Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Targretin (bexarotene) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XX25

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTargretin
ATK šifraL01XX25
Tvarbexarotene
ProizvođačEisai Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Targretin 75 mg meke kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna kapsula sadrži 75 mg beksarotena.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: sorbitol

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Meka kapsula.

Gotovo bijela kapsula koja sadrži tekuću suspenziju i otisnutu oznaku “Targretin”.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Targretin je indiciran za liječenje kožnih promjena u odraslih bolesnika s uznapredovalim stadijem kožnog limfoma T-stanica refraktornog na najmanje jedno sistemsko liječenje.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju beksarotenom smiju propisivati i provoditi samo liječnici s iskustvom u liječenju bolesnika s kožnim limfomom T-stanica (engl. cutaneous T-cell lymphoma, CTCL).

Doziranje

Preporučena početna doza je 300 mg/m2 na dan. Početna doza izračunava se prema površini tijela na sljedeći način:

Razina početne doze (300 mg/m2 na dan)

Broj Targretin

Površina tijela (m2)

Ukupna dnevna

kapsula od 75 mg

 

doza (mg/dan)

 

0,88 – 1,12

1,13 - 1,37

1,38 - 1,62

1,63 - 1,87

1,88 - 2,12

2,13 - 2,37

2,38 - 2,62

 

 

 

Smjernice za prilagodbu doze: Možda će biti potrebno prilagoditi dozu od 300 mg/m2 na dan na

200 mg/m2 na dan, a zatim na 100 mg/m2 dan ili privremeno obustaviti primjenu, ako to bude potrebno zbog toksičnosti. Kad je toksičnost pod kontrolom, doze se mogu pažljivo ponovno prilagoditi na više razine. Uz odgovarajući klinički nadzor, pojedini bolesnici mogu imati koristi i od doza viših od

300 mg/m2 na dan. Doze veće od 650 mg/m2 na dan nisu ispitane u bolesnika s CTCL. U kliničkim

ispitivanjima, beksaroten se primjenjivao do 118 tjedana bolesnicima s CTCL. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik od toga ima koristi.

Pedijatrijska populacija:

Sigurnost i djelotvornost beksarotena u djece (u dobi do 18 godina) nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Stariji bolesnici:

Od ukupnog broja bolesnika s CTCL u kliničkim ispitivanjima, 61% bilo je u dobi od 60 godina ili starije, dok je 30% bilo u dobi od 70 godina ili starije. Općenito nisu bile opažene razlike u sigurnosti primjene između bolesnika u dobi od 70 godina ili starijih i onih mlađih, ali ne može se isključiti veća osjetljivost nekih starijih osoba na beksaroten. U starijih bolesnika treba primijeniti standardnu dozu.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega:

Nisu provedena službena ispitivanja u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Klinički farmakokinetički podaci pokazuju da je eliminacija beksarotena i njegovih metabolita putem mokraće manji put izlučivanja beksarotena. U svih ispitanih bolesnika, procijenjeni klirens beksarotena bio je manji od

1 ml/minuti. S obzirom na ograničene podatke, bolesnike s insuficijencijom bubrega potrebno je pažljivo nadzirati dok su na terapiji beksarotenom.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Targretin kapsule uzimaju se kao jednokratna dnevna doza uz obrok. Kapsule se ne smiju žvakati.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Trudnoća i dojenje.

Žene reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovite mjere kontrole začeća. Pankreatitis u povijesti bolesti.

Nekontrolirana hiperkolesterolemija. Nekontrolirana hipertrigliceridemija. Hipervitaminoza A.

Nekontrolirana bolest štitne žlijezde. Insuficijencija jetre.

Prisutnost sistemske infekcije.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito: Targretin kapsule treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na retinoide. Nisu primijećeni klinički slučajevi križne preosjetljivosti. Bolesnici koji primaju beksaroten ne smiju donirati krv za transfuziju. Butilhidroksianizol, sastojak u Targretinu, može prouzročiti nadraženost sluznica pa se stoga kapsule moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati.

Lipidi: U kliničkim se ispitivanjima prepoznala povezanost između hiperlipidemije i primjene beksarotena. Lipide u krvi natašte (triglicerida i kolesterola) potrebno je odrediti prije uvođenja terapije beksarotenom te svakih tjedan dana sve dok se ne ustanovi odgovor lipida na beksaroten, što se obično dogodi unutar dva do četiri tjedna, a zatim u vremenskim razmacima od najmanje mjesec dana. Prije terapije beksarotenom, trigliceridi natašte trebaju biti normalni ili normalizirani odgovarajućom intervencijom. Potrebno je na svaki način pokušati zadržati razine triglicerida ispod 4,52 mmol/l da bi se smanjio rizik od kliničkih posljedica. Ako su trigliceridi natašte povišeni ili postanu povišeni tijekom liječenja, preporučuje se uvesti terapiju antilipemicima, a po potrebi i sniziti dozu beksarotena (s 300 mg/m2 na dan na 200 mg/m2 na dan, a po potrebi i na 100 mg/m2 dan) ili prekinuti liječenje. Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da na koncentracije beksarotena nije utjecala istodobna primjena atorvastatina. Međutim, istodobna primjena gemfibrozila rezultirala je

znatnim povišenjima koncentracija beksarotena u plazmi pa se stoga ne preporučuje istodobna primjena gemfibrozila i beksarotena (vidjeti dio 4.5). Povišenja serumskog kolesterola treba liječiti sukladno važećoj medicinskoj praksi.

Pankreatitis: U kliničkim je ispitivanjima zabilježen akutni pankreatitis povezan s povišenim razinama triglicerida u serumu natašte. Bolesnici s CTCL-om koji imaju čimbenike rizika za pankreatitis (npr. prethodne epizode pankreatitisa, nekontroliranu hiperlipidemiju, prekomjerno konzumiranje alkohola, nekontroliran dijabetes melitus, bolest žučnih puteva i uzimanje lijekova za koje se zna da povećavaju razine triglicerida ili da su povezani s toksičnošću za gušteraču) ne smiju biti liječeni beksarotenom, osim ako je moguća korist veća od rizika.

Poremećaji nalaza jetrenih pretraga: Zabilježeno je povišenje vrijednosti jetrenih proba povezano s primjenom beksarotena. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja koja su u tijeku, povišene vrijednosti jetrenih proba povukle bi se u roku od jednog mjeseca u 80% bolesnika nakon sniženja doze ili prekida terapije. Potrebno je dobiti rezultate jetrenih proba na početku, a zatim ih pratiti svakog tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno. Potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid primjene beksarotena ako rezultati pretraga dosegnu vrijednosti koje su povišene više od tri puta iznad gornje granice normalne za SGOT/AST, SGPT/ALT ili bilirubin.

Promjene rezultata pretraga štitne žlijezde: Promjene rezultata pretraga štitne žlijezde opažene su u bolesnika koji su primali beksaroten, najčešće kao reverzibilno sniženje hormona štitne žlijezde (razine ukupnog tiroksina [ukupni T4]) i hormona koji stimulira štitnu žlijezdu (TSH). Potrebno je napraviti pretrage funkcije štitne žlijezde na početku, a potom ih pratiti barem jedanput mjesečno tijekom liječenja i u slučaju indikacije u obliku pojave simptoma sukladnih hipotireoidizmu. Bolesnici sa simptomatskim hipotireoidizmom na terapiji beksarotenom liječeni su nadomjescima hormona štitne žlijezde uz povlačenje simptoma.

Leukopenija: U kliničkim je ispitivanjima zabilježena leukopenija povezana s terapijom beksarotenom. Većina slučajeva riješila se nakon sniženja doze ili prekida liječenja. Broj bijelih krvnih stanica uz diferencijalnu krvnu sliku treba odrediti na početku, svakog tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a potom jedanput mjesečno.

Anemija: Kliničkim je ispitivanjima zabilježena anemija povezana s terapijom beksarotenom. Hemoglobin treba odrediti na početku, svakog tjedna tijekom prvog mjeseca, a potom jedanput mjesečno. Sniženja hemoglobina treba liječiti sukladno važećoj medicinskoj praksi.

Zamućenje leće: Nakon liječenja beksarotenom, opaženo je da su neki bolesnici imali prethodno neprimijećena zamućenja leće ili promjene već postojećih zamućenja leće koje nisu bile povezane s trajanjem liječenja ili razinom doze kojoj su bili izloženi. S obzirom na visoku prevalenciju i prirodnu stopu stvaranja katarakte u populaciji starijih bolesnika zastupljenih u kliničkim ispitivanjima, nije bilo vidljive povezanosti između incidencije nastanka zamućenja leće i primjene beksarotena. Međutim, nastanak zamućenja leće kao nuspojave dugotrajnog liječenja beksarotenom u ljudi nije isključen. Svakog bolesnika liječenog beksarotenom koji opazi poteškoće s vidom treba primjereno oftalmološki pregledati.

Nadoknada vitamina A: Zbog odnosa beksarotena i vitamina A, bolesnicima treba savjetovati da ograniče nadoknadu vitamina A na 15 000 IU na dan kako bi izbjegli moguće aditivne toksične učinke.

Bolesnici s dijabetesom melitusom: Potreban je oprez kad se beksaroten primjenjuje u bolesnika koji uzimaju inzulin, sredstva za pojačavanje lučenja inzulina (npr. sulfonilureje) ili povećanje osjetljivosti na inzulin (npr. tiazolidindioni). Na temelju poznatog mehanizma djelovanja, beksaroten može potencijalno pojačati djelovanje ovih lijekova, što može rezultirati hipoglikemijom. Nije zabilježen nijedan slučaj hipoglikemije povezane s primjenom beksarotena kao monoterapije.

Fotoosjetljivost: Primjena nekih retinoida povezana je s fotoosjetljivošću. Bolesnicima treba savjetovati da smanje izlaganje sunčevom svjetlu i izbjegavaju svjetiljke za sunčanje za vrijeme

terapije beksarotenom, jer podaci in vitro pokazuju da beksaroten može imati potencijalno fotosenzibilizirajući učinak.

Oralni kontraceptivi: Beksaroten može potencijalno inducirati metaboličke enzime i tako teoretski smanjiti djelotvornost estrogensko-progestagenske kontracepcije. Stoga, ako se planira liječenje beksarotenom u žena reproduktivne dobi, potreban je i pouzdan, nehormonski oblik kontracepcije, zato što beksaroten pripada terapijskoj skupini s visokim rizikom od uzrokovanja malformacija u ljudi.

Pedijatrijska populacija:

Targretin se ne preporučuje u djece (u dobi do 18 godina).

Targretin sadrži malu količinu sorbitola; stoga bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinci drugih tvari na beksaroten: Nisu provedena službena ispitivanja procjene interakcija s beksarotenom. Na temelju oksidativnog metabolizma beksarotena putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4), istodobna primjena s drugim supstratima CYP3A4 kao što su ketokonazol, itrakonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin i eritromicin, može teoretski dovesti do povećanja koncentracije beksarotena u plazmi. Nadalje, istodobna primjena s induktorima CYP3A4 kao što su rifampicin, fenitoin, deksametazon ili fenobarbital može teoretski uzrokovati smanjenje koncentracija beksarotena u plazmi.

Savjetuje se oprez u slučaju kombinacije sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski raspon, tj. imunosupresivima (ciklosporinom, takrolimusom, sirolimusom) kao i citotoksičnim lijekovima koje metabolizira CYP3A4, tj. ciklofosfamidom, etoposidom, finasteridom, ifosfamidom, tamoksifenom i vinka alkaloidima.

Populacijska analiza koncentracije beksarotena u plazmi u bolesnika s CTCL-om pokazala je da istodobna primjena gemfibrozila dovodi do znatnog povećanja koncentracija beksarotena u plazmi. Mehanizam ove interakcije nije poznat. Istodobna primjena atorvastatina ili levotiroksina nije utjecala na koncentracije beksarotena u sličnim uvjetima. Ne preporučuje se istodobna primjena gemfibrozila s beksarotenom.

Učinci beksarotena na druge tvari: Postoje pokazatelji da beksaroten može inducirati CYP3A4. Stoga ponovljena primjena beksarotena može rezultirati autoindukcijom njegovog vlastitog metabolizma te, osobito pri razinama doza višima od 300 mg/m2 na dan, povećati brzinu metabolizma i smanjiti koncentracije u plazmi drugih tvari koje metabolizira citokrom P450 3A4, kao što je tamoksifen. Na primjer, beksaroten može smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Beksaroten može potencijalno pojačati djelovanje inzulina, lijekova koji pojačavaju lučenje inzulina (npr. sulfonilureje) ili lijekova koji povećavaju osjetljivost na inzulin (npr. tiazolidindioni) što rezultira hipoglikemijom (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s laboratorijskim pretragama: Vrijednosti testa CA125 u bolesnica s karcinomom jajnika mogu biti izražene kod terapije beksarotenom.

Interakcije s hranom: U svim kliničkim ispitivanjima, bolesnici su dobili uputu da uzimaju Targretin kapsule uz obrok ili neposredno nakon obroka. U jednom kliničkom ispitivanju, AUC i Cmax vrijednosti beksarotena u plazmi bile su znatno više nakon primjene obroka koji je sadržavao masti od onih nakon primjene otopine glukoze. Budući da se podaci o sigurnosti i djelotvornosti iz kliničkih ispitivanja temelje na primjeni s hranom, preporučuje se primjenjivati Targretin kapsule s hranom.

Na temelju oksidativnog metabolizma beksarotena putem citokroma P450 3A4, sok od grejpa može teoretski dovesti do povećanja koncentracije beksarotena u plazmi.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća: Nema odgovarajućih podataka o primjeni beksarotena u trudnica. Ispitivanja u životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost. Na temelju usporedba izloženosti životinja i bolesnika beksarotenu, nije dokazano da postoji granica sigurnosti u pogledu teratogenosti kod ljudi (vidjeti dio 5.3). Beksaroten je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

Ako se ovaj lijek nehotično primijeni tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni za vrijeme uzimanja ovog lijeka, bolesnicu treba obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Kontracepcija u muškaraca i žena: Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati odgovarajuće mjere kontrole začeća kad uzimaju beksaroten. Osjetljiv test na trudnoću (npr. određivanje beta-humanog korionskog gonadotropina, beta-HCG, u serumu) treba biti negativan unutar jednog tjedna prije terapije beksarotenom. Potrebno je koristiti učinkovitu kontracepciju od vremena negativnog rezultata testa na trudnoću pa tijekom početka terapije, njezina trajanja i najmanje jedan mjesec nakon prestanka terapije. Kadgod je potrebna kontracepcija, preporučuje se istodobno primjenjivati dva pouzdana oblika kontracepcije. Beksaroten može potencijalno inducirati metaboličke enzime i tako teoretski smanjiti djelotvornost estrogensko-progestagenske kontracepcije (vidjeti dio 4.5). Stoga, ako se planira liječenje beksarotenom u žene reproduktivne dobi, preporučuje se i pouzdana, nehormonska metoda kontracepcije. Bolesnici muškog spola čije su spolne partnerice trudne, možda su trudne ili bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti kondome tijekom spolnih odnosa za vrijeme uzimanja beksarotena i najmanje jedan mjesec nakon posljednje doze.

Dojenje: Nije poznato izlučuje li se beksaroten u majčino mlijeko u ljudi. Beksaroten se ne smije primjenjivati u dojilja.

Plodnost: Nema podataka za ljude o učinku beksarotena na plodnost. U mužjaka pasa, zabilježeni su neki učinci (vidjeti dio 5.3). Učinci na plodnost ne mogu se isključiti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, u bolesnika koji uzimaju Targretin zabilježeni su omaglica i poteškoće s vidom. Bolesnici koji osjete omaglicu ili poteškoće s vidom tijekom terapije ne smiju upravljati vozilima niti raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

a. Sažetak sigurnosnog profila:

Sigurnost beksarotena ispitana je u kliničkim ispitivanjima u 193 bolesnika s CTCL-om koji su primali beksaroten do najviše 118 tjedana i u 420 onkoloških bolesnika bez CTCL-a u drugim ispitivanjima.

U 109 bolesnika s CTCL-om liječenih preporučenom početnom dozom od 300 mg/m2 na dan, najčešće zabilježene nuspojave Targretina bile su hiperlipemija ((primarno povišeni trigliceridi) 74%), hipotiroidizam (29%), hiperkolesterolemija (28%), glavobolja (27%), leukopenija (20%), pruritus (20%), astenija (19%), osip (16%), eksfolijativni dermatitis (15%) i bol (12%).

b. Tablični popis nuspojava:

Sljedeće nuspojave povezane s Targretinom bile su zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s CTCL (N=109) liječenih preporučenom početnom dozom od 300 mg/m2 na dan. Učestalosti nuspojava kategorizirane su kao vrlo često (>1/10), često (>1/100, <1/10), manje često (>1/1000, <1/100), rijetko (>1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane redoslijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Vrlo često:

leukopenija

Često:

reakcija slična limfomu, limfadenopatija, hipokromna anemija1,2,3,

Manje često:

krvna diskrazija, purpura, poremećaj koagulacije, produljeno vrijeme

 

koagulacije2,3, anemija1, trombocitopenija3, trombocitemija, eozinofilija1,

 

leukocitoza2, limfocitoza

Endokrini poremećaji

 

Vrlo često:

hipotiroidizam

Često:

poremećaj štitne žlijezde

Manje često:

hipertiroidizam

Poremećaji metabolizma i prehrane

Vrlo često:

hiperlipemija, hiperkolesterolemija

Često:

povećanje tjelesne težine, povišen SGOT, povišen SGPT, povišena laktat

 

dehidrogenaza, povišen kreatinin, hipoproteinemija

Manje često:

ulozi, bilirubinemija1,3, povišen BUN1, sniženi lipoproteini visoke gustoće

Poremećaji živčanog sustava

Često:

omaglica, hipestezija, nesanica

Manje često:

ataksija, neuropatija, vrtoglavica, hiperestezija, depresija1,2,3, agitiranost

Poremećaji oka

 

Često:

suhoća očiju, poremećaj očiju

Manje često:

posebni oblik katarakte1,2,3, ambliopija3, ispad vidnog polja, lezija rožnice,

 

abnormalni vid1,2,3, blefaritis, konjunktivitis3

Poremećaji uha i labirinta

Često:

gluhoća

Manje često:

poremećaj uha

Srčani poremećaji

 

Manje često:

tahikardija

Krvožilno poremećaji

 

Često:

periferni edemi

Manje često:

krvarenje, hipertenzija, edemi3, vazodilatacija1,2,3, varikozne vene

Poremećaji probavnog sustava

Često:

povraćanje, proljev1,3, mučnina3, anoreksija1, abnormalni rezultati jetrenih

 

pretraga, heilitis2, suha usta2,3, konstipacija, nadutost

Manje često:

pankreatitis1,3, zatajenje jetre, probavni poremećaj1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo često:

eksfolijativni dermatitis, pruritus, osip

Često:

kožni ulkus, alopecija1, hipertrofija kože, kožni čvorić, akne, znojenje, suha

 

koža2,3, kožni poremećaj

Manje često:

serozna eksudacija1, herpes simpleks, pustulozni osip, promjena boje kože3,

 

poremećaj kose1, poremećaj noktiju1,3

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Često:

bol u kostima, artralgija, mialgija

Manje često:

miastenija1

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često:

albuminurija1,3, abnormalna funkcija bubrega

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

bol, glavobolja, astenija

Često:

alergijska reakcija, infekcija, zimice1, abdominalna bol, promijenjena razina

 

hormona1

Manje često:

novotvorina, vrućica1,2,3, celulitis, parazitarna infekcija, poremećaj sluznica3, bol

 

u leđima1,2,3, abnormalni laboratorijski nalazi

1:nuspojave zabilježene povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi od >300 mg/m2 na dan.

2:nuspojave zabilježene povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi od 300 mg/m2 na dan u onkoloških bolesnika bez CTCL-a.

3:nuspojave zabilježene povećanom učestalošću kad se beksaroten primjenjivao u dozi od >300 mg/m2 na dan (u usporedbi s primjenom doze od 300 mg/m2 na dan bolesnicima s CTCL-om) u onkoloških bolesnika bez CTCL-a.

Dodatne nuspojave opažene kod primjene doza izvan preporučenih razina i indikacije (tj. primijenjenih kod CTCL-a u početnoj dozi od >300mg/m2 na dan ili onkoloških indikacija bez CTCL-a):

Novoopažene nuspojave: ekhimoze, petehije, abnormalne bijele krvne stanice, sniženi tromboplastin, abnormalni eritrociti, dehidracija, povišen gonadotropni luteinizirajući hormon, gubitak na tjelesnoj težini, povišena alkalna fosfataza, povišena kreatinin fosfokinaza, povišena lipaza, hiperkalcemija, migrena, periferni neuritis, parestezija, hipertonija, konfuzija, anksioznost, emocionalna labilnost, somnolencija, smanjeni libido, nervoza, noćna sljepoća, nistagmus, poremećaj suzenja, tinitus, promjene osjeta okusa, bol u prsištu, aritmija, poremećaj perifernih krvnih žila, generalizirani edemi, hemoptiza, dispneja, pojačan kašalj, sinusitis, faringitis, disfagija, ulceracije u ustima, oralna monilijaza, stomatitis, dispepsija, žeđ, abnormalne stolice, podrigivanje, vezikulo-bulozni osip, makulopapularni osip, grčevi u nogama, hematurija, sindrom gripe, bol u zdjelici i neugodan tjelesni miris.

Jednokratna opažanja: bilo je zabilježeno i sljedeće: depresija koštane srži, snižen protrombin, snižen gonadotropni luteinizirajući hormon, povišena amilaza, hiponatremija, hipokalemija, hiperuricemija, hipokolesterolemija, hipolipemija, hipomagnezemija, abnormalni hod, stupor, cirkumoralna parestezija, abnormalno razmišljanje, bol u oku, hipovolemija, subduralni hematom, kongestivno zatajenje srca, palpitacije, epistaksa, krvožilna anomalija, krvožilni poremećaj, bljedoća, upala pluća, respiratorni poremećaj, poremećaj pluća, poremećaj pleure, kolecistitis, oštećenje jetre, žutica, kolestatska žutica, melena, povraćanje, laringizam, tenezmi, rinitis, pojačan apetit, gingivitis, herpes zoster, psorijaza, furunkuloza, kontaktni dermatitis, seboreja, lihenoidni dermatitis, artritis, poremećaj zglobova, urinarna retencija, poremećaj mokrenja, poliurija, nokturija, impotencija, abnormalnost mokraće, povećanje grudi, karcinom, fotosenzitivna reakcija, edem lica, malaksalost, virusna infekcija, povećanje abdomena.

Većina nuspojava bila je zabilježena većom incidencijom pri dozama većima od 300 mg/m2 na dan. Općenito, ove su se nuspojave povukle bez posljedica na sniženje doze ili prekid liječenja. Međutim, u 810 bolesnika liječenih beksarotenom, uključujući one bez zloćudne bolesti, zabilježene su tri ozbiljne nuspojave sa smrtnim ishodom (akutni pankreatitis, subduralni hematom i zatajenje jetre). Od njih je zatajenje jetre, za koje se kasnije ustanovilo da nije bilo povezano s beksarotenom, bila jedina koja se dogodila u bolesnika s CTCL-om.

Hipotiroidizam općenito nastaje 4-8 tjedana nakon početka terapije. Može biti asimptomatski i odgovara na liječenje tiroksinom te se povlači nakon prestanka liječenja.

Beksaroten ima različit profil nuspojava od drugih peroralnih retinoida koji nisu selektivni za retinoidni X receptor (RXR). Zahvaljujući primarno svojem vezanju za RXR, manja je vjerojatnost da će beksaroten prouzročiti toksične učinke na sluznice, nokte i kosu; artralgiju i mialgiju, koje su često zabilježene uz tvari koja se vežu za receptore retinoične kiseline (RAR).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema zabilježenog kliničkog iskustva s preodoziranjem lijekom Targretin. Svako predoziranje treba liječiti potpornom skrbi prema znakovima i simptomima koje bolesnik pokazuje.

Doze beksarotena do 1000 mg/m2 na dan primijenjene su u kliničkim ispitivanjima bez akutnih toksičnih učinaka. Štakori su podnosili jednokratne doze od 1500 mg/kg (9000 mg/m2), a psi od 720 mg/kg (14 400 mg/m2) bez značajne toksičnosti.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali antineoplastici, ATK oznaka: L01XX25

Mehanizam djelovanja

Beksaroten je sintetski spoj koji iskazuje svoje biološko djelovanje kroz selektivno vezanje i aktivaciju tri RXR-ova: , , i . Nakon aktivacije, ovi receptori funkcioniraju kao transkripcijski proteini koji reguliraju procese kao što su stanična diferencijacija i proliferacija, apoptoza i inzulinska senzibilizacija. Sposobnost RXR-ova da oblikuju heterodimere s raznim srodnim receptorima koji su važni za funkciju i fiziologiju stanice pokazuje da je biološko djelovanje beksarotena raznolikije od biološkog djelovanja spojeva koji aktiviraju RAR-ove.

In vitro, beksaroten inhibira rast tumorskih staničnih linija koje potječu od hematopoetskih i skvamoznih stanica. In vivo, beksaroten uzrokuje regresiju tumora u nekih životinjskih modela i sprječava indukciju tumora u drugih. Međutim, točan mehanizam djelovanja beksarotena u liječenju kožnog limfoma T-stanica (CTCL) nije poznat.

Klinički rezultati

Beksaroten kapsule bile su procijenjene u kliničkim ispitivanjima u 193 bolesnika s CTCL od kojih je 93 imalo uznapredovali stadij bolesti otporan na prethodnu sistemsku terapiju. Kod 61 bolesnika liječenih početnom dozom od 300 mg/m2 na dan, ukupna stopa odgovora, prema općoj procjeni liječnika, iznosila je 51% (31/61) uz stopu potpunog kliničkog odgovora od 3%. Odgovori su također bili određeni prema kompozitnom broju bodova za pet kliničkih znakova (veličina površine, eritem, odignuće plaka, ljuskanje i hipo/hiperpigmentacija), koji su također uzeli u obzir sve druge manifestacije CTCL-a izvan kože. Ukupna stopa odgovora prema ovoj kompozitnoj ocjeni iznosila je 31% (19/61) uz stopu potpunog kliničkog odgovora od 7% (4/61).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija/proporcionalnost doze: Farmakokinetika je bila linearna do doze od 650 mg/m2. Vrijednosti poluvijeka eliminacije općenito su se kretale između jedan i tri sata. Nakon ponovljene primjene doze jedanput dnevno u veličini od 230 mg/m2, Cmax i AUC u nekih su bolesnika bile manje od onih nakon jednokratne doze. Nije bilo opaženih dokaza produljenog nakupljanja. Na razini

preporučene početne dnevne doze (300 mg/m2), farmakokinetički parametri beksarotena nakon jednokratne primjene i ponovljene dnevne doze bili su slični.

Distribucija

Vezanje za proteine/distribucija: Beksaroten se u visokom postotku veže (>99%) za proteine plazme. Nije procijenjeno u kojoj mjeri organi i tkiva preuzimaju beksaroten.

Biotransformacija

Metabolizam: Metaboliti beksarotena u plazmi uključuju 6- i 7-hidroksi-beksaroten i 6- i 7-okso- beksaroten. In vitro ispitivanja ukazuju na glukuronidaciju kao metabolički put te da je citokrom P450 3A4 glavni izoenzim citokroma P450 odgovoran za stvaranje oksidativnih metabolita. Na temelju vezanja in vitro i profila aktivacije retinoidnih receptora metabolita te na temelju relativnih količina pojedinih metabolita u plazmi, ti metaboliti malo utječu na farmakološki profil aktivacije retinoidnih receptora beksarotenom.

Eliminacija

Izlučivanje: Niti beksaroten niti njegovi metaboliti ne izlučuju se mokraćom u nekim zamjetnim količinama. Procijenjeni bubrežni klirens beksarotena iznosi manje od 1 ml/minuti. Bubrežno izlučivanje nije značajan put eliminacije beksarotena.

Farmakokinetika u posebnih populacija

Dob: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 232 bolesnika u dobi od ≥ 65 godina i 343 bolesnika u dobi od <65 godina, dob nema statistički značajan učinak na farmakokinetiku beksarotena.

Tjelesna težina i spol: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka prikupljenih u 614 bolesnika tjelesne težine u rasponu od 26 do 145 kg, prividni klirens beksarotena povećava se s povećanjem tjelesne težine. Spol nema statistički značajan učinak na farmakokinetiku beksarotena.

Rasa: Na temelju populacijske farmakokinetičke analize podataka za 540 bijelaca i 44 crnca, bijelci i crnci imaju sličnu farmakokinetiku beksarotena. Nema dovoljno podataka da bi se mogle procijeniti razlike u farmakokinetici beksarotena kod drugih rasa.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Beksaroten nije genotoksičan. Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Ispitivanja učinaka na plodnost nisu provedena; međutim, u spolno nezrelih mužjaka pasa opažene su reverzibilna aspermatogeneza (28-dnevno ispitivanje) i testikularna degeneracija (91-dnevno ispitivanje). Kad se beksaroten primjenjivao šest mjeseci spolno zrelim psima, nisu bili opaženi učinci na testise. Učinci na plodnost ne mogu se isključiti. Beksaroten je, kao i većina retinoida, bio teratogen i embriotoksičan u životinjskih ispitnih vrsta pri sistemskoj izloženosti koja se klinički može postići u ljudi. Ireverzibilna katarakta koja zahvaća stražnju stranu leće nastala je u štakora i pasa liječenih beksarotenom pri sistemskoj izloženosti koja se može postići u ljudi. Etiologija ovog nalaza nije poznata. Nuspojava dugotrajnog liječenja beksarotenom na stvaranje katarakte u ljudi nije isključena.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: makrogol polisorbat povidon butilhidroksianizol

Ovojnica kapsule: želatina

smjesa sorbitola i glicerola (glicerol, sorbitol, sorbitol bezvodni (1,4-sorbitan), manitol i voda); titanijev dioksid (E171)

tinta za označavanje (SDA 35A alkohol (etanol & etilacetat), propilenglikol (E1520), željezov oksid, crni (E172), poli(vinilacetat)ftalat, pročišćena voda, izopropilni alkohol, makrogol 400, amonijev hidroksid 28%)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30oC.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočice od polietilena visoke gustoće sa sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrže 100 kapsula.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre Mosquito Way

Hatfield Hertfordshire AL10 9SN Velika Britanija

tel: +44 (0)208 600 1400 faks: +44 (0)208 600 1401 e-mail: EUmedinfo@eisai.net

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/01/178/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 29. ožujka 2001.

Datum posljednje obnove odobrenja: 29. ožujka 2006.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept