Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasigna (nilotinib) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01XE08

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTasigna
ATK šifraL01XE08
Tvarnilotinib
ProizvođačNovartis Europharm Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Tasigna 150 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinibklorid hidrata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 117,08 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijeli do žućkasti prašak u crvenoj neprozirnoj tvrdoj želatinskoj kapsuli, veličine 1 s crnom oznakom „NVR/BCR“ u središnjem dijelu.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tasigna je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) u kroničnoj fazi s pozitivnim Philadelphia kromosomom.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom.

Doziranje

Preporučena doza Tasigne je 300 mg dva puta na dan. Liječenje treba nastaviti dokle god je ono korisno za bolesnika.

Za dozu od 400 mg jedanput na dan (vidjeti prilagođavanje doze ispod), dostupne su tvrde kapsule od 200 mg.

Ako bolesnik propusti uzeti jednu dozu lijeka, ne smije uzimati dodatnu, već samo sljedeću redovnu propisanu dozu lijeka.

Bolesnici s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi koji su bili liječeni Tasignom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održani duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid liječenja može se razmotriti kod podobnih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi koji su bili liječeni Tasignom od 300 mg dvaput na dan tijekom najmanje 3 godine ako se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije Tasignom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s

KML-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod podobnih bolesnika koji prekinu terapiju Tasignom moraju se pratiti razine BCR-ABL transkripcija i kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom svakog mjeseca tijekom godine dana, zatim svakih 6 tjedana tijekom druge godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Praćenje razina

BCR-ABL transkripcija mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora po međunarodnoj ljestvici (engl. International Scale, IS) s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

U bolesnika koji izgube MR4 odgovor (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) tijekom faze bez liječenja, potrebno je pratiti razine BCR-ABL transkripcija svaka 2 tjedna dok se ne vrate u raspon između MR4 i MR4,5. Bolesnici koji tijekom najmanje 4 uzastopna mjerenja održe razine BCR-ABL između MMR i MR4 mogu se vratiti na početni raspored praćenja.

Bolesnici koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju Tasignom potrebno je ponovo započeti u dozi od 300 mg dvaput na dan ili u smanjenoj dozi od 400 mg jedanput na dan ako je bolesniku bila smanjena doza prije prekida terapije. Kod bolesnika koji ponovo započnu terapiju Tasignom potrebno je mjesečno pratiti razine

BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi MMR te svakih 12 tjedana nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanja ili izmjene doze

Primjena Tasigne može se privremeno prekinuti i/ili se može smanjiti doza pri pojavi hematološke toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koja nije povezana s podležećom leukemijom (vidjeti Tablicu 1).

Tablica 1 Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Novodijagnosticirani

ABN* <1,0 x 109/l i/ili

1.

Liječenje Tasignom se mora prekinuti i

KML u kroničnoj fazi

trombociti <50 x 109/l

 

pratiti broj krvnih stanica.

uz primjenu 300 mg dva

 

2.

Liječenje se mora nastaviti unutar

puta na dan

 

 

2 tjedna s prijašnjom dozom ako je ABN

 

 

 

>1,0 x 109/l i/ili trombociti >50 x 109/l.

 

 

3.

Ako je broj krvnih stanica i dalje nizak,

 

 

 

može biti potrebno smanjiti dozu na

 

 

 

400 mg jedanput na dan.

* ABN = apsolutni broj neutrofila

 

 

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, doziranje treba prekinuti te se može nastaviti u dozi od 400 mg jedanput na dan nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, može se razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta na dan.

Povećanje vrijednosti serumske lipaze: kod povećanja vrijednosti serumske lipaze 3.–4. stupnja, dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. Razine serumske lipaze treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

Povećanje vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza: kod povećanja vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza 3.–4. stupnja, dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. Razine bilirubina i jetrenih transaminaza treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkom ispitivanju bilo je u dobi od 65 godina ili više. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika u dobi od ≥65 godina u usporedbi s odraslima u dobi od 18 do 65 godina nije se značajno razlikovala.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Budući da se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se pad ukupnog

tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima umjeren učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim potreban je oprez pri liječenju bolesnika s oštećenjem jetre

(vidjeti dio 4.4).

Srčani poremećaji

Bolesnici s nekontroliranim ili značajnim srčanim poremećajima (kao što je nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Potreban je oprez u bolesnika s relevantnim srčanim poremećajima (vidjeti dio 4.4).

Uz liječenje Tasignom zabilježene su povišene razine ukupnog kolesterola u serumu (vidjeti dio 4.4). Potrebno je odrediti profil lipida prije početka liječenja Tasignom, procijeniti ga u 3. i 6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije.

Uz liječenje Tasignom zabilježene su povišene razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja Tasignom te ih pratiti tijekom liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Tasigne u djece od rođenja do dobi mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena Tasigne u pedijatrijskih bolesnika zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Tasignu treba uzimati dva puta na dan u razmaku od približno 12 sati i ne smije se uzimati s hranom. Tvrde kapsule se trebaju uzimati s vodom i progutati cijele. Hrana se ne smije uzimati 2 sata prije uzimanja doze i najmanje jedan sat nakon uzimanja doze.

Bolesnici koji ne mogu progutati tvrde kapsule mogu pomiješati sadržaj svake tvrde kapsule u jednoj

čajnoj žličici kaše od jabuke (jabučnog pirea) i odmah ju uzeti. Ne smije se uzeti više od jedne čajne žličice kaše od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mijelosupresija

Liječenje Tasignom je povezano s trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom (Opći kriteriji toksičnosti 3.–4. stupnja Nacionalnog instituta za karcinom - National Cancer Institute). Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je u pravilu reverzibilna i najčešće se može riješiti privremenim prestankom primjene ili smanjenjem doze Tasigne (vidjeti dio 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da Tasigna, ovisno o koncentraciji, produžava repolarizaciju srčanih klijetki što se očituje produženim QT intervalom na standardnom EKG-u.

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi koji su primali

300 mg nilotiniba dva puta na dan, promjena srednjeg prosječnog vremena QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6 msek u odnosu na početnu vrijednost. Niti jedan bolesnik nije imao QTcF >480 msek. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U ispitivanju zdravih dobrovoljaca u kojih je izloženost bila usporediva s izloženošću u bolesnika, vremenski uprosječena srednja vrijednost placebo-oduzete QTcF promjene u odnosu na početnu vrijednost bio je 7 msek (CI ± 4 msek). Niti jedan ispitanik nije imao QTcF >450 msek. Osim toga, nisu bile zamijećene klinički značajne aritmije tijekom trajanja ispitivanja. Osobito nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može se pojaviti ako se nilotinib primjenjuje na neodgovarajući način zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima i/ili lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval i/ili s hranom (vidjeti dio 4.5). Hipokalijemija i hipomagnezijemija mogu također pojačati ovaj učinak. Produženje QT intervala može povećati rizik od smrtnog ishoda.

Tasigna se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s produženim QT intervalom ili sa značajnim rizikom od njegova razvoja, kao što su oni:

-s prirođenim sindromom produženog QT intervala.

-s nekontroliranim ili ozbiljnim srčanim bolestima, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari koje dovode do produženja QT intervala. Savjetuje se stalno praćenje utjecaja na QT interval te se preporučuje učiniti bazični EKG prije

početka liječenja Tasignom, kao i kada je klinički indicirano. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene Tasigne i trebaju se periodički pratiti tijekom liječenja.

Iznenadna smrt

Rijetki slučajevi (0,1 do 1%) iznenadnih smrti bili su prijavljeni u bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi u kojih se razvila rezistencija ili intolerancija na imatinib koji su u povijesti bolesti imali srčanu bolest ili značajne srčane čimbenike rizika. Često se radilo o bolesnicima koji su uz osnovnu malignu bolest imali značajan komorbiditet te konkomitantnu terapiju. Jedan od mogućih uzroka iznenadne smrti su i smetnje repolarizacije ventrikula. U ispitivanju faze III u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi nisu bili prijavljeni slučajevi iznenadne smrti.

Zadržavanje tekućine i edem

Teški oblici zadržavanja tekućine kao što su pleuralni izljev, plućni edem i perikardijalni izljev bili su manje često (0,1 do 1%) uočeni u ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om. Slični su događaji bili uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Neočekivani, brzi porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti. Ako se pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tekućine tijekom liječenja nilotinibom, potrebno je ocijeniti etiologiju i bolesnike liječiti sukladno tome (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji bili su zabilježeni u randomiziranom ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om i uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. U ovom kliničkom ispitivanju s medijanom vremena na terapiji od 60,5 mjeseci, kardiovaskularni događaji 3.-4. stupnja uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% uz 300 mg i 1,1% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan), ishemijsku bolest srca (2,2% uz 300 mg i 6,1% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan) te ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% uz 300 mg i 2,2% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan). Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako primijete akutne znakove ili simptome kardiovaskularnih događaja. Potrebno je ocijeniti kardiovaskularni status bolesnika i pratiti čimbenike kardiovaskularnog rizika te ih aktivno zbrinjavati tijekom terapije Tasignom u skladu sa standardnim smjernicama. Za zbrinjavanje čimbenika kardiovaskularnog rizika treba propisati odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Tasignom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Tasignom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

Posebno praćenje bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uvjeta za prekid liječenja

Podobni bolesnici za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripcije, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, mogu se uzeti u obzir za prekid liječenja. Bolesnici moraju imati tipične BCR-ABL transkripcije kako bi bila moguća kvantifikacija BCR-ABL, ocjenjivanje dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon prekida liječenja Tasignom.

Praćenje bolesnika koji su prekinuli terapiju

Učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija u bolesnika podobnih za prekid liječenja mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Razine BCR-ABL transkripcija moraju se ocijeniti prije i za vrijeme prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 tjedna koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) potaknut će ponovno započinjanje liječenja u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Tijekom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti dio 4.2). U bolesnika koji nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinazne domene BCR-ABL.

Laboratorijske pretrage i praćenje

Lipidi u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 1,1% bolesnika liječenih s 400 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja ukupnog kolesterola 3.- 4. stupnja; međutim, povišenja 3.- 4. stupnja nisu bila zabilježena u skupini koja je primala dozu od 300 mg dva puta na

dan (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se odrediti profil lipida prije početka liječenja Tasignom, procijeniti ga u 3. i 6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije

(vidjeti dio 4.2). Ako je potreban inhibitor HMG-CoA reduktaze (lijek za snižavanje lipida), vidjeti dio 4.5 prije početka liječenja budući da se određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze također metaboliziraju putem CYP3A4.

Glukoza u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 6,9% bolesnika liječenih s

400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 7,2% bolesnika liječenih s 300 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja glukoze u krvi 3.- 4. stupnja. Preporučuje se ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja Tasignom te ih pratiti tijekom liječenja, prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2). Ako nalazi pretraga opravdavaju terapiju, liječnici trebaju slijediti svoje lokalne standarde prakse i smjernice za liječenje.

Interakcije s drugim lijekovima

Treba izbjegavati primjenu Tasigne sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su između ostalih ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ako je potrebno liječenje bilo kojim od ovih lijekova, preporučuje se prekinuti primjenu Tasigne ako je moguće (vidjeti dio

4.5). Ako se ne može privremeno prekinuti liječenje Tasignom, potrebno je pratiti svakog pojedinog bolesnika zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istodobna primjena Tasigne s lijekovima koji snažno induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) može smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. Radi toga u bolesnika koji primaju Tasignu treba primijeniti drugi lijek s manjim potencijalom indukcije CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Bioraspoloživost nilotiniba povećava se uzimanjem hrane. Tasigna se ne smije uzimati zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5), nego 2 sata nakon obroka. Hranu ne treba uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja doze. Treba izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Bolesnici koji ne mogu progutati tvrde kapsule mogu pomiješati sadržaj svake tvrde kapsule u jednoj čajnoj žličici kaše od jabuke i odmah ju uzeti. Ne smije se uzeti više od jedne čajne žličice kaše od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima skroman učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Jednokratno primijenjena doza od 200 mg nilotiniba dovela je do povećanja AUC-a od 35% u ispitanika s blagim, 35% u ispitanika s umjerenim i 19% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Predviđeni Cmax nilotiniba u stanju dinamičke ravnoteže pokazao je povećanje od 29%, 18%, odnosno 22%. Bolesnici s vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 (ili >5 ako je povezano s bolešću) i/ili ukupnog bilirubina >1,5 puta većim od gornje granice referentnog raspona bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Metabolizam nilotiniba većim se dijelom odvija preko jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre mogu, stoga, biti jače izloženi djelovanju nilotiniba te je pri njihovom liječenju potreban oprez (vidjeti dio 4.2).

Serumska lipaza

Opaženo je povećanje vrijednosti serumske lipaze. Oprez je potreban u bolesnika s upalom gušterače u anamnezi. U slučaju kada su povišenja serumske lipaze praćena trbušnim simptomima, primjenu Tasigne treba prekinuti i napraviti odgovarajuće pretrage kako bi se isključila upala gušterače.

Potpuna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba mogla bi biti smanjena u bolesnika s potpunom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti češći nadzor ovih bolesnika.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline prije početka liječenja Tasignom (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Tasigna se može primijeniti u kombinaciji s hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) ako je klinički indicirano. Može se primijeniti s hidroksiurejom ili anagrelidom ako je klinički indicirano.

Nilotinib se pretežno metabolizira u jetri i također je supstrat za P-glikoprotein (P-gp), efluks pumpu za mnoge lijekove. Radi toga, na apsorpciju i posljedičnu eliminaciju sistemski apsorbiranog nilotiniba mogu utjecati tvari koje djeluju na CYP3A4 i/ili P-gp.

Tvari koje mogu povećati koncentraciju nilotiniba u serumu

Istodobna primjena nilotiniba s imatinibom (supstrat i moderator P-gp i CYP3A4) imala je blagi inhibitorni učinak na CYP3A4 i/ili P-gp. AUC imatiniba je bio povećan za 18% do 39%, a AUC nilotiniba je bio povećan za 18% do 40%. Nije vjerojatno da su ove promjene klinički značajne.

Izloženost nilotinibu u zdravih ispitanika bila je 3 puta veća pri istodobnoj primjeni snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola. Istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin se treba izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se također očekivati s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu lijekova koji ne inhibiraju CYP3A4 ili ga minimalno inhibiraju.

Tvari koje mogu smanjiti koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, snižava Cmax nilotiniba za 64% i umanjuje AUC nilotiniba za 80%. Rifampicin i nilotinib se ne smiju istodobno koristiti.

Istodobna primjena drugih lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) vjerojatno će smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. U bolesnika u kojih je indicirana primjena induktora CYP3A4 treba primijeniti druge lijekove koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Topljivost nilotiniba ovisna je o pH, uz nižu topljivost pri višem pH. U zdravih ispitanika koji su primali esomeprazol u dozi od 40 mg jedanput na dan tijekom 5 dana, želučani pH je bio značajno povećan, ali je apsorpcija nilotiniba bila umjereno snižena (27% sniženje u Cmax i 34% sniženje

AUC0-∞). Nilotinib se može istodobno koristiti s esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe ako je potrebno.

U ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima nije opažena značajna promjena u farmakokinetici nilotiniba prilikom primjene jednokratne doze od 400 mg Tasigne 10 sati nakon i 2 sata prije primjene famotidina. Stoga, kada je potrebna istodobna terapija blokatorima H2 receptora, primjena je moguća oko 10 sati prije i oko 2 sata nakon uzimanja doze Tasigne.

U istome, prethodno spomenutome ispitivanju primjena antacida (aluminij hidroksid/magnezij hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili poslije jednokratne doze od 400 mg Tasigne također nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga se, ako je potrebno, antacid može primijeniti oko 2 sata prije ili oko 2 sata nakon doze Tasigne.

Tvari čije bi koncentracije u serumu nilotinib mogao promijeniti

In vitro je nilotinib relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, uz najnižu Ki vrijednost za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

Ispitivanje jednokratne doze interakcije lijekova u zdravih dobrovoljaca s 25 mg varfarina, osjetljivog CYP2C9 supstrata, i 800 mg nilotiniba nije dovelo do promjena farmakokinetičkih parametara varfarina ili farmakodinamike varfarina mjerene kao protrombinsko vrijeme (PV) i međunarodni normalizirani omjer (INR – engl. international normalised ratio). Nema podataka u stanju dinamičke ravnoteže. Ovo ispitivanje ukazuje da je značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje vjerojatna do doze od 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka u stanju dinamičke ravnoteže, preporučuje se nadzor farmakodinamičkih parametara varfarina (INR ili PV) nakon početka terapije nilotinibom (najmanje tijekom prva 2 tjedna).

U bolesnika s KML-om, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (AUC i Cmax) peroralnom midazolamu (supstratu CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. određeni inhibitori

HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom. Moglo bi biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lijekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju uzak

terapijski indeks (uključujući, između ostalih, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom.

Antiaritmici i druge tvari koje mogu produžiti QT interval

Nilotinib se treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produženi QT interval, uključujući one bolesnike koji uzimaju antiaritmike, kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili ostale lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s hranom

Hrana može povećati apsorpciju i bioraspoloživost Tasigne, čime se postiže viša koncentracija u serumu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Potrebno je izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja

Tasignom i do dva tjedna nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nilotiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Tasigna se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nilotinibom. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Ako žena liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid liječenja temeljem kriterija koji trebaju biti ispunjeni za prekid liječenja kako je opisano u dijelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama u bolesnica tijekom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako je planirana trudnoća tijekom TFR faze, bolesnica se mora obavijestiti o mogućoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja Tasignom tijekom trudnoće

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nilotinib u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su da se nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Tasigna se ne bi trebala primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja u životinja nisu pokazala učinak na plodnost muških i ženskih štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja nilotiniba na sposobnost upravljanja vozilom i rada sa strojevima nisu provedena. Bolesnici s omaglicom, umorom, poremećajima vida ili drugim nuspojavama koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilom ili rada sa strojevima trebaju prestati s tim aktivnostima sve dok traju nuspojave (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku prikazuju izloženost Tasigni u 279 bolesnika iz randomiziranog ispitivanja faze III u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi liječenih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta na dan.Navedene su i sigurnosne informacije iz ispitivanja prekida liječenja Tasignom u KML bolesnika koji su liječeni Tasignom u prvoj liniji.

Medijan trajanja izloženosti lijeku bio je 60,5 mjeseci (raspon od 0,1-70,8 mjeseci).

Najčešće (≥10%) nehematološke nuspojave bile su osip, svrbež, glavobolja, mučnina, umor, alopecija, mijalgija i bol u gornjem dijelu trbuha. Većina ovih nuspojava bila je blaga do umjerena s obzirom na težinu. Konstipacija, suha koža, astenija, grčevi u mišićima, proljev, artralgija, bol u trbuhu, povraćanje i periferni edem rjeđe (<10% i ≥5%) su zapaženi i bili su blagi do umjereni s obzirom na težinu.

Hematološka toksičnost kao posljedica liječenja uključuje mijelosupresiju: trombocitopeniju (18%), neutropeniju (15%) i anemiju (8%). Biokemijske nuspojave na lijek uključuju povišenje alanin aminotransferaze (24%), hiperbilirubinemiju (16%), povišenje aspartat aminotransferaze (12%), povišenje lipaze (11%), povišenje bilirubina u krvi (10%), hiperglikemiju (4%), hiperkolesterolemiju

(3%) i hipertigliceridemiju (<1%). Pleuralni, odnosno perikardijalni izljevi, neovisno o uzroku, pojavili su se u 2%, odnosno <1% bolesnika liječenih Tasignom 300 mg dva puta na dan. Gastrointestinalno krvarenje prijavljeno je u 3% bolesnika.

Promjena vremenski uprosječene srednje vrijednosti QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6 msek u odnosu na početnu vrijednost. Niti jedan bolesnik nije imao QTcF >500 msek tijekom primjene ispitivanog lijeka. Produženje QTcF veće od 60 msek u odnosu na početnu vrijednost opaženo je u <1% bolesnika tijekom primjene ispitivanog lijeka. Nisu primijećeni slučajevi iznenadne smrti ili epizode torsade de pointes (prolazne ili dugotrajne). U bilo kojem trenutku tijekom liječenja nije bio zapažen pad srednje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF – engl. left ventricular ejection fraction) u odnosu na početnu vrijednost. Tijekom liječenja, niti jedan bolesnik nije imao LVEF <45% niti potpuno smanjenje LVEF za više od 15%.

Prekid primjene lijeka zbog nuspojava bio je uočen u 10% bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su podijeljene prema učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima s Tasignom

Nehematološke nuspojave (isključujući abnormalne vrijednosti laboratorijskih nalaza) koje su prijavljene u najmanje 5% bolesnika liječenih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta na dan u randomiziranom ispitivanju faze III prikazane su u Tablici 2.

Tablica 2 Nehematološke nuspojave (≥5% svih bolesnika)*

Klasa organskog sustava

Učestalost

Nuspojava

Svi

Stupanj

 

 

 

stupnjevi

 

 

 

%

%

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često

Glavobolja

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često

Mučnina

<1

 

Vrlo često

Bol u gornjem dijelu

 

 

trbuha

 

 

 

Često

Konstipacija

 

Često

Proljev

<1

 

Često

Bol u trbuhu

 

Često

Povraćanje

 

Često

Dispepsija

Poremećaji kože i potkožnog

Vrlo često

Osip

<1

tkiva

 

 

 

 

 

Vrlo često

Svrbež

<1

 

Vrlo često

Alopecija

 

Često

Suha koža

Poremećaji mišićno-koštanog

Vrlo često

Mijalgija

<1

sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Često

Grčevi u mišićima

 

Često

Artralgija

<1

 

Često

Bol u udovima

<1

Opći poremećaji i reakcije na

Vrlo često

Umor

mjestu primjene

 

 

 

 

 

Često

Astenija

<1

 

Često

Periferni edem

<1

*Postotci su zaokruženi na cijeli broj u svrhu navođenja u ovoj tablici. Međutim, postotci s točnošću od jedne decimale koriste se za navođenje nuspojava s učestalošću od najmanje 5% te za klasifikaciju nuspojava prema kategorijama učestalosti.

Sljedeće nuspojave prijavljene su u ispitivanju faze III s Tasignom s učestalošću manjom od 5%. Za abnormalne vrijednosti laboratorijskih nalaza, prijavljeni su vrlo česti događaji ( 1/10) koji nisu uključeni u Tablicu 2. Te nuspojave uključene su na temelju kliničke značajnosti i prikazane su u padajućem nizu prema ozbiljnosti u svakoj kategoriji koristeći sljedeće pojmove: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije:

Često: folikulitis, infekcija gornjeg dišnog sustava (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis).

Nepoznato: infekcija s herpes virusom, oralna kandidijaza, supkutani apsces, analni apsces, tinea pedis, ponovna aktivacija hepatitisa B.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Često: kožni papilom.

Nepoznato: oralni papilom, paraproteinemija.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često: leukopenija, eozinofilija, limfopenija. Manje često: pancitopenija.

Nepoznato: febrilna neutropenija.

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: preosjetljivost.

Endokrini poremećaji:

Nepoznato: sekundarni hiperparatireoidizam.

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često: hipofosfatemija (uključujući sniženje fosfora u krvi).

Često: dijabetes mellitus, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, hiperglikemija, smanjen apetit, hipokalcijemija, hipokalijemija.

Manje često: hiperkalijemija, dislipidemija, giht.

Nepoznato: hiperurikemija, hipoglikemija, poremećeni apetit.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: nesanica, depresija, anksioznost. Nepoznato: amnezija, disforija.

Poremećaji živčanog sustava:

Često: omaglica, hipoestezija, periferna neuropatija.

Manje često: ishemijski moždani udar, cerebralni infarkt, migrena, parestezija.

Nepoznato: cerebrovaskularni inzult, stenoza bazilarne arterije, sinkopa, tremor, letargija, disestezija, sindrom nemirnih nogu, hiperestezija.

Poremećaji oka:

Često: svrbež oka, konjunktivitis, suho oko (uključujući kseroftalmiju).

Manje često: edem kapka, fotopsija, krvarenje konjunktive, hiperemija (bjeloočnice, konjunktive, oka).

Nepoznato: periorbitalni edem, blefaritis, bol u oku, korioretinopatija, alergijski konjunktivitis, bolest površine oka, zamagljen vid.

Poremećaji uha i labirinta:

Često: vrtoglavica.

Srčani poremećaji*:

Često: angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, tahikardiju, fibrilaciju atrija, ventrikularne ekstrasistole, bradikardiju), produžen QT interval u elektrokardiogramu, palpitacije, infarkt miokarda.

Manje često: zatajenje srca, cijanoza.

Nepoznato: smanjenje ejekcijske frakcije, perikardijalni izljev, perikarditis, dijastolička disfunkcija, blok lijeve grane.

*prijavljivano za 300 mg dva puta na dan i/ili 400 mg dva puta na dan u terapijskom kraku ispitivanja faze III

Krvožilni poremećaji:

Često: hipertenzija, navale crvenila.

Manje često: intermitentna klaudikacija, okluzivna bolest perifernih arterija, arterioskleroza. Nepoznato: hematom, stenoza periferne arterije.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Često: dispneja, kašalj. Manje često: pleuralni izljev.

Nepoznato: dispneja u naporu, pleuritis, epistaksa, bol u ustima i grlu.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: distenzija trbuha, osjećaj nelagode u trbuhu, dispepsija, nadutost. Manje često: pankreatitis, gastritis, osjetljivost zuba.

Nepoznato: ulkus jednjaka, želučani ulkus, bol u jednjaku, stomatitis, suha usta, enterokolitis, hemoroidi, hijatalna hernija, rektalno krvarenje, gingivitis.

Poremećaji jetre i žuči:

Vrlo često: hiperbilirubinemija (uključujući povišenje bilirubina u krvi).

Često: poremećaj funkcije jetre. Manje često: žutica. Nepoznato: toksični hepatitis.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: eritem, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i akneiformni), noćno znojenje, ekcem.

Manje često: kožna reakcija na lijek, kožna bol.

Nepoznato: eritem multiforme, urtikarija, mjehuri, kožne ciste, hiperplazija žlijezda lojnica, oticanje lica, atrofija kože, hipertrofija kože, eksfolijacija kože, hiperpigmentacija kože, promjena boje kože, hiperkeratoza, psorijaza.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često: bol u kostima, bol u leđima, slabost mišića. Manje često: mišićno-koštana bol, bol u slabinama.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Nepoznato: dizurija, polakizurija, kromaturija.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Manje često: erektilna disfunkcija.

Nepoznato: ginekomastija, induracija dojki, menoragija, oticanje bradavica.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: vrućica, bol u prsima (uključujući nekardiološku bol u prsima), osjećaj nelagode u prsima. Manje često: bol, zimica, osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine i osjećaj hladnoće), malaksalost.

Nepoznato: edem lica, lokalizirani edem.

Pretrage:

Vrlo često: povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze, povišenje lipaze, povišenje lipoproteinskog kolesterola (uključujući onaj niske i visoke gustoće), povišenje ukupnog kolesterola, povišenje triglicerida u krvi.

Često: sniženje hemoglobina, povišenje amilaza u krvi, povišenje alkalne fosfataze u krvi, povišenje gama-glutamiltransferaze, porast tjelesne težine, povišenje inzulina u krvi, sniženje globulina. Nepoznato: povišenje paratireoidnog hormona u krvi, sniženje inzulina u krvi, sniženje inzulin C-peptida, smanjenje tjelesne težine.

Klinički značajne ili teške abnormalnosti rutinskih hematoloških ili biokemijskih laboratorijskih vrijednosti prikazane su u Tablici 3.

Tablica 3 Laboratorijske abnormalnosti 3.–4. stupnja*

 

n=279

 

(%)

Hematološki parametri

 

Mijelosupresija

 

- Neutropenija

- Trombocitopenija

- Anemija

Biokemijski parametri

 

- Povišenje kreatinina

- Povišenje lipaze

- Povišenje SGOT (AST)

- Povišenje SGPT (ALT)

- Hipofosfatemija

- Povišenje bilirubina (ukupnog)

- Povišena glukoza

- Povišeni kolesterol (ukupni)

- Povišeni trigliceridi

*Postoci s točnošću od jedne decimale su zaokruženi na cijeli broj u svrhu navođenja u ovoj tablici.

Prekid liječenja u bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

Nakon prekida terapije Tasignom u sklopu pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (TFR), bolesnici bi mogli osjetiti mišićno-koštane simptome učestalije nego prije prekida liječenja, npr. mijalgiju, bol u ekstremitetima, artralgiju, bol u kostima, bol u kralježnici ili mišićno-koštanu bol.

U kliničkom ispitivanju faze II s novodijagnosticiranim bolesnicima s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi (N=190), mišićno-koštani simptomi bili su prijavljeni u 24,7% bolesnika tijekom godine dana od prekida terapije Tasignom u usporedbi s 16,3% tijekom prethodne godine na terapiji Tasignom.

Opis odabranih nuspojava

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće nuspojave izvučene su iz iskustva nakon stavljanja Tasigne u promet putem spontanih prijava, slučajeva iz literature, programa proširenog pristupa i drugih kliničkih ispitivanja izuzev globalnih ispitivanja u svrhu registracije. S obzirom na to da se ne zna veličina populacije iz koje dolaze dobrovoljno prijavljeni slučajevi, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost niti odrediti uzročno-posljedičnu vezu s izloženošću nilotinibu.

Rijetka učestalost: slučajevi sindroma lize tumora bili su prijavljeni u bolesnika koji su primali terapiju lijekom Tasigna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su izolirani slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom u kojima je bio progutan nepoznati broj tvrdih kapsula Tasigne u kombinaciji s alkoholom i drugim lijekovima. Događaji su uključivali neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nisu bile prijavljene promjene EKG-a ili hepatotoksičnost. Ishod navedenih slučajeva bio je oporavak.

U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti i pružiti mu odgovarajuće suportivno liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE08

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti Abl tirozin kinaze Bcr-Abl onkoproteina i u staničnim linijama i u primarnim Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama. Nilotinib se s visokim afinitetom veže na ATP-vezno mjesto i snažno inhibira Bcr-Abl divljeg tipa te zadržava djelovanje protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika Bcr-Abl. Posljedično ovoj biokemijskoj aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i inducira apoptozu u staničnim linijama i u primarnim

Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama bolesnika s KML-om. U mišjim modelima KML-a, nilotinib primijenjen peroralno kao samostalni agens smanjuje tumorsku masu i produžuje vrijeme preživljavanja.

Nilotinib ima mali ili nikakav učinak na većinu ispitivanih protein kinaza, uključujući Src, osim na PDGF, Kit i Ephrin receptor kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže nakon peroralne primjene terapijskih doza preporučenih za liječenje KML-a (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4 Profil učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilaciju)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinička ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi Otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III je provedeno kako bi se odredila

djelotvornost nilotiniba u odnosu na imatinib u 846 odraslih bolesnika s citogenetski potvrđenim novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi s pozitivnim Philadelphia kromosomom. Bolesnicima je dijagnoza bila postavljena unutar šest mjeseci i nisu prethodno bili liječeni, uz izuzetak hidroksiureje i/ili anagrelida. Bolesnici su bili randomizirani u odnosu 1:1:1 za primjenu ili nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta na dan (n=282), nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta na dan (n=281) ili imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan (n=283). Randomizacija je bila stratificirana po pokazatelju rizika prema Sokalu u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Karakteristike na početku su bile dobro uravnotežene između tri skupine liječenja. Medijan dobi bio je 47 godina u obje skupine koje su primale nilotinib i 46 godina u skupini koja je primala imatinib, uz 12,8%, 10,0% i 12,4% bolesnika koji su imali ≥65 godina u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 400 mg imatiniba jedanput na dan. Bilo je nešto više muškaraca nego žena (56,0% u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 62,3% u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 55,8% u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Više od 60% bolesnika su bili bijele rase, 25% svih bolesnika su bili azijatskog porijekla.

Vrijeme analize primarnih podataka bilo je kada je svih 846 bolesnika završilo 12 mjeseci liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Naknadne analize uključuju podatke kada su bolesnici završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Medijan vremena liječenja bio je otprilike

70 mjeseci u terapijskoj skupini s nilotinibom i 64 mjeseca u skupini s imatinibom. Medijan jačine stvarne doze bio je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jedanput na dan. Ovo ispitivanje je u tijeku.

Primarni ishod djelotvornosti bio je veliki molekularni odgovor (MMR – engl. major molecular response) u 12. mjesecu. MMR je bio određen kao ≤0,1% Bcr-Abl/Abl% po međunarodnoj ljestvici izmjeren pomoću RQ-PCR, što odgovara ≥3 log sniženju Bcr-Abl transkripcije od standardizirane početne vrijednosti. Stopa MMR-a u 12. mjesecu je bila statistički značajno viša za 300 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (44,3% u odnosu na 22,3%, p<0,0001). Stopa MMR-a u 12. mjesecu je također bila statistički značajno viša za 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (42,7% u odnosu na 22,3%, p<0,0001).

Stope MMR-a u 3., 6., 9. i 12. mjesecu su bile 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Stopa MMR-a u 12., 24., 36., 48., 60. i 72. mjesecu prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Stopa velikog molekularnog odgovora (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg dva puta na

400 mg dva puta na

400 mg jedanput na

 

dan

dan

dan

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR u 12. mjesecu

 

 

 

Odgovor (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR u 24. mjesecu

 

 

 

Odgovor (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR u 36. mjesecu2

 

 

 

Odgovor (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR u 48 mjesecu3

 

 

 

Odgovor (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR u 60. mjesecu4

 

 

 

Odgovor (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR u 72. mjesecu5

 

 

 

Odgovor (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1P-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa za stopu odgovora (u odnosu na imatinib 400 mg) <0,0001

2Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki su uključeni kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 199 (35,2%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti MMR u 36. mjesecu (87 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan i 112 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripcija na početku (n=7) ili prekida sudjelovanja prije isteka 36-mjesečne vremenske točke (n=175).

3Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 305 (36,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 48. mjesecu (98 u skupini koja je primala 300 mg dva puta na dan, 88 u skupini koja je primala 400 mg dva puta na dan i 119 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 48. mjesecu (n=279).

4Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 322 (38,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 60. mjesecu (99 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 93 u skupini koja

je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 130 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=9), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 60. mjesecu (n=305).

5 Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 395 (46,7%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 72. mjesecu (130 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 110 u skupini koja je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 155 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=25), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 72. mjesecu (n=362).

Stope MMR-a prema različitim vremenskim točkama (uključujući bolesnike koji su postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih točaka kao osobe s odgovorom) prikazane su u kumulativnoj incidenciji MMR-a (vidjeti Sliku 1).

Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

 

 

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

Do 5. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

 

 

Do 2. godine

Do 3. godine

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

-a,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

71%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

Do 1. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

incidencija

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Za sve rizične skupine prema Sokalu, stope MMR-a u svim su vremenskim točkama ostale dosljedno više u dvjema skupinama koje su primale nilotinib nego u skupini koja je primala imatinib.

U retrospektivnoj analizi 91% (234/258) bolesnika koji su primali nilotinib 300 mg dva puta na dan postiglo je razine BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, u usporedbi sa 67% (176/264) bolesnika koji su primali imatinib 400 mg jedanput na dan. Bolesnici s razinama BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja imaju veće ukupno preživljavanje u 72. mjesecu u usporedbi s onima koji nisu postigli tu razinu molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na temelju Kaplan-Meierove analize vremena do prvog MMR-a vjerojatnost postizanja MMR-a u različitim vremenskim točkama bila je viša za nilotinib kako u dozi od 300 mg tako i u dozi od 400 mg dva puta na dan u usporedbi s imatinibom u dozi od 400 mg jedanput na dan (HR=2,17 i stratificirani log-rang p<0,0001 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba

jedanput na dan, HR=1,88 i stratificirani log-rang p<0,0001 između 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba jedanput na dan).

Udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan je u Tablici 6, dok je udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan na Slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici odgovaraju ≥4 log sniženju odnosno ≥4,5 log sniženju BCR-ABL transkripcija u odnosu na standardiziranu početnu vrijednost.

Tablica 6 Udjeli bolesnika s molekularnim odgovorom ≤0,01% (4 log sniženje) i ≤0,0032% (4,5 log sniženje)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg dva puta na dan

400 mg dva puta na dan

400 mg jedanput na dan

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

U 12. mjesecu

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

U 24. mjesecu

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

U 36. mjesecu

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

U 48. mjesecu

33,3

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

U 60. mjesecu

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

U 72. mjesecu

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Slika 2 Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,01% (4 log sniženje)

4

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

odgovora

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skali),%

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incidencija molekularnog

0,01%na internacionalnoj

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 5. godine

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

 

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 3. godine

56%; P < 0,0001

 

63%;

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 2. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 1. godine

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%;

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativna

(BCR-ABL

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Slika 3 Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,0032% (4,5 log sniženje)

 

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

4,5

internacionalnoj skali), %

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

molekularnog odgovora

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 5. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

incidencija

0,0032% na

 

 

 

 

 

Do 3. godine

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 1. godine

Do 2. godine

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

37%;

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

31%

 

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

P = 0,0002

 

33%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativna

(BCR-ABL

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena trajanja prvog MMR-a, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom 72 mjeseca među bolesnicima koji su postigli MMR bili su 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Potpuni citogenetski odgovor (CCyR – engl. complete cytogenetic response) je određen kao 0% Ph+ metafaza u koštanoj srži na temelju najmanje 20 procijenjenih metafaza. Najbolja stopa CCyR-a za 12 mjeseci (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 12 mjeseci kao oni s odgovorom) je bila statistički viša i za 300 mg i 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan, vidjeti Tablicu 7.

Stopa CCyR-a za 24 mjeseca (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 24 mjeseca kao oni s odgovorom) bila je statistički viša za skupine koje su primale 300 mg i

400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi sa skupinom koja je primala 400 mg imatinib jedanput na dan.

Tablica 7 Najbolja stopa potpunog citogenetskog odgovora (CcyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg dva puta na

400 mg dva puta na

400 mg jedanput na

 

dan

dan

dan

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Do 12. mjeseca

 

 

 

Odgovor (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Bez odgovora

19,9

22,1

35,0

p-vrijednost CMH* testa za stopu

<0,0001

0,0005

 

odgovora (u odnosu na 400 mg

 

 

 

imatiniba jedanput na dan)

 

 

 

Do 24. mjeseca

 

 

 

Odgovor (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Bez odgovora

13,1

15,3

23,0

p-vrijednost CMH* testa za stopu

0,0018

0,0160

 

odgovora (u odnosu na 400 mg

 

 

 

imatiniba jedanput na dan)

 

 

 

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom

72 mjeseca među bolesnicima koji su postigli CCyR bili su 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Progresija do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji definira se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentirane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične krize ili smrti povezane s KML-om. Progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu pri liječenju je zapažena u ukupno 17 bolesnika: u 2 bolesnika koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, u 3 bolesnika koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta na dan i u 12 bolesnika koji su primali 400 mg imatiniba jedanput na dan. Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize u 72. mjesecu bile su 99,3%, 98,7% odnosno 95,2% (HR=0,1599 i stratificirani log-rang p=0,0059 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2457 i stratificirani log-rang p=0,0185 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan). Nije bilo zabilježenih novih događaja progresije do ubrzane faze/blastične krize tijekom liječenja od vremena analize provedene nakon 2 godine.

Uključujući klonalnu evoluciju kao kriterij progresije, ukupno je 25 bolesnika imalo progresiju do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji do zaključnog dana (3 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 5 u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 17 u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize uključujući klonalnu evoluciju u 72. mjesecu bile su 98,7%, 97,9% odnosno 93,2% (HR=0,1626 i stratificirani log-rang p=0,0009 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2848 i stratificirani log-rang p=0,0085 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan).

Ukupno je 55 bolesnika umrlo tijekom liječenja ili tijekom praćenja nakon prekida liječenja (21 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 11 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 23 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Dvadeset i šest (26) od ovih 55 smrtnih slučajeva bilo je povezano s KML-om (6 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 4 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 16 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika koji su bili živi u 72. mjesecu bile su 91,6%, 95,8% odnosno 91,4% (HR=0,8934 i stratificirani log-rang p=0,7085 između 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,4632 i stratificirani log-rang p=0,0314 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba). Ako se kao

događaji razmatraju samo smrtni slučajevi povezani s KML-om, procijenjene stope ukupnog preživljavanja u 72. mjesecu bile su 97,7%, 98,5% odnosno 93,9% (HR=0,3694 i stratificirani log-rang p=0,0302 između 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,2433 i stratificirani log-rang p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba).

Prekid liječenja kod novodijagnosticiranih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 215 odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi liječenih nilotinibom u prvoj liniji tijekom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 izmjeren pomoću MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testa bilo je uključeno u nastavak liječenja nilotinibom tijekom dodatnih 52 tjedna (faza konsolidacije nilotiniba). 190 od 215 bolesnika (88,4%) ušlo je u fazu remisije bez liječenja (TFR) nakon što su postigli održani duboki molekularni odgovor tijekom faze konsolidacije, definiran prema sljedećim kriterijima:

-4 zadnje tromjesečne ocjene (napravljene svakih 12 tjedana) bile su najmanje MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tijekom jedne godine

-zadnja je ocjena bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-najviše dvije ocjene bile su između MR4 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Mjera primarnog ishoda bila je postotak bolesnika s MMR-om u 48. tjednu nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki bolesnik kojem je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao bolesnikom bez odgovora). Od 190 bolesnika koji su ušli u TFR fazu, 98 bolesnika (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) bilo je u MMR-u u 48. tjednu.

Osamdeset osam bolesnika (46,3%) prekinulo je TFR fazu zbog gubitka MMR-a, 1 (0,5%) zbog smrti od nepoznatog uzroka, 1 (0,5%) zbog liječničke odluke i 3 bolesnika (1,6%) zbog ispitanikove odluke. Od tih 88 bolesnika, 86 bolesnika ponovno je započelo liječenje nilotinibom, a 2 bolesnika su trajno prekinula ispitivanje. Osamdeset pet od tih 86 bolesnika (98,8%) ponovo je postiglo MMR, (jedan bolesnik trajno je prekinuo ispitivanje vlastitom odlukom), a 76 bolesnika (88,4%) ponovo je postiglo MR4,5 do isključnog datuma.

Kaplan-Meierova (KM) procjena medijana vremena na terapiji nilotinibom do ponovnog postizanja MMR-a, odnosno MR4,5, bila je 7,9 tjedana (95% CI: 5,1; 8,0), odnosno 13,1 tjedan (95% CI: 12,3; 15,7). KM procjene stopa MMR-a, odnosno MR4,5, u 24. tjednu nakon ponovnog početka terapije bile su 98,8 % (95% CI: 94,2; 99,9), odnosno 90,9 % (95% CI: 83,2; 96,0).

KM procjena medijana preživljenja bez liječenja (engl. treatment-free survival, TFS) nije još dostignuta (Slika 4); 99 od 190 bolesnika (52,1%) nije imalo TFS događaj.

Slika 4 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon početka TFR-a (potpuni skup podataka za analizu)

Preživljenje bez liječenja (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bol Dog

Cen

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pod rizikom: događaji

 

 

Vrijeme od TFR-a (tjedni)

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tasigna u pedijatrijskih bolesnika od rođenja do mlađih od 18 godina u liječenju kronične mijeloične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nilotinib postiže vršnu koncentraciju 3 sata nakon peroralne primjene. Apsorpcija nilotiniba nakon peroralne primjene je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U usporedbi s oralnom otopinom za piće (pH od 1,2 do 1,3) relativna bioraspoloživost kapsule nilotiniba otprilike je 50%. U zdravih dobrovoljaca, Cmax povećan je za 112%, a površina ispod krivulje serumske koncentracije u ovisnosti o vremenu (AUC) za 82%, uspoređujući uzimanje Tasigne natašte i sa hranom. Primjena Tasigne 30 minuta nakon hrane povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, a

2 sata nakon hrane za 15% (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Apsorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) mogla je biti snižena za otprilike 48% u bolesnika s potpunom gastrektomijom i 22% u bolesnika s djelomičnom gastrektomijom.

Distribucija

Omjer nilotiniba u krvi i plazmi je 0,71. Vezanje za proteine plazme je približno 98% temeljeno na podacima iz in vitro istraživanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi u zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna komponenta koja cirkulira u serumu. Niti jedan od metabolita ne utječe značajno na farmakološku aktivnost nilotiniba. Nilotinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4, uz mogući manji utjecaj

CYP2C8.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze radiooznačenog nilotiniba u zdravih ispitanika, više od 90% doze eliminiralo se unutar 7 dana, prvenstveno stolicom (94% doze). Na nepromijenjeni dio lijeka otpada 69% doze.

Prividno poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na približno 17 sati prema farmakokinetici višestrukih doza pri doziranju jednom dnevno. Razlike u farmakokinetici nilotiniba među bolesnicima bile su umjereno do visoko izražene.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže ovisna je o dozi, dok su povećanja sistemske izloženosti u dozama višim od 400 mg primijenjenim jedanput na dan manje proporcionalna dozi. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu uz dozu od 400 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže bila je 35% viša nego uz dozu od 800 mg jedanput na dan. Sistemska izloženost (AUC) nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže pri razini doze od 400 mg dva puta na dan bila je približno 13,4% viša nego pri razini doze od 300 mg dva puta na dan. Prosječne najniže i vršne koncentracije nilotiniba nakon 12 mjeseci bile su približno 15,7% više nakon 400 mg dva puta na dan u usporedbi s 14,8% nakon 300 mg dva puta na dan. Nije bilo značajnog povećanja izloženosti nilotinibu kod povećanja doze od 400 mg dva puta na dan na 600 mg dva puta na dan.

Stanje dinamičke ravnoteže je u biti postignuto do 8. dana. Povećanje serumske izloženosti nilotinibu između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 2 puta za doziranje jedanput na dan i 3,8 puta za doziranje dva puta na dan.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primjena jednokratne doze od 400 mg nilotiniba koristeći 2 tvrde kapsule od 200 mg kod kojih je sadržaj svake tvrde kapsule pomiješan u jednoj čajnoj žličici kaše od jabuke bioekvivalentna primjeni jednokratne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod nilotiniba su provedena ispitivanja farmakološke sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti (na štakorima i miševima).

Nilotinib nema učinaka na CNS ni na respiratorne funkcije. In vitro ispitivanja sigurnosti srčanih parametara pokazala su pretklinički signal za produženje QT intervala, temeljeno na blokiranju hERG protoka i produženju trajanja akcijskog potencijala u izoliranim zečjim srcima pod djelovanjem nilotiniba. Nisu zabilježeni učinci na mjerenja EKG-a u pasa ili majmuna liječenih do 39 tjedana ili u posebnom telemetrijskom ispitivanju u pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u pasa u trajanju do 4 tjedna i u cinomolgus majmuna do

9 mjeseci pokazala su da je jetra primarni ciljni organ toksičnosti nilotiniba. Promjene su uključivale povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze i patohistološke nalaze (uglavnom hiperplazija/hipertrofija sinusoidalnih stanica ili Kupfferovih stanica, hiperplazija žučnog voda i periportalna fibroza). Općenito su promjene biokemijskih parametara bile potpuno reverzibilne nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna, dok su histološke promjene bile djelomično reverzibilne. Izloženosti uz najniže razine doza pri kojima su zamijećeni učinci na jetru bile su niže nego izloženost u ljudi u dozi od 800 mg/dan. Zapažene su samo manje jetrene promjene u miševa i štakora liječenih do

26 tjedana. Uglavnom reverzibilno povećanje razine kolesterola zapaženo je u štakora, pasa i majmuna.

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima te u sisavaca u in vitro i in vivo sistemima sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod štakora glavni ciljni organ za ne-neoplasične lezije bila je maternica (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih stanica, upala i/ili epitelna hiperplazija). Nije bilo dokaza karcinogenosti uslijed primjene nilotiniba u dozi od 5, 15 i

40 mg/kg/dan. Izloženost (u smislu AUC-a) pri najvišoj dozi predstavljala je otprilike 2x do 3x dnevnu izloženost kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže (na temelju AUC-a) nilotinibu pri dozi od 800 mg/dan.

U 26-tjednom ispitivanju karcinogenosti na Tg.rasH2 miševima, u kojem je nilotinib primjenjivan u dozi od 30, 100 i 300 mg/kg/dan, otkriveni su kožni papilomi/karcinomi pri 300 mg/kg, što predstavlja otprilike 30 do 40 puta (temeljeno na AUC-u) veću izloženost od one u ljudi pri najvišoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjenoj kao 400 mg dvaput dnevno). Razina bez uočenih učinaka za neoplastične lezije na koži bila je 100 mg/kg/dan, što predstavlja otprilike 10 do 20 puta veću izloženost od one u ljudi pri najvišoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjenoj kao 400 mg dvaput dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije bili su koža (epidermalna hiperplazija), rastući zubi (degeneracija/atrofija cakline gornjih sjekutića i upala zubnog mesa/odontogenog epitela sjekutića) i timus (povećana incidencija i/ili težina smanjenja broja limfocita).

Nilotinib ne inducira teratogenezu, ali je embrio- i fetotoksičan u dozama koje su također izazvale toksičnost u majke. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u ispitivanjima fertilnosti u oba spola, kao i u embriotoksičnom ispitivanjima, u kojima su bile liječene ženke. Smrt embrija i učinci na fetus u štakora (uglavnom smanjenje težine fetusa, preuranjeno spajanje kostiju lica (sraštena maksila i zigomatična kost), promjene organa i kostura) te povećana resorpcija fetusa i promjene kostura u zečeva prikazane su u embriotoksičnim ispitivanjima. U pre- i postnatalnim ispitivanjima u štakora, izloženost majke nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne težine mladunčadi povezane s promjenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjeno parenje i plodnost potomaka. Izloženost nilotinibu u ženki uz doze pri kojima se ne zamjećuje štetno djelovanje (No-Observed-Adverse-Effect-Level) u pravilu je niže ili jednako izloženosti u ljudi uz dozu od

800 mg/dan.

U razvojnom ispitivanju u mladih štakora, nilotinib se mladim štakorima davao putem prisilne peroralne primjene od prvog tjedna nakon okota do mlađe odrasle dobi (70 dana nakon okota) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Uz standardne parametre ispitivanja, napravljene su procjene razvojnih oznaka, učinaka na središnji živčani sustav, parenje i plodnost. Na temelju sniženja tjelesne težine u oba spola i odgođenog odvajanja prepucija u mužjaka (što može biti povezano sa sniženjem tjelesne težine), doza od 6 mg/kg/dan se smatrala dozom bez opaženog učinka (No-Observed-Effect-Level) u mladih štakora. Mladi štakori nisu imali pojačanu osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle. Osim toga, profil toksičnosti je bio usporediv s onim opaženim u odraslih štakora.

Nije zamijećeno djelovanje na broj/pokretljivost sperme ili na fertilitet u muških i ženskih štakora čak s najvišim ispitivanim dozama, koje su približno 5 puta veće od preporučene doze za primjenu u ljudi.

Nilotinib apsorbira svjetlo u UV-B i UV-A rasponu, distribuira se u kožu te pokazuje fototoksični potencijal in vitro, bez zabilježenog učinka in vivo. Radi toga je rizik od fotosenzibilnosti uzrokovane nilotinibom vrlo nizak.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tvrde kapsule laktoza hidrat krospovidon poloksamer 188

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/Al blisteri.

Tasigna je dostupna u sljedećim pakiranjima:

jedinična pakiranja koja sadrže 28 tvrdih kapsula (7 dnevnih blistera, svaki sadrži 4 tvrde kapsule) ili 40 tvrdih kapsula (5 blistera, svaki sadrži 8 tvrdih kapsula).

višestruka pakiranja koja sadrže 112 (4 pakiranja po 28) tvrdih kapsula, 120 (3 pakiranja po 40) tvrdih kapsula ili 392 (14 pakiranja po 28) tvrde kapsule.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/422/005-006

EU/1/07/422/009-010

EU/1/07/422/013

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. studenog 2012.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Tasigna 200 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 200 mg nilotiniba (u obliku nilotinibklorid hidrata)

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna tvrda kapsula sadrži 156,11 mg laktoze (u obliku laktoze hidrata).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula

Bijeli do žućkasti prašak u svijetložutoj neprozirnoj tvrdoj želatinskoj kapsuli, veličine 0 s crvenom oznakom „NVR/TKI“ u središnjem dijelu.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Tasigna je indicirana za liječenje odraslih bolesnika:

-s novodijagnosticiranom kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) u kroničnoj fazi s pozitivnim Philadelphia kromosomom,

-u kroničnoj i ubrzanoj fazi KML-a s pozitivnim Philadelphia kromosomom s rezistencijom ili intolerancijom na prethodno liječenje, uključujući imatinib. Podaci o djelotvornosti u bolesnika s KML-om u blastičnoj krizi nisu dostupni.

4.2 Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom.

Doziranje

Preporučena doza Tasigne je:

-300 mg dva puta na dan u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi,

-400 mg dva puta na dan u bolesnika u kroničnoj ili ubrzanoj fazi KML-a s rezistencijom ili

intolerancijom na prethodno liječenje.

Liječenje treba nastaviti dokle god je ono korisno za bolesnika.

Za dozu od 300 mg dva puta na dan, dostupne su tvrde kapsule od 150 mg.

Ako bolesnik propusti uzeti jednu dozu lijeka, ne smije uzimati dodatnu, već samo sljedeću redovnu propisanu dozu lijeka.

Bolesnici s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi koji su bili liječeni

Tasignom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održani duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid liječenja može se razmotriti kod podobnih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi koji su bili liječeni Tasignom od 300 mg dvaput na dan tijekom najmanje 3 godine ako se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije

prekida terapije. Prekid terapije Tasignom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s

KML-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod podobnih bolesnika koji prekinu terapiju Tasignom moraju se pratiti razine BCR-ABL transkripcija i kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom svakog mjeseca tijekom godine dana, zatim svakih 6 tjedana tijekom druge godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Praćenje razina BCR-ABL transkripcija mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora po međunarodnoj ljestvici (engl. International Scale, IS) s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

U bolesnika koji izgube MR4 odgovor (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) tijekom faze bez liječenja, potrebno je pratiti razine BCR-ABL transkripcija svaka 2 tjedna dok se ne vrate u raspon između MR4 i MR4,5. Bolesnici koji tijekom najmanje 4 uzastopna mjerenja održe razine BCR-ABL između MMR i MR4 mogu se vratiti na početni raspored praćenja.

Bolesnici koji izgube MMR moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju Tasignom potrebno je ponovo započeti u dozi od 300 mg dvaput na dan ili u smanjenoj dozi od 400 mg jedanput na dan ako je bolesniku bila smanjena doza prije prekida terapije. Kod bolesnika koji ponovo započnu terapiju Tasignom potrebno je mjesečno pratiti razine BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi MMR te svakih 12 tjedana nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor (MR4,5) na Tasigni nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid liječenja može se razmotriti kod podobnih bolesnika s KML-om s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+) u kroničnoj fazi koji su bili liječeni Tasignom tijekom najmanje 3 godine ako se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno prije prekida terapije. Prekid terapije Tasignom mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s KML-om (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Kod podobnih bolesnika koji prekinu terapiju Tasignom moraju se pratiti razine BCR-ABL transkripcija i kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom svakog mjeseca tijekom godine dana, zatim svakih 6 tjedana tijekom druge godine, a nakon toga svakih 12 tjedana. Praćenje razina BCR-ABL transkripcija mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora po međunarodnoj ljestvici (IS) s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS).

Bolesnici s potvrđenim gubitkom MR4 odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS) tijekom faze bez liječenja (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 tjedna koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) moraju ponovo započeti liječenje u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju Tasignom potrebno je ponovno započeti u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dvaput na dan. Kod bolesnika koji ponovo započnu terapiju Tasignom potrebno je mjesečno pratiti razine BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prijašnji veliki molekularni odgovor ili razina MR4 te svakih 12 tjedana nakon toga (vidjeti dio 4.4).

Prilagođavanja ili izmjene doze

Primjena Tasigne može se privremeno prekinuti i/ili se može smanjiti doza pri pojavi hematološke toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koja nije povezana s podležećom leukemijom (vidjeti

Tablicu 1).

Tablica 1 Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Novodijagnosticirani

ABN* <1,0 x 109/l i/ili broj

1.

Liječenje Tasignom se mora prekinuti i

KML u kroničnoj fazi

trombocita <50 x 109/l

 

pratiti broj krvnih stanica.

uz primjenu 300 mg dva

 

2.

Liječenje se mora nastaviti unutar

puta na dan

 

 

2 tjedna s prijašnjom dozom ako je ABN

i

 

 

>1,0 x 109/l i/ili trombociti >50 x 109/l.

kronična faza KML s

 

3.

Ako je broj krvnih stanica i dalje nizak,

rezistencijom ili

 

 

može biti potrebno smanjiti dozu na

intolerancijom na

 

 

400 mg jedanput na dan.

imatinib uz primjenu

 

 

 

400 mg dva puta na dan

 

 

 

Ubrzana faza KML-a s

ABN* <0,5 x 109/l i/ili broj

1.

Liječenje Tasignom se mora prekinuti i

rezistencijom ili

trombocita <10 x 109/l

 

pratiti broj krvnih stanica.

intolerancijom na

 

2.

Liječenje se mora nastaviti unutar

imatinib uz primjenu

 

 

2 tjedna s prijašnjom dozom ako je ABN

400 mg dva puta na dan

 

 

>1,0 x 109/l i/ili trombociti >20 x 109/l.

 

 

3.

Ako je broj krvnih stanica i dalje nizak,

 

 

 

može biti potrebno smanjiti dozu na

 

 

 

400 mg jedanput na dan.

* ABN = apsolutni broj neutrofila

 

 

Ako se razvije klinički značajna umjerena ili teška nehematološka toksičnost, doziranje treba prekinuti te se može nastaviti u dozi od 400 mg jedanput na dan nakon nestanka toksičnosti. Ako je klinički primjereno, može se razmotriti ponovno povećanje doze na početnu dozu od 300 mg dva puta na dan u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi ili na 400 mg dva puta na dan u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib.

Povećanje vrijednosti serumske lipaze: kod povećanja vrijednosti serumske lipaze 3.–4. stupnja, dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. Razine serumske lipaze treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

Povećanje vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza: kod povećanja vrijednosti bilirubina i jetrenih transaminaza 3.–4. stupnja, dozu treba smanjiti na 400 mg jedanput na dan ili prekinuti doziranje. Razine bilirubina i jetrenih transaminaza treba mjeriti jednom mjesečno ili kad je klinički indicirano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika faze III ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi te približno 30% ispitanika faze II ispitivanja u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib je bilo u dobi od 65 godina ili više. Sigurnost i djelotvornost u bolesnika u dobi od ≥65 godina u usporedbi s odraslima u dobi od 18 do 65 godina nije se značajno razlikovala.

Oštećenje bubrega

Nisu provedena klinička ispitivanja u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega.

Budući da se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se pad ukupnog tjelesnog klirensa u bolesnika s oštećenjem bubrega.

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima umjeren učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem jetre. Međutim potreban je oprez pri liječenju bolesnika s oštećenjem jetre

(vidjeti dio 4.4).

Srčani poremećaji

Bolesnici s nekontroliranim ili značajnim srčanim poremećajima (kao što je nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Potreban je oprez u bolesnika s relevantnim srčanim poremećajima (vidjeti dio

4.4).

Uz liječenje Tasignom zabilježene su povišene razine ukupnog kolesterola u serumu (vidjeti dio 4.4). Potrebno je odrediti profil lipida prije početka liječenja Tasignom, procijeniti ga u 3. i 6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije.

Uz liječenje Tasignom zabilježene su povišene razine glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4). Potrebno je ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja Tasignom te ih pratiti tijekom liječenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Tasigne u djece od rođenja do dobi mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Ne preporučuje se primjena Tasigne u pedijatrijskih bolesnika zbog nedostatnih podataka o sigurnosti primjene i djelotvornosti.

Način primjene

Tasignu treba uzimati dva puta na dan u razmaku od približno 12 sati i ne smije se uzimati s hranom. Tvrde kapsule se trebaju uzimati s vodom i progutati cijele. Hrana se ne smije uzimati 2 sata prije uzimanja doze te se ne smije uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja doze.

Bolesnici koji ne mogu progutati tvrde kapsule mogu pomiješati sadržaj svake tvrde kapsule u jednoj čajnoj žličici kaše od jabuke (jabučnog pirea) i odmah ju uzeti. Ne smije se uzeti više od jedne čajne žličice kaše od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Mijelosupresija

Liječenje Tasignom je povezano s trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom (Opći kriteriji toksičnosti 3.–4. stupnja Nacionalnog instituta za karcinom - National Cancer Institute). Učestalost pojavljivanja je veća u bolesnika s KML-om s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, posebno u bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi. Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka dva tjedna tijekom prva 2 mjeseca te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je u pravilu reverzibilna i najčešće se može riješiti privremenim prestankom primjene ili smanjenjem doze

Tasigne (vidjeti dio 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazalo se da Tasigna, ovisno o koncentraciji, produžava repolarizaciju srčanih klijetki što se očituje produženim QT intervalom na standardnom EKG-u.

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi koji su primali

300 mg nilotiniba dva puta na dan, promjena srednjeg prosječnog vremena QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6 msek u odnosu na početnu vrijednost. Niti jedan bolesnik nije imao QTcF >480 msek. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U ispitivanju faze II u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta na dan, promjene u srednjem prosječnom vremenu QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bile su 5, odnosno 8 msek u odnosu na početne vrijednosti. QTcF od >500 msek opažen je u <1% ovih bolesnika. Nisu zapažene epizode torsade de pointes u kliničkim ispitivanjima.

U ispitivanju zdravih dobrovoljaca u kojih je izloženost bila usporediva s izloženošću u bolesnika, vremenski uprosječena srednja vrijednost placebo-oduzete QTcF promjene u odnosu na početnu vrijednost bio je 7 msek (CI ± 4 msek). Niti jedan ispitanik nije imao QTcF >450 msek. Osim toga, nisu bile zamijećene klinički značajne aritmije tijekom trajanja ispitivanja. Osobito nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može se pojaviti ako se nilotinib primjenjuje na neodgovarajući način zajedno sa snažnim CYP3A4 inhibitorima i/ili lijekovima za koje se zna da produžuju QT interval i/ili s hranom (vidjeti dio 4.5). Hipokalijemija i hipomagnezijemija mogu također pojačati ovaj učinak. Produženje QT intervala može povećati rizik od smrtnog ishoda.

Tasigna se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s produženim QT intervalom ili sa značajnim rizikom od njegova razvoja, kao što su oni:

-s prirođenim sindromom produženog QT intervala.

-s nekontroliranim ili ozbiljnim srčanim bolestima, uključujući nedavni infarkt miokarda, kongestivno zatajenje srca, nestabilnu anginu ili klinički značajnu bradikardiju.

-koji uzimaju antiaritmike ili druge tvari koje dovode do produženja QT intervala. Savjetuje se stalno praćenje utjecaja na QT interval te se preporučuje učiniti bazični EKG prije

početka liječenja Tasignom, kao i kada je klinički indicirano. Hipokalijemija ili hipomagnezijemija moraju se korigirati prije primjene Tasigne i trebaju se periodički pratiti tijekom liječenja.

Iznenadna smrt

Rijetki slučajevi (0,1 do 1%) iznenadnih smrti bili su prijavljeni u bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi u kojih se razvila rezistencija ili intolerancija na imatinib koji su u povijesti bolesti imali srčanu bolest ili značajne srčane čimbenike rizika. Često se radilo o bolesnicima koji su uz osnovnu malignu bolest imali značajan komorbiditet te konkomitantnu terapiju. Jedan od mogućih uzroka iznenadne smrti su i smetnje repolarizacije ventrikula. U ispitivanju faze III u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi nisu bili prijavljeni slučajevi iznenadne smrti.

Zadržavanje tekućine i edem

Teški oblici zadržavanja tekućine kao što su pleuralni izljev, plućni edem i perikardijalni izljev bili su manje često (0,1 do 1%) uočeni u ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om. Slični su događaji bili uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. Neočekivani, brzi porast tjelesne težine treba pažljivo istražiti. Ako se pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tekućine tijekom liječenja nilotinibom, potrebno je ocijeniti etiologiju i bolesnike liječiti sukladno tome (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji bili su zabilježeni u randomiziranom ispitivanju faze III na bolesnicima s novodijagnosticiranim KML-om i uočeni u izvješćima nakon stavljanja lijeka u promet. U ovom kliničkom ispitivanju s medijanom vremena na terapiji od 68,5 mjeseci, kardiovaskularni događaji 3.-4. stupnja uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% uz 300 mg i 1,1% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan), ishemijsku bolest srca (2,2% uz 300 mg i 6,1% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan) te ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% uz 300 mg i 2,2% uz 400 mg nilotiniba dvaput na dan). Bolesnicima treba savjetovati da odmah potraže liječničku pomoć ako primijete akutne znakove ili simptome kardiovaskularnih događaja. Potrebno je ocijeniti kardiovaskularni status bolesnika i pratiti čimbenike kardiovaskularnog rizika te ih aktivno zbrinjavati tijekom terapije Tasignom u skladu sa standardnim smjernicama. Za zbrinjavanje čimbenika kardiovaskularnog rizika treba propisati odgovarajuću terapiju (vidjeti dio 4.2 za upute o zbrinjavanju nehematoloških toksičnosti).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog

zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Tasignom. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Tasignom potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije

(vidjeti dio 4.8).

Posebno praćenje bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uvjeta za prekid liječenja

Podobni bolesnici za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripcije, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, mogu se uzeti u obzir za prekid liječenja. Bolesnici moraju imati tipične BCR-ABL transkripcije kako bi bila moguća kvantifikacija BCR-ABL, ocjenjivanje dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon prekida liječenja Tasignom.

Praćenje bolesnika koji su prekinuli terapiju

Učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija u bolesnika podobnih za prekid liječenja mora se obaviti kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za mjerenje razina molekularnog odgovora s osjetljivošću od najmanje MR4,5 (MR4,5=BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Razine BCR-ABL transkripcija moraju se ocijeniti prije i za vrijeme prekida liječenja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna mjerenja u razmaku od najmanje 4 tjedna koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) potaknut će ponovno započinjanje liječenja u roku od 4 tjedna od trenutka saznanja o gubitku remisije. Tijekom faze bez liječenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje razina BCR-ABL transkripcija i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (vidjeti dio 4.2). U bolesnika koji nisu postigli MMR tri mjeseca nakon ponovnog započinjanja liječenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinazne domene BCR-ABL.

Laboratorijske pretrage i praćenje

Lipidi u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 1,1% bolesnika liječenih s

400 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja ukupnog kolesterola 3.- 4. stupnja; međutim, povišenja 3.- 4. stupnja nisu bila zabilježena u skupini koja je primala dozu od 300 mg dva puta na dan (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se odrediti profil lipida prije početka liječenja Tasignom, procijeniti ga u 3. i 6. mjesecu nakon početka terapije te najmanje jedanput godišnje tijekom kronične terapije

(vidjeti dio 4.2). Ako je potreban inhibitor HMG-CoA reduktaze (lijek za snižavanje lipida), vidjeti dio 4.5 prije početka liječenja budući da se određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze također metaboliziraju putem CYP3A4.

Glukoza u krvi

U ispitivanju faze III u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om 6,9% bolesnika liječenih s

400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 7,2% bolesnika liječenih s 300 mg nilotiniba dva puta na dan imalo je povišenja glukoze u krvi 3.- 4. stupnja. Preporučuje se ocijeniti razine glukoze u krvi prije početka liječenja Tasignom te ih pratiti tijekom liječenja, prema kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.2). Ako nalazi pretraga opravdavaju terapiju, liječnici trebaju slijediti svoje lokalne standarde prakse i smjernice za liječenje.

Interakcije s drugim lijekovima

Treba izbjegavati primjenu Tasigne sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (kao što su između ostalih ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ako je potrebno liječenje

bilo kojim od ovih lijekova, preporučuje se prekinuti primjenu Tasigne ako je moguće (vidjeti dio 4.5). Ako se ne može privremeno prekinuti liječenje Tasignom, potrebno je pratiti svakog pojedinog bolesnika zbog mogućeg produženja QT intervala (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 5.2).

Istodobna primjena Tasigne s lijekovima koji snažno induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) može smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. Radi toga u bolesnika koji primaju Tasignu treba primijeniti drugi lijek s manjim potencijalom indukcije CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).

Učinak hrane

Bioraspoloživost nilotiniba povećava se uzimanjem hrane. Tasigna se ne smije uzimati zajedno s hranom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5), nego 2 sata nakon obroka. Hranu ne treba uzimati najmanje jedan sat nakon uzimanja doze. Treba izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira

CYP3A4. Bolesnici koji ne mogu progutati tvrde kapsule mogu pomiješati sadržaj svake tvrde kapsule u jednoj čajnoj žličici kaše od jabuke i odmah ju uzeti. Ne smije se uzeti više od jedne čajne žličice kaše od jabuke niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Oštećenje jetre ima skroman učinak na farmakokinetiku nilotiniba. Jednokratno primijenjena doza od

200 mg nilotiniba dovela je do povećanja AUC-a od 35% u ispitanika s blagim, 35% u ispitanika s umjerenim i 19% u ispitanika s teškim oštećenjem jetre u usporedbi s kontrolnom skupinom ispitanika s normalnom funkcijom jetre. Predviđeni Cmax nilotiniba u stanju dinamičke ravnoteže pokazao je povećanje od 29%, 18%, odnosno 22%. Bolesnici s vrijednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 (ili >5 ako je povezano s bolešću) i/ili ukupnog bilirubina >1,5 puta većim od gornje granice referentnog raspona bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Metabolizam nilotiniba većim se dijelom odvija preko jetre. Bolesnici s oštećenjem jetre mogu, stoga, biti jače izloženi djelovanju nilotiniba te je pri njihovom liječenju potreban oprez (vidjeti dio 4.2).

Serumska lipaza

Opaženo je povećanje vrijednosti serumske lipaze. Oprez je potreban u bolesnika s upalom gušterače u anamnezi. U slučaju kada su povišenja serumske lipaze praćena trbušnim simptomima, primjenu Tasigne treba prekinuti i napraviti odgovarajuće pretrage kako bi se isključila upala gušterače.

Potpuna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba mogla bi biti smanjena u bolesnika s potpunom gastrektomijom (vidjeti dio 5.2). Potrebno je razmotriti češći nadzor ovih bolesnika.

Sindrom lize tumora

Zbog mogućeg nastanka sindroma lize tumora preporučuje se korekcija klinički značajne dehidracije i liječenje visokih razina mokraćne kiseline prije početka liječenja Tasignom (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Tasigna tvrde kapsule sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Tasigna se može primijeniti u kombinaciji s hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije granulocitnih kolonija (G-CSF) ako je klinički indicirano. Može se primijeniti s hidroksiurejom ili anagrelidom ako je klinički indicirano.

Nilotinib se pretežno metabolizira u jetri i također je supstrat za P-glikoprotein (P-gp), efluks pumpu za mnoge lijekove. Radi toga, na apsorpciju i posljedičnu eliminaciju sistemski apsorbiranog nilotiniba mogu utjecati tvari koje djeluju na CYP3A4 i/ili P-gp.

Tvari koje mogu povećati koncentraciju nilotiniba u serumu

Istodobna primjena nilotiniba s imatinibom (supstrat i moderator P-gp i CYP3A4) imala je blagi inhibitorni učinak na CYP3A4 i/ili P-gp. AUC imatiniba je bio povećan za 18% do 39%, a AUC nilotiniba je bio povećan za 18% do 40%. Nije vjerojatno da su ove promjene klinički značajne.

Izloženost nilotinibu u zdravih ispitanika bila je 3 puta veća pri istodobnoj primjeni snažnog inhibitora CYP3A4 ketokonazola. Istodobno liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin se treba izbjegavati

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se također očekivati s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu lijekova koji ne inhibiraju CYP3A4 ili ga minimalno inhibiraju.

Tvari koje mogu smanjiti koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, snižava Cmax nilotiniba za 64% i umanjuje AUC nilotiniba za 80%. Rifampicin i nilotinib se ne smiju istodobno koristiti.

Istodobna primjena drugih lijekova koji induciraju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i gospina trava) vjerojatno će smanjiti izloženost nilotinibu do klinički značajnih razmjera. U bolesnika u kojih je indicirana primjena induktora CYP3A4 treba primijeniti druge lijekove koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Topljivost nilotiniba ovisna je o pH, uz nižu topljivost pri višem pH. U zdravih ispitanika koji su primali esomeprazol u dozi od 40 mg jedanput na dan tijekom 5 dana, želučani pH je bio značajno povećan, ali je apsorpcija nilotiniba bila umjereno snižena (27% sniženje u Cmax i 34% sniženje AUC0-∞). Nilotinib se može istodobno koristiti s esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe ako je potrebno.

U ispitivanju provedenom na zdravim ispitanicima nije opažena značajna promjena u farmakokinetici nilotiniba prilikom primjene jednokratne doze od 400 mg Tasigne 10 sati nakon i 2 sata prije primjene famotidina. Stoga, kada je potrebna istodobna terapija blokatorima H2 receptora, primjena je moguća oko 10 sati prije i oko 2 sata nakon uzimanja doze Tasigne.

U istome, prethodno spomenutome ispitivanju primjena antacida (aluminij hidroksid/magnezij hidroksid/simetikon) 2 sata prije ili poslije jednokratne doze od 400 mg Tasigne također nije promijenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga se, ako je potrebno, antacid može primijeniti oko 2 sata prije ili oko 2 sata nakon doze Tasigne.

Tvari čije bi koncentracije u serumu nilotinib mogao promijeniti

In vitro je nilotinib relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, uz najnižu Ki vrijednost za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

Ispitivanje jednokratne doze interakcije lijekova u zdravih dobrovoljaca s 25 mg varfarina, osjetljivog CYP2C9 supstrata, i 800 mg nilotiniba nije dovelo do promjena farmakokinetičkih parametara varfarina ili farmakodinamike varfarina mjerene kao protrombinsko vrijeme (PV) i međunarodni normalizirani omjer (INR – engl. international normalised ratio). Nema podataka u stanju dinamičke ravnoteže. Ovo ispitivanje ukazuje da je značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje vjerojatna do doze od 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka u stanju dinamičke ravnoteže, preporučuje se nadzor farmakodinamičkih parametara varfarina (INR ili PV) nakon početka terapije nilotinibom (najmanje tijekom prva 2 tjedna).

U bolesnika s KML-om, nilotinib primijenjen u dozi od 400 mg dvaput na dan tijekom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (AUC i Cmax) peroralnom midazolamu (supstratu CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umjereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lijekovima koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom. Moglo bi biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lijekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju uzak

terapijski indeks (uključujući, između ostalih, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primjenjuju istodobno s nilotinibom.

Antiaritmici i druge tvari koje mogu produžiti QT interval

Nilotinib se treba oprezno primjenjivati u bolesnika koji imaju ili mogu razviti produženi QT interval, uključujući one bolesnike koji uzimaju antiaritmike, kao što su amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin i sotalol ili ostale lijekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao što su klorokin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon i moksifloksacin (vidjeti dio 4.4).

Interakcije s hranom

Hrana može povećati apsorpciju i bioraspoloživost Tasigne, čime se postiže viša koncentracija u serumu (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.2). Potrebno je izbjegavati sok od grejpa i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja Tasignom i do dva tjedna nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni nilotiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Tasigna se ne smije primjenjivati u trudnoći, osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje nilotinibom. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica se mora obavijestiti o mogućem riziku za fetus.

Ako žena liječena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid liječenja temeljem kriterija koji trebaju biti ispunjeni za prekid liječenja kako je opisano u dijelovima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama u bolesnica tijekom pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako je planirana trudnoća tijekom TFR faze, bolesnica se mora obavijestiti o mogućoj potrebi za ponovnim započinjanjem liječenja Tasignom tijekom trudnoće

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se nilotinib u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci u životinja pokazali su da se nilotinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Tasigna se ne bi trebala primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Ispitivanja u životinja nisu pokazala učinak na plodnost muških i ženskih štakora (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja utjecaja nilotiniba na sposobnost upravljanja vozilom i rada sa strojevima nisu provedena.

Bolesnici s omaglicom, umorom, poremećajima vida ili drugim nuspojavama koje mogu utjecati na sposobnost sigurnog upravljanja vozilom ili rada sa strojevima trebaju prestati s tim aktivnostima sve dok traju nuspojave (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Podaci navedeni u nastavku prikazuju izloženost Tasigni u ukupno 717 bolesnika iz randomiziranog ispitivanja faze III u novodijagnosticiranih bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi liječenih preporučenom dozom od 300 mg dva puta na dan (n=279) i iz otvorenog multicentričnog ispitivanja faze II u bolesnika s KML-om u kroničnoj (n=321) i ubrzanoj fazi (n=137) s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su liječeni preporučenom dozom od 400 mg dva puta na dan.

Navedene su i sigurnosne informacije iz dvaju ispitivanja prekida liječenja Tasignom.

Bolesnici s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi

Medijan trajanja izloženosti lijeku bio je 60,5 mjeseci (raspon od 0,1-70,8 mjeseci).

Najčešće (≥10%) nehematološke nuspojave bile su osip, svrbež, glavobolja, mučnina, umor, alopecija, mijalgija i bol u gornjem dijelu trbuha. Većina ovih nuspojava bila je blaga do umjerena s obzirom na težinu. Konstipacija, suha koža, astenija, grčevi u mišićima, proljev, artralgija, bol u trbuhu, povraćanje i periferni edem rjeđe (<10% i ≥5%) su zapaženi i bili su blagi do umjereni s obzirom na težinu.

Hematološka toksičnost kao posljedica liječenja uključuje mijelosupresiju: trombocitopeniju (18%), neutropeniju (15%) i anemiju (8%). Biokemijske nuspojave na lijek uključuju povišenje alanin aminotransferaze (24%), hiperbilirubinemiju (16%), povišenje aspartat aminotransferaze (12%), povišenje lipaze (11%), povišenje bilirubina u krvi (10%), hiperglikemiju (4%), hiperkolesterolemiju

(3%) i hipertigliceridemiju (<1%). Pleuralni, odnosno perikardijalni izljevi, neovisno o uzroku, pojavili su se u 2%, odnosno <1% bolesnika liječenih Tasignom 300 mg dva puta na dan. Gastrointestinalno krvarenje prijavljeno je u 3% bolesnika.

Promjena vremenski uprosječene srednje vrijednosti QTcF intervala u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6 msek u odnosu na početnu vrijednost. Niti jedan bolesnik nije imao QTcF >500 msek tijekom primjene ispitivanog lijeka. Produženje QTcF veće od 60 msek u odnosu na početnu vrijednost opaženo je u <1% bolesnika tijekom primjene ispitivanog lijeka. Nisu primijećeni slučajevi iznenadne smrti ili epizode torsade de pointes (prolazne ili dugotrajne). U bilo kojem trenutku tijekom liječenja nije bio zapažen pad srednje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF – engl. left ventricular ejection fraction) u odnosu na početnu vrijednost. Tijekom liječenja, niti jedan bolesnik nije imao LVEF <45% niti potpuno smanjenje LVEF za više od 15%.

Prekid primjene lijeka zbog nuspojava bio je uočen u 10% bolesnika.

Bolesnici s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib

Podaci prikazani u nastavku odražavaju izloženost Tasigni u 458 bolesnika u otvorenom multicentričnom ispitivanju faze II u bolesnika s KML-om u kroničnoj (n=321) i ubrzanoj fazi (n=137) s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su liječeni preporučenom dozom od

400 mg dva puta na dan.

Najčešće (≥10%) nehematološke nuspojave povezane s primjenom lijeka bile su osip, svrbež, mučnina, umor, glavobolja, povraćanje, mijalgija, konstipacija i proljev. Većina ovih nuspojava bila je blaga do umjerena s obzirom na težinu. Alopecija, grčevi u mišićima, anoreksija, artralgija, bol u trbuhu, bol u kostima, periferni edem, astenija, bol u gornjem dijelu trbuha, suha koža, eritem i bol u udovima manje često (<10% i ≥5%) su zapaženi i bili su blagi do umjereni s obzirom na težinu (1. ili 2. stupanj). Prekid primjene lijeka zbog nuspojava vezanih uz primjenu lijeka je uočen u 16% bolesnika u kroničnoj fazi i u 10% bolesnika u ubrzanoj fazi.

Hematološka toksičnost kao posljedica liječenja uključuje mijelosupresiju: trombocitopeniju (31%), neutropeniju (17%) i anemiju (14%). Pleuralni i perikardijalni izljevi, kao i komplikacije vezane uz retenciju tekućine pojavile su se u <1% bolesnika liječenih Tasignom. Zatajenje srca je zapaženo u

<1% bolesnika. Krvarenje u probavnom sustavu prijavljeno je u 1% bolesnika, a u središnjem živčanom sustavu u <1% bolesnika.

Produženje QTcF veće od 500 msek opaženo je u <1% bolesnika. Nisu primijećene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su podijeljene prema učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Najčešće prijavljene nuspojave u kliničkim ispitivanjima s Tasignom

Nehematološke nuspojave (isključujući abnormalne vrijednosti laboratorijskih nalaza) koje su prijavljene u najmanje 5% bolesnika u kliničkim ispitivanjima s Tasignom koja služe kao osnova za odobrene indikacije prikazane su u Tablici 2.

Tablica 2 Nehematološke nuspojave (≥5% svih bolesnika)*

 

Novodijagnosticirani KML

KML u kroničnoj i ubrzanoj fazi

 

u kroničnoj fazi

s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib

 

300 mg dva puta na dan

 

400 mg dva puta na dan

 

 

 

n=279

 

 

 

n=458

 

 

 

60-mjesečna analiza

 

24-mjesečna analiza

 

 

 

 

 

 

 

 

KML-kr KML-ub

Klasa

Učestalost

Svi

Stupanj

Učestalost

Svi

Stupanj

onična

rzana

organskog

 

stupnjevi

 

stupnjevi

faza

faza

sustava/

 

 

 

 

 

 

n=321

n=137

Nuspojave

 

 

 

 

 

 

stupanj

stupanj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

%

%

 

%

%

%

%

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Smanjeni

Često

Često

<1

<1

apetit **

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

 

Glavobolja

Vrlo često

Vrlo često

<1

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

 

Mučnina

Vrlo često

<1

Vrlo često

<1

<1

<1

Konstipacija

Često

Vrlo često

<1

<1

Proljev

Često

<1

Vrlo često

<1

Povraćanje

Često

Vrlo često

<1

<1

Bol u gornjem

Vrlo često

Često

<1

<1

dijelu trbuha

 

 

 

 

 

 

 

 

Bol u trbuhu

Često

Često

<1

<1

<1

Dispepsija

Često

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

Osip

Vrlo često

<1

Vrlo često

Svrbež

Vrlo često

<1

Vrlo često

<1

<1

Alopecija

Vrlo često

Često

Suha koža

Često

Često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eritem

Često

Često

<1

<1

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Mijalgija

Vrlo često

<1

Vrlo često

<1

<1

<1

Grčevi u

Često

Često

<1

<1

mišićima

 

 

 

 

 

 

 

 

Artralgija

Često

<1

Često

<1

Bol u kostima

Često

Često

<1

<1

Bol u udovima

Često

<1

Često

<1

<1

<1

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

 

Umor

Vrlo često

Vrlo često

<1

Astenija

Često

<1

Često

<1

<1

Periferni edem

Često

Često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Postotci su zaokruženi na cijeli broj u svrhu navođenja u ovoj tablici. Međutim, postotci s točnošću

od jedne decimale koriste se za navođenje nuspojava s učestalošću od najmanje 5% te za klasifikaciju nuspojava prema kategorijama učestalosti.

**Uključuje i preferirani izraz anoreksija

Sljedeće nuspojave prijavljene su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima s Tasignom koja služe kao osnova za odobrene indikacije s učestalošću manjom od 5%. Za abnormalne vrijednosti laboratorijskih nalaza, prijavljene su vrlo česte nuspojave koje nisu uključene u Tablicu 2. Te nuspojave uključene su na temelju kliničke značajnosti.

Infekcije i infestacije:

Često: folikulitis, infekcija gornjeg dišnog sustava (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis). Manje često: pneumonija, infekcija mokraćnog sustava, gastroenteritis, bronhitis, infekcija s herpes virusom, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu).

Nepoznato: sepsa, supkutani apsces, analni apsces, furunkul, tinea pedis, ponovna aktivacija hepatitisa B.

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe):

Često: kožni papilom.

Nepoznato: oralni papilom, paraproteinemija.

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Često: leukopenija, eozinofilija, febrilna neutropenija, pancitopenija, limfopenija.

Manje često: trombocitemija, leukocitoza.

Poremećaji imunološkog sustava:

Nepoznato: preosjetljivost.

Endokrini poremećaji:

Manje često: hipertireoza, hipotireoza.

Nepoznato: sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis.

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često: hipofosfatemija (uključujući sniženje fosfora u krvi).

Često: neravnoteža elektrolita (uključujući hipomagnezijemiju, hiperkalijemiju, hipokalijemiju, hiponatrijemiju, hipokalcijemiju, hiperkalcijemiju, hiperfosfatemiju), dijabetes mellitus, hiperglikemija, hiperkolesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija.

Manje često: dehidracija, povećan apetit, giht, dislipidemija. Nepoznato: hiperurikemija, hipoglikemija.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: depresija, nesanica, anksioznost.

Nepoznato: dezorijentiranost, konfuzno stanje, amnezija, disforija.

Poremećaji živčanog sustava:

Često: omaglica, periferna neuropatija, hipoestezija, parestezija.

Manje često: intrakranijalno krvarenje, ishemijski moždani udar, prolazni ishemijski napadaj, cerebralni infarkt, migrena, gubitak svijesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija.

Nepoznato: cerebrovaskularni inzult, edem mozga, upala očnog živca, letargija, disestezija, sindrom nemirnih nogu.

Poremećaji oka:

Često: krvarenje u oku, periorbitalni edem, svrbež oka, konjunktivitis, suho oko (uključujući kseroftalmiju).

Manje često: oštećenje vida, zamagljen vid, krvarenje konjunktive, smanjena vidna oštrina, edem kapka, fotopsija, hiperemija (bjeloočnice, konjunktive, oka), iritacija oka.

Nepoznato: edem papile, korioretinopatija, diplopija, fotofobija, oticanje oka, blefaritis, bol u oku, alergijski konjunktivitis, bolest površine oka.

Poremećaji uha i labirinta:

Često: vrtoglavica.

Nepoznato: oslabljen sluh, bol u uhu, šum u uhu.

Srčani poremećaji:

Često: angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, treperenje srca, ekstrasistole, tahikardiju, fibrilaciju atrija, bradikardiju), palpitacije, produžen QT interval u elektrokardiogramu. Manje često: zatajenje srca, infarkt miokarda, bolest koronarnih arterija, šum na srcu, perikardijalni izljev, cijanoza.

Nepoznato: disfunkcija ventrikula, perikarditis, smanjenje ejekcijske frakcije.

Krvožilni poremećaji:

Često: hipertenzija, navale crvenila, stenoza periferne arterije.

Manje često: hipertenzivna kriza, okluzivna bolest perifernih arterija, intermitentna klaudikacija, stenoza arterije u ekstremitetu, hematom, arterioskleroza.

Nepoznato: hemoragijski šok, hipotenzija, tromboza.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

Često: dispneja, dispneja u naporu, epistaksa, kašalj, disfonija.

Manje često: edem pluća, pleuralni izljev, intersticijska plućna bolest, pleuralna bol, pleuritis, bol u ždrijelu i laringsu, iritacija grla.

Nepoznato: plućna hipertenzija, piskanje pri disanju, bol u ustima i grlu.

Poremećaji probavnog sustava:

Često: pankreatitis, osjećaj nelagode u trbuhu, distenzija trbuha, disgeuzija, nadutost.

Manje često: krvarenje u probavnom sustavu, melena, ulceracije u ustima, gastroezofagealni refluks, stomatitis, bol u jednjaku, suha usta, gastritis, osjetljivost zuba.

Nepoznato: perforacija ulkusa probavnog sustava, retroperitonealno krvarenje, hematemeza, želučani ulkus, ulceracije jednjaka, subileus, enterokolitis, hemoroidi, hijatalna hernija, rektalno krvarenje, gingivitis.

Poremećaji jetre i žuči:

Vrlo često: hiperbilirubinemija (uključujući povišenje bilirubina u krvi). Često: poremećaj funkcije jetre.

Manje često: hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica.

Nepoznato: kolelitijaza, hepatomegalija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: noćno znojenje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i akneiformni).

Manje često: eksfolijativni osip, kožna reakcija na lijek, kožna bol, ekhimoza, oticanje lica. Nepoznato: eritem multiforme, nodozni eritem, ulkus kože, palmarnoplantarni eritrodisestezijski sindrom, petehije, fotoosjetljivost, mjehuri, kožne ciste, hiperplazija žlijezda lojnica, atrofija kože, promjena boje kože, eksfolijacija kože, hiperpigmentacija kože, hipertrofija kože, hiperkeratoza, psorijaza.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Često: mišićno-koštana bol u prsima, mišićno-koštana bol, bol u leđima, bol u slabinama, bol u vratu, slabost mišića.

Manje često: mišićno-koštana ukočenost, oticanje zglobova.

Nepoznato: artritis.

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Često: polakisurija.

Manje često: dizurija, pojačan nagon na mokrenje, nokturija.

Nepoznato: zatajenje bubrega, hematurija, inkontinencija mokraće, kromaturija.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:

Manje često: bol u dojkama, ginekomastija, erektilna disfunkcija.

Nepoznato: induracija dojki, menoragija, oticanje bradavica.

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često: bol u prsima (uključujući nekardiološku bol u prsima), bol, vrućica, osjećaj nelagode u prsima, malaksalost.

Manje često: edem lica, gravitacijski edem, bolest nalik gripi, zimica, osjećaj promjene tjelesne temperature (uključujući osjećaj vrućine i osjećaj hladnoće).

Nepoznato: lokalizirani edem.

Pretrage:

Vrlo često: povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze, povišenje lipaze, povišenje lipoproteinskog kolesterola (uključujući onaj niske i visoke gustoće), povišenje ukupnog kolesterola, povišenje triglicerida u krvi.

Često: sniženje hemoglobina, povišenje amilaza u krvi, povišenje alkalne fosfataze u krvi, povišenje gama-glutamiltransferaze, povišenje kreatinin fosfokinaze u krvi, pad tjelesne težine, porast tjelesne težine, povišenje inzulina u krvi, sniženje globulina.

Manje često: povišenje laktat dehidrogenaze u krvi, sniženje glukoze u krvi, povišenje ureje u krvi. Nepoznato: povišenje troponina, povišenje nekonjugiranog bilirubina u krvi, sniženje inzulina u krvi, sniženje inzulin C-peptida, povišenje paratireoidnog hormona u krvi.

Klinički značajne ili teške abnormalnosti rutinskih hematoloških ili biokemijskih laboratorijskih vrijednosti prikazane su u Tablici 3.

Tablica 3 Laboratorijske abnormalnosti 3.–4. stupnja*

 

Novodijagnosticirani

KML u kroničnoj i ubrzanoj fazi

 

KML u kroničnoj fazi

s rezistencijom ili intolerancijom

 

300 mg dva puta na

 

na imatinib

 

dan

400 mg dva puta na dan

 

 

KML - kronična

KML - ubrzana

 

n=279

faza

 

faza

 

(%)

n=321

 

n=137

 

 

(%)

 

(%)

Hematološki parametri

 

 

 

 

Mijelosupresija

 

 

 

 

- Neutropenija

 

- Trombocitopenija

 

- Anemija

 

Biokemijski parametri

 

 

 

 

- Povišenje kreatinina

 

<1

- Povišenje lipaze

 

- Povišenje SGOT (AST)

 

- Povišenje SGPT (ALT)

 

- Hipofosfatemija

 

- Povišenje bilirubina

 

(ukupnog)

 

 

 

 

 

- Povišena glukoza

 

- Povišeni kolesterol

**

 

**

(ukupni)

 

 

 

 

 

- Povišeni trigliceridi

**

 

**

*Postoci s točnošću od jedne decimale su zaokruženi na cijeli broj u svrhu navođenja u ovoj tablici. **Parametri nisu prikupljeni.

Prekid liječenja u bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

Nakon prekida terapije Tasignom u sklopu pokušaja ostvarivanja remisije bez liječenja (TFR), bolesnici bi mogli osjetiti mišićno-koštane simptome učestalije nego prije prekida liječenja, npr. mijalgiju, bol u ekstremitetima, artralgiju, bol u kostima, bol u kralježnici ili mišićno-koštanu bol.

U kliničkom ispitivanju faze II s novodijagnosticiranim bolesnicima s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi

(N=190), mišićno-koštani simptomi bili su prijavljeni u 24,7% bolesnika tijekom godine dana od prekida terapije Tasignom u usporedbi s 16,3% tijekom prethodne godine na terapiji Tasignom.

U kliničkom ispitivanju faze II s bolesnicima s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi na terapiji Tasignom koji su se prethodno liječili imatinibom (N=126), mišićno-koštani simptomi bili su prijavljeni u 42,1% bolesnika tijekom godine dana od prekida terapije u usporedbi s 14,3% tijekom prethodne godine na terapiji Tasignom.

Opis odabranih nuspojava

Iznenadna smrt

Rijetki slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti bili su prijavljeni u kliničkim ispitivanjima s Tasignom i/ili u programima milosrdne primjene lijeka u bolesnika s KML-om u kroničnoj ili ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, a koji su u anamnezi imali srčanu bolest ili značajne srčane čimbenike rizika (vidjeti dio 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U

nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Sljedeće nuspojave izvučene su iz iskustva nakon stavljanja Tasigne u promet putem spontanih prijava, slučajeva iz literature, programa proširenog pristupa i drugih kliničkih ispitivanja izuzev globalnih ispitivanja u svrhu registracije. S obzirom na to da se ne zna veličina populacije iz koje dolaze dobrovoljno prijavljeni slučajevi, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost niti odrediti uzročno-posljedičnu vezu s izloženošću nilotinibu.

Rijetka učestalost: slučajevi sindroma lize tumora bili su prijavljeni u bolesnika koji su primali terapiju lijekom Tasigna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su izolirani slučajevi namjernog predoziranja nilotinibom u kojima je bio progutan nepoznati broj tvrdih kapsula Tasigne u kombinaciji s alkoholom i drugim lijekovima. Događaji su uključivali neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nisu bile prijavljene promjene EKG-a ili hepatotoksičnost. Ishod navedenih slučajeva bio je oporavak.

U slučaju predoziranja, bolesnika treba pratiti i pružiti mu odgovarajuće suportivno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01XE08

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti Abl tirozin kinaze Bcr-Abl onkoproteina i u staničnim linijama i u primarnim Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama. Nilotinib se s visokim afinitetom veže na ATP-vezno mjesto i snažno inhibira Bcr-Abl divljeg tipa te zadržava djelovanje protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika Bcr-Abl. Posljedično ovoj biokemijskoj aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i inducira apoptozu u staničnim linijama i u primarnim

Philadelphia-kromosom pozitivnim leukemijskim stanicama bolesnika s KML-om. U mišjim modelima KML-a, nilotinib primijenjen peroralno kao samostalni agens smanjuje tumorsku masu i produžuje vrijeme preživljavanja.

Nilotinib ima mali ili nikakav učinak na većinu ispitivanih protein kinaza, uključujući Src, osim na PDGF, Kit i Ephrin receptor kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže nakon peroralne primjene terapijskih doza preporučenih za liječenje KML-a (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4 Profil učinka nilotiniba na kinaze (IC50 nM za fosforilaciju)

BCR-ABL

PDGFR

KIT

Klinička ispitivanja u bolesnika s novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi Otvoreno, multicentrično, randomizirano ispitivanje faze III je provedeno kako bi se odredila

djelotvornost nilotiniba u odnosu na imatinib u 846 odraslih bolesnika s citogenetski potvrđenim

novodijagnosticiranim KML-om u kroničnoj fazi s pozitivnim Philadelphia kromosomom. Bolesnicima je dijagnoza bila postavljena unutar šest mjeseci i nisu prethodno bili liječeni, uz izuzetak hidroksiureje i/ili anagrelida. Bolesnici su bili randomizirani u odnosu 1:1:1 za primjenu ili nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta na dan (n=282), nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta na dan (n=281) ili imatiniba u dozi od 400 mg jedanput na dan (n=283). Randomizacija je bila stratificirana po pokazatelju rizika prema Sokalu u vrijeme postavljanja dijagnoze.

Karakteristike na početku su bile dobro uravnotežene između tri skupine liječenja. Medijan dobi bio je 47 godina u obje skupine koje su primale nilotinib i 46 godina u skupini koja je primala imatinib, uz 12,8%, 10,0% i 12,4% bolesnika koji su imali ≥65 godina u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 400 mg nilotiniba dva puta na dan, odnosno 400 mg imatiniba jedanput na dan. Bilo je nešto više muškaraca nego žena (56,0% u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 62,3% u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 55,8% u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Više od 60% bolesnika su bili bijele rase, 25% svih bolesnika su bili azijatskog porijekla.

Vrijeme analize primarnih podataka bilo je kada je svih 846 bolesnika završilo 12 mjeseci liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Naknadne analize uključuju podatke kada su bolesnici završili 24, 36, 48, 60 i 72 mjeseca liječenja (ili su ga ranije prekinuli). Medijan vremena liječenja bio je otprilike

70 mjeseci u terapijskoj skupini s nilotinibom i 64 mjeseca u skupini s imatinibom. Medijan jačine stvarne doze bio je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jedanput na dan. Ovo ispitivanje je u tijeku.

Primarni ishod djelotvornosti bio je veliki molekularni odgovor (MMR – engl. major molecular response) u 12. mjesecu. MMR je bio određen kao ≤0,1% Bcr-Abl/Abl% po međunarodnoj ljestvici izmjeren pomoću RQ-PCR, što odgovara ≥3 log sniženju Bcr-Abl transkripcije od standardizirane početne vrijednosti. Stopa MMR-a u 12. mjesecu je bila statistički značajno viša za 300 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (44,3% u odnosu na 22,3%, p<0,0001). Stopa MMR-a u 12. mjesecu je također bila statistički značajno viša za 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan (42,7% u odnosu na 22,3%, p<0,0001).

Stope MMR-a u 3., 6., 9. i 12. mjesecu su bile 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Stopa MMR-a u 12., 24., 36., 48., 60. i 72. mjesecu prikazana je u Tablici 5.

Tablica 5 Stopa velikog molekularnog odgovora (MMR)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg dva puta na

400 mg dva puta na

400 mg jedanput na

 

dan

dan

dan

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

MMR u 12. mjesecu

 

 

 

Odgovor (95% CI)

44,31 (38,4; 50,3)

42,71 (36,8; 48,7)

22,3 (17,6; 27,6)

MMR u 24. mjesecu

 

 

 

Odgovor (95% CI)

61,71 (55,8; 67,4)

59,11 (53,1; 64,9)

37,5 (31,8; 43,4)

MMR u 36. mjesecu2

 

 

 

Odgovor (95% CI)

58,51 (52,5; 64,3)

57,31 (51,3; 63,2)

38,5 (32,8; 44,5)

MMR u 48 mjesecu3

 

 

 

Odgovor (95% CI)

59,91 (54,0; 65,7)

55,2 (49,1; 61,1)

43,8 (38,0; 49,8)

MMR u 60. mjesecu4

 

 

 

Odgovor (95% CI)

62,8 (56,8; 68,4)

61,2 (55,2; 66,9)

49,1 (43,2; 55,1)

MMR u 72. mjesecu5

 

 

 

Odgovor (95% CI)

52,5 (46,5; 58,4)

57,7 (51,6; 63,5)

41,7 (35,9; 47,7)

1P-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog (CMH) testa za stopu odgovora (u odnosu na imatinib 400 mg) <0,0001

2Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki su uključeni kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 199 (35,2%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 36. mjesecu (87 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan i 112 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripcija na početku (n=7) ili prekida sudjelovanja prije isteka 36-mjesečne vremenske točke (n=175).

3Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 305 (36,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 48. mjesecu (98 u skupini koja je primala 300 mg dva puta na dan, 88 u skupini koja je primala 400 mg dva puta na dan i 119 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 48. mjesecu (n=279).

4Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 322 (38,1%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 60. mjesecu (99 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 93 u skupini koja je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 130 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=9), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 60. mjesecu (n=305).

5Samo oni bolesnici koji su imali MMR u određenoj vremenskoj točki uključeni su kao osobe s odgovorom za tu vremensku točku. Kod ukupno 395 (46,7%) bolesnika nije bilo moguće ocijeniti

MMR u 72. mjesecu (130 u skupini koja je primala nilotinib 300 mg dva puta na dan, 110 u skupini koja je primala nilotinib 400 mg dva puta na dan i 155 u skupini koja je primala imatinib) zbog nedostajućih/neocjenjivih PCR nalaza (n=25), atipičnih transkripcija na početku (n=8) ili prekida sudjelovanja prije vremenske točke u 72. mjesecu (n=362).

Stope MMR-a prema različitim vremenskim točkama (uključujući bolesnike koji su postigli MMR u vrijeme ili prije spomenutih vremenskih točaka kao osobe s odgovorom) prikazane su u kumulativnoj incidenciji MMR-a (vidjeti Sliku 1).

Slika 1 Kumulativna incidencija MMR-a

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

Do 5. godine

 

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 3. godine

 

 

 

 

 

 

%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

79%; P < 0,0001

 

 

Do 2. godine

 

 

76%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

-a,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

MMR

 

 

71%; P < 0,0001

 

 

 

 

77%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

73%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

70%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

Do 1. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

incidencija

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

61%;

 

 

 

 

 

 

61%

 

 

 

 

 

 

 

60%

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

51%;

 

 

 

56%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

53%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

44%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

27%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Za sve rizične skupine prema Sokalu, stope MMR-a u svim su vremenskim točkama ostale dosljedno više u dvjema skupinama koje su primale nilotinib nego u skupini koja je primala imatinib.

U retrospektivnoj analizi 91% (234/258) bolesnika koji su primali nilotinib 300 mg dva puta na dan postiglo je razine BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja, u usporedbi sa 67% (176/264) bolesnika koji su primali imatinib 400 mg jedanput na dan. Bolesnici s razinama BCR-ABL ≤10% nakon 3 mjeseca liječenja imaju veće ukupno preživljavanje u 72. mjesecu u usporedbi s onima koji nisu postigli tu razinu molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na temelju Kaplan-Meierove analize vremena do prvog MMR-a vjerojatnost postizanja MMR-a u različitim vremenskim točkama bila je viša za nilotinib kako u dozi od 300 mg tako i u dozi od 400 mg dva puta na dan u usporedbi s imatinibom u dozi od 400 mg jedanput na dan (HR=2,17 i stratificirani log-rang p<0,0001 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba

jedanput na dan, HR=1,88 i stratificirani log-rang p<0,0001 između 400 mg nilotiniba dva puta na dan i 400 mg imatiniba jedanput na dan).

Udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan je u Tablici 6, dok je udio bolesnika čiji je molekularni odgovor bio ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici u različitim vremenskim točkama prikazan na Slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤0,01% i ≤0,0032% prema međunarodnoj ljestvici odgovaraju ≥4 log sniženju odnosno ≥4,5 log sniženju BCR-ABL transkripcija u odnosu na standardiziranu početnu vrijednost.

Tablica 6 Udjeli bolesnika s molekularnim odgovorom ≤0,01% (4 log sniženje) i ≤0,0032% (4,5 log sniženje)

 

Tasigna

Tasigna

Imatinib

 

300 mg dva puta na dan

400 mg dva puta na dan

400 mg jedanput na dan

 

 

n=282

 

n=281

 

n=283

 

 

(%)

 

(%)

 

(%)

 

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

≤0,01%

 

≤0,0032%

U 12. mjesecu

11,7

 

4,3

8,5

 

4,6

3,9

 

0,4

U 24. mjesecu

24,5

 

12,4

22,1

 

7,8

10,2

 

2,8

U 36. mjesecu

29,4

 

13,8

23,8

 

12,1

14,1

 

8,1

U 48. mjesecu

33,3

 

16,3

29,9

 

17,1

19,8

 

10,2

U 60. mjesecu

47,9

 

32,3

43,4

 

29,5

31,1

 

19,8

U 72. mjesecu

44,3

 

31,2

45,2

 

28,8

27,2

 

18,0

Slika 2 Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,01% (4 log sniženje)

4

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativnaincidencija molekularnog odgovora

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 5. godine

 

 

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

 

66%; P < 0,0001

67%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 3. godine

 

56%; P < 0,0001

 

63%;

 

65%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

Do 1. godine

 

Do 2. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

39%; P < 0,0001

 

50%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

43%

 

20%; P < 0,0001

 

 

 

44%;

 

 

 

42%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

33%;

 

 

32%

 

 

 

 

 

 

 

15%; P = 0,0004

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

26%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

18%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

skali)internacionalnoj0,01%ABLBCRna(%≤-,

6%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Slika 3 Kumulativna incidencija molekularnog odgovora ≤0,0032% (4,5 log sniženje)

 

Tasigna 300 mg 2xdan (n = 282)

 

 

 

 

 

 

 

 

4,5

%

 

Tasigna 400 mg 2xdan (n = 281)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kumulativna incidencija molekularnog odgovora

(BCR-ABL ≤0,0032% na internacionalnoj skali),

Imatinib 400 mg 1xdan (n = 283)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 6. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 5. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

56%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

54%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 4. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

55%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

40%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 3. godine

 

 

 

52%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 2. godine

 

 

 

 

 

P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

32%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

Do 1. godine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

25%; P < 0,0001

 

 

 

 

37%;

31%

 

33%

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0002

 

 

 

11%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

28%;

 

 

 

 

 

 

7%; P < 0,0001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0003

 

23%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1%

 

19%;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

P = 0,0006

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

15%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjeseci nakon randomizacije

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena trajanja prvog MMR-a, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom 72 mjeseca među bolesnicima koji su postigli MMR bili su 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Potpuni citogenetski odgovor (CCyR – engl. complete cytogenetic response) je određen kao 0% Ph+ metafaza u koštanoj srži na temelju najmanje 20 procijenjenih metafaza. Najbolja stopa CCyR-a za 12 mjeseci (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 12 mjeseci kao oni s odgovorom) je bila statistički viša i za 300 mg i 400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi s 400 mg imatiniba jedanput na dan, vidjeti Tablicu 7.

Stopa CCyR-a za 24 mjeseca (uključujući bolesnike koji su postigli CCyR u ili prije vremenske točke od 24 mjeseca kao oni s odgovorom) bila je statistički viša za skupine koje su primale 300 mg i

400 mg nilotiniba dva puta na dan u usporedbi sa skupinom koja je primala 400 mg imatinib jedanput na dan.

Tablica 7 Najbolja stopa potpunog citogenetskog odgovora (CcyR)

 

Tasigna (nilotinib)

Tasigna (nilotinib)

Glivec (imatinib)

 

300 mg dva puta na

400 mg dva puta na

400 mg jedanput na

 

dan

dan

dan

 

n=282

n=281

n=283

 

(%)

(%)

(%)

Do 12. mjeseca

 

 

 

Odgovor (95% CI)

80,1 (75,0; 84,6)

77,9 (72,6; 82,6)

65,0 (59,2; 70,6)

Bez odgovora

19,9

22,1

35,0

p-vrijednost CMH* testa za stopu

<0,0001

0,0005

 

odgovora (u odnosu na 400 mg

 

 

 

imatiniba jedanput na dan)

 

 

 

Do 24. mjeseca

 

 

 

Odgovor (95% CI)

86,9 (82,4; 90,6)

84,7 (79,9; 88,7)

77,0 (71,7; 81,8)

Bez odgovora

13,1

15,3

23,0

p-vrijednost CMH* testa za stopu

0,0018

0,0160

 

odgovora (u odnosu na 400 mg

 

 

 

imatiniba jedanput na dan)

 

 

 

Na temelju Kaplan-Meierovih procjena, udjeli bolesnika koji su održavali odgovor tijekom

72 mjeseca među bolesnicima koji su postigli CCyR bili su 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u skupini koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan.

Progresija do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji definira se kao vrijeme od datuma randomizacije do prve dokumentirane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastične krize ili smrti povezane s KML-om. Progresija u ubrzanu fazu ili blastičnu krizu pri liječenju je zapažena u ukupno

17 bolesnika: u 2 bolesnika koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta na dan, u 3 bolesnika koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta na dan i u 12 bolesnika koji su primali 400 mg imatiniba jedanput na dan. Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize u 72. mjesecu bile su 99,3%, 98,7% odnosno 95,2% (HR=0,1599 i stratificirani log-rang p=0,0059 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2457 i stratificirani log-rang p=0,0185 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan). Nije bilo zabilježenih novih događaja progresije do ubrzane faze/blastične krize tijekom liječenja od vremena analize provedene nakon 2 godine.

Uključujući klonalnu evoluciju kao kriterij progresije, ukupno je 25 bolesnika imalo progresiju do ubrzane faze ili blastične krize pri terapiji do zaključnog dana (3 u skupini koja je primala nilotinib

300 mg dva puta na dan, 5 u skupini koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta na dan te 17 u skupini koja je primala 400 mg imatiniba jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika bez progresije do ubrzane faze ili blastične krize uključujući klonalnu evoluciju u 72. mjesecu bile su 98,7%, 97,9% odnosno 93,2% (HR=0,1626 i stratificirani log-rang p=0,0009 između 300 mg nilotiniba dva puta na dan i imatiniba jedanput na dan, HR=0,2848 i stratificirani log-rang p=0,0085 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba jedanput na dan).

Ukupno je 55 bolesnika umrlo tijekom liječenja ili tijekom praćenja nakon prekida liječenja (21 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 11 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 23 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Dvadeset i šest (26) od ovih 55 smrtnih slučajeva bilo je povezano s KML-om (6 u skupini na nilotinibu 300 mg dva puta na dan, 4 u skupini na nilotinibu 400 mg dva puta na dan i 16 u skupini na imatinibu 400 mg jedanput na dan). Procijenjene stope bolesnika koji su bili živi u 72. mjesecu bile su 91,6%, 95,8% odnosno 91,4% (HR=0,8934 i stratificirani log-rang p=0,7085 između 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,4632 i stratificirani log-rang p=0,0314 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba). Ako se kao

događaji razmatraju samo smrtni slučajevi povezani s KML-om, procijenjene stope ukupnog preživljavanja u 72. mjesecu bile su 97,7%, 98,5% odnosno 93,9% (HR=0,3694 i stratificirani log-rang p=0,0302 između 300 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba, HR=0,2433 i stratificirani log-rang p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva put na dan i imatiniba).

Klinička ispitivanja u bolesnika s KML-om u kroničnoj i ubrzanoj fazi s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib

Otvoreno, nekontrolirano multicentrično ispitivanje faze II provedeno je s ciljem utvrđivanja djelotvornosti Tasigne u bolesnika s KML-om s rezistencijom ili intolerancijom na imatinib, uz odvojene terapijske krakove za kroničnu i ubrzanu fazu. Djelotvornost će se određivati na

321 uključenom bolesniku u kroničnoj fazi i 137 uključenih bolesnika u ubrzanoj fazi. Medijan trajanja liječenja bio je 561 dan za bolesnike u kroničnoj fazi i 264 dana za bolesnike u ubrzanoj fazi (vidjeti Tablicu 8). Tasigna se primjenjivala kontinuirano (dva puta na dan, 2 sata nakon obroka i bez uzimanja hrane najmanje jedan sat nakon primjene), osim ako nije utvrđen neodgovarajući odgovor na liječenje ili ako je došlo do progresije bolesti. Doza je iznosila 400 mg dva puta na dan i povećanje doze do 600 mg dva puta na dan je bilo dozvoljeno.

Tablica 8 Trajanje izloženosti Tasigni

 

Kronična faza

Ubrzana faza

 

n=321

n=137

Medijan trajanja liječenja u danima

(25.-75. percentila)

(192-852)

(115-595)

Rezistencija na imatinib uključivala je neuspjeh u postizanju kompletnog hematološkog odgovora (do

3. mjeseca), citogenetskog odgovora (do 6. mjeseca) ili velikog citogenetskog odgovora (do 12. mjeseca), ili progresiju bolesti nakon prethodnog citogenetskog ili hematološkog odgovora.

Intolerancija na imatinib obuhvaćala je bolesnike koji su prestali uzimati imatinib zbog toksičnosti te koji nisu postigli veliki citogenetski odgovor u vrijeme ulaska u ispitivanje.

Ukupno gledajući, u 73% bolesnika bila je prisutna rezistencija na imatinib, a u 27% bolesnika intolerancija na imatinib. Većina bolesnika dulje je bolovala od KML-a, uz opsežno prethodno liječenje antineoplasticima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon, dok je u nekih bolesnika učinjena transplantacija koštane srži ali neuspješno (Tablica 9). Medijan najveće prethodne doze imatiniba bio je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba bila je 600 mg/dan u 74% svih bolesnika, a 40% bolesnika primao je doze imatiniba 800 mg/dan.

Tablica 9 Karakteristike KML-a u anamnezi

 

Kronična faza

Ubrzana faza

 

(n=321)

(n=137)*

Medijan vremena od dijagnoze u

mjesecima (raspon)

(5-275)

(2-298)

Imatinib

 

 

Rezistencija

226 (70%)

109 (80%)

Nepodnošljivost bez MCyR-a

95 (30%)

27 (20%)

Medijan vremena od liječenja

imatinibom u danima

(519-1488)

(424-1497)

(25.-75. percentila)

 

 

Prethodno hidroksiureja

83%

91%

Prethodno interferon

58%

50%

Prethodna transplantacija koštane srži

7%

8%

* Nedostaje podatak o statusu jednog bolesnika s rezistencijom/intolerancijom na imatinib.

Primarni ishod u bolesnika u kroničnoj fazi bio je veliki citogenetski odgovor (MCyR), definiran kao

eliminacija (CCyR, kompletni citogenetski odgovor) ili značajno smanjenje na <35% Ph+ metafaza (djelomični citogenetski odgovor) Ph+ hematopoetskih stanica. Kompletni hematološki odgovor (CHR – engl. complete hematological response) u bolesnika u kroničnoj fazi procjenjivao se kao sekundarni ishod. Primarni ishod u bolesnika u ubrzanoj fazi bio je cjelokupni potvrđeni hematološki odgovor (HR – engl. hematological response), definiran bilo kao kompletan hematološki odgovor, nemogućnost dokazivanja leukemije ili kao povratak u kroničnu fazu.

Kronična faza

Stopa MCyR-a u 321 bolesnika u kroničnoj fazi bila je 51%. Većina bolesnika u kojih je postignut odgovor dosegli su svoj MCyR brzo unutar 3 mjeseca (medijan 2,8 mjeseca) nakon početka liječenja Tasignom i to se zadržalo. Medijan vremena za postizanje CCyR-a je nešto više od 3 mjeseca (medijan 3,4 mjeseca). Od bolesnika koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70% - 84%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a nije dostignut. Od bolesnika koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78% - 93%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a nije dostignut. Bolesnici s CHR-om na početku su brže postigli MCyR (1,9 u odnosu na 2,8 mjeseci). Od bolesnika u kroničnoj fazi bez CHR-a na početku, njih 70% je postiglo CHR,

medijan vremena do CHR-a je bilo mjesec dana, a medijan trajanja CHR-a 32,8 mjeseci. Procijenjena stopa 24-mjesečnog sveukupnog preživljavanja bila je 87% u bolesnika s KML-a u kroničnoj fazi.

Ubrzana faza

Ukupna potvrđena stopa HR-a u 137 bolesnika u ubrzanoj fazi bila je 50%. Većina bolesnika postigla je HR brzo nakon liječenja Tasignom (medijan 1,0 mjesec) i to se zadržalo (medijan trajanja potvrđenog HR-a je bio 24,2 mjeseci). Od bolesnika koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39% - 67%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Stopa MCyR-a je bila 30% uz medijan vremena do odgovora od 2,8 mjeseci. Od bolesnika koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45% - 80%) su zadržali odgovor u 24. mjesecu. Medijan trajanja MCyR-a je bio 32,7 mjeseci. Procijenjena stopa 24-mjesečnog sveukupnog preživljavanja bila je 70% u bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi.

Stope odgovora u oba kraka liječenja prikazane su u Tablici 10.

Tablica 10 Odgovor kod KML-a

(Stopa najboljeg

 

Kronična faza

 

 

Ubrzana faza

 

odgovora)

 

 

 

 

 

 

 

 

Nepodnoš

Rezistencija

 

Ukupno

Nepodnoš

Rezistencija

Ukupno*

 

-ljivost

(n=226)

 

(n=321)

-ljivost

(n=109)

(n=137)

 

(n=95)

 

 

 

(n=27)

 

 

Hematološki

 

 

 

 

 

 

 

odgovor (%)

 

 

 

 

 

 

 

Ukupno (95%CI)

-

-

 

-

48 (29-68)

51 (42-61)

50 (42-59)

Kompletan

87 (74-94)

65 (56-72)

 

701 (63-76)

NEL

-

-

 

-

Povratak u kroničnu

-

-

 

 

fazu

 

 

 

 

 

 

 

Citogenetski

 

 

 

 

 

 

 

odgovor (%)

 

 

 

 

 

 

 

Veliki (95%CI)

57 (46-67)

49 (42-56)

 

51 (46-57)

33 (17-54)

29 (21-39)

30 (22-38)

Kompletan

 

Djelomičan

 

 

 

 

 

 

 

 

 

NEL = nema dokaza za leukemiju/odgovor koštane srži

1 114 bolesnika u kroničnoj fazi je imalo CHR na početku, pa nisu mogli ući u procjenu kompletnog hematološkog odgovora

* Nedostaje podatak o statusu jednog bolesnika s rezistencijom/intolerancijom na imatinib.

Podaci o djelotvornosti u bolesnika s KML-om u blastičnoj krizi još nisu dostupni. Odvojeni kraci liječenja također su bili uključeni u fazu II ispitivanja kako bi se ispitala Tasigna u skupini bolesnika u kroničnoj i ubrzanoj fazi koji su ranije bili liječeni mnogobrojnim lijekovima, uključujući inhibitore tirozin kinaze uz dodatak imatinibu. Od ovih bolesnika, u njih 30/36 (83%) razvila se rezistencija na liječenje, ali ga podnose. U 22 bolesnika u kroničnoj fazi u kojih je procijenjena djelotvornost, Tasigna je rezultirala stopom MCyR-a od 32%, te stopom CHR-a od 50%. U 11 bolesnika u ubrzanoj fazi u kojih je procijenjena djelotvornost, ukupna HR stopa dobivena liječenjem iznosi 36%.

Nakon neuspjeha liječenja imatinibom, zabilježene su 24 različite Bcr-Abl mutacije u 42% bolesnika s KML-om u kroničnoj i u 54% bolesnika s KML-om u ubrzanoj fazi u kojih se ispitivala mutacija.

Tasigna je pokazala djelotvornost u bolesnika koji su razvili različite Bcr-Abl mutacije povezane s rezistencijom na imatinib, osim T315I.

Prekid liječenja kod bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su bili liječeni Tasignom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održani duboki molekularni odgovor

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 215 odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi liječenih nilotinibom u prvoj liniji tijekom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 izmjeren pomoću MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testa bilo je uključeno u nastavak liječenja nilotinibom tijekom dodatnih 52 tjedna (faza konsolidacije nilotiniba). 190 od 215 bolesnika (88,4%) ušlo je u fazu remisije bez liječenja (TFR) nakon što su postigli održani duboki molekularni odgovor tijekom faze konsolidacije, definiran prema sljedećim kriterijima:

-4 zadnje tromjesečne ocjene (napravljene svakih 12 tjedana) bile su najmanje MR4 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tijekom jedne godine

-zadnja je ocjena bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

-najviše dvije ocjene bile su između MR4 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Mjera primarnog ishoda bila je postotak bolesnika s MMR-om u 48. tjednu nakon početka TFR faze

(pri čemu se svaki bolesnik kojem je bilo potrebno ponovno započinjanje liječenja smatrao bolesnikom bez odgovora). Od 190 bolesnika koji su ušli u TFR fazu, 98 bolesnika (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) bilo je u MMR-u u 48. tjednu.

Osamdeset osam bolesnika (46,3%) prekinulo je TFR fazu zbog gubitka MMR-a, 1 (0,5%) zbog smrti od nepoznatog uzroka, 1 (0,5%) zbog liječničke odluke i 3 bolesnika (1,6%) zbog ispitanikove odluke. Od tih 88 bolesnika, 86 bolesnika ponovno je započelo liječenje nilotinibom, a 2 bolesnika su trajno prekinula ispitivanje. Osamdeset pet od tih 86 bolesnika (98,8%) ponovo je postiglo MMR, (jedan bolesnik trajno je prekinuo ispitivanje vlastitom odlukom), a 76 bolesnika (88,4%) ponovo je postiglo MR4,5 do isključnog datuma.

Kaplan-Meierova (KM) procjena medijana vremena na terapiji nilotinibom do ponovnog postizanja MMR-a, odnosno MR4,5, bila je 7,9 tjedana (95% CI: 5,1; 8,0), odnosno 13,1 tjedan (95% CI: 12,3; 15,7). KM procjene stopa MMR-a, odnosno MR4,5, u 24. tjednu nakon ponovnog početka terapije bile su 98,8 % (95% CI: 94,2; 99,9), odnosno 90,9 % (95% CI: 83,2; 96,0).

KM procjena medijana preživljenja bez liječenja (engl. treatment-free survival, TFS) nije još dostignuta (Slika 4); 99 od 190 bolesnika (52,1%) nije imalo TFS događaj.

Slika 4 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon početka TFR-a (potpuni skup podataka za analizu)

Preživljenje bez liječenja (%)

Bol Dog

Cen

 

 

 

 

Cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Pod rizikom: događaji

Vrijeme od TFR-a (tjedni)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Prekid liječenja kod bolesnika s KML-om u kroničnoj fazi koji su postigli održani duboki molekularni odgovor na terapiji nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenom ispitivanju s jednom skupinom, 163 odraslih bolesnika s Ph+ KML-om u kroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-jem tijekom više od 4 tjedna bez dokumetniranog MR4,5 na imatinibu u vrijeme prijelaza na nilotinib, zatim prijelaz na nilotinib na najmanje dvije godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmjeren pomoću MolecularMD MRDx™ BCR-BCL testa bilo je uključeno da nastavi liječenje nilotinibom tijekom dodatnih 52 tjedna (faza konsolidacije nilotiniba). 126 od 163 bolesnika (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održani duboki molekularni odgovor tijekom faze konsolidacije, definiran prema sljedećem kriteriju:

-4 zadnje tromjesečne procjene (napravljene svakih 12 tjedana) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tijekom jedne godine.

Mjera primarnog ishoda bila je udio bolesnika bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 tjedana nakon prekida liječenja. Od 126 bolesnika koji su ušli u TFR fazu, u 73 bolesnika (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7]) nije došlo do gubitka MMR-a, nije došlo do potvrđenog gubitka MR4,0 ni do ponovnog početka terapije nilotinibom unutar 48 tjedana.

Od 53 bolesnika koji su prekinuli TFR fazu zbog potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a,

51 bolesnik ponovo je započeo terapiju nilotinibom, a 2 bolesnika prekinula su ispitivanje. Četrdeset osam od tih 51 bolesnika (94,1%) ponovo je postiglo MR4,0, a 47 bolesnika (92,2%) ponovo je postiglo MR4,5 do isključnog datuma.

Kaplan-Meierova (KM) procjena medijana vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0, odnosno MR4,5, bila je 12,0 tjedana (95% CI: 8,3; 12,7), odnosno 13,1 tjedan (95% CI: 12,4; 16,1). KM procjene stope MR4,0, odnosno MR4,5, u 48. tjednu nakon ponovnog početka terapije bile su 100,0% (95% CI: nije procijenjen), odnosno 94,8% (95% CI: 85,1; 99,0).

Medijan TFS-a nije još dostignut (Slika 5); 74 od 126 bolesnika (58,7%) nije imalo TFS događaj.

Slika 5 Kaplan-Meierova procjena preživljenja bez liječenja nakon početka TFR-a (potpuni skup podataka za analizu)

Preživljenje bez liječenja (%)

20Bol Dog Cen 126 52 74

Cenzurirana opažanja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pod rizikom : događaji

 

 

Vrijeme od TFR-a (tjedni)

 

 

 

126:0

107:19

76:49

74:51

61:52

36:52

14:52

1:52

0:52

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tasigna u pedijatrijskih bolesnika od rođenja do mlađih od 18 godina u liječenju kronične mijeloične leukemije s pozitivnim Philadelphia kromosomom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nilotinib postiže vršnu koncentraciju 3 sata nakon peroralne primjene. Apsorpcija nilotiniba nakon peroralne primjene je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U usporedbi s oralnom otopinom za piće (pH od 1,2 do 1,3) relativna bioraspoloživost kapsule nilotiniba otprilike je 50%. U zdravih dobrovoljaca, Cmax povećan je za 112%, a površina ispod krivulje serumske koncentracije u ovisnosti o vremenu (AUC) za 82%, uspoređujući uzimanje Tasigne natašte i sa hranom. Primjena Tasigne 30 minuta nakon hrane povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, a

2 sata nakon hrane za 15% (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Apsorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) mogla je biti snižena za otprilike 48% u bolesnika s potpunom gastrektomijom i 22% u bolesnika s djelomičnom gastrektomijom.

Distribucija

Omjer nilotiniba u krvi i plazmi je 0,71. Vezanje za proteine plazme je približno 98% temeljeno na podacima iz in vitro istraživanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi u zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna komponenta koja cirkulira u serumu. Niti jedan od metabolita ne utječe značajno na farmakološku aktivnost nilotiniba. Nilotinib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A4, uz mogući manji utjecaj

CYP2C8.

Eliminacija

Nakon jednokratne doze radiooznačenog nilotiniba u zdravih ispitanika, više od 90% doze eliminiralo se unutar 7 dana, prvenstveno stolicom (94% doze). Na nepromijenjeni dio lijeka otpada 69% doze.

Prividno poluvrijeme eliminacije procijenjeno je na približno 17 sati prema farmakokinetici višestrukih doza pri doziranju jednom dnevno. Razlike u farmakokinetici nilotiniba među bolesnicima bile su umjereno do visoko izražene.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže ovisna je o dozi, dok su povećanja sistemske izloženosti u dozama višim od 400 mg primijenjenim jedanput na dan manje proporcionalna dozi. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu uz dozu od 400 mg dva puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže bila je 35% viša nego uz dozu od 800 mg jedanput na dan. Sistemska izloženost (AUC) nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže pri razini doze od 400 mg dva puta na dan bila je približno 13,4% viša nego pri razini doze od 300 mg dva puta na dan. Prosječne najniže i vršne koncentracije nilotiniba nakon 12 mjeseci bile su približno 15,7% više nakon 400 mg dva puta na dan u usporedbi s 14,8% nakon 300 mg dva puta na dan. Nije bilo značajnog povećanja izloženosti nilotinibu kod povećanja doze od 400 mg dva puta na dan na 600 mg dva puta na dan.

Stanje dinamičke ravnoteže je u biti postignuto do 8. dana. Povećanje serumske izloženosti nilotinibu između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže bilo je otprilike 2 puta za doziranje jedanput na dan i 3,8 puta za doziranje dva puta na dan.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primjena jednokratne doze od 400 mg nilotiniba koristeći 2 tvrde kapsule od 200 mg kod kojih je sadržaj svake tvrde kapsule pomiješan u jednoj čajnoj žličici kaše od jabuke bioekvivalentna primjeni jednokratne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Kod nilotiniba su provedena ispitivanja farmakološke sigurnosti primjene, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti (na štakorima i miševima).

Nilotinib nema učinaka na CNS ni na respiratorne funkcije. In vitro ispitivanja sigurnosti srčanih parametara pokazala su pretklinički signal za produženje QT intervala, temeljeno na blokiranju hERG protoka i produženju trajanja akcijskog potencijala u izoliranim zečjim srcima pod djelovanjem nilotiniba. Nisu zabilježeni učinci na mjerenja EKG-a u pasa ili majmuna liječenih do 39 tjedana ili u posebnom telemetrijskom ispitivanju u pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u pasa u trajanju do 4 tjedna i u cinomolgus majmuna do

9 mjeseci pokazala su da je jetra primarni ciljni organ toksičnosti nilotiniba. Promjene su uključivale povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze i patohistološke nalaze (uglavnom hiperplazija/hipertrofija sinusoidalnih stanica ili Kupfferovih stanica, hiperplazija žučnog voda i periportalna fibroza). Općenito su promjene biokemijskih parametara bile potpuno reverzibilne nakon razdoblja oporavka od 4 tjedna, dok su histološke promjene bile djelomično reverzibilne. Izloženosti uz najniže razine doza pri kojima su zamijećeni učinci na jetru bile su niže nego izloženost u ljudi u dozi od 800 mg/dan. Zapažene su samo manje jetrene promjene u miševa i štakora liječenih do

26 tjedana. Uglavnom reverzibilno povećanje razine kolesterola zapaženo je u štakora, pasa i majmuna.

Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima te u sisavaca u in vitro i in vivo sistemima sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod štakora glavni ciljni organ za ne-neoplasične lezije bila je maternica (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih stanica, upala i/ili epitelna hiperplazija). Nije bilo dokaza karcinogenosti uslijed primjene nilotiniba u dozi od 5, 15 i

40 mg/kg/dan. Izloženost (u smislu AUC-a) pri najvišoj dozi predstavljala je otprilike 2x do 3x dnevnu izloženost kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže (na temelju AUC-a) nilotinibu pri dozi od 800 mg/dan.

U 26-tjednom ispitivanju karcinogenosti na Tg.rasH2 miševima, u kojem je nilotinib primjenjivan u dozi od 30, 100 i 300 mg/kg/dan, otkriveni su kožni papilomi/karcinomi pri 300 mg/kg, što predstavlja otprilike 30 do 40 puta (temeljeno na AUC-u) veću izloženost od one u ljudi pri najvišoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjenoj kao 400 mg dvaput dnevno). Razina bez uočenih učinaka za neoplastične lezije na koži bila je 100 mg/kg/dan, što predstavlja otprilike 10 do 20 puta veću izloženost od one u ljudi pri najvišoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primijenjenoj kao 400 mg dvaput dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije bili su koža (epidermalna hiperplazija), rastući zubi (degeneracija/atrofija cakline gornjih sjekutića i upala zubnog mesa/odontogenog epitela sjekutića) i timus (povećana incidencija i/ili težina smanjenja broja limfocita).

Nilotinib ne inducira teratogenezu, ali je embrio- i fetotoksičan u dozama koje su također izazvale toksičnost u majke. Povećani postimplantacijski gubici opaženi su u ispitivanjima fertilnosti u oba spola, kao i u embriotoksičnom ispitivanjima, u kojima su bile liječene ženke. Smrt embrija i učinci na fetus u štakora (uglavnom smanjenje težine fetusa, preuranjeno spajanje kostiju lica (sraštena maksila i zigomatična kost), promjene organa i kostura) te povećana resorpcija fetusa i promjene kostura u zečeva prikazane su u embriotoksičnim ispitivanjima. U pre- i postnatalnim ispitivanjima u štakora, izloženost majke nilotinibu uzrokovala je sniženje tjelesne težine mladunčadi povezane s promjenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjeno parenje i plodnost potomaka. Izloženost nilotinibu u ženki uz doze pri kojima se ne zamjećuje štetno djelovanje (No-Observed-Adverse-Effect-Level) u pravilu je niže ili jednako izloženosti u ljudi uz dozu od

800 mg/dan.

U razvojnom ispitivanju u mladih štakora, nilotinib se mladim štakorima davao putem prisilne peroralne primjene od prvog tjedna nakon okota do mlađe odrasle dobi (70 dana nakon okota) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Uz standardne parametre ispitivanja, napravljene su procjene razvojnih oznaka, učinaka na središnji živčani sustav, parenje i plodnost. Na temelju sniženja tjelesne težine u oba spola i odgođenog odvajanja prepucija u mužjaka (što može biti povezano sa sniženjem tjelesne težine), doza od 6 mg/kg/dan se smatrala dozom bez opaženog učinka (No-Observed-Effect-Level) u mladih štakora. Mladi štakori nisu imali pojačanu osjetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle. Osim toga, profil toksičnosti je bio usporediv s onim opaženim u odraslih štakora.

Nije zamijećeno djelovanje na broj/pokretljivost sperme ili na fertilitet u muških i ženskih štakora čak s najvišim ispitivanim dozama, koje su približno 5 puta veće od preporučene doze za primjenu u ljudi.

Nilotinib apsorbira svjetlo u UV-B i UV-A rasponu, distribuira se u kožu te pokazuje fototoksični potencijal in vitro, bez zabilježenog učinka in vivo. Radi toga je rizik od fotosenzibilnosti uzrokovane nilotinibom vrlo nizak.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj tvrde kapsule laktoza hidrat krospovidon poloksamer 188

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tvrde kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje šelak (E904)

željezov oksid, crveni (E172)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

PVC/PVDC/Al i PA/Al/PVC/Al blisteri.

Tasigna je dostupna u sljedećim pakiranjima:

jedinična pakiranja koja sadrže 28 tvrdih kapsula u džepnom pakiranju.

jedinična pakiranja koja sadrže 28 tvrdih kapsula (7 dnevnih blistera, svaki sadrži 4 tvrde kapsule) ili 40 tvrdih kapsula (5 blistera, svaki sadrži 8 tvrdih kapsula).

višestruka pakiranja koja sadrže 112 (4 džepna pakiranja po 28) tvrdih kapsula.

višestruka pakiranja koja sadrže 112 (4 pakiranja po 28), 120 (3 pakiranja po 40) tvrdih kapsula ili 392 (14 pakiranja po 28) tvrde kapsule.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/07/422/001-004

EU/1/07/422/007-008

EU/1/07/422/011-012

EU/1/07/422/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. studenog 2007.

Datum posljednje obnove odobrenja: 19. studenog 2012.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept