Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 96. tjedan
- 144. tjedan
- 6. FARMACEUTSKI PODATCI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

1.NAZIV LIJEKA
Telzir 700 mg filmom obložene tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna filmom obložena tableta sadrži 700 mg fosamprenavira u obliku fosamprenavirkalcija (što odgovara približno 600 mg amprenavira).
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta
Ružičaste, filmom obložene, bikonveksne tablete u obliku kapsule s oznakom "GXLL7" na jednoj strani.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Telzir je indiciran u kombinaciji s niskom dozom ritonavira u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1
Telzir u kombinaciji s niskom dozom ritonavira nije se pokazao jednako učinkovitim kao lopinavir/ritonavir kod odraslih osoba koje su umjereno liječene antiretrovirusnim lijekovima.
Komparativna ispitivanja nisu se provodila na djeci i adolescentima.
Primjena kombinacije lijeka Telzir i niske doze ritonavira nije dovoljno ispitana kod bolesnika koji su prethodno primali snažno antiretrovirusno liječenje.
Kod bolesnika koji su primali inhibitore proteaze (IP) odabir lijeka Telzir treba temeljiti na individualnim testovima virusne rezistencije i podacima o ranijem liječenju (vidjeti dio 5.1).
4.2Doziranje i način primjene
Telzir se mora primjenjivati samo s niskom dozom ritonavira koja služi kao farmakokinetički pojačivač amprenavira i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije započinjanja terapije lijekom Telzir mora proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka ritonavir.
Terapiju treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija.
Fosamprenavir je predlijek amprenavira i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže amprenavir.
Svim bolesnicima treba naglasiti važnost pridržavanja cijelog preporučenog režima doziranja.
Preporučuju se mjere opreza u slučajevima kada su premašene preporučene doze lijeka Telzir s ritonavirom navedene u nastavku (vidjeti dio 4.4).
Tablete Telzir primjenjuju se peroralno.
Telzir tableta može se uzimati sa ili bez hrane.
Telzir je također dostupan i kao oralna suspenzija za primjenu kod bolesnika koji ne mogu progutati tablete i za djecu čija je tjelesna težina manja od 39 kg (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Telzir oralnu suspenziju).
Odrasli
Preporučena doza je 700 mg fosamprenavira 2 puta dnevno sa 100 mg ritonavira 2 puta dnevno.
Pedijatrijski bolesnici od 6. godine života
Kod djece čija je tjelesna težina barem 39 kg i koja mogu progutati tablete može se primijeniti doza Telzir tableta za odrasle, 700 mg 2 puta dnevno s ritonavirom 100 mg također 2 puta dnevno.
Za djecu čija je tjelesna težina manja od 39 kg, u svrhu što ispravnijeg doziranja temeljem tjelesne težine, preporučuje se primjena Telzir oralne suspenzije (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Telzir oralnu suspenziju).
Djeca mlađa od 6 godina
Telzir s ritonavirom ne preporučuje se kod djece mlađe od 6 godina zbog nedostatnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti i antivirusnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).
Stariji (iznad 65. godine života)
Farmakokinetika fosamprenavira nije ispitivana u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Stoga ne postoje preporuke za ovu populaciju bolesnika.
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Za odrasle s blagim oštećenjem jetre
Kod odraslih s umjerenim oštećenjem jetre
Za odrasle s teškim oštećenjem jetre
Općenito, čak i uz navedene prilagodbe doza kod odraslih s oštećenjem jetre, zbog povećane varijabilnosti između bolesnika (vidjeti dio 5.2) kod nekih bolesnika očekivane koncentracije amprenavira i/ili ritonavira u plazmi mogu biti više ili niže od onih kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre te je stoga potrebno pomno praćenje virološkog odgovora i sigurnosnog profila.
Ne postoje preporučene doze za djecu i adolescente s oštećenjem jetre jer se nisu provodila ispitivanja na bolesnicima u tim dobnim skupinama.
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na fosamprenavir, amprenavir, ritonavir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Telzir se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su supstrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4) npr. alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, oralni midazolam (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama, vidjeti dio 4.5), oralni triazolam, sildenafil koji se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (za primjenu sildenafila kod bolesnika s erektilnom disfunkcijom vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena paritaprevira i fosamprenavira/ritonavira kontraindicirana je zbog očekivanog povećanja izloženosti paritapreviru i nedostatka kliničkih podataka na temelju kojih bi se ocijenila veličina tog povećanja (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena lijeka Telzir sa simvastatinom ili lovastatinom kontraindicirana je zbog njihove povećane koncentracije u plazmi što može povećati rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5).
Telzir s ritonavirom ne smije se istodobno primjenjivati s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su visoko ovisni o metabolizmu putem CYP2D6, poput flekainida i propafenona (vidjeti dio 4.5).
Kontraindicirana je istodobna primjena rifampicina i lijeka Telzir s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.5).
Tijekom primjene lijeka Telzir ne smiju se koristiti biljni pripravci koji sadržavaju Gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracije u plazmi i smanjenog kliničkog učinka amprenavira (vidjeti dio 4.5).
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Bolesnici trebaju biti obaviješteni da liječenje lijekom Telzir, ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, ne liječi HIV te se kod njih i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije.
Fosamprenavir sadrži sulfonamidnu grupu. Nije poznat potencijal ukrižene osjetljivosti između lijekova sulfonamidne skupine i fosamprenavira. U ključnim ispitivanjima lijeka Telzir nije dokazan povećani rizik za razvijanje osipa kod bolesnika koji primaju fosamprenavir s ritonavirom, neovisno o tome jesu li u anamnezi imali alergiju na sulfonamide naspram onih koji je nisu imali. Potreban je daljnji oprez pri primjeni lijeka Telzir kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.
Istodobna primjena lijeka Telzir od 700 mg dva puta dnevno s dozama ritonavira većim od 100 mg, dva puta na dan, nije klinički ispitana. Primjena viših doza ritonavira mogla bi promijeniti sigurnosni profil kombinacije te se stoga ne preporučuje.
Bolesti jetre
Kod odraslih bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre Telzir s ritonavirom treba se primjenjivati oprezno i u smanjenim dozama (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, a koji su liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, su pod povećanim rizikom za teške i potencijalno smrtonosne nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, za te lijekove molimo proučite relevantne Sažetke opisa svojstava lijeka.
Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije imaju učestalije abnormalnosti jetrene funkcije te ih se mora pratiti sukladno uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi da se kod tih bolesnika bolest jetre pogoršava, mora se razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida liječenja.
Lijekovi – interakcije
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s halofantrinom ili lidokainom (sistemskim) (vidjeti dio 4.5).
PDE5 inhibitori koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije: ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s PDE5 inhibitorima (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dio 4.5).
Očekuje se da bi istodobna primjena tih lijekova s lijekom Telzir i niskom dozom ritonavira značajno povećala njihovu koncentraciju što bi moglo dovesti do nuspojava povezanih s inhibitorima PDE5, poput hipotenzije, promjena vida i prijapizma (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Telzir i niskih doza ritonavira sa sildenafilom koji se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.3).
Preporučuje se smanjenje doze rifabutina za barem 75% kada ga se primjenjuje s lijekom Telzir i s ritonavirom. Možda će biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 4.5).
Budući da pri istodobnoj primjeni fosamprenavira, ritonavira i oralnih kontraceptiva može postojati povećan rizik za povišenje razina jetrenih transaminaza i razina hormona, ženama reproduktivne dobi preporučuje se primjena drugih, nehormonalnih kontracepcijskih metoda (vidjeti dio 4.5).
Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni fosamprenavira i ritonavira s estrogenima i/ili progestogenima koji se primjenjuju kao hormonalna nadomjesna terapija. Nije utvrđena djelotvornost i sigurnost tih terapija s fosamprenavirom i ritonavirom.
Potreban je oprez pri primjeni antikonvulziva (karbamazepina, fenobarbitala). Zbog smanjene koncentracije amprenavira u plazmi, Telzir može biti manje učinkovit kod bolesnika koji istodobno primaju navedene lijekove (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresivnih lijekova (ciklosporina, takrolimusa, rapamicina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije tricikličkih antidepresiva (npr. desipramina i nortriptilina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pojačano praćenje vrijednosti
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s ritonavirom i flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim u slučaju kada potencijalna korist od takvog liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).
Antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C (HCV): Kada se istodobno s fosamprenavirom/ritonavirom primjenjuju antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C, a koji se metaboliziraju putem CYP3A4 ili inhibiraju/induciraju CYP3A4, očekuje se da će se promijeniti

koncentracije lijekova u plazmi zbog inhibicije ili indukcije aktivnosti enzima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Osip/kožne reakcije
Većina bolesnika s blagim do umjerenim osipom može nastaviti primjenjivati Telzir. Odgovarajući antihistaminici (npr. cetirizin dihidroklorid) mogu smanjiti pruritus i ubrzati nestanak osipa. Teške kožne reakcije opasne po život, uključujući
Bolesnici s hemofilijom
Prijavljeni su slučajevi povećanog krvarenja kod bolesnika oboljelih od hemofilije tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze (IP), uključujući spontane hematome na koži i hemartroze. Kod nekih je bolesnika bilo potrebno primijeniti faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva nastavljeno je liječenje inhibitorima proteaze ili je nakon prekida ponovno uvedeno. Otkrivena je uzročno- posljedična veza iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Osobe koje boluju od hemofilije stoga treba informirati o mogućnosti pojačanog krvarenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod
Osteonekroza
Iako se smatra da u etiologiji osteonekroze sudjeluje više faktora (koji uključuju primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Kod istodobne primjene fosamprenavira i ritonavira, metabolički profil ritonavira u interakcijama lijekova može biti predominantan budući da je ritonavir potentniji inhibitor
CYP3A4. Stoga se, prije početka terapije lijekom Telzir s ritonavirom, moraju konzultirati sve

informacije o propisivanju ritonavira. Ritonavir također inhibira i CYP2D6, ali u manjoj mjeri od CYP3A4. Ritonavir inducira CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i glukuronozil transferazu.
Uz to, amprenavir, aktivni metabolit fosamprenavira, i ritonavir primarno se metaboliziraju u jetri putem CYP3A4. Stoga, bilo koji lijek koji također ima taj metabolički put ili modificira aktivnost
CYP3A4, može modificirati farmakokinetiku amprenavira i ritonavira. Slično tomu, primjena fosamprenavira s ritonavirom može modificirati farmakokinetiku drugih djelatnih tvari koje dijele taj metabolički put.
Ispitivanja interakcija lijekova provodila su se samo kod odraslih osoba.
Osim kada je navedeno drugačije, ispitivanja koja se detaljno navode u nastavku provodila su se preporučenim dozama fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg 2 puta dnevno), a interakcije su procijenjene u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže kada su lijekovi primjenjivani tijekom razdoblja od 10 do 21 dan.
Lijekovi prema terapijskom | Interakcija | Preporuke za istodobnu |
području | Geometrijska srednja | primjenu |
|
| |
| vrijednost promjene (%) |
|
| (mogući mehanizam) |
|
ANTIRETROVIRUSNI |
|
|
LIJEKOVI |
|
|
Nenukleozidni inhibitori |
|
|
reverzne transkriptaze: |
|
|
|
|
|
Efavirenz | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
600 mg jednom dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Nevirapin | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
200 mg 2 puta dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Etravirin | Amprenavir AUC ↑ 69% | Možda je potrebno smanjenje |
| Amprenavir Cmin↑ 77% | doze lijeka Telzir (primjenjujući |
(Ispitivanje provedeno na 8 | Amprenavir Cmax↑ 62% | oralnu suspenziju). |
Etravirin AUC ↔a |
| |
bolesnika) |
| |
| Etravirin Cmin↔a |
|
| Etravirin Cmax↔a |
|
| a Usporedba temeljena na |
|
| povijesnoj kontroli. |
|
|
|
|
Nukleozidni/nukleotidni |
|
|
inhibitori reverzne |
|
|
transkriptaze: |
|
|
|
|
|
Abakavir | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
Lamivudin | interakcija. | doze. |
Zidovudin |
|
|
Ispitivanje je provedeno s |
|
|
amprenavirom. |
|
|

Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
|
|
interakcija lijeka. |
|
|
|
|
|
Didanozin tableta za | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno odvajati doze ili |
žvakanje | interakcija. | ih prilagođavati (vidjeti dio |
Nije bilo ispitivanja interakcija |
| Antacidi). |
|
| |
lijeka. |
|
|
|
|
|
Didanozin želučanootporna | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
kapsula | interakcija. | doze. |
Nije bilo ispitivanja interakcija |
|
|
lijeka. |
|
|
Tenofovir | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
300 mg jednom dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Inhibitori proteaze:
U skladu s trenutnim terapijskim smjernicama općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.
Lopinavir / ritonavir | Lopinavir: Cmax↑ 30% | Ne preporučuje se istodobna |
400 mg/100 mg | Lopinavir: AUC ↑ 37% | primjena. |
2 puta dnevno | Lopinavir: Cmin ↑ 52% |
|
| Amprenavir: Cmax ↓ 58% |
|
| Amprenavir: AUC ↓ 63% |
|
| Amprenavir: Cmin ↓ 65% |
|
| Lopinavir: Cmax ↔* |
|
| Lopinavir: AUC ↔* |
|
| Lopinavir: Cmin ↔* |
|
| * u usporedbi s lopinavirom / |
|
| ritonavirom 400 mg/100 mg |
|
| 2 puta dnevno |
|
Lopinavir / ritonavir | Amprenavir: Cmax ↓ 13%* |
|
Amprenavir: AUC ↓ 26%* |
| |
533 mg/133 mg 2 puta dnevno | Amprenavir: Cmin ↓ 42 %* |
|
| * u usporedbi s fosamprenavirom |
|
(Telzir 1400 mg 2 puta | / ritonavirom 700 mg/100 mg 2 |
|
dnevno) | puta dnevno |
|
| (Miješano indukcija/inhibicija |
|
| CYP3A4, indukcija Pgp) |
|
Indinavir |
| Nije moguće dati preporuke o |
Sakvinavir |
| dozi. |
Nelfinavir |
|
|
Nije bilo ispitivanja interakcija |
|
|
lijeka. |
|
|
Atazanavir | Atazanavir: Cmax ↓ 24%* | Nije potrebno prilagođavanje |
| Atazanavir: AUC↓ 22%* | doze. |
300 mg jednom dnevno | Atazanavir: Cmin↔* |
|
| * u usporedbi s atazanavir/ |
|
| ritonavir 300 mg / 100 mg |
|
| jednom dnevno |
|
| Amprenavir: Cmax ↔ |
|
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
|
|
|
Inhibitori integraze |
|
|
|
|
|
Raltegravir | Natašte | Ne preporučuje se istodobna |
400 mg 2 puta dnevno |
| primjena. Uočeno značajno |
Amprenavir : | smanjenje izloženosti i Cmin za | |
| Cmax ↓ 14% | oba lijeka, amprenavir i |
| AUC ↓ 16% | raltegravir (posebice nakon |
| Cmin ↓ 19% | obroka) kod bolesnika može |
| Raltegravir: | dovesti do neuspješnog |
| virološkog djelovanja. | |
| Cmax ↓ 51% |
|
| AUC ↓ 55% |
|
| Cmin ↓ 36 % |
|
| Nakon obroka |
|
| Amprenavir: |
|
| Cmax ↓ 25% |
|
| AUC ↓ 25% |
|
| Cmin ↓ 33% |
|
| Raltegravir: |
|
| Cmax ↓ 56% |
|
| AUC ↓ 54% |
|
| Cmin ↓ 54 % |
|
|
|
|
Dolutegravir | Dolutegravir | Na temelju opaženih odnosa |
50 mg jednom dnevno | Cmax ↓ 24% | |
iz kliničkih podataka | ||
| AUC ↓ 35% | prilagođavanje doze |
| Cτ ↓ 49% | fosamprenavira ili dolutegravira |
| Amprenavir: Cmax ↔ | se ne preporučuje. Potreban je |
| oprez i preporučuje se pomno | |
| Amprenavir: AUC ↔ | praćenje kada se ta kombinacija |
| Amprenavir: Cmin ↔ | daje bolesnicima rezistentnim na |
|
| inhibitor integraze. |
Antagonisti receptora CCR5 |
|
|
Maravirok | Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 | Ne preporučuje se istodobna |
| Maravirok: Cmax↑ 1,52 | primjena. Uočena značajna |
300 mg dvaput na dan | Maravirok: C12 ↑ 4,74 | smanjenja Cmin amprenavira kod |
| Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65 | bolesnika mogu dovesti do |
| njegovog neuspješnog | |
| Amprenavir: Cmax ↓ 0,66 | virološkog djelovanja. |
| Amprenavir: C12 ↓ 0,64 |
|
| Ritonavir AUC12 ↓ 0,66 |
|

Ritonavir Cmax ↓ 0,61
Ritonavir C12 ↔ 0,86
Antivirotici za terapiju hepatitisa C
Telaprevir | Amprenavir ↓ | Ne preporučuje se. |
| AUC 0,53 |
|
(PK podaci iz SPC za | Cmax 0,65 |
|
telaprevir) | Cmin 0,44 |
|
| Telaprevir ↓ |
|
| AUC 0,68 |
|
| Cmax 0,67 |
|
| Cmin 0,70 |
|
| Nepoznati mehanizam. |
|
|
|
|
Boceprevir | Nije ispitivan. | Ne preporučuje se. |
| Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
| inhibitorima HIV proteaze i |
|
| boceprevirom ukazuju na to da će |
|
| istodobna primjena |
|
| fosamprenavir/ritonavira i |
|
| boceprevira vjerojatno dovesti do |
|
| subterapijskih razina |
|
| fosamprenavira i boceprevira. |
|
Simeprevir | Nisu ispitivani. | Ne preporučuje se. |
Daklatazvir | Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
| inhibitorima HIV proteaze i |
|
| simeprevirom ili daklatazvirom |
|
| ukazuju na to da će istodobna |
|
| primjena s fosamprenavirom/ |
|
| ritonavirom vjerojatno dovesti do |
|
| povećanja plazmatske izloženosti |
|
| simepreviru ili daklatazviru zbog |
|
| inhibicije enzima CYP3A4. |
|
Paritaprevir | Nije ispitivan. | Kontraindiciran (vidjeti dio 4.3). |
(u formulaciji s ritonavirom | Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
i ombitasvirom i primijenjen | inhibitorima HIV proteaze i |
|
istodobno s dasabuvirom) | paritaprevirom/ritonavirom/ |
|
| ombitasvirom +/- dasabuvirom |
|
| ukazuju na to da će istodobna |
|
| primjena fosamprenavira/ |
|
| ritonavira s paritaprevirom/ |
|
| ritonavirom/ombitasvirom +/- |
|
| dasabuvirom vjerojatno dovesti |
|
| do povećanja plazmatske |
|
| izloženosti paritapreviru zbog |
|
| inhibicije enzima CYP3A4 i veće |
|
| doze ritonavira. |
|
ANTIARITMICI |
|
|
|
|
|
Amiodaron | Amiodaron: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Bepridil | Bepridil: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
Kinidin | Kinidin: očekuje se ↑ | ozbiljne i/ili po život opasne |
Flekainid |
| reakcije kao što su srčane |
Propafenon | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | aritmije. |
|
| |
| FPV/RTV) |
|
| Flekainid: očekuje se ↑ |
|
| Propafenon: očekuje se ↑ |
|
| (inhibicija CYP2D6 lijekom |
|
| RTV) |
|
ERGOT DERIVATI |
|
|
|
|
|
Dihidroergotamin | Dihidroergotamin: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Ergotamin | Ergonovin: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
Ergonovin | Ergotamin: očekuje se ↑ | ozbiljne i/ili po život opasne |
Metilergonovin | Metilergonovin: očekuje se ↑ | reakcije kao što je akutna ergot- |
|
| toksičnosti koju karakterizira |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | periferni vazospazam i ishemija |
| FPV/RTV) | ekstremiteta i drugih tkiva. |
LIJEKOVI ZA |
|
|
GASTROINTESTINALNI |
|
|
MOTILITET |
|
|
Cisaprid | Cisaprid: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
|
| 4.3). Postoji potencijal za |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne i/ili po život opasne |
| FPV/RTV) | reakcije kao što su srčane |
|
| aritmije. |
ANTIHISTAMINICI |
|
|
(ANTAGONISTI |
|
|
HISTAMINSKIH H1 |
|
|
RECEPTORA) |
|
|
Astemizol | Astemizol: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Terfenadin | Terfenadin: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
|
| ozbiljne i/ili po život opasne |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | reakcije kao što su srčane |
| FPV/RTV) | aritmije. |
NEUROLEPTICI |
|
|
|
|
|
Pimozid | Pimozid: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
|
| 4.3). Postoji potencijal za |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne i/ili po život opasne |
| FPV/RTV) | reakcije kao što su srčane |
|
| aritmije. |
ANTIPSIHOTICI |
|
|
Kvetiapin | Budući da Telzir inhibira | Istodobna primjena lijeka Telzir |
| CYP3A, očekuje se povećanje | i kvetiapina je kontraindicirana |
| koncentracija kvetiapina. | jer može povećati toksičnost |
|
| povezanu s primjenom |
|
| kvetiapina. Povećane |
|
| koncentracije kvetiapina u |
|
| plazmi mogu izazvati komu. |
INFEKCIJE |
|
|
Antibakterijski lijekovi: |
|
|
|
|
|
Klaritromicin | Klaritromicin: očekuje se | Primijeniti uz mjere opreza. |
Ispitivanje je provedeno s | umjereno ↑ |
|
|
| |
amprenavirom. | (inhibicija CYP3A4) |
|
Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
|
|
interakcija lijeka. |
|
|
Eritromicin | Eritromicin: očekuje se ↑ | Primijeniti uz mjere opreza. |
Nije bilo ispitivanja interakcija | (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
lijeka. | FPV/RTV) |
|
|
|
|
Antimikobakterijski lijekovi: |
|
|
|
|
|
Rifabutin | Rifabutin: Cmax ↓ 14%* | Povećanje |
150 mg svaki drugi dan | Rifabutin: | desacetilrifabutina (aktivnog |
| metabolita) potencijalno može | |
| dovesti do povećanja nuspojava | |
| puta* | vezanih za rifabutin, posebice |
| uveitis. | |
| 48) ↑ 11 puta* |
|
| *u usporedbi s rifabutinom | Preporučuje se 75 % smanjenje |
| 300 mg jednom dnevno | standardne doze rifabutina (tj. |
| U usporedbi s povijesnim | na 150 mg svaki drugi dan). |
| Možda će biti potrebno daljnje | |
| podacima, izloženost | smanjenje doze (vidjeti dio 4.4). |
| amprenaviru nije se mijenjala. |
|
| (Miješano indukcija/inhibicija |
|
| CYP3A4) |
|
|
|
|
Rifampicin | Amprenavir: AUC ↓ 82% | Kontraindicirani (vidjeti |
600 mg jednom dnevno |
| dio 4.3). |
(Amprenavir bez ritonavira) | Očekuje se značajno ↓ APV | Smanjenje AUC amprenavira |
|
| može dovesti do neuspješnog |
Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
| virološkog djelovanja i razvoja |
interakcija lijeka | (indukcija CYP3A4 | otpornosti. Tijekom pokušaja da |
| rifampicinom) | se smanjena izloženost prevlada |
|
| povećanjem doze drugih |
|
| inhibitora proteaze s |
|
| ritonavirom, primijećena je |
|
| velika učestalost reakcija jetre. |
|
|
|
Antifungalni lijekovi: |
|
|
|
|
|
Ketokonazol | Ketokonazol: Cmax ↑ 25% | Ne preporučuju se visoke doze |
200 mg jednom dnevno | Ketokonazol: AUC ↑ 2,69 puta. | (> 200 mg/dan) ketokonazola ili |
tijekom 4 dana | Amprenavir: Cmax ↔ | itrakonazola. |
|
| |
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
Itrakonazol | Itrakonazol: očekuje se ↑ |
|
Nije bilo ispitivanja interakcija | (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
lijeka. | FPV/RTV) |
|
|
|
|
ANTACIDI, ANTAGONISTI |
|
|
HISTAMINSKOG |
|
|
H2 RECEPTORA I |
|
|
INHIBITORI |
|
|
PROTONSKE PUMPE |
|
|
|
|
|
Jedna doza od 30 ml | Amprenavir: Cmax ↓ 35% | S antacidima, inhibitorima |
suspenzije antacida | Amprenavir: AUC ↓ 18% | protonske pumpe ili |
(ekvivalent 3,6 g aluminij- | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ | antagonistima histaminskih H2 |
hidroksida i 1,8 g magnezij- |
| receptora nije potrebno |
hidroksida |
| prilagođavanje doze. |
(Telzir 1400 mg u jednoj dozi) |
|
|
Ranitidin | Amprenavir: Cmax ↓ 51% |
|
300 mg u jednoj dozi |
| |
| Amprenavir: AUC ↓ 30% |
|
(Telzir 1400 mg u jednoj dozi) | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ |
|
Ezomeprazol | Amprenavir Cmax ↔ |
|
20 mg jednom dnevno |
| |
| Amprenavir AUC ↔ |
|
| Amprenavir Cmin (C12h) ↔ |
|
| (Povećanje pH u želudcu) |
|
ANTIKONVULZIVI |
|
|
|
|
|
Fenitoin | Fenitoin: Cmax ↓ 20% | Preporučuje se praćenje |
300 mg jednom dnevno | Fenitoin: AUC ↓ 22% | koncentracije fenitoina u plazmi |
| Fenitoin: Cmin ↓ 29% | i sukladno tome povećanje doze |
| (Blaga indukcija CYP3A4 | fenitoina. |
|
| |
| lijekovima FPV/RTV) |
|
| Amprenavir: Cmax ↔ |
|
| Amprenavir: AUC ↑ 20% |
|
| Amprenavir: Cmin ↑ 19% |
|
|
|
|
|
|
|
Fenobarbital | Amprenavir: očekuje se ↓ | Primijeniti uz mjere opreza |
Karbamazepin | (Blaga indukcija CYP3A4) | (vidjeti dio 4.4). |
Nije bilo ispitivanja |
| |
|
| |
interakcija lijeka. |
|
|
|
|
|
Lidokain | Lidokain: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
(sistemskim putem) |
| primjena. Može uzrokovati |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne nuspojave (vidjeti dio |
Nije bilo ispitivanja | FPV/RTV) | 4.4). |
interakcija lijeka. |
|
|
Halofantrin | Halofantrin: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
|
| primjena. Može uzrokovati |
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne nuspojave (vidjeti dio |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) | 4.4). |
|
|
|
INHIBITORI PDE5 |
|
|
|
|
|
Sildenafil | PDE5 inhibitori: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
Vardenafil |
| primjena. Može dovesti do |
Tadalafil | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | povećanja broja nuspojava |
| FPV/RTV) | vezanih za PDE5 inhibitore, |
Nije bilo ispitivanja |
| uključujući hipotenziju, promjene |
interakcija lijeka. |
| vida i prijapizam (pogledati u |
|
| uputu o lijeku PDE5 inhibitora) |
|
| Kada se PDE5 inhibitori uzimaju |
|
| s lijekom Telzir/ritonavirom |
|
| bolesnike treba upozoriti na te |
|
| moguće nuspojave (vidjeti dio |
|
| 4.4). Važno je primijetiti da je |
|
| kontraindicirana istodobna |
|
| primjena lijeka Telzir s malim |
|
| dozama ritonavira i sildenafila |
|
| koji se koristi za terapiju plućne |
|
| arterijske hipertenzije (vidjeti dio |
|
| 4.3). |
INHALACIJSKI/NAZALNI |
|
|
STEROIDI |
|
|
|
|
|
Flutikazon propionat | Flutikazon propionat: ↑ | Istodobna primjena se ne |
50 µg u nos, 4 puta dnevno) | Unutarnje razine kortizola: ↓ | preporučuje ukoliko potencijalna |
tijekom 7 dana | korist liječenja nije veća od rizika | |
| 86 %. | sistemskih učinaka |
(Ritonavir 100 mg kapsule 2 |
| kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). |
puta dnevno tijekom 7 dana) | Nisu poznati učinci sistemske | Treba razmotriti smanjenje doze |
| izloženosti visokim dozama | glukokortikoida s pažljivim |
| flutikazona na koncentracije | praćenjem lokalnih i sistemskih |
| ritonavira u plazmi. | učinaka ili prebaciti bolesnika na |
|
| terapiju glukokortikoidom koji |
| Mogu se očekivati snažniji učinci | nije supstrat za CYP3A4 (npr. |
| pri inhalaciji flutikazon | beklometazon). U slučaju da se |
| propionata. | prestaje s korištenjem |
|
| glukokortikoida, progresivno |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | postupno smanjenje doze možda |
| FPV/RTV) | treba provesti kroz duže |
|
| vremensko razdoblje (vidjeti |
|
| dio 4.4). |
|
|
|
ANTAGONISTI |
|
|
ADRENERGIČNIH |
|
|
RECEPTORA |
|
|
Alfuzosin | Postoji potencijal za povećanje | Istodobna primjena lijeka |
| koncentracije alfuzosina što može | Telzir/ritonavira s alfuzosinom |
| dovesti do hipotenzije. | je kontraindicirana (vidjeti |
| Mehanizam interakcija je | dio 4.3). |
| inhibicija CYP3A4 |
|
| fosamprenavirom/ritonavirom. |
|

BILJNI PRIPRAVCI
Gospina trava (Hypericum | Amprenavir očekuje se ↓ | Biljni pripravci koji sadrže |
perforatum) |
| Gospinu travu ne smiju se |
| (indukcija CYP3A4 Gospinom | kombinirati s lijekom Telzir |
| travom) | (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već |
|
| uzima Gospinu travu, provjerite |
|
| razine amprenavira, ritonavira i |
|
| HIV RNK te prekinite uzimanje |
|
| Gospine trave. Nakon prestanka |
|
| uzimanja Gospine trave, razine |
|
| amprenavira i ritonavira se mogu |
|
| povećati. Inducirajući učinak |
|
| može potrajati barem 2 tjedna |
|
| nakon prestanka liječenja |
|
| Gospinom travom. |
INHIBITORI |
|
|
REDUKTAZE |
|
|
|
|
|
Lovastatin | Lovastatin: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio 4.3). |
Simvastatin | Simvastatin: očekuje se ↑ | Povećane koncentracije inhibitora |
| ||
|
| |
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | uzrokovati miopatiju, uključujući |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) | rabdomiolizu. |
|
| Preporučuju se pravastatin ili |
|
| fluvastatin s obzirom da njihov |
|
| metabolizam ne ovisi o CYP 3A4 |
|
| te se ne očekuju interakcije s |
|
| inhibitorima proteaze. |
|
|
|
Atorvastatin | Atorvastatin: Cmax ↑ 184% | Treba primijeniti doze |
10 mg jednom dnevno tijekom | Atorvastatin: AUC ↑ 153% | atorvastatina koje nisu veće od 20 |
4 dana | Atorvastatin: Cmin ↑ 73% | mg/dan uz pažljivo praćenje |
| Amprenavir: Cmax ↔ | toksičnosti atorvastatina. |
|
| |
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
| FPV/RTV) |
|
|
|
|
IMUNOSUPRESIVI |
|
|
|
|
|
Ciklosporin | Ciklosporin: očekuje se ↑ | Dok se koncentracije |
Rapamicin | Rapamicin: očekuje se ↑ | imunosupresiva ne stabiliziraju, |
Takrolimus | Takrolimus: očekuje se ↑ | preporučuje se često praćenje |
|
| njihove terapijske koncentracije |
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | (vidjeti dio 4.4). |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) |
|
|
|
|
|
|

BENZODIAZEPINI
Midazolam | Telzir/ritonavir ne smiju se | |
| puta pri parenteralnoj primjeni | primijeniti istodobno s |
Nije bilo ispitivanja | midazolama) | midazolamom primijenjenim oralno |
interakcija lijeka. |
| (vidjeti dio 4.3), dok se u slučaju |
| Temeljeno na podacima s | primjene parenteralnim putem, |
| drugim inhibitorima proteaze | midazolam može, uz mjere opreza, |
| očekuje se da će koncentracije | primijeniti istodobno s lijekom |
| midazolama u plazmi biti | Telzir/ritonavirom. |
| značajno više ako se midazolam | Ako se Telzir/ritonavir |
| daje oralno. | |
|
| primjenjuju istodobno s |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | parenteralnom primjenom |
| FPV/RTV) | midazolama, trebalo bi to provesti |
|
| u jedinici intenzivne skrbi ili u |
|
| sličnom okružju koji omogućuje |
|
| pažljivi klinički nadzor i prikladnu |
|
| medicinsku skrb u slučaju |
|
| respiratorne depresije i/ili |
|
| produljene sedacije. Trebalo bi |
|
| razmotriti prilagodbu doze |
|
| midazolama, pogotovo ako se |
|
| primjenjuje više od jedne doze |
|
| midazolama. |
TRICIKLIČKI |
|
|
ANTIDEPRESIVI |
|
|
|
|
|
Dezipramin | Triciklički antidepresiv: | Preporučuje se pažljivo praćenje |
Nortriptilin | očekuje se ↑ | terapijskih reakcija i nuspojava |
|
| tricikličkih antidepresiva (vidjeti |
Nije bilo ispitivanja | (Blaga inhibicija CYP2D6 | dio 4.4). |
interakcija lijeka. | lijekom RTV) |
|
|
|
|
OPIOIDI |
|
|
|
|
|
Metadon | Ne očekuje se klinički značajno | |
≤ 200 mg jednom dnevno | 21% | smanjenje |
| (aktivnog enantiomera). | |
|
| Kao mjeru opreza, kod bolesnika |
| (indukcija CYP lijekovima | treba pratiti je li se pojavio |
| FPV/RTV) | sindrom prekida uzimanja droga. |
|
|
|
|
| |
ORALNI ANTIKOAGULANSI |
| |
|
|
|
Varfarin | Moguće ↓ ili ↑ | Preporučuje se pojačano praćenje |
Drugi oralni antikoagulansi | antitrombotičkog učinka. | Međunarodnog normaliziranog |
Nije bilo ispitivanja | (Indukcija i/ili inhibicija | omjera - INR (vidjeti dio 4.4). |
| ||
interakcija lijeka. | CYP2C9 lijekom RTV) |
|
|
|
|
ORALNI
KONTRACEPTIVI
Etinil estradiol 0,035 | Etinil estradiol: Cmax ↓28% | Za žene koje mogu zatrudnjeti |
mg/noretisteron 0,5 mg | Etinil estradiol: AUC ↓ 37% | preporučuju se druge, |
jednom dnevno | Noretisteron: Cmax ↓38% | nehormonske kontracepcijske |
| metode (vidjeti dio 4.4). | |
| Noretisteron: AUC ↓34% |
|
| Noretisteron: Cmin ↓ 26 |
|
| (indukcija CYP3A4 lijekovima |
|
| FPV/RTV) |
|
| Amprenavir: Cmax ↔* |
|
| Amprenavir: AUC ↔* |
|
| Amprenavir: Cmin ↔* |
|
| * u usporedbi s povijesnim |
|
| podacima |
|
| Ritonavir: Cmax ↑63%* |
|
| Ritonavir: AUC ↑45%* |
|
| * u usporedbi s povijesnim |
|
| podacima |
|
| Kod nekih ispitanika došlo je |
|
| do klinički značajnog |
|
| povećanja jetrenih |
|
| transaminaza. |
|
|
|
|
SELEKTIVNI INHIBITORI |
|
|
PONOVNE POHRANE |
|
|
SEROTONINA (SSRI) |
|
|
|
|
|
Paroksetin | Paroksetin: Cmax ↓ 51% | Preporučuje se titracija doze |
| Paroksetin: AUC ↓55% | paroksetina ovisno o kliničkoj |
20 mg jednom dnevno | Amprenavir: Cmax ↔* | procjeni odgovora na |
| antidepresive. Kod bolesnika koji | |
| Amprenavir: AUC ↔* | su na stabilnoj dozi paroksetina i |
| Amprenavir: Cmin ↔* | koji započinju liječenje lijekom |
| * u usporedbi s povijesnim | Telzir i ritonavirom treba pratiti |
| podacima | antidepresivni odgovor. |
| Mehanizam je nepoznat. |
|
|
|
|
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoji kliničko iskustvo s fosamprenavirom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pri sistemskoj izloženosti plazme (AUC) amprenaviru, u vrijednostima nižim od terapijske izloženosti kod bolesnika liječenih lijekom Telzir, u određenoj mjeri javlja razvojna toksičnost (vidjeti dio 5.3). U pogledu niske izloženosti tijekom ispitivanja reproduktivne toksičnosti, potencijalna razvojna toksičnost lijeka Telzir nije u cijelosti utvrđena.
Telzir se tijekom trudnoće može primijeniti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
U mlijeku štakora pronađene su tvari povezane s amprenavirom, ali nije poznato izlučuje li se on u majčino mlijeko u ljudi. Mladunčad štakora koja je pre- i postnatalno bila izložena amprenaviru i fosamprenaviru pokazala je razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Kako bi se izbjegao prijenos
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu se provodila ispitivanja o učincima kombinacije lijeka Telzir s ritonavirom na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka Telzir.
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Profil nuspojava bio je sličan u svim ispitivanjima provedenim kod odraslih, i kod bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirotike (APV30002, ESS100732) i kod bolesnika koji su ranije primali inhibitore proteaze (doziranje 2 puta dnevno, APV30003). To se temelji na podacima o sigurnosti dobivenim od 864 bolesnika koji su u bili izloženi fosamprenaviru/ritonaviru u navedena 3 ispitivanja.
Najučestalije (>5% liječenih odraslih ispitanika) prijavljene nuspojave s kombinacijom fosamprenavira/ritonavira bile su gastrointestinalne reakcije (mučnina, proljev, bol u abdomenu i povraćanje) i glavobolja. Najveći broj nuspojava povezanih s terapijom kombinacije fosamprenavira/ritonavira bile su blage do umjerene po težini, rano su se javljale i rijetko su ograničavale daljnje liječenje. Prijavljene su i ozbiljnije nuspojave poput ozbiljnih kožnih osipa i povećanja razine jetrenih transaminaza (iz dijela Opis odabranih nuspojava).
Tablični sažeti prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji po organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) ili jako rijetko (< 1/10 000), ili nepoznato.
Kategorije učestalosti za reakcije navedene u nastavku temelje se na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima.
Većina niže navedenih nuspojava prijavljena je u sklopu 3 velika klinička ispitivanja koja su provedena na odraslima, pri čemu su nuspojave prema intenzitetu bile barem umjerene (2. ili višeg stupnja) te zamijećene kod barem 1% bolesnika i prijavljene od strane ispitivača kao vjerojatno uzrokovane lijekovima korištenim u ispitivanjima.
Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja, omaglica, oralne | Često |
| parestezije |
|
|
|
|
Poremećaji probavnog sustava | Proljev | Vrlo često |
| Meka stolica, mučnina, | Često |
| povraćanje, bol u abdomenu |
|
Poremećaji kože i potkožnog | Rijetko | |
tkiva | Angioedem | Manje često |
| ||
| Osip (vidjeti u nastavku | Često |
| “osip/kožne reakcije”) |
|
|
|
|
Opći poremećaji i reakcije na | Umor | Često |
mjestu primjene |
|
|
|
|
|
Pretrage | Povećanje kolesterola u krvi | Vrlo često |
| Povećanje triglicerida u krvi | Često |
| Povećana razina alanin | Često |
| aminotransferaze |
|
| Povećana razina aspartat | Često |
| aminotransferaze |
|
| Povećana razina lipaze | Često |
|
|
|
Opis odabranih nuspojava
Osip/kožne reakcije: tijekom terapije može doći do eritematoznih ili makulopapularnih izbijanja kožnih promjena, sa ili bez pruritusa. Općenito, osip spontano prolazi bez potrebe za prekidanjem terapije fosamprenavirom s ritonavirom.
Teški ili opasni po život osipi, uključujući i
Abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara: abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara
(3. i 4. stupnja) potencijalno povezanih s terapijom fosamprenavirom s ritonavirom, a koje su prijavljene u 1% ili više odraslih bolesnika, uključivale su: povećane razine
Metabolički parametri: tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Rabdomioliza: pri korištenju inhibitora proteaze, više specifično s analozima nukleozida, prijavljene su povećane vrijednosti CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza.
Sindrom imunološke reaktivacije: kod

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću
Pedijatrijska/ostale populacije
Djeca i adolescenti: profil nuspojava kod djece i adolescenata temelji se na integriranim podacima o sigurnosti iz 2 ispitivanja (podaci iz 24. tjedna ispitivanja APV29005 i podaci iz 168. tjedna ispitivanja APV20003 [završni podaci]) u kojima je 158 ispitanika s
Ukupni sigurnosni profil kod tih 158 ispitanika dječje i adolescentske dobi bio je sličan onome za odraslu populaciju. Povraćanje je bilo češće u pedijatrijskih bolesnika. Nuspojave povezane s lijekom bile su učestalije u ispitivanju APV20003 (57%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir jednom dnevno nego li u ispitivanju APV29005 (33%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir 2 puta dnevno.
Nisu identificirana nova sigurnosna pitanja u analizama podataka nakon 48 tjedana iz ispitivanja APV29005 ili APV20002, u kojima su 54 ispitanika u dobi od 4 tjedna do < 2 godine primala fosamprenavir/ritonavir dvaput na dan uz osnovnu terapiju nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, dok je 5 ispitanika primilo samo jednokratnu dozu fosamprenavira s ritonavirom ili bez njega.
Bolesnici s hemofilijom: kod bolesnika s hemofilijom koji su primali antiretrovirusne inhibitore proteaze prijavljeni su slučajevi povećanja spontanih krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Antidot za Telzir nije poznat. Nije poznato može li se amprenavir ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te prema potrebi primijeniti standardne mjere suportivnog liječenja.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE07
Mehanizam djelovanja
Antivirusna aktivnost fosamprenavira zamijećena je in vitro zbog prisutnosti amprenavira u tragovima. Amprenavir je kompetitivni inhibitor
Primjena fosamprenavira u dozi od 700 mg 2 puta dnevno s ritonavirom u dozi od 100 mg 2 puta dnevno rezultira koncentracijama amprenavira u plazmi (podaci iz ispitivanja APV30003 na
bolesnicima koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju) koja dovodi do prilagođenog proteinskog medijana u omjeru Cmin/IC50 i Cmin/IC95 od 21,7 (raspon
Antivirusna aktivnost in vitro
Antivirusna aktivnost amprenavira in vitro procjenjivana je protiv
Rezistencija
In vivo
a) Bolesnici koji ranije nisu primali antiretrovirusnu ili IP terapiju
U razvojnim programima amprenavira/fosamprenavira ispitivali su se različiti režimi terapije, s ili bez istodobne primjene ritonavira. Analiza uzorka viroloških neuspjeha u tim režimima definirala je 4 glavna puta rezistencije: V32I+I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatne zamijećene mutacije koje mogu doprinijeti rezistenciji bile su: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.
U režimima u kojima su odrasli bolesnici, koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, bili liječeni odobrenim dozama fosamprenavira/ritonavira, kao i u drugim IP režimima , opisane mutacije nisu bile
često opažene. 16 od 434 bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, a koji su primili fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno u ESS100732 do 48. tjedna imalo je virološki neuspjeh s 14 genotipiziranih izolata. 3 od 14 izolata imalo je mutacije rezistencije na proteaze. U svakom od 3 izolata zamijećena je jedna mutacija za otpornost: K20K/R, I54I/L odnosno I93I/L.
Od 81 pedijatrijskog bolesnika liječenog fosamprenavirom/ritonavirom koji ranije nije primao IP terapiju, u njih 15 zabilježen je protokolom definiran virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom (APV) primijećene su u virusu izoliranom u 2 bolesnika. Obrasci rezistencije bili su sliči onima primijećenima u odraslih.
b) bolesnici koji su ranije primali IP terapiju
Amprenavir
U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno u podispitivanjima A i B u koje je bilo uključeno 80 odnosno 37 bolesnika), kod bolesnika s virološkim neuspjehom pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.
Fosamprenavir
U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju APV30003 i njegovoj ekstenziji, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno: n=107), kod bolesnika s virološkim neuspjehom kroz 96 tjedana pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V i L90M.
U pedijatrijskim ispitivanjima APV20003 i APV29005, 77 bolesnika koji su ranije primali IP terapiju liječeno je režimima koji su sadržavali fosamprenavir/ritonavir; a 43 bolesnika zadovoljila su utvrđene
kriterije za virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom primijećene su u virusu izoliranom u 1 bolesnika iz ispitivanja APV29005 i 6 bolesnika iz ispitivanja APV20003. Profili mutacija bili su slični onima opisanim kod odraslih bolesnika liječenih fosamprenavirom/ritonavirom, a koji su ranije primali IP terapiju.
Antivirusna aktivnost prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji
Testiranje genotipske rezistencije
Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod ispitanika s izolatima otpornim na PI može se koristiti sustav za genotipsku interpretaciju. Trenutno važeći (iz srpnja 2006.)
ANRS
V32I+I47A/V ili I50V, ili barem četiri mutacije od: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M, i povezan je s povećanom fenotipskom rezistencijom na fosamprenavir s ritonavirom kao i sa smanjenjem vjerojatnošću virološkog odgovora (rezistencija). Zaključci o značaju određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložni su promjenama u skladu s dodatnim podacima te se za analizu rezultata ispitivanja rezistencije preporučuje konzultirati trenutno važeći interpretacijski sistem.
Testiranje fenotipske rezistencije
Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod bolesnika s izolatima otpornim na IP mogu se koristiti klinički validirani sistemi za fenotipsku interpretaciju. Dijagnostičke tvrtke za ispitivanje rezistencije razvile su fenotipske skale isključenja za FPV/RTV koje se mogu koristiti za interpretaciju rezultata testiranja rezistencije.
Kliničko iskustvo
Kliničko iskustvo s fosamprenavirom pojačanim ritonavirom uglavnom se temelji na 2 otvorena ispitivanja: prvom, na bolesnicima koji nisu primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje ESS100732) i drugom, na bolesnicima koji su primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje APV30003). Oba ova ispitivanja uspoređivala su kombinacije fosamprenavira/ritonavira s lopinavirom/ritonavirom.
Odrasli bolesnici koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju
U randomiziranom otvorenom ispitivanju (ESS100732 - KLEAN) na bolesnicima koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju, fosamprenavir (700 mg) istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira (100 mg) u režimu 2 puta na dan uz tabletu s fiksnom kombinacijom abakavira/lamivudina (600 mg / 300 mg) 1 put na dan i tijekom 48 tjedana, pokazana je usporediva djelotvornost prema lopinavir/ritonavir (400 mg / 100 mg) primijenjenom 2 puta dnevno u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom (600 mg / 300 mg jednom dnevno).
Temeljem udjela bolesnika koji su postigli razine
Ishodi djelotvornosti prema podskupinama pokazani su u niže navedenoj tablici.
Tablica 1 Ishod djelotvornosti u 48. tjednu u ESS100732 (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 434) | (n=444) |
|
|
|
Udio s | ||
TLOVR analiza |
|
|
|
|
|
Svi ispitanici | 72,5 % | 71,4% |
|
|
|
Početna | 69,5 % (n=197) | 69,4% (n=209) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Početna | 75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
| Udio sa | |
|
|
|
Svi ispitanici | 66% | 65% |
|
|
|
Početna | 67% (n=197) | 64% (n=209) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Početna | 65% (n=237) | 66% (n=235) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
| Medijan promjene od početnih vrijednosti CD4 stanica (stanica/ l) | |
|
|
|
Opažena | 176 (n=323) | 191 (n=336) |
analiza |
|
|
|
|
|
Nakon završetka razdoblja liječenja od 48 tjedana, ispitanici u Europi i Kanadi mogli su sudjelovati u nastavku ispitivanja do 144. tjedna održavajući svoj režim liječenja kako su randomizirani na početku ispitivanja. U nastavak ispitivanja bilo je uključeno samo 22% originalne populacije KLEAN ispitivanja.
Ishodi djelotvornosti pokazani su u dolje navedenoj tablici.
Tablica 2 Ishod djelotvornosti u 96. i 144. tjednu u ESS100732 produžetku (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 105) | (n=91) |
|
|
|
ITT (Ext) Populacija | Udio sa | |
TLOVR analiza |
|
|
|
|
|
96. tjedan | 93% | 87% |
|
|
|
144. tjedan | 83% | 70% |
|
|
|
| Udio sa | |
|
|
|
96. tjedan | 85% | 75% |
|
|
|
144. tjedan | 73% | 60% |
|
|
|
ITT (Ext) | Medijan promjene od početnih vrijednosti CD4 stanica | |
Analiza opaženog | (stanica/ l) | |
|
| |
|
|
|
96. tjedan | 292 (n=100) | 286 (n=84) |
|
|
|
144. tjedan | 300 (n=87) | 335 (n=66) |
|
|
|
Odrasli bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju
U randomiziranom otvorenom ispitivanju (APV30003) na bolesnicima koji su primali raniju terapiju inhibitorima proteaze s virološkim neuspjehom (manje ili jednako 2 IP), kombinacija fosamprenavira s ritonavirom (700/100 mg 2 puta dnevno ili 1400/200 mg jednom dnevno) nije pokazala neinferiornost prema lopinaviru/ritonaviru s obzirom na supresiju virusa mjerenu prosječnom površinom ispod krivulje minus početne vrijednosti (AAUCMB) za
Svi bolesnici u ovom ispitivanju neuspješno su liječeni s ranijim režimom inhibitora proteaze
(definiranim kao HIV1 RNK u plazmi koja se nikad nije spustila ispod 1 000 kopija/ml nakon barem 12 uzastopnih tjedana terapije, ili kao početna supresija HIV1 RNK koja se nakon toga vratila na
≥1 000 kopija/ml). Međutim, samo je 65% bolesnika, pri uključivanju u ispitivanje, bilo na režimu temeljenom na PI.
Populacija je uglavnom uključivala bolesnike s umjerenim iskustvom s antiretrovirusnim lijekovima. Medijan trajanja prethodne izloženosti NRTI bio je 257 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (79 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI) i 210 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (64 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI). Medijan trajanja prethodne izloženosti inhibitorima proteaze bio je 149 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (49 % primilo je ≥2 prethodna IP) i 130 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (40 % primilo je ≥2 prethodna IP).
Srednja vrijednost AAUCMB (log10 c/ml) u ITT (E) populaciji (opažena analiza) u 48. tjednu (primarni ishod) i drugi ishodi djelotvornosti prema podskupinama opisuju se u tablicama koje slijede:
Tablica 3 Ishodi djelotvornosti u 48. tjednu u APV30003 na ITT(E) populaciji (bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV BID | LPV/RTV BID |
| (N=107) | (N=103) |
|
|
|
AAUCMB analiza opaženog | Srednja vrijednost (n) | Srednja vrijednost (n) |
|
|
|
Svi bolesnici | ||
|
|
|
1000 – 10 000 kopija/ml | ||
|
|
|
>10000 – 100 000 kopija/ml | ||
|
|
|
>100 000 kopija/ml | ||
|
|
|
FPV/RTV BID naspram LPV/RTV BID | AAUCMB Srednja vrijednost razlike (97,5% CI) | |
|
| |
Svi bolesnici | 0,244 | |
|
| |
1 000 – 10 000 kopija/ml | ||
|
| |
>10 000 – 100 000 kopija/ml | 0,216 | |
|
| |
>100 000 kopija/ml | 1,232 (0,512; 1,952) | |
|
|
|
AAUCMB analiza opaženog | Srednja vrijednost (n) | Srednja vrijednost (n) |
|
|
|
Svi bolesnici | ||
|
|
|
Broj CD4 <50 | ||
|
|
|
≥50 | ||
|
|
|
<200 | ||
|
|
|
≥ 200 | ||
|
|
|
GSS do OBT1 0 | ||
|
|
|
≥ 2 | ||
|
|
|
Svi bolesnici, RD=F analiza2 | n (%) | n(%) |
Ispitanici (%) s | 49 (46%) | 52 (50%) |
<50 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Ispitanici (%) s | 62 (58%) | 63 (61%) |
<400 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Ispitanici s promjenom | 62 (58%) | 71 (69%) |
plazmi >1 log10 od |
|
|
početnih vrijednosti |
|
|
|
|
|

Promjena od početnih vrijednosti CD4 | Medijan (n) | Medijan (n) |
stanica (stanica/ l) |
|
|
|
|
|
Svi bolesnici | 81 (79) | 91 (85) |
Legenda: 1GSS do OBT: Ocjena genotipske osjetljivosti (Genotypic Sensitivity Score, GSS) do optimizirane osnovne terapije (Optimised Background, OBT). GSS je dobiven koristeći ANRS 2007 smjernice. 2RD=F: Analiza povratak ili prekid jednak neuspjehu ekvivalentna je TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir 2 puta dnevno
Tablica 4 AAUCMB u 48. tjednu prema ocjeni genotipske osjetljivosti OBT početnih vrijednosti rezistencije na FPV/RTV
|
| AAUCMB u 48. tjednu | |
|
| (n) |
|
|
|
|
|
Ocjena genotipske | Svi ispitanici | Prijemčivi za FPV/RTV | Otporni na FPV/RTV |
osjetljivosti u OBT |
| < 4 mutacije od ocjene | ≥ 4 mutacije od ocjene |
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
≥ 2 | |||
|
|
|
|
Svi bolesnici | |||
|
|
|
|
Kao što je prikazano u gornjoj tablici, samo 16 bolesnika imalo je početnu vrijednost virusa s rezistencijom na FPV/RTV prema ANRS ocjeni. Podatke dobivene iz tog malog broja koji su dalje analizirani pomoću GSS podskupina treba interpretirati s oprezom.
Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena fosamprenavira s ritonavirom kod bolesnika koji su ranije primali snažno antiretrovirusno liječenje.
Bolesnici dječje i adolescentske dobi iznad 6 godina
Tablete i oralna suspenzija fosamprenavira s ritonavirom u kombinaciji s NRTI procjenjivani su kod dječjih i adolescentnih bolesnika i kod onih koji su primali i kod onih koji nisu ranije primali terapiju inhibitora proteaze. Koristi u ovoj dobnoj skupini uglavnom su izvedene iz ispitivanja APV29005, otvorenog ispitivanja tijekom razdoblja od 48 tjedana u kojem se procjenjuju farmakokinetički profili, sigurnost i antivirusna aktivnost fosamprenavira s ritonavirom primijenjenih 2 puta na dan kod bolesnika koji su ranije primali terapiju HIV 1 inhibitorima proteaze kao i onih koji ranije nisu primali takvu terapiju, u dobi od 2 do 18 godina. Rezultati tijekom 48 tjedana liječenja navedeni su u nastavku.
U APV29005 uključeno je 30 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina (od kojih je većina liječena fosamprenavirom/ritonavirom u dozi od 18/3 mg/kg 2 puta dnevno ili prema režimu primjene tableta za odrasle) i 40 bolesnika u dobi od 12 do 18 godina (od kojih je većina liječena režimom primjene tableta za odrasle).
Tablica 5 Početne značajke i ishodi djelotvornosti u 48. tjednu u ITT(E) populaciji iz ispitivanja APV29005
| Bolesnici u dobi od | Bolesnici u dobi od |
| 6 do 11 godina | 12 do 18 godina |
| N=30 | N=40 |
Početne značajke |
|
|
Status liječenja antiretrovirusnom terapijom /IP, |
|
|
n (%) |
|
|
Bolesnici koji ranije nisu primali | 2 (7) | 14 (35) |
antiretrovirusnu terapiju |
|
|
Bolesnici koji su ranije primali | 8 (27) | 12 (30) |
antiretrovirusnu terapiju, ali ne i IP |
|
|
Bolesnici koji su ranije primali IP | 20 (67) | 14 (35) |
Medijan trajanja izloženosti ranijoj |
|
|
antiretrovirusnoj terapiji, tjedni |
|
|
NRTI | ||
IP | ||
Medijan | 4,6 (n=29) | 4,7 |
>100 000 kopija/ml, n (%) | 9 (31) | 13 (33) |
Medijan CD4 stanica/μl | ||
broj CD4 stanica < 350 stanica/μl, n (%) | 10 (33) | 27 (68) |
Ishodi djelotvornosti |
|
|
Bolesnici s razinom | 16 (53%) | 25 (63%) |
< 400 kopija/ml, analiza podataka prikupljenih |
|
|
samo pri jednom posjetu (engl. snapshot |
|
|
analysis) |
|
|
Medijan promjene broja CD4 stanica od početne | 210 (n=21) | 140 (n=35) |
vrijednosti (stanica/μl), analiza opaženog |
|
|
Ti podaci dodatno su potkrijepljeni suportivnim ispitivanjem APV20003. Međutim, korišten je različit režim doziranja od onog u ispitivanju APV29005.
5.2Farmakokinetička svojstva
Nakon peroralne primjene fosamprenavir se, prije dolaska u sistemski krvotok, brzo i gotovo u cijelosti hidrolizira na amprenavir i anorganske fosfate. Čini se da se konverzija fosamprenavira u amprenavir primarno događa u crijevnom epitelu.
Farmakokinetička svojstva amprenavira nakon istodobne primjene lijeka Telzir s ritonavirom procjenjivala su se na zdravim odraslim ispitanicima i bolesnicima inficiranim
Telzir u obliku tableta i oralne suspenzije, kada se oba oblika daju natašte, daje vrijednosti AUC ekvivalentne amprenaviru u plazmi, a Telzir u obliku oralne suspenzije davao je 14% viši Cmax amprenavira u plazmi od oralnih tableta.
Apsorpcija
Nakon primjene jedne doze fosamprenavira vršne koncentracije amprenavira u plazmi zamijećene su oko 2 sata nakon primjene. Vrijednosti AUC za fosamprenavir općenito su manje od 1% zabilježenih za amprenavir. Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost fosamprenavira kod ljudi.
Nakon peroralne primjene višestrukih ekvivalentnih doza fosamprenavira i amprenavira zamijećene su usporedive vrijednosti AUC za amprenavir, međutim, vrijednosti Cmax bile su oko 30% niže, a vrijednosti Cmin oko 28% više kod fosamprenavira.
Uspoređujući s vrijednostima dobivenim kada se fosamprenavir primjenjuje samostalno, istodobna primjena ritonavira s fosamprenavirom povećava AUC amprenavira u plazmi za oko 2 puta, a vrijednost Cτ,ss u plazmi za 4 do 6 puta.
Nakon peroralne primjene višestrukih doza fosamprenavira od 700 mg s ritonavirom od 100 mg 2 puta dnevno amprenavir je brzo apsorbiran s geometrijskom srednjom vrijednosti (95% CI) vršne koncentracije amprenavira u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) od 6,08
Postprandijalna primjena fosamprenavira u obliku tableta (standardizirani obrok s visokim udjelom masnoća: 967 kcal, 67 g masti, 33 g proteina, 58 g ugljikohidrata) nije promijenila farmakokinetiku amprenavira u plazmi (Cmax, tmax ili
Istodobna primjena amprenavira sa sokom od grejpa nije bila povezana s klinički značajnim promjenama farmakokinetike amprenavira u plazmi.
Distribucija
Očiti volumen distribucije amprenavira nakon primjene lijeka Telzir je oko 430 l (6 l/kg uz pretpostavku tjelesne težine od 70 kg) što upućuje na velik volumen distribucije sa slobodnim prodiranjem amprenavira u tkiva izvan sistemske cirkulacije. Pri istodobnoj primjeni lijeka Telzir i ritonavira ta se vrijednost smanjuje za oko 40%, najvjerojatnije zbog povećanja bioraspoloživosti amprenavira.
U ispitivanjima in vitro vezivanje proteina amprenavira je oko 90 %. Vezan je za glikoprotein
Prodor amprenavira u cerebrospinalni likvor kod ljudi je zanemariv. Čini se da amprenavir prodire u sjemenu tekućinu, iako su koncentracije u sjemenoj tekućini niže od onih u plazmi.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene fosamprenavir se apsorbira putem crijevnog epitela te brzo i gotovo u cijelosti hidrolizira na amprenavir i anorganske fosfate. Amprenavir se primarno metabolizira u jetri s izlučivanjem manje od 1% nepromijenjene tvari putem urina. Primarni metabolički put je preko enzima citokroma P450 3A4. Ritonavir inhibira metabolizam amprenavira putem inhibicije CYP3A4,
što rezultira povećanim koncentracijama amprenavira u plazmi. Amprenavir je k tome također inhibitor enzima CYP3A4, iako u manjoj mjeri od ritonavira. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Telzir i ritonavira s lijekovima koji induciraju, inhibiraju ili su supstrati CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Eliminacija
Nakon primjene lijeka Telzir poluvrijeme amprenavira je 7,7 sati. Kada se Telzir istodobno primjenjuje s ritonavirom poluvrijeme amprenavira povećava se na
Primarni put eliminacije amprenavira je kroz metabolizam jetre s izlučivanjem manje od 1 % nepromijenjene tvari u urin, bez detektabilnih količina amprenavira u fecesu. Metaboliti predstavljaju oko 14% primijenjene doze amprenavira u urinu i oko 75% u fecesu.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike fosamprenavira kod pedijatrijskih bolesnika 8 ispitanika u dobi od 12 do 18 godina primilo je standardnu dozu tableta fosamprenavira za odrasle od 700 mg 2 puta dnevno (s ritonavirom 100 mg 2 puta dnevno). U usporedbi s ranijim podacima o odrasloj populaciji koja je primala fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2 puta dnevno, ispitanici od 12 do 18 godina imali su 20% niže vrijednosti APV
APV20002 je faza II otvorenog ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, osmišljena za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusne aktivnosti fosamprenavira sa i bez ritonavira kod pedijatrijskih ispitanika u dobi od 4 tjedna < 2 godine starosti. U usporedbi s ranije ispitivanom odraslom populacijom koja je primala fosamprenavir s ritonavirom u dozama 700 mg/100 mg 2 puta dnevno, podskupina od 5 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do 24 mjeseca koji su primali fosamprenavir/ritonavir u dozi od 45/7 mg/kg 2 puta dnevno pokazala je, unatoč oko 5 puta povećanju doza fosamprenavira i ritonavira prema mg/kg, da je u pedijatrijskih ispitanika
Starija populacija
Farmakokinetika fosamprenavira u kombinaciji s ritonavirom nije ispitana kod bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrega
Bolesnici s oštećenjem bubrega nisu se posebno ispitivali. Manje od 1% terapijske doze amprenavira izlučuje se nepromijenjeno u urin. Bubrežni klirens ritonavira također je zanemariv te bi utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju amprenavira i ritonavira trebao biti minimalan.
Oštećenje jetre
Fosamprenavir se kod ljudi pretvara u amprenavir. Glavni put eliminacije amprenavira i ritonavira je putem metabolizma jetre.
Farmakokinetika amprenavira u plazmi procjenjivala se tijekom 14 dana u ispitivanju ponovljenih doza na odraslim ispitanicima inficiranim
U ispitanika s blagim oštećenjem jetre
Kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre
amprenavir od onih koje se postižu kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre, a koji primaju standardni režim doziranja fosamprenavirom i ritonavirom 700 mg/100 mg 2 puta dnevno. Predviđene razine izloženosti temelje se na ekstrapolaciji iz podataka prikupljenih u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre nakon primjene fosamprenavira u dozi od 300 mg dvaput na dan u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan.
Kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre
Kombinacija fosamprenavira s ritonavirom općenito je bila dobro podnošljiva kod ispitanika s blagim, umjerenom ili teškim oštećenjem jetre, a navedeni režimi doziranja imali su slične profile nuspojava kao i kliničke laboratorijske profile, poput onih u ranijim ispitivanjima na ispitanicima s normalnom funkcijom jetre inficiranih s
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Toksičnost je bila slična onoj kod amprenavira i do nje je dolazilo pri razinama izloženosti amprenaviru u plazmi ispod razine izloženosti kod ljudi nakon liječenja fosamprenavirom u kombinaciji s ritonavirom u preporučenoj dozi.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenim na odraslim štakorima i psima za fosamprenavir su se pojavili dokazi o uzrokovanju gastrointestinalnih poremećaja (salivacija, povraćanje, meki do tekući feces) i o promjenama na jetri (povećane težine jetre, povišenoj aktivnosti jetrenih enzima u serumu i mikroskopskih promjena, uključujući nekrozu hepatocita). Pri liječenju mladih životinja, a u usporedbi s odraslim životinjama, nije došlo do akumuliranja toksičnosti, ali podaci su upućivali na strmiji odgovor na dozu.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti fosamprenavira provedenim na štakorima nije bilo utjecaja na mušku plodnost, ali kod ženki je došlo do povećanja težine gravidnih uterusa te smanjenja broja žutih tijela u ovarijima, kao i mjesta intrauterine implantacije. U skotnih štakora i kunića nisu zamijećeni značajniji učinci na
Fosamprenavir nije pokazao mutagenost ili genotoksičnost u standardnom setu in vitro i in vivo testova. U ispitivanjima dugotrajne karcinogenosti fosamprenavira provedenim na miševima i
štakorima zamijećeno je povećanje hepatocelularnih adenoma i hepatocelularnih karcinoma kod miševa pri razinama izloženosti ekvivalentnim od 0,1 do
pokazala su učinke konzistentne s indukcijom jetrenih enzima što kod štakora predstavlja predispoziciju za razvoj neoplazmi štitnjače. Tumorogeni potencijal za štitnjaču smatrao se specifičnim za vrstu. Nije poznat klinički značaj tih nalaza. Samo kod štakora zamijećeno je povećanje hiperplazije intersticijskih stanica kod muških jedinki pri razinama izloženosti koje su bile ekvivalentne
6.FARMACEUTSKI PODATCI
6.1Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete:
celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena povidon K30
magnezijev stearat
silicijev dioksid, koloidni, bezvodni
titanijev dioksid (E171) gliceroltriacetat
željezov oksid, crveni (E172)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3Rok valjanosti
3 godine.
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrže 60 tableta.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/04/282/001
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 12. srpnja 2004.
Datum obnove odobrenja odobrenja: 15. svibnja 2009.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.
- Epivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Combivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Celsentri - ViiV Healthcare UK Limited
- Trizivir - ViiV Healthcare UK Limited
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "ViiV Healthcare UK Limited "

1. NAZIV LIJEKA
Telzir 50 mg/ml oralna suspenzija
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml oralne suspenzije sadrži 50 mg fosamprenavira u obliku fosamprenavirkalcija (što odgovara približno 43 mg amprenavira).
Pomoćne tvari: |
|
Metilparahidroksibenzoat (E218) | 1,5 mg/ml |
Propilparahidroksibenzoat (E216) | 0,2 mg/ml |
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Oralna suspenzija
Suspenzija je bijele do gotovo bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Telzir je indiciran u kombinaciji s niskom dozom ritonavira u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1
Telzir u kombinaciji s niskom dozom ritonavira nije se pokazao jednako učinkovitim kao lopinavir/ritonavir kod odraslih osoba koje su umjereno liječene antiretrovirusnim lijekovima.
Komparativna ispitivanja nisu se provodila na djeci i adolescentima.
Primjena kombinacije lijeka Telzir i niske doze ritonavira nije dovoljno ispitana kod bolesnika koji su prethodno primali snažno antiretrovirusno liječenje.
Kod bolesnika koji su primali inhibitore proteaze (IP) odabir lijeka Telzir treba temeljiti na individualnim testovima virusne rezistencije i podacima o ranijem liječenju (vidjeti dio 5.1).
4.2 Doziranje i način primjene
Telzir se mora primjenjivati samo s niskom dozom ritonavira koja služi kao farmakokinetički pojačivač amprenavira i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije započinjanja terapije lijekom Telzir mora proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka ritonavir.
Terapiju treba započeti liječnik koji je iskusan u liječenju HIV infekcija.
Fosamprenavir je predlijek amprenavira i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže amprenavir.
Svim bolesnicima treba naglasiti važnost pridržavanja cijelog preporučenog režima doziranja.
Preporučuju se mjere opreza u slučajevima kada su premašene preporučene doze fosamprenavira s ritonavirom navedene u nastavku (vidjeti dio 4.4).
Suspenzija lijeka Telzir uzima se peroralno.
Prije uzimanja prve doze bocu snažno tresite 20 sekundi, a prije uzimanja svake sljedeće doze 5 sekundi.
Telzir je također dostupan u obliku 700 mg filmom obloženih tableta.
Odrasli
Odrasli trebaju oralnu suspenziju uzeti bez hrane, na prazan želudac.
Za preporuke doziranja u odraslih molimo pogledajte niže navedenu tablicu.
Pedijatrijski bolesnici od 6. godine života
Pedijatrijski bolesnici bi trebali uzimati oralnu suspenziju sa hranom kako bi olakšali gutanje i povećali suradljivost (vidjeti dio 5.2).
Telzir oralna suspenzija je preporučena terapijska opcija za djecu zbog preciznog načina doziranja ovisno o tjelesnoj težini.
Za preporuke doziranja u pedijatrijskih bolesnika molimo pogledajte niže navedenu tablicu.
Nije moguće preporučiti dozu za djecu čija je tjelesna težina manja od 25kg.
Djeca mlađa od 6 godina
Telzir s ritonavirom ne preporučuje se kod djece mlađe od 6 godina zbog nedostatnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti i antivirusnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).
Preporuke za doziranje lijeka Telzir s ritonavirom
Dob | Tjelesna | Doza lijeka Telzir | Doza Ritonavira |
| težina | (DVA PUTA DNEVNO) | (DVA PUTA |
|
|
| DNEVNO) |
Odrasli |
| Tablete ili oralna suspenzija | Kapsule ili otopina |
(>18 |
|
|
|
godina) |
| 700 mg (1 tableta ili 14 ml | 100 mg |
|
| suspenzije) |
|
|
| Oralnu suspenziju treba |
|
|
| uzimati bez hrane |
|
>39 kg | Tablete ili oralna suspenzija | Kapsule ili otopina | |
godina |
| 700 mg (1 tableta ili 14 ml | 100 mg |
|
| ||
|
| suspenzije) |
|
|
| Oralnu suspenziju treba |
|
|
| uzimati s hranom |
|
| Oralna suspenzija | Kapsule ili otopina | |
|
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg ); | 100 mg |
|
| najviše 700 mg ili 14 ml |
|
|
| Oralnu suspenziju treba |
|
|
| uzimati s hranom |
|
| Oralna suspenzija | Otopina | |
|
| 18 mg/kg (0,36 ml/kg ) | 3 mg/kg |
|
| Oralnu suspenziju treba |
|
|
| uzimati s hranom |
|
| <25 kg | Ne postoje preporuke o |
|
|
| doziranju |
|
|
|
|
|
<6 godina |
| Ne preporučuje se |
|
|
|
|
|
Stariji (iznad 65. godine života)
Farmakokinetika fosamprenavira nije ispitivana u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Stoga ne postoje preporuke za ovu populaciju bolesnika.
Oštećenje bubrega
Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Za odrasle s blagim oštećenjem jetre
Kod odraslih s umjerenim oštećenjem jetre
Za odrasle s teškim oštećenjem jetre
Općenito, čak i uz navedene prilagodbe doza kod odraslih s oštećenjem jetre, zbog povećane varijabilnosti između bolesnika (vidjeti dio 5.2) kod nekih bolesnika očekivane koncentracije amprenavira i/ili ritonavira u plazmi mogu biti više ili niže od onih kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre te je stoga potrebno pomno praćenje virološkog odgovora i sigurnosnog profila.
U ovoj skupini bolesnika, oralnu suspenziju treba uzimati bez hrane, na prazan želudac.
Ne postoje preporučene doze za djecu i adolescente s oštećenjem jetre jer se nisu provodila ispitivanja na bolesnicima u tim dobnim skupinama.
4.3 Kontraindikacije
Preosjetljivost na fosamprenavir, amprenavir, ritonavir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.
Telzir se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su supstrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4), npr. alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, oralni midazolam (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama, vidjeti dio 4.5), oralni triazolam, sildenafil koji se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (za primjenu sildenafila kod bolesnika s erektilnom disfunkcijom vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).
Istodobna primjena paritaprevira i fosamprenavira/ritonavira kontraindicirana je zbog očekivanog povećanja izloženosti paritapreviru i nedostatka kliničkih podataka na temelju kojih bi se ocijenila veličina tog povećanja (vidjeti dio 4.5).
Istodobna primjena lijeka Telzir sa simvastatinom ili lovastatinom kontraindicirana je zbog njihove povećane koncentracije u plazmi što može povećati rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu
(vidjeti dio 4.5).
Telzir s ritonavirom ne smije se istodobno primjenjivati s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su visoko ovisni o metabolizmu putem CYP2D6, poput flekainida i propafenona (vidjeti dio 4.5).
Kontraindicirana je istodobna primjena rifampicina i lijeka Telzir s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.5).
Tijekom primjene lijeka Telzir ne smiju se koristiti biljni pripravci koji sadržavaju Gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracije u plazmi i smanjenog kliničkog učinka amprenavira (vidjeti dio 4.5).
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Bolesnici trebaju biti obaviješteni da liječenje lijekom Telzir, ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, ne liječi HIV te se kod njih i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije.
Fosamprenavir sadrži sulfonamidnu grupu. Nije poznat potencijal ukrižene osjetljivosti između lijekova sulfonamidne skupine i fosamprenavira. U ključnim ispitivanjima lijeka Telzir nije dokazan povećani rizik za razvijanje osipa kod bolesnika koji primaju fosamprenavir s ritonavirom, neovisno o tome jesu li u anamnezi imali alergiju na sulfonamide naspram onih koji je nisu imali. Potreban je daljnji oprez pri primjeni lijeka Telzir kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.
Telzir oralna suspenzija sadrži propil i metil parahidroksibenzoat. U nekih osoba te tvari mogu uzrokovati alergijsku reakciju koja može biti odgođena.
Istodobna primjena lijeka Telzir od 700 mg dva puta dnevno s dozama ritonavira većim od 100 mg, dva puta na dan, nije klinički ispitana. Primjena viših doza ritonavira mogla bi promijeniti sigurnosni profil kombinacije te se stoga ne preporučuje.
Bolesti jetre
Kod odraslih bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre Telzir s ritonavirom treba se primjenjivati oprezno i u smanjenim dozama (vidjeti dio 4.2).
Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, a koji su liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, su pod povećanim rizikom za teške i potencijalno smrtonosne nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, za te lijekove molimo proučite relevantne Sažetke opisa svojstava lijeka.
Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije imaju učestalije abnormalnosti jetrene funkcije te ih se mora pratiti sukladno uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi da se kod tih bolesnika bolest jetre pogoršava, mora se razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida liječenja.
Lijekovi – interakcije
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s halofantrinom ili (sistemskim) lidokainom.
PDE5 inhibitori koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije: ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s PDE5 inhibitorima (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dio 4.5).
Očekuje se da bi istodobna primjena tih lijekova s lijekom Telzir i niskom dozom ritonavira značajno povećala njihovu koncentraciju što bi moglo dovesti do nuspojava povezanih s inhibitorima PDE5, poput hipotenzije, promjena vida i prijapizma (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Telzir i niskih doza ritonavira sa sildenafilom koji se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.3).
Preporučuje se smanjenje doze rifabutina za barem 75% kada ga se primjenjuje s lijekom Telzir i s ritonavirom. Možda će biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 4.5).
Budući da pri istodobnoj primjeni fosamprenavira, ritonavira i oralnih kontraceptiva može postojati povećan rizik za povišenje razina jetrenih transaminaza i razina hormona, ženama reproduktivne dobi preporučuje se primjena drugih, nehormonalnih kontracepcijskih metoda (vidjeti dio 4.5).
Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni fosamprenavira i ritonavira s estrogenima i/ili progestogenima koji se primjenjuju kao hormonalna nadomjesna terapija. Nije utvrđena djelotvornost i sigurnost tih terapija s fosamprenavirom i ritonavirom.
Potreban je oprez pri primjeni antikonvulziva (karbamazepina, fenobarbitala). Zbog smanjene koncentracije amprenavira u plazmi, Telzir može biti manje učinkovit kod bolesnika koji istodobno primaju navedene lijekove (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresivnih lijekova (ciklosporina, takrolimusa, rapamicina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije tricikličkih antidepresiva (npr. desipramina i nortriptilina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).
Preporučuje se pojačano praćenje vrijednosti
Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s ritonavirom i flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim u slučaju kada potencijalna korist od takvog liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).
Antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C (HCV): Kada se istodobno s fosamprenavirom/ritonavirom primjenjuju antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C, a koji se metaboliziraju putem CYP3A4 ili inhibiraju/induciraju CYP3A4, očekuje se da će se promijeniti koncentracije lijekova u plazmi zbog inhibicije ili indukcije aktivnosti enzima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Osip/kožne reakcije
Većina bolesnika s blagim do umjerenim osipom može nastaviti primjenjivati Telzir. Odgovarajući antihistaminici (npr. cetirizin dihidroklorid) mogu smanjiti pruritus i ubrzati nestanak osipa. Teške kožne reakcije opasne po život, uključujući
Bolesnici s hemofilijom
Prijavljeni su slučajevi povećanog krvarenja kod bolesnika oboljelih od hemofilije tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze (IP), uključujući spontane hematome na koži i hemartroze. Kod nekih je bolesnika bilo potrebno primijeniti faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva nastavljeno je liječenje inhibitorima proteaze ili je nakon prekida ponovno uvedeno. Otkrivena je uzročno- posljedična veza iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Osobe koje boluju od hemofilije stoga treba informirati o mogućnosti pojačanog krvarenja.
Tjelesna težina i metabolički parametri
Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod
Osteonekroza
Iako se smatra da u etiologiji osteonekroze sudjeluje više faktora (koji uključuju primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Kod istodobne primjene fosamprenavira i ritonavira, metabolički profil ritonavira u interakcijama lijekova može biti predominantan budući da je ritonavir potentniji inhibitor
CYP3A4. Stoga se, prije početka terapije lijekom Telzir s ritonavirom, moraju konzultirati sve informacije o propisivanju ritonavira. Ritonavir također inhibira i CYP2D6, a li u manjoj mjeri od CYP3A4. Ritonavir inducira CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i glukuronozil transferazu.
Uz to, amprenavir, aktivni metabolit fosamprenavira, i rotonavir primarno se metaboliziraju u jetri putem CYP3A4. Stoga, bilo koji lijek koji također ima taj metabolički put ili modificira aktivnost CYP3A4, može modificirati farmakokinetiku amprenavira i ritonavira. Slično tomu, primjena fosamprenavira s ritonavirom može modificirati farmakokinetiku drugih djelatnih tvari koje dijele taj metabolički put.
Ispitivanja interakcija lijekova provodila su se samo kod odraslih osoba
Osim kada je navedeno drugačije, ispitivanja koja se detaljno navode u nastavku provodila su se preporučenim dozama fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg 2 puta dnevno), a interakcije su procijenjene u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže kada su lijekovi primjenjivani tijekom razdoblja od 10 do 21 dan.
Lijekovi prema terapijskom | Interakcija | Preporuke za istodobnu |
području | Geometrijska srednja | primjenu |
|
| |
| vrijednost promjene (%) |
|
| (mogući mehanizam) |
|
ANTIRETROVIRUSNI |
|
|
LIJEKOVI |
|
|
Nenukleozidni inhibitori |
|
|
reverzne transkriptaze: |
|
|
|
|
|
Efavirenz | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
600 mg jednom dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Nevirapin | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
200 mg 2 puta dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Etravirin | Amprenavir AUC ↑ 69% | Možda je potrebno smanjenje |
| Amprenavir Cmin↑ 77% | doze lijeka Telzir (primjenjujući |
(Ispitivanje provedeno na 8 | Amprenavir Cmax↑ 62% | oralnu suspenziju). |
Etravirin AUC ↔a |
| |
bolesnika) |
| |
| Etravirin Cmin↔a |
|
| Etravirin Cmax↔a |
|
| a Usporedba temeljena na |
|
| povijesnoj kontroli. |
|
|
|
|
Nukleozidni/nukleotidni |
|
|
inhibitori reverzne |
|
|
transkriptaze: |
|
|
|
|
|
Abakavir | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |

Lamivudin | interakcija. | doze. |
Zidovudin |
|
|
Ispitivanje je provedeno s |
|
|
amprenavirom. |
|
|
Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
|
|
interakcija lijeka. |
|
|
|
|
|
Didanozin tableta za | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno odvajati doze ili |
žvakanje | interakcija. | ih prilagođavati (vidjeti dio |
Nije bilo ispitivanja interakcija |
| Antacidi). |
|
| |
lijeka. |
|
|
|
|
|
Didanozin želučanootporna | Ne očekuje se klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
kapsula | interakcija. | doze. |
Nije bilo ispitivanja interakcija |
|
|
lijeka. |
|
|
Tenofovir | Nije uočena klinički značajna | Nije potrebno prilagođavanje |
300 mg jednom dnevno | interakcija. | doze. |
|
|
|
Inhibitori proteaze:
U skladu s trenutnim terapijskim smjernicama općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.
Lopinavir / ritonavir | Lopinavir: Cmax↑ 30% | Ne preporučuje se istodobna |
400 mg/100 mg | Lopinavir: AUC ↑ 37% | primjena. |
2 puta dnevno | Lopinavir: Cmin ↑ 52% |
|
| Amprenavir: Cmax ↓ 58% |
|
| Amprenavir: AUC ↓ 63% |
|
| Amprenavir: Cmin ↓ 65% |
|
| Lopinavir: Cmax ↔* |
|
| Lopinavir: AUC ↔* |
|
| Lopinavir: Cmin ↔* |
|
| * u usporedbi s lopinavirom / |
|
| ritonavirom 400 mg/100 mg |
|
| 2 puta dnevno |
|
Lopinavir / ritonavir | Amprenavir: Cmax ↓ 13%* |
|
Amprenavir: AUC ↓ 26%* |
| |
533 mg/133 mg 2 puta dnevno | Amprenavir: Cmin ↓ 42 %* |
|
| * u usporedbi s fosamprenavirom |
|
(Telzir 1400 mg 2 puta | / ritonavirom 700 mg/100 mg 2 |
|
dnevno) | puta dnevno |
|
| (Miješano indukcija/inhibicija |
|
| CYP3A4, indukcija Pgp) |
|
Indinavir |
| Nije moguće dati preporuke o |
Sakvinavir |
| dozi. |
Nelfinavir |
|
|
Nije bilo ispitivanja interakcija |
|
|
lijeka. |
|
|
Atazanavir | Atazanavir: Cmax ↓ 24%* | Nije potrebno prilagođavanje |
| Atazanavir: AUC↓ 22%* | doze. |
300 mg jednom dnevno | Atazanavir: Cmin↔* |
|
| * u usporedbi s atazanavir/ |
|
| ritonavir 300 mg / 100 mg |
|
| jednom dnevno |
|
| Amprenavir: Cmax ↔ |
|
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
|
|
|
Inhibitori integraze |
|
|
|
|
|
Raltegravir | Natašte | Ne preporučuje se istodobna |
400 mg 2 puta dnevno |
| primjena. Uočeno značajno |
Amprenavir : | smanjenje izloženosti i Cmin za | |
| Cmax ↓ 14% | oba lijeka, amprenavir i |
| AUC ↓ 16% | raltegravir (posebice nakon |
| Cmin ↓ 19% | obroka) kod bolesnika može |
| Raltegravir: | dovesti do neuspješnog |
| virološkog djelovanja. | |
| Cmax ↓ 51% |
|
| AUC ↓ 55% |
|
| Cmin ↓ 36 % |
|
| Nakon obroka |
|
| Amprenavir: |
|
| Cmax ↓ 25% |
|
| AUC ↓ 25% |
|
| Cmin ↓ 33% |
|
| Raltegravir: |
|
| Cmax ↓ 56% |
|
| AUC ↓ 54% |
|
| Cmin ↓ 54 % |
|
|
|
|
Dolutegravir | Dolutegravir | Na temelju opaženih odnosa |
50 mg jednom dnevno | Cmax ↓ 24% | |
iz kliničkih podataka | ||
| AUC ↓ 35% | prilagođavanje doze |
| Cτ ↓ 49% | fosamprenavira ili dolutegravira |
| Amprenavir: Cmax ↔ | se ne preporučuje. Potreban je |
| oprez i preporučuje se pomno | |
| Amprenavir: AUC ↔ | praćenje kada se ta kombinacija |
| Amprenavir: Cmin ↔ | daje bolesnicima rezistentnim na |
|
| inhibitor integraze. |
Antagonisti receptora CCR5 |
|
|
Maravirok | Maravirok: AUC12 ↑ 2,49 | Ne preporučuje se istodobna |
| Maravirok: Cmax↑ 1,52 | primjena. Uočena značajna |
300 mg dvaput na dan | Maravirok: C12 ↑ 4,74 | smanjenja Cmin amprenavira kod |
|
| bolesnika mogu dovesti do |
| Amprenavir: AUC12 ↓ 0,65 | njegovog neuspješnog |
| Amprenavir: Cmax ↓ 0,66 | virološkog djelovanja. |
| Amprenavir: C12 ↓ 0,64 |
|
| Ritonavir AUC12 ↓ 0,66 |
|
| Ritonavir Cmax ↓ 0,61 |
|
| Ritonavir C12 ↔ 0,86 |
|
|
|
|
Antivirotici za terapiju |
|
|
hepatitisa C |
|
|
Telaprevir | Amprenavir ↓ | Ne preporučuje se. |
| AUC 0,53 |
|
(PK podaci iz SPC za | Cmax 0,65 |
|
telaprevir) | Cmin 0,44 |
|
| Telaprevir ↓ |
|
| AUC 0,68 |
|
| Cmax 0,67 |
|
| Cmin 0,70 |
|
| Nepoznati mehanizam. |
|
|
|
|
Boceprevir | Nije ispitivan. | Ne preporučuje se |
| Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
| inhibitorima HIV proteaze i |
|
| boceprevirom ukazuju na to da će |
|
| istodobna primjena |
|
| fosamprenavir/ritonavira i |
|
| boceprevira vjerojatno dovesti do |
|
| subterapijskih razina |
|
| fosamprenavira i boceprevira. |
|
Simeprevir | Nisu ispitivani. | Ne preporučuje se. |
Daklatazvir | Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
| inhibitorima HIV proteaze i |
|
| simeprevirom ili daklatazvirom |
|
| ukazuju na to da će istodobna |
|
| primjena s fosamprenavirom/ |
|
| ritonavirom vjerojatno dovesti do |
|
| povećanja plazmatske izloženosti |
|
| simepreviru ili daklatazviru zbog |
|
| inhibicije enzima CYP3A4. |
|
Paritaprevir | Nije ispitivan. | Kontraindiciran (vidjeti dio 4.3). |
(u formulaciji s ritonavirom | Rezultati iz ispitivanja s drugim |
|
i ombitasvirom i primijenjen | inhibitorima HIV proteaze i |
|
istodobno s dasabuvirom) | paritaprevirom/ritonavirom/ |
|
| ombitasvirom +/- dasabuvirom |
|
| ukazuju na to da će istodobna |
|
| primjena fosamprenavira/ |
|
| ritonavira s paritaprevirom/ |
|
| ritonavirom/ombitasvirom +/- |
|
| dasabuvirom vjerojatno dovesti |
|
| do povećanja plazmatske |
|
| izloženosti paritapreviru zbog |
|
| inhibicije enzima CYP3A4 i veće |
|
| doze ritonavira. |
|

ANTIARITMICI
Amiodaron | Amiodaron: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Bepridil | Bepridil: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
Kinidin | Kinidin: očekuje se ↑ | ozbiljne i/ili po život opasne |
Flekainid |
| reakcije kao što su srčane |
Propafenon | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | aritmije. |
|
| |
| FPV/RTV) |
|
| Flekainid: očekuje se ↑ |
|
| Propafenon: očekuje se ↑ |
|
| (inhibicija CYP2D6 lijekom |
|
| RTV) |
|
ERGOT DERIVATI |
|
|
|
|
|
Dihidroergotamin | Dihidroergotamin: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Ergotamin | Ergonovin: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
Ergonovin | Ergotamin: očekuje se ↑ | ozbiljne i/ili po život opasne |
Metilergonovin | Metilergonovin: očekuje se ↑ | reakcije kao što je akutna ergot- |
|
| toksičnosti koju karakterizira |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | periferni vazospazam i ishemija |
| FPV/RTV) | ekstremiteta i drugih tkiva. |
LIJEKOVI ZA |
|
|
GASTROINTESTINALNI |
|
|
MOTILITET |
|
|
Cisaprid | Cisaprid: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
|
| 4.3). Postoji potencijal za |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne i/ili po život opasne |
| FPV/RTV) | reakcije kao što su srčane |
|
| aritmije. |
ANTIHISTAMINICI |
|
|
(ANTAGONISTI |
|
|
HISTAMINSKIH H1 |
|
|
RECEPTORA) |
|
|
Astemizol | Astemizol: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
Terfenadin | Terfenadin: očekuje se ↑ | 4.3). Postoji potencijal za |
|
| ozbiljne i/ili po život opasne |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | reakcije kao što su srčane |
| FPV/RTV) | aritmije. |
NEUROLEPTICI |
|
|
|
|
|
Pimozid | Pimozid: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio |
|
| 4.3). Postoji potencijal za |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne i/ili po život opasne |
| FPV/RTV) | reakcije kao što su srčane |
|
| aritmije. |
ANTIPSIHOTICI |
|
|
Kvetiapin | Budući da Telzir inhibira | Istodobna primjena lijeka Telzir |
| CYP3A, očekuje se povećanje | i kvetiapina je kontraindicirana |
| koncentracija kvetiapina. | jer može povećati toksičnost |
|
| povezanu s primjenom |
|
| kvetiapina. Povećane |
|
| koncentracije kvetiapina u |

plazmi mogu izazvati komu.
INFEKCIJE
Antibakterijski lijekovi:
Klaritromicin | Klaritromicin: očekuje se | Primijeniti uz mjere opreza. |
Ispitivanje je provedeno s | umjereno ↑ |
|
|
| |
amprenavirom. | (inhibicija CYP3A4) |
|
Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
|
|
interakcija lijeka. |
|
|
Eritromicin | Eritromicin: očekuje se ↑ | Primijeniti uz mjere opreza. |
Nije bilo ispitivanja interakcija | (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
lijeka. | FPV/RTV) |
|
|
|
|
Antimikobakterijski lijekovi: |
|
|
|
|
|
Rifabutin | Rifabutin: Cmax ↓ 14%* | Povećanje |
150 mg svaki drugi dan | Rifabutin: | desacetilrifabutina (aktivnog |
| metabolita) potencijalno može | |
| dovesti do povećanja nuspojava | |
| puta* | vezanih za rifabutin, posebice |
| uveitis. | |
| 48) ↑ 11 puta* |
|
| *u usporedbi s rifabutinom | Preporučuje se 75 % smanjenje |
| 300 mg jednom dnevno | standardne doze rifabutina (tj. |
| U usporedbi s povijesnim | na 150 mg svaki drugi dan). |
| Možda će biti potrebno daljnje | |
| podacima, izloženost | smanjenje doze (vidjeti dio 4.4). |
| amprenaviru nije se mijenjala. |
|
| (Miješano indukcija/inhibicija |
|
| CYP3A4) |
|
|
|
|
Rifampicin | Amprenavir: AUC ↓ 82% | Kontraindicirani (vidjeti |
600 mg jednom dnevno |
| dio 4.3). |
(Amprenavir bez ritonavira) | Očekuje se značajno ↓ APV | Smanjenje AUC amprenavira |
|
| može dovesti do neuspješnog |
Nije bilo FPV/RTV ispitivanja |
| virološkog djelovanja i razvoja |
interakcija lijeka | (indukcija CYP3A4 | otpornosti. Tijekom pokušaja da |
| rifampicinom) | se smanjena izloženost prevlada |
|
| povećanjem doze drugih |
|
| inhibitora proteaze s |
|
| ritonavirom, primijećena je |
|
| velika učestalost reakcija jetre. |
|
|
|
Antifungalni lijekovi: |
|
|
|
|
|
Ketokonazol | Ketokonazol: Cmax ↑ 25% | Ne preporučuju se visoke doze |
200 mg jednom dnevno | Ketokonazol: AUC ↑ 2,69 puta. | (> 200 mg/dan) ketokonazola ili |
tijekom 4 dana | Amprenavir: Cmax ↔ | itrakonazola. |
|
|
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
Itrakonazol | Itrakonazol: očekuje se ↑ |
|
Nije bilo ispitivanja interakcija | (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
lijeka. | FPV/RTV) |
|
|
|
|
ANTACIDI, ANTAGONISTI |
|
|
HISTAMINSKOG |
|
|
H2 RECEPTORA I |
|
|
INHIBITORI |
|
|
PROTONSKE PUMPE |
|
|
|
|
|
Jedna doza od 30 ml | Amprenavir: Cmax ↓ 35% | S antacidima, inhibitorima |
suspenzije antacida | Amprenavir: AUC ↓ 18% | protonske pumpe ili |
(ekvivalent 3,6 g aluminij- | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ | antagonistima histaminskih H2 |
hidroksida i 1,8 g magnezij- |
| receptora nije potrebno |
hidroksida |
| prilagođavanje doze. |
(Telzir 1400 mg u jednoj dozi) |
|
|
Ranitidin | Amprenavir: Cmax ↓ 51% |
|
300 mg u jednoj dozi |
| |
| Amprenavir: AUC ↓ 30% |
|
(Telzir 1400 mg u jednoj dozi) | Amprenavir: Cmin (C12h) ↔ |
|
Ezomeprazol | Amprenavir Cmax ↔ |
|
20 mg jednom dnevno |
| |
| Amprenavir AUC ↔ |
|
| Amprenavir Cmin (C12h) ↔ |
|
| (Povećanje pH u želudcu) |
|
ANTIKONVULZIVI |
|
|
|
|
|
Fenitoin | Fenitoin: Cmax ↓ 20% | Preporučuje se praćenje |
300 mg jednom dnevno | Fenitoin: AUC ↓ 22% | koncentracije fenitoina u plazmi |
| Fenitoin: Cmin ↓ 29% | i sukladno tome povećanje doze |
| (Blaga indukcija CYP3A4 | fenitoina. |
|
| |
| lijekovima FPV/RTV) |
|
| Amprenavir: Cmax ↔ |
|
| Amprenavir: AUC ↑ 20% |
|
| Amprenavir: Cmin ↑ 19% |
|
|
|
|
|
|
|
Fenobarbital | Amprenavir: očekuje se ↓ | Primijeniti uz mjere opreza |
Karbamazepin | (Blaga indukcija CYP3A4) | (vidjeti dio 4.4). |
Nije bilo ispitivanja |
| |
|
| |
interakcija lijeka. |
|
|
|
|
|
Lidokain | Lidokain: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
(sistemskim putem) |
| primjena. Može uzrokovati |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne nuspojave (vidjeti dio |
Nije bilo ispitivanja | FPV/RTV) | 4.4). |
interakcija lijeka. |
|
|
Halofantrin | Halofantrin: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
|
| primjena. Može uzrokovati |
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | ozbiljne nuspojave (vidjeti dio |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) | 4.4). |
|
|
|
INHIBITORI PDE5 |
|
|
|
|
|
Sildenafil | PDE5 inhibitori: očekuje se ↑ | Ne preporučuje se istodobna |
Vardenafil |
| primjena. Može dovesti do |
Tadalafil | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | povećanja broja nuspojava |
| FPV/RTV) | vezanih za PDE5 inhibitore, |
Nije bilo ispitivanja |
| uključujući hipotenziju, promjene |
interakcija lijeka. |
| vida i prijapizam (pogledati u |
|
| uputu o lijeku PDE5 inhibitora) |
|
| Kada se PDE5 inhibitori uzimaju |
|
| s lijekom Telzir/ritonavirom |
|
| bolesnike treba upozoriti na te |
|
| moguće nuspojave (vidjeti dio |
|
| 4.4). Važno je primijetiti da je |
|
| kontraindicirana istodobna |
|
| primjena lijeka Telzir s malim |
|
| dozama ritonavira i sildenafila |
|
| koji se koristi za terapiju plućne |
|
| arterijske hipertenzije (vidjeti dio |
|
| 4.3). |
INHALACIJSKI/NAZALNI |
|
|
STEROIDI |
|
|
|
|
|
Flutikazon propionat | Flutikazon propionat: ↑ | Istodobna primjena se ne |
50 µg u nos, 4 puta dnevno) | Unutarnje razine kortizola: ↓ | preporučuje ukoliko potencijalna |
tijekom 7 dana | korist liječenja nije veća od rizika | |
| 86 %. | sistemskih učinaka |
(Ritonavir 100 mg kapsule 2 |
| kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). |
puta dnevno tijekom 7 dana) | Nisu poznati učinci sistemske | Treba razmotriti smanjenje doze |
| izloženosti visokim dozama | glukokortikoida s pažljivim |
| flutikazona na koncentracije | praćenjem lokalnih i sistemskih |
| ritonavira u plazmi. | učinaka ili prebaciti bolesnika na |
|
| terapiju glukokortikoidom koji |
| Mogu se očekivati snažniji učinci | nije supstrat za CYP3A4 (npr. |
| pri inhalaciji flutikazon | beklometazon). U slučaju da se |
| propionata. | prestaje s korištenjem |
|
| glukokortikoida, progresivno |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima | postupno smanjenje doze možda |
| FPV/RTV) | treba provesti kroz duže |
|
| vremensko razdoblje (vidjeti |
|
| dio 4.4). |
|
|
|
ANTAGONISTI |
|
|
ADRENERGIČNIH |
|
|
RECEPTORA |
|
|
Alfuzosin | Postoji potencijal za povećanje | Istodobna primjena lijeka |

| koncentracije alfuzosina što može |
| Telzir/ritonavira s alfuzosinom |
| dovesti do hipotenzije. |
| je kontraindicirana (vidjeti |
| Mehanizam interakcija je |
| dio 4.3). |
| inhibicija CYP3A4 |
|
|
| fosamprenavirom/ritonavirom. |
|
|
|
|
|
|
BILJNI PRIPRAVCI |
|
|
|
|
|
| |
Gospina trava (Hypericum | Amprenavir očekuje se ↓ | Biljni pripravci koji sadrže | |
perforatum) |
| Gospinu travu ne smiju se | |
| (indukcija CYP3A4 Gospinom | kombinirati s lijekom Telzir | |
| travom) | (vidjeti dio 4.3). Ako bolesnik već | |
|
| uzima Gospinu travu, provjerite | |
|
| razine amprenavira, ritonavira i | |
|
| HIV RNK te prekinite uzimanje | |
|
| Gospine trave. Nakon prestanka | |
|
| uzimanja Gospine trave, razine | |
|
| amprenavira i ritonavira se mogu | |
|
| povećati. Inducirajući učinak | |
|
| može potrajati barem 2 tjedna | |
|
| nakon prestanka liječenja | |
|
| Gospinom travom. | |
INHIBITORI |
|
|
|
REDUKTAZE |
|
|
|
|
|
| |
Lovastatin | Lovastatin: očekuje se ↑ | Kontraindicirani (vidjeti dio 4.3). | |
Simvastatin | Simvastatin: očekuje se ↑ | Povećane koncentracije inhibitora | |
| |||
|
| ||
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | uzrokovati miopatiju, uključujući | |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) | rabdomiolizu. | |
|
| Preporučuju se pravastatin ili | |
|
| fluvastatin s obzirom da njihov | |
|
| metabolizam ne ovisi o CYP 3A4 | |
|
| te se ne očekuju interakcije s | |
|
| inhibitorima proteaze. | |
|
|
| |
Atorvastatin | Atorvastatin: Cmax ↑ 184% | Treba primijeniti doze | |
10 mg jednom dnevno tijekom | Atorvastatin: AUC ↑ 153% | atorvastatina koje nisu veće od 20 | |
4 dana | Atorvastatin: Cmin ↑ 73% | mg/dan uz pažljivo praćenje | |
| Amprenavir: Cmax ↔ | toksičnosti atorvastatina. | |
|
|
| |
| Amprenavir: AUC ↔ |
|
|
| Amprenavir: Cmin ↔ |
|
|
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
|
|
| FPV/RTV) |
|
|
|
|
|
|
IMUNOSUPRESIVI |
|
|
|
|
|
| |
Ciklosporin | Ciklosporin: očekuje se ↑ | Dok se koncentracije | |
Rapamicin | Rapamicin: očekuje se ↑ | imunosupresiva ne stabiliziraju, | |
Takrolimus | Takrolimus: očekuje se ↑ | preporučuje se često praćenje |
|
|
| njihove terapijske koncentracije |
Nije bilo ispitivanja | (inhibicija CYP3A4 lijekovima | (vidjeti dio 4.4). | |
interakcija lijeka. | FPV/RTV) |
| |
|
|
|
|
|
|
|
|
BENZODIAZEPINI |
|
|
|
|
|
|
|
Midazolam |
| Telzir/ritonavir ne smiju se | |
| puta pri parenteralnoj primjeni |
| primijeniti istodobno s |
Nije bilo ispitivanja | midazolama) |
| midazolamom primijenjenim oralno |
interakcija lijeka. |
|
| (vidjeti dio 4.3), dok se u slučaju |
| Temeljeno na podacima s |
| primjene parenteralnim putem, |
| drugim inhibitorima proteaze |
| midazolam može, uz mjere opreza, |
| očekuje se da će koncentracije |
| primijeniti istodobno s lijekom |
| midazolama u plazmi biti |
| Telzir/ritonavirom. |
| značajno više ako se midazolam |
| Ako se Telzir/ritonavir |
| daje oralno. |
| |
|
|
| primjenjuju istodobno s |
| (inhibicija CYP3A4 lijekovima |
| parenteralnom primjenom |
| FPV/RTV) |
| midazolama, trebalo bi to provesti |
|
|
| u jedinici intenzivne skrbi ili u |
|
|
| sličnom okružju koji omogućuje |
|
|
| pažljivi klinički nadzor i prikladnu |
|
|
| medicinsku skrb u slučaju |
|
|
| respiratorne depresije i/ili |
|
|
| produljene sedacije. Trebalo bi |
|
|
| razmotriti prilagodbu doze |
|
|
| midazolama, pogotovo ako se |
|
|
| primjenjuje više od jedne doze |
|
|
| midazolama. |
TRICIKLIČKI |
|
|
|
ANTIDEPRESIVI |
|
|
|
|
|
| |
Dezipramin | Triciklički antidepresiv: |
| Preporučuje se pažljivo praćenje |
Nortriptilin | očekuje se ↑ |
| terapijskih reakcija i nuspojava |
|
|
| tricikličkih antidepresiva (vidjeti |
Nije bilo ispitivanja | (Blaga inhibicija CYP2D6 |
| dio 4.4). |
interakcija lijeka. | lijekom RTV) |
|
|
|
|
|
|
OPIOIDI |
|
|
|
|
|
| |
Metadon |
| Ne očekuje se klinički značajno | |
≤ 200 mg jednom dnevno | 21% |
| smanjenje |
|
| (aktivnog enantiomera). | |
|
|
| Kao mjeru opreza, kod bolesnika |
| (indukcija CYP lijekovima |
| treba pratiti je li se pojavio |
| FPV/RTV) |
| sindrom prekida uzimanja droga. |
|
|
|
|
|
| ||
ORALNI ANTIKOAGULANSI |
| ||
|
|
| |
Varfarin | Moguće ↓ ili ↑ |
| Preporučuje se pojačano praćenje |
Drugi oralni antikoagulansi | antitrombotičkog učinka. |
| Međunarodnog normaliziranog |
Nije bilo ispitivanja | (Indukcija i/ili inhibicija |
| omjera - INR (vidjeti dio 4.4). |
|
|
interakcija lijeka. | CYP2C9 lijekom RTV) |
|
|
|
|
ORALNI |
|
|
KONTRACEPTIVI |
|
|
|
|
|
Etinil estradiol 0,035 | Etinil estradiol: Cmax ↓28% | Za žene koje mogu zatrudnjeti |
mg/noretisteron 0,5 mg | Etinil estradiol: AUC ↓ 37% | preporučuju se druge, |
jednom dnevno | Noretisteron: Cmax ↓38% | nehormonske kontracepcijske |
| metode (vidjeti dio 4.4). | |
| Noretisteron: AUC ↓34% |
|
| Noretisteron: Cmin ↓ 26 |
|
| (indukcija CYP3A4 lijekovima |
|
| FPV/RTV) |
|
| Amprenavir: Cmax ↔* |
|
| Amprenavir: AUC ↔* |
|
| Amprenavir: Cmin ↔* |
|
| * u usporedbi s povijesnim |
|
| podacima |
|
| Ritonavir: Cmax ↑63%* |
|
| Ritonavir: AUC ↑45%* |
|
| * u usporedbi s povijesnim |
|
| podacima |
|
| Kod nekih ispitanika došlo je |
|
| do klinički značajnog |
|
| povećanja jetrenih |
|
| transaminaza. |
|
|
|
|
SELEKTIVNI INHIBITORI |
|
|
PONOVNE POHRANE |
|
|
SEROTONINA (SSRI) |
|
|
|
|
|
Paroksetin | Paroksetin: Cmax ↓ 51% | Preporučuje se titracija doze |
| Paroksetin: AUC ↓55% | paroksetina ovisno o kliničkoj |
20 mg jednom dnevno | Amprenavir: Cmax ↔* | procjeni odgovora na |
| antidepresive. Kod bolesnika koji | |
| Amprenavir: AUC ↔* | su na stabilnoj dozi paroksetina i |
| Amprenavir: Cmin ↔* | koji započinju liječenje lijekom |
| * u usporedbi s povijesnim | Telzir i ritonavirom treba pratiti |
| podacima | antidepresivni odgovor. |
| Mehanizam je nepoznat. |
|
|
|
|
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoji kliničko iskustvo s fosamprenavirom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pri sistemskoj izloženosti plazme (AUC) amprenaviru, u vrijednostima nižim od terapijske izloženosti u bolesnika liječenih lijekom Telzir, kod određenoj mjeri javlja razvojna toksičnost (vidjeti
dio 5.3). U pogledu niske izloženosti tijekom ispitivanja reproduktivne toksičnosti, potencijalna razvojna toksičnost lijeka Telzir nije u cijelosti utvrđena.
Telzir se tijekom trudnoće može primijeniti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.
Dojenje
U mlijeku štakora pronađene su tvari povezane s amprenavirom, ali nije poznato izlučuje li se on u majčino mlijeko u ljudi. Mladunčad štakora koja
Kako bi se izbjegao prijenos
4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Nisu se provodila ispitivanja o učincima kombinacije lijeka Telzir s ritonavirom na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka Telzir.
4.8 Nuspojave
Potrebno je napomenuti sa se Telzir oralna suspenzija nije klinički procjenjivala u odraslih osoba te da se profil nuspojava koji se detaljno navodi u ovom dijelu temelji na iskustvima odraslih osoba s Telzir filmom obloženim tabletama.
Sažetak sigurnosnog profila
Profil nuspojava bio je sličan u svim ispitivanjima provedenim kod odraslih, i kod bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirotike (APV30002, ESS100732) i kod bolesnika koji su ranije primali inhibitore proteaze (doziranje 2 puta dnevno, APV30003). To se temelji na podacima o sigurnosti dobivenim od 864 bolesnika koji su u bili izloženi fosamprenaviru/ritonaviru u navedena 3 ispitivanja.
Najučestalije (>5% liječenih odraslih ispitanika) prijavljene nuspojave s kombinacijom fosamprenavira/ritonavira bile su gastrointestinalne reakcije (mučnina, proljev, bol u abdomenu i povraćanje) i glavobolja. Najveći broj nuspojava povezanih s terapijom kombinacije fosamprenavira/ritonavira bile su blage do umjerene po težini, rano su se javljale i rijetko su ograničavale daljnje liječenje. Prijavljene su i ozbiljnije nuspojave poput ozbiljnih kožnih osipa i povećanja razine jetrenih transaminaza (iz dijela Opis odabranih nuspojava).
Tablični sažeti prikaz nuspojava
Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji po organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), ili nepoznato.
Kategorije učestalosti za reakcije navedene u nastavku temelje se na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima.
Većina niže navedenih nuspojava prijavljena je u sklopu 3 velika klinička ispitivanja koja su provedena na odraslima, pri čemu su nuspojave prema intenzitetu bile barem umjerene (2. ili višeg stupnja) te zamijećene kod barem 1% bolesnika i prijavljene od strane ispitivača kao vjerojatno uzrokovane lijekovima korištenim u ispitivanjima.
Organski sustav | Nuspojave | Učestalost |
Poremećaji živčanog sustava | Glavobolja, omaglica, oralne | Često |
| parestezije |
|
|
|
|
Poremećaji probavnog sustava | Proljev | Vrlo često |
| Meka stolica, mučnina, | Često |
| povraćanje, bolovi u abdomenu |
|
Poremećaji kože i potkožnog | Rijetko | |
tkiva | Angioedem | Manje često |
| ||
| Osip (vidjeti u nastavku | Često |
| “osip/kožne reakcije”) |
|
|
|
|
Opći poremećaji i reakcije na | Umor | Često |
mjestu primjene |
|
|
|
|
|
Pretrage | Povećanje kolesterola u krvi | Vrlo često |
| Povećanje triglicerida u krvi | Često |
| Povećana razina alanin | Često |
| aminotransferaze |
|
| Povećana razina aspartat | Često |
| aminotransferaze |
|
| Povećana razina lipaze | Često |
Opis odabranih nuspojava |
|
|
Osip/kožne reakcije: tijekom terapije može doći do eritematoznih ili makulopapularnih izbijanja kožnih promjena, sa ili bez pruritusa. Općenito, osip spontano prolazi bez potrebe za prekidanjem terapije fosamprenavirom s ritonavirom.
Teški ili opasni po život osipi, uključujući i
Abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara: abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara
(3. i 4. stupnja) potencijalno povezanih s terapijom fosamprenavirom s ritonavirom, a koje su prijavljene u 1% ili više odraslih bolesnika, uključivale su: povećane razine
Metabolički parametri: tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Rabdomioliza: pri korištenju inhibitora proteaze, više specifično s analozima nukleozida, prijavljene su povećane vrijednosti CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza.
Sindrom imunološke reaktivacije: kod
Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću
Pedijatrijska/ostale populacije
Djeca i adolescenti: profil nuspojava kod djece i adolescenata temelji se na integriranim podacima o sigurnosti iz 2 ispitivanja (podaci nakon 24 tjedna iz ispitivanja APV29005 i podaci nakon 168 tjedana iz ispitivanja APV20003 [završni podaci]) u kojima je 158 ispitanika s
Ukupni sigurnosni profil kod tih 158 ispitanika dječje i adolescentske dobi bio je sličan onome za odraslu populaciju. Povraćanje je bilo češće u pedijatrijskih bolesnika. Nuspojave povezane s lijekom bile su učestalije u ispitivanju APV20003 (57%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir jednom dnevno nego li u ispitivanju APV29005 (33%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir 2 puta dnevno.
Nisu identificirani novi sigurnosni signali u analizama podataka nakon 48 tjedana iz ispitivanja APV29005 ili APV20002, u kojima su 54 ispitanika u dobi od 4 tjedna do < 2 godine primala fosamprenavir/ritonavir dvaput na dan uz osnovnu terapiju nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, dok je njih 5 primilo samo jednokratnu dozu fosamprenavira s ritonavirom ili bez njega.
Bolesnici s hemofilijom: kod bolesnika s hemofilijom koji su primali antiretrovirusne inhibitore proteaze prijavljeni su slučajevi povećanja spontanih krvarenja (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Antidot za Telzir nije poznat. Nije poznato može li se amprenavir ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te prema potrebi primijeniti standardne mjere suportivnog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1 Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE07
Mehanizam djelovanja
Antivirusna aktivnost fosamprenavira zamijećena je in vitro zbog prisutnosti amprenavira u tragovima. Amprenavir je kompetitivni inhibitor
Primjena fosamprenavira u dozi od 700 mg 2 puta dnevno s ritonavirom u dozi od 100 mg 2 puta dnevno rezultira koncentracijama amprenavira u plazmi (podaci iz ispitivanja APV30003 na bolesnicima koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju) koja dovodi do prilagođenog proteinskog medijana u omjeru Cmin/IC50 i Cmin/IC95 od 21,7 (raspon
Antivirusna aktivnost in vitro
Antivirusna aktivnost amprenavira in vitro procjenjivana je protiv
Rezistencija
In vivo
a) Bolesnici koji ranije nisu primali antiretrovirusnu ili IP terapiju
U razvojnim programima amprenavira/fosamprenavira ispitivali su se različiti režimi terapije, s ili bez istodobne primjene ritonavira. Analiza uzorka viroloških neuspjeha u tim režimima definirala je 4 glavna puta rezistencije: V32I+I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatne zamijećene mutacije koje mogu doprinijeti rezistenciji bile su: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.
U režimima u kojima su odrasli bolesnici koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, bili liječeni odobrenim dozama fosamprenavira/ritonavira, kao i u drugim IP režimima, opisane mutacije nisu bile
često opažene. 16 od 434 bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, a koji su primili fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno u ESS100732 do 48. tjedna imalo je virološki neuspjeh s 14 genotipiziranih izolata. 3 od 14 izolata imalo je mutacije rezistencije na proteaze. U svakom od 3 izolata zamijećena je jedna mutacija za otpornost: K20K/R, I54I/L odnosno I93I/L.
Od 81 pedijatrijskog bolesnika liječenog fosamprenavirom/ritonavirom koji ranije nije primao IP terapiju, u njih 15 zabilježen je protokolom definiran virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom (APV) primijećene su u virusu izoliranom u 2 bolesnika. Obrasci rezistencije bili su sliči onima primijećenima u odraslih.
b) bolesnici koji su ranije primali IP terapiju
Amprenavir
U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno u podispitivanjima A i B u koje je bilo uključeno 80 odnosno 37 bolesnika), kod bolesnika s virološkim neuspjehom pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.
Fosamprenavir
U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju APV30003 i njegovoj ekstenziji, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno: n=107), kod bolesnika s virološkim neuspjehom kroz 96. tjedana pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V i L90M.
U pedijatrijskim ispitivanjima APV20003 i APV29005, 77 bolesnika koji su ranije primali IP terapiju liječeno je režimima koji su sadržavali fosamprenavir/ritonavir; a 43 bolesnika zadovoljila su utvrđene kriterije za virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom primijećene su u virusu izoliranom u 1 bolesnika iz ispitivanja APV29005 i 6 bolesnika iz ispitivanja APV20003. Profili mutacija bili su slični onima opisanim kod odraslih bolesnika liječenih fosamprenavirom/ritonavirom, a koji su ranije primali IP terapiju.
Antivirusna aktivnost prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji
Testiranje genotipske rezistencije
Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod ispitanika s izolatima otpornim na PI, može se koristiti sustav za genotipsku interpretaciju. Trenutno važeći (iz srpnja 2006.) ANRS
V32I+I47A/V, ili I50V ili barem četiri mutacije od: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V,
V82A/C/F/G, I84V i L90M, i povezan je s povećanom fenotipskom rezistencijom na fosamprenavir s ritonavirom kao i sa smanjenjem vjerojatnošću virološkog odgovora (rezistencija). Zaključci o značaju određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložni su promjenama u skladu s dodatnim podacima te se za analizu rezultata ispitivanja rezistencije preporučuje konzultirati trenutno važeći interpretacijski sistem.
Testiranje fenotipske rezistencije
Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod bolesnika s izolatima otpornim na IP mogu se koristiti klinički validirani sistemi za fenotipsku interpretaciju. Dijagnostičke tvrtke za ispitivanje rezistencije razvile su fenotipske skale isključenja za FPV/RTV koje se mogu koristiti za interpretaciju rezultata testiranja rezistencije.
Kliničko iskustvo
Kliničko iskustvo s fosamprenavirom pojačanim ritonavirom uglavnom se temelji na 2 otvorena ispitivanja: prvom, na bolesnicima koji nisu primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje ESS100732) i drugom, na bolesnicima koji su primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje APV30003) Oba ova ispitivanja uspoređivala su kombinacije fosamprenavira/ritonavira s lopinavirom/ritonavirom.
Odrasli bolesnici koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju
U randomiziranom otvorenom ispitivanju (ESS100732 - KLEAN) na bolesnicima koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju, fosamprenavir (700 mg) istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira (100 mg) u režimu 2 puta na dan uz tabletu s fiksnom kombinacijom abakavira/lamivudina (600 mg / 300 mg) 1 put na dan i tijekom 48 tjedana, pokazana je usporediva djelotvornost prema lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg) primijenjenom 2 puta dnevno u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom (600 mg/300 mg jednom dnevno).
Temeljem udjela bolesnika koji su postigli razine
virological response (TLOVR)) za ITT(E) populaciju, udio bolesnika koji su dostigli <400 kopija/ml bio je 73 % (315 / 434) u skupini koja je primala fosamprenavir ritonavir, a 71 % (317 / 444) u skupini koja je primala lopinavir/ritonavir, s 95% intervalom pouzdanosti razlike
Ishodi djelotvornosti prema podskupinama pokazani su u niže navedenoj tablici.
Tablica 1 Ishod djelotvornosti u 48. tjednu u ESS100732 (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 434) | (n=444) |
|
|
|
Udio s | ||
TLOVR analiza |
|
|
|
|
|
Svi ispitanici | 72,5 % | 71,4% |
|
|
|
Početna | 69,5 % (n=197) | 69,4% (n=209) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Početna | 75,1% (n=237) | 73,2% (n=235) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
| Udio sa | |
|
|
|
Svi ispitanici | 66% | 65% |
|
|
|
Početna | 67% (n=197) | 64% (n=209) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Početna | 65% (n=237) | 66% (n=235) |
100.000 kopija/ml |
|
|
|
|
|
| Medijan promjene od početnih vrijednosti CD4 stanica (stanica/ l) | |
|
|
|
Opažena | 176 (n=323) | 191 (n=336) |
analiza |
|
|
|
|
|
Nakon završetka razdoblja liječenja od 48 tjedana, ispitanici u Europi i Kanadi mogli su sudjelovati u nastavku ispitivanja do 144. tjedna održavajući svoj režim liječenja kako su randomizirani na početku ispitivanja. U nastavak ispitivanja bilo je uključeno samo 22% originalne populacije KLEAN ispitivanja.
Ishodi djelotvornosti pokazani su u dolje navedenoj tablici.
Tablica 2 Ishod djelotvornosti u 96. i 144. tjednu u ESS100732 produžetku (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV 700 mg/100 mg | LPV/RTV 400 mg/100 mg BID |
| BID (n= 105) | (n=91) |
|
|
|
ITT (Ext) Populacija | Udio sa | |
TLOVR analiza |
|
|
|
|
|
96. tjedan | 93% | 87% |
|
|
|
144. tjedan | 83% | 70% |
|
|
|
| Udio sa | |
|
|
|
96. tjedan | 85% | 75% |
|
|
|
144. tjedan | 73% | 60% |
|
|
|
ITT (Ext) | Medijan promjene od početnih vrijednosti CD4 stanica | |
Analiza opaženog | (stanica/ l) | |
|
| |
|
|
|
96. tjedan | 292 (n=100) | 286 (n=84) |
|
|
|
144. tjedan | 300 (n=87) | 335 (n=66) |
|
|
|
Odrasli bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju
U randomiziranom otvorenom ispitivanju (APV30003) na bolesnicima koji su primali raniju terapiju inhibitorima proteaze s virološkim neuspjehom (manje ili jednako 2 IP), kombinacija fosamprenavira s ritonavirom (700/100 mg 2 puta dnevno ili 1400/200 mg jednom dnevno) nije pokazala neinferiornost prema lopinaviru/ritonaviru s obzirom na supresiju virusa mjerenu prosječnom površinom ispod krivulje minus početne vrijednosti (AAUCMB) za
Svi bolesnici u ovom ispitivanju neuspješno su liječeni s ranijim režimom inhibitora proteaze
(definiranim kao HIV1 RNK u plazmi koja se nikad nije spustila ispod 1 000 kopija/ml nakon barem
12 uzastopnih tjedana terapije, ili kao početna supresija HIV1 RNK koja se nakon toga vratila na ≥1 000 kopija/ml). Međutim, samo je 65% bolesnika, pri uključivanju u ispitivanje, bilo na režimu temeljenom na PI.
Populacija je uglavnom uključivala bolesnike s umjerenim iskustvom s antiretrovirusnim lijekovima.
Medijan trajanja prethodne izloženosti NRTI bio je 257 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (79 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI) i 210 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (64 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI). Medijan trajanja prethodne izloženosti inhibitorima proteaze bio je 149 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (49 % primilo je ≥2 prethodna IP) i 130 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (40 % primilo je ≥2 prethodna IP).
Srednja vrijednost AAUCMB (log10 c/ml) u ITT (E) populaciji (opažena analiza) u 48. tjednu (primarni ishod) i drugi ishodi djelotvornosti prema podskupinama opisuju se u tablicama koje slijede:
Tablica 3 Ishodi djelotvornosti u 48. tjednu u APV30003 na ITT(E) populaciji (bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju)
| FPV/RTV BID | LPV/RTV BID |
| (N=107) | (N=103) |
|
|
|
AAUCMB analiza opaženog | Srednja vrijednost (n) | Srednja vrijednost (n) |
|
|
|
Svi bolesnici | ||
|
|
|
1000 – 10 000 kopija/ml | ||
|
|
|
>10000 – 100 000 kopija/ml | ||
|
|
|
>100 000 kopija/ml | ||
|
|
|
FPV/RTV BID naspram LPV/RTV BID | AAUCMB Srednja vrijednost razlike (97,5% CI) | |
|
| |
Svi bolesnici | 0,244 | |
|
| |
1 000 – 10 000 kopija/ml | ||
|
| |
>10 000 – 100 000 kopija/ml | 0,216 | |
|
| |
>100 000 kopija/ml | 1,232 (0,512; 1,952) | |
|
|
|
AAUCMB analiza opaženog | Srednja vrijednost (n) | Srednja vrijednost (n) |
|
|
|
Svi bolesnici | ||
|
|
|
Broj CD4 <50 | ||
|
|
|
≥50 | ||
|
|
|
<200 | ||
|
|
|
≥ 200 | ||
|
|
|
GSS do OBT1 0 | ||
|
|
|
≥ 2 | ||
|
|
|
Svi bolesnici, RD=F analiza2 | n (%) | n(%) |
Ispitanici (%) s | 49 (46%) | 52 (50%) |
<50 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Ispitanici (%) s | 62 (58%) | 63 (61%) |
<400 kopija/ml |
|
|
|
|
|
Ispitanici s promjenom | 62 (58%) | 71 (69%) |
plazmi >1 log10 od |
|
|
početnih vrijednosti |
|
|
|
|
|

Promjena od početnih vrijednosti CD4 | Medijan (n) | Medijan (n) |
stanica (stanica/ l) |
|
|
|
|
|
Svi bolesnici | 81 (79) | 91 (85) |
Legenda: 1GSS do OBT: Ocjena genotipske osjetljivosti (Genotypic Sensitivity Score, GSS) do optimizirane osnovne terapije (Optimised Background, OBT). GSS je dobiven koristeći ANRS 2007 smjernice. 2RD=F: Analiza povratak ili prekid jednak neuspjehu ekvivalentna je TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir 2 puta dnevno
Tablica 4 AAUCMB u 48. tjednu prema ocjeni genotipske osjetljivosti OBT početnih vrijednosti rezistencije na FPV/RTV
|
| AAUCMB u 48. tjednu | |
|
| (n) |
|
|
|
|
|
Ocjena genotipske | Svi ispitanici | Prijemčivi za FPV/RTV | Otporni na FPV/RTV |
osjetljivosti u OBT |
| < 4 mutacije od ocjene | ≥ 4 mutacije od ocjene |
|
| ||
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
≥ 2 | |||
|
|
|
|
Svi bolesnici | |||
|
|
|
|
Kao što je prikazano u gornjoj tablici, samo 16 bolesnika imalo je početnu vrijednost virusa s rezistencijom na FPV/RTV prema ANRS ocjeni. Podatke dobivene iz tog malog broja koji su dalje analizirani pomoću GSS podskupina treba interpretirati s oprezom.
Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena fosamprenavira s ritonavirom kod bolesnika koji su ranije primali snažno antiretrovirusno liječenje.
Bolesnici dječje i adolescentske dobi iznad 6 godina
Tablete i oralna suspenzija fosamprenavira s ritonavirom u kombinaciji s NRTI procjenjivani su kod dječjih i adolescentnih bolesnika i kod onih koji su primali i kod onih koji nisu ranije primali terapiju inhibitora proteaze. Koristi u ovoj dobnoj skupini uglavnom su izvedene iz ispitivanja APV29005, otvorenog ispitivanja tijekom razdoblja od 48 tjedana u kojem se procjenjuju farmakokinetički profili, sigurnost i antivirusna aktivnost fosamprenavira s ritonavirom primijenjenih 2 puta na dan kod bolesnika koji su ranije primali terapiju HIV 1 inhibitorima proteaze kao i onih koji ranije nisu primali takvu terapiju, u dobi od 2 do 18 godina. Rezultati tijekom 48 tjedana liječenja navedeni su u nastavku.
U APV29005 uključeno je 30 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina (od kojih je većina liječena fosamprenavirom/ritonavirom u dozi od 18/3 mg/kg 2 puta dnevno ili prema režimu primjene tableta za odrasle) i 40 bolesnika u dobi od 12 do 18 godina (od kojih je većina liječena režimom primjene tableta za odrasle).
Tablica 5 Početne značajke i ishodi djelotvornosti nakon 48 tjedana u ITT(E) populaciji iz ispitivanja APV29005
| Bolesnici u dobi od | Bolesnici u dobi od |
| 6 do 11 godina | 12 do 18 godina |
| N=30 | N=40 |
Početne značajke |
|
|
Status liječenja antiretrovirusnom |
|
|
terapijom/inhibitorima proteaze, n (%) |
|
|
bolesnici koji ranije nisu primali | 2 (7) | 14 (35) |
antiretrovirusnu terapiju |
|
|
bolesnici koji su ranije primali | 8 (27) | 12 (30) |
antiretrovirusnu terapiju, ali ne i IP |
|
|
bolesnici koji su ranije primali IP | 20 (67) | 14 (35) |
Medijan trajanja izloženosti ranijoj |
|
|
antiretrovirusnoj terapiji, tjedni |
|
|
NRTI | ||
IP | ||
Medijan | 4,6 (n=29) | 4,7 |
>100,000 kopija/ml, n (%) | 9 (31) | 13 (33) |
Medijan CD4 stanica/μl | ||
broj CD4 stanica < 350 stanica/μl, n (%) | 10 (33) | 27 (68) |
Ishodi djelotvornosti |
|
|
Bolesnici s razinom | 16 (53%) | 25 (63%) |
< 400 kopija/ml, analiza podataka prikupljenih |
|
|
samo pri jednom posjetu ('snapshot') |
|
|
Medijan promjene broja CD4 stanica od početne | 210 (n=21) | 140 (n=35) |
vrijednosti (stanica/μl), analiza opaženog |
|
|
Ti podaci dodatno su potkrijepljeni suportivnim ispitivanjem APV20003. Međutim, korišten je različit režim doziranja od onog u ispitivanju APV29005.
5.2 Farmakokinetička svojstva
Nakon peroralne primjene fosamprenavir se, prije dolaska u sistemski krvotok, brzo i gotovo u cijelosti hidrolizira na amprenavir i anorganske fosfate. Čini se da se konverzija fosamprenavira u amprenavir primarno događa u crijevnom epitelu.
Farmakokinetička svojstva amprenavira nakon istodobne primjene lijeka Telzir s ritonavirom procjenjivala su se na zdravim odraslim ispitanicima i bolesnicima inficiranim
Telzir u obliku tableta i oralne suspenzije, kada se oba oblika daju natašte, daje vrijednosti AUC ekvivalentne amprenaviru u plazmi, a Telzir u obliku oralne suspenzije davao je 14% viši Cmax amprenavira u plazmi od oralnih tableta. Bioraspoloživost se, međutim, nije mogla utvrditi pri davanju oralne suspenzije s hranom. Stoga, odrasli bolesnici Telzir oralnu suspenziju trebaju uzimati bez hrane i na prazan želudac (vidjeti dio 4.2).
Apsorpcija
Nakon primjene jedne doze fosamprenavira vršne koncentracije amprenavira u plazmi zamijećene su oko 2 sata nakon primjene. Vrijednosti AUC za fosamprenavir općenito su manje od 1% zabilježenih za amprenavir. Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost fosamprenavira kod ljudi.
Nakon peroralne primjene višestrukih ekvivalentnih doza fosamprenavira i amprenavira, zamijećene su usporedive vrijednosti AUC za amprenavir, međutim, vrijednosti Cmax bile su oko 30% niže, a vrijednosti Cmin oko 28% više kod fosamprenavira.
Uspoređujući s vrijednostima dobivenim kada se fosamprenavir primjenjuje samostalno, istodobna primjena ritonavira s fosamprenavirom povećava AUC amprenavira u plazmi za oko 2 puta, a vrijednost Cτ,ss u plazmi za 4 do 6 puta.
Nakon peroralne primjene višestrukih doza fosamprenavira od 700 mg s ritonavirom od 100 mg 2 puta dnevno amprenavir je brzo apsorbiran s geometrijskom srednjom vrijednosti (95% CI) vršne koncentracije amprenavira u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže (Cmax) od 6,08
Primjena fosamprenavira u obliku oralne suspenzije s obrokom koji ima visok udio masnoće (967 kcal, 67 grama masti, 33 grama proteina, 58 grama ugljikohidrata) smanjila je vrijednost
Istodobna primjena amprenavira sa sokom od grejpa nije bila povezana s klinički značajnim promjenama farmakokinetike amprenavira u plazmi.
Distribucija
Očiti volumen distribucije amprenavira nakon primjene lijeka Telzir je oko 430 l (6 l/kg uz pretpostavku tjelesne težine od 70 kg) što upućuje na velik volumen distribucije, sa slobodnim prodiranjem amprenavira u tkiva izvan sistemske cirkulacije. Pri istodobnoj primjeni lijeka Telzir i ritonavira, ta se vrijednost smanjuje za oko 40%, najvjerojatnije zbog povećanja bioraspoloživosti amprenavira.
U ispitivanjima in vitro vezivanje proteina amprenavira je oko 90 %. Vezan je za glikoprotein
Prodor amprenavira u cerebrospinalni likvor kod ljudi je zanemariv. Čini se da amprenavir prodire u sjemenu tekućinu, iako su koncentracije u sjemenoj tekućini niže od onih u plazmi.
Biotransformacija
Nakon peroralne primjene fosamprenavir se apsorbira putem crijevnog epitela te brzo i gotovo u cijelosti hidrolizira na amprenavir i anorganske fosfate. Amprenavir se primarno metabolizira u jetri s izlučivanjem manje od 1% nepromijenjene tvari putem urina. Primarni metabolički put je preko enzima citokroma P450 3A4. Ritonavir inhibira metabolizam amprenavira putem inhibicije CYP3A4,
što rezultira povećanim koncentracijama amprenavira u plazmi. Amprenavir je k tome također inhibitor enzima CYP3A4, iako u manjoj mjeri od ritonavira. Stoga je potreban oprez pri istodobnoj primjeni lijeka Telzir i ritonavira s lijekovima koji induciraju, inhibiraju ili su supstrati CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).
Eliminacija
Nakon primjene lijeka Telzir poluvrijeme amprenavira je 7,7 sati. Kada se Telzir istodobno primjenjuje s ritonavirom poluvrijeme amprenavira povećava se na
Primarni put eliminacije amprenavira je kroz metabolizam jetre s izlučivanjem manje od 1 % nepromijenjene tvari u urin, bez detektabilnih količina amprenavira u fecesu. Metaboliti predstavljaju oko 14% primijenjene doze amprenavira u urinu i oko 75% u fecesu.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
U kliničkom ispitivanju farmakokinetike fosamprenavira kod pedijatrijskih bolesnika 8 ispitanika u dobi od 12 do 18 godina primilo je standardnu dozu tableta fosamprenavira za odrasle od 700 mg 2 puta dnevno (s ritonavirom 100 mg 2 puta dnevno). U usporedbi s ranijim podacima o odrasloj populaciji koja je primala fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2 puta dnevno, ispitanici od 12 do 18 godina imali su 20% niže vrijednosti APV
APV20002 je faza II otvorenog ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, osmišljena za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusne aktivnosti fosamprenavira sa i bez ritonavira kod pedijatrijskih ispitanika u dobi od 4 tjedna < 2 godine starosti. U usporedbi s ranije ispitivanom odraslom populacijom koja je primala fosamprenavir s ritonavirom u dozama 700 mg/100 mg 2 puta dnevno, podskupina od 5 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do 24 mjeseca koji su primali fosamprenavir/ritonavir u dozi od 45/7 mg/kg 2 puta dnevno pokazala je, unatoč oko 5 puta povećanju doza fosamprenavira i ritonavira prema mg/kg, da je u pedijatrijskih ispitanika
Starija populacija
Farmakokinetika fosamprenavira u kombinaciji s ritonavirom nije ispitana kod bolesnika starijih od 65 godina.
Oštećenje bubrega
Bolesnici s oštećenjem bubrega nisu se posebno ispitivali. Manje od 1% terapijske doze amprenavira izlučuje se nepromijenjeno u urin. Bubrežni klirens ritonavira također je zanemariv, te bi utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju amprenavira i ritonavira trebao biti minimalan.
Oštećenje jetre
Fosamprenavir se kod ljudi pretvara u amprenavir. Glavni put eliminacije amprenavira i ritonavira je putem metabolizma jetre.
Farmakokinetika amprenavira u plazmi procjenjivala se tijekom 14 dana u ispitivanju ponovljenih doza na odraslim ispitanicima inficiranim
U ispitanika s blagim oštećenjem jetre
amprenavira u plazmi, slične ukupne vrijednosti C12 amprenavira u plazmi i oko 117 % više vrijednosti nevezanog amprenavira C12 od onih kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji su primali standardni režim doziranja fosamprenavira/ritonavira od 700 mg /100 mg 2 puta dnevno.
Kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre
Kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre
Kombinacija fosamprenavira s ritonavirom općenito je bila dobro podnošljiva kod ispitanika s blagim, umjerenom ili teškim oštećenjem jetre, a navedeni režimi doziranja imali su slične profile nuspojava kao i kliničke laboratorijske profile, poput onih u ranijim ispitivanjima na ispitanicima s normalnom funkcijom jetre inficiranih s
5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Toksičnost je bila slična onoj kod amprenavira i do nje je dolazilo pri razinama izloženosti amprenaviru u plazmi ispod razine izloženosti kod ljudi nakon liječenja fosamprenavirom u kombinaciji s ritonavirom u preporučenoj dozi.
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenim na odraslim štakorima i psima za fosamprenavir su se pojavili dokazi o uzrokovanju gastrointestinalnih poremećaja (salivacija, povraćanje, meki do tekući feces) i o promjenama na jetri (povećane težine jetre, povišenoj aktivnosti jetrenih enzima u serumu i mikroskopskih promjena, uključujući nekrozu hepatocita). Pri liječenju mladih životinja, a u usporedbi s odraslim životinjama, nije došlo do akumuliranja toksičnosti, ali podaci su upućivali na strmiji odgovor na dozu.
U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti fosamprenavira provedenim na štakorima nije bilo utjecaja na mušku plodnost, ali kod ženki je došlo do povećanja težine gravidnih uterusa te smanjenja broja žutih tijela u ovarijima, kao i mjesta intrauterine implantacije. U skotnih štakora i kunića nisu zamijećeni značajniji učinci na
Fosamprenavir nije pokazao mutagenost ili genotoksičnost u standardnom setu in vitro i in vivo testova. U ispitivanjima dugotrajne karcinogenosti fosamprenavira provedenim na miševima i
štakorima zamijećeno je povećanje hepatocelularnih adenoma i hepatocelularnih karcinoma kod miševa pri razinama izloženosti ekvivalentnim od 0,1 do
6. FARMACEUTSKI PODATCI
6.1 Popis pomoćnih tvari
hipromeloza sukraloza propilenglikol
metilparahidroksibenzoat (E218) propilparahidroksibenzoat (E216) polisorbat 80
kalcijev klorid dihidrat
umjetna aroma gume za žvakanje s okusom grožđa prirodna aroma peperminta
pročišćena voda
6.2 Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
6.3 Rok valjanosti
2 godine.
Baciti 28 dana nakon prvog otvaranja.
6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Ne zamrzavati.
6.5 Vrsta i sadržaj spremnika
HDPE boca s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koja sadrži 225 mililitara oralne suspenzije.
Pakiranje također sadrži i polietilenski nastavak za štrcaljku i odmjernu štrcaljku za usta od 10 ml koja se sastoji od polipropilenskog tijela (s oznakama ml) i polietilenskog klipa.
6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje
Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Ujedinjeno Kraljevstvo
8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/04/282/002
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 12. srpnja 2004
Datum obnove odobrenja odobrenja: 15. svibnja 2009
- Prevenar 13
- Samsca
- Memantine merz
- Emadine
- Scenesse
- Vargatef
Popisanih lijekova na recept:
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.
Komentari