Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tasmar (tolcapone) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N04BX01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTasmar
ATK šifraN04BX01
Tvartolcapone
ProizvođačMeda AB

1.NAZIV LIJEKA

Tasmar 100 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg tolkapona.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka tableta sadrži 7,5 mg laktoze

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Blijeda do svijetložuta, heksagonalna, bikonveksna, filmom obložena tableta. “TASMAR” i “100” ugravirani su na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tasmar je indiciran u kombinaciji s levodopom/benzerazidom ili levodopom/karbidopom za primjenu u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću koja odgovara na levodopu i motoričkim fluktuacijama, a koji nisu odgovarali ili su intolerantni na druge inhibitore katehol-O-metiltransferaze (COMT, engl. catechol-O-methyltransferase) (vidjeti dio 5.1). Zbog rizika od potencijalno smrtonosnog, akutnog oštećenja jetre, Tasmar se ne smije razmatrati kao prva linija adjuvantne terapije levodopi/benzerazidu ili levodopi/karbidopi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Budući da se Tasmar smije primjenjivati samo u kombinaciji s levodopom/benzerazidom i levodopom/karbidopom, informacije o propisivanju ovih pripravaka levodope su također primjenjive na njihovu istodobnu primjenu s Tasmarom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena Tasmara u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Nema relevantne indikacije za primjenu u djece i adolescenata.

Stariji bolesnici

Nije preporučena prilagodba doze Tasmara za starije bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3)

Tasmar je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre ili povišenim jetrenim enzimima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2)

Nije preporučena prilagodba doze Tasmara za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 ml/min ili veći). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) treba liječiti s oprezom. Nisu dostupni podaci o podnošljivosti tolkapona u ovim populacijama (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Primjena Tasmara ograničena je na propisivanje i nadzor liječnika iskusnih u zbrinjavanju uznapredovale Parkinsonove bolesti.

Tasmar se primjenjuje peroralno tri puta dnevno.

Tasmar se može uzeti sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Tasmar tablete su obložene filmom i moraju se progutati cijele jer tolkapon ima gorak okus.

Tasmar se može kombinirati sa svim farmaceutskim oblicima levodope/benzerazida i levodope/karbidope

(vidjeti također dio 4.5).

Prva dnevna doza Tasmara treba se uzeti zajedno s prvom dnevnom dozom pripravka levodope, a sljedeće doze treba dati približno 6 i 12 sati kasnije. Tasmar se može uzeti sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza Tasmara je 100 mg tri puta dnevno, uvijek kao adjuvantna terapija levodopi/benzerazidu ili levodopi/karbidopi. Samo u iznimnim okolnostima, kada očekivana inkrementalna klinička korist opravdava povećani rizik od jetrenih reakcija, doza smije biti povećana na 200 mg tri puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se značajna klinička korist ne opazi unutar 3 tjedna od početka liječenja (bez obzira na dozu), Tasmar treba ukinuti.

Maksimalna terapijska doza od 200 mg tri puta dnevno se ne smije prekoračiti jer ne postoje dokazi o dodatnoj djelotvornosti pri većim dozama.

Prije liječenja Tasmarom treba provjeriti jetrenu funkciju, a zatim je nadzirati svaka 2 tjedna tijekom prve godine terapije, svaka 4 tjedna tijekom sljedećih 6 mjeseci i svakih 8 tjedana nakon toga. Ako se doza poveća na 200 mg tri puta dnevno, prije povećanja doze treba nadzirati jetrene enzime, a zatim ponovno nadzirati prema jednakom slijedu učestalosti koji je naveden gore (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Liječenje Tasmarom treba prekinuti i ako ALT (alanin aminotransferaza) i/ili AST (aspartat aminotransferaza) premašuju gornju granicu normale ili ako simptomi ili znakovi upućuju na nastup zatajenja jetre (vidjeti dio 4.4).

Prilagodbe levodope tijekom liječenja Tasmarom:

budući da Tasmar smanjuje razgradnju levodope u tijelu, pri početku liječenja Tasmarom mogu se javiti nuspojave zbog povišenih koncentracija levodope. U kliničkim ispitivanjima je kod više od 70 % bolesnika bilo potrebno smanjiti njihovu dnevnu dozu levodope, ako im je dnevna doza levodope bila >600 mg ili ako su bolesnici imali umjerene do teške diskinezije prije početka liječenja.

Prosječno smanjenje dnevne doze levodope bilo je oko 30 % u onih bolesnika kojima je bilo potrebno smanjiti dozu lovodope. Kad počinju liječenje Tasmarom svi bi bolesnici morali biti informirani o simptomima prevelike doze levodope te što činiti ako do toga dođe.

Prilagodbe levodope pri ukidanju Tasmara:

sljedeće sugestije temelje se na farmakološkim razmatranjima te nisu vrednovane u kliničkim ispitivanjima. Dozu levodope se ne bi smjelo smanjiti pri prekidu terapije Tasmarom zbog nuspojava povezanih s previše levodope. Međutim, kada se prekida terapija Tasmarom zbog drugih razloga osim previše levodope, doza levodope će se možda morati povećati do razina jednakih ili većih od onih prije početka terapije Tasmarom, osobito ako je bolesnik imao velika smanjenja doze levodope pri početku liječenja Tasmarom. U svakom slučaju, bolesnici bi trebali biti educirani o simptomima premale doze levodope i što činiti ako do toga dođe. Prilagodbe levodope će najvjerojatnije biti potrebne untar 1-2 dana nakon prekida liječenja Tasmarom.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na tolkapon ili neku od pomoćnih tavri navedenih u dijelu 6.1.

Dokazi o bolesti jetre ili povišeni jetreni enzimi

Teška diskinezija

Anamneza grupe simptoma neuroleptičnog malignog sindroma (NMS) i/ili netraumatske rabdomiolize ili hipertermije.

Feokromocitom.

Liječenje neselektivnim inhibitorima monoaminoksidaze (MAO)

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Terapiju Tasmarom trebaju započeti jedino liječnici iskusnici u zbrinjavanju uznapredovale Parkinsonove bolesti, kako bi osigurali odgovarajuću procjenu rizika i koristi. Tasmar se ne bi smio propisati prije cjelovitog informativnog razgovora s bolesnikom o rizicima.

Liječenje Tasmarom treba prekinuti ako se značajne kliničke koristi ne opaze unutar 3 tjedna od početka liječenja, neovisno o dozi.

Oštećenje jetre:

zbog rizika od rijetkog, ali potencijalno smrtonosnog, akutnog oštećenja jetre, Tasmar je indiciran samo za primjenu u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću koja odgovara na levodopu i motoričkim fluktuacijama, a koji nisu odgovarali ili su intolerantni na druge COMT inhibitore. Periodičko nadziranje jetrenih enzima ne može pouzdano predvidjeti pojavu fulminantnog hepatitisa. Međutim, općenito se smatra da rano otkrivanje lijekovima izazvanog oštećenja jetre, zajedno s trenutnim ukidanjem suspektnog lijeka, povećava vjerojatnost oporavka. Oštećenje jetre se najčešće javljalo između 1 mjeseca i 6 mjeseci nakon početka liječenja Tasmarom. Pored toga, kasni nastup hepatitisa nakon približno 18 mjeseci liječenja je rijetko zabilježen.

Treba također napomenuti da ženski bolesnici možda imaju veći rizik od oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Prije početka liječenja: ako su testovi jetrene funkcije abnormalni ili postoje znakovi oštećene funkcije jetre, Tasmar se ne bi smio propisivati. Ako će se Tasmar propisati, bolesnik treba biti informiran o znakovima i simptomima koji mogu upućivati na oštećenje jetre i odmah se obrati liječniku.

Tijekom liječenja: funkciju jetre treba nadzirati svaka 2 tjedna tijekom prve godine terapije, svaka 4 tjedna tijekom sljedećih 6 mjeseci te svakih 8 tjedana nakon toga. Ako se doza poveća na 200 mg tri puta dnevno, prije povećanja doze treba nadzirati jetrene enzime, a zatim ponovno nadzirati prema jednakom slijedu učestalosti koji je naveden gore. Liječenje treba odmah prekinuti ako ALT i/ili AST premaše gornju granicu normale ili se razviju simptomi ili znakovi koji upućuju na nastup zatajenja jetre (dugotrajna mučnina, umor, letargija, anoreksija, žutica, tamni urin, pruritus, osjetljivost gornjeg desnog kvadranta).

