)

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bp < 0,001 u usporedbi s etanerceptom

cp < 0,01 u usporedbi s placebom

dBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 135, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 293, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 303, etanercept N = 306

U ispitivanje UNCOVER-3 bilo je uključeno 1346 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:2:2:2) za primanje placeba, lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 4. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-3

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Mjere ishoda

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

 

50 mg

Taltz

Taltz

 

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

 

dvaput na

80 mg svaka

80 mg svaka

 

(N = 193)

4 tjedna

2 tjedna

 

tjedan

4 tjedna

2 tjedna

 

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7

73,8

(čisto) ili "1"

13 (6,7)

(minimalno)

 

 

 

 

(63,1; 74,2)

(68,5; 79,1)

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0

40,3

(čisto)

 

 

 

 

(31,2; 40,8)

(35,4; 45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9

80,0

 

 

 

 

 

(71,8; 82,1)

(75,1; 85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2

64,9

 

 

 

 

 

(56,8; 67,5)

(59,7; 70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

37,7

 

 

 

 

 

(30,2; 39,7)

(32,8; 42,5)

Smanjenje

 

 

 

 

 

 

NRS

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0

61,6

rezultata za

33 (20,9)

svrbež od

 

 

 

 

(51,2; 66,7)

(54,0; 69,2)

 

 

 

 

 

 

≥ 4c

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT)

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bp < 0,001 u usporedbi s etanerceptom

cBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 158, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 313, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 320, etanercept N = 312

Taltz je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti, uz smanjenje srednje vrijednosti PASI rezultata za > 50% do 2. tjedna (Slika 1). Postotak bolesnika koji su ostvarili rezultat PASI 75 bio je značajno veći u skupini koja je primala Taltz nego u onima koje su primale placebo i etanercept, i to već od

1. tjedna. Približno 25% bolesnika liječenih lijekom Taltz ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 2. tjedna, više od 55% njih ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 4. tjedna, a udio se povećao na 85% do 12. tjedna (u usporedbi s 3%, 14% odnosno 50% uz etanercept). U bolesnika liječenih lijekom Taltz primijećena su značajna poboljšanja svrbeža u 1. tjednu.

Slika 1. PASI rezultat, postotno poboljšanje pri svakom posjetu nakon početka ispitivanja

(modificiran prijenos početno zabilježene vrijednosti [engl. modified baseline observation carried forward, mBOCF]) u ITT populaciji tijekom razdoblja uvodnog doziranja – UNCOVER-2 i UNCOVER-3

Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz dokazana je neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini, početnoj težini bolesti prema PASI rezultatu, lokaciji plakova, istodobnom psorijatičnom artritisu i prethodnom liječenju biološkim lijekom. Taltz se pokazao djelotvornim u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima.

Djelotvornost u bolesnika koji nisu odgovorili na etanercept: Među bolesnicima za koje se utvrdilo da nisu ostvarili odgovor na etanercept prema sPGA rezultatu (0, 1) u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2 (N = 200) i koji su prebačeni na Taltz u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna nakon 4-tjednog razdoblja ispiranja, 73% bolesnika ostvarilo je sPGA odgovor (0, 1), a njih 83,5% odgovor PASI 75 nakon

12 tjedana liječenja lijekom Taltz.

U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala aktivan usporedni lijek (UNCOVER-2 i UNCOVER-3), stopa ozbiljnih štetnih događaja iznosila je 1,9% i uz etanercept i uz Taltz, dok je stopa prekida liječenja zbog štetnih događaja iznosila 1,2% uz etanercept i 2,0% uz Taltz. Stopa infekcija iznosila je 21,5% uz etanercept i 26,0% uz Taltz, a većina je događaja bila blage do umjerene težine. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,4% uz etanercept i 0,5% uz Taltz.

Održavanje odgovora u 60. tjednu

Bolesnici izvorno randomizirani za primanje lijeka Taltz koji su ostvarili odgovor u 12. tjednu (tj. sPGA rezultat od 0, 1) u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2 bili su ponovno randomizirani za dodatnih 48 tjedana primjene jednoga od sljedećih režima: placeba ili lijeka Taltz (80 mg svaka

4 tjedna ili svakih 12 tjedana).

Tablica 5. Održavanje odgovora i djelotvornost u 60. tjednu (ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

Broj bolesnika (%)

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

4 tjedna

2 tjedna

4 tjedna

2 tjedna

Mjere ishoda

4 tjedna

2 tjedna

(uvodno

(uvodno

(uvodno

(uvodno

 

(uvodno

(uvodno

liječenje) /

liječenje) /

liječenje) /

liječenje) /

 

liječenje) /

liječenje) /

 

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

placebo

placebo

 

4 tjedna

4 tjedna

4 tjedna

4 tjedna

 

(terapija

(terapija

 

(terapija

(terapija

(terapija

(terapija

 

održavanja)

održavanja)

 

održavanja)

održavanja)

održavanja)

održavanja)

 

(N = 191)

(N = 211)

 

(N = 195)

(N = 221)

 

 

 

 

 

 

 

Održan sPGA

 

 

 

 

 

 

rezultat "0"

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4

70,7

(čisto) ili "1"

 

 

 

 

(55,1; 69,8)

(64,2; 77,2)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7

56,0

sPGA rezultat

 

 

 

 

(40,4; 54,9)

(49,1; 62,8)

"0" (čisto)

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

15 (7,9)

19 (9,0)

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5

74,3

odgovor

 

 

 

 

(59,3; 73,7)

(68,0; 80,5)

PASI 75

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0

71,7

odgovor

 

 

 

 

(54,7; 69,2)

(65,4; 78,0)

PASI 90

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2

54,6

odgovor

 

 

 

 

(40,9; 55,4)

(47,7; 61,5)

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom

Taltz je bio djelotvoran u održavanju odgovora u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima.

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) i kojima je ponovnom randomizacijom dodijeljen prekid liječenja (tj. primjena placeba), medijan vremena do relapsa (sPGA ≥ 3) iznosio je 164 dana prema objedinjenim podacima iz ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2. Od tih je bolesnika njih 71,5% povratilo barem sPGA odgovor (0, 1) unutar 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja liječenja lijekom Taltz u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna.

Značajno veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo i etanercept primijećena su kod psorijaze noktiju (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), psorijaze vlasišta (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze vlasišta [engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PPSI]) i palmoplantarne psorijaze (prema indeksu za ocjenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [engl. Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]). Ta poboljšanja psorijaze noktiju, psorijaze vlasišta i palmoplantarne psorijaze bila su

održana u 60. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. tjednu.

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici

U svim je ispitivanjima u 12. tjednu Taltz bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjima kvalitete života vezane uz zdravlje, koja se ocjenjivala na temelju srednjih vrijednosti raspona smanjenja indeksa za ocjenu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od početnog rezultata (Taltz 80 mg svaka 2 tjedna: od -10,2 do -11,1; Taltz 80 mg svaka

4 tjedna: od -9,4 do -10,7; etanercept: od -7,7 do -8,0; placebo: od -1,0 do -2,0). Značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Taltz postigao je DLQI rezultat 0 ili 1. U svim je ispitivanjima Taltz bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem težine svrbeža, mjereno NRS rezultatom za svrbež.

Značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Taltz ostvario je smanjenje NRS rezultata za svrbež za

≥ 4 boda u 12. tjednu (84,6% uz Taltz svaka 2 tjedna; 79,2% uz Taltz svaka 4 tjedna i 16,5% uz placebo), a korisni su se učinci održali do 60. tjedna u bolesnika liječenih lijekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0 ili 1) u 12. tjednu. Nije bilo dokaza pogoršanja depresije tijekom liječenja lijekom Taltz u trajanju do 60 tjedana, što se ocjenjivalo kratkim upitnikom za samoprijavljivanje simptoma depresije (engl. Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report, QIDS-SR).

Imunizacije

U ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika nisu utvrđeni sigurnosni problemi kod primjene dvaju inaktiviranih cjepiva (cjepiva protiv tetanusa i pneumokokne bolesti) nakon dviju doza iksekizumaba (doza od 160 mg i druga doza od 80 mg dva tjedna kasnije). Međutim, podaci o imunizaciji nisu bili dostatni za zaključak o dovoljno dobrom imunom odgovoru na ta cjepiva nakon primjene lijeka Taltz.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Taltz u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje plak psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene jedne supkutane doze iksekizumaba u bolesnika s psorijazom, srednje vrijednosti vršnih koncentracija postignute su unutar 4 – 7 dana, u rasponu doza od 5 do 160 mg. Srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) iksekizumaba nakon početne doze od 160 mg iznosila je 19,9 (8,15) µg/ml.

Nakon početne doze od 160 mg, stanje dinamičke ravnoteže uz režim doziranja 80 mg svaka 2 tjedna

postignuto je do 8. tjedna. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 21,5 (9,16) µg/ml odnosno 5,23 (3,19) µg/ml.

Nakon prelaska s režima doziranja 80 mg svaka 2 tjedna na režim doziranja 80 mg svaka 4 tjedna u 12. tjednu, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 10 tjedana. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 14,6 (6,04) µg/ml odnosno 1,87 (1,30) µg/ml.

Prosječna bioraspoloživost iksekizumaba nakon supkutane primjene bila je od 54% do 90% u svim analizama.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 7,11 l.

Biotransformacija

Budući da je iksekizumab monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi srednja vrijednost serumskog klirensa iznosila je 0,0161 l/h. Klirens ne ovisi o dozi. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije u bolesnika s plak psorijazom, procijenjena na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosi 13 dana.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost (AUC) se proporcionalno povećavala u rasponu doza od 5 do 160 mg primijenjenih u obliku supkutane injekcije.

Starije osobe

Od 4204 bolesnika s plak psorijazom izložena lijeku Taltz u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 301 bolesnik imao 65 ili više godina, dok je 36 bolesnika imalo 75 ili više godina. Prema

populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj s ograničenim brojem starijih bolesnika (n = 94 u dobi od ≥ 65 godina i n = 12 u dobi od ≥ 75 godina), klirens je bio sličan u starijih bolesnika i onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena specifična klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku iksekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog iksekizumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti.

Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na klirens iksekizumaba.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci prikupljeni u makaki majmuna nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja sigurnosne farmakologije te ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Primjena iksekizumaba u supkutanim dozama do 50 mg/kg na tjedan tijekom 39 tjedana u makaki majmuna nije uzrokovala toksičnost za organe niti neželjene učinke na funkciju imunološkog sustava (npr. odgovor protutijela ovisan o T-stanicama i aktivnost NK stanica). Supkutana doza od 50 mg/kg na tjedan koja se primjenjivala majmunima je približno 19 puta veća od početne doze lijeka Taltz od 160 mg, a u majmuna dovodi do izloženosti (AUC) koja je najmanje 61 puta veća od predviđene srednje vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže koja se postiže u ljudi uz preporučen režim doziranja.

Nisu provedena neklinička ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili mutageni potencijal iksekizumaba.

Nisu primijećeni učinci na reproduktivne organe, menstrualne cikluse ni spermu spolno zrelih makaki majmuna koji su primali iksekizumab u supkutanoj dozi od 50 mg/kg na tjedan tijekom 13 tjedana.

Ispitivanja razvojne toksičnosti pokazala su da iksekizumab prolazi kroz placentu i da je prisutan u krvi mladunčadi do dobi od 6 mjeseci. Primijećena je veća incidencija postnatalne smrtnosti mladunčadi majmuna koji su primali iksekizumab u usporedbi s kontrolnim životinjama. To je prvenstveno bilo povezano s preuranjenim okotom ili majčinim zanemarivanjem mladunčadi, što su česti nalazi u ispitivanjima s nehumanoidnim primatima i ne smatraju se klinički značajnima.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina, bezvodna natrijev klorid

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Taltz se može čuvati izvan hladnjaka najviše 5 dana na temperaturi do 30 ºC.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Veličine pakiranja: 1, 2 ili 3 napunjene

štrcaljke. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu

Moraju se pažljivo slijediti upute za uporabu štrcaljke, koje su priložene uz uputu o lijeku.

Napunjena štrcaljka namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Taltz se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili ako je otopina mutna i/ili izrazito smeđe boje.

Taltz koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1085/004

EU/1/15/1085/005

EU/1/15/1085/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. travnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1. NAZIV LIJEKA

Taltz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna napunjena brizgalica sadrži 80 mg iksekizumaba u 1 ml.

Iksekizumab je rekombinantno humanizirano monoklonsko protutijelo proizvedeno u stanicama jajnika kineskog hrčka (engl. Chinese Hamster Ovary, CHO).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici.

Otopina je bistra te bezbojna do žućkasta.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Taltz je indiciran za liječenje umjerene do teške plak psorijaze u odraslih koji su kandidati za sistemsku terapiju.

4.2 Doziranje i način primjene

Taltz je namijenjen za primjenu pod vodstvom i nadzorom liječnika koji ima iskustva u dijagnosticiranju i liječenju psorijaze.

Doziranje

Preporučena doza je 160 mg supkutanom injekcijom (dvije injekcije od 80 mg) u 0. tjednu, zatim 80 mg (jedna injekcija) u 2., 4., 6., 8., 10. i 12. tjednu i naposljetku doza održavanja od 80 mg (jedna injekcija) svaka 4 tjedna.

U bolesnika koji ne ostvare nikakav odgovor nakon 16 do 20 tjedana liječenja treba razmotriti prekid liječenja. Nekim bolesnicima koji na početku ostvare djelomičan odgovor stanje se može naknadno poboljšati nastavkom liječenja i nakon 20 tjedana.

Starije osobe (≥ 65 godina)

Nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Ograničene su informacije o primjeni u ispitanika u dobi od ≥ 75 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Taltz se nije ispitivao u tim populacijama bolesnika. Ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Taltz u djece i adolescenata u dobi od 6 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primjene lijeka Taltz u djece mlađe od 6 godina za liječenje umjerene do teške plak psorijaze.

Način primjene

Supkutana primjena.

Taltz se primjenjuje supkutanom injekcijom. Mjesto injiciranja može se mijenjati. Ako je moguće, treba izbjegavati injiciranje u područja na koži zahvaćena psorijazom. Otopina/štrcaljka se ne smije tresti.

Nakon propisne obuke o tehnici supkutanog injiciranja, bolesnici mogu sami injicirati Taltz ako zdravstveni radnik utvrdi da je to prikladno. Međutim, liječnik se treba pobrinuti za odgovarajuće praćenje bolesnika. Opsežne upute za primjenu navode se u uputi o lijeku.

4.3 Kontraindikacije

Ozbiljna preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Klinički značajne aktivne infekcije (npr. aktivna tuberkuloza, vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infekcije

Liječenje lijekom Taltz povezano je s povećanom stopom infekcija kao što su infekcija gornjih dišnih putova, oralna kandidijaza, konjunktivitis i tinea infekcije (vidjeti dio 4.8).

Taltz treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s klinički značajnom kroničnom infekcijom. Ako se razvije takva infekcija, potrebno je pažljivo nadzirati bolesnika i prekinuti liječenje lijekom Taltz ako bolesnik ne odgovara na standardnu terapiju ili ako infekcija postane ozbiljna. Liječenje lijekom Taltz ne smije se nastaviti dok se infekcija ne povuče.

Taltz se ne smije davati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (TBC). U bolesnika s latentnim TBC-om treba razmotriti primjenu terapije za TBC prije početka liječenja lijekom Taltz.

Preosjetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije preosjetljivosti, uključujući neke slučajeve angioedema i urtikarije, a rijetko i kasnih (10 – 14 dana nakon injekcije) ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, koje uključuju proširenu urtikariju, dispneju i visoke titre protutijela. Ako dođe do ozbiljne reakcije preosjetljivosti, treba odmah prekinuti primjenu lijeka Taltz i uvesti odgovarajuću terapiju.

Upalna bolest crijeva

Prijavljeni su slučajevi razvoja ili pogoršanja Crohnove bolesti i ulceroznog kolitisa. Potreban je oprez kada se Taltz propisuje bolesnicima s upalnom bolešću crijeva, uključujući Crohnovu bolest i ulcerozni kolitis; te se bolesnike treba pomno nadzirati.

Imunizacije

Taltz se ne smije primjenjivati zajedno sa živim cjepivima. Nema podataka o odgovoru na živa cjepiva; nema dovoljno podataka o odgovoru na inaktivirana cjepiva (vidjeti dio 5.1).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 80 mg, tj. zanemarive količine natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nije se ocjenjivala sigurnost lijeka Taltz u kombinaciji s drugim imunomodulacijskim lijekovima ili fototerapijom.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija između lijekova in vivo. Nije prijavljeno da IL-17 igra ulogu u regulaciji enzima CYP450. Međutim, povišene vrijednosti citokina tijekom kronične upale suprimiraju stvaranje određenih enzima CYP450. Stoga bi protuupalno liječenje, primjerice inhibitorom IL-17A iksekizumabom, moglo dovesti do normalizacije razina CYP450 i posljedične niže izloženosti istodobno primijenjenim lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP450. Zbog toga se ne može isključiti klinički značajan učinak na supstrate CYP450 koji imaju uzak terapijski indeks i čije se doze prilagođavaju individualno (npr. varfarin). Kod uvođenja terapije iksekizumabom u bolesnika koji se liječe tim vrstama lijekova potrebno je razmotriti terapijsko praćenje.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još najmanje 10 tjedana po njegovu završetku.

Trudnoća

Ograničena je količina podataka o primjeni iksekizumaba u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ni neizravne štetne učinke na trudnoću, razvoj embrija/ploda, okot ni postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, poželjno je izbjegavati primjenu lijeka Taltz tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se iksekizumab u majčino mlijeko ni dolazi li do njegove sistemske apsorpcije nakon ingestije. Međutim, iksekizumab se u malim količinama izlučuje u mlijeko makaki majmuna. Uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i dobrobit liječenja za ženu, mora se donijeti odluka hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje lijekom Taltz.

Plodnost

Nije se ocjenjivao učinak iksekizumaba na plodnost ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ni neizravan štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Taltz ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka bile su reakcije na mjestu injiciranja i infekcije gornjih dišnih putova (najčešće nazofaringitis).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tablica 1) navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su razvrstane prema učestalosti, na način da se prvo navode najčešće nuspojave. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000).

Ukupno su 4204 bolesnika liječena lijekom Taltz u ispitivanjima kod plak psorijaze tijekom kliničkog razvoja lijeka. Među njima je 2190 bolesnika s psorijazom bilo izloženo lijeku Taltz najmanje godinu dana, što predstavlja 3531 bolesnik-godinu izloženosti.

Podaci iz tri placebom kontrolirana ispitivanja faze III provedena u bolesnika s plak psorijazom objedinjeni su radi ocjene sigurnosti lijeka Taltz u usporedbi s placebom tijekom razdoblja do 12 tjedana nakon početka liječenja. Ukupno je ocijenjeno 3119 bolesnika (1161 bolesnik liječen dozom od 80 mg svaka 4 tjedna, 1167 bolesnika liječenih dozom od 80 mg svaka 2 tjedna i 791 bolesnik koji je primao placebo).

Tablica 1. Popis nuspojava iz kliničkih ispitivanjaa

Organski sustav

 

 

 

Taltz

Placebo

 

 

Svaka 4 tjedna

Svaka 2 tjedna

 

 

 

(N=1161)

 

(N=1167)

(N=791)

 

 

n (%)

 

n (%)

n (%)

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Vrlo često

infekcija gornjih

(13,4)

 

163 (14,0)

101 (12,8)

 

dišnih putovab

 

 

 

 

 

Često

tinea infekcija

(0,9)

 

17 (1,5)

1 (0,1)

Manje često

gripa

(0,9)

 

8 (0,7)

 

rinitis

(0,9)

 

9 (0,8)

 

oralna

2 (0,2)

 

9 (0,8)

 

kandidijazac

 

 

 

 

 

 

konjunktivitis

1 (0,1)

 

8 (0,7)

3 (0,4)

 

celulitisd

(0,9)

 

9 (0,8)

2 (0,3)

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

Manje često

neutropenijaf

3 (0,3)

 

6 (0,5)

1 (0,1)

 

trombocitopenijaf

2 (0,2)

 

2 (0,2)

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često

orofaringealna bol

(1,7)

 

16 (1,4)

4 (0,5)

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

Često

mučnina

(1,3)

 

23 (2,0)

5 (0,6)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

Manje često

urtikarija

6 (0,5)

 

10 (0,9)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često

reakcije na mjestu

(12,9)

 

196 (16,8)

26 (3,3)

 

injiciranjae

 

 

 

 

 

aPlacebom kontrolirana

klinička ispitivanja

(faze III) provedena

u bolesnika s umjerenom do teškom

plak psorijazom izloženih iksekizumabu u dozi od 80 mg svaka 2 tjedna, iksekizumabu u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna ili placebu tijekom liječenja u trajanju do 12 tjedana

bInfekcija gornjih dišnih putova uključuje nazofaringitis i infekciju gornjih dišnih putova

cOralna kandidijaza definira se kao događaji za koje su prepoučeni pojmovi oralna kandidijaza i oralna gljivična infekcija

dCelulitis uključuje stafilokokni celulitis i celulitis vanjskog uha te erizipel

eReakcije na mjestu injiciranja bile su češće u ispitanika tjelesne težine < 60 kg nego u onih tjelesne težine ≥ 60 kg (25% naspram 14% prema objedinjenim podacima iz skupina koje su primale lijek svaka 2 tjedna odnosno svaka 4 tjedna)

fNa temelju prijavljenih štetnih događaja

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu injiciranja

Najčešće primijećene reakcije na mjestu injiciranja bile su eritem i bol. Te su reakcije pretežno bile blage do umjerene težine i nisu zahtijevale prekid liječenja lijekom Taltz.

Infekcije

U placebom kontroliranom razdoblju kliničkih ispitivanja faze III kod plak psorijaze, infekcije su prijavljene u 27,2% bolesnika liječenih lijekom Taltz tijekom razdoblja do 12 tjedana u usporedbi s 22,9% bolesnika koji su primali placebo.

Većina infekcija nije bila ozbiljna te je bila blage do umjerene težine, te većina njih nije zahtijevala prekid liječenja. Ozbiljne infekcije razvile su se u 13 (0,6%) bolesnika liječenih lijekom Taltz i

3 (0,4%) bolesnika koja su primala placebo (vidjeti dio 4.4). Tijekom cijelog razdoblja liječenja infekcije su prijavljene u 52,8% bolesnika liječenih lijekom Taltz (46,9 na 100 bolesnik-godina). Ozbiljne infekcije prijavljene su u 1,6% bolesnika liječenih lijekom Taltz (1,5 na

100 bolesnik-godina).

Laboratorijska ocjena neutropenije i trombocitopenije

U 9% bolesnika koji su primali Taltz razvila se neutropenija. U većini je slučajeva broj neutrofila u krvi iznosio ≥ 1000 stanica/mm3. Takve razine neutropenije mogu biti trajne, fluktuirajuće ili prolazne. U 0,1% bolesnika koji su primali Taltz broj neutrofila pao je na < 1000 stanica/mm3. Neutropenija načelno nije zahtijevala prekid liječenja lijekom Taltz.

U 3% bolesnika izloženih lijeku Taltz došlo je do promjene broja trombocita od početne normalne vrijednosti na < 150 000 stanica/mm3 do ≥ 75 000 stanica/mm3. Trombocitopenija može biti trajna, fluktuirajuća ili prolazna.

Imunogenost

Približno 9 – 17% bolesnika liječenih lijekom Taltz prema preporučenom režimu doziranja razvilo je protutijela na lijek, koja su se u većini slučajeva javljala u niskim titrima te nisu bila povezana sa smanjenim kliničkim odgovorom tijekom razdoblja do 60 tjedana liječenja. Međutim, u približno 1% bolesnika liječenih lijekom Taltz potvrđena je prisutnost neutralizirajućih protutijela, što je bilo povezano s niskim koncentracijama lijeka i smanjenim kliničkim odgovorom. Povezanost između imunogenosti i štetnih događaja koji se javljaju tijekom liječenja nije jasno utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U kliničkim su se ispitivanjima primjenjivale supkutane doze do 180 mg, bez nastupa toksičnosti koja bi ograničila dozu. U kliničkim su ispitivanjima prijavljena predoziranja jednokratnom supkutanom dozom do 240 mg, bez ozbiljnih štetnih događaja. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori interleukina, ATK oznaka: L04AC13

Mehanizam djelovanja

Iksekizumab je IgG4 monoklonsko protutijelo koje se s visokim afinitetom (< 3 pM) i specifičnošću vezuje za interleukin 17A (i IL-17A i IL-17A/F). Povišene koncentracije IL-17A sudjeluju u patogenezi psorijaze pospješivanjem proliferacije i aktivacije keratinocita. Iksekizumab neutralizira IL-17A, čime inhibira takvo njegovo djelovanje. Iksekizumab se ne vezuje za ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ni IL-17F.

Testovi vezivanja in vitro potvrdili su da se iksekizumab ne vezuje za humane receptore Fcγ I, IIa i IIIa niti za komponentu komplementa C1q.

Farmakodinamički učinci

Iksekizumab mijenja biološke odgovore koje inducira ili regulira IL-17A. Podaci dobiveni biopsijom psorijatične kože u jednom ispitivanju faze I ukazali su na dozom uvjetovan trend prema smanjenju debljine epidermisa, smanjenju broja proliferirajućih keratinocita, T-stanica i dendritičkih stanica, kao i sniženju vrijednosti biljega lokalne upale od početka ispitivanja do 43. dana. Izravna posljedica liječenja iksekizumabom je smanjenje eritema, induracije i deskvamacije koji su prisutni u lezijama plak psorijaze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz ocjenjivala se u tri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III, provedena u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom plak psorijazom koji su bili kandidati za fototerapiju ili sistemsku terapiju (UNCOVER-1, UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz ocjenjivala se i u odnosu na etanercept (UNCOVER-2 i UNCOVER-3). Bolesnici randomizirani za liječenje lijekom Taltz koji su u

12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA (od engl. static Physician's Global Assessment) rezultatu (0, 1) bili su ponovno randomizirani za primanje placeba ili lijeka Taltz tijekom dodatnih 48 tjedana (UNCOVER-1 i UNCOVER-2); bolesnici randomizirani za primanje placeba, etanercepta ili lijeka Taltz koji nisu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) primali su lijek Taltz tijekom razdoblja do 48 tjedana.

Od 3866 bolesnika uključenih u ta placebom kontrolirana ispitivanja, njih 64% prethodno je za liječenje psorijaze primalo sistemsku terapiju (biološku terapiju, konvencionalnu sistemsku terapiju ili terapiju psoralenom i ultraljubičastim A zrakama [PUVA]), 43,5% ih je prethodno primalo fototerapiju, 49,3% konvencionalnu sistemsku terapiju, a 26,4% biološku terapiju. Od ukupnog broja bolesnika, njih 14,9% prethodno je primalo najmanje jedan anti-TNF alfa lijek, a 8,7% ih je primalo inhibitor IL-12/IL-23. Na početku ispitivanja, 23,4% bolesnika imalo je psorijatični artritis u anamnezi.

U sva su tri ispitivanja dvije koprimarne mjere ishoda bile udio bolesnika koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor PASI 75 (od engl. Psoriasis Area and Severity Index) i odgovor sPGA 0 („čisto“) ili 1 („minimalno“) u odnosu na placebo. Bolesnici u svim liječenim skupinama imali su medijan početnog

PASI rezultata od 17,4 do 18,3; od 48,3% do 51,2% bolesnika imalo je početni sPGA rezultat „teško“ ili „vrlo teško“ te početnu srednju vrijednost rezultata na brojčanoj ocjenskoj ljestvici (engl. Numeric Rating Scale, NRS) za svrbež od 6,3 do 7,1.

Klinički odgovor u 12. tjednu

U ispitivanje UNCOVER-1 bilo je uključeno 1296 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje placeba ili lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg)

tijekom 12 tjedana.

Tablica 2. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-1

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u odnosu

Mjere ishoda

 

 

 

na placebo (95% CI)

 

Taltz

Taltz

Taltz

Taltz

 

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

(N = 431)

4 tjedna

2 tjedna

4 tjedna

2 tjedna

 

 

(N = 432)

(N = 433)

 

 

sPGA "0"

 

330 (76,4)a

354 (81,8)a

 

 

(čisto) ili "1"

14 (3,2)

73,1 (68,8; 77,5)

78,5 (74,5; 82,5)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

149 (34,5)a

160 (37,0)a

34,5 (30,0; 39,0)

37,0 (32,4; 41,5)

(čisto)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PASI 75

17 (3,9)

357 (82,6)a

386 (89,1)a

78,7 (74,7; 82,7)

85,2 (81,7; 88,7)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

2 (0,5)

279 (64,6)a

307 (70,9)a

64,1 (59,6; 68,7)

70,4 (66,1; 74,8)

 

 

 

 

 

 

PASI 100

145 (33,6)a

153 (35,3)a

33,6 (29,1; 38,0)

35,3 (30,8; 39,8)

 

 

 

 

 

 

Smanjenje NRS

 

305 (80,5)a

336 (85,9)a

 

 

rezultata za

58 (15,5)

65,0 (59,5; 70,4)

70,4 (65,4; 75,5)

svrbež od ≥ 4b

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 374, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 379, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 391

U ispitivanje UNCOVER-2 bila su uključena 1224 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:2:2:2) za primanje placeba, lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 3. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2

 

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

 

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

Mjere ishoda

 

 

Taltz

Taltz

Etanercept

Taltz

Taltz

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

50 mg dvaput

80 mg svaka

80 mg svaka

 

 

(N = 168)

4 tjedna

2 tjedna

na tjedan

4 tjedna

2 tjedna

 

 

 

(N = 347)

(N = 351)

(N = 358)

 

 

sPGA "0"

 

 

253 (72,9)a

292 (83,2)a

 

70,5

80,8

(čisto) ili "1"

(2,4)

129 (36,0)

(minimalno)

 

 

 

 

 

(65,3; 75,7)

(76,3; 85,4)

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

(0,6)

112 (32,3)a,b

147 (41,9)a,b

21 (5,9)c

31,7

41,3

(čisto)

 

 

 

 

 

(26,6; 36,7)

(36,0; 46,6)

PASI 75

(2,4)

269 (77,5)a,b

315 (89,7)a, b

149 (41,6)a

75,1

87,4

(70,2; 80,1)

(83,4; 91,3)

 

 

 

 

 

 

PASI 90

(0,6)

207 (59,7)a,b

248 (70,7)a,b

67 (18,7)a

59,1

70,1

 

 

 

 

 

 

(53,8; 64,4)

(65,2; 75,0)

PASI 100

(0,6)

107 (30,8)a,b

142 (40,5)a,b

19 (5,3)c

30,2

39,9

 

 

 

 

 

 

(25,2; 35,2)

(34,6; 45,1)

Smanjenje

 

 

 

 

 

 

 

NRS

 

 

 

 

 

62,7

71,1

rezultata za

(14,1)

225 (76,8)a,b

258 (85,1)a,b

177 (57,8)a

svrbež od

 

 

 

 

 

(55,1; 70,3)

(64,0; 78,2)

≥ 4d

 

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT)

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bp < 0,001 u usporedbi s etanerceptom

cp < 0,01 u usporedbi s placebom

dBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 135, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 293, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 303, etanercept N = 306

U ispitivanje UNCOVER-3 bilo je uključeno 1346 bolesnika. Bolesnici su bili randomizirani (1:2:2:2) za primanje placeba, lijeka Taltz (80 mg svaka dva ili četiri tjedna nakon početne doze od 160 mg) ili etanercepta u dozi od 50 mg dvaput na tjedan tijekom 12 tjedana.

Tablica 4. Rezultati za djelotvornost u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-3

 

 

Broj bolesnika (%)

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

Mjere ishoda

 

Taltz

Taltz

Etanercept

 

 

 

 

50 mg

Taltz

Taltz

 

Placebo

80 mg svaka

80 mg svaka

 

dvaput na

80 mg svaka

80 mg svaka

 

(N = 193)

4 tjedna

2 tjedna

 

tjedan

4 tjedna

2 tjedna

 

 

(N = 386)

(N = 385)

 

 

(N = 382)

 

 

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

 

291 (75,4)a,b

310 (80,5)a,b

159 (41,6)a

68,7

73,8

(čisto) ili "1"

13 (6,7)

(minimalno)

 

 

 

 

(63,1; 74,2)

(68,5; 79,1)

 

 

 

 

 

 

sPGA "0"

139 (36,0)a,b

155 (40,3)a,b

33 (8,6)a

36,0

40,3

(čisto)

 

 

 

 

(31,2; 40,8)

(35,4; 45,2)

PASI 75

14 (7,3)

325 (84,2)a,b

336 (87,3)a,b

204 (53,4)a

76,9

80,0

 

 

 

 

 

(71,8; 82,1)

(75,1; 85,0)

PASI 90

6 (3,1)

252 (65,3)a,b

262 (68,1)a,b

98 (25,7)a

62,2

64,9

 

 

 

 

 

(56,8; 67,5)

(59,7; 70,2)

PASI 100

135 (35,0)a,b

145 (37,7)a,b

28 (7,3)a

37,7

 

 

 

 

 

(30,2; 39,7)

(32,8; 42,5)

Smanjenje

 

 

 

 

 

 

NRS

 

250 (79,9)a,b

264 (82,5)a,b

200 (64,1)a

59,0

61,6

rezultata za

33 (20,9)

svrbež od

 

 

 

 

(51,2; 66,7)

(54,0; 69,2)

 

 

 

 

 

 

≥ 4c

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji koju se namjeravalo liječiti (ITT)

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

ap < 0,001 u usporedbi s placebom

bp < 0,001 u usporedbi s etanerceptom

cBolesnici s početnim NRS rezultatom za svrbež od ≥ 4: placebo N = 158, Taltz 80 mg svaka 4 tjedna N = 313, Taltz 80 mg svaka 2 tjedna N = 320, etanercept N = 312

Taltz je bio povezan s brzim nastupom djelotvornosti, uz smanjenje srednje vrijednosti PASI rezultata za > 50% do 2. tjedna (Slika 1). Postotak bolesnika koji su ostvarili rezultat PASI 75 bio je značajno veći u skupini koja je primala Taltz nego u onima koje su primale placebo i etanercept, i to već od

1. tjedna. Približno 25% bolesnika liječenih lijekom Taltz ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 2. tjedna, više od 55% njih ostvarilo je PASI rezultat < 5 do 4. tjedna, a udio se povećao na 85% do 12. tjedna (u usporedbi s 3%, 14% odnosno 50% uz etanercept). U bolesnika liječenih lijekom Taltz primijećena su značajna poboljšanja svrbeža u 1. tjednu.

Slika 1. PASI rezultat, postotno poboljšanje pri svakom posjetu nakon početka ispitivanja (modificiran prijenos početno zabilježene vrijednosti [engl. modified baseline observation carried forward, mBOCF]) u ITT populaciji tijekom razdoblja uvodnog doziranja – UNCOVER-2 i UNCOVER-3

Djelotvornost i sigurnost lijeka Taltz dokazana je neovisno o dobi, spolu, rasi, tjelesnoj težini, početnoj težini bolesti prema PASI rezultatu, lokaciji plakova, istodobnom psorijatičnom artritisu i prethodnom liječenju biološkim lijekom. Taltz se pokazao djelotvornim u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima.

Djelotvornost u bolesnika koji nisu odgovorili na etanercept: Među bolesnicima za koje se utvrdilo da nisu ostvarili odgovor na etanercept prema sPGA rezultatu (0, 1) u 12. tjednu ispitivanja UNCOVER-2 (N = 200) i koji su prebačeni na Taltz u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna nakon 4-tjednog razdoblja ispiranja, 73% bolesnika ostvarilo je sPGA odgovor (0, 1), a njih 83,5% odgovor PASI 75 nakon

12 tjedana liječenja lijekom Taltz.

U dvama kliničkim ispitivanjima koja su uključivala aktivan usporedni lijek (UNCOVER-2 i UNCOVER-3), stopa ozbiljnih štetnih događaja iznosila je 1,9% i uz etanercept i uz Taltz, dok je stopa prekida liječenja zbog štetnih događaja iznosila 1,2% uz etanercept i 2,0% uz Taltz. Stopa infekcija iznosila je 21,5% uz etanercept i 26,0% uz Taltz, a većina je događaja bila blage do umjerene težine. Stopa ozbiljnih infekcija iznosila je 0,4% uz etanercept i 0,5% uz Taltz.

Održavanje odgovora u 60. tjednu

Bolesnici izvorno randomizirani za primanje lijeka Taltz koji su ostvarili odgovor u 12. tjednu (tj. sPGA rezultat od 0, 1) u ispitivanjima UNCOVER-1 i UNCOVER-2 bili su ponovno randomizirani za dodatnih 48 tjedana primjene jednoga od sljedećih režima: placeba ili lijeka Taltz (80 mg svaka

4 tjedna ili svakih 12 tjedana).

Tablica 5. Održavanje odgovora i djelotvornost u 60. tjednu (ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2)

 

 

 

 

 

Razlika u stopi odgovora u

 

 

Broj bolesnika (%)

 

odnosu na placebo (95% CI)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

4 tjedna

2 tjedna

4 tjedna

2 tjedna

Mjere ishoda

4 tjedna

2 tjedna

(uvodno

(uvodno

(uvodno

(uvodno

 

(uvodno

(uvodno

liječenje) /

liječenje) /

liječenje) /

liječenje) /

 

liječenje) /

liječenje) /

 

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

80 mg svaka

 

placebo

placebo

 

4 tjedna

4 tjedna

4 tjedna

4 tjedna

 

(terapija

(terapija

 

(terapija

(terapija

(terapija

(terapija

 

održavanja)

održavanja)

 

održavanja)

održavanja)

održavanja)

održavanja)

 

(N = 191)

(N = 211)

 

(N = 195)

(N = 221)

 

 

 

 

 

 

 

Održan sPGA

 

 

 

 

 

 

rezultat "0"

12 (6,3)

16 (7,6)

134 (68,7)a

173 (78,3)a

62,4

70,7

(čisto) ili "1"

 

 

 

 

(55,1; 69,8)

(64,2; 77,2)

(minimalno)

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

3 (1,6)

6 (2,8)

96 (49,2)a

130 (58,8)a

47,7

56,0

sPGA rezultat

 

 

 

 

(40,4; 54,9)

(49,1; 62,8)

"0" (čisto)

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

15 (7,9)

19 (9,0)

145 (74,4)a

184 (83,3)a

66,5

74,3

odgovor

 

 

 

 

(59,3; 73,7)

(68,0; 80,5)

PASI 75

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

9 (4,7)

10 (4,7)

130 (66,7)a

169 (76,5)a

62,0

71,7

odgovor

 

 

 

 

(54,7; 69,2)

(65,4; 78,0)

PASI 90

 

 

 

 

 

 

Održan ili

 

 

 

 

 

 

ostvaren

3 (1,6)

6 (2,8)

97 (49,7)a

127 (57,5)a

48,2

54,6

odgovor

 

 

 

 

(40,9; 55,4)

(47,7; 61,5)

PASI 100

 

 

 

 

 

 

Kratice: N = broj bolesnika u populaciji uključenoj u analizu

Napomena: bolesnici za koje su nedostajali podaci klasificirali su se kao bolesnici koji nisu ostvarili odgovor

a p < 0,001 u usporedbi s placebom

Taltz je bio djelotvoran u održavanju odgovora u bolesnika prethodno neliječenih sistemskom terapijom, bolesnika prethodno neliječenih biološkom terapijom, bolesnika prethodno izloženih biološkim/anti-TNF lijekovima i bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje biološkim/anti-TNF lijekovima.

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0, 1) i kojima je ponovnom randomizacijom dodijeljen prekid liječenja (tj. primjena placeba), medijan vremena do relapsa (sPGA ≥ 3) iznosio je 164 dana prema objedinjenim podacima iz ispitivanja UNCOVER-1 i UNCOVER-2. Od tih je bolesnika njih 71,5% povratilo barem sPGA odgovor (0, 1) unutar 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja liječenja lijekom Taltz u dozi od 80 mg svaka 4 tjedna.

Značajno veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo i etanercept primijećena su kod psorijaze noktiju (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze noktiju [engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI]), psorijaze vlasišta (prema indeksu za ocjenjivanje težine psorijaze vlasišta [engl. Psoriasis Scalp Severity Index, PPSI]) i palmoplantarne psorijaze (prema indeksu za ocjenjivanje težine palmoplantarne psorijaze [engl. Psoriasis Palmoplantar Severity Index, PPASI]). Ta poboljšanja psorijaze noktiju, psorijaze vlasišta i palmoplantarne psorijaze bila su

održana u 60. tjednu u bolesnika liječenih lijekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0,1) u 12. tjednu.

Kvaliteta života/ishodi koje prijavljuju bolesnici

U svim je ispitivanjima u 12. tjednu Taltz bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjima kvalitete života vezane uz zdravlje, koja se ocjenjivala na temelju srednjih vrijednosti raspona smanjenja indeksa za ocjenu kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI) od početnog rezultata (Taltz 80 mg svaka 2 tjedna: od -10,2 do -11,1; Taltz 80 mg svaka

4 tjedna: od -9,4 do -10,7; etanercept: od -7,7 do -8,0; placebo: od -1,0 do -2,0). Značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Taltz postigao je DLQI rezultat 0 ili 1. U svim je ispitivanjima Taltz bio povezan sa statistički značajnim poboljšanjem težine svrbeža, mjereno NRS rezultatom za svrbež.

Značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Taltz ostvario je smanjenje NRS rezultata za svrbež za

≥ 4 boda u 12. tjednu (84,6% uz Taltz svaka 2 tjedna; 79,2% uz Taltz svaka 4 tjedna i 16,5% uz placebo), a korisni su se učinci održali do 60. tjedna u bolesnika liječenih lijekom Taltz koji su ostvarili odgovor prema sPGA rezultatu (0 ili 1) u 12. tjednu. Nije bilo dokaza pogoršanja depresije tijekom liječenja lijekom Taltz u trajanju do 60 tjedana, što se ocjenjivalo kratkim upitnikom za samoprijavljivanje simptoma depresije (engl. Quick Inventory of Depressive Symptomatology Self Report, QIDS-SR).

Imunizacije

U ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika nisu utvrđeni sigurnosni problemi kod primjene dvaju inaktiviranih cjepiva (cjepiva protiv tetanusa i pneumokokne bolesti) nakon dviju doza iksekizumaba (doza od 160 mg i druga doza od 80 mg dva tjedna kasnije). Međutim, podaci o imunizaciji nisu bili dostatni za zaključak o dovoljno dobrom imunom odgovoru na ta cjepiva nakon primjene lijeka Taltz.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Taltz u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje plak psorijaze (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon primjene jedne supkutane doze iksekizumaba u bolesnika s psorijazom, srednje vrijednosti vršnih koncentracija postignute su unutar 4 – 7 dana, u rasponu doza od 5 do 160 mg. Srednja vrijednost (standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD]) maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) iksekizumaba nakon početne doze od 160 mg iznosila je 19,9 (8,15) µg/ml.

Nakon početne doze od 160 mg, stanje dinamičke ravnoteže uz režim doziranja 80 mg svaka 2 tjedna

postignuto je do 8. tjedna. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 21,5 (9,16) µg/ml odnosno 5,23 (3,19) µg/ml.

Nakon prelaska s režima doziranja 80 mg svaka 2 tjedna na režim doziranja 80 mg svaka 4 tjedna u 12. tjednu, stanje dinamičke ravnoteže postiže se nakon približno 10 tjedana. Srednja procijenjena vrijednost (SD) Cmax,ss i Ctrough,ss iznosi 14,6 (6,04) µg/ml odnosno 1,87 (1,30) µg/ml.

Prosječna bioraspoloživost iksekizumaba nakon supkutane primjene bila je od 54% do 90% u svim analizama.

Distribucija

Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, srednja vrijednost ukupnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 7,11 l.

Biotransformacija

Budući da je iksekizumab monoklonsko protutijelo, očekuje se da će se kataboličkim putovima razgraditi na male peptide i aminokiseline na isti način kao i endogeni imunoglobulini.

Eliminacija

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi srednja vrijednost serumskog klirensa iznosila je 0,0161 l/h. Klirens ne ovisi o dozi. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije u bolesnika s plak psorijazom, procijenjena na temelju populacijske farmakokinetičke analize, iznosi 13 dana.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost (AUC) se proporcionalno povećavala u rasponu doza od 5 do 160 mg primijenjenih u obliku supkutane injekcije.

Starije osobe

Od 4204 bolesnika s plak psorijazom izložena lijeku Taltz u kliničkim ispitivanjima, ukupno je 301 bolesnik imao 65 ili više godina, dok je 36 bolesnika imalo 75 ili više godina. Prema

populacijskoj farmakokinetičkoj analizi provedenoj s ograničenim brojem starijih bolesnika (n = 94 u dobi od ≥ 65 godina i n = 12 u dobi od ≥ 75 godina), klirens je bio sličan u starijih bolesnika i onih mlađih od 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena specifična klinička farmakološka ispitivanja kojima bi se ocijenili učinci oštećenja funkcije bubrega i jetre na farmakokinetiku iksekizumaba. Očekuje se da će bubrežna eliminacija nepromijenjenog iksekizumaba, koji je IgG monoklonsko protutijelo, biti niska i od neznatne važnosti.

Slično tome, IgG monoklonska protutijela uglavnom se eliminiraju unutarstaničnim katabolizmom, pa se ne očekuje da će oštećenje funkcije jetre utjecati na klirens iksekizumaba.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci prikupljeni u makaki majmuna nisu ukazali na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, ispitivanja sigurnosne farmakologije te ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti.

Primjena iksekizumaba u supkutanim dozama do 50 mg/kg na tjedan tijekom 39 tjedana u makaki majmuna nije uzrokovala toksičnost za organe niti neželjene učinke na funkciju imunološkog sustava (npr. odgovor protutijela ovisan o T-stanicama i aktivnost NK stanica). Supkutana doza od 50 mg/kg na tjedan koja se primjenjivala majmunima je približno 19 puta veća od početne doze lijeka Taltz od 160 mg, a u majmuna dovodi do izloženosti (AUC) koja je najmanje 61 puta veća od predviđene srednje vrijednosti izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže koja se postiže u ljudi uz preporučen režim doziranja.

Nisu provedena neklinička ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili mutageni potencijal iksekizumaba.

Nisu primijećeni učinci na reproduktivne organe, menstrualne cikluse ni spermu spolno zrelih makaki majmuna koji su primali iksekizumab u supkutanoj dozi od 50 mg/kg na tjedan tijekom 13 tjedana.

Ispitivanja razvojne toksičnosti pokazala su da iksekizumab prolazi kroz placentu i da je prisutan u krvi mladunčadi do dobi od 6 mjeseci. Primijećena je veća incidencija postnatalne smrtnosti mladunčadi majmuna koji su primali iksekizumab u usporedbi s kontrolnim životinjama. To je prvenstveno bilo povezano s preuranjenim okotom ili majčinim zanemarivanjem mladunčadi, što su česti nalazi u ispitivanjima s nehumanoidnim primatima i ne smatraju se klinički značajnima.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

natrijev citrat

citratna kiselina, bezvodna natrijev klorid

polisorbat 80 voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2ºC – 8ºC). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Taltz se može čuvati izvan hladnjaka najviše 5 dana na temperaturi do 30 ºC.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

1 ml otopine u prozirnoj staklenoj štrcaljki (staklo tipa I). Štrcaljka je uložena u jednodoznu brizgalicu za jednokratnu uporabu. Veličine pakiranja: 1, 2 ili 3 napunjene brizgalice. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za uporabu

Moraju se pažljivo slijediti upute za uporabu brizgalice, koje su priložene uz uputu o lijeku.

Napunjena brizgalica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu.

Taltz se ne smije upotrijebiti ako sadrži čestice ili ako je otopina mutna i/ili izrazito smeđe boje.

Taltz koji je bio zamrznut ne smije se primijeniti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528 BJ Utrecht, Nizozemska.

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/15/1085/001

EU/1/15/1085/002

EU/1/15/1085/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 25. travnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept