Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tecfidera (dimethyl fumarate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N07XX09

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTecfidera
ATK šifraN07XX09
Tvardimethyl fumarate
ProizvođačBiogen Idec Ltd

1.NAZIV LIJEKA

Tecfidera 120 mg tvrde želučanootporne kapsule

Tecfidera 240 mg tvrde želučanootporne kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tecfidera 120 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 120 mg dimetilfumarata (dimethylis fumaras).

Tecfidera 240 mg kapsule

Jedna kapsula sadrži 240 mg dimetilfumarata (dimethylis fumaras).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda želučanootporna kapsula

Tecfidera 120 mg kapsule

Zelena i bijela tvrda želučanootporna kapsula s otisnutom oznakom ‘BG-12 120 mg’.

Tecfidera 240 mg kapsule

Zelena tvrda želučanootporna kapsula s otisnutom oznakom ‘BG-12 240 mg’.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tecfidera je indicirana za liječenje odraslih bolesnika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom

(molimo pogledajte dio 5.1 za važne informacije o populacijama za koje je ustanovljena djelotvornost).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje treba započeti pod nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju te bolesti.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dvaput na dan. Nakon 7 dana doza se povećava na preporučenu dozu od

240 mg dvaput na dan.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dvaput na dan može smanjiti pojavu navala crvenila i nuspojave probavnog sustava. Unutar mjesec dana mora se nastaviti s preporučenom dozom od 240 mg dvaput na dan.

Tecfideru treba uzeti s hranom (vidjeti dio 5.2). Uzimanje Tecfidere s hranom može poboljšati podnošljivost u bolesnika koji imaju navalu crvenila ili nuspojave probavnog sustava (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 4.8).

Starije osobe

U kliničkim ispitivanjima s Tecfiderom bila je ograničena izloženost bolesnika u dobi od 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 godina i više kako bi se utvrdilo reagiraju li oni drugačije od mlađih bolesnika (vidjeti dio 5.2). Prema načinu djelovanja djelatne tvari nema teorijskih razloga za prilagodbu doze u starijih osoba.

Oštećenje bubrega i jetre

Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre. Na temelju kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Tecfidere u djece i adolescenata u dobi od 10 do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Nema relevantne uporabe Tecfidere u djece mlađe od 10 godina za indikaciju relapsno-remitirajuće multiple skleroze.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Kapsulu ili njezin sadržaj ne smije se zdrobiti, razdijeliti, otopiti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentna ovojnica mikrotableta sprječava iritirajući učinak na crijeva.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Krvni/laboratorijski testovi

U kliničkim ispitivanjima u ispitanika liječenih Tecfiderom primijećene su promjene u laboratorijskim testovima bubrega (vidjeti dio 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije tih promjena. Preporučene su procjene bubrežne funkcije (npr. kreatinin, ureja u krvi i pretraga urina) prije početka liječenja, nakon 3 i 6 mjeseci liječenja, zatim svakih 6 do 12 mjeseci te kako je klinički indicirano.

Liječenje Tecfiderom može za posljedicu imati oštećenje jetre izazvano lijekom, uključujući povišenje jetrenih enzima (≥3 GGN) i povišenje razina ukupnog bilirubina (≥2 GGN). Te promjene mogu nastupiti odmah, nakon nekoliko tjedana ili nakon duljeg vremena. Nestanak štetnih događaja opažen je nakon prekida liječenja. Prije započinjanja liječenja te tijekom liječenja preporučuju se procjene aminotransferaza u serumu (npr. ALT, AST) i razine ukupnog bilirubina kako je klinički indicirano.

Bolesnici liječeni Tecfiderom mogu razviti tešku produljenu limfopeniju (vidjeti dio 4.8). Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s već postojećim niskim brojem limfocita pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika. Prije početka liječenja Tecfiderom mora se provesti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod normalnog raspona, treba se obaviti temeljita procjena mogućih uzroka prije početka liječenja Tecfiderom.

Nakon početka terapije, kompletna krvna slika, uključujući limfocite, mora se provesti svaka 3 mjeseca.

Razmotrite prekid primjene Tecfidere u bolesnika s brojem limfocita <0,5x109/l koji traje dulje od 6 mjeseci. Omjer koristi i rizika liječenja treba razmotriti u razgovoru s bolesnikom u kontekstu drugih raspoloživih terapijskih mogućnosti. Kao dio ovog ponovnog razmatranja mogu se uključiti klinički

čimbenici i ocjenjivanje laboratorijskih pretraga kao i pretraga oslikavanja. Ako se liječenje nastavlja unatoč trajnom broju limfocita <0,5x109/l, preporučuje se pojačano praćenje (vidjeti također pododjeljak o PML-u). Broj limfocita treba pratiti do oporavka. Nakon oporavka i u nedostatku zamjenskih opcija liječenja, odluku o tome da li da se ponovno započne liječenje Tecfiderom nakon prekida terapije treba temeljiti na kliničkoj procjeni.

Procijenite omjer koristi i rizika u bolesnika s brojem limfocita ≥0,5x109/l i <0,8x109/l dulje od šest mjeseci.

MR oslikavanje

Prije početka liječenja Tecfiderom, treba biti na raspolaganju početni MR nalaz (napravljen obično unutar 3 mjeseca), kao referentni nalaz. Potrebu za daljnjim MR oslikavanjem treba uzeti u obzir u skladu s nacionalnim i lokalnim preporukama. MR oslikavanje može se smatrati dijelom pojačanog praćenja u bolesnika za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na

PML, treba odmah provesti MR oslikavanje za dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Slučajevi PML-a pojavili su se tijekom primjene Tecfidere i drugih lijekova koji sadrže fumarate u stanju umjerene do teške i produljene limfopenije. PML je oportunistička infekcija uzrokovana John- Cunningham virusom (JCV), koja može biti smrtonosna ili uzrokovati tešku invalidnost. PML se može pojaviti samo u prisutnosti JCV infekcije. Ako je provedeno JCV testiranje, treba uzeti u obzir da utjecaj limfopenije na točnost testa na anti-JCV protutijela nije ispitana u bolesnika koji se liječe

Tecfiderom. Također, treba napomenuti da negativan test na anti-JCV protutijela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Kod prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, prekinite primjenu Tecfidere i provedite odgovarajuće dijagnostičke procjene. Simptomi PML-a mogu biti slični onima kod relapsa MS-a.

Tipični simptomi povezani s PML-om su raznovrsni, razvijaju se danima do tjednima, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tijela ili nespretnost udova, smetnje vida i promjene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do smetenosti i promjene osobnosti.

Prethodne imunosupresivne ili imunomodulirajuće terapije

Nema provedenih ispitivanja ocjene djelotvornosti i sigurnosti Tecfidere prilikom prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na Tecfideru. Doprinos prethodne imunosupresivne terapije za razvoj PML-a u bolesnika liječenih Tecfiderom nije poznat. Kod prelaska bolesnika s druge terapije koja modificira tijek bolesti na Tecfideru, treba uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak uz istovremeno smanjenje rizika od reaktivacije MS-a.

Preporučuje se provesti kompletnu krvnu sliku prije početka primjene Tecfidere i redovito tijekom liječenja (vidjeti Krvni/laboratorijski testovi u tekstu iznad).

Tecfidera se općenito može početi primjenjivati odmah nakon prekida primjene interferona ili glatirameracetata.

Teško oštećenje bubrega i jetre

Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega ili jetre pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Teška aktivna bolest probavnog sustava

Tecfidera nije ispitivana u bolesnika s teškom aktivnom bolešću probavnog sustava pa je potreban oprez pri liječenju takvih bolesnika.

Navala crvenila

U kliničkim ispitivanjima kod 34% bolesnika liječenih Tecfiderom pojavila se navala crvenila. U većine bolesnika kod kojih se pojavila navala crvenila, ona je bila blaga ili umjerena.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 bolesnika liječenih Tecfiderom su imali ozbiljne simptome navala crvenila, koje su vjerojatno reakcije preosjetljivosti ili anafilaktoidne reakcije. Ti događaji nisu bili opasni po život, ali je zbog njih bila potrebna hospitalizacija. Propisivači i bolesnici trebaju obratiti pozornost na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija navala crvenila (vidjeti dijelove 4.2, 4.5 i 4.8).

Infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima faze 3 incidencija infekcija (60% naspram 58%) i ozbiljnih infekcija (2% naspram 2%) bila je slična u bolesnika liječenih Tecfiderom ili placebom. Nije bila zabilježena povećana incidencija ozbiljnih infekcija u bolesnika s brojem limfocita <0,8x109/l ili <0,5x109/l. Tijekom liječenja Tecfiderom u placebom kontroliranim ispitivanjima MS-a, srednja vrijednost broja limfocita smanjila se za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato (vidjeti dio 4.8). Srednja vrijednost broja limfocita ostala je u granicama normale. Broj limfocita <0,5x109/l opažen je u <1% bolesnika na placebu i u 6% bolesnika liječenih Tecfiderom. U kliničkim ispitivanjima (i kontroliranim i nekontroliranim) 9% bolesnika imalo je broj limfocita ≥0,5 x 109/l i <0,8 x 109/l tijekom najmanje šest mjeseci, a 2% bolesnika imalo je broj limfocita <0,5x109 /l tijekom najmanje šest mjeseci. U tih bolesnika, većini je broj limfocita ostao <0,5x109/l s nastavkom terapije.

Ako se terapija nastavlja u prisutnosti umjerene do teške produljene limfopenije, ne može se isključiti rizik od oportunističke infekcije, uključujući progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML)

(vidjeti pododjeljak PML iznad u tekstu za više detalja).

Ako bolesnik razvije ozbiljnu infekciju, mora se razmotriti prekid liječenja Tecfiderom i moraju se procijeniti koristi i rizici prije ponovnog počinjanja terapije. Bolesnike koji dobivaju Tecfideru mora se uputiti da liječniku prijave simptome infekcije. Bolesnici s ozbiljnim infekcijama ne smiju započeti liječenje Tecfiderom sve dok infekcija(e) nije riješena.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Tecfidera nije ispitivana u kombinaciji s antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je stoga potreban oprez tijekom istodobne primjene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istodobno liječenje relapsa s kratkotrajnom intravenskom primjenom kortikosteroida nije bilo povezano s klinički relevantnim porastom infekcije.

Cijepljenje tijekom liječenja Tecfiderom nije ispitivano. Nije poznato može li liječenje Tecfiderom smanjiti učinkovitost nekih cjepiva. Živa cjepiva mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne smiju se dati bolesnicima liječenim Tecfiderom, osim u iznimnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako ga se ne cijepi.

Tijekom liječenja s Tecfiderom treba izbjegavati istodobnu uporabu drugih derivata fumaratne kiseline

(topikalnu ili sistemsku).

Kod ljudi, esteraze ekstenzivno metaboliziraju dimetilfumarat prije nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i daljnji metabolizam kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, bez posredovanja sustava citokroma P450 (CYP). Nisu identificirane potencijalne opasnosti od interakcija lijekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) na proteine.

Uobičajeno korišteni lijekovi u bolesnika s multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatirameracetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije s dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promijenili farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Primjena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentne ovojnice, 30 minuta prije Tecfidere, kroz 4 dana doziranja, nije promijenila farmakokinetički profil Tecfidere, a smanjila je pojavu i težinu navale crvenila u ispitivanju sa zdravim dobrovoljcima. Međutim, za liječenje navale crvenila, ne preporučuje se dugotrajna upotreba acetilsalicilatne kiseline. Moraju se razmotriti potencijalni rizici povezani s terapijom acetilsalicilatnom kiselinom prije istovremene primjene s Tecfiderom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Istodobna terapija s nefrotoksičnim lijekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, NSAIL-i ili litij) može povećati potencijal bubrežnih nuspojava (npr. proteinuriju) u bolesnika koji uzimaju Tecfideru

(vidjeti dio 4.8).

Konzumiranje umjerenih količina alkohola nije imalo utjecaja na izloženost Tecfideri i nije bilo povezano s povećanjem nuspojava. Konzumiranje velikih količina nerazrijeđenih jakih alkoholnih pića (više od 30% alkohola po volumenu) može dovesti do povećanja brzine otapanja Tecfidere i stoga može povećati učestalost gastrointestinalnih nuspojava.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između Tecfidere i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istodobna primjena Tecfidere s kombiniranim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promijenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu provedena ispitivanja interakcija s oralnim kontraceptivima koja sadrže druge progestagene, učinak Tecfidere na izloženost tim kontraceptivima se ne očekuje.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni dimetilfumarata u trudnica ograničeni. Ispitivanja na

životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti Tecfideru za vrijeme trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste odgovarajuću kontracepciju (vidjeti dio 4.5). Tecfidera se smije primijeniti za vrijeme trudnoće samo ako je potreba jasna i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju

Tecfiderom. Mora se uzeti u obzir korist dojenja za dijete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema podataka o učinku Tecfidere na plodnost u ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne upućuju na to da bi dimetilfumarat bio povezan s povećanim rizikom od smanjenja plodnosti (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave (incidencija ≥10%) za bolesnike liječene Tecfiderom su bile navala crvenila i gastrointestinalne smetnje (npr. proljev, mučnina, bol u trbuhu, bol u gornjem dijelu trbuha). Navala crvenila i gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju da se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu), a bolesnici kod kojih se pojave navala crvenila i gastrointestinalne smetnje, mogu ih i dalje povremeno imati tijekom cijelog liječenja Tecfiderom. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prekida (incidencija >1%) u bolesnika liječenih Tecfiderom su navala crvenila (3%), i gastrointestinalne smetnje (4%).

U placebom kontroliranim i nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2468 bolesnika primalo je Tecfideru i bili su praćeni tijekom razdoblja do 4 godine, s ukupnom izloženosti koja je ekvivalentna 3588 bolesnik–godina. Otprilike 1056 bolesnika primalo je više od 2 godine liječenje Tecfiderom. Iskustvo u nekontroliranim kliničkim ispitivanjima sukladno je iskustvu dobivenom u placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave, koje su češće prijavljene u bolesnika koji su primali Tecfideru, u odnosu na bolesnike koji su primali placebo, prikazane su u donjoj tablici. Ti su podaci dobiveni iz 2 pivotalna, placebom kontrolirana i dvostruko slijepa klinička ispitivanja faze 3, s ukupno 1529 bolesnika liječenih Tecfiderom i do 24 mjeseca uz ukupnu izloženost od 2371 bolesnik–godine (vidjeti dio 5.1).

Učestalosti opisane u tablici u nastavku temelje se na 769 bolesnika liječenih Tecfiderom 240 mg dva puta dnevno i 771 bolesnika koji su dobivali placebo.

Nuspojave su prikazane kao preporučeni MedDRA termini prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Incidencija nuspojava je izražena prema sljedećim kategorijama:

-vrlo često (≥1/10)

-često (≥1/100 i <1/10)

-manje često (≥1/1000 i <1/100)

-rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

-vrlo rijetko (<1/10 000)

-nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

MedDRA klasifikacija

Nuspojava

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

gastroenteritis

Često

 

progresivna multifokalna

Nepoznato

 

leukoencefalopatija (PML)1

Poremećaji krvi i limfnog

limfopenija

Često

sustava

leukopenija

Često

Poremećaji imunološkog sustava

preosjetljivost

Manje često

Poremećaji živčanog sustava

osjećaj žarenja

Često

Krvožilni poremećaji

navala crvenila

Vrlo često

 

navala vrućine

Često

Poremećaji probavnog sustava

proljev

Vrlo često

 

mučnina

Vrlo često

 

bol u gornjem dijelu trbuha

Vrlo često

 

bol u trbuhu

Vrlo često

 

povraćanje

Često

 

dispepsija

Često

 

gastritis

Često

 

poremećaji probavnog sustava

Često

Poremećaji jetre i žuči

povišena aspartat

Često

 

aminotransferaza

 

 

 

povišena alanin

Često

 

aminotransferaza

 

 

 

oštećenje jetre izazvano lijekom1

Nepoznato

Poremećaji kože i potkožnog

pruritus

Često

tkiva

osip

Često

 

eritem

Često

Poremećaji bubrega i

proteinurija

Često

mokraćnog sustava

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

osjećaj vrućine

Često

mjestu primjene

 

 

Pretrage

ketoni mjereni u mokraći

Vrlo često

 

prisustvo albumina u mokraći

Često

 

snižen broj bijelih krvnih stanica

Često

1 Nuspojave koje potječu samo iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Opis izdvojenih nuspojava

Navala crvenila

U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija navale crvenila (34% u odnosu na 4%) odnosno navale vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana u bolesnika liječenih Tecfiderom u usporedbi s placebom. Navala crvenila je obično opisana kao navala crvenila ili navala vrućine, ali može uključiti druge promjene (npr. toplinu, crvenilo, svrbež i osjećaj žarenja). Pojave navala crvenila uglavnom se jave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu). U bolesnika kod kojih se javi navala crvenila, to se može isprekidano ponavljati tijekom liječenja Tecfiderom. U većine takvih bolesnika, pojave navale crvenila su bile blage ili umjerene. Sveukupno 3% bolesnika liječenih Tecfiderom je prekinulo liječenje zbog navale crvenila. Incidencija ozbiljne navale crvenila, koje se može karakterizirati kao generalizirani eritem, osip i/ili pruritus, javila se u manje od 1% bolesnika liječenih

Tecfiderom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne nuspojave

Incidencija gastrointestinalnih smetnji (npr. proljev [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem dijelu trbuha [10% u odnosu na 6%], bol u trbuhu [9% u odnosu na 4%],

povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) povećana je u bolesnika liječenih

Tecfiderom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne smetnje imaju tendenciju pojave rano u tijeku liječenja (prvenstveno u prvom mjesecu) i u bolesnika s gastrointestinalnim smetnjama, te su se smetnje ponekad isprekidano ponavljale i tijekom daljnjeg liječenja Tecfiderom. U većine bolesnika kod kojih su se javile gastrointestinalne smetnje, one su bile blage ili umjerene. Četiri posto (4%) bolesnika liječenih Tecfiderom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih smetnji. Incidencija ozbiljnih gastrointestinalnih smetnji, uključujući gastroenteritis i gastritis, primijećena je u 1% bolesnika liječenih Tecfiderom (vidjeti dio 4.2).

Funkcija jetre

U placebom kontroliranim ispitivanjima opažene su povišene jetrene transaminaze. Većina bolesnika s povišenim jetrenim transaminazama imala je razine <3 puta iznad gornje granice normale (GGN).

Povećana incidencija povišenja razina jetrenih transaminaza u bolesnika liječenih Tecfiderom u odnosu na placebo primijećena je uglavnom tijekom prvih 6 mjeseci liječenja. Povišenje razina alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥3 puta GGN, primijećeno je kod 5% odnosno

2% bolesnika koji su dobivali placebo te 6% i 2% bolesnika liječenih Tecfiderom. Prekid liječenja zbog povišenih razina jetrenih transaminaza bio je <1% i sličan u bolesnika liječenih Tecfiderom ili placebom. U placebom kontroliranim ispitivanjima nisu opažena povišenja transaminaza ≥3 puta GGN s istodobno povišenim razinama ukupnog bilirubina >2 puta GGN.

Povišenje jetrenih enzima i slučajevi oštećenja jetre izazvanog lijekom (povišenja transaminaza

≥3 puta GGN uz istodobna povišenja ukupnog bilirubina >2 puta GGN) prijavljeni su kod primjene Tecfidere nakon stavljanja lijeka u promet, što je nestalo s prestankom liječenja.

Bubrežne nuspojave

U placebom kontroliranim ispitivanjima incidencija proteinurije je bila viša u bolesnika liječenih

Tecfiderom (9%) u usporedbi s placebom (7%). Ukupna incidencija bubrežnih i urinarnih štetnih događaja bila je slična u bolesnika koji su liječeni Tecfiderom i koji su dobivali placebo. Nije bilo izvješća o ozbiljnom zatajenju bubrega. Prema pretrazi mokraće, postotak bolesnika s vrijednostima proteina od 1+ ili više bio je sličan u bolesnika koji su liječeni Tecfiderom (43%) i koji su dobivali placebo (40%). Tipično, proteinurije opažene u laboratorijskim testovima nisu bile progresivne. U odnosu na bolesnike liječene placebom, procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) povećala se u bolesnika liječenih Tecfiderom, uključujući i one bolesnike s 2 uzastopne pojave proteinurije

(≥1+).

Hematološke nuspojave

Većina je bolesnika u placebom kontroliranim ispitivanjima (>98%) imala normalne vrijednosti limfocita prije početka liječenja. Nakon liječenja Tecfiderom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se tijekom prve godine, nakon čega je uslijedio plato. U prosjeku se broj limfocita smanjio otprilike za 30% od početne vrijednosti. Srednja vrijednost broja limfocita i medijan ostali su u granicama normale. Vrijednosti broja limfocita <0,5x109/l opažene su u <1% bolesnika na placebu i u 6% bolesnika liječenih Tecfiderom. Broj limfocita <0,2x109/l opažen je kod 1 bolesnika liječenog Tecfiderom i kod niti jednog bolesnika na placebu. Incidencija infekcija (58% u odnosu na 60%) i ozbiljnih infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična u bolesnika koji su primali placebo ili liječeni

Tecfiderom. Povećana incidencija infekcija i ozbiljnih infekcija nije zabilježena u bolesnika s brojem limfocita <0,8x109/l ili <0,5x109/l. PML se pojavio u uvjetima umjerene do teške i produljene limfopenije (vidjeti dio 4.4). Prolazno povišenje srednje vrijednosti broja eozinofila zabilježeno je tijekom prva 2 mjeseca terapije.

Laboratorijske abnormalnosti

U placebom kontroliranim ispitivanjima mjerenje ketona u mokraći (1+ ili više) bilo je više u bolesnika liječenih Tecfiderom (45%) u usporedbi s placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu opažene nepovoljne kliničke posljedice.

Razine 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se u bolesnika liječenih Tecfiderom u odnosu na placebo (medijan postotka smanjenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je

25% odnosno 15%), a razine paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se u bolesnika liječenih

Tecfiderom u odnosu na placebo (medijan postotka povišenja od početne vrijednosti nakon 2 godine bio je 29% odnosno 15%). Srednje vrijednosti za oba parametra ostale su u normalnom rasponu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Prijavljeni su slučajevi predoziranja s Tecfiderom. Simptomi opisani u tim slučajevima bili su u skladu s poznatim profilom nuspojava Tecfidere. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi pojačale eliminaciju Tecfidere, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporuča se započeti suportivno liječenje simptoma kako je klinički indicirano.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi koji djeluju na živčani sustav, ATK oznaka: N07XX09

Mehanizam djelovanja

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko djelovanje u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. (erythroid- derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat potiče ekspresiju o Nrf2 ovisnih antioksidativnih gena u bolesnika (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamički učinci

Učinci na imunološki sustav

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima Tecfidera je pokazala protuupalna i imunomodulacijska svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunoloških stanica i posljedično otpuštanje proupalnih citokina kao odgovor na imunološki podražaj u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima u bolesnika s psorijazom, dimetilfumarat je utjecao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila proupalnih citokina (TH1, TH17) te je bio pristran prema protuupalnoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamacijske i neuroinflamacijske ozljede. U ispitivanjima faze 3, nakon liječenja Tecfiderom, srednja vrijednost broja limfocita smanjivala se u prosjeku za otprilike 30% od početne vrijednosti tijekom prve godine nakon čega je uslijedio plato.

Učinak na srčano-krvožilni sustav

Pojedinačne doze od 240 mg ili 360 mg Tecfidere nisu imale nikakvog utjecaja na QTc interval u usporedbi s placebom u QTc ispitivanju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Provedena su dva, 2-godišnja, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja u ispitanika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS) [Ispitivanje 1 (DEFINE) s

1234 ispitanika i Ispitivanje 2 (CONFIRM) s 1417 ispitanika]. Ispitanici s progresivnim oblikom MS nisu bili uključeni u ova ispitivanja. Djelotvornost (vidjeti tablicu u nastavku) i sigurnost pokazani su u ispitanika s proširenom ocjenskom ljestvicom onesposobljenosti (EDSS, Expanded Disability Status Scale) u rasponu od 0 do 5 uključivo, koji su doživjeli barem 1 relaps tijekom godine prije randomizacije, ili su u roku od 6 tjedana nakon randomizacije imali magnetsku rezonanciju (MR) mozga koja je pokazala barem jednu gadolinij-pozitivnu (Gd+) leziju. Ispitivanje 2 bilo je slijepo za ocjenjivača (tj. liječnik/ispitivač koji procjenjuje odgovor na liječenje u ispitivanju ne zna koju tvar uzima ispitanik) i uključivalo je za usporedbu referentni lijek glatiramer acetat.

U Ispitivanju 1 bolesnici su imali sljedeće vrijednosti medijana za značajke na početku ispitivanja: starost 39 godina, trajanje bolesti 7,0 godina, EDSS bodovi 2,0. Osim toga, 16% bolesnika imalo je EDSS bodova > 3,5, 28% je imalo ≥ 2 relapsa u prethodnoj godini, a 42% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR kohorti 36% bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 1,4).

U Ispitivanju 2 bolesnici su imali sljedeće vrijednosti medijana za značajke na početku ispitivanja: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,0 godina i EDSS bodova 2,5. Osim toga, 17% bolesnika imalo je EDSS bodova >3,5, 32% je imalo ≥2 relapsa u prethodnoj godini, a 30% je prethodno dobilo drugo odobreno liječenje za MS. U MR kohorti 45% bolesnika koji su ušli u ispitivanje imali su Gd+ lezije na početku (srednja vrijednost broja Gd+ lezija 2,4).

U usporedbi s placebom, ispitanici liječeni Tecfiderom su imali klinički značajno i statistički značajno smanjenje: udjela ispitanika s relapsom unutar 2 godine (primarna mjera ishoda Ispitivanja 1) i godišnje stopa relapsa nakon 2 godine (primarna mjera ishoda Ispitivanja 2).

Godišnja stopa relapsa za glatiramer acetat i placebo je bila 0,286 odnosno 0,401 u Ispitivanju 2, što odgovara smanjenju od 29% (p = 0,013), a u skladu s odobrenim informacijama za propisivanje lijeka.

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Placebo

 

Tecfidera

Placebo

Tecfidera

Glatiramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetat

 

 

 

dvaput na dan

 

dvaput na dan

 

Kliničke krajnje točkea

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika

 

Godišnja stopa relapsa

0,364

 

0,172***

0,401

0,224***

0,286*

Omjer stopa

 

 

0,47

 

0,56

0,71

(95% CI)

 

 

(0,37, 0,61)

 

(0,42, 0,74)

(0,55, 0,93)

Udio u relapsu

0,461

 

0,270***

0,410

0,291**

0,321**

Omjer hazarda

 

 

0,51

 

0,66

0,71

(95% CI)

 

 

(0,40, 0,66)

 

(0,51, 0,86)

(0,55, 0,92)

Udio progresije

0,271

 

0,164**

0,169

0,128#

0,156#

onesposobljenosti

 

 

 

 

 

 

potvrđeno nakon 12 tjedna

 

 

 

 

 

 

Omjer hazarda

 

 

0,62

 

0,79

0,93

(95% CI)

 

 

(0,44, 0,87)

 

(0,52, 1,19)

(0,63, 1,37)

Udio progresije

0,169

 

0,128#

0,125

0,078#

0,108#

onesposobljenosti

 

 

 

 

 

 

potvrđeno nakon 24 tjedna

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

DEFINE

 

CONFIRM

 

 

Placebo

 

Tecfidera

Placebo

Tecfidera

Glatiramer

 

 

 

240 mg

 

240 mg

acetat

 

 

 

dvaput na dan

 

dvaput na dan

 

Omjer hazarda

 

 

0,77

 

0,62

0,87

(95% CI)

 

 

(0,52, 1,14)

 

(0,37, 1,03)

(0,55, 1,38)

Krajnje točke MRb

 

 

 

 

 

 

Broj ispitanika

Srednja vrijednost

16,5

3,2

19,9

5,7

9,6

(medijan) broja novih ili

(7,0)

(1,0)***

(11,0)

(2,0)***

(3,0)***

novo proširenih T2 lezija

 

 

 

 

 

 

tijekom 2 godine

 

 

 

 

 

 

Omjer srednje

 

0,15

 

0,29

0,46

vrijednosti lezija

 

(0,10, 0,23)

 

(0,21, 0,41)

(0,33, 0,63)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

1,8

0,1

2,0

0,5

0,7

(medijan) broja Gd lezija

(0)

(0)***

(0,0)

(0,0)***

(0,0)**

nakon 2 godine

 

 

 

 

 

 

Omjer izgleda

 

0,10

 

0,26

0,39

(95% CI)

 

(0,05, 0,22)

 

(0,15, 0,46)

(0,24, 0,65)

Srednja vrijednost

5,7

2,0

8,1

3,8

4,5

(medijan) broja novih

(2,0)

(1,0)***

(4,0)

(1,0)***

(2,0)**

hipointenzivnih T1 lezija

 

 

 

 

 

 

tijekom 2 godine

 

 

 

 

 

 

Omjer srednje

 

0,28

 

0,43

0,59

vrijednosti lezija

 

(0,20, 0,39)

 

(0,30, 0,61)

(0,42, 0,82)

(95% CI)

 

 

 

 

 

 

aSve analize kliničkih ishoda su bile na populaciji s namjerom liječenja (engl. intent-to-treat); bMR analiza je koristila MR kohortu

*P-vrijednost < 0,05; **P-vrijednost < 0,01; ***P-vrijednost < 0,0001; #nema statističke značajnosti

Djelotvornost u bolesnika s visokom aktivnošću bolesti:

Zabilježen je dosljedan učinak liječenja relapsa u podskupini bolesnika s visokom aktivnošću bolesti, dok učinak u vremenu do 3 mjeseca kontinuiranog napredovanja onesposobljenosti nije jasno utvrđen. Zbog dizajna ispitivanja, bolest s visokom aktivnošću je definirana kako slijedi:

-Bolesnici s 2 ili više relapsa u jednoj godini i s jednom ili više Gd-pozitivnih lezija na MR mozga (n=42 u DEFINE; n=51 u CONFIRM) ili,

-Bolesnici koji nisu uspjeli odgovoriti na potpun i odgovarajući tijek (barem godinu dana liječenja) beta-interferona, nakon što su imali barem 1 relaps u prethodnoj godini dok su bili na terapiji, i najmanje 9 T2-hiperintenzivnih lezija u kranijalnoj MR ili barem 1 Gd-pozitivnu leziju, ili bolesnici s nepromijenjenom ili povećanom stopom relapsa u prethodnoj godini u usporedbi s prethodne 2 godine (n=177 u DEFINE; n=141 u CONFIRM).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Tecfidere u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u multiploj sklerozi (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Peroralno primijenjena Tecfidera (dimetilfumarat) prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je također aktivan.

Dimetilfumarat se ne može kvantificirati u plazmi nakon peroralne primjene Tecfidere. Prema tome, sve farmakokinetičke analize u odnosu na dimetilfumarat su obavljene s plazma koncentracijama monometilfumarata. Farmakokinetički podaci su dobiveni u ispitanika s multiplom sklerozom i u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da Tecfidera želučanootporne tvrde kapsule sadrže mikrotablete koje su zaštićene acidorezistentnom ovojnicom, apsorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (općenito manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici s multiplom sklerozom uzimali lijek od 240 mg dva puta dnevno s hranom, medijan vršne vrijednosti (Cmax) je bio 1,72 mg/l, a sveukupna (AUC) izloženost je bila 8,02 h.mg/l. Cmax i AUC općenito su se povećavali približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). U ispitivanjima s ispitanicima s multiplom sklerozom, dvije doze od 240 mg su primijenjene u razmaku od 4 sata, kao dio rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalnog nakupljanja izloženosti, pridonoseći povećanju medijana Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg /l za dva puta dnevno u usporedbi sa 1,93 mg /l za tri puta dnevno) bez sigurnosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan učinak na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, Tecfideru treba uzeti s hranom, jer se time poboljšava podnošljivost obzirom na navalu crvenila ili gastrointestinalne štetne događaje (vidjeti dio 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon peroralne primjene 240 mg Tecfidere varira između 60 l i 90 l.

Vezanje monometilfumarata na proteine ljudske plazme općenito je između 27% i 40%.

Biotransformacija

U ljudi, dimetilfumarat je vrlo podložan metaboliziranju, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći. Prije nego dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metabolizira esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metabolizira u ciklusu trikarboksilatne kiseline bez posredovanja citokrom P450 (CYP) sustava. Ispitivanje jednokratnom dozom od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u ljudskoj plazmi. Drugi cirkulirajući metaboliti uključuju fumaratnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumaratne kiseline se zbiva kroz ciklus trikarboksilatne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminira 60% doze. Sekundarni putovi eliminacije su preko bubrega i fecesa, što čini 15,5% odnosno 0,9% doze.

Terminalno poluvrijeme monometilfumarata je kratko (oko 1 sat), tako da nakon 24 sata u većine osoba nema cirkulirajućeg monometilfumarata. U terapijskom režimu s višestrukim dozama dimetilfumarata ne dolazi do nakupljanja izvornog lijeka ili monometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se na približno o dozi ovisan proporcionalan način s jednokratnim i višekratnim dozama u ispitivanom rasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetički odnosi u posebnim skupinama bolesnika

Na temelju rezultata analize varijance (ANOVA), tjelesna težina je glavna kovarijata izloženosti (prema Cmax i AUC) u ispitanika s relapsno-remitirajućom multiplom sklerozom (RRMS), ali ne utječe na mjere sigurnosti i djelotvornosti procijenjene u kliničkim ispitivanjima.

Spol i dob nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika u bolesnika starih 65 i više godina nije ispitivana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika u bolesnika mlađih od 18 godina nije ispitivana.

Oštećenje bubrega

Budući da je bubrežna eliminacija sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primijenjene doze, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem bubrega nije provedena.

Oštećenje jetre

Budući da esteraze metaboliziraju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sustava CYP450, procjena farmakokinetike u pojedinaca s oštećenjem jetre nije provedena.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nuspojave opisane u dijelovima Toksikologija i Reproduktivna toksičnost, u nastavku, nisu bile proučavane u kliničkim ispitivanjima, ali su viđene u životinja na razinama izloženosti sličnim kliničkim razinama izloženosti.

Mutageneza

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, kromosomska aberacija u stanicama sisavaca). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleusnom testu u štakora.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata provedena su u razdoblju do 2 godine u miševa i štakora. Dimetilfumarat je primijenjen peroralno u dozama u od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan u miševa, a pri dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan u štakora. U miševa, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (AUC) preporučene ljudske doze. U štakora, incidencija bubrežnog tubularnog karcinoma bila je povećana pri

100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta višoj izloženosti od preporučene ljudske doze. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za rizik u ljudi.

Incidencija papiloma skvamoznih stanica i karcinoma nežljezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučene ljudske doze u miševa i ispod izloženosti preporučene ljudske doze u štakora (na temelju AUC-a). Predželudac u glodavaca nema ekvivalenta u ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja provedena su u glodavaca, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primijenjena gastričnom sondom. Ispitivanje kronične toksičnosti u pasa provedeno je peroralnom primjenom kapsula dimetilfumarata.

Primijećene su promjene na bubrezima nakon ponavljane peroralne primjene dimetilfumarata u miševa, štakora, pasa i majmuna. U svih vrsta životinja primijećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu ozljede. U štakora s doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primijećena je bubrežna tubularna hiperplazija. U pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 11 mjeseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju opažena je na temelju AUC-a pri dozi 3 puta većoj od preporučene. U majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali 12 mjeseci, nekroza pojedinih stanica opažena je na temelju AUC-a pri dozi 2 puta većoj od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija opažene su na temelju AUC-a pri dozi 6 puta većoj od preporučene. Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

Primijećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima štakora i pasa. Nalazi su primijećeni kod otprilike preporučene doze u štakora i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na temelju

AUC-a). Nije poznata relevantnost ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 mjeseca mjeseca ili duljim, predželudac miševa i štakora sastojao se od hiperplazija pločastog epitela i hiperkeratoza, upala te papiloma pločastih stanica i karcinoma.

Predželudac miševa i štakora nema ekvivalenta u ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Peroralna primjena dimetilfumarata u mužjaka štakora od 75, 250 i 375 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja nije imala utjecaja na mušku plodnost do najviše testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). Peroralna primjena dimetilfumarata na ženkama štakora od 25, 100 i 250 mg/kg/dan prije i za vrijeme parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, izazvala je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećala je broj životinja s duljim diestrusom pri najvišoj testiranoj dozi (11 puta veće od preporučene doze na temelju AUC-a). Međutim, ove promjene ne utječu na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Prikazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa u štakora i kunića, s omjerima plazmatske koncentracije u fetusu prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu zabilježene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata u štakora ili kunića. Primjena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim štakoricama tijekom razdoblja organogeneze rezultirala je nuspojavama kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a i niskoj težini fetusa i usporenom okoštavanju (metatarzalne falange i falange stražnjih nogu) pri dozi 11 puta većoj od preporučene na temelju AUC-a. Manja težina fetusa i odgođeno okoštavanje smatrani su posljedicama toksičnosti za majke (smanjena tjelesna težina i potrošnja hrane).

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tijekom organogeneze nije imala utjecaja na embriofetalni razvoj i rezultirala je smanjenjem majčine tjelesne težine pri dozi 7 puta većoj od preporučene i povećanom pobačaju kod doze 16 puta veće od preporučene na temelju AUC-a.

Peroralna primjena dimetilfumarata od 25, 100 i 250 mg/kg/dan štakoricama tijekom gravidnosti i laktacije rezultirala je nižim tjelesnim težinama u F1 potomstvu i kašnjenjem u seksualnom sazrijevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na temelju AUC-a. Nije bilo utjecaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja tjelesna težina potomstva smatrala se posljedicom toksičnosti za majku.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Acidorezistentne mikrotablete

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena talk

silicijev dioksid, koloidni bezvodni magnezijev stearat

trietilcitrat

metakrilatna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:1) metakrilatna kiselina – etilakrilat kopolimer (1:1) 30% disperzija simetikon

natrijev laurilsulfat polisorbat 80

Ovojnica kapsule

želatina

titanijev dioksid (E171) brilliant blue FCF (E133) željezov oksid, žuti (E172)

Otisak na kapsuli (crna tinta)

šelak

kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Tvrde želučanootporne kapsule od 120 mg: 4 godine

Tvrde želučanootporne kapsule od 240 mg: 4 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30ºC.

Blistere čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Kapsule od 120 mg: 14 kapsula u PVC/PE/PVDC-PVC aluminijskim blister pakiranjima. Kapsule od 240 mg: 56 ili 168 kapsula u PVC/PE/PVDC-PVC aluminijskim blister pakiranjima.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje lijeka

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biogen Idec Ltd

Innovation House

70 Norden Road

Maidenhead

Berkshire

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/837/001

EU/1/13/837/002

EU/1/13/837/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 30. siječnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

{MM/GGGG}

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept