Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tamiflu (oseltamivir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AH02

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTamiflu
ATK šifraJ05AH02
Tvaroseltamivir
ProizvođačRoche Registration Ltd.

1.NAZIV LIJEKA

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži oseltamivirfosfat, koji odgovara 30 mg oseltamivira. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži oseltamivirfosfat, koji odgovara 45 mg oseltamivira. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule

Jedna tvrda kapsula sadrži oseltamivirfosfat, koji odgovara 75 mg oseltamivira. Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule

Tvrda kapsula se sastoji od svjetložutog neprozirnog tijela s natpisom "ROCHE" i svijetložute neprozirne kapice s natpisom "30 mg". Natpisi su plave boje.

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule

Tvrda kapsula se sastoji od sivog neprozirnog tijela s natpisom "ROCHE" i sive neprozirne kapice s natpisom "45 mg". Natpisi su plave boje.

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule

Tvrda kapsula se sastoji od sivog neprozirnog tijela s natpisom "ROCHE" i svjetložute neprozirne kapice s natpisom "75 mg". Natpisi su plave boje.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje gripe

Tamiflu je indiciran u odraslih i djece, uključujući terminsku novorođenčad, koji imaju simptome tipične za gripu kada je virus gripe raširen u zajednici. Dokazana je djelotvornost ako se liječenje započne unutar dva dana od pojave prvih simptoma.

Prevencija gripe

-Prevencija u odraslih i djece s navršenom 1 godinom i starije, nakon kontakta s osobom oboljelom od gripe koja je klinički dijagnosticirana, u vrijeme kada virus gripe kruži zajednicom.

-Prikladnost upotrebe lijeka Tamiflu za prevenciju gripe određuje se za svaki slučaj zasebno, na temelju okolnosti i populacije koja zahtijeva zaštitu. U iznimnim slučajevima (primjerice, u slučaju nepodudarnosti sojeva virusa koji cirkuliraju i sojeva virusa koji su u cjepivu te u slučaju pandemije) može se razmotriti sezonska prevencija u odraslih i djece s navršenom jednom godinom ili starije.

-Tamiflu je indiciran za prevenciju gripe u dojenčadi mlađe od 1 godine nakon njihove izloženosti virusu gripe tijekom pandemije (vidjeti dio 5.2).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe.

O primjeni antivirusnih lijekova za liječenje i prevenciju gripe treba odlučiti na temelju službenih preporuka. Prilikom donošenja odluke o upotrebi oseltamivira za liječenje i prevenciju gripe treba uzeti u obzir saznanja o svojstvima cirkulirajućeg virusa gripe, dostupne informacije o obrascima osjetljivosti na lijek protiv gripe za svaku sezonu i utjecaj bolesti u različitim geografskim područjima i populacijama bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Tamiflu tvrde kapsule i Tamiflu suspenzija su bioekvivalentni pripravci. Doze od 75 mg mogu se primijeniti kao:

-jedna kapsula od 75 mg ili

-jedna kapsula od 30 mg plus jedna kapsula od 45 mg ili

-jedna doza od 30 mg plus jedna doza od 45 mg suspenzije.

Tvornički proizveden Tamiflu prašak za oralnu suspenziju (6 mg/ml) je proizvod kojem se daje prednost kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika koji imaju poteškoća s gutanjem kapsula, ili ako su potrebne manje doze lijeka.

Odrasli i adolescenti u dobi od 13 i više godina

Liječenje: Preporučena oralna doza oseltamivira za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle iznosi 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 5 dana

> 40 kg

75 mg dvaput dnevno

Liječenje treba započeti što je prije moguće, unutar prva dva dana po izbijanju simptoma gripe.

Prevencija nakon izloženosti virusu: Preporučena doza za prevenciju gripe nakon bliskog kontakta sa zaraženom osobom za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle iznosi 75 mg oseltamivira jednom dnevno tijekom 10 dana.

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 10 dana

> 40 kg

75 mg jednom dnevno

Liječenje treba započeti što prije, unutar dva dana nakon kontakta sa zaraženom osobom.

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: Preporučena doza za prevenciju gripe tijekom izbijanja epidemije u zajednici iznosi 75 mg oseltamivira jednom dnevno tijekom najviše 6 tjedana.

Pedijatrijska populacija

Djeca u dobi od 1 do 12 godina

Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine ili stariju na raspolaganju su Tamiflu 30 mg, 45 mg i 75 mg kapsule i oralna suspenzija.

Liječenje: Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju su preporučena sljedeća doziranja prilagođena tjelesnoj težini:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 5 dana

10 kg do 15 kg

30 mg dvaput dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg dvaput dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg dvaput dnevno

> 40 kg

75 mg dvaput dnevno

Liječenje treba započeti što je prije moguće, unutar prva dva dana po izbijanju simptoma gripe.

Prevencija nakon izloženosti virusu: Preporučena preventivna doza lijeka Tamiflu nakon izloženosti virusu iznosi:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 10 dana

10 kg do 15 kg

30 mg jednom dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg jednom dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg jednom dnevno

> 40 kg

75 mg jednom dnevno

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: Prevencija tijekom epidemije gripe nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina.

Dojenčad u dobi od 0 – 12 mjeseci

Liječenje: Preporučena terapijska doza za dojenčad u dobi od 0 – 12 mjeseci iznosi 3 mg/kg dvaput dnevno. Preporuka se temelji na farmakokinetičkim podacima kao i podacima o sigurnosti primjene, koji ukazuju da ova doza u dojenčadi u dobi od 0 – 12 mjeseci osigurava koncentracije predlijeka i aktivnog metabolita u plazmi za koje se pretpostavlja da će biti klinički djelotvorne, uz sigurnosni profil usporediv s onim zabilježenim u starije djece i odraslih (vidjeti dio 5.2). Za liječenje dojenčadi u dobi od 0 – 12 mjeseci preporučeno je sljedeće doziranje:

Tjelesna težina*

Preporučena doza tijekom 5 dana

3 kg

9 mg dvaput dnevno

4 kg

12 mg dvaput dnevno

5 kg

15 mg dvaput dnevno

6 kg

18 mg dvaput dnevno

7 kg

21 mg dvaput dnevno

8 kg

24 mg dvaput dnevno

9 kg

27 mg dvaput dnevno

10 kg

30 mg dvaput dnevno

* Ova tablica ne može sadržavati sve moguće težine u ovoj populaciji. Za sve bolesnike mlađe od 1 godine dozu treba određivati na bazi 3 mg/kg, bez obzira na težinu bolesnika.

Liječenje treba započeti što je prije moguće, unutar prva dva dana po izbijanju simptoma gripe.

Ova preporuka za doziranje nije namijenjena za nedonoščad to jest dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana. Nema dovoljno podataka za ovakve bolesnike u kojih može biti potrebno drugačije doziranje zbog nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija nakon izloženosti virusu: Tijekom izbijanja pandemije gripe preporučena doza za prevenciju gripe u dojenčadi mlađe od 1 godine iznosi pola dnevne terapijske doze. Preporuka se temelji na kliničkim podacima za dojenčad i djecu u dobi od 1 ili više godina i odrasle, prema kojima je polovica dnevne terapijske doze klinički djelotvorna za prevenciju gripe. Kod prevencije gripe za dojenčad u dobi od 0 – 12 mjeseci preporučeno je sljedeće doziranje (vidjeti dio 5.2 za simulaciju izloženosti virusu):

Dob

Preporučena doza tijekom 10 dana

0 – 12 mjeseci

3 mg/kg jednom dnevno

Ove preporuke za doziranje nisu namijenjene za nedonoščad, to jest dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana. Nema dovoljno podataka za ovakve bolesnike u kojih može biti potrebno drugačije doziranje zbog nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: Prevencija tijekom epidemije gripe nije ispitivana u djece u dobi od 0 – 12 mjeseci.

Za upute o “ex tempore” pripremi lijeka vidjeti dio 6.6.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nije potrebno prilagođavati dozu ni za liječenje ni za prevenciju. U djece s poremećajem jetrene funkcije nisu provedena ispitivanja.

Oštećenje bubrežne funkcije

Liječenje gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze. Preporučene doze navedene su u sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za liječenje

> 60

(ml/min)

75 mg dvaput dnevno

> 30 do

60 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) dvaput dnevno

> 10 do

30 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

10

(ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednokratna doza

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Prevencija gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze, prema sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za prevenciju

> 60

(ml/min)

75 mg jednom dnevno

> 30 do

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

> 10 do 30

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) svaki drugi dan

10

(ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake druge hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom tjedno

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Nema dovoljno kliničkih podataka u dojenčadi i djece (u dobi od 12 godina i mlađe) s oštećenjem bubrežne funkcije da bi se mogle dati preporuke za doziranje.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze osim ako nema dokaza o umjerenom ili teškom oštećenju bubrežne funkcije.

Imunokompromitirani bolesnici

Kod imunokompromitiranih bolesnika evaluirano je dulje vrijeme trajanja profilakse sezonske gripe, do 12 tjedana (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

Peroralna primjena.

Bolesnici koji ne mogu progutati kapsule, mogu primati odgovarajuće doze Tamiflu suspenzije.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oseltamivir je učinkovit samo protiv bolesti uzrokovane virusima gripe. Nema dokaza o djelotvornosti oseltamivira za bilo koje bolesti uzrokovane drugim uzročnicima (vidjeti dio 5.1).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe. Primjena lijeka Tamiflu ne smije utjecati na odluku o godišnjem cijepljenju pojedinaca protiv gripe. Zaštita od gripe traje samo dok se Tamiflu uzima. Tamiflu treba koristiti za liječenje i prevenciju gripe samo ako se na temelju pouzdanih epidemioloških podataka može zaključiti da virus gripe kruži zajednicom.

Pokazalo se da je osjetljivost cirkulirajućih sojeva virusa gripe na oseltamivir vrlo promjenjiva (vidjeti dio 5.1). Zbog toga, prilikom odlučivanja o upotrebi lijeka Tamiflu, propisivači moraju uzeti u obzir najnovije dostupne informacije o obrascima osjetljivosti trenutno cirkulirajućih virusa na oseltamivir.

Teška popratna medicinska stanja

Nisu dostupne informacije o sigurnosti i djelotvornosti oseltamivira u bolesnika u bilo kojem medicinski ozbiljnom ili nestabilnom stanju za koje može biti potrebna hospitalizacija.

Imunokompromitirani bolesnici

Djelotvornost oseltamivira u liječenju ili profilaksi gripe u imunokompromitiranih bolesnika nije sa sigurnošću utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Srčana bolest / bolest dišnog sustava

Djelotvornost oseltamivira u liječenju osoba s kroničnom srčanom i/ili bolešću dišnog sustava nije utvrđena. U skupini tih bolesnika nije primijećena razlika u učestalosti pojave komplikacija između bolesnika liječenih oseltamivirom ili onih liječenih placebom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka doze za nedonoščad (< 36 tjedana postkoncepcijske dobi).

Teško oštećenje bubrežne funkcije

Prilagodba doze preporučuje se za liječenje i prevenciju gripe u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) i odraslih osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Za dojenčad i djecu (u dobi od 1 godine i stariju) s oštećenjem bubrežne funkcije nije dostupno dovoljno kliničkih podataka da bi se mogle dati preporuke o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Neuropsihijatrijski događaji

Neuropsihijatrijski događaji su prijavljivani tijekom primjene lijeka Tamiflu u oboljelih od gripe, posebno u djece i adolescenata. Takvi događaji su se također javljali u oboljelih od gripe koji nisu uzimali oseltamivir. Bolesnike treba pomno nadzirati radi promjena u ponašanju, a koristi i rizike nastavka liječenja treba pažljivo procijeniti za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.8)

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetička svojstva oseltamivira, kao što su slabo vezanje za proteine i metabolizam neovisan o CYP450 i glukuronidazi (vidjeti dio 5.2), upućuju na to da putem tih mehanizama nisu vjerojatne klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Probenecid

Nije potrebna prilagodba doze ako se Tamiflu primjenjuje istodobno s probenecidom u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Istodobna primjena probenecida, potentnog inhibitora anionskog puta renalne tubularne sekrecije, rezultira približno dvostrukim povećanjem razine aktivnog metabolita oseltamivira.

Amoksicilin

Oseltamivir nema kinetičke interakcije s amoksicilinom, koji se izlučuje istim putem, što upućuje na to da je interakcija oseltamivira tim putem slaba.

Eliminacija putem bubrega

Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koje bi uključivale kompeticiju za renalnu tubularnu sekreciju nisu vjerojatne zbog poznate sigurnosne širine većine tih lijekova, eliminacijskih karakteristika aktivnog metabolita (glomerularna filtracija i anionska tubularna sekrecija) te kapaciteta izlučivanja tih puteva. Međutim, oseltamivir se mora propisivati s oprezom osobama koje istodobno uzimaju lijekove uske terapijske širine koji se izlučuju na isti način (primjerice klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon).

Dodatni podaci

Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije oseltamivira ni njegovog glavnog metabolita pri istodobnoj primjeni oseltamivira i paracetamola, acetilsalicilne kiseline, cimetidina, antacida (magnezijevi i aluminijevi hidroksidi te kalcijevi karbonati), rimantadina ili varfarina (u bolesnika na stabilnoj terapiji varfarinom i bez influence).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Iako nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, podaci o primjeni tijekom trudnoće prikupljeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i opservacijskih ispitivanja (vidjeti 'Liječenje gripe u trudnica' u dijelu 5.1; za podatke o izloženosti u trudnica vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika). Ovi podaci zajedno s podacima iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Trudnice mogu primiti Tamiflu nakon razmatranja dostupnih podataka o sigurnosti, patogenosti cirkulirajućeg soja virusa gripe i općeg stanja trudnice.

Dojenje

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni su vrlo ograničeni podaci za dojenčad koja se hranila mlijekom majki koje su uzimale oseltamivir kao i o izlučivanju oseltamivira u majčino mlijeko. Prema ograničenim podacima oseltamivir i njegov aktivni metabolit nađeni su u majčinom mlijeku, no u niskim koncentracijama koje bi rezultirale subterapijskom dozom u dojenčeta. Uzimajući u obzir ovaj podatak, patogenost cirkulirajućeg soja virusa gripe i opće stanje dojilje, može se razmotriti primjena oseltamivira ukoliko postoji jasna očekivana korist za dojilje.

Plodnost

Na temelju nekliničkih podataka nema dokaza da Tamiflu utječe na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tamiflu ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti lijeka Tamiflu temelji se na podacima prikupljenima od 6049 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 1473 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo za liječenje gripe te podacima prikupljenima od 3990 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 253 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo ili nisu primali terapiju radi profilakse gripe u sklopu kliničkih ispitivanja. Uz to je 475 imunokompromitiranih bolesnika (uključujući 18 djece, od kojih je 10 primalo Tamiflu, a 8 placebo) primilo Tamiflu ili placebo radi profilakse gripe.

Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih bolesnika i adolescenata bile su mučnina i povraćanje u ispitivanjima liječenja te mučnina u ispitivanjima prevencije. U većini slučajeva, navedene nuspojave su se pojavile jednokratno, prvi ili drugi dan uzimanja lijeka i spontano su nestajale unutar 1-2 dana. Najčešće prijavljena nuspojava u djece bilo je povraćanje. U većine bolesnika te nuspojave nisu uzrokovale prekid primjene lijeka Tamiflu.

U razdoblju nakon stavljanja oseltamivira u promet rijetko su zabilježene sljedeće ozbiljne nuspojave: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, poremećaji jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj jetrene funkcije i žutica), angioneurotski edem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, krvarenje u probavnom sustavu i neuropsihijatrijski poremećaji. (Za neuropsihijatrijske poremećaje, vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u sljedećim tablicama razvrstane su prema učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i

< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Nuspojave su uključene u odgovarajuću kategoriju na temelju grupne analize kliničkih ispitivanja.

Liječenje i prevencija gripe u odraslih i adolescenata:

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje su u ispitivanjima liječenja i prevencije u odraslih i adolescenata pri preporučenoj dozi (75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana za liječenje, odnosno 75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana za profilaksu) bile najučestalije.

Sigurnosni profil zabilježen u osoba koje su primale preporučenu Tamiflu dozu za profilaksu (75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana) bio je kvalitativno sličan onomu zabilježenom u ispitivanjima liječenja usprkos duljem uzimanju lijeka u ispitivanjima profilakse.

Tablica 1 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u odraslih i adolescenata ili nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

Infekcije i

 

bronhitis,

 

 

infestacije

 

herpes simplex,

 

 

 

 

nazofaringitis,

 

 

 

 

infekcije gornjih

 

 

 

 

dišnih putova,

 

 

 

 

sinusitis

 

 

Poremećaji

 

 

 

trombocitopenija

krvi i

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

reakcije

anafilaktičke reakcije,

imunološkog

 

 

preosjetljivosti

anafilaktoidne reakcije

sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

 

agitacija,

poremećaji

 

 

 

abnormalno ponašanje,

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

konfuzija,

 

 

 

 

deluzije, delirij,

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

samoozljeđivanje

Poremećaji

glavobolja

nesanica

promijenjena

 

živčanog

 

 

razina svijesti,

 

sustava

 

 

konvulzije

 

Poremećaji

 

 

 

smetnje vida

oka

 

 

 

 

Srčani

 

 

srčana aritmija

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

kašalj,

 

 

dišnog

 

grlobolja,

 

 

sustava,

 

rinoreja

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

povraćanje,

 

gastrointestinalna krvarenja,

probavnog

 

bol u abdomenu

 

hemoragični kolitis

sustava

 

(uključujući bol

 

 

 

 

u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Poremećaji

 

 

povišene razine

fulminantni hepatitis,

jetre i žuči

 

 

jetrenih enzima

zatajenje jetre,

 

 

 

 

hepatitis

Poremećaji

 

 

ekcem,

angioneurotski edem,

kože i

 

 

dermatitis,

multiformni eritem, Stevens-

potkožnog

 

 

osip,

Johnsonov sindrom,

tkiva

 

 

urtikarija

toksična epidermalna nekroliza

Klasifikacija

 

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

 

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

 

Opći

 

bol,

 

 

 

poremećaji i

 

omaglica

 

 

 

reakcije na

 

(uključujući

 

 

 

mjestu

 

vrtoglavicu),

 

 

 

primjene

 

umor,

 

 

 

 

 

pireksija,

 

 

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

Liječenje i prevencija gripe u djece:

U kliničkim ispitivanjima primjene oseltamivira u liječenju gripe sudjelovalo je ukupno 1473 djece (uključujući inače zdravu djecu u dobi od 1-12 godina i djecu oboljelu od astme u dobi od

6-12 godina). Od njih je 851 dijete primalo oseltamivir oralnu suspenziju. Ukupno je 158 djece primalo preporučenu Tamiflu dozu jednom dnevno i to u ispitivanju profilakse nakon izlaganja virusu u kućanstvima (n = 99), u 6-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse (n = 49) te u 12-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse u imunokompromitiranih bolesnika (n = 10) .

U Tablici 2 prikazane su najčešće prijavljivane nuspojave u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 2 Najčešće nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u djece (doziranje na temelju dobi/tjelesne težine [30 mg do 75 mg jednom dnevno])

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Infekcije i infestacije

 

otitis media

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

crvenilo, iscjedak i

 

 

 

 

bol u oku)

 

 

Poremećaji uha i

 

bol u uhu

poremećaj

 

labirinta

 

 

bubnjića

 

Poremećaji dišnog

kašalj,

rinoreja

 

 

sustava, prsišta i

kongestija nosa

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

povraćanje

bol u abdomenu

 

 

probavnog sustava

 

(uključujući bol u

 

 

 

 

gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

mučnina

 

 

Poremećaji kože i

 

 

dermatitis

 

potkožnog tkiva

 

 

(uključujući

 

 

 

 

alergijski i

 

 

 

 

atopijski

 

 

 

 

dermatitis)

 

Opis odabranih nuspojava:

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji živčanog sustava

Gripu se može povezati s brojnim neurološkim simptomima i promjenama ponašanja koje mogu obuhvaćati događaje poput halucinacija, delirija i abnormalnog ponašanja, koji u nekim slučajevima mogu imati smrtni ishod. Ovi događaji mogu nastupiti kod encefalitisa ili encefalopatije, ali se mogu javiti i bez očite teške bolesti.

U oboljelih od gripe koji su primali Tamiflu, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su konvulzije i delirij (uključujući simptome kao što su promijenjena razina svijesti, konfuzija, abnormalno ponašanje, deluzije, halucinacije, agitacija, anksioznost i noćne more), koji su u vrlo malom broju slučajeva doveli do samoozljeđivanja ili smrti. Ovi su događaji zabilježeni prvenstveno u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata i često su iznenada započinjali i brzo prestajali. Doprinos lijeka Tamiflu pri tome nije poznat. Ovakvi neuropsihijatrijski događaji također su zabilježeni u oboljelih od gripe koji nisu uzimali Tamiflu.

Bolesti jetre i žuči

Bolesti jetre i žuči, uključujući hepatitis i povišenu razinu jetrenih enzima u bolesnika sa bolešću sličnom gripi. Ovi slučajevi uključuju i fulminantni hepatitis i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dojenčad mlađa od godine dana)

U dva ispitivanja provedena s ciljem određivanja obilježja farmakokinetike, farmakodinamike i sigurnosnog profila terapije oseltamivirom u 135 djece zaražene gripom mlađe od jedne godine, sigurnosni je profil bio sličan među kohortama različite dobi, a najčešće prijavljene nuspojave bile su povraćanje, proljev i pelenski osip (vidjeti dio 5.2). Nedostatni su podaci za dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana.

Dostupni podaci o sigurnosti oseltamivira primijenjenog za liječenje gripe u dojenčadi mlađe od godinu dana, prikupljeni iz prospektivnih i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja (u koja je bilo uključeno više od 2400 dojenčadi te dobne skupine), pretragom epidemioloških baza podataka i postmarketinških izvještaja, ukazuju da je profil sigurnosti u dojenčadi mlađe od godine dana sličan utvrđenom profilu sigurnosti za djecu od godine dana i stariju.

Starije osobe i bolesnici s kroničnim srčanim bolestima i/ili bolestima dišnog sustava

Populacija uključena u ispitivanja liječenja gripe sastojala se od inače zdravih odraslih osoba/ adolescenata i „rizičnih“ bolesnika (bolesnika s povećanim rizikom za razvoj komplikacija povezanih s gripom kao što su starije osobe i bolesnici s kroničnim bolestima srca ili dišnog sustava). Profil sigurnosti u „rizičnih“ bolesnika općenito je bio kvalitativno sličan onomu u inače zdravih odraslih osoba ili adolescenata.

Imunokompromitirani bolesnici

U 12-tjednom ispitivanju profilakse provedenom na 475 imunokompromitiranih bolesnika, uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina i starije, profil sigurnosti u 238 bolesnika koji su primali oseltamivir bio je u skladu s ranije opaženim profilom u kliničkim ispitivanjima profilaktičke primjene lijeka Tamiflu.

Djeca koja boluju od bronhalne astme

Profil nuspojava u djece koja boluju od bronhalne astme bio je kvalitativno sličan onomu u inače zdrave djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zaprimljene su prijave o predoziranju lijekom Tamiflu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nisu prijavljene nuspojave.

Narav i distribucija nuspojava prijavljenih nakon predoziranja bile su podjednake onima kod primjene terapijskih doza lijeka Tamiflu, koje su opisane u dijelu 4.8 Nuspojave.

Nije poznat specifični antidot.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje je češće zabilježeno u djece nego u odraslih i adolescenata. Potreban je oprez kod pripreme Tamiflu oralne suspenzije i davanja pripravaka lijeka Tamiflu djeci.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, inhibitori neuraminidaze; ATK oznaka: J05AH02

Oseltamivirfosfat je predlijek aktivnog metabolita (oseltamivirkarboksilata). Aktivni metabolit selektivni je inhibitor enzima neuraminidaze virusa gripe, glikoproteina koji se nalaze na površini viriona. Aktivnost enzima virusne neuraminidaze važna je i za ulazak virusa u nezaražene stanice i za oslobađanje tek formiranih virusnih čestica iz zaraženih stanica te za daljnje širenje virusa u tijelu.

Oseltamivirkarboksilat inhibira neuraminidazu virusa gripe A i B in vitro. Oseltamivirfosfat inhibira infekciju virusom gripe i replikaciju virusa in vitro. Oseltamivir uzet oralno inhibira replikaciju virusa gripe A i B i njihovu patogenost in vivo na životinjskim modelima infekcije gripom, pri antivirusnoj izloženosti sličnoj onoj koju čovjek postiže uz 75 mg oseltamivira dvaput dnevno.

Antivirusna aktivnost oseltamivira za gripu A i B potvrđena je eksperimentalnim ispitivanjima na zdravim ispitanicima.

IC50 vrijednosti oseltamivira za enzim neuraminidazu, kretale su se kod klinički izolirane gripe A, u rasponu od 0,1 nM do 1,3 nM, a za gripu B su iznosile 2,6 nM. Za gripu B su u objavljenim kliničkim ispitivanjima opažene i veće vrijednosti IC50, do medijana od 8,5 nM

Klinička ispitivanja

Liječenje infekcije gripom

Ova se indikacija temelji na kliničkim ispitivanjima gripe koja se prirodno pojavljivala, u kojima je predominatna bila infekcija gripom A.

Oseltamivir je djelotvoran samo protiv bolesti uzrokovane virusom gripe. Stoga se prikazuju samo statistički podaci koji se odnose na osobe zaražene virusom gripe. U kliničkoj studiji koja je uključivala influenca-pozitivne i influenca-negativne ispitanike (s namjerom liječenja; eng. ITT = intention to treat), primarna se djelotvornost smanjivala razmjerno broju influenca-negativnih ispitanika. U ukupno liječenoj populaciji, infekcija virusom gripe potvrđena je u 67 % (raspon 46 % do 74 %) bolesnika uključenih u ispitivanje. Među starijim ispitanicima bilo je 64 % influenca- pozitivnih, a među onima s kroničnim srčanim ili respiratornim oboljenjima bilo je 62 % influenca- pozitivnih. U svim fazama III kliničkih ispitivanja bolesnici su uključivani u ispitivanje samo u vrijeme kada je gripa kružila lokalnom zajednicom.

Odrasli i adolescenti u dobi od 13 godina i stariji: Bolesnici su uključivani u istraživanje ako su se prijavili najkasnije 36 sati od izbijanja prvih simptoma, ako su imali temperaturu > 37,8 o C, koju je pratio barem jedan respiratorni simptom (kašalj, nazalni simptomi ili grlobolja) i barem jedan sustavni simptom (bol u mišićima, zimica/znojenje, opća slabost, umor ili glavobolja). U skupnim analizama svih influenca-pozitivnih odraslih i adolescenata (N =2413) uključenih u ispitivanja liječenja, oseltamivir je u dozi od 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana smanjio medijan trajanja gripe za približno jedan dan, odnosno s 5,2 dana (95% CI 4,9 - 5,5 dana) u skupini koja je primala placebo, na 4,2 dana u skupini koja se liječila oseltamivirom (95 % CI 4,0 - 4,4 dana; p ≤ 0,0001).

Udio ispitanika u kojih su se razvile specifične komplikacije donjih dišnih putova (uglavnom bronhitis) koje su se morale liječiti antibioticima, smanjio se s 12,7 % (135/1063) u skupini koja je primala placebo, na 8,6 % (116/1350) u skupini koja se liječila oseltamivirom (p = 0,0012).

Liječenje gripe u visokorizičnoj populaciji: Medijan trajanja gripe u starijih ispitanika (≥ 65 godina) i u osoba s kroničnim srčanim i/ili respiratornim oboljenjima koje su primale oseltamivir dvaput dnevno po 75 mg tijekom 5 dana nije se značajno smanjio. Ukupno trajanje vrućice smanjilo se za jedan dan u skupini koja se liječila oseltamivirom. U starijih influenca-pozitivnih osoba oseltamivir je značajno smanjio incidenciju specifičnih komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa), koje su se liječile antibioticima s 19 % (52/268) u skupini koja je primala placebo, na 12 % (29/250) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,0156).

U influenca-pozitivnih bolesnika s kroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima, incidencija komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa) liječenih antibioticima bila je 17 % (22/133) u skupini koja je primala placebo, a 14 % (16/118) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,5976).

Liječenje gripe u trudnica: Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, međutim, postoje dokazi prikupljeni tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja koji pokazuju korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica u smislu manjeg pobola/smrtnosti. Iako rezultati farmakokinetičkih analiza ukazuju na nižu razinu izloženosti aktivnom metabolitu, ne preporučuje se prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika, 'Posebne populacije').

Liječenje gripe u djece: U ispitivanju provedenom u skupini inače zdrave djece (65 % influenca- pozitivne), u dobi od 1 do 12 godina (prosječno 5,3 godine), koja su imala povišenu temperaturu

(≥ 37,8 °C) uz kašalj ili hunjavicu, 67 % influenca-pozitivnih bolesnika bilo je zaraženo gripom A, a 33 % gripom B. Liječenje oseltamivirom, započeto u roku od 48 sati po izbijanju simptoma, značajno je smanjilo vrijeme do ozdravljenja (definirano kao istovremeni povratak normalnoga zdravlja i aktivnosti te ublažavanje temperature, kašlja i hunjavice) za 1,5 dan (95 % CI 0,6 - 2,2 dana, p<0,0001) u odnosu na placebo. Oseltamivir je smanjio incidenciju akutne upale srednjega uha od 26,5 % (53/200) u skupini koja je primala placebo na 16 % (29/183) u skupini djece koja su primala oseltamivir (p = 0,013).

Drugo ispitivanje provedeno je u 334 astmatične djece u dobi od 6 do 12 godina, od kojih je 53,6 % bilo influenca-pozitivno. U skupini koja je primala oseltamivir, medijan trajanja bolesti se nije značajno smanjio. U ovoj populaciji do šestoga dana (posljednjega dana liječenja) FEV1 je porastao za 10,8 % u skupini koja je primala oseltamivir u odnosu na 4,7 % u skupini koja je primala placebo

(p = 0,0148).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tamiflu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije kod gripe. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Indikacija za primjenu u dojenčadi mlađe od 1 godine temelji se na ekstrapolaciji podataka o djelotvornosti u starije djece, dok se preporuke za doziranje temelje na podacima dobivenima farmakokinetičkim modeliranjem (vidjeti dio 5.2).

Liječenje infekcije gripom B: Ukupno je 15 % influenca-pozitivne populacije bilo zaraženo gripom B, a odnosi su u pojedinačnim ispitivanjima varirali od 1 % do 33 %. Medijan trajanja bolesti u osoba zaraženih gripom B nije se znatno razlikovao među liječenim skupinama u pojedinačnim ispitivanjima. Iz svih su provedenih ispitivanja radi analize prikupljeni i objedinjeni podaci o 504 bolesnika zaražena virusom gripe tipa B. Oseltamivir je smanjio vrijeme do ublažavanja svih simptoma za 0,7 dana

(95 % CI 0,1 - 1,6 dana; p = 0,022), a trajanje vrućice (≥ 37,8%), kašlja i hunjavice za jedan dan (95 % CI 0,4 - 1,7 dana; p < 0,001), u usporedbi s placebom.

Prevencija gripe

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom jedne studije prevencije u kućanstvima, nakon izloženosti virusu, te u dvije sezonske studije prevencije. Primarni pokazatelj djelotvornosti u svim je ispitivanjima bila incidencija laboratorijski potvrđene gripe. Virulentnost gripe nije predvidiva i razlikuje se od područja do područja te od sezone do sezone, zbog čega varira i broj osoba koje treba liječiti (NNT = number needed to treat) da bi se spriječio jedan slučaj gripe.

Prevencija nakon izloženosti virusu: U ispitivanju o indeks-slučajevima gripe (prvi bolesnici koji ukazuju na izbijanje epidemije) provedenom među kontaktima (osobe koje su bile u doticaju s osobom inficiranom virusom gripe) (12,6 % je bilo cijepljeno protiv gripe), primjena oseltamivira, u dozi od 75 mg jednom dnevno, započeta je u roku od 2 dana po izbijanju simptoma kod indeks slučajeva i nastavljena tijekom 7 dana. Gripa je potvrđena u 163 od 377 indeks slučajeva. Oseltamivir je značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe u kontakata koji su bili u doticaju s osobama s dokazanom gripom, sa 24/200 (12 %) u skupini koja je primala placebo na 2/205 (1 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92%, [95 % CI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) nakon doticaja s pravim slučajevima gripe bio je 10 (95 % CI 9 – 12) i 16 (95 % CI 15 – 19) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT), bez obzira na stanje infekcije indeks slučaja.

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom ispitivanja prevencije nakon izloženosti virusu u kućanstvima, koje je obuhvaćalo odrasle osobe, adolescente i djecu od 1 do 12 godina, koji su bili indeks slučajevi i obiteljski kontakti. Primarni pokazatelj djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je incidencija laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima. Profilaksa oseltamivirom trajala je 10 dana. U ukupnoj populaciji došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima: od 20 % (27/136) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (10/135) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 62,7 %, [95 % CI 26,0 – 81,2; p= 0,0042]). U kućanstvima u kojima su postojali indeks slučajevi zaraženi gripom došlo je do smanjenja incidencije gripe: od 26 % (23/89) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 11 % (9/84) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 58,5 % [95 % CI 15,6 – 79,6; p = 0,0114]).

Prema analizi podskupine djece u dobi od 1 do 12 godina došlo je do znatnog smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 19 % (21/111) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (7/104) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 64,4 %

[95 % CI 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). Među djecom koja na početku nisu bila nositelji virusa došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 21 % (15/70) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 4 % (2/47) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 80,1 % [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bio je 9 (95 % CI 7 – 24), a 8 (95 % CI 6, gornju granicu nije moguće procijeniti) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) i u populaciji djece koja su bila u kontaktu sa indeks slučajevima (ITTII).

Prevencija gripe nakon izloženosti virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine tijekom pandemije:

Prevencija tijekom pandemije gripe nije ispitivana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u djece u dobi od 0-12 mjeseci. Vidjeti dio 5.2 za detalje vezane za simulaciju izloženosti virusu.

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: U skupnoj analizi rezultata dvaju drugih ispitivanja provedenih na necijepljenim, inače zdravim odraslim osobama, oseltamivir je u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe od

25/519 (4,8 %) u skupini koja je primala placebo, na 6/520 (1,2 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 76 % [95 % CI 1,6 –5,7; p = 0,0006]) za vrijeme izbijanja epidemije gripe u zajednici. Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 28 (95 % CI 24 – 50). U ispitivanju provedenom na starijim osobama u staračkim domovima, gdje je 80 % ispitanika bilo cijepljeno u vrijeme ispitivanja, oseltamivir u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno je smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe s 12/272 (4,4 %) u skupini koja je primala placebo, na 1/276 (0,4 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92 %, [95 % CI 1,5 – 6,6: p = 0,0015]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 25 (95 % CI 23 – 62).

Prevencija gripe u imunokompromitiranih bolesnika: Provedeno je dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje profilakse sezonske gripe u 475 imunokompromitiranih bolesnika (388 osoba s presađenim solidnim organom [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 osoba s presađenim krvotvornim matičnim stanicama [43 placebo, 44 oseltamivir], nije bilo osoba s drugim imunosuprimirajućim stanjima), uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je odrediti incidenciju kliničke, laboratorijski potvrđene gripe, određene na temelju virusne kulture i/ili četverostrukog povećanja HAI antitijela. Incidencija kliničke, laboratorijski potvrđene gripe bila je 2,9 % (7/238) u placebo skupini i 2,1 % (5/237) u skupini koja je primala oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,722).

Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu smanjenja rizika od komplikacija.

Otpornost na oseltamivir

Klinička ispitivanja: Tijekom Roche sponzoriranih kliničkih ispitivanja provedena su ispitivanja rizika pojave virusa gripe smanjene osjetljivosti ili otpornih na oseltamivir. Razvoj virusa otpornih na oseltamivir tijekom liječenja zabilježen je češće u djece nego u odraslih, a kretao se u rasponu od manje od 1% u odraslih do 18% u dojenčadi mlađe od 1 godine. U djece za koju je utvrđeno da su imala virus gripe otporan na oseltamivir, virus je u načelu bio prisutan tijekom duljeg razdoblja nego u ispitanika koji su imali virus osjetljiv na oseltamivir. Međutim, razvoj otpornosti na oseltamivir tijekom liječenja nije utjecao na odgovor na liječenje i nije uzrokovao produljenje simptoma gripe.

Populacija bolesnika

Bolesnici s mutacijama odgovornim za rezistenciju (%)

Fenotipizacija*

Geno- i fenotipizacija*

Odrasli i adolescenti

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Djeca (1-12 godina)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Dojenčad (< 1 godine)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Potpuna genotipizacija nije provedena u svim ispitivanjima.

U dosad provedenim kliničkim ispitivanjima prevencije gripe nakon prethodne izloženosti virusu

(7 dana), nakon prethodne izloženosti virusu u kućanstvima (10 dana) i u sezoni gripe (42 dana), kod osoba s normalnim imunim odgovorom nije bilo dokaza pojave otpornosti na lijek povezane s upotrebom lijeka Tamiflu. Kod imunokompromitiranih bolesnika nije opažena otpornost na lijek tijekom ispitivanja profilakse u trajanju od 12 tjedana.

Klinički podaci i opažanja: Prirodno nastale mutacije koje su bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir in vitro nađene su u izolatima virusa gripe A i B u bolesnika koji nisu bili izloženi oseltamiviru. Rezistentni sojevi izdvojeni tijekom liječenja oseltamivirom izolirani su kod bolesnika s normalnim imunim odgovorom i kod imunokompromitiranih bolesnika. Imunokompromitirani bolesnici i mlađa djeca imaju, tijekom liječenja, veći rizik za razvoj virusa otpornih na oseltamivir.

Utvrđeno je da virusi otporni na oseltamivir izolirani kod bolesnika liječenih oseltamivirom i laboratorijski sojevi virusa otpornih na oseltamivir imaju mutaciju na N1 i N2 neuraminidazama. Mutacije odgovorne za rezistenciju pretežno su povezane s virusnim podtipom. Od 2007. godine sporadično je primijećena prirodno nastala rezistencija povezana s mutacijom H275Y u sojevima

sezonske gripe H1N1. Čini se da osjetljivost ovih virusa na oseltamivir i njihova prevalencija variraju s obzirom na sezonu i geografski položaj. U 2008. godini je H275Y nađen u > 99 % cirkulirajućih H1N1 izolata virusa gripe u Europi. H1N1 gripa u 2009. godini („svinjska gripa“) je bila gotovo bez iznimke osjetljiva na oseltamivir, sa samo sporadičnim izvještajima o rezistenciji povezanoj i s terapijskim i s profilaktičkim režimima.

5.2Farmakokinetička svojstva

Općeniti podaci

Apsorpcija

Oseltamivir se odmah nakon peroralne primjene oseltamivirfosfata (predlijek) apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i u velikoj se mjeri, poglavito pod utjecajem jetrenih esteraza, pretvara u aktivni metabolit (oseltamivirkarboksilat). Barem 75 % oralne doze u sistemsku cirkulaciju dolazi u obliku aktivnog metabolita. Izloženost predlijeku u usporedbi s aktivnim metabolitom iznosi manje od 5 %. Koncentracije predlijeka i aktivnog metabolita u plazmi proporcionalne su dozi i na njih ne utječe istodobno uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena raspodjele oseltamivirkarboksilata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 23 litre u ljudi, što po volumenu odgovara izvanstaničnoj tjelesnoj tekućini. Budući da je aktivnost neuraminidaze izvanstanična, oseltamivirkarboksilat distribuira se na sva mjesta na koja se širi virus gripe.

Vezanje oseltamivirkarboksilata za proteine plazme je zanemarivo (približno 3 %).

Biotransformacija

Oseltamivir se u velikoj mjeri pretvara u oseltamivirkarboksilat uz pomoć pretežito jetrenih esteraza. Ispitivanja in vitro pokazala su da ni oseltamivir ni aktivni metabolit nisu supstrati ili inhibitori glavnih izoformi citokroma P450. Ni za jedan od tih spojeva nisu in vivo identificirani konjugati faze 2.

Eliminacija

Apsorbirani oseltamivir uglavnom se (> 90 %) eliminira pretvorbom u oseltamivirkarboksilat. Aktivni metabolit dalje se ne metabolizira i eliminira se urinom. Vršne koncentracije oseltamivirkarboksilata u plazmi u većine ispitanika smanjuju se s poluvremenom od 6 do 10 sati. Aktivni metabolit u potpunosti se eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens (18,8 l/h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l/h), što upućuje da se uz glomerularnu filtraciju odvija i tubularna sekrecija. Manje od 20 % radioaktivno obilježene oralne doze eliminira se stolicom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 1 godine: Farmakokinetika, farmakodinamika i sigurnost primjene lijeka Tamiflu ocijenjene su u dvama otvorenim ispitivanjima bez kontrolne skupine koja su uključivala djecu zaraženu gripom mlađu od jedne godine (n=135). Brzina klirensa aktivnog metabolita, korigirana za tjelesnu težinu, smanjuje se s dobi manjom od jedne godine. U najmlađe je dojenčadi varijabilnija i izloženost metabolitu. Dostupni podaci upućuju na to da izloženost nakon primjene doze od 3 mg/kg u dojenčadi u dobi od 0 - 12 mjeseci omogućuje izloženost predlijeku i metabolitu za koju se pretpostavlja da će biti učinkovita, uz sigurnosni profil usporediv s onim zabilježenim u starije djece i odraslih kod primjene odobrene doze (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2). Prijavljene nuspojave bile su u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom u starije djece.

Nema dostupnih podataka o prevenciji gripe nakon izlaganja virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine. Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina.

Prevencija gripe nakon izloženosti virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine tijekom pandemije:

Simulacija doziranja od 3 mg/kg jednom dnevno u dojenčadi <1 godine pokazuje izloženost u istom rasponu ili višu kao doziranje od 75 mg jednom dnevno u odraslih. Izloženost ne prekoračuje onu za liječenje dojenčadi <1 godine (3 mg/kg dvaput dnevno) i očekuje se da rezultira usporedivim sigurnosnim profilom (vidjeti dio 4.8). Klinička ispitivanja profilakse u dojenčadi mlađoj <1 godine nisu provođena.

Dojenčad i djeca u dobi od 1 godine i starija: Farmakokinetika oseltamivira ocjenjivana je tijekom farmakokinetičkog ispitivanja primjene jednokratne doze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 do 16 godina. Višekratna doza ispitivala se na malom broju djece uključene u kliničko ispitivanje djelotvornosti. U mlađe djece se predlijek i aktivni metabolit uklanja brže nego u odraslih, što rezultira manjom izloženosti dozi danoj u mg/kg. Doza od 2 mg/kg rezultira izloženosti oseltamivirkarboksilatu usporedivom s izloženosti koja se u odraslih postiže jednom dozom od 75 mg (približno 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamivira u djece i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih jednaka je onoj u odraslih osoba.

Starije osobe

Izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 25 % do 35 % veća u starijih osoba (od 65 do 78 godina) u usporedbi s odraslim osobama mlađima od 65 godina koji su primali usporedive doze oseltamivira. Farmakokinetička poluvremena u starijih osoba bila su podjednaka u odnosu na mlađe odrasle osobe. Na temelju izloženosti i podnošenja lijeka može se zaključiti da u starijih osoba nisu potrebne prilagodbe doze, ako nema dokaza o umjereno ili teško oštećenoj bubrežnoj funkciji (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Primjena oseltamivirfosfata od 100 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije pokazala je da je izloženost oseltamivirkarboksilatu obrnuto proporcionalna oštećenju bubrežne funkcije. Za doziranje vidjeti dio 4.2.

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da se u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ne očekuje značajno povećanje izloženosti oseltamiviru ni značajno smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu (vidjeti

dio 4.2).

Trudnice

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka pokazuje da u trudnica režim doziranja lijeka Tamiflu opisan u dijelu 4.2 Doziranje i način primjene dovodi do niže razine izloženosti (u prosjeku 30% tijekom sva tri tromjesečja) aktivnom metabolitu nego u žena koje nisu trudne. Međutim, ta niža predviđena razina izloženosti i dalje se nalazi iznad inhibicijskih koncentracija (vrijednosti IC95) i na razini kojom se ostvaruje terapijski učinak na čitav niz sojeva virusa gripe. Osim toga, dokazi iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica. Stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci dobiveni iz konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti ne upućuju na osobitu opasnost za ljude. Rezultati konvencionalnih ispitivanja karcinogenosti na glodavcima pokazali su trend o dozi ovisnog povećanja incidencije nekih tumora tipičnih za korištene sojeve glodavaca. Uzimajući u obzir granice izloženosti u odnosu na očekivanu izloženost u ljudi, ta otkrića ne mijenjaju odnos koristi i rizika pri primjeni lijeka Tamiflu u prihvaćenim terapijskim indikacijama.

Ispitivanje teratogenosti provedeno je na štakorima i kunićima u dozama do 1500 mg/kg/dan, odnosno 500 mg/kg/dan. Nije primijećen nikakav učinak na fetalni razvoj. Ispitivanje fertiliteta uz doze do 1500 mg/kg/dan na štakorima pokazalo je da nema neželjenih učinaka ni za jedan spol. U pre- i postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočen je produljeni porod pri dozama od 1500 mg/kg/dan:

sigurnosna granica između izloženosti u ljudi i najvećih doza koje nisu imale štetnih učinaka

(500 mg/kg/dan) u štakora je 480 puta veća za oseltamivir, a 44 puta za aktivni metabolit. Izloženost fetusa u štakora i kunića iznosila je približno 15 % do 20 % izloženosti majke.

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Ograničeni podaci pokazuju da se oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u ljudsko mlijeko. Ekstrapolacija podataka dobivenih na životinjama omogućuje procjenu od 0,01 mg/dan (oseltamivir), odnosno 0,3 mg/dan (aktivni metabolit).

Mogućnost senzibilizacije kože na oseltamivir primijećena je u testu "maksimizacije" na zamorcima. Približno 50 % životinja koje su primale neformuliranu djelatnu tvar imalo je eritem. Reverzibilna iritacija očiju otkrivena je u kunića.

Dok vrlo visoke jednokratne oralne doze soli oseltamivirfosfata, do najveće testirane doze

(1310 mg/kg) nisu imale štetan utjecaj na odrasle štakore, takve doze su kod mladih, 7 dana starih štakora izazivale toksičnost, uključujući i smrt. Te su reakcije primijećene kod doze od 657 mg/kg i više. Kod doza od 500 mg/kg, nisu primijećene nikakve nuspojave, uključujući i kronično liječenje (500 mg/kg/dan primijenjeno od 7. do 21. dana nakon poroda).

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule

škrob (kukuruzni), prethodno geliran talk

povidon

karmelozanatrij, umrežena natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označivanje

šelak

titanijev dioksid (E171)

boja FD and C Blue 2 (indigo karmin, E132).

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule

škrob (kukuruzni), prethodno geliran talk

povidon

karmelozanatrij, umrežena natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označivanje

šelak

titanijev dioksid (E171)

boja FD and C Blue 2 (indigo karmin, E132)

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule

škrob (kukuruzni), prethodno geliran talk

povidon

karmelozanatrij, umrežena natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172) titanijev dioksid (E171)

Tinta za označivanje

šelak

titanijev dioksid (E171)

boja FD and C Blue 2 (indigo karmin, E132)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule 7 godina

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule 7 godina

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule 10 godina

Čuvanje suspenzije pripremljene u ljekarni

Rok valjanosti je 10 dana ako se čuva na temperaturi ispod 25 °C.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Uvjete čuvanja suspenzije pripremljene u ljekarni vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Trostruko blister pakiranje (PVC/PE/PVDC, zatvoreno aluminijskom folijom). Veličina pakiranja: 10 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

“Ex tempore” pripremljeni pripravak

Kada nije dostupan Tamiflu prašak za oralnu suspenziju

Tvornički proizveden Tamiflu prašak za oralnu suspenziju (6 mg/ml) je proizvod kojem se daje prednost kod pedijatrijskih i odraslih bolesnika koji imaju poteškoća s gutanjem kapsula, ili ako su potrebne manje doze lijeka. U slučaju kada tvornički proizveden Tamiflu prašak za oralnu suspenziju nije dostupan, ljekarnik može pripremiti suspenziju (6 mg/ml) iz Tamiflu kapsula ili bolesnici mogu pripremiti suspenziju iz kapsula kod kuće.

Prednost treba dati ljekarničkom pripravku u odnosu na pripravak izrađen kod kuće. Podrobne informacije za pripremu kod kuće nalaze se u uputi o lijeku za Tamiflu kapsule, u dijelu „Pripremanje tekućeg oblika lijeka Tamiflu kod kuće“.

Moraju se osigurati štrcaljke odgovarajućeg volumena i s odgovarajućim mjernim oznakama za primjenu suspenzije pripremljene u ljekarni kao i za potrebe postupka pripreme kod kuće. U oba slučaja, bilo bi poželjno potrebne volumene naznačiti na štrcaljkama.

Priprema u ljekarni

Ljekarnički pripravak suspenzije od 6 mg/ml pripremljene iz kapsula

Odrasli, adolescenti te dojenčad i djeca u dobi od 1 godine ili starija koji ne mogu progutati cijelu kapsulu

Ovaj postupak opisuje pripremu suspenzije koncentracije 6 mg/ml koja jednom bolesniku osigurava dovoljno lijeka za liječenje tijekom 5 dana ili profilaksu tijekom 10 dana.

Ljekarnik može pripremiti suspenziju koncentracije 6 mg/ml iz Tamiflu kapsula od 30 mg, 45 mg ili 75 mg pomoću vode s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji se dodaje kao konzervans.

Prvo je potrebno izračunati ukupan volumen suspenzije koji treba pripremiti i izdati bolesniku za potrebe liječenja tijekom 5 dana ili profilakse tijekom 10 dana. Potreban ukupni volumen određuje se na temelju tjelesne težine bolesnika prema preporukama u donjoj tablici. Kako bi se omogućilo precizno izvlačenje najviše 10 doza (2 izvlačenja terapijske doze dnevno tijekom 5 dana), kod pripreme se mora uzeti u obzir stupac u kojemu se navodi gubitak pri odmjeravanju.

Volumen suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni na temelju tjelesne težine bolesnika

Tjelesna težina

Ukupan volumen koji treba

Ukupan volumen koji treba

(kg)

pripremiti s obzirom na bolesnikovu

pripremiti s obzirom na bolesnikovu

 

tjelesnu težinu

tjelesnu težinu

 

(ml)

(ml)

 

Ne uzimajući u obzir gubitak pri

Uzimajući u obzir gubitak pri

 

odmjeravanju

odmjeravanju

10 kg do 15 kg

50 ml

60 ml ili 75 ml*

> 15 kg do 23 kg

75 ml

90 ml ili 100 ml*

> 23 kg do 40 kg

100 ml

125 ml

> 40 kg

125 ml

137,5 ml (ili 150 ml)*

* Ovisno o upotrijebljenoj jačini kapsule

Drugo, potrebno je odrediti broj kapsula i količinu otapala (voda s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji je dodan kao konzervans) koji su potrebni za pripremu ukupnog volumena (izračunatog iz gornje tablice) suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni, kao što je prikazano u donjoj tablici:

Broj kapsula i količina otapala potrebni za pripremu ukupnog volumena suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni

Ukupan volumen

Potreban broj Tamiflu kapsula

 

suspenzije koji

 

(mg oseltamivira)

 

Potreban volumen

treba pripremiti

75 mg

45 mg

30 mg

otapala

60 ml

Treba koristiti

8 kapsula

12 kapsula

59,5 ml

 

drugu jačinu

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapsula*

 

 

 

75 ml

6 kapsula

10 kapsula

15 kapsula

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

90 ml

Treba koristiti

12 kapsula

18 kapsula

89 ml

 

drugu jačinu

(540 mg)

(540 mg)

 

 

kapsula*

 

 

 

100 ml

8 kapsula

Treba koristiti

20 kapsula

98,5 ml

 

(600 mg)

drugu jačinu

(600 mg)

 

 

 

kapsula*

 

 

125 ml

10 kapsula

Treba koristiti

25 kapsula

123,5 ml

 

(750 mg)

drugu jačinu

(750 mg)

 

 

 

kapsula*

 

 

137,5 ml

11 kapsula

Treba koristiti

Treba koristiti

136 ml

 

(825 mg)

drugu jačinu

drugu jačinu

 

 

 

kapsula*

kapsula*

 

*Nije moguće postići ciljnu koncentraciju lijeka kombinacijom ove jačine kapsula; stoga treba upotrijebiti drugu jačinu kapsula.

Treće, slijedite niže naveden postupak za pripremanje suspenzije koncentracije 6 mg/ml iz Tamiflu kapsula:

1.U staklenu graduiranu čašu odgovarajuće veličine ulijte navedenu količinu vode s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji je dodan kao konzervans.

2.Otvorite navedeni broj Tamiflu kapsula te prebacite sadržaj svake kapsule izravno u vodu s konzervansom u staklenoj graduiranoj čaši.

3.Miješajte 2 minute prikladnim priborom.

(Napomena: Djelatna tvar oseltamivirfosfat se brzo otapa u vodi. Suspenziju uzrokuju neke od pomoćnih tvari Tamiflu kapsula koje su netopljive.)

4.Premjestite suspenziju u smeđu staklenu bocu ili smeđu bocu od polietilentereftalata (PET). Možete koristiti lijevak kako bi se izbjeglo prolijevanje.

5.Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu.

6.Na bocu nalijepite dodatnu naljepnicu s uputom Nježno protresti prije upotrebe. (Napomena: Ovu pripremljenu suspenziju treba nježno protresti prije primjene kako bi se minimiziralo zadržavanje zračnih mjehurića.)

7.Napomenite roditelju ili njegovatelju da se sva eventualno preostala količina lijeka nakon završetka liječenja mora odbaciti. Preporučuje se da ovu informaciju ili napišete na dodatnu naljepnicu na boci ili je dodate na naljepnicu s uputama ljekarnika.

8.Nalijepite naljepnicu s odgovarajućim datum isteka roka valjanosti sukladno uvjetima čuvanja (vidjeti dio 6.3).

Na bocu nalijepite naljepnicu s imenom bolesnika, uputama za doziranje, rokom valjanosti, nazivom lijeka i drugim potrebnim informacijama u skladu s nacionalnim ljekarničkim propisima. Za točne upute o doziranju pogledajte sljedeću tablicu.

Tablica doziranja za suspenziju koncentracije 6 mg/ml pripremljenu iz Tamiflu kapsula u ljekarni, za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju

Tjelesna težina

Doza

Volumen doze

Terapijska doza

Profilaktička doza

(kg)

(mg)

6 mg/ml

(tijekom 5 dana)

(tijekom 10 dana)

10 kg do 15 kg

30 mg

5 ml

5 ml dvaput dnevno

5 ml jednom dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg

7,5 ml

7,5 ml dvaput dnevno

7,5 ml jednom dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg

10 ml

10 ml dvaput dnevno

10 ml jednom dnevno

> 40 kg

75 mg

12,5 ml

12,5 ml dvaput dnevno

12,5 ml jednom dnevno

Suspenziju pripremljenu u ljekarni izdajte sa štrcaljkom za usta graduiranom za mjerenje malih količina suspenzije. Ako je moguće, na štrcaljki za usta označite graduaciju koja odgovara propisanoj dozi za pojedinog bolesnika (sukladno prethodnoj tablici doziranja).

Kako bi se prikrio gorak okus lijeka, neposredno prije davanja njegovatelj mora izmiješati propisanu dozu lijeka s jednakom količinom slatke tekuće hrane, poput zašećerene vode, čokoladnog sirupa, sirupa okusa trešnje, desertnog preljeva (poput preljeva od karamela ili čokolade).

Dojenčad mlađa od 1 godine

Ovaj postupak opisuje pripremu suspenzije koncentracije 6 mg/ml koja jednom bolesniku osigurava dovoljno lijeka za liječenje tijekom 5 dana ili profilaksu tijekom 10 dana.

Ljekarnik može pripremiti suspenziju koncentracije 6 mg/ml iz Tamiflu kapsula od 30 mg, 45 mg ili 75 mg pomoću vode s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji je dodan kao konzervans.

Prvo je potrebno izračunati ukupan volumen suspenzije koji treba pripremiti i izdati bolesniku. Potreban ukupni volumen određuje se na temelju tjelesne težine bolesnika prema preporukama u donjoj tablici. Kako bi se omogućilo precizno izvlačenje najviše 10 doza (2 izvlačenja terapijske doze dnevno tijekom 5 dana), kod pripreme se mora uzeti u obzir stupac u kojemu se navodi gubitak pri odmjeravanju.

Volumen suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni na temelju tjelesne težine bolesnika

Tjelesna težina

Ukupan volumen koji treba

Ukupan volumen koji treba

(kg)

pripremiti s obzirom na

pripremiti s obzirom na

 

bolesnikovu tjelesnu težinu

bolesnikovu tjelesnu težinu

 

(ml)

(ml)

 

Ne uzimajući u obzir gubitak pri

Uzimajući u obzir gubitak pri

 

odmjeravanju

odmjeravanju

7 kg

do najviše 40 ml

50 ml

> 7 kg do 10 kg

50 ml

60 ml ili 75 ml*

* Ovisno o upotrijebljenoj jačini kapsule

Drugo, potrebno je odrediti broj kapsula i količinu otapala (voda s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji je dodan kao konzervans) koji su potrebni za pripremu ukupnog volumena (izračunatog iz gornje tablice) suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni, kao što je prikazano u donjoj tablici:

Broj kapsula i količina otapala potrebni za pripremu ukupnog volumena suspenzije koncentracije 6 mg/ml pripremljene u ljekarni

Ukupan volumen

Potreban broj Tamiflu kapsula

 

suspenzije koji

 

(mg oseltamivira)

 

Potreban volumen

treba pripremiti

75 mg

45 mg

30 mg

otapala

50 ml

4 kapsule

Treba koristiti

10 kapsula

49,5 ml

 

(300 mg)

drugu jačinu

(300 mg)

 

 

 

kapsula*

 

 

60 ml

Treba koristiti

8 kapsula

12 kapsula

59,5 ml

 

drugu jačinu

(360 mg)

(360 mg)

 

 

kapsula*

 

 

 

75 ml

6 kapsula

10 kapsula

15 kapsula

74 ml

 

(450 mg)

(450 mg)

(450 mg)

 

*Nije moguće postići ciljnu koncentraciju lijeka kombinacijom ove jačine kapsula; stoga treba upotrijebiti drugu jačinu kapsula.

Treće, slijedite niže naveden postupak za pripremanje suspenzije koncentracije 6 mg/ml iz Tamiflu kapsula:

1.U staklenu graduiranu čašu odgovarajuće veličine ulijte navedenu količinu vode s 0,05 % m/V natrijeva benzoata koji je dodan kao konzervans.

2.Otvorite navedeni broj Tamiflu kapsula te prebacite sadržaj svake kapsule izravno u vodu s konzervansom u staklenoj graduiranoj čaši.

3.Miješajte 2 minute prikladnim priborom.

(Napomena: Djelatna tvar oseltamivirfosfat se brzo otapa u vodi. Suspenziju uzrokuju neke od pomoćnih tvari Tamiflu kapsula koje su netopljive.)

4.Premjestite suspenziju u smeđu staklenu bocu ili smeđu bocu od polietilentereftalata (PET). Možete koristiti lijevak kako bi se izbjeglo prolijevanje.

5.Zatvorite bocu sigurnosnim zatvaračem za djecu.

6.Na bocu nalijepite dodatnu naljepnicu s uputom Pažljivo protresti prije upotrebe. (Napomena: Ovu pripremljenu suspenziju treba nježno protresti prije primjene kako bi se minimiziralo zadržavanje zračnih mjehurića.)

7.Napomenite roditelju ili njegovatelju da se sva eventualno preostala količina lijeka nakon završetka liječenja mora odbaciti. Preporučuje se da ovu informaciju ili napišete na dodatnu naljepnicu na boci ili je dodate na naljepnicu s uputama ljekarnika.

8.Nalijepite naljepnicu s odgovarajućim datum isteka roka valjanosti sukladno uvjetima čuvanja (vidjeti dio 6.3).

Na bocu nalijepite naljepnicu s imenom bolesnika, uputama za doziranje, rokom valjanosti, nazivom lijeka i drugim potrebnim informacijama u skladu s nacionalnim ljekarničkim propisima. Za točne upute o doziranju pogledajte sljedeću tablicu.

Tablica doziranja za suspenziju koncentracije 6 mg/ml pripremljenu iz Tamiflu kapsula u ljekarni, za dojenčad mlađu od 1 godine

Tjelesna

 

 

 

 

Veličina

težina

 

 

 

 

štrcaljke koju

(zaokružena

 

 

 

 

treba

na najbližih

 

Volumen

 

 

upotrijebiti

0,5 kg)

Doza

po dozi

Terapijska doza

Profilaktička doza

(graduacija po

 

(mg)

(6 mg/ml)

(tijekom 5 dana)

(tijekom 10 dana)

0,1 ml)

3 kg

9 mg

1,5 ml

1,5 ml dvaput dnevno

1,5 ml jednom dnevno

2,0 ml ili 3,0 ml

3,5 kg

10,5 mg

1,8 ml

1,8 ml dvaput dnevno

1,8 ml jednom dnevno

2,0 ml ili 3,0 ml

4 kg

12 mg

2,0 ml

2,0 ml dvaput dnevno

2,0 ml jednom dnevno

3,0 ml

4,5 kg

13,5 mg

2,3 ml

2,3 ml dvaput dnevno

2,3 ml jednom dnevno

3,0 ml

5 kg

15 mg

2,5 ml

2,5 ml dvaput dnevno

2,5 ml jednom dnevno

3,0 ml

5,5 kg

16,5 mg

2,8 ml

2,8 ml dvaput dnevno

2,8 ml jednom dnevno

3,0 ml

6 kg

18 mg

3,0 ml

3,0 ml dvaput dnevno

3,0 ml jednom dnevno

3,0 ml (ili 5,0 ml)

6,5 kg

19,5 mg

3,3 ml

3,3 ml dvaput dnevno

3,3 ml jednom dnevno

5,0 ml

7 kg

21 mg

3,5 ml

3,5ml dvaput dnevno

3,5 ml jednom dnevno

5,0 ml

7,5 kg

22,5 mg

3,8 ml

3,8 ml dvaput dnevno

3,8 ml jednom dnevno

5,0 ml

8 kg

24 mg

4,0 ml

4,0 ml dvaput dnevno

4,0 ml jednom dnevno

5,0 ml

8,5 kg

25,5 mg

4,3 ml

4,3 ml dvaput dnevno

4,3 ml jednom dnevno

5,0 ml

9 kg

27 mg

4,5 ml

4,5 ml dvaput dnevno

4,5 ml jednom dnevno

5,0 ml

9,5 kg

28,5 mg

4,8 ml

4,8 ml dvaput dnevno

4,8 ml jednom dnevno

5,0 ml

10 kg

30 mg

5,0 ml

5,0 ml dvaput dnevno

5,0 ml jednom dnevno

5,0 ml

Suspenziju pripremljenu u ljekarni izdajte sa štrcaljkom za usta graduiranom za mjerenje malih količina suspenzije. Ako je moguće, na štrcaljki za usta označite graduaciju koja odgovara propisanoj dozi za pojedinog bolesnika (sukladno prethodnim tablicama doziranja).

Kako bi se prikrio gorak okus lijeka, neposredno prije davanja njegovatelj mora izmiješati propisanu dozu lijeka s jednakom količinom slatke tekuće hrane, poput zašećerene vode, čokoladnog sirupa, sirupa okusa trešnje, desertnog preljeva (poput preljeva od karamela ili čokolade).

Priprema kod kuće

Kada tvornički proizveden Tamiflu prašak za oralnu suspenziju nije dostupan, mora se koristiti ljekarnički pripravak suspenzije iz Tamiflu kapsula (vidjeti podrobne upute u prethodnom tekstu). Ako nije dostupan ni tvornički proizveden Tamiflu prašak za oralnu suspenziju niti ljekarnički pripravak, Tamiflu suspenzija se može pripremiti kod kuće

Kada su dostupne odgovarajuće jačine kapsula za potrebnu dozu, doza se daje tako da se kapsula otvori i njezin sadržaj pomiješa s ne više od jedne čajne žličice prikladne slatke hrane. Gorak okus se može prikriti proizvodima kao što su zašećerena voda, čokoladni sirup, sirup okusa tršnje, desertni preljev (poput preljeva od karamela ili čokolade). Mješavinu treba promiješati i u cijelosti dati bolesniku. Mješavina se mora progutati odmah nakon pripreme.

Kada su dostupne samo kapsule od 75 mg, a potrebne su doze od 30 mg ili 45 mg, priprema Tamiflu suspenzije uključuje dodatne korake. Podrobne upute se nalaze u uputi o lijeku za Tamiflu kapsule, u dijelu „Pripremanje tekućeg oblika lijeka Tamiflu kod kuće“.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Tamiflu 30 mg tvrde kapsule

EU/1/02/222/003

Tamiflu 45 mg tvrde kapsule

EU/1/02/222/004

Tamiflu 75 mg tvrde kapsule

EU/1/02/222/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Tamiflu 6 mg/ml prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml rekonstituirane suspenzije sadrži oseltamivirfosfat, koji odgovara 6 mg oseltamivira. Jedna boca rekonstituirane suspenzije (65 ml) sadrži 390 mg oseltamivira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

5 ml oseltamivir suspenzije sadrži 0,9 g sorbitola.

7,5 ml oseltamivir suspenzije sadrži 1,3 g sorbitola.

10 ml oseltamivir suspenzije sadrži 1,7 g sorbitola.

12,5 ml oseltamivir suspenzije sadrži 2,1 g sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Prašak je granulat ili grudasti granulat bijele do svijetložute boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje gripe

Tamiflu je indiciran u odraslih i djece, uključujući terminsku novorođenčad, koji imaju simptome tipične za gripu kada je virus gripe raširen u zajednici. Dokazana je djelotvornost ako se liječenje započne unutar dva dana od pojave prvih simptoma.

Prevencija gripe

-Prevencija u odraslih i djece s navršenom 1 godinom i starije, nakon kontakta s osobom oboljelom od gripe koja je klinički dijagnosticirana, u vrijeme kada virus gripe kruži zajednicom.

-Prikladnost upotrebe lijeka Tamiflu za prevenciju gripe određuje se za svaki slučaj zasebno, na temelju okolnosti i populacije koja zahtijeva zaštitu. U iznimnim slučajevima (primjerice, u slučaju nepodudarnosti sojeva virusa koji cirkuliraju i sojeva virusa koji su u cjepivu te u slučaju pandemije) može se razmotriti sezonska prevencija u odraslih i djece s navršenom jednom godinom ili starije.

-Tamiflu je indiciran za prevenciju gripe u dojenčadi mlađe od 1 godine nakon njihove izloženosti virusu gripe tijekom pandemije (vidjeti dio 5.2).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe.

O primjeni antivirusnih lijekova za liječenje i prevenciju gripe treba odlučiti na temelju službenih preporuka. Prilikom donošenja odluke o upotrebi oseltamivira za liječenje i prevenciju gripe treba uzeti u obzir saznanja o svojstvima cirkulirajućeg virusa gripe, dostupne informacije o obrascima osjetljivosti na lijek protiv gripe za svaku sezonu i utjecaj bolesti u različitim geografskim područjima i populacijama bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Tamiflu suspenzija i Tamiflu tvrde kapsule su bioekvivalentni pripravci. Doze od 75 mg mogu se primijeniti kao:

-jedna kapsula od 75 mg ili

-jedna kapsula od 30 mg plus jedna kapsula od 45 mg ili

-jedna doza od 30 mg plus jedna doza od 45 mg suspenzije.

Odrasli, adolescenti ili djeca (> 40 kg) koji mogu progutati kapsulu mogu primiti odgovarajuće doze Tamiflu kapsula.

Liječenje

Liječenje treba započeti što je prije moguće, unutar prva dva dana po izbijanju simptoma gripe.

Za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle: Preporučena oralna doza oseltamivira iznosi 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Pedijatrijska populacija

Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju: Preporučena doza Tamiflu 6 mg/ml oralne suspenzije navedena je u tablici koja slijedi. Umjesto preporučene doze Tamiflu 6 mg/ml suspenzije na raspolaganju su također Tamiflu 30 mg i 45 mg kapsule.

Preporučene su sljedeće terapijske doze za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju, prilagođene tjelesnoj težini:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 5 dana

Potrebna količina suspenzije

10 kg do 15 kg

30 mg dvaput dnevno

5 ml dvaput dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg dvaput dnevno

7,5 ml dvaput dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg dvaput dnevno

10 ml dvaput dnevno

> 40 kg

75 mg dvaput dnevno

12,5 ml dvaput dnevno

Djeca tjelesne težine > 40 kg koja mogu progutati kapsule, umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije također mogu dobivati terapijsku dozu u obliku kapsule od 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Za dojenčad mlađu od 1 godine: Preporučena terapijska doza za dojenčad u dobi od 0 – 12 mjeseci iznosi 3 mg/kg dvaput dnevno. Preporuka se temelji na farmakokinetičkim podacima kao i podacima o sigurnosti primjene, koji ukazuju da ova doza u dojenčadi u dobi od 0 – 12 mjeseci osigurava koncentracije predlijeka i aktivnog metabolita u plazmi za koje se pretpostavlja da će biti klinički djelotvorne, uz sigurnosni profil usporediv s onim zabilježenim u starije djece i odraslih (vidjeti dio 5.2)

Za doziranje dojenčadi u dobi od 0 – 12 mjeseci koja trebaju 1 ml do 3 ml Tamiflu 6 mg/ml oralne suspenzije, treba koristiti štrcaljku za usta od 3 ml (graduiranu po 0,1 ml). Za veće doze treba koristiti štrcaljku od 10 ml. Za liječenje dojenčadi mlađe od 1 godine preporučeno je sljedeće doziranje:

Tablica doziranja oseltamivira za djecu mlađu od 1 godine: 3 mg/kg dvaput dnevno

Tjelesna težina*

Preporučena doza

Potrebna količina

Veličina štrcaljke

 

tijekom 5 dana

suspenzije

koju treba

 

 

 

upotrijebiti

3 kg

9 mg dvaput dnevno

1,5 ml dvaput dnevno

3 ml

3,5 kg

10,5 mg dvaput dnevno

1,8 ml dvaput dnevno

3 ml

4 kg

12 mg dvaput dnevno

2,0 ml dvaput dnevno

3 ml

4,5 kg

13,5 mg dvaput dnevno

2,3 ml dvaput dnevno

3 ml

5 kg

15 mg dvaput dnevno

2,5 ml dvaput dnevno

3 ml

5,5 kg

16,5 mg dvaput dnevno

2,8 ml dvaput dnevno

3 ml

6 kg

18 mg dvaput dnevno

3,0 ml dvaput dnevno

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg dvaput dnevno

3,5 ml dvaput dnevno

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg dvaput dnevno

4,0 ml dvaput dnevno

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg dvaput dnevno

4,5 ml dvaput dnevno

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg dvaput dnevno

5,0 ml dvaput dnevno

10 ml

* Ova tablica ne može sadržavati sve moguće težine u ovoj populaciji.

Ove preporuke za doziranje nisu namijenjene za nedonoščad to jest dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana. Nema dovoljno podataka za ovakve bolesnike u kojih može biti potrebno drugačije doziranje zbog nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija

Prevencija nakon izloženosti virusu

Za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle: Preporučena doza za prevenciju gripe nakon bliskog kontakta sa zaraženom osobom iznosi 75 g oseltamivira jedanput dnevno tijekom 10 dana. Liječenje treba započeti što prije, unutar dva dana nakon kontakta sa zaraženom osobom.

Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju: Umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije 6 mg/ml, na raspolaganju su također Tamiflu 30 mg i 45 mg kapsule.

Preporučena preventivna doza lijeka Tamiflu nakon izloženosti virusu iznosi:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 10

Potrebna količina suspenzije

 

dana

 

10 kg do 15 kg

30 mg jednom dnevno

5 ml jednom dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg jednom dnevno

7,5 ml jednom dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg jednom dnevno

10 ml jednom dnevno

> 40 kg

75 mg jednom dnevno

12,5 ml jednom dnevno

Djeca tjelesne težine > 40 kg koja mogu progutati kapsule, umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije također mogu dobivati profilaktičku dozu u obliku kapsule od 75 mg jednom dnevno tijekom 10 dana.

Za dojenčad mlađu od 1 godine: Tijekom izbijanja pandemije gripe preporučena doza za prevenciju gripe u dojenčadi mlađe od 12 mjeseci iznosi pola dnevne terapijske doze. Preporuka se temelji na kliničkim podacima za djecu > 1 godine starosti i odrasle, prema kojima je polovica dnevne terapijske doze klinički učinkovita za prevenciju gripe (vidjeti dio 5.2 za simulaciju izloženosti virusu):

U slučaju pandemije, za doziranje dojenčadi mlađe od 1 godine koja trebaju 1 ml do 3 ml Tamiflu 6 mg/ml oralne suspenzije, treba koristiti štrcaljku za usta od 3 ml (graduiranu po 0,1 ml). Za veće doze treba koristiti štrcaljku od 10 ml.

Za dojenčad mlađu od 1 godine preporučeno je sljedeće doziranje:

Tablica doziranja oseltamivira za djecu mlađu od 1 godine: 3 mg/kg jednom dnevno

Tjelesna težina*

Preporučena doza tijekom

Potrebna količina

Veličina štrcaljke

 

10 dana

suspenzije

koju treba

 

 

 

upotrijebiti

3 kg

9 mg jednom dnevno

1,5 ml jednom dnevno

3 ml

3,5 kg

10,5 mg jednom dnevno

1,8 ml jednom dnevno

3 ml

4 kg

12 mg jednom dnevno

2,0 ml jednom dnevno

3 ml

4,5 kg

13,5 mg jednom dnevno

2,3 ml jednom dnevno

3 ml

5 kg

15 mg jednom dnevno

2,5 ml jednom dnevno

3 ml

5,5 kg

16,5 mg jednom dnevno

2,8 ml jednom dnevno

3 ml

6 kg

18 mg jednom dnevno

3,0 ml jednom dnevno

3 ml

> 6 - 7 kg

21 mg jednom dnevno

3,5 ml jednom dnevno

10 ml

> 7 - 8 kg

24 mg jednom dnevno

4,0 ml jednom dnevno

10 ml

> 8 - 9 kg

27 mg jednom dnevno

4,5 ml jednom dnevno

10 ml

> 9 - 10 kg

30 mg jednom dnevno

5,0 ml jednom dnevno

10 ml

* Ova tablica ne može sadržavati sve moguće težine u ovoj populaciji.

Ove preporuke za doziranje nisu namijenjene za nedonoščad, to jest dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana. Nema dovoljno podataka za ovakve bolesnike u kojih može biti potrebno drugačije doziranje zbog nezrelosti fizioloških funkcija.

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici:

Prevencija tijekom epidemije gripe nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina. Preporučena doza u odraslih i adolescenata za prevenciju gripe tijekom izbijanja epidemije u zajednici iznosi 75 mg oseltamivira jednom dnevno tijekom najviše 6 tjedana.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nije potrebno prilagođavati dozu ni za liječenje ni za prevenciju. U djece s poremećajem jetrene funkcije nisu provedena ispitivanja.

Oštećenje bubrežne funkcije

Liječenje gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze. Preporučene doze navedene su u sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za liječenje

> 60

(ml/min)

75 mg dvaput dnevno

> 30 do

60 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) dvaput dnevno

> 10 do

30 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

≤ 10

(ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednokratna doza

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Prevencija gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze, prema sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za prevenciju

> 60

(ml/min)

75 mg jednom dnevno

> 30 do

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

> 10 do 30

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) svaki drugi dan

10 (ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake druge hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom tjedno

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Nema dovoljno kliničkih podataka u dojenčadi i djece (u dobi od 12 godina i mlađe) s oštećenjem bubrežne funkcije da bi se mogle dati preporuke za doziranje.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze osim ako nema dokaza o umjerenom ili teškom oštećenju bubrežne funkcije.

Imunokompromitirani bolesnici

Kod imunokompromitiranih bolesnika evaluirano je dulje vrijeme trajanja profilakse sezonske gripe, do 12 tjedana (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

U kutiji je priložena štrcaljka za usta od 3 ml i 10 ml koja služi za primjenu doze lijeka. Preporučuje se da ljekarnik pripremi Tamiflu prašak za oralnu suspenziju prije nego izda lijek bolesniku (vidjeti dio 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oseltamivir je učinkovit samo protiv bolesti uzrokovane virusima gripe. Nema dokaza o djelotvornosti oseltamivira za bilo koje bolesti uzrokovane drugim uzročnicima (vidjeti dio 5.1).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe. Primjena lijeka Tamiflu ne smije utjecati na odluku o godišnjem cijepljenju pojedinaca protiv gripe. Zaštita od gripe traje samo dok se Tamiflu uzima. Tamiflu treba koristiti za liječenje i prevenciju gripe samo ako se na temelju pouzdanih epidemioloških podataka može zaključiti da virus gripe kruži zajednicom.

Pokazalo se da je osjetljivost cirkulirajućih sojeva virusa gripe na oseltamivir vrlo promjenjiva (vidjeti dio 5.1). Zbog toga, prilikom odlučivanja o upotrebi lijeka Tamiflu, propisivači moraju uzeti u obzir najnovije dostupne informacije o obrascima osjetljivosti trenutno cirkulirajućih virusa na oseltamivir.

Teška popratna medicinska stanja

Nisu dostupne informacije o sigurnosti i djelotvornosti oseltamivira u bolesnika u bilo kojem medicinski ozbiljnom ili nestabilnom stanju za koje može biti potrebna hospitalizacija.

Imunokompromitirani bolesnici

Djelotvornost oseltamivira u liječenju ili profilaksi gripe u imunokompromitiranih bolesnika nije sa sigurnošću utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Srčana bolest / bolest dišnog sustava

Djelotvornost oseltamivira u liječenju osoba s kroničnom srčanom i/ili bolešću dišnog sustava nije utvrđena. U skupini tih bolesnika nije primijećena razlika u učestalosti pojave komplikacija između bolesnika liječenih oseltamivirom ili onih liječenih placebom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka doze za nedonoščad (< 36 tjedana postkoncepcijske dobi ).

Teško oštećenje bubrežne funkcije

Prilagodba doze preporučuje se za liječenje i prevenciju gripe u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) i odraslih osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Za dojenčad i djecu (u dobi od 1 godine i stariju) s oštećenjem bubrežne funkcije nije dostupno dovoljno kliničkih podataka da bi se mogle dati preporuke o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Neuropsihijatrijski događaji

Neuropsihijatrijski događaji su prijavljivani tijekom primjene lijeka Tamiflu u oboljelih od gripe, posebno u djece i adolescenata. Takvi događaji su se također javljali u oboljelih od gripe koji nisu uzimali oseltamivir. Bolesnike treba pomno nadzirati radi promjena u ponašanju, a koristi i rizike nastavka liječenja treba pažljivo procijeniti za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.8)

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sorbitol može imati blag laksativni učinak.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetička svojstva oseltamivira, kao što su slabo vezanje za proteine i metabolizam neovisan o CYP450 i glukuronidazi (vidjeti dio 5.2), upućuju na to da putem tih mehanizama nisu vjerojatne klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Probenecid

Nije potrebna prilagodba doze ako se Tamiflu primjenjuje istodobno s probenecidom u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Istodobna primjena probenecida, potentnog inhibitora anionskog puta renalne tubularne sekrecije, rezultira približno dvostrukim povećanjem razine aktivnog metabolita oseltamivira.

Amoksicilin

Oseltamivir nema kinetičke interakcije s amoksicilinom, koji se izlučuje istim putem, što upućuje na to da je interakcija oseltamivira tim putem slaba.

Eliminacija putem bubrega

Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koje bi uključivale kompeticiju za renalnu tubularnu sekreciju nisu vjerojatne zbog poznate sigurnosne širine većine tih lijekova, eliminacijskih karakteristika aktivnog metabolita (glomerularna filtracija i anionska tubularna sekrecija) te kapaciteta izlučivanja tih puteva. Međutim, oseltamivir se mora propisivati s oprezom osobama koje istodobno uzimaju lijekove uske terapijske širine koji se izlučuju na isti način (primjerice klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon).

Dodatni podaci

Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije oseltamivira ni njegovog glavnog metabolita pri istodobnoj primjeni oseltamivira i paracetamola, acetilsalicilne kiseline, cimetidina, antacida (magnezijevi i aluminijevi hidroksidi te kalcijevi karbonati), rimantadina ili varfarina (u bolesnika na stabilnoj terapiji varfarinom i bez influence).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Iako nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, podaci o primjeni tijekom trudnoće prikupljeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i opservacijskih ispitivanja (vidjeti 'Liječenje gripe u trudnica' u dijelu 5.1; za podatke o izloženosti u trudnica vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika). Ovi podaci zajedno s podacima iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Trudnice mogu primiti Tamiflu nakon razmatranja dostupnih podataka o sigurnosti, patogenosti cirkulirajućeg soja virusa gripe i općeg stanja trudnice.

Dojenje

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni su vrlo ograničeni podaci za dojenčad koja se hranila mlijekom majki koje su uzimale oseltamivir kao i o izlučivanju oseltamivira u majčino mlijeko. Prema ograničenim podacima oseltamivir i njegov aktivni metabolit nađeni su u majčinom mlijeku, no u niskim koncentracijama koje bi rezultirale subterapijskom dozom u dojenčeta. Uzimajući u obzir ovaj podatak, patogenost cirkulirajućeg soja virusa gripe i opće stanje dojilje, može se razmotriti primjena oseltamivira ukoliko postoji jasna očekivana korist za dojilje.

Plodnost

Na temelju nekliničkih podataka nema dokaza da Tamiflu utječe na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tamiflu ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti lijeka Tamiflu temelji se na podacima prikupljenima od 6049 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 1473 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo za liječenje gripe te podacima prikupljenima od 3990 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 253 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo ili nisu primali terapiju radi profilakse gripe u sklopu kliničkih ispitivanja. Uz to je 475 imunokompromitiranih bolesnika (uključujući 18 djece, od kojih je 10 primalo Tamiflu, a 8 placebo) primilo Tamiflu ili placebo radi profilakse gripe.

Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih bolesnika i adolescenata bile su mučnina i povraćanje u ispitivanjima liječenja te mučnina u ispitivanjima prevencije. U većini slučajeva, navedene nuspojave su se pojavile jednokratno, prvi ili drugi dan uzimanja lijeka i spontano su nestajale unutar 1-2 dana. Najčešće prijavljena nuspojava u djece bilo je povraćanje. U većine bolesnika te nuspojave nisu uzrokovale prekid primjene lijeka Tamiflu.

U razdoblju nakon stavljanja oseltamivira u promet rijetko su zabilježene sljedeće ozbiljne nuspojave: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, poremećaji jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj jetrene funkcije i žutica), angioneurotski edem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, krvarenje u probavnom sustavu i neuropsihijatrijski poremećaji. (Za neuropsihijatrijske poremećaje, vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u sljedećim tablicama razvrstane su prema učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (1/10), često (1/100 i < 1/10), manje često (1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i

< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Nuspojave su uključene u odgovarajuću kategoriju na temelju grupne analize kliničkih ispitivanja.

Liječenje i prevencija gripe u odraslih i adolescenata:

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje su u ispitivanjima liječenja i prevencije u odraslih i adolescenata pri preporučenoj dozi (75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana za liječenje, odnosno 75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana za profilaksu) bile najučestalije.

Sigurnosni profil zabilježen u osoba koje su primale preporučenu Tamiflu dozu za profilaksu (75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana) bio je kvalitativno sličan onomu zabilježenom u ispitivanjima liječenja usprkos duljem uzimanju lijeka u ispitivanjima profilakse.

Tablica 1 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u odraslih i adolescenata ili nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

Infekcije i

 

bronhitis,

 

 

infestacije

 

herpes simplex,

 

 

 

 

nazofaringitis,

 

 

 

 

infekcije gornjih

 

 

 

 

dišnih putova,

 

 

 

 

sinusitis

 

 

Poremećaji

 

 

 

trombocitopenija

krvi i

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

reakcije

anafilaktičke reakcije,

imunološkog

 

 

preosjetljivosti

anafilaktoidne reakcije

sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

 

agitacija,

poremećaji

 

 

 

abnormalno ponašanje,

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

konfuzija,

 

 

 

 

deluzije, delirij,

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

samoozljeđivanje

Poremećaji

glavobolja

nesanica

promijenjena

 

živčanog

 

 

razina svijesti,

 

sustava

 

 

konvulzije

 

Poremećaji

 

 

 

smetnje vida

oka

 

 

 

 

Srčani

 

 

srčana aritmija

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

kašalj,

 

 

dišnog

 

grlobolja,

 

 

sustava,

 

rinoreja

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

povraćanje,

 

gastrointestinalna krvarenja,

probavnog

 

bol u abdomenu

 

hemoragični kolitis

sustava

 

(uključujući bol

 

 

 

 

u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Poremećaji

 

 

povišene razine

fulminantni hepatitis,

jetre i žuči

 

 

jetrenih enzima

zatajenje jetre,

 

 

 

 

hepatitis

Klasifikacija

 

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

 

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

ekcem,

angioneurotski edem,

kože i

 

 

 

dermatitis,

multiformni eritem, Stevens-

potkožnog

 

 

 

osip,

Johnsonov sindrom,

tkiva

 

 

 

urtikarija

toksična epidermalna nekroliza

Opći

 

bol,

 

 

 

poremećaji i

 

omaglica

 

 

 

reakcije na

 

(uključujući

 

 

 

mjestu

 

vrtoglavicu),

 

 

 

primjene

 

umor,

 

 

 

 

 

pireksija,

 

 

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

Liječenje i prevencija gripe u djece:

U kliničkim ispitivanjima primjene oseltamivira u liječenju gripe sudjelovalo je ukupno 1473 djece (uključujući inače zdravu djecu u dobi od 1-12 godina i djecu oboljelu od astme u dobi od

6-12 godina). Od njih je 851 dijete primalo oseltamivir oralnu suspenziju. Ukupno je 158 djece primalo preporučenu Tamiflu dozu jednom dnevno i to u ispitivanju profilakse nakon izlaganja virusu u kućanstvima (n = 99), u 6-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse (n = 49) te u 12-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse u imunokompromitiranih bolesnika (n = 10) .

U Tablici 2 prikazane su najčešće prijavljivane nuspojave u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 2 Najčešće nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u djece (doziranje na temelju dobi/tjelesne težine [30 mg do 75 mg jednom dnevno])

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Infekcije i infestacije

 

otitis media

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

crvenilo, iscjedak i

 

 

 

 

bol u oku)

 

 

Poremećaji uha i

 

bol u uhu

poremećaj

 

labirinta

 

 

bubnjića

 

Poremećaji dišnog

kašalj,

rinoreja

 

 

sustava, prsišta i

kongestija nosa

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

povraćanje

bol u abdomenu

 

 

probavnog sustava

 

(uključujući bol u

 

 

 

 

gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

mučnina

 

 

Poremećaji kože i

 

 

dermatitis

 

potkožnog tkiva

 

 

(uključujući

 

 

 

 

alergijski i

 

 

 

 

atopijski

 

 

 

 

dermatitis)

 

Opis odabranih nuspojava

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji živčanog sustava

Gripu se može povezati s brojnim neurološkim simptomima i promjenama ponašanja koje mogu obuhvaćati događaje poput halucinacija, delirija i abnormalnog ponašanja, koji u nekim slučajevima mogu imati smrtni ishod. Ovi događaji mogu nastupiti kod encefalitisa ili encefalopatije, ali se mogu javiti i bez očite teške bolesti.

U oboljelih od gripe koji su primali Tamiflu, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su konvulzije i delirij (uključujući simptome kao što su promijenjena razina svijesti, konfuzija, abnormalno ponašanje, deluzije, halucinacije, agitacija, anksioznost i noćne more), koji su u vrlo malom broju slučajeva doveli do samoozljeđivanja ili smrti. Ovi su događaji zabilježeni prvenstveno u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata i često su iznenada započinjali i brzo prestajali. Doprinos lijeka Tamiflu pri tome nije poznat. Ovakvi neuropsihijatrijski događaji također su zabilježeni u oboljelih od gripe koji nisu uzimali Tamiflu.

Bolesti jetre i žuči

Bolesti jetre i žuči, uključujući hepatitis i povišenu razinu jetrenih enzima u bolesnika sa bolešću sličnom gripi. Ovi slučajevi uključuju i fulminantni hepatitis i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dojenčad mlađa od godine dana)

U dva ispitivanja provedena s ciljem određivanja obilježja farmakokinetike, farmakodinamike i sigurnosnog profila terapije oseltamivirom u 135 djece zaražene gripom mlađe od jedne godine, sigurnosni je profil bio sličan među kohortama različite dobi, a najčešće prijavljene nuspojave bile su povraćanje, proljev i pelenski osip (vidjeti dio 5.2). Nedostatni su podaci za dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana.

Dostupni podaci o sigurnosti oseltamivira primijenjenog za liječenje gripe u dojenčadi mlađe od godinu dana, prikupljeni iz prospektivnih i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja (u koja je bilo uključeno više od 2400 dojenčadi te dobne skupine), pretragom epidemioloških baza podataka i postmarketinških izvještaja, ukazuju da je profil sigurnosti u dojenčadi mlađe od godine dana sličan utvrđenom profilu sigurnosti za djecu od godine dana i stariju.

Starije osobe i bolesnici s kroničnim srčanim bolestima i/ili bolestima dišnog sustava

Populacija uključena u ispitivanja liječenja gripe sastojala se od inače zdravih odraslih osoba/ adolescenata i „rizičnih“ bolesnika (bolesnika s povećanim rizikom za razvoj komplikacija povezanih s gripom kao što su starije osobe i bolesnici s kroničnim bolestima srca ili dišnog sustava). Profil sigurnosti u „rizičnih“ bolesnika općenito je bio kvalitativno sličan onomu u inače zdravih odraslih osoba ili adolescenata.

Imunokompromitirani bolesnici

U 12-tjednom ispitivanju profilakse provedenom na 475 imunokompromitiranih bolesnika, uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina i starije, profil sigurnosti u 238 bolesnika koji su primali oseltamivir bio je u skladu s ranije opaženim profilom u kliničkim ispitivanjima profilaktičke primjene lijeka Tamiflu.

Djeca koja boluju od bronhalne astme

Profil nuspojava u djece koja boluju od bronhalne astme bio je kvalitativno sličan onomu u inače zdrave djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zaprimljene su prijave o predoziranju lijekom Tamiflu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nisu prijavljene nuspojave.

Narav i distribucija nuspojava prijavljenih nakon predoziranja bile su podjednake onima kod primjene terapijskih doza lijeka Tamiflu, koje su opisane u dijelu 4.8 Nuspojave.

Nije poznat specifični antidot.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje je češće zabilježeno u djece nego u odraslih i adolescenata. Potreban je oprez kod pripreme Tamiflu oralne suspenzije i davanja pripravaka lijeka Tamiflu djeci.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina:Antivirotici za sustavnu primjenu, inhibitori neuraminidaze; ATK oznaka: J05AH02

Oseltamivirfosfat je predlijek aktivnog metabolita (oseltamivirkarboksilata). Aktivni metabolit selektivni je inhibitor enzima neuraminidaze virusa gripe, glikoproteina koji se nalaze na površini viriona. Aktivnost enzima virusne neuraminidaze važna je i za ulazak virusa u nezaražene stanice i za oslobađanje tek formiranih virusnih čestica iz zaraženih stanica te za daljnje širenje virusa u tijelu.

Oseltamivirkarboksilat inhibira neuraminidazu virusa gripe A i B in vitro. Oseltamivirfosfat inhibira infekciju virusom gripe i replikaciju virusa in vitro. Oseltamivir uzet oralno inhibira replikaciju virusa gripe A i B i njihovu patogenost in vivo na životinjskim modelima infekcije gripom, pri antivirusnoj izloženosti sličnoj onoj koju čovjek postiže uz 75 mg oseltamivira dvaput dnevno.

Antivirusna aktivnost oseltamivira za gripu A i B potvrđena je eksperimentalnim ispitivanjima na zdravim ispitanicima.

IC50 vrijednosti oseltamivira za enzim neuraminidazu, kretale su se kod klinički izolirane gripe A, u rasponu od 0,1 nM do 1,3 nM, a za gripu B su iznosile 2,6 nM. Za gripu B su u objavljenim kliničkim ispitivanjima opažene i veće vrijednosti IC50, do medijana od 8,5 nM

Klinička ispitivanja

Liječenje infekcije gripom

Ova se indikacija temelji na kliničkim ispitivanjima gripe koja se prirodno pojavljivala, u kojima je predominatna bila infekcija gripom A.

Oseltamivir je djelotvoran samo protiv bolesti uzrokovane virusom gripe. Stoga se prikazuju samo statistički podaci koji se odnose na osobe zaražene virusom gripe. U kliničkoj studiji koja je uključivala influenca-pozitivne i influenca-negativne ispitanike (s namjerom liječenja; eng. ITT = intention to treat), primarna se djelotvornost smanjivala razmjerno broju influenca-negativnih ispitanika. U ukupno liječenoj populaciji, infekcija virusom gripe potvrđena je u 67 % (raspon 46 % do 74 %) bolesnika uključenih u ispitivanje. Među starijim ispitanicima bilo je 64 % influenca- pozitivnih, a među onima s kroničnim srčanim ili respiratornim oboljenjima bilo je 62 % influenca- pozitivnih. U svim fazama III kliničkih ispitivanja bolesnici su uključivani u ispitivanje samo u vrijeme kada je gripa kružila lokalnom zajednicom.

Odrasli i adolescenti u dobi od 13 godina i stariji: Bolesnici su uključivani u istraživanje ako su se prijavili najkasnije 36 sati od izbijanja prvih simptoma, ako su imali temperaturu > 37,8 o C, koju je pratio barem jedan respiratorni simptom (kašalj, nazalni simptomi ili grlobolja) i barem jedan sustavni

simptom (bol u mišićima, zimica/znojenje, opća slabost, umor ili glavobolja). U skupnim analizama svih influenca-pozitivnih odraslih i adolescenata (N =2413) uključenih u ispitivanja liječenja, oseltamivir je u dozi od 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana smanjio medijan trajanja gripe za približno jedan dan, odnosno s 5,2 dana (95% CI 4,9 - 5,5 dana) u skupini koja je primala placebo, na 4,2 dana u skupini koja se liječila oseltamivirom (95 % CI 4,0 - 4,4 dana; p ≤ 0,0001).

Udio ispitanika u kojih su se razvile specifične komplikacije donjih dišnih putova (uglavnom bronhitis) koje su se morale liječiti antibioticima, smanjio se s 12,7 % (135/1063) u skupini koja je primala placebo, na 8,6 % (116/1350) u skupini koja se liječila oseltamivirom (p = 0,0012).

Liječenje gripe u visokorizičnoj populaciji: Medijan trajanja gripe u starijih ispitanika (≥ 65 godina) i u osoba s kroničnim srčanim i/ili respiratornim oboljenjima koje su primale oseltamivir dvaput dnevno po 75 mg tijekom 5 dana nije se značajno smanjio. Ukupno trajanje vrućice smanjilo se za jedan dan u skupini koja se liječila oseltamivirom. U starijih influenca-pozitivnih osoba oseltamivir je značajno smanjio incidenciju specifičnih komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa), koje su se liječile antibioticima s 19 % (52/268) u skupini koja je primala placebo, na 12 % (29/250) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,0156).

U influenca-pozitivnih bolesnika s kroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima, incidencija komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa) liječenih antibioticima bila je 17 % (22/133) u skupini koja je primala placebo, a 14 % (16/118) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,5976).

Liječenje gripe u trudnica: Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, međutim, postoje dokazi prikupljeni tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja koji pokazuju korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica u smislu manjeg pobola/smrtnosti. Iako rezultati farmakokinetičkih analiza ukazuju na nižu razinu izloženosti aktivnom metabolitu, ne preporučuje se prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika, 'Posebne populacije').

Liječenje gripe u djece: U ispitivanju provedenom u skupini inače zdrave djece (65 % influenca- pozitivne), u dobi od 1 do 12 godina (prosječno 5,3 godine), koja su imala povišenu temperaturu

(≥ 37,8 °C) uz kašalj ili hunjavicu, 67 % influenca-pozitivnih bolesnika bilo je zaraženo gripom A, a 33 % gripom B. Liječenje oseltamivirom, započeto u roku od 48 sati po izbijanju simptoma, značajno je smanjilo vrijeme do ozdravljenja (definirano kao istovremeni povratak normalnoga zdravlja i aktivnosti te ublažavanje temperature, kašlja i hunjavice) za 1,5 dan (95 % CI 0,6 - 2,2 dana, p<0,0001) u odnosu na placebo. Oseltamivir je smanjio incidenciju akutne upale srednjega uha od 26,5 % (53/200) u skupini koja je primala placebo na 16 % (29/183) u skupini djece koja su primala oseltamivir (p = 0,013).

Drugo ispitivanje provedeno je u 334 astmatične djece u dobi od 6 do 12 godina, od kojih je 53,6 % bilo influenca-pozitivno. U skupini koja je primala oseltamivir, medijan trajanja bolesti se nije značajno smanjio. U ovoj populaciji do šestoga dana (posljednjega dana liječenja) FEV1 je porastao za 10,8 % u skupini koja je primala oseltamivir u odnosu na 4,7 % u skupini koja je primala placebo

(p = 0,0148).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tamiflu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije kod gripe. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Indikacija za primjenu u dojenčadi mlađe od 1 godine temelji se na ekstrapolaciji podataka o djelotvornosti u starije djece, dok se preporuke za doziranje temelje na podacima dobivenima farmakokinetičkim modeliranjem (vidjeti dio 5.2).

Liječenje infekcije gripom B: Ukupno je 15 % influenca-pozitivne populacije bilo zaraženo gripom B, a odnosi su u pojedinačnim ispitivanjima varirali od 1 % do 33 %. Medijan trajanja bolesti u osoba zaraženih gripom B nije se znatno razlikovao među liječenim skupinama u pojedinačnim ispitivanjima. Iz svih su provedenih ispitivanja radi analize prikupljeni i objedinjeni podaci o 504 bolesnika zaražena

virusom gripe tipa B. Oseltamivir je smanjio vrijeme do ublažavanja svih simptoma za 0,7 dana (95 % CI 0,1 - 1,6 dana; p = 0,022), a trajanje vrućice (≥ 37,8%), kašlja i hunjavice za jedan dan (95 % CI 0,4 - 1,7 dana; p < 0,001), u usporedbi s placebom.

Prevencija gripe

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom jedne studije prevencije u kućanstvima, nakon izloženosti virusu, te u dvije sezonske studije prevencije. Primarni pokazatelj djelotvornosti u svim je ispitivanjima bila incidencija laboratorijski potvrđene gripe. Virulentnost gripe nije predvidiva i razlikuje se od područja do područja te od sezone do sezone, zbog čega varira i broj osoba koje treba liječiti (NNT = number needed to treat) da bi se spriječio jedan slučaj gripe.

Prevencija nakon izloženosti virusu: U ispitivanju o indeks-slučajevima gripe (prvi bolesnici koji ukazuju na izbijanje epidemije) provedenom među kontaktima (osobe koje su bile u doticaju s osobom inficiranom virusom gripe) (12,6 % je bilo cijepljeno protiv gripe), primjena oseltamivira, u dozi od 75 mg jednom dnevno, započeta je u roku od 2 dana po izbijanju simptoma kod indeks slučajeva i nastavljena tijekom 7 dana. Gripa je potvrđena u 163 od 377 indeks slučajeva. Oseltamivir je značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe u kontakata koji su bili u doticaju s osobama s dokazanom gripom, sa 24/200 (12 %) u skupini koja je primala placebo na 2/205 (1 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92%, [95 % CI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) nakon doticaja s pravim slučajevima gripe bio je 10 (95 % CI 9 – 12) i 16 (95 % CI 15 – 19) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT), bez obzira na stanje infekcije indeks slučaja.

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom ispitivanja prevencije nakon izloženosti virusu u kućanstvima, koje je obuhvaćalo odrasle osobe, adolescente i djecu od 1 do 12 godina, koji su bili indeks slučajevi i obiteljski kontakti. Primarni pokazatelj djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je incidencija laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima. Profilaksa oseltamivirom trajala je 10 dana. U ukupnoj populaciji došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima: od 20 % (27/136) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (10/135) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 62,7 %, [95 % CI 26,0 – 81,2; p= 0,0042]). U kućanstvima u kojima su postojali indeks slučajevi zaraženi gripom došlo je do smanjenja incidencije gripe: od 26 % (23/89) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 11 % (9/84) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 58,5 % [95 % CI 15,6 – 79,6; p = 0,0114]).

Prema analizi podskupine djece u dobi od 1 do 12 godina došlo je do znatnog smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 19 % (21/111) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (7/104) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 64,4 %

[95 % CI 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). Među djecom koja na početku nisu bila nositelji virusa došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 21 % (15/70) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 4 % (2/47) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 80,1 % [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bio je 9 (95 % CI 7 – 24), a 8 (95 % CI 6, gornju granicu nije moguće procijeniti) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) i u populaciji djece koja su bila u kontaktu sa indeks slučajevima (ITTII).

Prevencija gripe nakon izloženosti virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine tijekom pandemije:

Prevencija tijekom pandemije gripe nije ispitivana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima u djece u dobi od 0-12 mjeseci. Vidjeti dio 5.2 za detalje vezane za simulaciju izloženosti virusu.

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: U skupnoj analizi rezultata dvaju drugih ispitivanja provedenih na necijepljenim, inače zdravim odraslim osobama, oseltamivir je u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe od

25/519 (4,8 %) u skupini koja je primala placebo, na 6/520 (1,2 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 76 % [95 % CI 1,6 –5,7; p = 0,0006]) za vrijeme izbijanja epidemije gripe u zajednici. Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 28 (95 % CI 24 – 50). U ispitivanju provedenom na starijim osobama u staračkim

domovima, gdje je 80 % ispitanika bilo cijepljeno u vrijeme ispitivanja, oseltamivir u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno je smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe s 12/272 (4,4 %) u skupini koja je primala placebo, na 1/276 (0,4 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92 %, [95 % CI 1,5 – 6,6: p = 0,0015]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 25 (95 % CI 23 – 62).

Prevencija gripe u imunokompromitiranih bolesnika: Provedeno je dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje profilakse sezonske gripe u 475 imunokompromitiranih bolesnika (388 osoba s presađenim solidnim organom [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 osoba s presađenim krvotvornim matičnim stanicama [43 placebo, 44 oseltamivir], nije bilo osoba s drugim imunosuprimirajućim stanjima), uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je odrediti incidenciju kliničke, laboratorijski potvrđene gripe, određene na temelju virusne kulture i/ili četverostrukog povećanja HAI antitijela. Incidencija kliničke, laboratorijski potvrđene gripe bila je 2,9 % (7/238) u placebo skupini i 2,1 % (5/237) u skupini koja je primala oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,722).

Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu smanjenja rizika od komplikacija.

Otpornost na oseltamivir

Klinička ispitivanja: Tijekom Roche sponzoriranih kliničkih ispitivanja provedena su ispitivanja rizika pojave virusa gripe smanjene osjetljivosti ili otpornih na oseltamivir. Razvoj virusa otpornog na oseltamivir tijekom liječenja zabilježen je češće u djece nego u odraslih, a kretao se u rasponu od manje od 1% u odraslih do 18% u dojenčadi mlađe od 1 godine. U djece za koju je utvrđeno da su imala virus gripe otporan na oseltamivir, virus je u načelu bio prisutan tijekom duljeg razdoblja nego u ispitanika koji su imali virus osjetljiv na oseltamivir. Međutim, razvoj otpornosti na oseltamivir tijekom liječenja nije utjecao na odgovor na liječenje i nije uzrokovao produljenje simptoma gripe.

Populacija bolesnika

Bolesnici s mutacijama odgovornim za rezistenciju (%)

Fenotipizacija*

Geno- i fenotipizacija*

Odrasli i adolescenti

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Djeca (1-12 godina)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Dojenčad (< 1 godine)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Potpuna genotipizacija nije provedena u svim ispitivanjima.

U dosad provedenim kliničkim ispitivanjima prevencije gripe nakon prethodne izloženosti virusu

(7 dana), nakon prethodne izloženosti virusu u kućanstvima (10 dana) i u sezoni gripe (42 dana), kod osoba s normalnim imunim odgovorom nije bilo dokaza pojave otpornosti na lijek povezane s upotrebom lijeka Tamiflu. Kod imunokompromitiranih bolesnika nije opažena otpornost na lijek tijekom ispitivanja profilakse u trajanju od 12 tjedana.

Klinički podaci i opažanja: Prirodno nastale mutacije koje su bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir in vitro nađene su u izolatima virusa gripe A i B u bolesnika koji nisu bili izloženi oseltamiviru. Rezistentni sojevi izdvojeni tijekom liječenja oseltamivirom izolirani su kod bolesnika s normalnim imunim odgovorom i kod imunokompromitiranih bolesnika. Imunokompromitirani bolesnici i mlađa djeca imaju, tijekom liječenja, veći rizik za razvoj virusa otpornih na oseltamivir.

Utvrđeno je da virusi otporni na oseltamivir izolirani kod bolesnika liječenih oseltamivirom i laboratorijski sojevi virusa otpornih na oseltamivir imaju mutaciju na N1 i N2 neuraminidazama. Mutacije odgovorne za rezistenciju pretežno su povezane s virusnim podtipom. Od 2007. godine sporadično je primijećena prirodno nastala rezistencija povezana s mutacijom H275Y u sojevima sezonske gripe H1N1. Čini se da osjetljivost ovih virusa na oseltamivir i njihova prevalencija variraju s obzirom na sezonu i geografski položaj. U 2008. godini je H275Y nađen u > 99 % cirkulirajućih H1N1 izolata virusa gripe u Europi. H1N1 gripa u 2009. godini („svinjska gripa“) je bila gotovo bez

iznimke osjetljiva na oseltamivir, sa samo sporadičnim izvještajima o rezistenciji povezanoj i s terapijskim i s profilaktičkim režimima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Općeniti podaci

Apsorpcija

Oseltamivir se odmah nakon oralne primjene oseltamivirfosfata (predlijek) apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i u velikoj se mjeri, poglavito pod utjecajem jetrenih esteraza, pretvara u aktivni metabolit (oseltamivirkarboksilat). Barem 75 % oralne doze u sistemsku cirkulaciju dolazi u obliku aktivnog metabolita. Izloženost predlijeku u usporedbi s aktivnim metabolitom iznosi manje od 5 %. Koncentracije predlijeka i aktivnog metabolita u plazmi proporcionalne su dozi i na njih ne utječe istodobno uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena raspodjele oseltamivirkarboksilata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 23 litre u ljudi, što po volumenu odgovara izvanstaničnoj tjelesnoj tekućini. Budući da je aktivnost neuraminidaze izvanstanična, oseltamivirkarboksilat distribuira se na sva mjesta na koja se širi virus gripe.

Vezanje oseltamivirkarboksilata za proteine plazme je zanemarivo (približno 3 %).

Biotransformacija

Oseltamivir se u velikoj mjeri pretvara u oseltamivirkarboksilat uz pomoć pretežito jetrenih esteraza. Ispitivanja in vitro pokazala su da ni oseltamivir ni aktivni metabolit nisu supstrati ili inhibitori glavnih izoformi citokroma P450. Ni za jedan od tih spojeva nisu in vivo identificirani konjugati faze 2.

Eliminacija

Apsorbirani oseltamivir uglavnom se (> 90 %) eliminira pretvorbom u oseltamivirkarboksilat. Aktivni metabolit dalje se ne metabolizira i eliminira se urinom. Vršne koncentracije oseltamivirkarboksilata u plazmi u većine ispitanika smanjuju se s poluvremenom od 6 do 10 sati. Aktivni metabolit u potpunosti se eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens (18,8 l/h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l/h), što upućuje da se uz glomerularnu filtraciju odvija i tubularna sekrecija. Manje od 20 % radioaktivno obilježene oralne doze eliminira se stolicom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 1 godine: Farmakokinetika, farmakodinamika i sigurnost primjene lijeka Tamiflu ocijenjene su u dvama otvorenim ispitivanjima bez kontrolne skupine koja su uključivala djecu zaraženu gripom mlađu od jedne godine (n=135). Brzina klirensa aktivnog metabolita, korigirana za tjelesnu težinu, smanjuje se s dobi manjom od jedne godine. U najmlađe je dojenčadi varijabilnija i izloženost metabolitu. Dostupni podaci upućuju na to da izloženost nakon primjene doze od 3 mg/kg u dojenčadi u dobi od 0 - 12 mjeseci omogućuje izloženost predlijeku i metabolitu za koju se pretpostavlja da će biti učinkovita, uz sigurnosni profil usporediv s onim zabilježenim u starije djece i odraslih kod primjene odobrene doze (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2). Prijavljene nuspojave bile su u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom u starije djece.

Nema dostupnih podataka o prevenciji gripe nakon izlaganja virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine. Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina.

Prevencija gripe nakon izloženosti virusu dojenčadi mlađe od 1 godine tijekom pandemije:

Simulacija doziranja od 3 mg/kg jednom dnevno u dojenčadi <1 godine pokazuje izloženost u istom rasponu ili višu kao jednom dnevno doziranje od 75 mg u odraslih. Izloženost ne prekoračuje onu za liječenje dojenčadi <1 godine (3 mg/kg dvaput dnevno) i očekuje se da rezultira usporedivim

sigurnosnim profilom (vidjeti dio 4.8) Klinička ispitivanja profilakse u dojenčadi mlađoj <1 godine nisu provođena.

Dojenčad i djeca u dobi od 1 godine i starija: Farmakokinetika oseltamivira ocjenjivana je tijekom farmakokinetičkog ispitivanja primjene jednokratne doze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 do 16 godina. Višekratna doza ispitivala se na malom broju djece uključene u kliničko ispitivanje djelotvornosti. U mlađe djece se predlijek i aktivni metabolit uklanja brže nego u odraslih, što rezultira manjom izloženosti dozi danoj u mg/kg. Doza od 2 mg/kg rezultira izloženosti oseltamivirkarboksilatu usporedivom s izloženosti koja se u odraslih postiže jednom dozom od 75 mg (približno 1 mg/kg). Farmakokinetika oseltamivira u djece i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih jednaka je onoj u odraslih osoba.

Starije osobe

Izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 25 % do 35 % veća u starijih osoba (od 65 do 78 godina) u usporedbi s odraslim osobama mlađima od 65 godina koji su primali usporedive doze oseltamivira. Farmakokinetička poluvremena u starijih osoba bila su podjednaka u odnosu na mlađe odrasle osobe. Na temelju izloženosti i podnošenja lijeka može se zaključiti da u starijih osoba nisu potrebne prilagodbe doze, ako nema dokaza o umjereno ili teško oštećenoj bubrežnoj funkciji (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Primjena oseltamivirfosfata od 100 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije pokazala je da je izloženost oseltamivirkarboksilatu obrnuto proporcionalna oštećenju bubrežne funkcije. Za doziranje vidjeti dio 4.2.

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da se u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ne očekuje značajno povećanje izloženosti oseltamiviru ni značajno smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu (vidjeti

dio 4.2).

Trudnice

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka pokazuje da u trudnica režim doziranja lijeka Tamiflu opisan u dijelu 4.2 Doziranje i način primjene dovodi do niže razine izloženosti (u prosjeku 30% tijekom sva tri tromjesečja) aktivnom metabolitu nego u žena koje nisu trudne. Međutim, ta niža predviđena razina izloženosti i dalje se nalazi iznad inhibicijskih koncentracija (vrijednosti IC95) i na razini kojom se ostvaruje terapijski učinak na čitav niz sojeva virusa gripe. Osim toga, dokazi iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica. Stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci dobiveni iz konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti ne upućuju na osobitu opasnost za ljude. Rezultati konvencionalnih ispitivanja karcinogenosti na glodavcima pokazali su trend o dozi ovisnog povećanja incidencije nekih tumora tipičnih za korištene sojeve glodavaca. Uzimajući u obzir granice izloženosti u odnosu na očekivanu izloženost u ljudi, ta otkrića ne mijenjaju odnos koristi i rizika pri primjeni lijeka Tamiflu u prihvaćenim terapijskim indikacijama.

Ispitivanje teratogenosti provedeno je na štakorima i kunićima u dozama do 1500 mg/kg/dan, odnosno 500 mg/kg/dan. Nije primijećen nikakav učinak na fetalni razvoj. Ispitivanje fertiliteta uz doze do 1500 mg/kg/dan na štakorima pokazalo je da nema neželjenih učinaka ni za jedan spol. U pre- i postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočen je produljeni porod pri dozama od 1500 mg/kg/dan: sigurnosna granica između izloženosti u ljudi i najvećih doza koje nisu imale štetnih učinaka

(500 mg/kg/dan) u štakora je 480 puta veća za oseltamivir, a 44 puta za aktivni metabolit. Izloženost fetusa u štakora i kunića iznosila je približno 15 % do 20 % izloženosti majke.

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Ograničeni podaci pokazuju da se oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u ljudsko mlijeko. Ekstrapolacija podataka dobivenih na životinjama omogućuje procjenu od 0,01 mg/dan (oseltamivir), odnosno 0,3 mg/dan (aktivni metabolit).

Mogućnost senzibilizacije kože na oseltamivir primijećena je u testu "maksimizacije" na zamorcima. Približno 50 % životinja koje su primale neformuliranu djelatnu tvar imalo je eritem. Reverzibilna iritacija očiju otkrivena je u kunića.

Dok vrlo visoke jednokratne oralne doze soli oseltamivirfosfata, do najveće testirane doze

(1310 mg/kg) nisu imale štetan utjecaj na odrasle štakore, takve doze su kod mladih, 7 dana starih štakora izazivale toksičnost, uključujući i smrt. Te su reakcije primijećene kod doze od 657 mg/kg i više. Kod doza od 500 mg/kg, nisu primijećene nikakve nuspojave, uključujući i kronično liječenje (500 mg/kg/dan primijenjeno od 7. do 21. dana nakon poroda).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

sorbitol (E420)

natrijev dihidrogencitrat (E331[a]) ksantanska guma (E415)

natrijev benzoat (E211) saharinnatrij (E954) titanijev dioksid (E171)

voćna aroma (uključujući maltodekstrin [kukuruzni škrob], propilenglikol, arapska guma E414 i prirodno identične okuse [koji se uglavnom sastoje od banane, ananasa i breskve]).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine

Nakon rekonstitucije, čuvati 10 dana na temperaturi ispod 25 °C.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena boca jantarne boje od 100 ml (zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, vanjski dio: polietilen; unutarnji dio: polipropilen; obloga: polietilen) s 13 g praška za oralnu suspenziju, plastični nastavak za bocu (polietilen niske gustoće), plastična štrcaljka za usta od 3 ml (graduirana po 0,1 ml) i plastična štrcaljka za usta od 10 ml (graduirana po 0,5 ml) (tijelo i klip: polipropilen, silikonski zaštitni prsten) te plastična odmjerna čašica (polipropilen).

Veličina pakiranja: 1 boca.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Preporučuje se da ljekarnik rekonstituira oralnu suspenziju lijeka Tamiflu prije izdavanja bolesniku.

Nakon rekonstitucije s 55 ml vode, upotrebljiva količina oralne suspenzije omogućuje korištenje ukupno 10 doza od 30 mg oseltamivira.

Priprema oralne suspenzije

1.Lagano kucnite nekoliko puta po zatvorenoj boci da biste protresli prašak.

2.Izmjerite 55 ml vode napunivši odmjernu čašicu do označene razine (odmjerna čašica je priložena u pakiranju).

3.Dodajte svih 55 ml vode u bocu, zatvorite je te zatvorenu bocu dobro tresite 15 sekundi.

4.Uklonite zatvarač i utisnite plastični nastavak u vrat boce.

5.Čvrsto zatvorite bocu zatvaračem (preko plastičnog nastavka). Tako ćete biti sigurni da se utisnuti plastični nastavak nalazi u pravilnom položaju.

Nakon rekonstitucije, Tamiflu prašak za oralnu suspenziju daje mutnu, bijelu do svijetložutu suspenziju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/222/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. studenog 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Tamiflu 12 mg/ml prašak za oralnu suspenziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml rekonstituirane suspenzije sadrži oseltamivirfosfat koji odgovara 12 mg oseltamivira. Jedna boca rekonstituirane suspenzije (75 ml) sadrži 900 mg oseltamivira.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom:

30 mg oseltamivir suspenzije sadrži 0,9 g sorbitola.

45 mg oseltamivir suspenzije sadrži 1,3 g sorbitola.

60 mg oseltamivir suspenzije sadrži 1,7 g sorbitola.

75 mg oseltamivir suspenzije sadrži 2,1 g sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za oralnu suspenziju.

Prašak je granulat ili grudasti granulat bijele do svijetložute boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje gripe

Tamiflu je indiciran u odraslih i djece, uključujući terminsku novorođenčad, koji imaju simptome tipične za gripu kada je virus gripe raširen u zajednici. Dokazana je djelotvornost ako se liječenje započne unutar dva dana od pojave prvih simptoma.

Prevencija gripe

-Prevencija u odraslih i djece s navršenom 1 godinom i starije, nakon kontakta s osobom oboljelom od gripe koja je klinički dijagnosticirana, u vrijeme kada virus gripe kruži zajednicom.

-Prikladnost upotrebe lijeka Tamiflu za prevenciju gripe određuje se za svaki slučaj zasebno, na temelju okolnosti i populacije koja zahtijeva zaštitu. U iznimnim slučajevima (primjerice, u slučaju nepodudarnosti sojeva virusa koji cirkuliraju i sojeva virusa koji su u cjepivu te u slučaju pandemije) može se razmotriti sezonska prevencija u odraslih i djece s navršenom jednom godinom ili starije.

-Tamiflu je indiciran za prevenciju gripe u dojenčadi mlađe od 1 godine nakon njihove izloženosti virusu gripe tijekom pandemije (vidjeti dio 5.2).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe.

O primjeni antivirusnih lijekova za liječenje i prevenciju gripe treba odlučiti na temelju službenih preporuka. Prilikom donošenja odluke o upotrebi oseltamivira za liječenje i prevenciju gripe treba uzeti u obzir saznanja o svojstvima cirkulirajućeg virusa gripe, dostupne informacije o obrascima osjetljivosti na lijek protiv gripe za svaku sezonu i utjecaj bolesti u različitim geografskim područjima i populacijama bolesnika (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Tamiflu suspenzija i Tamiflu tvrde kapsule su bioekvivalentni pripravci. Doze od 75 mg mogu se primijeniti kao:

-jedna kapsula od 75 mg ili

-jedna kapsula od 30 mg plus jedna kapsula od 45 mg ili

-jedna doza od 30 mg plus jedna doza od 45 mg suspenzije.

Odrasli, adolescenti ili djeca (> 40 kg) koji mogu progutati kapsulu mogu primiti odgovarajuće doze Tamiflu kapsula.

Za dojenčad mlađu od 1 godine: Ova formulacija nije prikladna za doziranje dojenčadi mlađe od 1 godine. Za podrobnije informacije, vidjeti poglavlja u nastavku.

Liječenje

Liječenje treba započeti što je prije moguće, unutar prva dva dana po izbijanju simptoma gripe.

Za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle: Preporučena oralna doza oseltamivira iznosi 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Pedijatrijska populacija

Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju: Preporučena doza Tamiflu oralne suspenzije navedena je u tablici koja slijedi. Umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije na raspolaganju su također Tamiflu 30 mg i 45 mg kapsule.

Preporučene su sljedeće terapijske doze prilagođene tjelesnoj težini djece u dobi od godinu dana i starije:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 5 dana

10 kg do15 kg

30 mg dvaput dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg dvaput dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg dvaput dnevno

> 40 kg

75 mg dvaput dnevno

Djeca tjelesne težine > 40 kg koja mogu progutati kapsule, umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije također mogu dobivati terapijsku dozu u obliku kapsule od 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana.

Za dojenčad mlađu od 1 godine: Ova formulacija (Tamiflu 12 mg/ml prašak za oralnu suspenziju) nije prikladna budući da štrcaljka koja se isporučuje s pakiranjem (s oznakama u mg) ne omogućava odgovarajuću prilagodbu doze. Komercijalno dostupne štrcaljke (s oznakama u ml) također nisu prikladne jer mogu prouzročiti neprihvatljive greške kod doziranja. U slučaju da oblik lijeka 6 mg/ml oralna suspenizija nije dostupan, prednost treba dati pripravku pripremljenom u ljekarni. Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za 30 mg, 45 mg i 75 mg kapsule (dio 6.6).

Prevencija

Prevencija nakon izloženosti virusu

Za adolescente (u dobi od 13 do 17 godina) i odrasle: Preporučena doza za prevenciju gripe nakon bliskog kontakta sa zaraženom osobom iznosi 75 mg oseltamivira jednom dnevno tijekom 10 dana. Liječenje treba započeti što prije, unutar dva dana nakon kontakta sa zaraženom osobom.

Za dojenčad i djecu u dobi od 1 godine i stariju: Umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije na raspolaganju su također Tamiflu 30 mg i 45 mg kapsule.

Preporučena doza lijeka Tamiflu za prevenciju nakon izloženosti virusu iznosi:

Tjelesna težina

Preporučena doza tijekom 10 dana

10 kg do 15 kg

30 mg jednom dnevno

> 15 kg do 23 kg

45 mg jednom dnevno

> 23 kg do 40 kg

60 mg jednom dnevno

> 40 kg

75 mg jednom dnevno

Djeca tjelesne težine > 40 kg koja mogu progutati kapsule, umjesto preporučene doze Tamiflu suspenzije, također mogu dobivati profilaktičku dozu u obliku kapsule od 75 mg jednom dnevno tijekom 10 dana.

Za dojenčad mlađu od 1 godine: Ova formulacija (Tamiflu 12 mg/ml prašak za oralnu suspenziju) nije prikladna budući da štrcaljka koja se isporučuje s pakiranjem (s oznakama u mg) ne omogućava odgovarajuću prilagodbu doze. Komercijalno dostupne štrcaljke s oznakama u ml mogu prouzročiti neprihvatljive greške kod doziranja. U slučaju da odgovarajući oblik lijeka (6 mg/ml oralna suspenizija) nije dostupan, prednost treba dati pripravku pripremljenom u ljekarni. Pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka za 30 mg, 45 mg i 75 mg kapsule (dio 4.2).

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici:

Prevencija tijekom epidemije gripe nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina. Preporučena doza u odraslih i adolescenata za prevenciju gripe tijekom izbijanja epidemije u zajednici iznosi 75 mg oseltamivira jednom dnevno tijekom najviše 6 tjedana.

Posebne populacije

Oštećenje jetrene funkcije

U bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije nije potrebno prilagođavati dozu ni za liječenje ni za prevenciju. U djece s poremećajem jetrene funkcije nisu provedena ispitivanja.

Oštećenje bubrežne funkcije

Liječenje gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze. Preporučene doze navedene su u sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za liječenje

> 60

(ml/min)

75 mg dvaput dnevno

> 30 do

60 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) dvaput dnevno

> 10 do

30 (ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

≤ 10

(ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednokratna doza

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Prevencija gripe: U odraslih i adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrežne funkcije preporučuje se prilagodba doze, prema sljedećoj tablici.

Klirens kreatinina

Preporučena doza za prevenciju

> 60

(ml/min)

75 mg jednom dnevno

> 30 do

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom dnevno

> 10 do 30

(ml/min)

30 mg (suspenzija ili kapsule) svaki drugi dan

10

(ml/min)

ne preporučuje se (podaci nisu dostupni)

bolesnici na hemodijalizi

30 mg nakon svake druge hemodijalize

bolesnici na peritonejskoj dijalizi*

30 mg (suspenzija ili kapsule) jednom tjedno

*Podaci dobiveni u ispitivanjima bolesnika na kontinuiranoj ambulantnoj peritonejskoj dijalizi (CAPD); očekuje se da će klirens oseltamivir karboksilata biti veći ako se primjenjuje automatizirana peritonejska dijaliza (APD). Ako nefrolog smatra potrebnim, može se promijeniti oblik liječenja s automatizirane na kontinuiranu ambulantnu peritonejsku dijalizu.

Nema dovoljno kliničkih podataka u dojenčadi i djece (u dobi od 12 godina i mlađe) s oštećenjem bubrežne funkcije da bi se mogle dati preporuke za doziranje.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze osim ako nema dokaza o umjerenom ili teškom oštećenju bubrežne funkcije.

Imunokompromitirani bolesnici

Kod imunokompromitiranih bolesnika evaluirano je dulje vrijeme trajanja profilakse sezonske gripe, do 12 tjedana (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primjene

U kutiji je priložena štrcaljka za usta s oznakama za 30 mg, 45 mg i 60 mg, koja služi za primjenu doze lijeka. Za precizno doziranje lijeka treba upotrebljavati isključivo štrcaljku za usta priloženu u pakiranju (ne može se koristiti štrcaljka s oznakama u ml).

Preporučuje se da ljekarnik pripremi Tamiflu prašak za oralnu suspenziju prije nego izda lijek bolesniku (vidjeti dio 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oseltamivir je učinkovit samo protiv bolesti uzrokovane virusima gripe. Nema dokaza o djelotvornosti oseltamivira za bilo koje bolesti uzrokovane drugim uzročnicima (vidjeti dio 5.1).

Tamiflu nije zamjena za cijepljenje protiv gripe. Primjena lijeka Tamiflu ne smije utjecati na odluku o godišnjem cijepljenju pojedinaca protiv gripe. Zaštita od gripe traje samo dok se Tamiflu uzima. Tamiflu treba koristiti za liječenje i prevenciju gripe samo ako se na temelju pouzdanih epidemioloških podataka može zaključiti da virus gripe kruži zajednicom.

Pokazalo se da je osjetljivost cirkulirajućih sojeva virusa gripe na oseltamivir vrlo promjenjiva (vidjeti dio 5.1). Zbog toga, prilikom odlučivanja o upotrebi lijeka Tamiflu, propisivači moraju uzeti u obzir najnovije dostupne informacije o obrascima osjetljivosti trenutno cirkulirajućih virusa na oseltamivir.

Teška popratna medicinska stanja

Nisu dostupne informacije o sigurnosti i djelotvornosti oseltamivira u bolesnika u bilo kojem medicinski ozbiljnom ili nestabilnom stanju za koje može biti potrebna hospitalizacija.

Imunokompromitirani bolesnici

Djelotvornost oseltamivira u liječenju ili profilaksi gripe u imunokompromitiranih bolesnika nije sa sigurnošću utvrđena (vidjeti dio 5.1).

Srčana bolest / bolest dišnog sustava

Djelotvornost oseltamivira u liječenju osoba s kroničnom srčanom i/ili bolešću dišnog sustava nije utvrđena. U skupini tih bolesnika nije primijećena razlika u učestalosti pojave komplikacija između bolesnika liječenih oseltamivirom ili onih liječenih placebom (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Trenutno nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka doze za nedonoščad (< 36 tjedana postkoncepcijske dobi).

Teško oštećenje bubrežne funkcije

Prilagodba doze preporučuje se za liječenje i prevenciju gripe u adolescenata (u dobi od 13 do 17 godina) i odraslih osoba s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Za dojenčad i djecu (u dobi od 1 godine i stariju) s oštećenjem bubrežne funkcije nije dostupno dovoljno kliničkih podataka da bi se mogle dati preporuke o doziranju (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Neuropsihijatrijski događaji

Neuropsihijatrijski događaji su prijavljivani tijekom primjene lijeka Tamiflu u oboljelih od gripe, posebno u djece i adolescenata. Takvi događaji su se također javljali u oboljelih od gripe koji nisu uzimali oseltamivir. Bolesnike treba pomno nadzirati radi promjena u ponašanju, a koristi i rizike nastavka liječenja treba pažljivo procijeniti za svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dio 4.8)

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sorbitol može imati blag laksativni učinak.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Farmakokinetička svojstva oseltamivira, kao što su slabo vezanje za proteine i metabolizam neovisan o CYP450 i glukuronidazi (vidjeti dio 5.2), upućuju na to da putem tih mehanizama nisu vjerojatne klinički značajne interakcije s drugim lijekovima.

Probenecid

Nije potrebna prilagodba doze ako se Tamiflu primjenjuje istodobno s probenecidom u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom. Istodobna primjena probenecida, potentnog inhibitora anionskog puta renalne tubularne sekrecije, rezultira približno dvostrukim povećanjem razine aktivnog metabolita oseltamivira.

Amoksicilin

Oseltamivir nema kinetičke interakcije s amoksicilinom, koji se izlučuje istim putem, što upućuje na to da je interakcija oseltamivira tim putem slaba.

Eliminacija putem bubrega

Klinički značajne interakcije s drugim lijekovima koje bi uključivale kompeticiju za renalnu tubularnu sekreciju nisu vjerojatne zbog poznate sigurnosne širine većine tih lijekova, eliminacijskih karakteristika aktivnog metabolita (glomerularna filtracija i anionska tubularna sekrecija) te kapaciteta izlučivanja tih puteva. Međutim, oseltamivir se mora propisivati s oprezom osobama koje istodobno uzimaju lijekove uske terapijske širine koji se izlučuju na isti način (primjerice klorpropamid, metotreksat, fenilbutazon).

Dodatni podaci

Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije oseltamivira ni njegovog glavnog metabolita pri istodobnoj primjeni oseltamivira i paracetamola, acetilsalicilne kiseline, cimetidina, antacida (magnezijevi i aluminijevi hidroksidi te kalcijevi karbonati), rimantadina ili varfarina (u bolesnika na stabilnoj terapiji varfarinom i bez influence).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Iako nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, podaci o primjeni tijekom trudnoće prikupljeni su tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i opservacijskih ispitivanja (vidjeti 'Liječenje gripe u trudnica' u dijelu 5.1; za podatke o izloženosti u trudnica vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika). Ovi podaci zajedno s podacima iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne učinke na trudnoću, embrionalni/fetalni ili postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Trudnice mogu primiti Tamiflu nakon razmatranja dostupnih podataka o sigurnosti, patogenosti cirkulirajućeg soja virusa gripe i općeg stanja trudnice.

Dojenje

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Dostupni su vrlo ograničeni podaci za dojenčad koja se hranila mlijekom majki koje su uzimale oseltamivir kao i o izlučivanju oseltamivira u majčino mlijeko. Prema ograničenim podacima oseltamivir i njegov aktivni metabolit nađeni su u majčinom mlijeku, no u niskim koncentracijama koje bi rezultirale subterapijskom dozom u dojenčeta. Uzimajući u obzir ovaj podatak, patogenost cirkulirajućeg soja virusa gripe i opće stanje dojilje, može se razmotriti primjena oseltamivira ukoliko postoji jasna očekivana korist za dojilje.

Plodnost

Na temelju nekliničkih podataka nema dokaza da Tamiflu utječe na mušku ili žensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Tamiflu ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupan profil sigurnosti lijeka Tamiflu temelji se na podacima prikupljenima od 6049 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 1473 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo za liječenje gripe te podacima prikupljenima od 3990 bolesnika u odrasloj ili adolescentnoj dobi i 253 pedijatrijska bolesnika koji su primali Tamiflu ili placebo ili nisu primali terapiju radi profilakse gripe u sklopu kliničkih ispitivanja. Uz to je 475 imunokompromitiranih bolesnika (uključujući 18 djece, od kojih je 10 primalo Tamiflu, a 8 placebo) primilo Tamiflu ili placebo radi profilakse gripe.

Najčešće prijavljene nuspojave u odraslih bolesnika i adolescenata bile su mučnina i povraćanje u ispitivanjima liječenja te mučnina u ispitivanjima prevencije. U većini slučajeva, navedene nuspojave su se pojavile jednokratno, prvi ili drugi dan uzimanja lijeka i spontano su nestajale unutar 1-2 dana. Najčešće prijavljena nuspojava u djece bilo je povraćanje. U većine bolesnika te nuspojave nisu uzrokovale prekid primjene lijeka Tamiflu.

U razdoblju nakon stavljanja oseltamivira u promet rijetko su zabilježene sljedeće ozbiljne nuspojave: anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije, poremećaji jetre (fulminantni hepatitis, poremećaj jetrene funkcije i žutica), angioneurotski edem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza, krvarenje u probavnom sustavu i neuropsihijatrijski poremećaji. (Za neuropsihijatrijske poremećaje, vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave navedene u sljedećim tablicama razvrstane su prema učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (1/10), često (1/100 i < 1/10), manje često (1/1000 i < 1/100), rijetko (1/10 000 i

< 1/1000) i vrlo rijetko (< 1/10 000). Nuspojave su uključene u odgovarajuću kategoriju na temelju grupne analize kliničkih ispitivanja.

Liječenje i prevencija gripe u odraslih i adolescenata:

U Tablici 1 navedene su nuspojave koje su u ispitivanjima liječenja i prevencije u odraslih i adolescenata pri preporučenoj dozi (75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana za liječenje, odnosno 75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana za profilaksu) bile najučestalije.

Sigurnosni profil zabilježen u osoba koje su primale preporučenu Tamiflu dozu za profilaksu (75 mg jednom dnevno tijekom najdulje 6 tjedana) bio je kvalitativno sličan onomu zabilježenom u ispitivanjima liječenja usprkos duljem uzimanju lijeka u ispitivanjima profilakse.

Tablica 1 Nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u odraslih i adolescenata ili nakon stavljanja lijeka u promet

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

Infekcije i

 

bronhitis,

 

 

infestacije

 

herpes simplex,

 

 

 

 

nazofaringitis,

 

 

 

 

infekcije gornjih

 

 

 

 

dišnih putova,

 

 

 

 

sinusitis

 

 

Poremećaji

 

 

 

trombocitopenija

krvi i

 

 

 

 

limfnog

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

reakcije

anafilaktičke reakcije,

imunološkog

 

 

preosjetljivosti

anafilaktoidne reakcije

sustava

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

 

 

agitacija,

poremećaji

 

 

 

abnormalno ponašanje,

 

 

 

 

anksioznost,

 

 

 

 

konfuzija,

 

 

 

 

deluzije, delirij,

 

 

 

 

halucinacije,

 

 

 

 

noćne more,

 

 

 

 

samoozljeđivanje

Poremećaji

glavobolja

nesanica

promijenjena

 

živčanog

 

 

razina svijesti,

 

sustava

 

 

konvulzije

 

Poremećaji

 

 

 

smetnje vida

oka

 

 

 

 

Srčani

 

 

srčana aritmija

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

 

kašalj,

 

 

dišnog

 

grlobolja,

 

 

sustava,

 

rinoreja

 

 

prsišta i

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

mučnina

povraćanje,

 

gastrointestinalna krvarenja,

probavnog

 

bol u abdomenu

 

hemoragični kolitis

sustava

 

(uključujući bol

 

 

 

 

u gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija

 

 

Poremećaji

 

 

povišene razine

fulminantni hepatitis,

jetre i žuči

 

 

jetrenih enzima

zatajenje jetre,

 

 

 

 

hepatitis

Klasifikacija

 

 

Nuspojave prema učestalosti

organskih

Vrlo

Često

 

Manje često

Rijetko

sustava

često

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

 

ekcem,

angioneurotski edem,

kože i

 

 

 

dermatitis,

multiformni eritem, Stevens-

potkožnog

 

 

 

osip,

Johnsonov sindrom,

tkiva

 

 

 

urtikarija

toksična epidermalna nekroliza

Opći

 

bol,

 

 

 

poremećaji i

 

omaglica

 

 

 

reakcije na

 

(uključujući

 

 

 

mjestu

 

vrtoglavicu),

 

 

 

primjene

 

umor,

 

 

 

 

 

pireksija,

 

 

 

 

 

bol u udovima

 

 

 

Liječenje i prevencija gripe u djece:

U kliničkim ispitivanjima primjene oseltamivira u liječenju gripe sudjelovalo je ukupno 1473 djece (uključujući inače zdravu djecu u dobi od 1-12 godina i djecu oboljelu od astme u dobi od

6-12 godina). Od njih je 851 dijete primalo oseltamivir oralnu suspenziju. Ukupno je 158 djece primalo preporučenu Tamiflu dozu jednom dnevno i to u ispitivanju profilakse nakon izlaganja virusu u kućanstvima (n = 99), u 6-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse (n = 49) te u 12-tjednoj pedijatrijskoj studiji sezonske profilakse u imunokompromitiranih bolesnika (n = 10) .

U Tablici 2 prikazane su najčešće prijavljivane nuspojave u pedijatrijskim kliničkim ispitivanjima.

Tablica 2 Najčešće nuspojave zabilježene u ispitivanjima liječenja i prevencije gripe lijekom Tamiflu u djece (doziranje na temelju dobi/tjelesne težine [30 mg do 75 mg jednom dnevno])

Klasifikacija

 

Nuspojave prema učestalosti

 

organskih sustava

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Infekcije i infestacije

 

otitis media

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog

 

glavobolja

 

 

sustava

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

konjunktivitis

 

 

 

 

(uključujući

 

 

 

 

crvenilo, iscjedak i

 

 

 

 

bol u oku)

 

 

Poremećaji uha i

 

bol u uhu

poremećaj

 

labirinta

 

 

bubnjića

 

Poremećaji dišnog

kašalj,

rinoreja

 

 

sustava, prsišta i

kongestija nosa

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

Poremećaji

povraćanje

bol u abdomenu

 

 

probavnog sustava

 

(uključujući bol u

 

 

 

 

gornjem dijelu

 

 

 

 

abdomena),

 

 

 

 

dispepsija,

 

 

 

 

mučnina

 

 

Poremećaji kože i

 

 

dermatitis

 

potkožnog tkiva

 

 

(uključujući

 

 

 

 

alergijski i

 

 

 

 

atopijski

 

 

 

 

dermatitis)

 

Opis odabranih nuspojava

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji živčanog sustava

Gripu se može povezati s brojnim neurološkim simptomima i promjenama ponašanja koje mogu obuhvaćati događaje poput halucinacija, delirija i abnormalnog ponašanja, koji u nekim slučajevima mogu imati smrtni ishod. Ovi događaji mogu nastupiti kod encefalitisa ili encefalopatije, ali se mogu javiti i bez očite teške bolesti.

U oboljelih od gripe koji su primali Tamiflu, u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su konvulzije i delirij (uključujući simptome kao što su promijenjena razina svijesti, konfuzija, abnormalno ponašanje, deluzije, halucinacije, agitacija, anksioznost i noćne more), koji su u vrlo malom broju slučajeva doveli do samoozljeđivanja ili smrti. Ovi su događaji zabilježeni prvenstveno u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata i često su iznenada započinjali i brzo prestajali. Doprinos lijeka Tamiflu pri tome nije poznat. Ovakvi neuropsihijatrijski događaji također su zabilježeni u oboljelih od gripe koji nisu uzimali Tamiflu.

Bolesti jetre i žuči

Bolesti jetre i žuči, uključujući hepatitis i povišenu razinu jetrenih enzima u bolesnika sa bolešću sličnom gripi. Ovi slučajevi uključuju i fulminantni hepatitis i zatajenje jetre sa smrtnim ishodom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija (dojenčad mlađa od godine dana)

U dva ispitivanja provedena s ciljem određivanja obilježja farmakokinetike, farmakodinamike i sigurnosnog profila terapije oseltamivirom u 135 djece zaražene gripom mlađe od jedne godine, sigurnosni je profil bio sličan među kohortama različite dobi, a najčešće prijavljene nuspojave bile su povraćanje, proljev i pelenski osip (vidjeti dio 5.2). Nedostatni su podaci za dojenčad postkoncepcijske dobi manje od 36 tjedana.

Dostupni podaci o sigurnosti oseltamivira primijenjenog za liječenje gripe u dojenčadi mlađe od godinu dana, prikupljeni iz prospektivnih i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja (u koja je bilo uključeno više od 2400 dojenčadi te dobne skupine), pretragom epidemioloških baza podataka i postmarketinških izvještaja, ukazuju da je profil sigurnosti u dojenčadi mlađe od godine dana sličan utvrđenom profilu sigurnosti za djecu od godine dana i stariju.

Starije osobe i bolesnici s kroničnim srčanim bolestima i/ili bolestima dišnog sustava

Populacija uključena u ispitivanja liječenja gripe sastojala se od inače zdravih odraslih osoba/ adolescenata i „rizičnih“ bolesnika (bolesnika s povećanim rizikom za razvoj komplikacija povezanih s gripom kao što su starije osobe i bolesnici s kroničnim bolestima srca ili dišnog sustava). Profil sigurnosti u „rizičnih“ bolesnika općenito je bio kvalitativno sličan onomu u inače zdravih odraslih osoba ili adolescenata.

Imunokompromitirani bolesnici

U 12-tjednom ispitivanju profilakse provedenom na 475 imunokompromitiranih bolesnika, uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina i starije, profil sigurnosti u 238 bolesnika koji su primali oseltamivir bio je u skladu s ranije opaženim profilom u kliničkim ispitivanjima profilaktičke primjene lijeka Tamiflu.

Djeca koja boluju od bronhalne astme

Profil nuspojava u djece koja boluju od bronhalne astme bio je kvalitativno sličan onomu u inače zdrave djece.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Zaprimljene su prijave o predoziranju lijekom Tamiflu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet. U većini prijavljenih slučajeva predoziranja nisu prijavljene nuspojave.

Narav i distribucija nuspojava prijavljenih nakon predoziranja bile su podjednake onima kod primjene terapijskih doza lijeka Tamiflu, koje su opisane u dijelu 4.8 Nuspojave.

Nije poznat specifični antidot.

Pedijatrijska populacija

Predoziranje je češće zabilježeno u djece nego u odraslih i adolescenata. Potreban je oprez kod pripreme Tamiflu oralne suspenzije i davanja pripravaka lijeka Tamiflu djeci.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina:Antivirotici za sustavnu primjenu, inhibitori neuraminidaze; ATK oznaka: J05AH02

Oseltamivirfosfat je predlijek aktivnog metabolita (oseltamivirkarboksilata). Aktivni metabolit selektivni je inhibitor enzima neuraminidaze virusa gripe, glikoproteina koji se nalaze na površini viriona. Aktivnost enzima virusne neuraminidaze važna je i za ulazak virusa u nezaražene stanice i za oslobađanje tek formiranih virusnih čestica iz zaraženih stanica te za daljnje širenje virusa u tijelu.

Oseltamivirkarboksilat inhibira neuraminidazu virusa gripe A i B in vitro. Oseltamivirfosfat inhibira infekciju virusom gripe i replikaciju virusa in vitro. Oseltamivir uzet oralno inhibira replikaciju virusa gripe A i B i njihovu patogenost in vivo na životinjskim modelima infekcije gripom, pri antivirusnoj izloženosti sličnoj onoj koju čovjek postiže uz 75 mg oseltamivira dvaput dnevno.

Antivirusna aktivnost oseltamivira za gripu A i B potvrđena je eksperimentalnim ispitivanjima na zdravim ispitanicima.

IC50 vrijednosti oseltamivira za enzim neuraminidazu, kretale su se kod klinički izolirane gripe A, u rasponu od 0,1 nM do 1,3 nM, a za gripu B su iznosile 2,6 nM. Za gripu B su u objavljenim kliničkim ispitivanjima opažene i veće vrijednosti IC50, do medijana od 8,5 nM

Klinička ispitivanja

Liječenje infekcije gripom

Ova se indikacija temelji na kliničkim ispitivanjima gripe koja se prirodno pojavljivala, u kojima je predominatna bila gripa A.

Oseltamivir je djelotvoran samo protiv bolesti uzrokovane virusom gripe. Stoga se prikazuju samo statistički podaci koji se odnose na osobe zaražene virusom gripe. U kliničkoj studiji koja je uključivala influenca-pozitivne i influenca-negativne ispitanike (s namjerom liječenja; eng. ITT = intention to treat), primarna se djelotvornost smanjivala razmjerno broju influenca-negativnih ispitanika. U ukupno liječenoj populaciji, infekcija virusom gripe potvrđena je u 67 % (raspon 46 % do 74 %) bolesnika uključenih u ispitivanje. Među starijim ispitanicima bilo je 64 % influenca- pozitivnih, a među onima s kroničnim srčanim ili respiratornim oboljenjima bilo je 62 % influenca- pozitivnih. U svim fazama III kliničkih ispitivanja bolesnici su uključivani u ispitivanje samo u vrijeme kada je gripa kružila lokalnom zajednicom.

Odrasli i adolescenti u dobi od 13 godina i stariji: Bolesnici su uključivani u istraživanje ako su se prijavili najkasnije 36 sati od izbijanja prvih simptoma, ako su imali temperaturu > 37,8 o C, koju je pratio barem jedan respiratorni simptom (kašalj, nazalni simptomi ili grlobolja) i barem jedan sustavni

simptom (bol u mišićima, zimica/znojenje, opća slabost, umor ili glavobolja). U skupnim analizama svih influenca-pozitivnih odraslih i adolescenata (N =2413) uključenih u ispitivanja liječenja, oseltamivir je u dozi od 75 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana smanjio medijan trajanja gripe za približno jedan dan, odnosno s 5,2 dana (95% CI 4,9 - 5,5 dana) u skupini koja je primala placebo, na 4,2 dana u skupini koja se liječila oseltamivirom (95 % CI 4,0 - 4,4 dana; p ≤ 0,0001).

Udio ispitanika u kojih su se razvile specifične komplikacije donjih dišnih putova (uglavnom bronhitis) koje su se morale liječiti antibioticima, smanjio se s 12,7 % (135/1063) u skupini koja je primala placebo, na 8,6 % (116/1350) u skupini koja se liječila oseltamivirom (p = 0,0012).

Liječenje gripe u visokorizičnoj populaciji: Medijan trajanja gripe u starijih ispitanika (≥ 65 godina) i u osoba s kroničnim srčanim i/ili respiratornim oboljenjima koje su primale oseltamivir dvaput dnevno po 75 mg tijekom 5 dana nije se značajno smanjio. Ukupno trajanje vrućice smanjilo se za jedan dan u skupini koja se liječila oseltamivirom. U starijih influenca-pozitivnih osoba oseltamivir je značajno smanjio incidenciju specifičnih komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa), koje su se liječile antibioticima s 19 % (52/268) u skupini koja je primala placebo, na 12 % (29/250) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,0156).

U influenca-pozitivnih bolesnika s kroničnim srčanim i/ili respiratornim bolestima, incidencija komplikacija donjih dišnih putova (uglavnom bronhitisa) liječenih antibioticima bila je 17 % (22/133) u skupini koja je primala placebo, a 14 % (16/118) u skupini koja je primala oseltamivir (p = 0,5976).

Liječenje gripe u trudnica: Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja primjene oseltamivira u trudnica, međutim, postoje dokazi prikupljeni tijekom praćenja lijeka nakon stavljanja u promet i retrospektivnih opservacijskih ispitivanja koji pokazuju korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica u smislu manjeg pobola/smrtnosti. Iako rezultati farmakokinetičkih analiza ukazuju na nižu razinu izloženosti aktivnom metabolitu, ne preporučuje se prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 5.2 Farmakokinetika, 'Posebne populacije').

Liječenje gripe u djece: U ispitivanju provedenom u skupini inače zdrave djece (65 % influenca- pozitivne), u dobi od 1 do 12 godina (prosječno 5,3 godine), koja su imala povišenu temperaturu

(≥ 37,8 °C) uz kašalj ili hunjavicu, 67 % influenca-pozitivnih bolesnika bilo je zaraženo gripom A, a 33 % gripom B. Liječenje oseltamivirom, započeto u roku od 48 sati po izbijanju simptoma, značajno je smanjilo vrijeme do ozdravljenja (definirano kao istovremeni povratak normalnoga zdravlja i aktivnosti te ublažavanje temperature, kašlja i hunjavice) za 1,5 dan (95 % CI 0,6 - 2,2 dana, p<0,0001) u odnosu na placebo. Oseltamivir je smanjio incidenciju akutne upale srednjega uha od 26,5 % (53/200) u skupini koja je primala placebo na 16 % (29/183) u skupini djece koja su primala oseltamivir (p = 0,013).

Drugo ispitivanje provedeno je u 334 astmatične djece u dobi od 6 do 12 godina, od kojih je 53,6 % bilo influenca-pozitivno. U skupini koja je primala oseltamivir, medijan trajanja bolesti se nije značajno smanjio. U ovoj populaciji do šestoga dana (posljednjega dana liječenja) FEV1 je porastao za 10,8 % u skupini koja je primala oseltamivir u odnosu na 4,7 % u skupini koja je primala placebo

(p = 0,0148).

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tamiflu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije kod gripe. Vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni.

Indikacija za primjenu u dojenčadi mlađe od 1 godine temelji se na ekstrapolaciji podataka o djelotvornosti u starije djece, dok se preporuke za doziranje temelje na podacima dobivenima farmakokinetičkim modeliranjem (vidjeti dio 5.2).

Liječenje infekcije gripom B: Ukupno je 15 % influenca-pozitivne populacije bilo zaraženo gripom B, a odnosi su u pojedinačnim ispitivanjima varirali od 1 % do 33 %. Medijan trajanja bolesti u osoba zaraženih gripom B nije se znatno razlikovao među liječenim skupinama u pojedinačnim ispitivanjima. Iz svih su provedenih ispitivanja radi analize prikupljeni i objedinjeni podaci o 504 bolesnika zaražena

virusom gripe tipa B. Oseltamivir je smanjio vrijeme do ublažavanja svih simptoma za 0,7 dana (95 % CI 0,1 - 1,6 dana; p = 0,022), a trajanje vrućice (≥ 37,8%), kašlja i hunjavice za jedan dan (95 % CI 0,4 - 1,7 dana; p < 0,001), u usporedbi s placebom.

Prevencija gripe

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom jedne studije prevencije u kućanstvima, nakon izloženosti virusu, te u dvije sezonske studije prevencije. Primarni pokazatelj djelotvornosti u svim je ispitivanjima bila incidencija laboratorijski potvrđene gripe. Virulentnost gripe nije predvidiva i razlikuje se od područja do područja te od sezone do sezone, zbog čega varira i broj osoba koje treba liječiti (NNT = number needed to treat) da bi se spriječio jedan slučaj gripe.

Prevencija nakon izloženosti virusu: U ispitivanju o indeks-slučajevima gripe (prvi bolesnici koji ukazuju na izbijanje epidemije) provedenom među kontaktima (osobe koje su bile u doticaju s osobom inficiranom virusom gripe) (12,6 % je bilo cijepljeno protiv gripe), primjena oseltamivira, u dozi od 75 mg jednom dnevno, započeta je u roku od 2 dana po izbijanju simptoma kod indeks slučajeva i nastavljena tijekom 7 dana. Gripa je potvrđena u 163 od 377 indeks slučajeva. Oseltamivir je značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe u kontakata koji su bili u doticaju s osobama s dokazanom gripom, sa 24/200 (12 %) u skupini koja je primala placebo na 2/205 (1 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 92%, [95 % CI 6 – 16; p ≤ 0,0001]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) nakon doticaja s pravim slučajevima gripe bio je 10 (95 % CI 9 – 12) i 16 (95 % CI 15 – 19) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT), bez obzira na stanje infekcije indeks slučaja.

Djelotvornost oseltamivira u prevenciji gripe koja se prirodno pojavljivala pokazana je tijekom ispitivanja prevencije nakon izloženosti virusu u kućanstvima, koje je obuhvaćalo odrasle osobe, adolescente i djecu od 1 do 12 godina, koji su bili indeks slučajevi i obiteljski kontakti. Primarni pokazatelj djelotvornosti u ovom ispitivanju bila je incidencija laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima. Profilaksa oseltamivirom trajala je 10 dana. U ukupnoj populaciji došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene i klinički izražene gripe u kućanstvima: od 20 % (27/136) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (10/135) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 62,7 %, [95 % CI 26,0 – 81,2; p= 0,0042]). U kućanstvima u kojima su postojali indeks slučajevi zaraženi gripom došlo je do smanjenja incidencije gripe: od 26 % (23/89) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 11 % (9/84) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 58,5 % [95 % CI 15,6 – 79,6; p = 0,0114]).

Prema analizi podskupine djece u dobi od 1 do 12 godina došlo je do znatnog smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 19 % (21/111) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 7 % (7/104) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 64,4 %

[95 % CI 15,8 – 85,0; p = 0,0188]). Među djecom koja na početku nisu bila nositelji virusa došlo je do smanjenja incidencije laboratorijski potvrđene klinički izražene gripe: od 21 % (15/70) u skupini u kojoj nije provedena prevencija, na 4 % (2/47) u skupini u kojoj je prevencija provedena (smanjenje od 80,1 % [95 % CI 22,0 - 94,9; p = 0,0206]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u ukupnoj pedijatrijskoj populaciji bio je 9 (95 % CI 7 – 24), a 8 (95 % CI 6, gornju granicu nije moguće procijeniti) u cjelokupnoj populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) i u populaciji djece koja su bila u kontaktu sa indeks slučajevima (ITTII).

Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici: U skupnoj analizi rezultata dvaju drugih ispitivanja provedenih na necijepljenim, inače zdravim odraslim osobama, oseltamivir je u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe od

25/519 (4,8 %) u skupini koja je primala placebo, na 6/520 (1,2 %) u skupini koja je primala oseltamivir (smanjenje od 76 % [95 % CI 1,6 –5,7; p = 0,0006]) za vrijeme izbijanja epidemije gripe u zajednici. Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 28 (95 % CI 24 – 50). U ispitivanju provedenom na starijim osobama u staračkim domovima, gdje je 80 % ispitanika bilo cijepljeno u vrijeme ispitivanja, oseltamivir u dozi od 75 mg jednom dnevno tijekom 6 tjedana značajno je smanjio incidenciju kliničkih manifestacija gripe s 12/272 (4,4 %) u skupini koja je primala placebo, na 1/276 (0,4 %) u skupini koja je primala

oseltamivir (smanjenje od 92 %, [95 % CI 1,5 – 6,6: p = 0,0015]). Broj osoba koje je bilo potrebno liječiti da bi se spriječio jedan slučaj gripe (NNT) u tom je ispitivanju bio 25 (95 % CI 23 – 62).

Prevencija gripe u imunokompromitiranih bolesnika: Provedeno je dvostruko-slijepo, placebom kontrolirano, randomizirano ispitivanje profilakse sezonske gripe u 475 imunokompromitiranih bolesnika (388 osoba s presađenim solidnim organom [195 placebo, 193 oseltamivir], 87 osoba s presađenim krvotvornim matičnim stanicama [43 placebo, 44 oseltamivir], nije bilo osoba s drugim imunosuprimirajućim stanjima), uključujući 18 djece u dobi od 1 do 12 godina. Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je odrediti incidenciju kliničke, laboratorijski potvrđene gripe, određene na temelju virusne kulture i/ili četverostrukog povećanja HAI antitijela. Incidencija kliničke, laboratorijski potvrđene gripe bila je 2,9 % (7/238) u placebo skupini i 2,1 % (5/237) u skupini koja je primala oseltamivir (95 % CI -2,3 % – 4,1 %; p = 0,722).

Nisu provedena posebna ispitivanja za procjenu smanjenja rizika od komplikacija.

Otpornost na oseltamivir

Klinička ispitivanja: Tijekom Roche sponzoriranih kliničkih ispitivanja provedena su ispitivanja rizika pojave virusa gripe smanjene osjetljivosti ili otpornih na oseltamivir. Razvoj virusa otpornog na oseltamivir tijekom liječenja zabilježen je češće u djece nego u odraslih, a kretao se u rasponu od manje od 1% u odraslih do 18% u dojenčadi mlađe od 1 godine. U djece za koju je utvrđeno da su imala virus gripe otporan na oseltamivir, virus je u načelu bio prisutan tijekom duljeg razdoblja nego u ispitanika koji su imali virus osjetljiv na oseltamivir. Međutim, razvoj otpornosti na oseltamivir tijekom liječenja nije utjecao na odgovor na liječenje i nije uzrokovao produljenje simptoma gripe.

Populacija bolesnika

Bolesnici s mutacijama odgovornim za rezistenciju (%)

Fenotipizacija*

Geno- i fenotipizacija*

Odrasli i adolescenti

0,62% (14/2253)

0,67% (15/2253)

 

 

 

Djeca (1-12 godina)

3,89% (66/1698)

4,24% (72/1698)

 

 

 

Dojenčad (< 1 godine)

18,31% (13/71)

18,31% (13/71)

* Potpuna genotipizacija nije provedena u svim ispitivanjima.

U dosad provedenim kliničkim ispitivanjima prevencije gripe nakon prethodne izloženosti virusu

(7 dana), nakon prethodne izloženosti virusu u kućanstvima (10 dana) i u sezoni gripe (42 dana), kod osoba s normalnim imunim odgovorom nije bilo dokaza pojave otpornosti na lijek povezane s upotrebom lijeka Tamiflu. Kod imunokompromitiranih bolesnika nije opažena otpornost na lijek tijekom ispitivanja profilakse u trajanju od 12 tjedana.

Klinički podaci i opažanja: Prirodno nastale mutacije koje su bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na oseltamivir in vitro nađene su u izolatima virusa gripe A i B u bolesnika koji nisu bili izloženi oseltamiviru. Rezistentni sojevi izdvojeni tijekom liječenja oseltamivirom izolirani su kod bolesnika s normalnim imunim odgovorom i kod imunokompromitiranih bolesnika. Imunokompromitirani bolesnici i mlađa djeca imaju, tijekom liječenja, veći rizik za razvoj virusa otpornih na oseltamivir.

Utvrđeno je da virusi otporni na oseltamivir izolirani kod bolesnika liječenih oseltamivirom i laboratorijski sojevi virusa otpornih na oseltamivir imaju mutaciju na N1 i N2 neuraminidazama. Mutacije odgovorne za rezistenciju pretežno su povezane s virusnim podtipom. Od 2007. godine sporadično je primijećena prirodno nastala rezistencija povezana s mutacijom H275Y u sojevima sezonske gripe H1N1. Čini se da osjetljivost ovih virusa na oseltamivir i njihova prevalencija variraju s obzirom na sezonu i geografski položaj. U 2008. godini je H275Y nađen u > 99 % cirkulirajućih H1N1 izolata virusa gripe u Europi. H1N1 gripa u 2009. godini („svinjska gripa“) je bila gotovo bez iznimke osjetljiva na oseltamivir, sa samo sporadičnim izvještajima o rezistenciji povezanoj i s terapijskim i s profilaktičkim režimima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Općeniti podaci

Apsorpcija

Oseltamivir se odmah nakon oralne primjene oseltamivirfosfata (predlijek) apsorbira iz gastrointestinalnog trakta i u velikoj se mjeri, poglavito pod utjecajem jetrenih esteraza, pretvara u aktivni metabolit (oseltamivirkarboksilat). Barem 75 % oralne doze u sistemsku cirkulaciju dolazi u obliku aktivnog metabolita. Izloženost predlijeku u usporedbi s aktivnim metabolitom iznosi manje od 5 %. Koncentracije predlijeka i aktivnog metabolita u plazmi proporcionalne su dozi i na njih ne utječe istodobno uzimanje hrane.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena raspodjele oseltamivirkarboksilata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi približno 23 litre u ljudi, što po volumenu odgovara izvanstaničnoj tjelesnoj tekućini. Budući da je aktivnost neuraminidaze izvanstanična, oseltamivirkarboksilat distribuira se na sva mjesta na koja se širi virus gripe.

Vezanje oseltamivirkarboksilata za proteine plazme je zanemarivo (približno 3 %).

Biotransformacija

Oseltamivir se u velikoj mjeri pretvara u oseltamivirkarboksilat uz pomoć pretežito jetrenih esteraza. Ispitivanja in vitro pokazala su da ni oseltamivir ni aktivni metabolit nisu supstrati ili inhibitori glavnih izoformi citokroma P450. Ni za jedan od tih spojeva nisu in vivo identificirani konjugati faze 2.

Eliminacija

Apsorbirani oseltamivir uglavnom se (> 90 %) eliminira pretvorbom u oseltamivirkarboksilat. Aktivni metabolit dalje se ne metabolizira i eliminira se urinom. Vršne koncentracije oseltamivirkarboksilata u plazmi u većine ispitanika smanjuju se s poluvremenom od 6 do 10 sati. Aktivni metabolit u potpunosti se eliminira putem bubrega. Bubrežni klirens (18,8 l/h) premašuje brzinu glomerularne filtracije (7,5 l/h), što upućuje da se uz glomerularnu filtraciju odvija i tubularna sekrecija. Manje od 20 % radioaktivno obilježene oralne doze eliminira se stolicom.

Ostale posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Dojenčad mlađa od 1 godine: Farmakokinetika, farmakodinamika i sigurnost primjene lijeka Tamiflu ocijenjene su u dvama otvorenim ispitivanjima bez kontrolne skupine koja su uključivala djecu zaraženu gripom mlađu od jedne godine (n=135). Brzina klirensa aktivnog metabolita, korigirana za tjelesnu težinu, smanjuje se s dobi manjom od jedne godine. U najmlađe je dojenčadi varijabilnija i izloženost metabolitu. Dostupni podaci upućuju na to da izloženost nakon primjene doze od 3 mg/kg u dojenčadi u dobi od 0 - 12 mjeseci omogućuje izloženost predlijeku i metabolitu za koju se pretpostavlja da će biti učinkovita, uz sigurnosni profil usporediv s onim zabilježenim u starije djece i odraslih kod primjene odobrene doze (vidjeti dijelove 4.1 i 4.2). Prijavljene nuspojave bile su u skladu s utvrđenim sigurnosnim profilom u starije djece.

Nema dostupnih podataka o prevenciji gripe nakon izlaganja virusu u dojenčadi mlađe od 1 godine. Prevencija tijekom epidemije gripe u zajednici nije ispitivana u djece mlađe od 12 godina.

Dojenčad i djeca u dobi od 1 godine i starija: Farmakokinetika oseltamivira ocjenjivana je tijekom farmakokinetičkog ispitivanja primjene jednokratne doze u dojenčadi, djece i adolescenata u dobi od 1 do 16 godina. Višekratna doza ispitivala se na malom broju djece uključene u kliničko ispitivanje djelotvornosti. U mlađe djece se predlijek i aktivni metabolit uklanja brže nego u odraslih, što rezultira manjom izloženosti dozi danoj u mg/kg. Doza od 2 mg/kg rezultira izloženosti oseltamivirkarboksilatu usporedivom s izloženosti koja se u odraslih postiže jednom dozom od 75 mg (približno 1 mg/kg).

Farmakokinetika oseltamivira u djece i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih jednaka je onoj u odraslih osoba.

Starije osobe

Izloženost aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 25 % do 35 % veća u starijih osoba (od 65 do 78 godina) u usporedbi s odraslim osobama mlađima od 65 godina koji su primali usporedive doze oseltamivira. Farmakokinetička poluvremena u starijih osoba bila su podjednaka u odnosu na mlađe odrasle osobe. Na temelju izloženosti i podnošenja lijeka može se zaključiti da u starijih osoba nisu potrebne prilagodbe doze, ako nema dokaza o umjereno ili teško oštećenoj bubrežnoj funkciji (klirens kreatinina manji od 60 ml/min) (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Primjena oseltamivirfosfata od 100 mg dvaput dnevno tijekom 5 dana u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja bubrežne funkcije pokazala je da je izloženost oseltamivirkarboksilatu obrnuto proporcionalna oštećenju bubrežne funkcije. Za doziranje vidjeti dio 4.2.

Oštećenje jetrene funkcije

Ispitivanja in vitro pokazala su da se u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ne očekuje značajno povećanje izloženosti oseltamiviru ni značajno smanjenje izloženosti aktivnom metabolitu (vidjeti

dio 4.2).

Trudnice

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka pokazuje da u trudnica režim doziranja lijeka Tamiflu opisan u dijelu 4.2 Doziranje i način primjene dovodi do niže razine izloženosti (u prosjeku 30% tijekom sva tri tromjesečja) aktivnom metabolitu nego u žena koje nisu trudne. Međutim, ta niža predviđena razina izloženosti i dalje se nalazi iznad inhibicijskih koncentracija (vrijednosti IC95) i na razini kojom se ostvaruje terapijski učinak na čitav niz sojeva virusa gripe. Osim toga, dokazi iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na korisne učinke sadašnjeg režima doziranja u ovoj populaciji bolesnica. Stoga se ne preporučuje prilagođavati dozu za liječenje ili profilaksu gripe u trudnica (vidjeti dio 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci dobiveni iz konvencionalnih ispitivanja farmakološke sigurnosti, toksičnosti ponovljene doze i genotoksičnosti ne upućuju na osobitu opasnost za ljude. Rezultati konvencionalnih ispitivanja karcinogenosti na glodavcima pokazali su trend o dozi ovisnog povećanja incidencije nekih tumora tipičnih za korištene sojeve glodavaca. Uzimajući u obzir granice izloženosti u odnosu na očekivanu izloženost u ljudi, ta otkrića ne mijenjaju odnos koristi i rizika pri primjeni lijeka Tamiflu u prihvaćenim terapijskim indikacijama.

Ispitivanje teratogenosti provedeno je na štakorima i kunićima u dozama do 1500 mg/kg/dan, odnosno 500 mg/kg/dan. Nije primijećen nikakav učinak na fetalni razvoj. Ispitivanje fertiliteta uz doze do 1500 mg/kg/dan na štakorima pokazalo je da nema neželjenih učinaka ni za jedan spol. U pre- i postnatalnim ispitivanjima na štakorima uočen je produljeni porod pri dozama od 1500 mg/kg/dan: sigurnosna granica između izloženosti u ljudi i najvećih doza koje nisu imale štetnih učinaka

(500 mg/kg/dan) u štakora je 480 puta veća za oseltamivir, a 44 puta za aktivni metabolit. Izloženost fetusa u štakora i kunića iznosila je približno 15 % do 20 % izloženosti majke.

U ženki štakora se u laktacijskom razdoblju oseltamivir i aktivni metabolit izlučuju u mlijeko. Ograničeni podaci pokazuju da se oseltamivir i njegov aktivni metabolit izlučuju u ljudsko mlijeko. Ekstrapolacija podataka dobivenih na životinjama omogućuje procjenu od 0,01 mg/dan (oseltamivir), odnosno 0,3 mg/dan (aktivni metabolit).

Mogućnost senzibilizacije kože na oseltamivir primijećena je u testu "maksimizacije" na zamorcima. Približno 50 % životinja koje su primale neformuliranu djelatnu tvar imalo je eritem. Reverzibilna iritacija očiju otkrivena je u kunića.

Dok vrlo visoke jednokratne oralne doze soli oseltamivirfosfata, do najveće testirane doze

(1310 mg/kg) nisu imale štetan utjecaj na odrasle štakore, takve doze su kod mladih, 7 dana starih štakora izazivale toksičnost, uključujući i smrt. Te su reakcije primijećene kod doze od 657 mg/kg i više. Kod doza od 500 mg/kg, nisu primijećene nikakve nuspojave, uključujući i kronično liječenje (500 mg/kg/dan primijenjeno od 7. do 21. dana nakon poroda).

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

sorbitol (E420)

natrijev dihidrogencitrat (E331[a]) ksantanska guma (E415)

natrijev benzoat (E211) saharinnatrij (E954) titanijev dioksid (E171)

voćna aroma (uključujući maltodekstrin [kukuruzni škrob], propilenglikol, arapska guma E414 i prirodno identične okuse [koji se uglavnom sastoje od banane, ananasa i breskve]).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

2 godine

Nakon rekonstitucije, čuvati 10 dana na temperaturi ispod 25 °C ili 17 dana u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena boca jantarne boje od 100 ml (zatvorena polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, vanjski dio: polietilen; unutarnji dio: polipropilen; obloga: polietilen) s 30 g praška za oralnu suspenziju, plastični nastavak za bocu (polietilen niske gustoće), plastična štrcaljka za usta (s graduacijom za 30 mg, 45 mg i 60 mg) (tijelo i klip: polipropilen; silikonski zaštitni prsten) te plastična odmjerna čašica (polipropilen).

Veličina pakiranja: 1 boca.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Preporučuje se da ljekarnik rekonstituira oralnu suspenziju lijeka Tamiflu prije izdavanja bolesniku.

Nakon rekonstitucije s 52 ml vode, upotrebljiva količina oralne suspenzije omogućuje korištenje ukupno 10 doza od 75 mg oseltamivira.

Smije se koristiti samo štrcaljka priložena u pakiranju koja ima naznačene doze u miligramima (mg). Umjesto nje se ne može koristiti štrcaljka s naznačenim oznakama u mililitrima (ml)

Priprema oralne suspenzije

1.Lagano kucnite nekoliko puta po zatvorenoj boci da biste protresli prašak.

2.Izmjerite 52 ml vode napunivši odmjernu čašicu do označene razine (odmjerna čašica je priložena u pakiranju).

3.Dodajte svih 52 ml vode u bocu, zatvorite je te zatvorenu bocu dobro tresite 15 sekundi.

4.Uklonite zatvarač i utisnite plastični nastavak u vrat boce.

5.Čvrsto zatvorite bocu zatvaračem (preko plastičnog nastavka). Tako ćete biti sigurni da se utisnuti plastični nastavak nalazi u pravilnom položaju.

Nakon rekonstitucije, Tamiflu prašak za oralnu suspenziju daje mutnu, bijelu do svijetložutu suspenziju.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/02/222/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. lipnja 2002.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. svibnja 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept