Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tarceva (erlotinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTarceva
ATK šifraL01XE03
Tvarerlotinib
ProizvođačRoche Registration Limited

1.NAZIV LIJEKA

Tarceva 25 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka filmom obložena tableta sadrži 27,43 mg laktoza hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne tablete s utisnutim natpisom "T 25" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Rak pluća nemalih stanica:

Tarceva je indicirana za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Tarceva je također indicirana u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Tarceva je također indicirana u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače:

Tarceva je u kombinaciji s gemcitabinom indicirana za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Tarceva treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica:

Prije uvođenja liječenja lijekom Tarceva u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, treba napraviti testiranje na mutaciju EGFR.

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače:

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače).

U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Tarceva (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4). Tarceva je dostupna u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem jetre: Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Tarceva u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Tarceva. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika mlađih od 18 godina nije dokazana. Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači: Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna doza podnošljivosti lijeka Tarceva u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. Djelotvornost i dugotrajna sigurnost doza većih od preporučenih početnih doza nisu određene u bolesnika koji nastave pušiti cigarete (vidjeti dio 4.5 i 5.2). Stoga, pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača manja u usporedbi s koncentracijom erlotiniba u nepušača.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena statusa EGFR mutacija:

Kod procjene statusa EGFR mutacije u bolesnika, važno je izabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni nalazi.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dio 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju lijek Tarceva za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U pivotalnom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica, incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala lijek Tarceva. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija događaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz lijek Tarceva, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala lijek Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja lijekom Tarceva. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP-a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteža elektrolita, zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili lijek Tarceva, a umjereni ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nisu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatitis, zatajenje jetre

Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima zatajenja jetre (uključujući smrtne slučajeve) tijekom uzimanja lijeka Tarceva. Pri tom su pridruženi čimbenici koji otežavaju tumačenje uključivali postojeću bolest jetre ili pak istovremeno uzimanje hepatotoksičnih lijekova. Stoga, u takvih bolesnika valja razmisliti o redovitim pretragama funkcije jetre. Uzimanje lijeka Tarceva valja prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju lijek Tarceva imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu lijeka Tarceva bi trebalo trajno prekinuti u

bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Tarceva mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koži. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje lijekom Tarceva treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Tarceva se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja lijeka Tarceva (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s lijekom Tarceva (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva.

Tablete Tarceva sadrže laktozu i ne smiju se davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje lijeka Tarceva nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom lijeka Tarceva od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze lijeka Tarceva od 150 mg bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istovremeno uzimanje lijeka Tarceva i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Tarceva i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih supstanci s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali lijek Tarceva prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Tarceva i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8, 1.5 odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u

plazmi. Klinički učinak smanjene izloženosti nije formalno evaluiran, ali je vjerojatno klinički značajan.

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena lijeka Tarceva s 300 mg ranitidina, antagonsita H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećavanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se Tarceva primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva. Ako je potrebno uzimati ranitidin treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. Tarceva se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. Međutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene lijeka Tarceva. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. S obzirom na potencijalnu opasnost za dijete, za vrijeme primjene lijeka Tarceva majke ne bi trebale dojiti.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. Međutim, štetan učinak na plodnost ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

4.8Nuspojave

Rak pluća nemalih stanica (primjena lijeka Tarceva kao monoterapije):

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; Tarceva primjenjena kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip (75%) i proljev (54%). Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez upotrebe lijekova. Osip i proljev stupnja 3/4 opaženi su u 9% odnosno 6% slučajeva u bolesnika koji uzimaju lijek Tarceva, a oba su dovela do prekida liječenja u 1% bolesnika. Smanjenje doze zbog osipa i proljeva bilo je potrebno u 6% odnosno 1% bolesnika. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijan vremena do pojave osipa bilo 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Općenito, osip se manifestira kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za bolesnike koji su izloženi suncu poželjna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva nego u skupini koja je primala placebo te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva, opažene tijekom ispitivanja BR.21 navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI- CTC) u tablici 1.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju BR.21

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo

 

 

Bilo

 

 

 

koji

 

 

koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno bolesnika s bilo kojom

 

 

 

 

 

 

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunktivitis sicca

Konjunktivitis

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsnog

 

 

 

 

 

 

koša i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Dispneja

Kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proljev**

<1

<1

Mučnina

Povraćanje

<1

Stomatitis

<1

Bol u abdomenu

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Osip***

<1

Svrbež

<1

Suha koža

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Umor

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – Tarceva se primjenjivala kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon prve linije standardne kemoterapije na bazi platine; nisu uočeni nikakvi novi signali vezani uz sigurnost.

Najčešće nuspojave uočene u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev (vidjeti Tablicu 2). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nisu uočeni ni osip ni proljev stupnja 4. Osip i proljev uzrokovali su prekid liječenja lijekom Tarceva u 1%, odnosno < 1% bolesnika u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proljeva. Prilagodbe doze (prekidi ili smanjenja) zbog osipa i proljeva bile su

potrebne u 8,3% odnosno 3% bolesnika u ispitivanju BO18192 te u 5,6% odnosno 2,8% bolesnika u ispitivanju BO25460.

Tablica 2: Najčešće nuspojave u ispitivanjima BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Osip, svi stupnjevi

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Stupanj 3

6,0

5,0

 

1,6

Proljev,svi

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stupnjevi

 

 

 

 

 

Stupanj 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacija uključena u sigurnosnu analizu

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III pod nazivom ML 20650 provedenome u 154 bolesnika, sigurnost primjene lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procijenjena je u 75 bolesnika; nisu zamijećeni novi signali povezani sa sigurnošću primjene.

Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanju ML 20650 bile su osip i proljev (bilo kojeg stupnja 80% odnosno 57%); po ozbiljnosti većina je bila Stupnja 1/2 te nisu zahtijevale intervenciju. Osip i proljev stupnja 3 javili su se u 9% odnosno 4% bolesnika. Nisu zabilježeni ni osip ni proljev stupnja 4. Sveukupno su osip i proljev doveli do prekida liječenja lijekom Tarceva u 1% bolesnika. Promjene u doziranju (privremeni prekid ili smanjenje doze) bili su potrebni u 11% bolesnika zbog osipa te u 7% bolesnika zbog proljeva.

Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom):

Najčešće nuspojave u središnjem ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali lijek Tarceva 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. U skupini koja je primala lijek Tarceva i gemcitabin osip i proljev stupnja intenziteta 3/4 prijavljeni su u 5% bolesnika. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10, odnosno 15 dana. U 2% bolesnika koji su primali lijek Tarceva i gemcitabin zbog osipa i proljeva doza se morala smanjiti, a u 1% bolesnika ispitivanje je prekinuto.

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva 100 mg i gemcitabinom nego u skupini koja je primala placebo i gemcitabin te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin, prema rezultatima dobivenima iz osnovnog ispitivanja PA.3. navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), u Tablici 3.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Vrlo česte nuspojave u ispitivanju PA.3 (kohorta koja je primala 100 mg)

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koji

 

 

Bilo koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni broj bolesnika s bilo kojom

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

infekcije*

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

smanjenje težine

<1

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

depresija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

neuropatija

<1

<1

glavobolja

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

proljev**

<1

stomatitis

<1

dispepsija

<1

<1

nadutost

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

umor

vrućica

zimica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

Ostala zapažanja:

Ocjena sigurnosti lijeka Tarceva temelji se na podacima od više od 1500 bolesnika koji su liječeni najmanje jednom dozom lijeka Tarceva od 150 mg kao monoterapijom i više od 300 bolesnika koji su primali lijek Tarceva od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Sljedeće nuspojave primijećene su u bolesnika koji su primali lijek Tarceva kao monoterapiju i u bolesnika koji su primali lijek Tarceva u kombinaciji s kemoterapijom.

Vrlo česte nuspojave iz ispitivanja BR 21 and PA 3 prikazane su u tablicama 1 i 3, a ostale nuspojave uključujući i one iz drugih ispitivanja navedene su u tablici 4.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Sažeti prikaz nuspojava na lijek prema kategoriji učestalosti:

Tjelesni sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

(≥1/10)

(≥1/100 do <1/10)

(≥1/1000 do

(≥1/10 000

(<1/10 000)

 

 

 

<1/100)

do <1/1000)

 

Poremećaji oka

 

- keratitis

- promjene na

 

- ulceracije

 

 

- konjunktivitis1

trepavicama 2

 

rožnice

 

 

 

 

 

- perforacije

 

 

 

 

 

rožnice

 

 

 

 

 

- uveitis

Poremećaji

 

- epistaksa

- intersticijska

 

 

dišnog sustava,

 

- ozbiljna

bolest pluća

 

 

prsišta i

 

 

(IBP)3

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

- proljev 7

-

- gastrointestinalne

 

 

probavnog

 

gastrointestinaln

perforacije 7

 

 

sustava

 

o krvarenje 4, 7

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

- abnormalnosti

 

 

- zatajenje

 

jetre i žuči

nalaza testova

 

 

jetre 6

 

 

funkcije jetre

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

- alopecija

- hirzutizam

- sindrom

- Stevens-

kože i

 

- suha koža 1

- promjene na

palmarno-

Johnsonov

potkožnog

 

- paronihija

obrvama

plantarne

sindrom/toksičn

tkiva

 

- folikulitis

- lomljivi i labavi

eritrodizes

a epidermalna

 

 

- akne/akneiformni

nokti

tezije

nekroliza 7

 

 

dermatitis

- blaga reakcija

 

 

 

 

- kožne fisure

kože poput

 

 

 

 

 

hiperpigmentacij

 

 

 

 

 

e

 

 

Poremećaji

 

- renalna

- nefritis1

 

 

bubrega i

 

insuficijencija1

- proteinurija1

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

1u kliničkom ispitivanju PA.3.

2uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3uključujući smrtne slučajeve, u bolesnika koji su primali lijek Tarceva zbog liječenja raka pluća nemalih stanica ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena među bolesnicima u Japanu (vidjeti dio 4.4)

4u kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5).

5uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21.Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane s metastazama u jetri.

6uključujući smrtne slučajeve. Pri tom su pridruženi čimbenici uključivali postojeću bolest jetre ili istovremeno

uzimanje hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4). 7 uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza lijeka Tarceva do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE03

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFRa. EGFR je izražen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

- Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrđena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili lijek Tarceva u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača Rezultati djelotvornosti sažeto su prikazani u Tablici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti lijeka Tarceva naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemo-

Omjer hazarda

p-vrijednost

 

 

 

terapija

(95% CI)

 

Unaprijed

 

n=77

n=76

 

 

planirana

 

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda:

 

 

 

 

međuanaliza

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

(sa 35% podataka

 

 

 

 

bolesti (PFS, medijan u

 

 

 

 

za OS)

 

 

 

 

mjesecima)*

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

(n=153)

Prema procjeni ispitivača **

 

 

[0,27-0,64]

 

 

 

 

 

Podaci do: kolovoz 2010.

 

10,4

5,4

0,47

p=0,003

 

Nezavisna procjena **

 

 

[0,27-0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

odgovora (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (OS)

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(mjeseci)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(sa 40% podataka

PFS (medijan u mjesecima),

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

za OS)

Prema procjeni ispitivača

[0,27-0,54]

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

 

odgovora (CR/PR)

 

Podaci do: siječanj 2011.

 

 

 

 

OS (mjeseci)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

 

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

Dopunjena

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(sa 62% podataka

PFS (medijan u mjesecima)

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

za OS)

[0,23-0,49]

 

 

 

 

(n=173)

OS*** (mjeseci)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

 

Podaci do: travanj 2012.

[0,64-1,36]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor

*zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

**Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni između ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%

***Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili lijekom Tarceva

- Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost lijeka Tarceva u terapiji održavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom >1, značajnim jetrenim ili bubrežnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). Međutim, najveća je korist opažena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95% CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preživljenje od

0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preživljenje (OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu lijeka Tarceva kao prve linije terapije održavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se Tarceva primjenjivala kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22;

p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku između lijeka Tarceva i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva za prvu liniju terapije održavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.

- Liječenje raka pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo peroralno jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preživljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije skupine. Približno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93% odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

Prilagođeni omjer rizika (HR) smrti u Tarceva skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala lijek Tarceva i 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala lijek Tarceva bilo je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preživljenje istražen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak lijeka Tarceva na ukupno preživljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ženskih bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlađih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preživljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili

(HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR- negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijan PFS bilo je 9,7 tjedana u skupini koja je primala lijek Tarceva (95% CI, 8,4 do 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tjedan).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala lijek Tarceva bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0).

U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale lijek Tarceva iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).

Prednost u preživljenju s lijekom Tarceva primijećena je također i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrđeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena lijeka Tarceva rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.

Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u prvoj liniji liječenja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Bolesnici su randomizirani da primaju lijek Tarceva ili placebo jedanput dnevno kontinuiranim rasporedom, zajedno s i.v. gemcitabinom (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tijekom osmotjednog ciklusa, ciklus 2 i sljedeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tijekom četverotjednog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i rasporedu za rak gušterače potražite u Sažetku opisa svojstava za gemcitabin]). Tarceva ili placebo

uzimani su peroralno, jedanput dnevno, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS).

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela žena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

Na početku ispitivanja

Tarceva

Placebo

 

 

 

Žene

51%

44%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0

31%

32%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1

51%

51%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2

17%

17%

Metastatska bolest na početku ispitivanja

77%

76%

Preživljenje je procijenjeno na populaciji predviđenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preživljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Ishod

Tarceva

Placebo

 

CI za

HR

CI za HR

p-vrijednost

 

(mjeseci)

(mjeseci)

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

Ukupna

populacija

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

6,4

6,0

0,41

-0,54 – 1,64

0,82

0,69 – 0,98

0,028

Srednja vrijednost ukupnog

8,8

7,6

1,16

-0,05 – 2,34

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s metastatskom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

5,9

5,1

0,87

-0,26 – 1,56

0,80

0,66 – 0,98

0,029

Srednja vrijednost ukupnog

8,1

6,7

1,43

0,17 – 2,66

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s lokalno uznapredovalom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

8,5

8,2

0,36

-2,43 - 2,96

0,93

0,65 - 1,35

0,713

Srednja vrijednost ukupnog

10,7

10,5

0,19

-2,43 – 2,69

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – svi bolesnici

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva + gemcitabin (n = 261)

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

 

 

6,4 mjeseci

 

 

 

0,2

Placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

0,1

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 6,0 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – bolesnici s udaljenim metastazama

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

0,2

 

 

5,93 mjeseci

 

 

 

Placebo +

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 5,06 mjeseci

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od lijeka Tarceva. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.

Post hoc analiza također je pokazala da su bolesnici koji su primali lijek Tarceva i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preživljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61).

U 90% bolesnika koji su primali lijek Tarceva osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tarceva u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiže se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59%. Izloženost nakon peroralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija: Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i jedan s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg lijeka Tarceva, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se veže za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija: Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metabolizmu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija: Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%). Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo lijek Tarceva pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijskim skupinama:

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4.82- 30,2, p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 µg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 µg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju

faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza lijeka Tarceva povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 µg/ml (n=17).

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloženost za oko 11%.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viđenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija: Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija: Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre: Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niži u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega: Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci dugotrajnog uzimanja lijeka opaženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u ispitivanju uključivali su promjene na rožnici (atrofija, ulceracija), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) te probavnom traktu (odgođeno pražnjenje želuca i proljev). Parametri eritrocita smanjili su se, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do povećanja ALT, AST te bilirubina. Ti su učinci opaženi pri izloženostima znatno nižima od klinički relevantnih izloženosti.

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preživljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaženi pri klinički relevantnim izloženostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koži.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrste A natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat (E470 b)

Ovojnica tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC blister zatvoren aluminijskom folijom sadrži 30 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/05/311/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 02. srpnja 2010.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Tarceva 100 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka filmom obložena tableta sadrži 69,21 mg laktoza hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne tablete s utisnutim natpisom "T 100" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rak pluća nemalih stanica:

Tarceva je indicirana za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Tarceva je također indicirana u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Tarceva je također indicirana u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače:

Tarceva je u kombinaciji s gemcitabinom indicirana za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Tarceva treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Bolesnici s rakom pluća nemalih stanica:

Prije uvođenja liječenja lijekom Tarceva u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, treba napraviti testiranje na mutaciju EGFR.

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače:

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače).

U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Tarceva (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4). Tarceva je dostupna u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem jetre: Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Tarceva u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Tarceva. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika mlađih od 18 godina nije dokazana. Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači: Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna doza podnošljivosti lijeka Tarceva u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. Djelotvornost i dugotrajna sigurnost doza većih od preporučenih početnih doza nisu određene u bolesnika koji nastave pušiti cigarete (vidjeti dio 4.5 i 5.2). Stoga, pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača manja u usporedbi s koncentracijom erlotiniba u nepušača.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena statusa EGFR mutacija:

Kod procjene statusa EGFR mutacije u bolesnika, važno je izabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni nalazi.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dio 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju lijek Tarceva za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica, incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala lijek Tarceva. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija događaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz lijek Tarceva, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala lijek Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja lijekom Tarceva. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP-a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteža elektrolita, zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili lijek Tarceva, a umjereni ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nisu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatitis, zatajenje jetre

Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima zatajenja jetre (uključujući smrtne slučajeve) tijekom uzimanja lijeka Tarceva. Pri tom su pridruženi čimbenici koji otežavaju tumačenje uključivali postojeću bolest jetre ili pak istovremeno uzimanje hepatotoksičnih lijekova. Stoga, u takvih bolesnika valja razmisliti o redovitim pretragama funkcije jetre. Uzimanje lijeka Tarceva valja prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju lijek Tarceva imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili

divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu lijeka Tarceva bi trebalo trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Tarceva mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koži. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje lijekom Tarceva treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Tarceva se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja lijeka Tarceva (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s lijekom Tarceva (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva.

Tablete Tarceva sadrže laktozu i ne smiju se davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje lijeka Tarceva nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom lijeka Tarceva od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze lijeka Tarceva od 150 mg bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istovremeno uzimanje lijeka Tarceva i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Tarceva i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih supstanci s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali lijek Tarceva prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Tarceva i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8, 1.5 odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u

plazmi. Klinički učinak smanjene izloženosti nije formalno evaluiran, ali je vjerojatno klinički značajan.

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena lijeka Tarceva s 300 mg ranitidina, antagonsita H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećavanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se Tarceva primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17%. Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva. Ako je potrebno uzimati ranitidin treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. Tarceva se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina.

Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. Međutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene lijeka Tarceva. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. S obzirom na potencijalnu opasnost za dijete, za vrijeme primjene lijeka Tarceva majke ne bi trebale dojiti.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. Međutim, štetan učinak na plodnost ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

4.8 Nuspojave

Rak pluća nemalih stanica (primjena lijeka Tarceva kao monoterapije):

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; Tarceva primjenjena kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip (75%) i proljev (54%). Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez upotrebe lijekova. Osip i proljev stupnja 3/4 opaženi su u 9% odnosno 6% slučajeva u bolesnika koji uzimaju lijek Tarceva, a oba su dovela do prekida liječenja u 1% bolesnika. Smanjenje doze zbog osipa i proljeva bilo je potrebno u 6% odnosno 1% bolesnika. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijan vremena do pojave osipa bilo 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Općenito, osip se manifestira kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za bolesnike koji su izloženi suncu poželjna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva nego u skupini koja je primala placebo te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva, opažene tijekom ispitivanja BR.21 navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI- CTC) u tablici 1.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju BR.21

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo

 

 

Bilo

 

 

 

koji

 

 

koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno bolesnika s bilo kojom

 

 

 

 

 

 

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunktivitis sicca

Konjunktivitis

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsnog

 

 

 

 

 

 

koša i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Dispneja

Kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proljev**

<1

<1

Mučnina

Povraćanje

<1

Stomatitis

<1

Bol u abdomenu

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Osip***

<1

Svrbež

<1

Suha koža

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Umor

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – Tarceva se primjenjivala kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon prve linije standardne kemoterapije na bazi platine; nisu uočeni nikakvi novi signali vezani uz sigurnost.

Najčešće nuspojave uočene u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev (vidjeti Tablicu 2). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nisu uočeni ni osip ni proljev stupnja 4. Osip i proljev uzrokovali su prekid liječenja lijekom Tarceva u 1%, odnosno < 1% bolesnika u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proljeva. Prilagodbe doze (prekidi ili smanjenja) zbog osipa i proljeva bile su

potrebne u 8,3% odnosno 3% bolesnika u ispitivanju BO18192 te u 5,6% odnosno 2,8% bolesnika u ispitivanju BO25460.

Tablica 2: Najčešće nuspojave u ispitivanjima BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Osip, svi stupnjevi

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Stupanj 3

6,0

5,0

 

1,6

Proljev,svi

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stupnjevi

 

 

 

 

 

Stupanj 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacija uključena u sigurnosnu analizu

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III pod nazivom ML 20650 provedenome u 154 bolesnika, sigurnost primjene lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procijenjena je u 75 bolesnika; nisu zamijećeni novi signali povezani sa sigurnošću primjene.

Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanju ML 20650 bile su osip i proljev (bilo kojeg stupnja 80% odnosno 57%); po ozbiljnosti većina je bila Stupnja 1/2 te nisu zahtijevale intervenciju. Osip i proljev Stupnja 3 javili su se u 9% odnosno 4% bolesnika. Nisu zabilježeni ni osip ni proljev stupnja 4. Sveukupno su osip i proljev doveli do prekida liječenja lijekom Tarceva u 1% bolesnika. Promjene u doziranju (privremeni prekid ili smanjenje doze) bili su potrebni u 11% bolesnika zbog osipa te u 7% bolesnika zbog proljeva.

Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom):

Najčešće nuspojave u središnjem ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali lijek Tarceva 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. U skupini koja je primala lijek Tarceva i gemcitabin osip i proljev stupnja intenziteta 3/4 prijavljeni su u 5% bolesnika. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10, odnosno 15 dana. U 2% bolesnika koji su primali lijek Tarceva i gemcitabin zbog osipa i proljeva doza se morala smanjiti, a u 1% bolesnika ispitivanje je prekinuto.

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva 100 mg i gemcitabinom nego u skupini koja je primala placebo i gemcitabin te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin, prema rezultatima dobivenima iz osnovnog ispitivanja PA.3. navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), u Tablici 3.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju PA.3 (kohorta koja je primala 100 mg)

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koji

 

 

Bilo koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni broj bolesnika s bilo kojom

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

infekcije*

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

smanjenje težine

<1

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

depresija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

neuropatija

<1

<1

glavobolja

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

proljev**

<1

stomatitis

<1

dispepsija

<1

<1

nadutost

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

umor

vrućica

zimica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

Ostala zapažanja:

Ocjena sigurnosti lijeka Tarceva temelji se na podacima od više od 1500 bolesnika koji su liječeni najmanje jednom dozom lijeka Tarceva od 150 mg kao monoterapijom i više od 300 bolesnika koji su primali lijek Tarceva od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Sljedeće nuspojave primijećene su u bolesnika koji su primali lijek Tarceva kao monoterapiju i u bolesnika koji su primali lijek Tarceva u kombinaciji s kemoterapijom.

Vrlo česte nuspojave iz ispitivanja BR 21 and PA 3 prikazane su u tablicama 1 i 3, a ostale nuspojave uključujući i one iz drugih ispitivanja navedene su u tablici 4.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Sažeti prikaz nuspojava na lijek prema kategoriji učestalosti:

Tjelesni sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

(≥1/10)

(≥1/100 do <1/10)

(≥1/1000 do

(≥1/10 000

(<1/10 000)

 

 

 

<1/100)

do <1/1000)

 

Poremećaji oka

 

- keratitis

- promjene na

 

- ulceracije

 

 

- konjunktivitis1

trepavicama 2

 

rožnice

 

 

 

 

 

- perforacije

 

 

 

 

 

rožnice

 

 

 

 

 

- uveitis

Poremećaji

 

- epistaksa

- intersticijska

 

 

dišnog sustava,

 

 

bolest pluća

 

 

prsišta i

 

 

(IBP) 3

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

- proljev 7

- gastrointestinalno

- gastrointestinalne

 

 

probavnog

 

krvarenje 4, 7

perforacije 7

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

- abnormalnosti

 

 

- zatajenje

 

i žuči

nalaza testova

 

 

jetre 6

 

 

funkcije jetre 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

- alopecija

- hirzutizam

- sindrom

- Stevens-

i potkožnog

 

- suha koža 1

- promjene na

palmarno-

Johnsonov

tkiva

 

- paronihija

obrvama

plantarne

sindrom/toksična

 

 

- folikulitis

- lomljivi i labavi

eritrodizest

epidermalna

 

 

- akne/akneiformni

nokti

ezije

nekroliza 7

 

 

dermatitis

- blaga reakcija

 

 

 

 

- kožne fisure

kože poput

 

 

 

 

 

hiperpigmentacije

 

 

Poremećaji

 

- renalna

- nefritis1

 

 

bubrega i

 

insuficijencija1

- proteinurija1

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

1u kliničkom ispitivanju PA.3.

2uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3uključujući smrtne slučajeve, u bolesnika koji su primali lijek Tarceva zbog liječenja raka pluća nemalih stanica ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena među bolesnicima u Japanu (vidjeti dio 4.4)

4u kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5).

5uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21.Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane s metastazama u jetri.

6uključujući smrtne slučajeve. Pri tom su pridruženi čimbenici uključivali postojeću bolest jetre ili istovremeno

uzimanje hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4). 7 uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza lijeka Tarceva do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu

dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE03

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFRa. EGFR je izražen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

- Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrđena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili lijek Tarceva u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača Rezultati djelotvornosti su sažeto prikazani u Tablici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti lijeka Tarceva naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemo-

Omjer hazarda

p-vrijednost

 

 

 

terapija

(95% CI)

 

Unaprijed

 

n=77

n=76

 

 

planirana

 

 

 

 

 

Primarna mjera ishoda:

 

 

 

 

međuanaliza

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

(sa 35% podataka

 

 

 

 

bolesti (PFS, medijan u

 

 

 

 

za OS)

 

 

 

 

mjesecima)*

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

(n=153)

Prema procjeni ispitivača **

 

 

[0,27-0,64]

 

 

 

 

 

Podaci do: kolovoz 2010.

 

10,4

5,4

0,47

p=0,003

 

Nezavisna procjena **

 

 

[0,27-0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

odgovora (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (OS)

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(mjeseci)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(sa 40% podataka

PFS (medijan u mjesecima),

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

za OS)

Prema procjeni ispitivača

[0,27-0,54]

 

 

 

(n=173)

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

 

odgovora (CR/PR)

 

Podaci do: siječanj 2011.

 

 

 

 

OS (mjeseci)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

 

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

Dopunjena

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(sa 62% podataka

PFS (medijan u mjesecima)

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

za OS)

[0,23-0,49]

 

 

 

 

(n=173)

OS*** (mjeseci)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

 

Podaci do: travanj 2012.

[0,64-1,36]

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=potpun odgovor; PR=djelomičan odgovor

*zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

**Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni između ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%

***Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili lijekom Tarceva

- Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost lijeka Tarceva u terapiji održavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom >1, značajnim jetrenim ili bubrežnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). Međutim, najveća je korist opažena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95% CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preživljenje od

0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preživljenje (OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu lijeka Tarceva kao prve linije terapije održavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se Tarceva primjenjivala kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22;

p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku između lijeka Tarceva i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva za prvu liniju terapije održavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.

- Liječenje NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo peroralno jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preživljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije skupine. Približno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93% odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

Prilagođeni omjer rizika (HR) smrti u Tarceva skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala lijek Tarceva i 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala lijek Tarceva bilo je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preživljenje istražen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak lijeka Tarceva na ukupno preživljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ženskih bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlađih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preživljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili

(HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR- negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijan PFS bilo je 9,7 tjedana u skupini koja je primala lijek Tarceva (95% CI, 8,4 do 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tjedan).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala lijek Tarceva bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0).

U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale lijek Tarceva iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).

Prednost u preživljenju s lijekom Tarceva primijećena je također i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrđeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena lijeka Tarceva rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.

-Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u prvoj liniji liječenja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Bolesnici su randomizirani da primaju lijek Tarceva ili placebo jedanput dnevno kontinuiranim rasporedom, zajedno s i.v. gemcitabinom (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tijekom osmotjednog ciklusa, ciklus 2 i sljedeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tijekom četverotjednog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i rasporedu za rak gušterače potražite u Sažetku opisa svojstava za gemcitabin]). Tarceva ili placebo

uzimani su peroralno, jedanput dnevno, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS).

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela žena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

Na početku ispitivanja

Tarceva

Placebo

 

 

 

Žene

51%

44%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0

31%

32%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1

51%

51%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2

17%

17%

Metastatska bolest na početku ispitivanja

77%

76%

Preživljenje je procijenjeno na populaciji predviđenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preživljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Ishod

Tarceva

Placebo

 

CI za

HR

CI za HR

p-vrijednost

 

(mjeseci)

(mjeseci)

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

Ukupna

populacija

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

6,4

6,0

0,41

-0,54 – 1,64

0,82

0,69 – 0,98

0,028

Srednja vrijednost ukupnog

8,8

7,6

1,16

-0,05 – 2,34

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s metastatskom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

5,9

5,1

0,87

-0,26 – 1,56

0,80

0,66 – 0,98

0,029

Srednja vrijednost ukupnog

8,1

6,7

1,43

0,17 – 2,66

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s lokalno uznapredovalom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

8,5

8,2

0,36

-2,43 - 2,96

0,93

0,65 - 1,35

0,713

Srednja vrijednost ukupnog

10,7

10,5

0,19

-2,43 – 2,69

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – svi bolesnici

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva + gemcitabin (n = 261)

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

 

 

6,4 mjeseci

 

 

 

0,2

Placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

0,1

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 6,0 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – bolesnici s udaljenim metastazama

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

0,2

 

 

5,93 mjeseci

 

 

 

Placebo +

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 5,06 mjeseci

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od lijeka Tarceva. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.

Post hoc analiza također je pokazala da su bolesnici koji su primali lijek Tarceva i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preživljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61).

U 90% bolesnika koji su primali lijek Tarceva osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tarceva u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiže se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59%. Izloženost nakon peroralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija: Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i jedan s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg lijeka Tarceva, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se veže za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija: Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metabolizmu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija: Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%). Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo lijek Tarceva pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijskim skupinama:

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4.82- 30,2, p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 µg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 µg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju

faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza lijeka Tarceva povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 µg/ml (n=17).

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloženost za oko 11%.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viđenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija: Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija: Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre: Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niži u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega: Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci dugotrajnog uzimanja lijeka opaženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u ispitivanju uključivali su promjene na rožnici (atrofija, ulceracija), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) te probavnom traktu (odgođeno pražnjenje želuca i proljev). Parametri eritrocita smanjili su se, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do povećanja ALT, AST te bilirubina. Ti su učinci opaženi pri izloženostima znatno nižima od klinički relevantnih izloženosti.

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preživljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaženi pri klinički relevantnim izloženostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koži.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

Laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrste A natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat (E470 b)

Ovojnica tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC blister zatvoren aluminijskom folijom sadrži 30 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/05/311/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 02. srpnja 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Tarceva 150 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinibklorida).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka filmom obložena tableta sadrži 103,82 mg laktoza hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Bijele do žućkaste, okrugle, bikonveksne tablete s utisnutim natpisom "T 150" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Rak pluća nemalih stanica:

Tarceva je indicirana za prvu liniju liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) s aktivirajućim mutacijama EGFR-a.

Tarceva je također indicirana u terapiji održavanja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om s aktivirajućim mutacijama EGFR-a i stabilnom bolešću nakon prve linije kemoterapije koja nije uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).

Tarceva je također indicirana u liječenju bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjelog liječenja najmanje jednim kemoterapijskim protokolom.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem.

U bolesnika s EGFR-IHC negativnim tumorima (EGFR - receptor za epidermalni faktor rasta) nije dokazano produljenje preživljenja ni drugi klinički relevantni učinci liječenja (vidjeti dio 5.1).

Rak gušterače:

Tarceva je u kombinaciji s gemcitabinom indicirana za liječenje bolesnika s metastatskim rakom gušterače.

Prilikom propisivanja lijeka Tarceva treba uzeti u obzir faktore povezane s produljenim preživljenjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).

U bolesnika s lokalno uznapredovalom bolešću nije dokazano produljenje preživljenja.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Tarceva treba nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Bolesnici s rakom arcinomom pluća nemalih stanica:

Prije uvođenja liječenja lijekom Tarceva u bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji prethodno nisu primali kemoterapiju, treba napraviti testiranje na mutaciju EGFR.

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 150 mg, a uzima se najmanje sat vremena prije ili dva sata nakon obroka.

Bolesnici s rakom gušterače:

Preporučena dnevna doza lijeka Tarceva iznosi 100 mg i treba ju uzimati najmanje jedan sat prije ili dva sata nakon obroka, u kombinaciji s gemcitabinom (pogledajte sažetak opisa svojstava gemcitabina za indikaciju rak gušterače).

U bolesnika u kojih se u prvih 4 do 8 tjedana liječenja ne pojavi osip, potrebno je razmotriti potrebu daljnjeg liječenja lijekom Tarceva (vidjeti dio 5.1).

Kada je potrebna prilagodba doze, treba ju postupno smanjivati za 50 mg (vidjeti dio 4.4). Tarceva je dostupna u jačinama od 25 mg, 100 mg i 150 mg.

Pri istovremenoj primjeni CYP3A4 supstrata i modulatora možda će biti potrebno prilagoditi dozu (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s oštećenjem jetre: Erlotinib se eliminira metaboliziranjem u jetri i izlučivanjem putem žuči. Iako je izloženost erlotinibu u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) bila slična onoj u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, potreban je oprez kod primjene lijeka Tarceva u bolesnika s oštećenjem jetre. Ako se pojave teške nuspojave, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja lijekom Tarceva. Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (AST/SGOT i ALT/SGPT > 5 x gornja granica normalnih vrijednosti) nije ispitana. Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim poremećajima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba nije ispitana u bolesnika s oštećenjem bubrega (koncentracija serumskog kreatinina > 1,5 puta od gornje granice normale). Na temelju farmakokinetičkih podataka čini se da nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Pedijatrijska populacija: Sigurnost i djelotvornost erlotiniba u bolesnika mlađih od 18 godina nije dokazana. Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u pedijatrijskih bolesnika.

Pušači: Pokazalo se da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50 do 60%. Maksimalna doza podnošljivosti lijeka Tarceva u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica iznosi 300 mg. Djelotvornost i dugotrajna sigurnost doza većih od preporučenih početnih doza nisu određene u bolesnika koji nastave pušiti cigarete (vidjeti dio 4.5 i 5.2). Stoga, pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača manja u usporedbi s koncentracijom erlotiniba u nepušača.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na erlotinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Procjena statusa EGFR mutacija:

Kod procjene statusa EGFR mutacije u bolesnika, važno je izabrati dobro validiranu i robusnu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni nalazi.

Pušači

Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti jer je ustanovljeno da je koncentracija erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u usporedbi s koncentracijom u nepušača. Stupanj navedenog smanjenja je vjerojatno klinički značajan (vidjeti dio 4.5).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi nalik intersticijskoj bolesti pluća (IBP), uključujući i smrtni ishod, prijavljeni su manje često u bolesnika koji primaju lijek Tarceva za liječenje raka pluća nemalih stanica (NSCLC), raka gušterače ili drugih uznapredovalih solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 za rak pluća nemalih stanica incidencija intersticijske bolesti pluća (0,8%) bila je jednaka u skupini koja je primala placebo i skupini koja je primala lijek Tarceva. U meta-analizi randomiziranih kontroliranih kliničkih ispitivanja kod NSCLC-a (isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II s jednom skupinom jer nije bilo kontrolne skupine), incidencija događaja nalik IBP-u iznosila je 0,9% uz lijek Tarceva, u usporedbi s 0,4% u bolesnika u kontrolnim skupinama. U ispitivanju provedenom u bolesnika s rakom gušterače, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala lijek Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji s gemcitabinom. U bolesnika za koje se sumnjalo da imaju simptome nalik intersticijskoj bolesti pluća prijavljeni su pneumonitis, radijacijski pneumonitis, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijska upala pluća, intersticijska bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i plućni infiltrat. Simptomi su se počeli pojavljivati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci od početka liječenja lijekom Tarceva. Učestali su bili i šumovi ili neki potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne kemoterapije, prethodne terapije zračenjem, otprije postojećeg oštećenja plućnog parenhima, metastatske bolesti plućna ili plućnih infekcija. Veća incidencija IBP-a (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među bolesnicima u ispitivanjima provedenima u Japanu.

U bolesnika koji razviju akutne nove i/ili progresivne neobjašnjene plućne simptome, poput zaduhe, kašlja ili vrućice, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva dok se ne učini dijagnostička obrada. Bolesnike koji su istovremeno liječeni erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo nadzirati zbog mogućnosti razvoja toksičnosti nalik intersticijskoj bolesti pluća. Ako se dijagnosticira IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).

Dijareja, dehidracija, neravnoteža elektrolita, zatajenje bubrega

Proljev (uključujući vrlo rijetko slučajeve sa smrtnim ishodom) se pojavio u otprilike 50% bolesnika koji su koristili lijek Tarceva, a umjereni ili težak proljev bilo je potrebno liječiti npr. loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim ispitivanjima doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nisu ispitani slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teškog ili dugotrajnog proljeva, mučnine, anoreksije ili povraćanja uz dehidraciju, potrebno je obustaviti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki slučajevi hipokalemije i zatajenja bubrega (uključujući smrtne ishode). Do nekih je slučajeva došlo nakon teške dehidracije uslijed proljeva, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog istovremenog primanja kemoterapije. U težim ili dugotrajnim slučajevima proljeva ili stanjima koja dovode do dehidracije, osobito u skupinama bolesnika s dodatnim faktorima rizika (naročito istodobna primjena kemoterapije i drugih lijekova, simptomi ili bolesti ili druga predisponirajuća stanja, uključujući stariju dob) potrebno je prekinuti terapiju lijekom Tarceva i poduzeti odgovarajuće mjere za intenzivnu intravensku rehidraciju bolesnika. Osim toga, u bolesnika za koje postoji rizik od dehidracije, potrebno je pratiti funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalij.

Hepatitis, zatajenje jetre

Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima zatajenja jetre (uključujući smrtne slučajeve) tijekom uzimanja lijeka Tarceva. Pri tom su pridruženi čimbenici koji otežavaju tumačenje uključivali postojeću bolest jetre ili pak istovremeno uzimanje hepatotoksičnih lijekova. Stoga, u takvih bolesnika valja razmisliti o redovitim pretragama funkcije jetre. Uzimanje lijeka Tarceva valja prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške (vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva u bolesnika s teškim poremećajem funkcije jetre.

Gastrointestinalna perforacija

Bolesnici koji primaju lijek Tarceva imaju povećani rizik razvoja gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta (uključujući pojedine slučajeve sa smrtnim ishodom). Bolesnici koji istovremeno primaju antiangiogene lijekove, kortikosteroide, nesteroidne protuupalne lijekove, i/ili kemoterapiju baziranu na taksanima, ili oni koji u anamnezi imaju peptične ulceracije ili

divertikuloznu bolest, imaju povećani rizik. Primjenu lijeka Tarceva bi trebalo trajno prekinuti u bolesnika koji razviju gastrointestinalnu perforaciju (vidjeti dio 4.8).

Bulozne i eksfolijativne promjene na koži

Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži, uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Tarceva mora se prekinuti ukoliko bolesnik razvije teške bulozne, eksfolijativne te vezikulozne promjene na koži. Bolesnike s buloznim ili eksfolijativnim promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u skladu s loklanim smjernicama.

Očni poremećaji

Bolesnike sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput akutne ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na svjetlost, zamućenoga vida, boli u oku i/ili crvenila oka, treba odmah uputiti specijalistu oftalmologu. Potvrdi li se dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje lijekom Tarceva treba privremeno ili trajno prekinuti. Dijagnosticira li se keratitis, treba pažljivo razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja. Tarceva se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji su ranije bolovali od keratitisa, ulceroznog keratitisa ili jako suhih očiju. Upotreba kontaktnih leća također je čimbenik rizika za nastanak keratitisa i ulceracije. Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnice ili ulceracije tijekom uzimanja lijeka Tarceva (vidjeti dio 4.8).

Interakcije s drugim lijekovima

Jaki induktori CYP3A4 mogu smanjiti djelotvornost erlotiniba, a jaki inhibitori CYP3A4 mogu dovesti do povećane toksičnosti. Stoga je potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu s lijekom Tarceva (vidjeti dio 4.5).

Ostali oblici interakcija

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, poput inhibitora protonske pumpe, H2 antagonista i antacida, mogu promijeniti topivost erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Učinci istovremene primjene erlotiniba s H2 antagonistima i antacidima nisu poznati, no vjerojatna je smanjena bioraspoloživost. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva.

Tablete Tarceva sadrže laktozu i ne smiju se davati bolesnicima s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Erlotinib i ostali CYP supstrati

Erlotinib je jak inhibitor CYP1A1 i umjeren inhibitor CYP3A4 i CYP2C8 te jak inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.

Fiziološka važnost jake inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog vrlo ograničene ekspresije CYP1A1 u ljudskim tkivima.

Kada se erlotinib primjenjivao istovremeno s ciprofloksacinom, umjerenim CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti Cmax. Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za oko 60% (AUC) i 48% (Cmax). Klinička važnost tog povećanja nije utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2 inhibitori (npr. fluvoksamin) kombiniraju s erlotinibom. Ako se primijete nuspojave vezane uz erlotinib, doza erlotiniba može se smanjiti.

Prethodno ili istovremeno uzimanje lijeka Tarceva nije utjecalo na klirens prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali čini se da je smanjilo peroralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utječe na farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata paklitaksela. Stoga nije vjerojatan značajan utjecaj na klirens ostalih CYP3A4 supstrata.

Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije s lijekovima koji su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. U bolesnika s niskim razinama ekspresije UGT1A1 ili genetičkim glukuronidacijskim bolestima (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.

Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma, u ljudi prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije mogu se pojaviti s aktivnim supstancama koje metaboliziraju te enzime ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.

Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba s ketokonazolom (200 mg peroralno, dvaput dnevno, tijekom 5 dana), jakim CYP3A4 inhibitorom, dovodi do povećanja izlaganju erlotinibu (86% od AUC-a i 69% od Cmax). Stoga je potreban oprez prilikom kombiniranja erlotiniba s jakim CYP3A4 inhibitorom, npr. lijekom protiv gljivica (ketokonazolom, itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, osobito ako se primijeti toksičnost.

Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i rifampicina (600 mg peroralno, jednom dnevno, tijekom 7 dana), jakog CYP3A4 induktora, dovodi do 69%-tnog smanjenja medijana AUC-a erlotiniba. Istovremeno uzimanje rifampicina s jednom dozom lijeka Tarceva od 450 mg rezultiralo je prosječnom raspoloživosti erlotiniba (AUC) od 57,5% raspoloživosti nakon jedne doze lijeka Tarceva od 150 mg bez rifampicina. Stoga valja izbjegavati istovremeno uzimanje lijeka Tarceva i CYP3A4 induktora. U bolesnika kojima je potrebno istovremeno liječenje lijekom Tarceva i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina, valja razmisliti o povećanju doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na sigurnosti bolesnika (uključujući bubrežnu i jetrenu funkciju te elektrolite u serumu). Ako se pokaže da bolesnik dobro podnosi tu kombinaciju u razdoblju duljem od 2 tjedna, može se razmisliti o daljnjem povećanju doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje sigurnosti bolesnika. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene erlotiniba s ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom, barbituratima ili gospinom travom (hypericum perforatum). Pri kombiniranju ovih supstanci s erlotinibom potreban je oprez. Potrebno je uzeti u obzir alternativna liječenja bez jake CYP3A4 indukcijske aktivnosti.

Erlotinib i kumarinski antikoagulansi

U bolesnika koji su primali lijek Tarceva prijavljene su interakcije s kumarinskim antikoagulansima uključujući varfarin, koje su dovele do porasta INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja su u pojedinim slučjevima imala smrtni ishod. Bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse je potrebno redovito pratiti i kontrolirati bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.

Erlotinib i statini

Kombinacija lijeka Tarceva i statina može povećati rizik od razvoja statinima uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko opaženo.

Erlotinib i pušači

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u zdravih ispitanika pušača i nepušača, ukazuju da pušenje značajno smanjuje AUCinf , Cmax i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8, 1.5 odnosno 9 puta). Stoga bolesnicima koji puše treba savjetovati da prestanu pušiti što je ranije moguće prije početka terapije lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u

plazmi. Klinički učinak smanjene izloženosti nije formalno evaluiran, ali je vjerojatno klinički značajan.

Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina

Erlotinib je supstrat P-glikoproteina (Pgp), prijenosnika aktivnih tvari. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i verapamila, može dovesti do promjene raspodjele i/ili uklanjanja erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja SŽS još uvijek nisu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je oprez.

Erlotinib i lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost

Karakteristika je erlotiniba smanjena topivost pri pH vrijednost iznad 5. Lijekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjem dijelu probavnog trakta mogu promijeniti topivost erlotiniba pa tako i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i vršne koncentracije [Cmax] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti Tmax ni poluvijeka. Istovremena primjena lijeka Tarceva s 300 mg ranitidina, antagonsita H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu [AUC] za 33% i vršne koncentracije [Cmax] za 54%. Povećavanje doze lijeka Tarceva pri istovremenoj primjeni s takvim lijekovima vjerojatno neće nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se Tarceva primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotiniba se smanjuje samo za [AUC] 15% i vršne koncentracije [Cmax] za 17 Nije ispitan učinak antacida na apsorpciju erlotiniba, ali može doći do poremećaja apsorpcije, što dovodi do nižih razina lijeka u plazmi. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ako je primjena antacida nužna tijekom terapije lijekom Tarceva, treba ih uzimati barem 4 sata prije odnosno 2 sata nakon dnevne doze lijeka Tarceva. Ako je potrebno uzimati ranitidin treba ga uzimati načinom naizmjenično npr. Tarceva se mora uzimati najmanje 2 sata prije ili 10 sati nakon primjene ranitidina.

Erlotinib i gemcitabin

U ispitivanju faze Ib nisu ustanovljeni značajni učinci gemcitabina na farmakokinetiku erlotiniba ni erlotiniba na farmakokinetiku gemcitabina.

Erlotinib i karboplatin/paklitaksel

Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom je ispitivanju istovremeno uzimanje erlotiniba uz karboplatin i paklitaksel prouzročilo povećanje ukupnog AUC0-48 platine od 10,6%. Iako je statistički značajna, ta se razlika ne smatra klinički bitnom. U kliničkoj praksi mogu postojati drugi pridruženi čimbenici koji uzrokuju povećanu izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nisu uočeni značajni učinci karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku erlotiniba.

Erlotinib i kapecitabin

Kapecitabin može povećati koncentracije erlotiniba. Kada je erlotinib davan u kombinaciji s kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog povećanja AUCa erlotiniba i granično značajnog povećanja vrijednosti Cmax u usporedbi s vrijednostima uočenima u drugom ispitivanju u kojem je erlotinib davan sam. Nije bilo značajnih učinaka erlotiniba na farmakokinetiku kapecitabina. Erlotinib i inhibitori proteasoma

Zbog njihovog mehanizma djelovanja može se očekivati utjecaj inhibitora proteasoma, uključujući bortezomib, na učinak EGFR inhibitora, uključujući erlotinib. Taj utjecaj podupiru ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koji ukazuju na razgradnju EGFR djelovanjem proteasoma.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema dostatnih podataka o primjeni erlotiniba u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove teratogenosti ili abnormalnosti pri porodu. Međutim, štetan učinak na trudnoću ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na štakorima i zečevima pokazala povećanu embrio/fetalnu smrtnost. (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Žene u reproduktivnoj dobi

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću za vrijeme primjene lijeka Tarceva. Za vrijeme liječenja trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju, kao i najmanje 2 tjedna nakon završetka terapije. Liječenje trudnica treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se erlotinib u majčino mlijeko. S obzirom na potencijalnu opasnost za dijete, za vrijeme primjene lijeka Tarceva majke ne bi trebale dojiti.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama nisu pokazala znakove smanjenja plodnosti. Međutim, štetan učinak na plodnost ne može biti isključen obzirom da su ispitivanja na životinjama pokazala učinak na reproduktivne parametre (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rada na strojevima, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem mentalnih sposobnosti.

4.8 Nuspojave

Rak pluća nemalih stanica (primjena lijeka Tarceva kao monoterapije):

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (BR.21; Tarceva primjenjena kao druga linija terapije), najčešće prijavljivane nuspojave su bile osip (75%) i proljev (54%). Većina bolesnika imala je nuspojave stupnja 1/2 te ih je moguće otkloniti i bez upotrebe lijekova. Osip i proljev stupnja 3/4 opaženi su u 9% odnosno 6% slučajeva u bolesnika koji uzimaju lijek Tarceva, a oba su dovela do prekida liječenja u 1% bolesnika. Smanjenje doze zbog osipa i proljeva bilo je potrebno u 6% odnosno 1% bolesnika. U ispitivanju BR.21 pokazalo se da je medijan vremena do pojave osipa bilo 8 dana, a medijan vremena do pojave proljeva 12 dana.

Općenito, osip se manifestira kao blagi do umjereni eritematozni i papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Za bolesnike koji su izloženi suncu poželjna je zaštitna odjeća, i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca (npr. koje sadrže minerale).

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva nego u skupini koja je primala placebo te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva, opažene tijekom ispitivanja BR.21 navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI- CTC) u tablici 1.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju BR.21

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 485

 

 

N = 242

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo

 

 

Bilo

 

 

 

koji

 

 

koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno bolesnika s bilo kojom

 

 

 

 

 

 

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

Infekcija*

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Anoreksija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

 

Keratokonjunktivitis sicca

Konjunktivitis

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsnog

 

 

 

 

 

 

koša i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

Dispneja

Kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

Proljev**

<1

<1

Mučnina

Povraćanje

<1

Stomatitis

<1

Bol u abdomenu

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Osip***

<1

Svrbež

<1

Suha koža

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

 

 

 

 

 

 

mjestu primjene

 

 

 

 

 

 

Umor

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

U druga dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja faze III – BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) – Tarceva se primjenjivala kao terapija održavanja nakon prve linije kemoterapije. Ta su ispitivanja provedena u ukupno 1532 bolesnika s uznapredovalim, rekurentnim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon prve linije standardne kemoterapije na bazi platine; nisu uočeni nikakvi novi signali vezani uz sigurnost.

Najčešće nuspojave uočene u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanjima BO18192 i BO25460 bile su osip i proljev (vidjeti Tablicu 2). Ni u jednom od ta dva ispitivanja nisu uočeni ni osip ni proljev stupnja 4. Osip i proljev uzrokovali su prekid liječenja lijekom Tarceva u 1%, odnosno < 1% bolesnika u ispitivanju BO18192, dok u ispitivanju BO25460 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje zbog osipa ili proljeva. Prilagodbe doze (prekidi ili smanjenja) zbog osipa i proljeva bile su

potrebne u 8,3% odnosno 3% bolesnika u ispitivanju BO18192 te u 5,6% odnosno 2,8% bolesnika u ispitivanju BO25460.

Tablica 2: Najčešće nuspojave u ispitivanjima BO18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO)

 

BO18192 (SATURN)*

BO25460 (IUNO)*

 

 

Tarceva

Placebo

Tarceva

 

Placebo

 

n=433

n=445

n=322

 

n=319

 

%

%

%

 

%

Osip, svi stupnjevi

49,2

5,8

39,4

 

10,0

Stupanj 3

6,0

5,0

 

1,6

Proljev,svi

20,3

4,5

24,2

 

4,4

stupnjevi

 

 

 

 

 

Stupanj 3

1,8

2,5

 

0,3

*Populacija uključena u sigurnosnu analizu

U otvorenom, randomiziranom ispitivanju faze III pod nazivom ML 20650 provedenome u 154 bolesnika, sigurnost primjene lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s NSCLC i EGFR aktivirajućim mutacijama procijenjena je u 75 bolesnika; nisu zamijećeni novi signali povezani sa sigurnošću primjene.

Najčešće nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Tarceva u ispitivanju ML 20650 bile su osip i proljev (bilo kojeg stupnja 80% odnosno 57%); po ozbiljnosti većina je bila Stupnja 1/2 te nisu zahtijevale intervenciju. Osip i proljev Stupnja 3 javili su se u 9% odnosno 4% bolesnika. Nisu zabilježeni ni osip ni proljev stupnja 4. Sveukupno su osip i proljev doveli do prekida liječenja lijekom Tarceva u 1% bolesnika. Promjene u doziranju (privremeni prekid ili smanjenje doze) bili su potrebni u 11% bolesnika zbog osipa te u 7% bolesnika zbog proljeva.

Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom):

Najčešće nuspojave u središnjem ispitivanju PA.3 u bolesnika s rakom gušterače koji su primali lijek Tarceva 100 mg u kombinaciji s gemcitabinom bile su umor, osip i proljev. U skupini koja je primala lijek Tarceva i gemcitabin osip i proljev stupnja intenziteta 3/4 prijavljeni su u 5% bolesnika. Medijan vremena do pojave osipa i proljeva iznosio je 10, odnosno 15 dana. U 2% bolesnika koji su primali lijek Tarceva i gemcitabin zbog osipa i proljeva doza se morala smanjiti, a u 1% bolesnika ispitivanje je prekinuto.

Nuspojave koje su češće primijećene (≥3%) u bolesnika liječenih lijekom Tarceva 100 mg i gemcitabinom nego u skupini koja je primala placebo i gemcitabin te u najmanje 10% bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin, prema rezultatima dobivenima iz osnovnog ispitivanja PA.3. navedene su, prema stupnju toksičnosti sukladno općim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), u Tablici 3.

Za prikaz nuspojava prema učestalosti korišteni su sljedeći izrazi: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), uključujući izolirana izvješća.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 3: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju PA.3 (kohorta koja je primala 100 mg)

 

 

Erlotinib

 

 

Placebo

 

 

 

N = 259

 

 

N = 256

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bilo koji

 

 

Bilo koji

 

 

NCI-CTC stupanj

stupanj

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

MedDRA preporučeni izraz

%

%

%

%

%

%

 

 

 

 

 

 

 

Ukupni broj bolesnika s bilo kojom

nuspojavom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

infekcije*

<1

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

smanjenje težine

<1

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

depresija

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

neuropatija

<1

<1

glavobolja

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

kašalj

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

proljev**

<1

stomatitis

<1

dispepsija

<1

<1

nadutost

<1

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip***

alopecija

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

 

 

 

 

 

 

primjene

umor

vrućica

zimica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Teške infekcije, s neutropenijom ili bez nje, obuhvaćale su upalu pluća, sepsu i celulitis.

**Može prouzročiti dehidraciju, hipokalemiju i zatajenje bubrega.

***Osipi su obuhvaćali dermatitis acneiformis.

Ostala zapažanja:

Ocjena sigurnosti lijeka Tarceva temelji se na podacima od više od 1500 bolesnika koji su liječeni najmanje jednom dozom lijeka Tarceva od 150 mg kao monoterapijom i više od 300 bolesnika koji su primali lijek Tarceva od 100 ili 150 mg u kombinaciji s gemcitabinom.

Sljedeće nuspojave primijećene su u bolesnika koji su primali lijek Tarceva kao monoterapiju i u bolesnika koji su primali lijek Tarceva u kombinaciji s kemoterapijom.

Vrlo česte nuspojave iz ispitivanja BR 21 and PA 3 prikazane su u tablicama 1 i 3, a ostale nuspojave uključujući i one iz drugih ispitivanja navedene su u tablici 4.

Unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4: Sažeti prikaz nuspojava na lijek prema kategoriji učestalosti:

Tjelesni sustav

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

 

(≥1/10)

(≥1/100 do <1/10)

(≥1/1000 do

(≥1/10 000

(<1/10 000)

 

 

 

<1/100)

do <1/1000)

 

Poremećaji oka

 

- keratitis

- promjene na

 

- ulceracije

 

 

- konjunktivitis1

trepavicama 2

 

rožnice

 

 

 

 

 

- perforacije

 

 

 

 

 

rožnice

 

 

 

 

 

- uveitis

Poremećaji

 

- epistaksa

- intersticijska

 

 

dišnog sustava,

 

 

bolest pluća

 

 

prsišta i

 

 

(IBP) 3

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

- proljev 7

- gastrointestinalno

- gastrointestinalne

 

 

probavnog

 

krvarenje 4, 7

perforacije 7

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji jetre

- abnormalnosti

 

 

- zatajenje

 

i žuči

nalaza testova

 

 

jetre 6

 

 

funkcije jetre 5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože

 

- alopecija

- hirzutizam

- sindrom

- Stevens-

i potkožnog

 

- suha koža 1

- promjene na

palmarno-

Johnsonov

tkiva

 

- paronihija

obrvama

plantarne

sindrom/toksična

 

 

- folikulitis

- lomljivi i labavi

eritrodizest

epidermalna

 

 

- akne/akneiformni

nokti

ezije

nekroliza 7

 

 

dermatitis

- blaga reakcija

 

 

 

 

- kožne fisure

kože poput

 

 

 

 

 

hiperpigmentacije

 

 

Poremećaji

 

- renalna

- nefritis1

 

 

bubrega i

 

insuficijencija1

- proteinurija1

 

 

mokraćnog

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

1u kliničkom ispitivanju PA.3.

2uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje trepavica.

3uključujući smrtne slučajeve, u bolesnika koji su primali lijek Tarceva zbog liječenja raka pluća nemalih stanica ili drugih uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je uočena među bolesnicima u Japanu (vidjeti dio 4.4)

4u kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su s istovremenom primjenom varfarina, a neki s istovremenom primjenom NSAIL-a (vidjeti dio 4.5).

5uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21.Uglavnom su bile blagog ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane s metastazama u jetri.

6uključujući smrtne slučajeve. Pri tom su pridruženi čimbenici uključivali postojeću bolest jetre ili istovremeno

uzimanje hepatotoksičnih lijekova (vidjeti dio 4.4). 7 uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi

Pojedinačna peroralna doza lijeka Tarceva do 1000 mg erlotiniba u zdravih osoba i do 1600 mg u bolesnika s rakom dobro se podnosi. Zdrave osobe loše su podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu

dozu od 200 mg, i to nakon samo nekoliko dana doziranja. Na temelju podataka iz tih ispitivanja, uzimanjem doza većih od preporučenih može doći do teških nuspojava, poput proljeva, osipa i moguće povećane aktivnosti jetrenih aminotransferaza.

Zbrinjavanje

Ako se posumnja na predoziranje, potrebno je obustaviti primjenu lijeka Tarceva i započeti odgovarajuće liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastični lijekovi; inhibitor protein kinaze, ATK oznaka: L01XE03

Mehanizam djelovanja

Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze receptora za epidermalni faktor rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno inhibira unutarstaničnu fosforilaciju EGFRa. EGFR je izražen na površini normalnih stanica i stanica raka. U nekliničkim modelima inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu stanica i/ili smrti stanica.

EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i proliferativnih signalnih putova. Snažno blokirajuće djelovanje erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju u tumorima pozitivnim na EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezanju erlotiniba na mjesto vezanja ATP-a u mutiranoj domeni EGFR kinaze. Budući da je blokirana nizvodna signalizacija, zaustavlja se proliferacija stanica i inducira smrt stanice intrinzičkim apoptotskim putem. Na mišjim modelima s pojačanom ekspresijom ovih aktivirajućih mutacija EGFR, zamijećena je regresija tumora.

Klinička djelotvornost

- Prva linija liječenja raka pluća nemalih stanica (NSCLC-a) u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost lijeka Tarceva u prvoj liniji liječenja bolesnika s EGFR aktivirajućim mutacijama u NSCLC-u potvrđena je u randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (ML20650, EURTAC). Ovo je ispitivanje provedeno u bijelaca s metastatskim ili lokalno uznapredovalim NSCLC-om (stadija IIIB i IV) koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom ili bilo kakvim sistemskim antitumorskim liječenjem za svoju uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domeni tirozin kinaze EGFR-a (delecija eksona 19 ili mutacija na eksonu 21). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 da primaju ili lijek Tarceva u dozi od 150 mg na dan, ili 4 ciklusa dvostruke kemoterapije na bazi platine.

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) prema procjeni ispitivača Rezultati djelotvornosti su sažeto prikazani u Tablici 5.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti prema ocjeni ispitivača u ispitivanju ML20650 (EURTAC) (zaključni datum prikupljanja podataka travanj 2012.)

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti lijeka Tarceva naspram kemoterapiji u ispitivanju ML20650 (EURTAC)

 

 

Tarceva

Kemo-

Omjer hazarda

p-vrijednost

 

 

 

terapija

(95% CI)

 

Unaprijed

 

n=77

n=76

 

 

planirana

 

 

 

 

 

 

 

 

međuanaliza

Primarna mjera ishoda:

 

 

 

 

(sa 35% podataka

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

za OS)

bolesti (PFS, medijan u

 

 

 

 

(n=153)

mjesecima)*

9,4

5,2

0,42

p<0,0001

 

Prema procjeni ispitivača **

 

 

[0,27-0,64]

 

Podaci do: kolovoz 2010.

Nezavisna procjena **

10,4

5,4

0,47

p=0,003

 

 

 

[0,27-0,78]

 

 

 

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

54,5%

10,5%

 

p<0,0001

 

odgovora (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje (OS)

22,9

18,8

0,80

p=0,4170

 

(mjeseci)

[0,47-1,37]

 

 

 

 

Eksplorativna

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

(sa 40% podataka

 

 

 

 

 

PFS (medijan u mjesecima),

9,7

5,2

0,37

p<0,0001

za OS)

Prema procjeni ispitivača

[0,27-0,54]

(n=173)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Najbolja ukupna stopa

58,1%

14,9%

 

p<0,0001

Podaci do: siječanj 2011.

odgovora (CR/PR)

 

 

 

 

 

 

OS (mjeseci)

19,3

19,5

1,04

p=0,8702

 

[0,65-1,68]

 

 

 

 

 

Dopunjena

 

n=86

n=87

 

 

analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

(sa 62% podataka

PFS (medijan u mjesecima)

10,4

5,1

0,34

p<0,0001

[0,23-0,49]

za OS)

 

 

 

 

 

(n=173)

OS*** (mjeseci)

22,9

20,8

0,93

p=0,7149

 

 

[0,64-1,36]

Podaci do: travanj 2012.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CR=potpun odgovor;

PR=djelomičan odgovor

 

 

 

 

*zamijećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti

**Ukupna stopa suglasnosti u ocjeni između ispitivača i nezavisnoga povjerenstva bila je 70%

***Visok postotak bolesnika (82%) iz skupine na kemoterapiji prešao je u nastavku liječenja na inhibitor EGFR tirozin kinaze i svi su oni, izuzev 2 bolesnika, liječenje nastavili lijekom Tarceva

- Terapija održavanja u raku pluća nemalih stanica nakon prve linije kemoterapije (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost lijeka Tarceva u terapiji održavanja nakon prve linije kemoterapije raka pluća nemalih stanica ispitivale su se u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BO18192, SATURN). To je ispitivanje provedeno na 889 bolesnika s lokalno uznapredovanim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica kod kojih, nakon 4 ciklusa kombinacijske kemoterapije na bazi platine, nije došlo do progresije bolesti. Randomizacijom u omjeru 1:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo, peroralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarna mjera ishoda ispitivanja uključivala je preživljenje bez progresije bolesti (PFS) u svih bolesnika. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku ispitivanja bile su dobro uravnotežene u obje terapijske skupine. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s ECOG statusom >1, značajnim jetrenim ili bubrežnim bolestima.

U ovom je ispitivanju ukupna populacija ostvarila korist s obzirom na PFS kao primarnu mjeru ishoda (HR = 0,71, p < 0,0001) i OS kao sekundarnu mjeru ishoda (HR = 0,81, p = 0,0088). Međutim, najveća je korist opažena u unaprijed definiranoj eksploracijskoj analizi provedenoj u bolesnika s aktivirajućim mutacijama EGFR-a (n = 49), koja je pokazala znatnu korist u smislu PFS-a (HR = 0,10, 95% CI: 0,04 – 0,25; p < 0,0001) i omjera hazarda (HR) za ukupno preživljenje od

0,83 (95% CI: 0,34 – 2,02). Šezdeset i sedam posto (67%) bolesnika iz podskupine pozitivne na mutaciju EGFR-a koji su primali placebo primilo je i drugu ili daljnju liniju liječenja inhibitorima tirozin kinaze EGFR-a.

Ispitivanje BO25460 (IUNO) provedeno je u 643 bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a (deleciju eksona 19 ili mutaciju L858R na eksonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju bolesti nakon četiri ciklusa kemoterapije na bazi platine.

Cilj ispitivanja bio je usporediti ukupno preživljenje (OS) uz erlotinib primijenjen uprvoj liniji terapije održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije bolesti. Ispitivanje nije postiglo primarnu mjeru ishoda. OS uz primjenu lijeka Tarceva kao prve linije terapije održavanja u bolesnika čiji tumor nije imao aktivirajuću mutaciju EGFR-a nije bio superioran u odnosu na OS ostvaren kada se Tarceva primjenjivala kao druga linija liječenja (HR = 1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22;

p = 0,82). Sekundarna mjera ishoda (PFS) nije pokazala razliku između lijeka Tarceva i placeba u terapiji održavanja (HR = 0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).

Temeljem podataka iz ispitivanja BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena lijeka Tarceva za prvu liniju terapije održavanja u bolesnika bez aktivirajuće mutacije EGFR-a.

- Liječenje NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola (Tarceva primijenjena kao monoterapija):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u drugoj i trećoj liniji liječenja pokazana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju (BR.21), provedenom u 731 bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica nakon neuspjeha primjene barem jednog kemoterapijskog protokola. Slučajnim odabirom u omjeru 2:1 bolesnici su primali lijek Tarceva od 150 mg ili placebo peroralno jednom dnevno. Mjere ishoda ispitivanja uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez pogoršanja bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do pogoršanja simptoma vezanih uz rak pluća (kašalj, zaduha i bol) te sigurnost liječenja. Primarni je ishod bio preživljenje.

Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije skupine. Približno dvije trećine bolesnika činili su muškarci, otprilike jedna trećina imala je početni ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern Cooperative Oncology Group), a 9% bolesnika imalo je početni ECOG status 3. 93% odnosno 92% svih bolesnika u skupini koja je primala lijek Tarceva odnosno skupini koja je primala placebo, već je bilo primilo terapijski protokol s platinom, a 36% odnosno 37% svih bolesnika prethodno je bilo liječeno taksanima.

Prilagođeni omjer rizika (HR) smrti u Tarceva skupini u odnosu na placebo skupinu bio je 0,73 (95% CI, 0,60 do 0,87) (p = 0,001). Postotak bolesnika koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u skupini koja je primala lijek Tarceva i 21,5% u placebo skupini. Medijan ukupnog preživljenja u skupini koja je primala lijek Tarceva bilo je 6,7 mjeseci (95% CI, 5,5 do 7,8 mjeseci), u usporedbi s 4,7 mjeseci u placebo skupini (95% CI, 4,1 do 6,3 mjeseca).

Učinak na ukupno preživljenje istražen je u različitim podskupinama bolesnika. Učinak lijeka Tarceva na ukupno preživljenje bilo je slično u bolesnika sa početnim ECOG statusom 2-3 (HR = 0,77; 95% CI 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR = 0,73; 95% CI 0,6-0,9), muških (HR = 0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili ženskih bolesnika (HR = 0,80; 95% CI 0,6-1,1), bolesnika mlađih od 65 godina (HR = 0,75; 95% CI 0,6-0,9) ili starijih bolesnika (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0), bolesnika koji su već bili primili jedan terapijski protokol (HR = 0,76; 95% CI 0,6-1,0) ili više terapijskih protokola (HR = 0,75; 95% CI 0,6-1,0), bijelaca (HR = 0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili Azijata (HR = 0,61; 95% CI 0,4-1,0), bolesnika s adenokarcinomom (HR = 0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih stanica (HR = 0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i u bolesnika s drugim histološkim tipom (HR 1,04; 95% CI 0,7-1,5), onih u bolesti stadija IV. Pri postavljanju dijagnoze (HR = 0,92; 95% CI 0,7-1,2) ili stadijem bolesti < IV pri dijagnozi (HR = 0,65; 95% CI 0,5-0,8). Bolesnici koji nikada nisu pušili imali su veću korist od erlotiniba (preživljenje HR = 0,42; 95% CI 0,28-0,64) u usporedbi s onima koji puše ili su pušili

(HR = 0,87; 95% CI 0,71-1,05).

U 45% bolesnika s poznatim statusom ekspresije EGFR, omjer rizika bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za bolesnike s EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95% CI 0,63-1,36) za bolesnike s EGFR negativnim tumorima (definirano na temelju imunohistokemije pomoću EGFR pharmDx i definirano EGFR- negativno kao manje od 10% bojanja stanica tumora). U preostalih 55% bolesnika s nepoznatim EGFR statusom ekspresije, omjer rizika bio je 0,77 (95% CI 0,61-0,98).

Medijan PFS bilo je 9,7 tjedana u skupini koja je primala lijek Tarceva (95% CI, 8,4 do 12,4 tjedana) u usporedbi s 8,0 tjedana u skupini koja je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 tjedan).

Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) u skupini koja je primala lijek Tarceva bila je 8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0).

U prvih 330 bolesnika procjenu stope odgovora provelo je neovisno centralno povjerenstvo (stopa odgovora od 6,2%), dok je u preostalih 401 bolesnika stopu odgovora ocijenio ispitivač (stopa odgovora od 11,2%).

Medijan trajanja odgovora iznosio je 34,3 tjedna, krećući se u rasponu od 9,7 do 57,6+ tjedana. Udio bolesnika u kojih je došlo do potpunog odgovora, djelomičnog odgovora ili stabilizacije bolesti u skupinama koje su primale lijek Tarceva iznosio je 44,0%, a u skupinama koje su primale placebo 27,5% (p = 0,004).

Prednost u preživljenju s lijekom Tarceva primijećena je također i u bolesnika koji nisu imali objektivan odgovor tumora (prema RECIST). To je potvrđeno omjerom rizika smrti od 0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među bolesnicima čiji je najbolji odgovor bio stabilna bolest ili progresivna bolest.

Primjena lijeka Tarceva rezultirala je poboljšanjem simptoma značajno produljujući vrijeme do pogoršanja kašlja, zaduhe i boli, u odnosu na placebo.

-Rak gušterače (primjena lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u ispitivanju PA.3):

Djelotvornost i sigurnost primjene lijeka Tarceva u kombinaciji s gemcitabinom u prvoj liniji liječenja ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju u bolesnika s lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim rakom gušterače. Bolesnici su randomizirani da primaju lijek Tarceva ili placebo jedanput dnevno kontinuiranim rasporedom, zajedno s i.v. gemcitabinom (1000 mg/m2, ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43 tijekom osmotjednog ciklusa, ciklus 2 i sljedeći ciklusi – dani 1, 8 i 15 tijekom četverotjednog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i rasporedu za rak gušterače potražite u Sažetku opisa svojstava za gemcitabin]). Tarceva ili placebo uzimani su peroralno, jedanput dnevno, do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS).

Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod bolesnika na početku ispitivanja bile su slične u obje liječene skupine, u skupini koja je primala lijek Tarceva 100 mg i gemcitabin ili u skupini koja je primala placebo i gemcitabin, izuzev neznatno većeg udjela žena u erlotinib/gemcitabin skupini naspram placebo/gemcitabin skupine:

Na početku ispitivanja

Tarceva

Placebo

 

 

 

Žene

51%

44%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0

31%

32%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1

51%

51%

Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2

17%

17%

Metastatska bolest na početku ispitivanja

77%

76%

Preživljenje je procijenjeno na populaciji predviđenoj za liječenje (intent-to-treat) na temelju podataka preživljenja prikupljenih tijekom praćenja. Rezultati su prikazani u sljedećoj tablici (rezultati za grupu bolesnika s metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su iz eksploratorne analize podgrupa).

Ishod

Tarceva

Placebo

 

CI za

HR

CI za HR

p-vrijednost

 

(mjeseci)

(mjeseci)

(mjeseci)

 

 

 

 

 

 

Ukupna

populacija

 

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

6,4

6,0

0,41

-0,54 – 1,64

0,82

0,69 – 0,98

0,028

Srednja vrijednost ukupnog

8,8

7,6

1,16

-0,05 – 2,34

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s metastatskom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

5,9

5,1

0,87

-0,26 – 1,56

0,80

0,66 – 0,98

0,029

Srednja vrijednost ukupnog

8,1

6,7

1,43

0,17 – 2,66

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

 

Populacija s lokalno uznapredovalom bolešću

 

 

 

Medijan ukupnog preživljenja

8,5

8,2

0,36

-2,43 - 2,96

0,93

0,65 - 1,35

0,713

Srednja vrijednost ukupnog

10,7

10,5

0,19

-2,43 – 2,69

preživljenja

 

 

 

 

 

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – svi bolesnici

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,82

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,69, 0,98), p = 0,028

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva + gemcitabin (n = 261)

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

 

 

6,4 mjeseci

 

 

 

0,2

Placebo +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 260)

 

 

 

 

0,1

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 6,0 mjeseci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Vjerojatnost preživljenja

Ukupno preživljenje – bolesnici s udaljenim metastazama

1,0

0,9

 

 

 

 

 

 

0,8

 

 

 

 

 

 

0,7

 

 

HR = 0,80

 

 

 

 

 

(95% CI: 0,66, 0,98), p = 0,029

 

0,6

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,5

 

 

 

 

 

 

0,4

 

 

Tarceva +

 

 

 

 

 

 

gemcitabin (n = 200)

 

 

0,3

 

 

Medijan ukupnog preživljenja =

 

0,2

 

 

5,93 mjeseci

 

 

 

Placebo +

 

 

 

 

 

0,1

gemcitabin (n = 197)

 

 

 

 

 

Medijan ukupnog

 

 

 

 

 

0,0

preživljenja = 5,06 mjeseci

 

 

 

 

 

 

Preživljenje (mjeseci)

 

 

Post hoc analiza pokazala je da su bolesnici s povoljnim kliničkim statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet boli, dobra kvaliteta života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od lijeka Tarceva. Korist uglavnom proizlazi iz prisutnosti slabog intenziteta boli.

Post hoc analiza također je pokazala da su bolesnici koji su primali lijek Tarceva i u kojih se pojavio osip imali dulje ukupno preživljenje u usporedbi s bolesnicima u kojih se nije razvio osip (medijan ukupnog preživljenja 7,2 mjeseca naspram 5 mjeseci, HR:0,61).

U 90% bolesnika koji su primali lijek Tarceva osip se razvio u prva 44 dana. Medijan vremena do pojave osipa iznosio je 10 dana.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tarceva u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikacijama rak pluća nemalih stanica i rak gušterače (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija: Nakon peroralne primjene vršna razina erlotiniba u plazmi postiže se nakon otprilike četiri sata. Ispitivanjem provedenim u zdravih dobrovoljaca dobivena je procjena apsolutne biodostupnosti od 59%. Izloženost nakon peroralne primjene može se povećati uzimanjem hrane.

Distribucija: Erlotinib ima prosječan volumen raspodjele od 232 l i raspodjeljuje se u tumorsko tkivo ljudi. U ispitivanju provedenom u 4 bolesnika (3 s rakom pluća nemalih stanica i jedan s rakom grkljana) koji su peroralno primali 150 mg lijeka Tarceva, uzorci tumora uzeti kirurškom ekscizijom devetog dana liječenja pokazali su prosječnu tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u rasponu od 88 do 130%) opaženih vršnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Vezanje za proteine plazme iznosi otprilike 95%. Erlotinib se veže za serumski albumin i alfa-1 kiseli glikoprotein (AAG).

Biotransformacija: Erlotinib se metabolizira u jetri pomoću jetrenih citokroma u ljudi, prije svega CYP3A4 te nešto manje CYP1A2. Metabolizmu erlotiniba potencijalno pridonosi i metabolizam izvan jetre, putem CYP3A4 u crijevu, CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu.

Prepoznata su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog ili oba postranična lanca, nakon kojeg nastupa oksidacija karboksilnih kiselina, 2) oksidacija acetilenskog dijela, nakon koje slijedi hidroliza aril karboksilne kiseline i 3) aromatska hidroksilacija fenil-acetilenskog dijela. Osnovni metaboliti erlotiniba OSI-420 i OSI-413 dobiveni O-demetilacijom bilo kojeg postraničnog lanca imaju potenciju usporedivu s erlotinibom u nekliničkim analizama in vitro i tumorskim modelima in vivo. Oni su prisutni u plazmi u razinama koje su <10% razine erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.

Eliminacija: Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%), dok se manji dio peroralne doze uklanja putem bubrega (otprilike 9%). Manje od 2% peroralno primijenjene doze izlučuje se kao osnovna supstanca. Farmakokinetička populacijska analiza u 591 bolesnika koji su primali samo lijek Tarceva pokazuje prosječan prividni klirens od 4,47 l/sat s medijanom poluvijeka od 36,2 sata. Prema tome, vrijeme dostizanja koncentracije stanja dinamičke ravnoteže u plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.

Farmakokinetička svojstva u posebnim populacijskim skupinama:

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize nije primijećen klinički značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i dobi bolesnika, tjelesne težine, spola i etničke pripadnosti. Faktori od strane bolesnika koji su korelirali s farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni bilirubin u serumu, razina kiselog glikoproteina alfa-1 (AAG) i pušenje. Povećane koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa smanjenim klirensom erlotiniba. Klinička važnost ovih razlika nije jasna. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca nepušača i pušača cigareta koji su primili jednokratnu dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina Cmax iznosila je 1056 ng/ml u nepušača i 689 ng/ml u pušača, uz srednji omjer vrijednosti u pušača prema nepušačima od 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9, p=0,031). Geometrijska sredina AUC0-inf iznosila je 18726 ng•h/ml u nepušača i 6718 ng•h/ml u pušača, uz srednji omjer od 35,9% (95% CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C24h iznosila je 288 ng/ml u nepušača i 34,8 ng/ml u pušača uz srednji omjer od 12,1% (95% CI: 4.82- 30,2, p=0,0001).

U pivotalnom ispitivanju faze III raka pluća nemalih stanica pušači su ostvarili najnižu koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65 µg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od bolesnika koji su bivši pušači ili koji nikad nisu pušili (1,28 µg/ml, n=108). Ovaj učinak praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u plazmi. U ispitivanju

faze I povećavanja doze u bolesnika pušača s rakom pluća nemalih stanica, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza lijeka Tarceva povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg. Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od 300 mg u ovoj studiji u bolesnika pušača bila je 1,22 µg/ml (n=17).

Na temelju rezultata farmakokinetičkih ispitivanja bolesnicima koji puše potrebno je savjetovati da prestanu pušiti za vrijeme liječenja lijekom Tarceva jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije lijeka u plazmi.

Na temelju farmakokinetičke populacijske analize, čini se da je prisutnost opioida povećala izloženost za oko 11%.

Provedena je druga populacijska farmakokinetička analiza koja je objedinila podatke o erlotinibu prikupljene od 204 bolesnika s rakom gušterače koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta je analiza pokazala da su kovarijante koje utječu na klirens erlotiniba u bolesnika s rakom gušterače veoma slične onima već viđenima u ranijoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nisu otkriveni novi učinci kovarijanti. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo utjecaja na klirens erlotiniba u plazmi.

Pedijatrijska populacija: Ne postoje posebne studije u pedijatrijskih bolesnika.

Starija populacija: Ne postoje posebne studije u starijih bolesnika.

Oštećenje jetre: Najvećim dijelom erlotinib se uklanja putem jetre. U bolesnika sa solidnim tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh indeks 7 – 9) geometrijska sredina AUC0-t erlotiniba iznosila je 27 000 ng•h/ml, a Cmax 805 ng/ml u usporedbi s 29 300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml u bolesnika s odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući bolesnike s primarnim rakom jetre ili metastazama u jetri. Iako je Cmax statistički znatno niži u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, ta se razlika ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o utjecaju teškog poremećaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi povišenje koncentracije ukupnog bilirubina u serumu bilo je povezano sa sporijim klirensom erlotiniba.

Oštećenje bubrega: Erlotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju se u većim količinama putem bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje u urinu. U farmakokinetičkoj populacijskoj analizi nije uočena klinički značajna povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nisu dostupni podaci za bolesnike s klirensom kreatinina <15 ml/min.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Učinci dugotrajnog uzimanja lijeka opaženi na najmanje jednoj životinjskoj vrsti ili u ispitivanju uključivali su promjene na rožnici (atrofija, ulceracija), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima (bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) te probavnom traktu (odgođeno pražnjenje želuca i proljev). Parametri eritrocita smanjili su se, dok su leukociti, uglavnom neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do povećanja ALT, AST te bilirubina. Ti su učinci opaženi pri izloženostima znatno nižima od klinički relevantnih izloženosti.

Erlotinib bi, na temelju djelovanja, mogao biti teratogen. Podaci iz reproduktivnih toksikoloških ispitivanja na štakorima i zečevima u dozama blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu (embriotoksičnost u štakora, embrioresorpciju i fetotoksičnost u zečeva) i razvojnu (sporiji rast štenaca i preživljenje štakora) toksičnost, ali nisu se pokazali teratogenima niti su utjecali na plodnost. Ti su učinci opaženi pri klinički relevantnim izloženostima.

Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je negativan. Dvogodišnja ispitivanja karcinogenosti erlotiniba provedena na štakorima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, temeljeno na Cmax i/ili AUC) dala su negativan rezultat.

U štakora je nakon UV zračenja primijećena blaga fototoksična reakcija na koži.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460) natrijev škroboglikolat, vrste A natrijev laurilsulfat

magnezijev stearat (E470 b)

Ovojnica tablete: hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171) makrogol

hipromeloza (E464)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC blister zatvoren aluminijskom folijom sadrži 30 tableta.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

EU/1/05/311/003

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2005.

Datum posljednje obnove odobrenja: 02. srpnja 2010.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept