Telzir (fosamprenavir calcium) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AE07

1.NAZIV LIJEKA

Telzir 700 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 700 mg fosamprenavira u obliku fosamprenavirkalcija (što odgovara približno 600 mg amprenavira).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ružičaste, filmom obložene, bikonveksne tablete u obliku kapsule s oznakom "GXLL7" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Telzir je indiciran u kombinaciji s niskom dozom ritonavira u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina i starije u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Telzir u kombinaciji s niskom dozom ritonavira nije se pokazao jednako učinkovitim kao lopinavir/ritonavir kod odraslih osoba koje su umjereno liječene antiretrovirusnim lijekovima.

Komparativna ispitivanja nisu se provodila na djeci i adolescentima.

Primjena kombinacije lijeka Telzir i niske doze ritonavira nije dovoljno ispitana kod bolesnika koji su prethodno primali snažno antiretrovirusno liječenje.

Kod bolesnika koji su primali inhibitore proteaze (IP) odabir lijeka Telzir treba temeljiti na individualnim testovima virusne rezistencije i podacima o ranijem liječenju (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Telzir se mora primjenjivati samo s niskom dozom ritonavira koja služi kao farmakokinetički pojačivač amprenavira i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije započinjanja terapije lijekom Telzir mora proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka ritonavir.

Terapiju treba započeti liječnik koji ima iskustva u liječenju HIV infekcija.

Fosamprenavir je predlijek amprenavira i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže amprenavir.

Svim bolesnicima treba naglasiti važnost pridržavanja cijelog preporučenog režima doziranja.

Preporučuju se mjere opreza u slučajevima kada su premašene preporučene doze lijeka Telzir s ritonavirom navedene u nastavku (vidjeti dio 4.4).

Tablete Telzir primjenjuju se peroralno.

Telzir tableta može se uzimati sa ili bez hrane.

Telzir je također dostupan i kao oralna suspenzija za primjenu kod bolesnika koji ne mogu progutati tablete i za djecu čija je tjelesna težina manja od 39 kg (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Telzir oralnu suspenziju).

Odrasli

Preporučena doza je 700 mg fosamprenavira 2 puta dnevno sa 100 mg ritonavira 2 puta dnevno.

Pedijatrijski bolesnici od 6. godine života

Kod djece čija je tjelesna težina barem 39 kg i koja mogu progutati tablete može se primijeniti doza Telzir tableta za odrasle, 700 mg 2 puta dnevno s ritonavirom 100 mg također 2 puta dnevno.

Za djecu čija je tjelesna težina manja od 39 kg, u svrhu što ispravnijeg doziranja temeljem tjelesne težine, preporučuje se primjena Telzir oralne suspenzije (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za Telzir oralnu suspenziju).

Djeca mlađa od 6 godina

Telzir s ritonavirom ne preporučuje se kod djece mlađe od 6 godina zbog nedostatnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti i antivirusnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).

Stariji (iznad 65. godine života)

Farmakokinetika fosamprenavira nije ispitivana u ovoj populaciji bolesnika (vidjeti dio 5.2). Stoga ne postoje preporuke za ovu populaciju bolesnika.

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze kod bolesnika s oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetre

Za odrasle s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks: 5-6) preporučena doza je 700 mg fosamprenavira dva puta dnevno sa 100 mg ritonavira jedanput dnevno.

Kod odraslih s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks: 7-9) preporučena doza je 450 mg fosamprenavira 2 puta dnevno sa 100 mg ritonavira jedanput dnevno. Ova prilagođena doza nije ocijenjena u kliničkom ispitivanju nego je dobivena ekstrapolacijom (vidjeti dio 5.2). Budući da se ta doza fosamprenavira ne može postići primjenom tableta, bolesnici kojima je ona potrebna trebaju se liječiti oralnom suspenzijom fosamprenavira.

Za odrasle s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks: 10-15): fosamprenavir treba primijeniti oprezno, u smanjenoj dozi od 300 mg fosamprenavira 2 puta dnevno sa 100 mg ritonavira jedanput dnevno. Budući da se ta doza fosamprenavira ne može postići primjenom tableta, bolesnici kojima je ona potrebna trebaju se liječiti oralnom suspenzijom fosamprenavira.

Općenito, čak i uz navedene prilagodbe doza kod odraslih s oštećenjem jetre, zbog povećane varijabilnosti između bolesnika (vidjeti dio 5.2) kod nekih bolesnika očekivane koncentracije amprenavira i/ili ritonavira u plazmi mogu biti više ili niže od onih kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre te je stoga potrebno pomno praćenje virološkog odgovora i sigurnosnog profila.

Ne postoje preporučene doze za djecu i adolescente s oštećenjem jetre jer se nisu provodila ispitivanja na bolesnicima u tim dobnim skupinama.

koncentracije lijekova u plazmi zbog inhibicije ili indukcije aktivnosti enzima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Osip/kožne reakcije

Većina bolesnika s blagim do umjerenim osipom može nastaviti primjenjivati Telzir. Odgovarajući antihistaminici (npr. cetirizin dihidroklorid) mogu smanjiti pruritus i ubrzati nestanak osipa. Teške kožne reakcije opasne po život, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom prijavljene su u manje od 1% bolesnika uključenih u klinički razvojni program. U slučaju teškog osipa ili osipa umjerenog intenziteta sa sistemskim ili mukoznim simptomima treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje liječenja lijekom Telzir (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi povećanog krvarenja kod bolesnika oboljelih od hemofilije tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze (IP), uključujući spontane hematome na koži i hemartroze. Kod nekih je bolesnika bilo potrebno primijeniti faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva nastavljeno je liječenje inhibitorima proteaze ili je nakon prekida ponovno uvedeno. Otkrivena je uzročno- posljedična veza iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Osobe koje boluju od hemofilije stoga treba informirati o mogućnosti pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod HIV-om inficiranih bolesnika, koji u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku deficijenciju imunološkog sustava, može doći do pojave upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene što može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično, takve se reakcije obično zamjećuju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka primjene CART-a. Relevantni primjeri su retinitis uzrokovan citomegalovirusom, generalizirana i/ili žarišna infekcija mikobakterijama i upala pluća uzrokovana s Pneumocystis carinii. Sve simptome upale mora se procijeniti i prema potrebi započeti liječiti. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilno pa se ona može javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da u etiologiji osteonekroze sudjeluje više faktora (koji uključuju primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba savjetovati da zatraže medicinsku pomoć ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kod istodobne primjene fosamprenavira i ritonavira, metabolički profil ritonavira u interakcijama lijekova može biti predominantan budući da je ritonavir potentniji inhibitor

CYP3A4. Stoga se, prije početka terapije lijekom Telzir s ritonavirom, moraju konzultirati sve

informacije o propisivanju ritonavira. Ritonavir također inhibira i CYP2D6, ali u manjoj mjeri od CYP3A4. Ritonavir inducira CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i glukuronozil transferazu.

Uz to, amprenavir, aktivni metabolit fosamprenavira, i ritonavir primarno se metaboliziraju u jetri putem CYP3A4. Stoga, bilo koji lijek koji također ima taj metabolički put ili modificira aktivnost

CYP3A4, može modificirati farmakokinetiku amprenavira i ritonavira. Slično tomu, primjena fosamprenavira s ritonavirom može modificirati farmakokinetiku drugih djelatnih tvari koje dijele taj metabolički put.

Ispitivanja interakcija lijekova provodila su se samo kod odraslih osoba.

Osim kada je navedeno drugačije, ispitivanja koja se detaljno navode u nastavku provodila su se preporučenim dozama fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg 2 puta dnevno), a interakcije su procijenjene u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže kada su lijekovi primjenjivani tijekom razdoblja od 10 do 21 dan.

Inhibitori proteaze:

U skladu s trenutnim terapijskim smjernicama općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

Ritonavir Cmax ↓ 0,61

Ritonavir C12 ↔ 0,86

Antivirotici za terapiju hepatitisa C

BENZODIAZEPINI

ORALNI

KONTRACEPTIVI

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ne postoji kliničko iskustvo s fosamprenavirom kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se pri sistemskoj izloženosti plazme (AUC) amprenaviru, u vrijednostima nižim od terapijske izloženosti kod bolesnika liječenih lijekom Telzir, u određenoj mjeri javlja razvojna toksičnost (vidjeti dio 5.3). U pogledu niske izloženosti tijekom ispitivanja reproduktivne toksičnosti, potencijalna razvojna toksičnost lijeka Telzir nije u cijelosti utvrđena.

Telzir se tijekom trudnoće može primijeniti samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

U mlijeku štakora pronađene su tvari povezane s amprenavirom, ali nije poznato izlučuje li se on u majčino mlijeko u ljudi. Mladunčad štakora koja je pre- i postnatalno bila izložena amprenaviru i fosamprenaviru pokazala je razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a, preporučuje se da žene inficirane HIV-om nikada ne doje djecu.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu se provodila ispitivanja o učincima kombinacije lijeka Telzir s ritonavirom na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri razmatranju bolesnikove sposobnosti upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir profil nuspojava lijeka Telzir.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava bio je sličan u svim ispitivanjima provedenim kod odraslih, i kod bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirotike (APV30002, ESS100732) i kod bolesnika koji su ranije primali inhibitore proteaze (doziranje 2 puta dnevno, APV30003). To se temelji na podacima o sigurnosti dobivenim od 864 bolesnika koji su u bili izloženi fosamprenaviru/ritonaviru u navedena 3 ispitivanja.

Najučestalije (>5% liječenih odraslih ispitanika) prijavljene nuspojave s kombinacijom fosamprenavira/ritonavira bile su gastrointestinalne reakcije (mučnina, proljev, bol u abdomenu i povraćanje) i glavobolja. Najveći broj nuspojava povezanih s terapijom kombinacije fosamprenavira/ritonavira bile su blage do umjerene po težini, rano su se javljale i rijetko su ograničavale daljnje liječenje. Prijavljene su i ozbiljnije nuspojave poput ozbiljnih kožnih osipa i povećanja razine jetrenih transaminaza (iz dijela Opis odabranih nuspojava).

Tablični sažeti prikaz nuspojava

Nuspojave su navedene prema MedDRA klasifikaciji po organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti nuspojava definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000) ili jako rijetko (< 1/10 000), ili nepoznato.

Kategorije učestalosti za reakcije navedene u nastavku temelje se na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima.

Većina niže navedenih nuspojava prijavljena je u sklopu 3 velika klinička ispitivanja koja su provedena na odraslima, pri čemu su nuspojave prema intenzitetu bile barem umjerene (2. ili višeg stupnja) te zamijećene kod barem 1% bolesnika i prijavljene od strane ispitivača kao vjerojatno uzrokovane lijekovima korištenim u ispitivanjima.

Opis odabranih nuspojava

Osip/kožne reakcije: tijekom terapije može doći do eritematoznih ili makulopapularnih izbijanja kožnih promjena, sa ili bez pruritusa. Općenito, osip spontano prolazi bez potrebe za prekidanjem terapije fosamprenavirom s ritonavirom.

Teški ili opasni po život osipi, uključujući i Stevens-Johnsonov sindrom su rijetki. U slučaju teškog osipa ili u slučaju osipa blagog ili umjerenog intenziteta praćenog znacima zahvaćenosti sluznice ili sistemske zahvaćenosti terapiju fosamprenavirom s ritonavirom treba definitivno obustaviti (vidjeti dio 4.4).

Abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara: abnormalnosti kliničkih biokemijskih parametara

(3. i 4. stupnja) potencijalno povezanih s terapijom fosamprenavirom s ritonavirom, a koje su prijavljene u 1% ili više odraslih bolesnika, uključivale su: povećane razine ALT-a (često), AST-a (često), lipaze u serumu (često) i triglicerida (često).

Metabolički parametri: tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Rabdomioliza: pri korištenju inhibitora proteaze, više specifično s analozima nukleozida, prijavljene su povećane vrijednosti CPK, mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza.

Sindrom imunološke reaktivacije: kod HIV-om inficiranih bolesnika koji u početku kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku deficijenciju imunološkog sustava može doći do pojave upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilno pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost te pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska/ostale populacije

Djeca i adolescenti: profil nuspojava kod djece i adolescenata temelji se na integriranim podacima o sigurnosti iz 2 ispitivanja (podaci iz 24. tjedna ispitivanja APV29005 i podaci iz 168. tjedna ispitivanja APV20003 [završni podaci]) u kojima je 158 ispitanika s HIV-1 infekcijom u dobi od 2 do 18 godina primalo fosamprenavir s ritonavirom uz osnovnu terapiju nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (za informacije o primijenjenim doznim režimima za svaku dobnu skupinu vidjeti dio 5.1). Kod 79 % ispitanika izloženost je bila veća od 48 tjedana.

Ukupni sigurnosni profil kod tih 158 ispitanika dječje i adolescentske dobi bio je sličan onome za odraslu populaciju. Povraćanje je bilo češće u pedijatrijskih bolesnika. Nuspojave povezane s lijekom bile su učestalije u ispitivanju APV20003 (57%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir jednom dnevno nego li u ispitivanju APV29005 (33%) tijekom kojeg su ispitanici primali fosamprenavir/ritonavir 2 puta dnevno.

Nisu identificirana nova sigurnosna pitanja u analizama podataka nakon 48 tjedana iz ispitivanja APV29005 ili APV20002, u kojima su 54 ispitanika u dobi od 4 tjedna do < 2 godine primala fosamprenavir/ritonavir dvaput na dan uz osnovnu terapiju nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, dok je 5 ispitanika primilo samo jednokratnu dozu fosamprenavira s ritonavirom ili bez njega.

Bolesnici s hemofilijom: kod bolesnika s hemofilijom koji su primali antiretrovirusne inhibitore proteaze prijavljeni su slučajevi povećanja spontanih krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Antidot za Telzir nije poznat. Nije poznato može li se amprenavir ukloniti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom. U slučaju predoziranja bolesnika treba nadzirati zbog pojave znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te prema potrebi primijeniti standardne mjere suportivnog liječenja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, inhibitori proteaze, ATK oznaka: J05AE07

Mehanizam djelovanja

Antivirusna aktivnost fosamprenavira zamijećena je in vitro zbog prisutnosti amprenavira u tragovima. Amprenavir je kompetitivni inhibitor HIV-1 proteaze. Amprenavir se vezuje za aktivno mjesto HIV-1 proteaze i time sprječava obradu virusnih gag i gag-pol poliproteinskih prekursora što rezultira stvaranjem nezrelih neinfektivnih virusnih čestica.

Primjena fosamprenavira u dozi od 700 mg 2 puta dnevno s ritonavirom u dozi od 100 mg 2 puta dnevno rezultira koncentracijama amprenavira u plazmi (podaci iz ispitivanja APV30003 na

bolesnicima koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju) koja dovodi do prilagođenog proteinskog medijana u omjeru Cmin/IC50 i Cmin/IC95 od 21,7 (raspon 1,19-240) odnosno 3,21 (raspon 0,26-30,0).

Antivirusna aktivnost in vitro

Antivirusna aktivnost amprenavira in vitro procjenjivana je protiv HIV-1 IIIB na akutno i na kronično inficiranim staničnim linijama limfoblasta (MT-4, CEM-CCRF, H9) kao i na limfocitima u perifernoj krvi. Inhibitorna koncentracija amprenavira od 50% (IC50) kretala se u rasponu od 0,012 do 0,08 M kod akutno inficiranih stanica, a 0,41 M kod kronično inficiranih stanica (1 M = 0,50 g/ml). Nije definiran odnos između in vitro anti-HIV-1 aktivnosti amprenavira i inhibicije HIV-1 replikacije kod ljudi.

Rezistencija

In vivo

a) Bolesnici koji ranije nisu primali antiretrovirusnu ili IP terapiju

U razvojnim programima amprenavira/fosamprenavira ispitivali su se različiti režimi terapije, s ili bez istodobne primjene ritonavira. Analiza uzorka viroloških neuspjeha u tim režimima definirala je 4 glavna puta rezistencije: V32I+I47V, I50V, I54L/M i I84V. Dodatne zamijećene mutacije koje mogu doprinijeti rezistenciji bile su: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V i I93L.

U režimima u kojima su odrasli bolesnici, koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, bili liječeni odobrenim dozama fosamprenavira/ritonavira, kao i u drugim IP režimima , opisane mutacije nisu bile

često opažene. 16 od 434 bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju, a koji su primili fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno u ESS100732 do 48. tjedna imalo je virološki neuspjeh s 14 genotipiziranih izolata. 3 od 14 izolata imalo je mutacije rezistencije na proteaze. U svakom od 3 izolata zamijećena je jedna mutacija za otpornost: K20K/R, I54I/L odnosno I93I/L.

Od 81 pedijatrijskog bolesnika liječenog fosamprenavirom/ritonavirom koji ranije nije primao IP terapiju, u njih 15 zabilježen je protokolom definiran virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom (APV) primijećene su u virusu izoliranom u 2 bolesnika. Obrasci rezistencije bili su sliči onima primijećenima u odraslih.

b) bolesnici koji su ranije primali IP terapiju

Amprenavir

U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju PRO30017 (amprenavir 600 mg/ritonavir 100 mg dva puta dnevno u podispitivanjima A i B u koje je bilo uključeno 80 odnosno 37 bolesnika), kod bolesnika s virološkim neuspjehom pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M i I93L/M.

Fosamprenavir

U ispitivanjima na odraslim bolesnicima koji su ranije primali terapiju s IP, ispitivanju APV30003 i njegovoj ekstenziji, APV30005 (fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg 2 puta dnevno: n=107), kod bolesnika s virološkim neuspjehom kroz 96 tjedana pojavile su se sljedeće mutacije: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V i L90M.

U pedijatrijskim ispitivanjima APV20003 i APV29005, 77 bolesnika koji su ranije primali IP terapiju liječeno je režimima koji su sadržavali fosamprenavir/ritonavir; a 43 bolesnika zadovoljila su utvrđene

kriterije za virološki neuspjeh tijekom 48 tjedana u ispitivanju APV29005 te do 108 tjedana u ispitivanju APV20003. Značajne mutacije proteaze uzrokovane liječenjem ili povezane s amprenavirom primijećene su u virusu izoliranom u 1 bolesnika iz ispitivanja APV29005 i 6 bolesnika iz ispitivanja APV20003. Profili mutacija bili su slični onima opisanim kod odraslih bolesnika liječenih fosamprenavirom/ritonavirom, a koji su ranije primali IP terapiju.

Antivirusna aktivnost prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji

Testiranje genotipske rezistencije

Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod ispitanika s izolatima otpornim na PI može se koristiti sustav za genotipsku interpretaciju. Trenutno važeći (iz srpnja 2006.)

ANRS AC-11 algoritam za fosamprenavir/ritonavir definira rezistenciju kao prisutnost mutacija

V32I+I47A/V ili I50V, ili barem četiri mutacije od: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V i L90M, i povezan je s povećanom fenotipskom rezistencijom na fosamprenavir s ritonavirom kao i sa smanjenjem vjerojatnošću virološkog odgovora (rezistencija). Zaključci o značaju određenih mutacija ili mutacijskih obrazaca podložni su promjenama u skladu s dodatnim podacima te se za analizu rezultata ispitivanja rezistencije preporučuje konzultirati trenutno važeći interpretacijski sistem.

Testiranje fenotipske rezistencije

Za procjenu aktivnosti amprenavira/ritonavira ili fosamprenavira/ritonavira kod bolesnika s izolatima otpornim na IP mogu se koristiti klinički validirani sistemi za fenotipsku interpretaciju. Dijagnostičke tvrtke za ispitivanje rezistencije razvile su fenotipske skale isključenja za FPV/RTV koje se mogu koristiti za interpretaciju rezultata testiranja rezistencije.

Kliničko iskustvo

Kliničko iskustvo s fosamprenavirom pojačanim ritonavirom uglavnom se temelji na 2 otvorena ispitivanja: prvom, na bolesnicima koji nisu primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje ESS100732) i drugom, na bolesnicima koji su primali raniju terapiju antiretrovirusnim lijekovima (ispitivanje APV30003). Oba ova ispitivanja uspoređivala su kombinacije fosamprenavira/ritonavira s lopinavirom/ritonavirom.

Odrasli bolesnici koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju

U randomiziranom otvorenom ispitivanju (ESS100732 - KLEAN) na bolesnicima koji nisu primali raniju antiretrovirusnu terapiju, fosamprenavir (700 mg) istodobno primijenjen s niskom dozom ritonavira (100 mg) u režimu 2 puta na dan uz tabletu s fiksnom kombinacijom abakavira/lamivudina (600 mg / 300 mg) 1 put na dan i tijekom 48 tjedana, pokazana je usporediva djelotvornost prema lopinavir/ritonavir (400 mg / 100 mg) primijenjenom 2 puta dnevno u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom (600 mg / 300 mg jednom dnevno).

Temeljem udjela bolesnika koji su postigli razine HIV-1 RNA u plazmi < 400 kopija/ml u 48. tjednu (primarni ishod), dokazana je neinferiornost fosamprenavira istodobno primijenjenog s ritonavirom prema lopinaviru/ritonaviru. U analizi vremena do gubitka virološkog odgovora (engl. Time to loss of virological response (TLOVR)) za ITT(E) populaciju, udio bolesnika koji su dostigli <400 kopija/ml bio je 73 % (315 / 434) u skupini koja je primala fosamprenavir ritonavir, a 71 % (317 / 444) u skupini koja je primala lopinavir/ritonavir, s 95% intervalom pouzdanosti razlike [-4,84%; 7;05%].

Ishodi djelotvornosti prema podskupinama pokazani su u niže navedenoj tablici.

Tablica 1 Ishod djelotvornosti u 48. tjednu u ESS100732 (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)

Nakon završetka razdoblja liječenja od 48 tjedana, ispitanici u Europi i Kanadi mogli su sudjelovati u nastavku ispitivanja do 144. tjedna održavajući svoj režim liječenja kako su randomizirani na početku ispitivanja. U nastavak ispitivanja bilo je uključeno samo 22% originalne populacije KLEAN ispitivanja.

Ishodi djelotvornosti pokazani su u dolje navedenoj tablici.

Tablica 2 Ishod djelotvornosti u 96. i 144. tjednu u ESS100732 produžetku (bolesnici koji nisu ranije primali antiretrovirusnu terapiju)

Odrasli bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju

U randomiziranom otvorenom ispitivanju (APV30003) na bolesnicima koji su primali raniju terapiju inhibitorima proteaze s virološkim neuspjehom (manje ili jednako 2 IP), kombinacija fosamprenavira s ritonavirom (700/100 mg 2 puta dnevno ili 1400/200 mg jednom dnevno) nije pokazala neinferiornost prema lopinaviru/ritonaviru s obzirom na supresiju virusa mjerenu prosječnom površinom ispod krivulje minus početne vrijednosti (AAUCMB) za HIV-1 RNK u plazmi tijekom razdoblja od 48 tjedana (primarni ishod). Rezultati su bili u korist grane lopinavira/ritonavira, kao što se detaljnije navodi u nastavku.

Svi bolesnici u ovom ispitivanju neuspješno su liječeni s ranijim režimom inhibitora proteaze

(definiranim kao HIV1 RNK u plazmi koja se nikad nije spustila ispod 1 000 kopija/ml nakon barem 12 uzastopnih tjedana terapije, ili kao početna supresija HIV1 RNK koja se nakon toga vratila na

≥1 000 kopija/ml). Međutim, samo je 65% bolesnika, pri uključivanju u ispitivanje, bilo na režimu temeljenom na PI.

Populacija je uglavnom uključivala bolesnike s umjerenim iskustvom s antiretrovirusnim lijekovima. Medijan trajanja prethodne izloženosti NRTI bio je 257 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (79 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI) i 210 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (64 % imalo je ≥ 3 ranije NRTI). Medijan trajanja prethodne izloženosti inhibitorima proteaze bio je 149 tjedana za bolesnike koji su primali fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno (49 % primilo je ≥2 prethodna IP) i 130 tjedana za bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir (40 % primilo je ≥2 prethodna IP).

Srednja vrijednost AAUCMB (log10 c/ml) u ITT (E) populaciji (opažena analiza) u 48. tjednu (primarni ishod) i drugi ishodi djelotvornosti prema podskupinama opisuju se u tablicama koje slijede:

Tablica 3 Ishodi djelotvornosti u 48. tjednu u APV30003 na ITT(E) populaciji (bolesnici koji su ranije primali antiretrovirusnu terapiju)

Legenda: 1GSS do OBT: Ocjena genotipske osjetljivosti (Genotypic Sensitivity Score, GSS) do optimizirane osnovne terapije (Optimised Background, OBT). GSS je dobiven koristeći ANRS 2007 smjernice. 2RD=F: Analiza povratak ili prekid jednak neuspjehu ekvivalentna je TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenavir s ritonavirom 2 puta dnevno, LPV/RTV BID – Lopinavir/ritonavir 2 puta dnevno

Tablica 4 AAUCMB u 48. tjednu prema ocjeni genotipske osjetljivosti OBT početnih vrijednosti rezistencije na FPV/RTV

Kao što je prikazano u gornjoj tablici, samo 16 bolesnika imalo je početnu vrijednost virusa s rezistencijom na FPV/RTV prema ANRS ocjeni. Podatke dobivene iz tog malog broja koji su dalje analizirani pomoću GSS podskupina treba interpretirati s oprezom.

Nema dovoljno podataka da bi se preporučila primjena fosamprenavira s ritonavirom kod bolesnika koji su ranije primali snažno antiretrovirusno liječenje.

Bolesnici dječje i adolescentske dobi iznad 6 godina

Tablete i oralna suspenzija fosamprenavira s ritonavirom u kombinaciji s NRTI procjenjivani su kod dječjih i adolescentnih bolesnika i kod onih koji su primali i kod onih koji nisu ranije primali terapiju inhibitora proteaze. Koristi u ovoj dobnoj skupini uglavnom su izvedene iz ispitivanja APV29005, otvorenog ispitivanja tijekom razdoblja od 48 tjedana u kojem se procjenjuju farmakokinetički profili, sigurnost i antivirusna aktivnost fosamprenavira s ritonavirom primijenjenih 2 puta na dan kod bolesnika koji su ranije primali terapiju HIV 1 inhibitorima proteaze kao i onih koji ranije nisu primali takvu terapiju, u dobi od 2 do 18 godina. Rezultati tijekom 48 tjedana liječenja navedeni su u nastavku.

U APV29005 uključeno je 30 bolesnika u dobi od 6 do 11 godina (od kojih je većina liječena fosamprenavirom/ritonavirom u dozi od 18/3 mg/kg 2 puta dnevno ili prema režimu primjene tableta za odrasle) i 40 bolesnika u dobi od 12 do 18 godina (od kojih je većina liječena režimom primjene tableta za odrasle).

Tablica 5 Početne značajke i ishodi djelotvornosti u 48. tjednu u ITT(E) populaciji iz ispitivanja APV29005

Ti podaci dodatno su potkrijepljeni suportivnim ispitivanjem APV20003. Međutim, korišten je različit režim doziranja od onog u ispitivanju APV29005.

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon peroralne primjene fosamprenavir se, prije dolaska u sistemski krvotok, brzo i gotovo u cijelosti hidrolizira na amprenavir i anorganske fosfate. Čini se da se konverzija fosamprenavira u amprenavir primarno događa u crijevnom epitelu.

Farmakokinetička svojstva amprenavira nakon istodobne primjene lijeka Telzir s ritonavirom procjenjivala su se na zdravim odraslim ispitanicima i bolesnicima inficiranim HIV-om te nije primijećena značajna razlika između te dvije skupine.

Telzir u obliku tableta i oralne suspenzije, kada se oba oblika daju natašte, daje vrijednosti AUC ekvivalentne amprenaviru u plazmi, a Telzir u obliku oralne suspenzije davao je 14% viši Cmax amprenavira u plazmi od oralnih tableta.

Apsorpcija

Nakon primjene jedne doze fosamprenavira vršne koncentracije amprenavira u plazmi zamijećene su oko 2 sata nakon primjene. Vrijednosti AUC za fosamprenavir općenito su manje od 1% zabilježenih za amprenavir. Nije ustanovljena apsolutna bioraspoloživost fosamprenavira kod ljudi.

Nakon peroralne primjene višestrukih ekvivalentnih doza fosamprenavira i amprenavira zamijećene su usporedive vrijednosti AUC za amprenavir, međutim, vrijednosti Cmax bile su oko 30% niže, a vrijednosti Cmin oko 28% više kod fosamprenavira.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju farmakokinetike fosamprenavira kod pedijatrijskih bolesnika 8 ispitanika u dobi od 12 do 18 godina primilo je standardnu dozu tableta fosamprenavira za odrasle od 700 mg 2 puta dnevno (s ritonavirom 100 mg 2 puta dnevno). U usporedbi s ranijim podacima o odrasloj populaciji koja je primala fosamprenavir/ritonavir 700/100 mg 2 puta dnevno, ispitanici od 12 do 18 godina imali su 20% niže vrijednosti APV AUC(0-24) u plazmi, 23% nižu vrijednost Cmax, i 20% nižu vrijednost Cmin. Djeca u dobi od 6 do 11 godina (n=9) koja su primala fosamprenavir/ritonavir u dozi 18/3 mg/kg 2 puta dnevno imala su 26% veću AUC(0-24) te slične vrijednosti Cmax i Cmin onima kod starije populacije koja je primala fosamprenavir/ritonavir u dozama od 700/100 mg 2 puta dnevno.

APV20002 je faza II otvorenog ispitivanja u trajanju od 48 tjedana, osmišljena za procjenu farmakokinetike, sigurnosti, podnošljivosti i antivirusne aktivnosti fosamprenavira sa i bez ritonavira kod pedijatrijskih ispitanika u dobi od 4 tjedna < 2 godine starosti. U usporedbi s ranije ispitivanom odraslom populacijom koja je primala fosamprenavir s ritonavirom u dozama 700 mg/100 mg 2 puta dnevno, podskupina od 5 pedijatrijskih ispitanika u dobi od 6 do 24 mjeseca koji su primali fosamprenavir/ritonavir u dozi od 45/7 mg/kg 2 puta dnevno pokazala je, unatoč oko 5 puta povećanju doza fosamprenavira i ritonavira prema mg/kg, da je u pedijatrijskih ispitanika AUC(0-τ) amprenavira u plazmi oko 48 % niži, Cmax 26 % niži, i Cτ 29 % niži. Ne mogu se donijeti preporuke o doziranju za jako mladu djecu (djeca u dobi < 2 godine starosti) te se Telzir s ritonavirom ne preporučuje za tu populaciju bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Starija populacija

Farmakokinetika fosamprenavira u kombinaciji s ritonavirom nije ispitana kod bolesnika starijih od 65 godina.

Oštećenje bubrega

Bolesnici s oštećenjem bubrega nisu se posebno ispitivali. Manje od 1% terapijske doze amprenavira izlučuje se nepromijenjeno u urin. Bubrežni klirens ritonavira također je zanemariv te bi utjecaj oštećenja bubrega na eliminaciju amprenavira i ritonavira trebao biti minimalan.

Oštećenje jetre

Fosamprenavir se kod ljudi pretvara u amprenavir. Glavni put eliminacije amprenavira i ritonavira je putem metabolizma jetre.

Farmakokinetika amprenavira u plazmi procjenjivala se tijekom 14 dana u ispitivanju ponovljenih doza na odraslim ispitanicima inficiranim HIV-1 koji su bolovali od blagog, umjerenog ili teškog oštećenja jetre, a koji su primali fosamprenavir s ritonavirom u usporedni s uparenim kontrolnim ispitanicima s normalnom funkcijom jetre.

U ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 5-6) režim doziranja fosamprenavirom od 700 mg 2 puta dnevno uz smanjenu učestalost doziranja ritonavirom od 100 mg jednom dnevno davao je nešto višu vrijednost Cmax (17 %) amprenavira u plazmi, nešto višu vrijednost AUC(012) (22 %) amprenavira u plazmi, slične ukupne vrijednosti C12 amprenavira u plazmi i oko 117 % više vrijednosti nevezanog amprenavira C12 od onih kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre koji su primali standardni režim doziranja fosamprenavira/ritonavira od 700 mg/100 mg 2 puta dnevno.

Kod ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 7-9) predviđa se da bi smanjena doza fosamprenavira od 450 mg 2 puta dnevno uz smanjenu učestalost doziranja ritonavirom od 100 mg jednom dnevno dala slične vrijednosti Cmax i AUC(0-12) amprenavira u plazmi, ali s oko 35 % nižom ukupnom vrijednosti C12 amprenavira u plazmi i oko 88% višim vrijednostima C12 za nevezani

amprenavir od onih koje se postižu kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre, a koji primaju standardni režim doziranja fosamprenavirom i ritonavirom 700 mg/100 mg 2 puta dnevno. Predviđene razine izloženosti temelje se na ekstrapolaciji iz podataka prikupljenih u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre nakon primjene fosamprenavira u dozi od 300 mg dvaput na dan u kombinaciji s ritonavirom u dozi od 100 mg jedanput na dan.

Kod ispitanika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh indeks 10-13) smanjena doza fosamprenavira od 300 mg 2 puta dnevno uz smanjenu učestalost doziranja ritonavirom od 100 mg jednom dnevno omogućavala je 19% niže vrijednosti Cmax za amprenavir u plazmi, 23% niže vrijednosti AUC(0-12) i 38 % niže vrijednosti C12, ali sa sličnim C12 vrijednostima za nevezani amprenavir u plazmi od onih koje se postižu kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre, a koji primaju standardni dozni režim fosamprenavirom i ritonavirom 700 mg/100 mg 2 puta dnevno. Unatoč smanjenju učestalosti doziranja ritonavirom, ispitanici s teškim oštećenjem jetre imali su 64% višu vrijednost Cmax za ritonavir, 40% višu vrijednost AUC(0-24) za ritonavir i 38% višu vrijednost C12 za ritonavir od onih koje se postižu kod ispitanika s normalnom funkcijom jetre, a koji primaju standardni režim doziranja fosamprenavirom i ritonavirom 700 mg/100 mg 2 puta dnevno.

Kombinacija fosamprenavira s ritonavirom općenito je bila dobro podnošljiva kod ispitanika s blagim, umjerenom ili teškim oštećenjem jetre, a navedeni režimi doziranja imali su slične profile nuspojava kao i kliničke laboratorijske profile, poput onih u ranijim ispitivanjima na ispitanicima s normalnom funkcijom jetre inficiranih s HIV-1.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Toksičnost je bila slična onoj kod amprenavira i do nje je dolazilo pri razinama izloženosti amprenaviru u plazmi ispod razine izloženosti kod ljudi nakon liječenja fosamprenavirom u kombinaciji s ritonavirom u preporučenoj dozi.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenim na odraslim štakorima i psima za fosamprenavir su se pojavili dokazi o uzrokovanju gastrointestinalnih poremećaja (salivacija, povraćanje, meki do tekući feces) i o promjenama na jetri (povećane težine jetre, povišenoj aktivnosti jetrenih enzima u serumu i mikroskopskih promjena, uključujući nekrozu hepatocita). Pri liječenju mladih životinja, a u usporedbi s odraslim životinjama, nije došlo do akumuliranja toksičnosti, ali podaci su upućivali na strmiji odgovor na dozu.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti fosamprenavira provedenim na štakorima nije bilo utjecaja na mušku plodnost, ali kod ženki je došlo do povećanja težine gravidnih uterusa te smanjenja broja žutih tijela u ovarijima, kao i mjesta intrauterine implantacije. U skotnih štakora i kunića nisu zamijećeni značajniji učinci na embrio-fetalni razvoj. Međutim, došlo je do povećanja broja pobačaja. Sistemska izloženost kod kunića pri visokim dozama bila je samo 0,3 puta od one koju nalazimo kod izloženosti ljudi pri maksimalnoj kliničkoj dozi te stoga razvojna toksičnost fosamprenavira nije u cijelosti utvrđena. Kod štakora koji su pre- i postnatalno bili izloženi fosamprenaviru, kod mladunčadi je došlo do poremećenog fizičkog i funkcionalnog razvoja te smanjenja rasta. Došlo je do smanjenog preživljenja mladunčadi. Nadalje, pri parenju mladunčadi nakon dosezanja odrasle dobi, zamijećen je smanjeni broj mjesta implantacije po leglu te produljenje gestacije.

Fosamprenavir nije pokazao mutagenost ili genotoksičnost u standardnom setu in vitro i in vivo testova. U ispitivanjima dugotrajne karcinogenosti fosamprenavira provedenim na miševima i

štakorima zamijećeno je povećanje hepatocelularnih adenoma i hepatocelularnih karcinoma kod miševa pri razinama izloženosti ekvivalentnim od 0,1 do 0,3-puta od onih koje nalazimo kod ljudi kod doze od 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira 2 puta dnevno, kao i povećanje hepatocelularnih adenoma i adenoma folikularnih stanica štitnjače kod štakora pri razinama izloženosti od 0,3 do 0,6- puta od onih koje nalazimo kod ljudi kod doze od 700 mg fosamprenavira sa 100 mg ritonavira 2 puta dnevno. Značaj hepatocelularnih nalaza kod glodavaca za ljude nije poznat, međutim, iz kliničkih ispitivanja ili podataka nakon stavljanja lijeka u promet ne postoje dokazi koji bi upućivali da ti nalazi imaju klinički značaj. Ispitivanja ponovljenih doza s fosamprenavirom provedena na štakorima

pokazala su učinke konzistentne s indukcijom jetrenih enzima što kod štakora predstavlja predispoziciju za razvoj neoplazmi štitnjače. Tumorogeni potencijal za štitnjaču smatrao se specifičnim za vrstu. Nije poznat klinički značaj tih nalaza. Samo kod štakora zamijećeno je povećanje hiperplazije intersticijskih stanica kod muških jedinki pri razinama izloženosti koje su bile ekvivalentne 0,5-puta onih koje nalazimo kod ljudi, kao i povećanje adenokarcinoma endometrija uterusa kod ženki pri razinama izloženosti koje su bile ekvivalentne 1,1-puta onih koje nalazimo kod ljudi. Incidencija nalaza na endometriju bila je blago povećana u usporedbi s istodobnom kontrolnom skupinom, ali unutar poznatog raspona za ženke štakora. Nije poznat značaj adenokarcinoma endometrija uterusa za ljude, međutim, iz kliničkih ispitivanja ili podataka nakon stavljanja lijeka u promet ne postoje dokazi koji bi upućivali da ti nalazi imaju klinički značaj.

6.FARMACEUTSKI PODATCI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena povidon K30

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film-ovojnica tablete: hipromeloza

titanijev dioksid (E171) gliceroltriacetat

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

HDPE bočice s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrže 60 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/04/282/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 12. srpnja 2004.

Datum obnove odobrenja odobrenja: 15. svibnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove (EMA) http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Telzir 50 mg/ml oralna suspenzija

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml oralne suspenzije sadrži 50 mg fosamprenavira u obliku fosamprenavirkalcija (što odgovara približno 43 mg amprenavira).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Oralna suspenzija

Suspenzija je bijele do gotovo bijele boje.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Telzir je indiciran u kombinaciji s niskom dozom ritonavira u liječenju infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) kod odraslih, adolescenata i djece u dobi od 6 godina i starije u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Telzir u kombinaciji s niskom dozom ritonavira nije se pokazao jednako učinkovitim kao lopinavir/ritonavir kod odraslih osoba koje su umjereno liječene antiretrovirusnim lijekovima.

Komparativna ispitivanja nisu se provodila na djeci i adolescentima.

Primjena kombinacije lijeka Telzir i niske doze ritonavira nije dovoljno ispitana kod bolesnika koji su prethodno primali snažno antiretrovirusno liječenje.

Kod bolesnika koji su primali inhibitore proteaze (IP) odabir lijeka Telzir treba temeljiti na individualnim testovima virusne rezistencije i podacima o ranijem liječenju (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Telzir se mora primjenjivati samo s niskom dozom ritonavira koja služi kao farmakokinetički pojačivač amprenavira i u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Stoga se prije započinjanja terapije lijekom Telzir mora proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka ritonavir.

Terapiju treba započeti liječnik koji je iskusan u liječenju HIV infekcija.

Fosamprenavir je predlijek amprenavira i ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže amprenavir.

Svim bolesnicima treba naglasiti važnost pridržavanja cijelog preporučenog režima doziranja.

Preporučuju se mjere opreza u slučajevima kada su premašene preporučene doze fosamprenavira s ritonavirom navedene u nastavku (vidjeti dio 4.4).

Suspenzija lijeka Telzir uzima se peroralno.

Prije uzimanja prve doze bocu snažno tresite 20 sekundi, a prije uzimanja svake sljedeće doze 5 sekundi.

Telzir je također dostupan u obliku 700 mg filmom obloženih tableta.

Odrasli

Odrasli trebaju oralnu suspenziju uzeti bez hrane, na prazan želudac.

Za preporuke doziranja u odraslih molimo pogledajte niže navedenu tablicu.

Pedijatrijski bolesnici od 6. godine života

Pedijatrijski bolesnici bi trebali uzimati oralnu suspenziju sa hranom kako bi olakšali gutanje i povećali suradljivost (vidjeti dio 5.2).

Telzir oralna suspenzija je preporučena terapijska opcija za djecu zbog preciznog načina doziranja ovisno o tjelesnoj težini.

Za preporuke doziranja u pedijatrijskih bolesnika molimo pogledajte niže navedenu tablicu.

Nije moguće preporučiti dozu za djecu čija je tjelesna težina manja od 25kg.

Djeca mlađa od 6 godina

Telzir s ritonavirom ne preporučuje se kod djece mlađe od 6 godina zbog nedostatnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti i antivirusnom odgovoru (vidjeti dio 5.2).

Preporuke za doziranje lijeka Telzir s ritonavirom

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na fosamprenavir, amprenavir, ritonavir ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Telzir se ne smije primjenjivati istodobno s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su supstrati citokroma P450 3A4 (CYP3A4), npr. alfuzosin, amiodaron, astemizol, bepridil, cisaprid, dihidroergotamin, ergotamin, pimozid, kvetiapin, kinidin, terfenadin, oralni midazolam (za mjere opreza pri parenteralnoj primjeni midazolama, vidjeti dio 4.5), oralni triazolam, sildenafil koji se koristi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (za primjenu sildenafila kod bolesnika s erektilnom disfunkcijom vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Istodobna primjena paritaprevira i fosamprenavira/ritonavira kontraindicirana je zbog očekivanog povećanja izloženosti paritapreviru i nedostatka kliničkih podataka na temelju kojih bi se ocijenila veličina tog povećanja (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Telzir sa simvastatinom ili lovastatinom kontraindicirana je zbog njihove povećane koncentracije u plazmi što može povećati rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu

(vidjeti dio 4.5).

Telzir s ritonavirom ne smije se istodobno primjenjivati s lijekovima koji imaju usku terapijsku širinu, a koji su visoko ovisni o metabolizmu putem CYP2D6, poput flekainida i propafenona (vidjeti dio 4.5).

Kontraindicirana je istodobna primjena rifampicina i lijeka Telzir s niskom dozom ritonavira (vidjeti dio 4.5).

Tijekom primjene lijeka Telzir ne smiju se koristiti biljni pripravci koji sadržavaju Gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracije u plazmi i smanjenog kliničkog učinka amprenavira (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Bolesnici trebaju biti obaviješteni da liječenje lijekom Telzir, ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija, ne liječi HIV te se kod njih i dalje mogu razviti oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije.

Fosamprenavir sadrži sulfonamidnu grupu. Nije poznat potencijal ukrižene osjetljivosti između lijekova sulfonamidne skupine i fosamprenavira. U ključnim ispitivanjima lijeka Telzir nije dokazan povećani rizik za razvijanje osipa kod bolesnika koji primaju fosamprenavir s ritonavirom, neovisno o tome jesu li u anamnezi imali alergiju na sulfonamide naspram onih koji je nisu imali. Potreban je daljnji oprez pri primjeni lijeka Telzir kod bolesnika s poznatom alergijom na sulfonamide.

Telzir oralna suspenzija sadrži propil i metil parahidroksibenzoat. U nekih osoba te tvari mogu uzrokovati alergijsku reakciju koja može biti odgođena.

Istodobna primjena lijeka Telzir od 700 mg dva puta dnevno s dozama ritonavira većim od 100 mg, dva puta na dan, nije klinički ispitana. Primjena viših doza ritonavira mogla bi promijeniti sigurnosni profil kombinacije te se stoga ne preporučuje.

Bolesti jetre

Kod odraslih bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre Telzir s ritonavirom treba se primjenjivati oprezno i u smanjenim dozama (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, a koji su liječeni kombiniranom antiretrovirusnom terapijom, su pod povećanim rizikom za teške i potencijalno smrtonosne nuspojave. U slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, za te lijekove molimo proučite relevantne Sažetke opisa svojstava lijeka.

Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije imaju učestalije abnormalnosti jetrene funkcije te ih se mora pratiti sukladno uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi da se kod tih bolesnika bolest jetre pogoršava, mora se razmotriti mogućnost privremenog ili trajnog prekida liječenja.

Lijekovi – interakcije

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s halofantrinom ili (sistemskim) lidokainom.

PDE5 inhibitori koji se primjenjuju za liječenje erektilne disfunkcije: ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s PDE5 inhibitorima (npr. sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vidjeti dio 4.5).

Očekuje se da bi istodobna primjena tih lijekova s lijekom Telzir i niskom dozom ritonavira značajno povećala njihovu koncentraciju što bi moglo dovesti do nuspojava povezanih s inhibitorima PDE5, poput hipotenzije, promjena vida i prijapizma (vidjeti dio 4.5). Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Telzir i niskih doza ritonavira sa sildenafilom koji se primjenjuje za liječenje plućne arterijske hipertenzije (vidjeti dio 4.3).

Preporučuje se smanjenje doze rifabutina za barem 75% kada ga se primjenjuje s lijekom Telzir i s ritonavirom. Možda će biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 4.5).

Budući da pri istodobnoj primjeni fosamprenavira, ritonavira i oralnih kontraceptiva može postojati povećan rizik za povišenje razina jetrenih transaminaza i razina hormona, ženama reproduktivne dobi preporučuje se primjena drugih, nehormonalnih kontracepcijskih metoda (vidjeti dio 4.5).

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni fosamprenavira i ritonavira s estrogenima i/ili progestogenima koji se primjenjuju kao hormonalna nadomjesna terapija. Nije utvrđena djelotvornost i sigurnost tih terapija s fosamprenavirom i ritonavirom.

Potreban je oprez pri primjeni antikonvulziva (karbamazepina, fenobarbitala). Zbog smanjene koncentracije amprenavira u plazmi, Telzir može biti manje učinkovit kod bolesnika koji istodobno primaju navedene lijekove (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije imunosupresivnih lijekova (ciklosporina, takrolimusa, rapamicina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se praćenje terapijske koncentracije tricikličkih antidepresiva (npr. desipramina i nortriptilina) kada ih se primjenjuje istodobno s lijekom Telzir (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se pojačano praćenje vrijednosti INR-a (eng. International normalised ratio) u slučajevima kada se istodobno s lijekom Telzir primjenjuje varfarin ili drugi oralni antikoagulansi (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Telzir s ritonavirom i flutikazonom ili drugim glukokortikoidima koji se metaboliziraju putem CYP3A4, osim u slučaju kada potencijalna korist od takvog liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.5).

Antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C (HCV): Kada se istodobno s fosamprenavirom/ritonavirom primjenjuju antivirotici koji djeluju izravno na virus hepatitisa C, a koji se metaboliziraju putem CYP3A4 ili inhibiraju/induciraju CYP3A4, očekuje se da će se promijeniti koncentracije lijekova u plazmi zbog inhibicije ili indukcije aktivnosti enzima CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Osip/kožne reakcije

Većina bolesnika s blagim do umjerenim osipom može nastaviti primjenjivati Telzir. Odgovarajući antihistaminici (npr. cetirizin dihidroklorid) mogu smanjiti pruritus i ubrzati nestanak osipa. Teške kožne reakcije opasne po život, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom prijavljene su u manje od 1% bolesnika uključenih u klinički razvojni program. U slučaju teškog osipa ili osipa umjerenog intenziteta sa sistemskim ili mukoznim simptomima treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje liječenja lijekom Telzir (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s hemofilijom

Prijavljeni su slučajevi povećanog krvarenja kod bolesnika oboljelih od hemofilije tipa A i B koji su liječeni inhibitorima proteaze (IP), uključujući spontane hematome na koži i hemartroze. Kod nekih je bolesnika bilo potrebno primijeniti faktor VIII. U više od polovine prijavljenih slučajeva nastavljeno je liječenje inhibitorima proteaze ili je nakon prekida ponovno uvedeno. Otkrivena je uzročno- posljedična veza iako mehanizam djelovanja nije razjašnjen. Osobe koje boluju od hemofilije stoga treba informirati o mogućnosti pojačanog krvarenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod HIV-om inficiranih bolesnika, koji u vrijeme uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) imaju tešku deficijenciju imunološkog sustava, može doći do pojave upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene što može dovesti do ozbiljnih kliničkih stanja ili pogoršanja simptoma. Tipično, takve se reakcije obično zamjećuju unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci od početka primjene CART-a. Relevantni primjeri su retinitis uzrokovan citomegalovirusom, generalizirana i/ili žarišna infekcija mikobakterijama i upala pluća uzrokovana s Pneumocystis carinii. Sve simptome upale mora se procijeniti i prema potrebi započeti liječiti. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa bolesti je varijabilno pa se ona može javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da u etiologiji osteonekroze sudjeluje više faktora (koji uključuju primjenu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito kod bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba savjetovati da zatraže medicinsku pomoć ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kod istodobne primjene fosamprenavira i ritonavira, metabolički profil ritonavira u interakcijama lijekova može biti predominantan budući da je ritonavir potentniji inhibitor

CYP3A4. Stoga se, prije početka terapije lijekom Telzir s ritonavirom, moraju konzultirati sve informacije o propisivanju ritonavira. Ritonavir također inhibira i CYP2D6, a li u manjoj mjeri od CYP3A4. Ritonavir inducira CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 i glukuronozil transferazu.

Uz to, amprenavir, aktivni metabolit fosamprenavira, i rotonavir primarno se metaboliziraju u jetri putem CYP3A4. Stoga, bilo koji lijek koji također ima taj metabolički put ili modificira aktivnost CYP3A4, može modificirati farmakokinetiku amprenavira i ritonavira. Slično tomu, primjena fosamprenavira s ritonavirom može modificirati farmakokinetiku drugih djelatnih tvari koje dijele taj metabolički put.

Ispitivanja interakcija lijekova provodila su se samo kod odraslih osoba

Osim kada je navedeno drugačije, ispitivanja koja se detaljno navode u nastavku provodila su se preporučenim dozama fosamprenavira/ritonavira (tj. 700/100 mg 2 puta dnevno), a interakcije su procijenjene u uvjetima stanja dinamičke ravnoteže kada su lijekovi primjenjivani tijekom razdoblja od 10 do 21 dan.

Inhibitori proteaze:

U skladu s trenutnim terapijskim smjernicama općenito se ne preporučuje dvojna terapija inhibitorima proteaze.

ANTIARITMICI