Ako se prekida liječenje: bolesnici koji pokazuju znakove akutnog oštećenja jetre dok su naTasmaru i koji prestanu uzimati taj lijek mogu imati povećani rizik od oštećenja jetre kod ponovnog uvođenja Tasmara. Prema tome, takvi bolesnici se ne bi trebali uzeti u obzir za ponovno liječenje.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS):

u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, NMS se obično javlja pri prekidu ili prestanku uzimanja lijekova koji povećavaju dopaminergičku aktivnost. Stoga, ako se simptomi jave nakon prestanka uzimanja Tasmara, liječnici bi trebali razmotriti povećanje bolesnikove doze levodope (vidjeti dio 4.2).

Izolirani slučajevi konzistentni s NMS-om povezivani su s liječenjem Tasmarom. Simptomi obično počnu tijekom liječenja Tasmarom ili kratko nakon ukidanja Tasmara. NMS je karakteriziran motoričkim simptomima (rigidnost, mioklonus i tremor), promjenama mentalnog statusa (agitacija, konfuzija, stupor i koma), povišenom temperaturom, autonomnom disfunkcijom (labilni krvni tlak, tahikardija) i povišenom serumskom kreatin fosfokinazom (engl. creatine phosphokinase, (CPK), koja može biti posljedica miolize. Treba razmotriti dijagnozu NMS-a čak i ako nisu prisutni svi gore navedeni nalazi. U slučaju takve dijagnoze, Tasmar treba trenutno ukinuti i bolesnika treba pomno nadzirati.

Prije početka liječenja: radi smanjenja rizika od NMS-a, Tasmar ne treba propisivati bolesnicima s teškom diskinezijom ili s prethodnom anamnezom NMS-a, uključujući rabdomiolizu ili hipertermiju

(vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji primaju više lijekova s učincima na različite puteve središnjeg živčanog sustava (SŽS) (npr. antidepresivi, neuroleptici, antikolinergici) mogu imati veći rizik od razvoja NMS-a.

Poremećaji kontrole impulsa: bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i njegovatelji trebaju biti svjesni da bihevioralni simptomi poremećaja

kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima kao što je Tasmar u kombinaciji s levodopom. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se ponovno razmatranje liječenja.

Diskinezija, mučnina i druge nuspojave povezane s levodopom: bolesnici mogu iskusiti povećanje nuspojava povezanih s levodopom. Smanjenje doze levodope (vidjeti dio 4.2) često može ublažiti te nuspojave.

Proljev: u kliničkim ispitivanjima, proljev je razvilo 16 % i 18 % bolesnika koji su uzimali Tasmar 100 mg tri puta dnevno, odnosno 200 mg tri puta dnevno, u usporedbi s 8 % bolesnika koji su primali

placebo. Proljev povezan s Tasmarom je obično počinjao 2 do 4 mjeseca nakon početka terapije. Proljev je doveo do odustajanja kod 5 % i 6 % bolesnika koji su primali Tasmar 100 mg tri puta dnevno, odnosno 200 mg tri puta dnevno, u usporedbi s 1 % bolesnika koji su primali placebo.

Interakcija s benzerazidom: zbog interakcije između visokih doza benzerazida i tolkapona (što rezultira povišenim razinama benzerazida), liječnik koji propisuje lijek treba paziti na nuspojave ovisne o dozi dok se ne stekne više iskustva (vidjeti dio 4.5).

MAO inhibitori: Tasmar se ne smije davati zajedno s neselektivnim inhibirotima monoaminooksidaze (MAO) (npr. fenelzin i tranilcipromin). Kombinacija MAO-A i MAO-B inhibitora istovjetna je neselektivnoj MAO-inhibiciji, stoga se oba ne bi smjela davati istodobno s Tasmarom i pripravcima levodope (vidjeti također dio 4.5). Selektivni MAO-B inhibitori ne smiju se uzimati u dozama većim od preporučenih (npr. selegilin 10 mg/dan) kada se primjenjuju istodobno s Tasmarom.

Varfarin: budući da je kliničko iskustvo s kombinacijom varfarina i tolkapona ograničeno, trebalo bi nadzirati parametre koagulacije kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno.

Posebne populacije: bolesnike s teškim oštećenjem jetre (klirens kreatinina <30 ml/min) treba liječiti s oprezom. Nisu dostupni podaci o podnošljivosti tolkapona u ovim populacijama (vidjeti dio 5.2).

Intolerancija laktoze: Tasmar sadrži laktozu. Bolesnici s nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovim i drugi oblici interakcija

Poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primjenjivane levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može voditi do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Najčešće od njih su pojačana diskinezija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, sinkopa, ortostatske smetnje, konstipacija, poremećaji spavanja, somnolencija, halucinacije.

Levodopa je povezivana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna. Iznenadni nastup sna tijekom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez svjesnosti ili znakova upozorenja, prijavljen je vrlo rijetko. Bolesnici moraju biti informirani o tome te im se mora savjetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima tijekom liječenja levodopom. Bolesnici koji su iskusili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada na strojevima (vidjeti dio 4.7). Nadalje se može razmotriti smanjenje doze levodope ili prestanak terapije.

Kateholi i drugi lijekovi metabolizirani katehol-O-metiltransferazom (COMT): tolkapon može utjecati na farmakokinetiku lijekova metaboliziranih COMT-om. Nisu opaženi učinci na farmakokinetiku COMT- ovog supstrata karbidope. Opažena je interakcija s benzerazidom, koja može voditi do povišenih razina benzerazida i njegovog aktivnog metabolita. Veličina učinka bila je ovisna o dozi benzerazida.

Koncentracije benzerazida u plazmi opažene nakon istodobne primjene tolkapona i benzerazida-

25 mg/levodope bile su još uvijek unutar raspona vrijednosti opaženih samo s levodopom/benzerazidom. S druge strane, nakon istodobne primjene tolkapona i benzerazida-50 mg/levodope, koncentracije benzerazida u plazmi mogu se povećati iznad razina uobičajeno opaženih samo s

levodopom/benzerazidom. Učinak tolkapona na farmakokinetiku drugih lijekova metaboliziranih COMT-

om, kao što su α-metildopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin i izoprenalin još nije procijenjen. Liječnik koji propisuje lijek treba pozorno pratiti moguće nuspojave prouzročenih putativnim povećanjem plazmatskih razina ovih lijekova kada se uzimaju istodobno s Tasmarom.

Učinak tolkapona na metabolizam drugih lijekova: zbog njegova afiniteta za citokrom CYP2C9 in vitro, tolkapon može međudjelovati s lijekovima čiji je klirens ovisan o tom metaboličkom putu, kao što su tolbutamid i varfarin. U ispitivanju interakcija tolkapon nije promijenio farmakokinetiku tolbutamida.

Stoga se klinički značajne interakcije koje uključuju citokrom CYP2C9 ne čine vjerojatnima.

Budući da su klinički podaci koji se odnose na kombinaciju varfarina i tolkapona ograničeni, parametri koagulacije se moraju nadzirati kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno.

Lijekovi koji povisuju kateholamine: budući da tolkapon međudjeluje s metabolizmom kateholamina, teoretski su moguće interakcije s drugim lijekovima koji utječu na razine kateholamina.

Kada se Tasmar davao zajedno s levodopom/karbidopom i desipraminom, nije bilo značajne promjene u krvnom tlaku, brzini pulsa i plazmatskim koncentracijama desipramina. U cjelini, učestalost nuspojava povećala se neznatno. Te su nuspojave bile predvidljive na temelju poznatih nuspojava svakog od tri lijeka pojedinačno. Stoga treba biti oprezan kada se snažni inhibitori pohrane noradrenalina kao što su desipramin, maprotilin ili venlafaksin daju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji se liječe

Tasmarom i pripravcima levodope.

U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su primali Tasmar/pripravke levodope prijavili su nuspojave sličnog profila neovisno o tome jesu li ili nisu istodobno uzimali selegilin (MAO-B inhibitor).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolkapona u trudnica. Stoga, Tasmar treba primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

U ispitivanjima na životinjama tolkapon se izlučivao u majčino mlijeko.

Sigurnost tolkapona za dojenčad je nepoznata; stoga, žene ne bi smjele dojiti tijekom liječenja

Tasmarom.

Plodnost

U štakora i kunića opažena je embriofetalna toksičnost nakon primjene tolkapona (vidjeti dio 5.3).

Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka Tasmara na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja da Tasmar štetno utječe na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti da njihova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti ugrožena zbog simptoma Parkinsonove bolesti.

Poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primijenjene levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može voditi do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Bolesnici koji se liječe levodopom i razviju somnolenciju i/ili epizode iznenadnog sna moraju biti informirani da se suzdržavaju od upravljanja vozilima ili upuštanja u aktivnosti u kojima bi oštećena pozornost mogla predstavljati rizik od ozbiljne ozljede ili smrti za njih ili za druge osobe (npr. rad na strojevima) sve dok takve ponavljajuće epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dio 4.4).

4.8Nuspojave

Najčešće opažene nuspojave povezane s primjenom Tasmara koje su se javljale češće nego u bolesnika koji su primali placebo navedene su u tablici ispod. Međutim, poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primijenjene levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može dovesti do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Najčešće od njih su pojačana diskinezija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, sinkopa, ortostatske smetnje, konstipacija, poremećaji spavanja, somnolencija, halucinacije.

Jedina nuspojava koja je obično vodila do prekida liječenja Tasmarom u kliničkim ispitivanjima bio je proljev (vidjeti dio 4.4).

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i < 1/10)

Manje često (≥1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Iskustvo s Tasmarom dobiveno u paralelnim randomiziranim placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću prikazano je u sljedećoj tablici koja navodi nuspojave potencijalno povezane s Tasmarom.

Sažetak nuspojava potencijalno povezanih s Tasmarom s grubim stopama učestalosti iz faze 3 placebom kontroliranih ispitivanja:

Klasifikacija organskih sustava

Incidencija

 

Štetni događaji

Infekcije i infestacije

često

 

infekcija gornjeg respiratornog trakta

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

 

poremećaj spavanja

 

 

 

prekomjerno sanjanje

 

 

 

somnolencija

 

 

 

konfuzija

 

 

 

halucinacije

 

rijetko

 

poremećaj kontrole impulsa⃰

 

 

 

(povećanje libida, hiperseksualnost,

 

 

 

patološko kockanje, kompulzivno

 

 

 

trošenje ili kupovanje, prejedanje,

 

 

 

kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4))

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

 

diskinezija

 

 

 

distonija

 

 

 

glavobolja

 

 

 

omaglica

 

 

 

somnolencija

 

 

 

ortostatske smetnje

 

rijetko

 

grupa simptoma neuroleptičkog malignog

 

 

 

sindroma (vidjeti dio 4.4)

 

često

 

hipokinezija

 

 

 

sinkopa

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

 

mučnina

 

 

 

proljev

 

često

 

povraćanje

 

 

 

konstipacija

 

 

 

kserostomija

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Incidencija

Štetni događaji

 

 

bol u abdomenu

 

 

dispepsija

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često

anoreksija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

pojačano znojenje

Poremećaji bubrega i mokraćnog

često

diskoloracija urina

sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

bol u prsnom košu

mjestu primjene

 

 

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatocelularno oštećenje, u rijetkim

 

 

slučajevima s fatalnim ishodom⃰ (vidjeti

 

 

dio 4.4)

Pretrage

često

povećanje alanin aminotransferaze (ALT)

⃰: Nuspojavečija se učestalost nije mogla odrediti u kliničkim ispitivanjima (tj. kada specifične nuspojave nisu primjećene tijekom kliničkih ispitivanja već je izviješteno o njima samo nakon stavljanja lijeka u promet) označene su zvjezdicom (*), a kategorija učestalosti izračunana je prema

EU smjernicama.

Povećanje alanin aminotransferaze

Povećanja na više od tri puta od gornje granice normale (GGN) u alanin aminotransferazi (ALT) javila su se u 1 % bolesnika koji su primali Tasmar 100 mg tri puta dnevno i 3 % bolesnika koji su primali 200 mg tri puta dnevno. Povećanja su bila približno dva puta vjerojatnija u žena. Povećanja su se obično javila unutar 6 do 12 tjedana nakon početka liječenja te nisu bila povezana s nikakvim kliničkim znakovima i simptomima. U otprilike polovini slučajeva razine transaminaza su se spontano vratile na početne vrijednosti tijekom nastavka bolesnikova liječenja Tasmarom. Za preostale, kad je liječenje prekinuto, razine transaminaza vratile su se na vrijednosti prije početka liječenja.

Hepatocelularno oštećenje

Tijekom tržišne primjene prijavljeni su rijetki slučajevi hepatocelularnog oštećenja sa smrtnim ishodom

(vidjeti dio 4.4).

Grupa simptoma neuroleptičkog malignog sindroma

Nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja Tasmarom, ili nakon početka liječenja Tasmarom kada je to bilo praćeno značajnim smanjenjem drugih istodobno primjenjivanih dopaminergičkih lijekova, prijavljeni su izolirani slučajevi bolesnika sa simptomima koji upućuju na grupu simptoma neuroleptičkog malignog sindroma (vidjeti dio 4.4). Uz to, opažene su rabdomioliza sekundarna NMS-u ili teška diskinezija.

Diskoloracija urina: Tolkapon i njegovi metaboliti su žuti i mogu prouzročiti neškodljivu intenzivniju boju urina kod bolesnika.

Poremećaji kontrole impulsa: u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima kao što je Tasmar u kombinaciji s levodopom može se javiti patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4 `posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi´).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su izolirani slučajevi slučajnog ili namjernog predoziranja tabletama tolkapona. Međutim, kliničke posljedice tih slučajeva bile su toliko različite da se ne mogu izvesti opći zaključci iz slučajeva.

Najviša doza tolkapona primijenjena u ljudi bila je 800 mg tri puta dnevno sa ili bez istodobno primijenjene levodope u jednotjednom ispitivanju na zdravim, starijim dobrovoljcima. Vršne koncentracije tolkapona u plazmi pri ovoj dozi bile su prosječno 30 µg/ml (u usporedbi s 3 i 6 µg/ml sa 100 mg tolkapona tri puta dnevno, odnosno 200 mg tolkapona tri puta dnevno). Opažene su mučnina, povraćanje i omaglica, osobito u kombinaciji s levodopom.

Zbrinjavanje predoziranja: savjetuje se hospitalizacija. Indicirana je opća suportivna njega. Na temelju fizikalno-kemijskih svojstava spoja, nije vjerojatno da će hemodijaliza biti od koristi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, ostali dopaminergici, ATK oznaka: NO4BX01

Mehanizam djelovanja

Tolkapon je oralno aktivni, selektivni i reverzibilni inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT). Primijenjen istodobno s levodopom i inhibitorom dekarboksilaze aromatske aminokiseline (AADC-I), dovodi do stabilnijih razina levodope u plazmi reducirajući metabolizam levodope na 3-metoksi-4- hidroksi-L-fenilalanin (3-OMD).

Visoke razine 3-OMD-a u plazmi povezivane su sa slabim odgovorom na levodopu u bolesnika s

Parkinsonovom bolešću. Tolkapon značajno smanjuje stvaranje 3-OMD-a.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima pokazala su da tolkapon reverzibilno inhibira aktivnost COMT-a ljudskih eritrocita nakon peroralne primjene. Inhibicija je blisko povezana s koncentracijama tolkapona u plazmi. S 200 mg tolkapona maksimalna inhibicija aktivnosti eritrocitnog COMT-a je prosječno bila veća od 80 %. Tijekom doziranja Tasmara od 200 mg tri puta dnevno, inhibicija eritrocitnog COMT-a bila je 30 % do 45 %, bez razvoja tolerancije.

Nakon prekida liječenja tolkaponom opažena su prolazna povišenja aktivnosti eritrocitnog COMT-a viša od razina prije liječenja. Međutim, ispitivanje bolesnika s Parkinsonovom bolešću potvrdilo je da nakon prestanka liječenja nije bilo značajne promjene u farmakokinetici levodope ili u bolesnikovu odgovoru na levodopu, u odnosu na razine prije liječenja.

Kada se Tasmar primjenjuje zajedno s levodopom, relativna bioraspoloživost (AUC) levodope povećava se približno dva puta. To je zbog smanjenja klirensa L-dope što rezultira produljenjem terminalnog poluvijeka eliminacije (t1/2) levodope. Općenito, prosječne vršne koncentracije levodope u plazmi (Cmax) i vrijeme njihove pojave (tmax) bili su nepromijenjeni. Nastup učinaka javlja se nakon prve primjene. Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i bolesnicima s Parkinsonovom bolešću potvrdila su da se maksimalni učinak javlja sa 100-200 mg tolkapona. Tolkapon je značajno i ovisno o dozi smanjio plazmatske razine 3-OMD-a kada se davao s levodopom/AADC-I (inhibitor dekarboksilaze aromatske aminokiseline) (benzerazid ili karbidopa).

Učinak tolkapona na farmakokinetiku levodope sličan je kod svih farmaceutskih oblika levodope/benzerazida i levodope/karbidope; neovisan je o dozi levodope, omjeru levodope/AADC-I

(benzerazid ili karbidopa) te primjeni oblika s produljenim oslobađanjem.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dvostruko slijepa placebom kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su značajno smanjenje od otprilike

20 % do 30 % u OFF vremenu te slično povećanje u ON vremenu, popraćeno sa smanjenom težinom simptoma u fluktuirajućim bolesnicima koji su primali Tasmar. Ispitivačeva opća procjena učinkovitosti je također pokazala značajno poboljšanje.

Dvostruko slijepo ispitivanje usporedilo je Tasmar s entakaponom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji su imali najmanje tri sata dnevno u OFF vremenu dok su primali optimiziranu terapiju levodopom.

Primarni ishod bio je razmjer bolesnika s 1 ili više sati povećanja u ON vremenu (vidjeti tablicu 1).

Tab. 1 Primarni i sekundarni ishodi dvostruko slijepog ispitivanja

 

Entakapon

Tolkapon

p

95 % CI

 

N=75

e N=75

vrijednost

 

Primarni ishod

 

 

 

 

Broj (udio) s odgovorom od ≥ 1 sat u ON

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0,191

-5,2;26,6

vremenu

 

 

 

 

Sekundarni ishod

 

 

 

 

Broj (udio) s umjerenim ili značajnim

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0,080

-1,4;28,1

poboljšanjem

 

 

 

 

Broj (udio) poboljšanja u oba primarna i

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

sekundarna ishoda

 

 

 

 

5.2Farmakokinetička svojstva

U terapijskom rasponu, farmakokinetika tolkapona je linearna i neovisna o istodobnoj primjeni levodope/AADC-I (benzerazid ili karbidopa).

Apsorpcija: tolkapon se brzo apsorbira sa tmax od približno 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost oralne primjene je otprilike 65 %. Tolkapon se ne akumulira s dozama od 100 do 200 mg tri puta dnevno. Pri ovim dozama Cmax je približno 3, odnosno 6 µg/ml. Hrana odgađa i smanjuje apsorpciju tolkapona, ali je relativna bioraspoloživost doze tolkapona uzete s obrokom još uvijek 80 % do 90 %.

Distribucija: volumen distribucije (Vss) tolkapona je mali (9 l). Tolkapon se ne distribuira u tkiva zbog njegova visoka vezivanja na proteine plazme (>99,9 %). In vitro pokusi pokazali su da se tolkapon vezuje uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija/Eliminacija: tolkapon se gotovo potpuno metabolizira prije izlučivanja, a tek se mala količina (0,5 % doze) nađe nepromijenjena u urinu. Glavni metabolički put tolkapona je konjugacija u njegov inaktivni glukuronid. Nadalje, spoj se metilira COMT-om u 3-O-metil-tolkapon i metabolizira se citokromima P450 3A4 i P450 2A6 u primarni alkohol (hidroksilacija metilne skupine), koji posljedično oksidira u karboksilnu kiselinu. Redukcija u putativni amin, kao i posljedična N-acetilacija, javlja se u manjem opsegu. Nakon peroralne primjene, 60 % tvari povezane s lijekom izlučuje se u urin, a 40 % u feces.

Tolkapon je lijek s niskim omjerom ekstrakcije (omjer ekstrakcije = 0,15), s umjerenim sistemskim klirensom od otprilike 7 l/h. Tolkapon ima t1/2 od približno 2 sata.

Oštećenje jetre: Tasmar je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre ili povišenim jetrenim enzimima zbog rizika od oštećenja jetre opaženog tijekom postmarketinške primjene. Ispitivanje bolesnika s oštećenjem jetre pokazalo je da umjerena necirotična bolest jetre nema utjecaja na farmakokinetiku tolkapona. Međutim, u bolesnika s umjerenom cirotičnom bolešću jetre, klirens nevezanog tolkapona bio je smanjen za gotovo 50 %. Ovo smanjenje može dvostruko povećati prosječnu koncentraciju nevezanog lijeka.

Oštećenje bubrega: farmakokinetika tolkapona nije istražena u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, povezanost između funkcije bubrega i farmakokinetike tolkapona bila je istražena pomoću populacijske farmakokinetike tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o više od 400 bolesnika potvrdili su da bubrežna funkcija ne utječe na farmakokinetiku tolkapona kroz široki raspon vrijednosti klirensa kreatinina (30-

130 ml/min). To se može objasniti činjenicom da se samo zanemariva količina nepromijenjenog tolkapona izlučuje u urinu te da se glavni metabolit, tolkapon-glukuronid, izlučuje i putem urina i žuči

(feces).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne toksičnosti.

Karcinogeneza, mutageneza: u ispitivanju kancerogenosti od 24 mjeseca pokazalo se da 3 % i 5 % štakora u skupinama srednjih, odnosno, visokih doza ima bubrežne epitelijalne tumore (adenome ili karcinome). Međutim, nisu opaženi dokazi za renalnu toksičnost u skupini koja je primala nisku dozu. Opažena je povećana učestalost adenokarcinoma maternice u skupini štakora koja je primala visoke doze u ispitivanja kancerogenosti. Nije bilo sličnih bubrežnih otkrića u ispitivanjima kancerogenosti na miševima ili psima.

Mutageneza: nije se pokazalo da je tolkapon genotoksičan u potpunoj seriji ispitivanja mutagenosti.

Reproduktivna toksičnost: pokazalo se da tolkapon, kada se primjenjuje sam, nije teratogen niti ima bilo kakve značajne učinke na plodnost.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: kalcijev hidrogenfosfat

celuloza, mikrokristalična povidon K30

natrijev škroboglikolat laktoza

talk

magnezijev stearat.

Film ovojnica: hidroksipropilmetilceluloza talk

željezov oksid, žuti etilceluloza titanijev dioksid triacetin

natrijev laurilsulfat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

5 godina

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Tasmar je dostupan u PVC/PE/PVDC blisterima (veličine pakiranja od 30 i 60 filmom obloženih tableta) i u staklenim bočicama boje jantara bez sredstva za sušenje (veličine pakiranja od 30, 60, 100 i 200 filmom obloženih tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/97/044/001-3, 7, 8, 10

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. kolovoza 1997.

Datum obnove: 31. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 21. srpanj 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Tasmar 200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg tolkapona.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom: svaka tableta sadrži 15 mg laktoze

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Narančasto žuta do smeđe žuta, heksagonalna, bikonveksna, filmom obložena tableta. “TASMAR” i “200” ugravirani su na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Tasmar je indiciran u kombinaciji s levodopom/benzerazidom ili levodopom/karbidopom za primjenu u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću koja odgovara na levodopu i motoričkim fluktuacijama, a koji nisu odgovarali ili su intolerantni na druge inhibitore katehol-O-metiltransferaze (COMT, engl. catechol-o-methyltransferase) (vidjeti dio 5.1). Zbog rizika od potencijalno smrtonosnog, akutnog oštećenja jetre, Tasmar se ne smije razmatrati kao prva linija adjuvantne terapije levodopi/benzerazidu ili levodopi/karbidopi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Budući da se Tasmar smije primjenjivati samo u kombinaciji s levodopom/benzerazidom i levodopom/karbidopom, informacije o propisivanju ovih pripravaka levodope su također primjenjive na njihovu istodobnu primjenu s Tasmarom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena Tasmara u djece mlađe od 18 godina zbog nedostatka podataka o sigurnosti i djelotvornosti. Nema relevantne indikacije za primjenu u djece i adolescenata.

Stariji bolesnici

Nije preporučena prilagodba doze Tasmara za starije bolesnike.

Bolesnici s oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.3)

Tasmar je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre ili povišenim jetrenim enzimima.

Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2)

Nije preporučena prilagodba doze Tasmara za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina od 30 ml/min ili veći). Bolesnike s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) treba liječiti s oprezom. Nisu dostupni podaci o podnošljivosti tolkapona u ovim populacijama (vidjeti dio 5.2)

Način primjene

Primjena Tasmara ograničena je na propisivanje i nadzor liječnika iskusnih u zbrinjavanju uznapredovale Parkinsonove bolesti.

Tasmar se primjenjuje peroralno tri puta dnevno.

Tasmar se može uzeti sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Tasmar tablete su obložene filmom i moraju se progutati cijele jer tolkapon ima gorak okus.

Tasmar se može kombinirati sa svim farmaceutskim oblicima levodope/benzerazida i levodope/karbidope

(vidjeti također dio 4.5).

Prva dnevna doza Tasmara treba se uzeti zajedno s prvom dnevnom dozom pripravka levodope, a sljedeće doze treba dati približno 6 i 12 sati kasnije. Tasmar se može uzeti sa ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza Tasmara je 100 mg tri puta dnevno, uvijek kao adjuvantna terapija levodopi/benzerazidu ili levodopi/karbidopi. Samo u iznimnim okolnostima, kada očekivana inkrementalna klinička korist opravdava povećani rizik od jetrenih reakcija, doza smije biti povećana na 200 mg tri puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Ako se značajna klinička korist ne opazi unutar 3 tjedna od početka liječenja (bez obzira na dozu), Tasmar treba ukinuti.

Maksimalna terapijska doza od 200 mg tri puta dnevno se ne smije prekoračiti jer ne postoje dokazi o dodatnoj djelotvornosti pri većim dozama.

Prije liječenja Tasmarom treba provjeriti jetrenu funkciju, a zatim je nadzirati svaka 2 tjedna tijekom prve godine terapije, svaka 4 tjedna tijekom sljedećih 6 mjeseci i svakih 8 tjedana nakon toga. Ako se doza poveća na 200 mg tri puta dnevno, prije povećanja doze treba nadzirati jetrene enzime, a zatim ponovno nadzirati prema jednakom slijedu učestalosti koji je naveden gore (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Liječenje Tasmarom treba prekinuti i ako ALT (alanin aminotransferaza) i/ili AST (aspartat aminotransferaza) premašuju gornju granicu normale ili ako simptomi ili znakovi upućuju na nastup zatajenja jetre (vidjeti dio 4.4).

Prilagodbe levodope tijekom liječenja Tasmarom:

budući da Tasmar smanjuje razgradnju levodope u tijelu, pri početku liječenja Tasmarom mogu se javiti nuspojave zbog povišenih koncentracija levodope. U kliničkim ispitivanjima je kod više od 70 % bolesnika bilo potrebno smanjiti njihovu dnevnu dozu levodope, ako im je dnevna doza levodope bila >600 mg ili ako su bolesnici imali umjerene do teške diskinezije prije početka liječenja.

Prosječno smanjenje dnevne doze levodope bilo je oko 30 % u onih bolesnika kojima je bilo potrebno smanjiti dozu lovodope. Kad počinju liječenje Tasmarom svi bi bolesnici morali biti informirani o simptomima prevelike doze levodope te što činiti ako do toga dođe.

Prilagodbe levodope pri ukidanju Tasmara:

sljedeće sugestije temelje se na farmakološkim razmatranjima te nisu vrednovane u kliničkim ispitivanjima. Dozu levodope se ne bi smjelo smanjiti pri prekidu terapije Tasmarom zbog nuspojava povezanih s previše levodope. Međutim, kada se prekida terapija Tasmarom zbog drugih razloga osim previše levodope, doza levodope će se možda morati povećati do razina jednakih ili većih od onih prije početka terapije Tasmarom, osobito ako je bolesnik imao velika smanjenja doze levodope pri početku liječenja Tasmarom. U svakom slučaju, bolesnici bi trebali biti educirani o simptomima premale doze levodope i što činiti ako do toga dođe. Prilagodbe levodope će najvjerojatnije biti potrebne untar 1-2 dana nakon prekida liječenja Tasmarom.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na tolkapon ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Dokazi o bolesti jetre ili povišeni jetreni enzimi

Teška diskinezija

Anamneza grupe simptoma neuroleptičnog malignog sindroma (NMS) i /ili netraumatske rabdomiolize ili hipertermije.

Feokromocitom.

Liječenje neselektivnim inhibitorima monoaminoksidaze (MAO)

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Terapiju Tasmarom trebaju započeti jedino liječnici iskusnici u zbrinjavanju uznapredovale Parkinsonove bolesti, kako bi osigurali odgovarajuću procjenu rizika i koristi. Tasmar se ne bi smio propisati prije cjelovitog informativnog razgovora s bolesnikom o rizicima.

Liječenje Tasmarom treba prekinuti ako se značajne kliničke koristi ne opaze unutar 3 tjedna od početka liječenja, neovisno o dozi.

Oštećenje jetre:

zbog rizika od rijetkog, ali potencijalno smrtonosnog, akutnog oštećenja jetre, Tasmar je indiciran samo za primjenu u bolesnika s idiopatskom Parkinsonovom bolešću koja odgovara na levodopu i motoričkim fluktuacijama, a koji nisu odgovarali ili su intolerantni na druge COMT inhibitore. Periodičko nadziranje jetrenih enzima ne može pouzdano predvidjeti pojavu fulminantnog hepatitisa. Međutim, općenito se smatra da rano otkrivanje lijekovima izazvanog oštećenja jetre, zajedno s trenutnim ukidanjem suspektnog lijeka, povećava vjerojatnost oporavka. Oštećenje jetre se najčešće javljalo između 1 mjeseca i 6 mjeseci nakon početka liječenja Tasmarom. Pored toga, kasni nastup hepatitisa nakon približno 18 mjeseci liječenja je rijetko zabilježen.

Treba također napomenuti da ženski bolesnici možda imaju veći rizik od oštećenja jetre (vidjeti dio 4.8).

Prije početka liječenja: ako su testovi jetrene funkcije abnormalni ili postoje znakovi oštećene funkcije jetre, Tasmar se ne bi smio propisivati. Ako će se Tasmar propisati, bolesnik treba biti informiran o znakovima i simptomima koji mogu upućivati na oštećenje jetre i odmah se obrati liječniku.

Tijekom liječenja: funkciju jetre treba nadzirati svaka 2 tjedna tijekom prve godine terapije, svaka 4 tjedna tijekom sljedećih 6 mjeseci te svakih 8 tjedana nakon toga. Ako se doza poveća na 200 mg tri puta dnevno, prije povećanja doze treba nadzirati jetrene enzime, a zatim ponovno nadzirati prema jednakom slijedu učestalosti koji je naveden gore. Liječenje treba odmah prekinuti ako ALT i/ili AST premaše gornju granicu normale ili se razviju simptomi ili znakovi koji upućuju na nastup zatajenja jetre (dugotrajna mučnina, umor, letargija, anoreksija, žutica, tamni urin, pruritus, osjetljivost gornjeg desnog kvadranta).

Ako se prekida liječenje: bolesnici koji pokazuju znakove akutnog oštećenja jetre dok su na Tasmaru i koji prestanu uzimati taj lijek mogu imati povećani rizik od oštećenja jetre kod ponovnog uvođenja Tasmara. Prema tome, takvi bolesnici se ne bi trebali uzeti u obzir za ponovno liječenje.

Neuroleptični maligni sindrom (NMS):

u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, NMS se obično javlja pri prekidu ili prestanku uzimanja lijekova koji povećavaju dopaminergičku aktivnost. Stoga, ako se simptomi jave nakon prestanka uzimanja

Tasmara, liječnici bi trebali razmotriti povećanje bolesnikove doze levodope (vidjeti dio 4.2).

Izolirani slučajevi konzistentni s NMS-om povezivani su s liječenjem Tasmarom. Simptomi obično počnu tijekom liječenja Tasmarom ili kratko nakon ukidanja Tasmara. NMS je karakteriziran motoričkim simptomima (rigidnost, mioklonus i tremor), promjenama mentalnog statusa (agitacija, konfuzija, stupor i koma), povišenom temperaturom, autonomnom disfunkcijom (labilni krvni tlak, tahikardija) i povišenom serumskom kreatin fosfokinazom (engl. creatine phosphokinase, (CPK), koja može biti posljedica miolize. Treba razmotriti dijagnozu NMS-a čak i ako nisu prisutni svi gore navedeni nalazi. U slučaju takve dijagnoze, Tasmar treba trenutno ukinuti i bolesnika treba pomno nadzirati.

Prije početka liječenja: radi smanjenja rizika od NMS-a, Tasmar ne treba propisivati bolesnicima s teškom diskinezijom ili s prethodnom anamnezom NMS-a, uključujući rabdomiolizu ili hipertermiju

(vidjeti dio 4.3). Bolesnici koji primaju više lijekova s učincima na različite puteve središnjeg živčanog sustava (SŽS) (npr. antidepresivi, neuroleptici, antikolinergici) mogu imati veći rizik od razvoja NMS-a.

Poremećaji kontrole impulsa: bolesnike treba redovito nadzirati zbog mogućeg razvoja poremećaja kontrole impulsa. Bolesnici i njegovatelji trebaju biti svjesni da bihevioralni simptomi poremećaja kontrole impulsa uključujući patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje

ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje mogu se javiti u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima kao što je Tasmar u kombinaciji s levodopom. Ako se razviju takvi simptomi, preporučuje se ponovno razmatranje liječenja.

Diskinezija, mučnina i druge nuspojave povezane s levodopom: bolesnici mogu iskusiti povećanje nuspojava povezanih s levodopom. Smanjenje doze levodope (vidjeti dio 4.2) često može ublažiti te nuspojave.

Proljev: u kliničkim ispitivanjima, proljev je razvilo 16 % i 18 % bolesnika koji su uzimali Tasmar 100 mg tri puta dnevno, odnosno 200 mg tri puta dnevno, u usporedbi s 8 % bolesnika koji su primali

placebo. Proljev povezan s Tasmarom je obično počinjao 2 do 4 mjeseca nakon početka terapije. Proljev je doveo do odustajanja kod 5 % i 6 % bolesnika koji su primali Tasmar 100 mg tri puta dnevno, odnosno 200 mg tri puta dnevno, u usporedbi s 1 % bolesnika koji su primali placebo.

Interakcija s benzerazidom: zbog interakcije između visokih doza benzerazida i tolkapona (što rezultira povišenim razinama benzerazida), liječnik koji propisuje lijek treba paziti na nuspojave ovisne o dozi dok se ne stekne više iskustva (vidjeti dio 4.5).

MAO inhibitori: Tasmar se ne smije davati zajedno s neselektivnim inhibirotima monoaminooksidaze (MAO) (npr. fenelzin i tranilcipromin). Kombinacija MAO-A i MAO-B inhibitora istovjetna je neselektivnoj MAO-inhibiciji, stoga se oba ne bi smjela davati istodobno s Tasmarom i pripravcima levodope (vidjeti također dio 4.5). Selektivni MAO-B inhibitori ne smiju se uzimati u dozama većim od preporučenih (npr. selegilin 10 mg/dan) kada se primjenjuju istodobno s Tasmarom.

Varfarin: budući da je kliničko iskustvo s kombinacijom varfarina i tolkapona ograničeno, trebalo bi nadzirati parametre koagulacije kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno.

Posebne populacije: bolesnike s teškim oštećenjem jetre (klirens kreatinina <30 ml/min) treba liječiti s oprezom. Nisu dostupni podaci o podnošljivosti tolkapona u ovim populacijama (vidjeti dio 5.2).

Intolerancija laktoze: Tasmar sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima intolerancije galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovim i drugi oblici interakcija

Poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primjenjivane levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može voditi do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Najčešće od njih su pojačana diskinezija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, sinkopa, ortostatske smetnje, konstipacija, poremećaji spavanja, somnolencija, halucinacije.

Levodopa je povezivana sa somnolencijom i epizodama iznenadnog nastupa sna. Iznenadni nastup sna tijekom dnevnih aktivnosti, u nekim slučajevima bez svjesnosti ili znakova upozorenja, prijavljen je vrlo rijetko. Bolesnici moraju biti informirani o tome te im se mora savjetovati da budu oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rada na strojevima tijekom liječenja levodopom. Bolesnici koji su iskusili somnolenciju i/ili epizodu iznenadnog nastupa sna moraju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada na strojevima. Nadalje se može razmotriti smanjenje doze levodope ili prestanak terapije (vidjeti dio 4.7).

Kateholi i drugi lijekovi metabolizirani katehol-O-metiltransferazom (COMT): tolkapon može utjecati na farmakokinetiku lijekova metaboliziranih COMT-om. Nisu opaženi učinci na farmakokinetiku COMT- ovog supstrata karbidope. Opažena je interakcija s benzerazidom, koja može voditi do povišenih razina benzerazida i njegovog aktivnog metabolita. Veličina učinka bila je ovisna o dozi benzerazida.

Koncentracije benzerazida u plazmi opažene nakon istodobne primjene tolkapona i benzerazida-

25 mg/levodope bile su još uvijek unutar raspona vrijednosti opaženih samo s levodopom/benzerazidom. S druge strane, nakon istodobne primjene tolkapona i benzerazida-50 mg/levodope, koncentracije benzerazida u plazmi mogu se povećati iznad razina uobičajeno opaženih samo s levodopom/benzerazidom. Učinak tolkapona na farmakokinetiku drugih lijekova metaboliziranih COMT-

om, kao što su α-metildopa, dobutamin, apomorfin, adrenalin i izoprenalin još nije procijenjen. Liječnik koji propisuje lijek treba pozorno pratiti moguće nuspojave prouzročenih putativnim povećanjem plazmatskih razina ovih lijekova kada se uzimaju istodobno s Tasmarom.

Učinak tolkapona na metabolizam drugih lijekova: zbog njegova afiniteta za citokrom CYP2C9 in vitro, tolkapon može međudjelovati s lijekovima čiji je klirens ovisan o tom metaboličkom putu, kao što su tolbutamid i varfarin. U ispitivanju interakcija tolkapon nije promijenio farmakokinetiku tolbutamida.

Stoga se klinički značajne interakcije koje uključuju citokrom CYP2C9 ne čine vjerojatnima.

Budući da su klinički podaci koji se odnose na kombinaciju varfarina i tolkapona ograničeni, parametri koagulacije se moraju nadzirati kada se ovi lijekovi primjenjuju istodobno.

Lijekovi koji povisuju kateholamine: budući da tolkapon međudjeluje s metabolizmom kateholamina, teoretski su moguće interakcije s drugim lijekovima koji utječu na razine kateholamina.

Kada se Tasmar davao zajedno s levodopom/karbidopom i desipraminom, nije bilo značajne promjene u krvnom tlaku, brzini pulsa i plazmatskim koncentracijama desipramina. U cjelini, učestalost nuspojava povećala se neznatno. Te su nuspojave bile predvidljive na temelju poznatih nuspojava svakog od tri lijeka pojedinačno. Stoga treba biti oprezan kada se snažni inhibitori pohrane noradrenalina kao što su desipramin, maprotilin ili venlafaksin daju bolesnicima s Parkinsonovom bolešću koji se liječe

Tasmarom i pripravcima levodope.

U kliničkim ispitivanjima bolesnici koji su primali Tasmar/pripravke levodope prijavili su nuspojave sličnog profila neovisno o tome jesu li ili nisu istodobno uzimali selegilin (MAO-B inhibitor).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni tolkapona u trudnica. Stoga, Tasmar treba primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava potencijalne rizike za fetus.

Dojenje

U ispitivanjima na životinjama tolkapon se izlučivao u majčino mlijeko.

Sigurnost tolkapona za dojenčad je nepoznata; stoga, žene ne bi smjele dojiti tijekom liječenja

Tasmarom.

Plodnost

U štakora i kunića opažena je embriofetalna toksičnost nakon primjene tolkapona (vidjeti dio 5.3).

Potencijalni rizik za ljude je nepoznat.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka Tasmara na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja da Tasmar štetno utječe na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti da njihova sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima može biti ugrožena zbog simptoma Parkinsonove bolesti.

Poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primijenjene levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može voditi do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Bolesnici koji se liječe levodopom i razviju somnolenciju i/ili epizode iznenadnog sna moraju biti informirani da se suzdržavaju od upravljanja vozilima ili upuštanja u aktivnosti u kojima bi oštećena pozornost mogla predstavljati rizik od ozbiljne ozljede ili smrti za njih ili za druge osobe (npr. rad na strojevima) sve dok takve ponavljajuće epizode i somnolencija ne prestanu (vidjeti također dio 4.4).

4.8 Nuspojave

Najčešće opažene nuspojave povezane s primjenom Tasmara koje su se javljale češće nego u bolesnika koji su primali placebo navedene su u tablici ispod. Međutim, poznato je da Tasmar, kao COMT inhibitor, povećava bioraspoloživost istodobno primijenjene levodope. Posljedično povećanje dopaminergičke stimulacije može dovesti do dopaminergičkih nuspojava opaženih nakon liječenja COMT inhibitorima. Najčešće od njih su pojačana diskinezija, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, sinkopa, ortostatske smetnje, konstipacija, poremećaji spavanja, somnolencija, halucinacije.

Jedina nuspojava koja je obično vodila do prekida liječenja Tasmarom u kliničkim ispitivanjima bio je proljev (vidjeti dio 4.4).

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i < 1/10)

Manje često (≥1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000)

Vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Iskustvo s Tasmarom dobiveno u paralelnim randomiziranim placebom kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću prikazano je u sljedećoj tablici koja navodi nuspojave potencijalno povezane s Tasmarom.

Sažetak nuspojava potencijalno povezanih s Tasmarom s grubim stopama učestalosti iz faze 3 placebom kontroliranih ispitivanja:

Klasifikacija organskih sustava

Incidencija

 

Štetni događaji

Infekcije i infestacije

često

 

infekcija gornjeg respiratornog trakta

Psihijatrijski poremećaji

vrlo često

 

poremećaj spavanja

 

 

 

prekomjerno sanjanje

 

 

 

somnolencija

 

 

 

konfuzija

 

 

 

halucinacije

 

rijetko

 

poremećaj kontrole impulsa⃰

 

 

 

(povećanje libida, hiperseksualnost,

 

 

 

patološko kockanje, kompulzivno

 

 

 

trošenje ili kupovanje, prejedanje

 

 

 

kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4))

Poremećaji živčanog sustava

vrlo često

 

diskinezija

 

 

 

distonija

 

 

 

glavobolja

 

 

 

omaglica

 

 

 

somnolencija

 

 

 

ortostatske smetnje

 

rijetko

 

grupa simptoma neuroleptičkog malignog

 

 

 

sindroma (vidjeti dio 4.4)

 

često

 

hipokinezija

 

 

 

sinkopa

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

vrlo često

 

mučnina

 

 

 

proljev

 

često

 

povraćanje

 

 

 

konstipacija

 

 

 

Klasifikacija organskih sustava

Incidencija

Štetni događaji

 

 

kserostomija

 

 

bol u abdomenu

 

 

dispepsija

Poremećaji metabolizma i prehrane

vrlo često

anoreksija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

često

pojačano znojenje

Poremećaji bubrega i mokraćnog

često

diskoloracija urina

sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

često

bol u prsnom košu

mjestu primjene

 

 

Poremećaji jetre i žuči

manje često

hepatocelularno oštećenje, u rijetkim

 

 

slučajevima s fatalnim ishodom⃰ (vidjeti

 

 

dio 4.4)

Pretrage

često

povećanje alanin aminotransferaze (ALT)

⃰: Nuspojavečija se učestalost nije mogla odrediti u kliničkim ispitivanjima (tj. kada specifične nuspojave nisu primjećene tijekom kliničkih ispitivanja već je izviješteno o njima samo nakon stavljanja lijeka u promet) označene su zvjezdicom (*), a kategorija učestalosti izračunana je prema EU smjernicama.

Povećanje alanin aminotransferaze

Povećanja na više od tri puta od gornje granice normale (GGN) u alanin aminotransferazi (ALT) javila su se u 1 % bolesnika koji su primali Tasmar 100 mg tri puta dnevno i 3 % bolesnika koji su primali 200 mg tri puta dnevno. Povećanja su bila približno dva puta vjerojatnija u žena. Povećanja su se obično javila unutar 6 do 12 tjedana nakon početka liječenja te nisu bila povezana s nikakvim kliničkim znakovima i simptomima. U otprilike polovini slučajeva razine transaminaza su se spontano vratile na početne vrijednosti tijekom nastavka bolesnikova liječenja Tasmarom. Za preostale, kad je liječenje prekinuto, razine transaminaza vratile su se na vrijednosti prije početka liječenja.

Hepatocelularno oštećenje

Tijekom tržišne primjene prijavljeni su rijetki slučajevi hepatocelularnog oštećenja sa smrtnim ishodom

(vidjeti dio 4.4).

Grupa simptoma neuroleptičkog malignog sindroma

Nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja Tasmarom, ili nakon početka liječenja Tasmarom kada je to bilo praćeno značajnim smanjenjem drugih istodobno primjenjivanih dopaminergičkih lijekova, prijavljeni su izolirani slučajevi bolesnika sa simptomima koji upućuju na grupu simptoma neuroleptičkog malignog sindroma (vidjeti dio 4.4). Uz to, opažene su rabdomioliza sekundarna NMS-u ili teška diskinezija.

Diskoloracija urina: tolkapon i njegovi metaboliti su žuti i mogu prouzročiti neškodljivu intenzivniju boju urina kod bolesnika.

Poremećaji kontrole impulsa: u bolesnika liječenih agonistima dopamina i/ili drugim dopaminergičkim liječenjima kao što je Tasmar u kombinaciji s levodopom može se javiti patološko kockanje, pojačani libido, hiperseksualnost, kompulzivno trošenje ili kupovanje, prejedanje i kompulzivno jedenje (vidjeti dio 4.4 `posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi´).

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Prijavljeni su izolirani slučajevi slučajnog ili namjernog predoziranja tabletama tolkapona. Međutim, kliničke posljedice tih slučajeva bile su toliko različite da se ne mogu izvesti opći zaključci iz slučajeva.

Najviša doza tolkapona primijenjena u ljudi bila je 800 mg tri puta dnevno sa ili bez istodobno primijenjene levodope u jednotjednom ispitivanju na zdravim, starijim dobrovoljcima. Vršne koncentracije tolkapona u plazmi pri ovoj dozi bile su prosječno 30 µg/ml (u usporedbi s 3 i 6 µg/ml sa 100 mg tolkapona tri puta dnevno, odnosno 200 mg tolkapona tri puta dnevno). Opažene su mučnina, povraćanje i omaglica, osobito u kombinaciji s levodopom.

Zbrinjavanje predoziranja: savjetuje se hospitalizacija. Indicirana je opća suportivna njega. Na temelju fizikalno-kemijskih svojstava spoja, nije vjerojatno da će hemodijaliza biti od koristi.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiparkinsonici, ostali dopaminergici, ATK oznaka: NO4BX01

Mehanizam djelovanja

Tolkapon je oralno aktivni, selektivni i reverzibilni inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COMT). Primijenjen istodobno s levodopom i inhibitorom dekarboksilaze aromatske aminokiseline (AADC-I), dovodi do stabilnijih razina levodope u plazmi reducirajući metabolizam levodope na 3-metoksi-4- hidroksi-L-fenilalanin (3-OMD).

Visoke razine 3-OMD-a u plazmi povezivane su sa slabim odgovorom na levodopu u bolesnika s

Parkinsonovom bolešću. Tolkapon značajno smanjuje stvaranje 3-OMD-a.

Farmakodinamički učinci

Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima pokazala su da tolkapon reverzibilno inhibira aktivnost COMT-a ljudskih eritrocita nakon peroralne primjene. Inhibicija je blisko povezana s koncentracijama tolkapona u plazmi. S 200 mg tolkapona maksimalna inhibicija aktivnosti eritrocitnog COMT-a je prosječno bila veća od 80 %. Tijekom doziranja Tasmara od 200 mg tri puta dnevno, inhibicija eritrocitnog COMT-a bila je 30 % do 45 %, bez razvoja tolerancije.

Nakon prekida liječenja tolkaponom opažena su prolazna povišenja aktivnosti eritrocitnog COMT-a viša od razina prije liječenja. Međutim, ispitivanje bolesnika s Parkinsonovom bolešću potvrdilo je da nakon prestanka liječenja nije bilo značajne promjene u farmakokinetici levodope ili u bolesnikovu odgovoru na levodopu, u odnosu na razine prije liječenja.

Kada se Tasmar primjenjuje zajedno s levodopom, relativna bioraspoloživost (AUC) levodope povećava se približno dva puta. To je zbog smanjenja klirensa L-dope što rezultira produljenjem terminalnog poluvijeka eliminacije (t1/2) levodope. Općenito, prosječne vršne koncentracije levodope u plazmi (Cmax) i vrijeme njihove pojave (tmax) bili su nepromijenjeni. Nastup učinaka javlja se nakon prve primjene.

Ispitivanja na zdravim dobrovoljcima i bolesnicima s Parkinsonovom bolešću potvrdila su da se maksimalni učinak javlja sa 100-200 mg tolkapona. Tolkapon je značajno i ovisno o dozi smanjio plazmatske razine 3-OMD-a kada se davao s levodopom/AADC-I (inhibitor dekarboksilaze aromatske aminokiseline) (benzerazid ili karbidopa).

Učinak tolkapona na farmakokinetiku levodope sličan je kod svih farmaceutskih oblika levodope/benzerazida i levodope/karbidope; neovisan je o dozi levodope, omjeru levodope/AADC-I

(benzerazid ili karbidopa) te primjeni oblika s produljenim oslobađanjem.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dvostruko slijepa placebom kontrolirana klinička ispitivanja pokazala su značajno smanjenje od otprilike 20 % do 30 % u OFF vremenu te slično povećanje u ON vremenu, popraćeno sa smanjenom težinom simptoma u fluktuirajućim bolesnicima koji su primali Tasmar. Ispitivačeva opća procjena učinkovitosti je također pokazala značajno poboljšanje.

Dvostruko slijepo ispitivanje usporedilo je Tasmar s entakaponom u bolesnika s Parkinsonovom bolešću koji su imali najmanje tri sata dnevno u OFF vremenu dok su primali optimiziranu terapiju levodopom.

Primarni ishod bio je razmjer bolesnika s 1 ili više sati povećanja u ON vremenu (vidjeti tablicu 1).

Tab. 1 Primarni i sekundarni ishodi dvostruko slijepog ispitivanja

 

Entakapon

Tolkapon

p

95 % CI

 

N=75

e N=75

vrijednost

 

Primarni ishod

 

 

 

 

Broj (udio) s odgovorom od ≥ 1 sat u ON vremenu

32 (43 %)

40 (53 %)

p=0,191

-5,2;26,6

Sekundarni ishod

 

 

 

 

Broj (udio) s umjerenim ili značajnim poboljšanjem

19 (25 %)

29 (39 %)

p=0,080

-1,4;28,1

Broj (udio) poboljšanja u oba primarna i sekundarna

13 (17 %)

24 (32 %)

NA

NA

ishoda

 

 

 

 

5.2 Farmakokinetička svojstva

U terapijskom rasponu, farmakokinetika tolkapona je linearna i neovisna o istodobnoj primjeni levodope/AADC-I (benzerazid ili karbidopa).

Apsorpcija: tolkapon se brzo apsorbira sa tmax od približno 2 sata. Apsolutna bioraspoloživost oralne primjene je otprilike 65 %. Tolkapon se ne akumulira s dozama od 100 do 200 mg tri puta dnevno. Pri ovim dozama Cmax je približno 3, odnosno 6 µg/ml. Hrana odgađa i smanjuje apsorpciju tolkapona, ali je relativna bioraspoloživost doze tolkapona uzete s obrokom još uvijek 80 % do 90 %.

Distribucija: volumen distribucije (Vss) tolkapona je mali (9 l). Tolkapon se ne distribuira u tkiva zbog njegova visoka vezivanja na proteine plazme (>99,9 %). In vitro pokusi pokazali su da se tolkapon vezuje uglavnom na serumski albumin.

Biotransformacija/Eliminacija: tolkapon se gotovo potpuno metabolizira prije izlučivanja, a tek se mala količina (0,5 % doze) nađe nepromijenjena u urinu. Glavni metabolički put tolkapona je konjugacija u njegov inaktivni glukuronid. Nadalje, spoj se metilira COMT-om u 3-O-metil-tolkapon i metabolizira se citokromima P450 3A4 i P450 2A6 u primarni alkohol (hidroksilacija metilne skupine), koji posljedično oksidira u karboksilnu kiselinu. Redukcija u putativni amin, kao i posljedična N-acetilacija, javlja se u manjem opsegu. Nakon peroralne primjene, 60 % tvari povezane s lijekom izlučuje se u urin, a 40 % u feces.

Tolkapon je lijek s niskim omjerom ekstrakcije (omjer ekstrakcije = 0,15), s umjerenim sistemskim klirensom od otprilike 7 l/h. Tolkapon ima t1/2 od približno 2 sata.

Oštećenje jetre: Tasmar je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre ili povišenim jetrenim enzimima zbog rizika od oštećenja jetre opaženog tijekom postmarketinške primjene. Ispitivanje bolesnika s oštećenjem jetre pokazalo je da umjerena necirotična bolest jetre nema utjecaja na farmakokinetiku tolkapona. Međutim, u bolesnika s umjerenom cirotičnom bolešću jetre, klirens nevezanog tolkapona bio je smanjen za gotovo 50 %. Ovo smanjenje može dvostruko povećati prosječnu koncentraciju nevezanog lijeka.

Oštećenje bubrega: farmakokinetika tolkapona nije istražena u bolesnika s oštećenjem bubrega. Međutim, povezanost između funkcije bubrega i farmakokinetike tolkapona bila je istražena pomoću populacijske farmakokinetike tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o više od 400 bolesnika potvrdili su da bubrežna

funkcija ne utječe na farmakokinetiku tolkapona kroz široki raspon vrijednosti klirensa kreatinina (30- 130 ml/min). To se može objasniti činjenicom da se samo zanemariva količina nepromijenjenog tolkapona izlučuje u urinu te da se glavni metabolit, tolkapon-glukuronid, izlučuje i putem urina i žuči

(feces).

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne toksičnosti.

Karcinogeneza, mutageneza: u ispitivanju kancerogenosti od 24 mjeseca pokazalo se da 3 % i 5 % štakora u skupinama srednjih, odnosno, visokih doza ima bubrežne epitelijalne tumore (adenome ili karcinome). Međutim, nisu opaženi dokazi za renalnu toksičnost u skupini koja je primala nisku dozu. Opažena je povećana učestalost adenokarcinoma maternice u skupini štakora koja je primala visoke doze u ispitivanja kancerogenosti. Nije bilo sličnih bubrežnih otkrića u ispitivanjima kancerogenosti na miševima ili psima.

Mutageneza: nije se pokazalo da je tolkapon genotoksičan u potpunoj seriji ispitivanja mutagenosti.

Reproduktivna toksičnost: pokazalo se da tolkapon, kada se primjenjuje sam, nije teratogen niti ima bilo kakve značajne učinke na plodnost.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete: kalcijev hidrogenfosfat

celuloza, mikrokristalična povidon K30

natrijev škroboglikolat laktoza

talk

magnezijev stearat.

Film ovojnica: hidroksipropilmetilceluloza talk

željezov oksid, žuti etilceluloza titanijev dioksid triacetin

natrijev laurilsulfat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3 Rok valjanosti

5 godina

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Tasmar je dostupan u PVC/PE/PVDC blisterima (veličine pakiranja od 30 i 60 filmom obloženih tableta) i u staklenim bočicama boje jantara bez sredstva za sušenje (veličine pakiranja od 100 filmom obloženih tableta).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Meda AB Pipers väg 2A S-170 09 Solna Švedska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. kolovoza 1997.

Datum obnove: 31. kolovoza 2004.

Datum posljednje obnove: 21. srpanj 2014.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept