Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Temodal (temozolomide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTemodal
ATK šifraL01AX03
Tvartemozolomide
ProizvođačMerck Sharp

1.NAZIV LIJEKA

Temodal 5 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 5 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 132,8 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo s neprozirnom zelenom kapicom i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "5 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajući zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidalni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija

Manje često:

poput infekcije citomegalovirusom, virusom

 

hepatitisa B, herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

 

 

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne zloćudne

 

bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

 

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina,

titanijev dioksid (E171), natrijev laurilsulfat, željezov oksid, žuti (E172), indigo karmin (E132).

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/001

EU/1/98/096/002

EU/1/98/096/024

EU/1/98/096/025

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 20 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 20 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 182,2 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo s neprozirnom žutom kapicom i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "20 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja učestalost pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija poput

Manje često:

infekcije citomegalovirusom, virusom hepatitisa B,

 

herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

 

 

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne zloćudne

 

bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

 

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat željezov oksid, žuti (E172)

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/003

EU/1/98/096/004

EU/1/98/096/013

EU/1/98/096/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 100 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 100 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 175,7 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo s neprozirnom ružičastom kapicom i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "100 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija poput

Manje često:

infekcije citomegalovirusom, virusom hepatitisa B,

 

herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne zloćudne

 

bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat

željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/005

EU/1/98/096/006

EU/1/98/096/015

EU/1/98/096/016

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 140 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 140 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 246 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo s plavom kapicom i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "140 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja učestalost pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija

Manje često:

poput infekcije citomegalovirusom, virusom

 

hepatitisa B, herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

 

 

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne

 

zloćudne bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

 

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat indigo karmin (E132)

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/009

EU/1/98/096/010

EU/1/98/096/017

EU/1/98/096/018

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 180 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 180 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 316,3 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo s neprozirnom narančastom kapicom i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "180 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja učestalost pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapije TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija

Manje često:

poput infekcije citomegalovirusom, virusom

 

hepatitisa B, herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

 

 

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne

 

zloćudne bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat željezov oksid, žuti (E172)

željezov oksid, crveni (E172)

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/011

EU/1/98/096/012

EU/1/98/096/019

EU/1/98/096/020

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 250 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tvrda kapsula sadrži 250 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna tvrda kapsula sadrži 154,3 mg laktoze, bezvodne.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Tvrde kapsule imaju bijelo neprozirno tijelo i kapicu i označene su crnom tintom. Na kapici je otisnut naziv "Temodal". Na tijelu su otisnute oznake "250 mg", logo Schering-Plough i dvije pruge.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od 3 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal tvrde kapsule moraju se uzimati natašte.

Kapsule se moraju progutati cijele uz čašu vode i ne smiju se otvarati niti žvakati.

Ako nakon primjene doze dođe do povraćanja, druga doza lijeka ne smije se dati istoga dana.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja učestalost pojave Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ–om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadržava laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, nedostatka Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Primjena TMZ-a s hranom dovela je do smanjenja Cmax za 33%, a površine ispod krivulje (AUC) za 9%.

Budući da se ne može isključiti da je promjena Cmax klinički značajna, Temodal treba uzimati bez hrane.

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Uporaba TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često ≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

 

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

 

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

 

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

 

Manje često:

 

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

 

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

 

trombocitopenija, anemija,

 

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

 

limfopenija, petehije

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingoidni izgled

 

Cushingoidni izgled

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

 

anoreksija

 

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

 

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

 

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

 

težine

 

težine

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

 

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

 

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

 

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

 

konvulzije, glavobolja

 

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

hiperakuzija, bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice, nespecificirani

 

 

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

gastroenteritis, hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol,

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

promjena osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi, pogoršanje stanja,

stanja, tresavica, promjene na

 

tresavica, promjena boje jezika,

zubima

 

parosmija, žeđ

 

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, tresavica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija

Manje često:

poput infekcije citomegalovirusom, virusom

 

hepatitisa B, herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Endokrini poremećaji*

 

 

 

Manje često:

dijabetes insipidus

 

 

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne

 

zloćudne bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

 

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest

mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%), pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a

temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna,

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni, natrijev škroboglikolat, vrste A, tartaratna kiselina,

stearatna kiselina.

Ovojnica kapsule: želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat

Tinta za označavanje: šelak,

propilenglikol, voda, pročišćena, amonijev hidroksid, kalijev hidroksid,

željezov oksid, crni (E172).

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Boca

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage. Bocu držite čvrsto zatvorenu.

Vrećica

Nemojte čuvati na temperaturi iznad 30°C.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Boca

Boce od smeđeg stakla tipa I, s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračima za djecu, koje sadrže 5 ili 20 tvrdih kapsula.

Pakiranje sadrži jednu bocu.

Vrećica

Vrećice su napravljene od linearnog polietilena niske gustoće (unutarnji sloj), aluminija i polietilentereftalata.

Jedna vrećica sadrži 1 tvrdu kapsulu i nalazi se u kartonskoj kutiji. Pakiranje sadrži 5 ili 20 tvrdih kapsula, pojedinačno zatvorenih u vrećice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Kapsule se ne smiju otvarati. Ako se kapsula ošteti, mora se izbjegavati kontakt kože ili sluznice s praškastim sadržajem kapsule. Ako Temodal dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Bolesnike treba savjetovati da kapsule čuvaju izvan pogleda i dohvata djece, najbolje u zaključanom ormariću. Nehotično gutanje kapsula može biti smrtonosno za djecu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/007

EU/1/98/096/008

EU/1/98/096/021

EU/1/98/096/022

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica sadrži 100 mg temozolomida.

Nakon pripreme, 1 ml otopine za infuziju sadrži 2,5 mg temozolomida.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom:

Jedna bočica sadrži 2,4 mmol natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za otopinu za infuziju.

Bijeli prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Temodal je indiciran za liječenje:

-odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom, istodobno s radioterapijom (RT), a zatim kao monoterapija.

-djece od navršene tri godine starosti, adolescenata i odraslih bolesnika s malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.

4.2 Doziranje i način primjene

Temodal smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u onkološkom liječenju tumora mozga.

Mogu se primjenjivati antiemetici (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Temodal se primjenjuje u kombinaciji s radioterapijom (faza istodobnog liječenja), nakon čega slijedi do 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (TMZ) (faza monoterapije).

Faza istodobnog liječenja

TMZ se primjenjuje peroralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tijekom 42 dana uz istodobnu radioterapiju (60 Gy primijenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka, ali svakog tjedna treba odlučiti o odgodi ili prekidu primjene TMZ-a prema kriterijima hematološke i nehematološke toksičnosti. Davanje TMZ-a može se nastaviti tijekom 42 dana faze istodobnog liječenja (do najviše 49 dana) ako su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti:

-apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l

-broj trombocita ≥ 100 x 109/l

-nehematološka toksičnost prema općim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria,

CTC) ≤ stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Tijekom liječenja se svakog tjedna mora napraviti kompletna krvna slika. Primjena TMZ-a mora se privremeno prekinuti ili trajno obustaviti u fazi istodobnog liječenja ako se ispune kriteriji hematološke i nehematološke toksičnosti navedeni u Tablici 1.

Tablica 1. Privremen ili trajan prekid primjene TMZ-a tijekom faze istodobnog liječenja radioterapijom i TMZ-om

Toksičnost

Privremeni prekid primjene

Trajni prekid primjene

 

TMZ-aa

TMZ-a

Apsolutni broj neutrofila

0,5 i < 1,5 x 109/l

< 0,5 x 109/l

Broj trombocita

10 i < 100 x 109/l

< 10 x 109/l

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupnja 2

CTC stupnja 3 ili 4

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

 

 

a:Istodobno liječenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sljedeći uvjeti: apsolutni broj neutrofila1,5 x 109/l; broj trombocita 100 x 109/l; nehematološka toksičnost prema CTC stupnju 1 (osim alopecije, mučnine i povraćanja).

Faza monoterapije

Četiri tjedna nakon završetka faze istodobnog liječenja TMZ-om + RT, TMZ se primjenjuje kao monoterapija u najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije TMZ se daje u dozi od 150 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa doza se povećava na 200 mg/m2 ako je CTC stupanj nehematološke toksičnosti za prvi ciklus bio

≤ 2 (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) te ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 1,5 x 109/l, a broj trombocita ≥ 100 x 109/l. Ako se doza ne poveća u drugom ciklusu, u sljedećim se ciklusima ne smije povećavati. Kad se jednom poveća, doza ostaje na razini od 200 mg/m2 na dan tijekom prvih

5 dana svakog sljedećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih učinaka. Smanjenje doze i prekid davanja lijeka tijekom faze monoterapije treba provesti sukladno napucima u Tablicama 2 i 3.

Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana liječenja (21 dan nakon prve doze TMZ-a). Dozu treba smanjiti ili prekinuti davanje lijeka sukladno naputcima u Tablici 3.

 

Tablica 2.

Razine doze TMZ-a u fazi monoterapije

 

 

 

 

Razina doze

Doza TMZ-a

 

Napomene

 

(mg/m2/dan)

 

 

–1

 

Smanjenje zbog prethodnih toksičnih učinaka

 

Doza tijekom 1. ciklusa

 

Doza tijekom 2.-6. ciklusa ako nema toksičnih učinaka

 

 

 

 

Tablica 3. Smanjenje doze ili prekid primjene TMZ-a u fazi monoterapije

Toksičnost

Smanjiti dozu TMZ-a za jednu

Prekinuti primjenu

 

razinua

TMZ–a

Apsolutni broj neutrofila

< 1,0 x 109/l

Vidjeti bilješku b

Broj trombocita

< 50 x 109/l

Vidjeti bilješku b

CTC stupanj nehematološke toksičnosti

CTC stupanj 3

CTC stupanj 4b

(osim alopecije, mučnine i povraćanja)

a:doze TMZ-a navedene su u Tablici 2.

b:TMZ se mora prekinuti:

ako razina doze -1 (100 mg/m2) i dalje proizvodi neprihvatljive toksične učinke

ako se nakon smanjenja doze ponovno jave isti nehematološki toksični učinci stupnja 3 (osim alopecije, mučnine i povraćanja)

Odrasli bolesnici i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 godine ili stariji s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom:

Ciklus liječenja traje 28 dana. U bolesnika koji prethodno nisu liječeni kemoterapijom, TMZ se primjenjuje u dozi od 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom prvih 5 dana, nakon čega slijede 23 dana bez liječenja (ukupno 28 dana). U bolesnika koji su prethodno liječeni kemoterapijom početna doza iznosi 150 mg/m2 jedanput na dan, a u drugom ciklusu se povećava na 200 mg/m2 jedanput na dan tijekom 5 dana ako nema znakova hematološke toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

U bolesnika u dobi od 3 ili više godina TMZ se smije primjenjivati samo u liječenju recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u ove djece je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1). Sigurnost i djelotvornost TMZ–a u djece mlađe od tri godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega

Farmakokinetika TMZ-a u bolesnika s normalnom funkcijom jetre bila je slična kao u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre. Nema podataka o primjeni TMZ-a u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C po Childu) ili s oštećenom funkcijom bubrega. Sudeći prema farmakokinetičkim svojstvima TMZ-a, vjerojatno neće biti potrebno smanjivati dozu u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kojeg stupnja. Ipak, potreban je oprez kad se TMZ primjenjuje u ovih bolesnika.

Stariji bolesnici

Na temelju farmakokinetičke analize populacije bolesnika u dobi od 19 do 78 godina, dob ne utječe na klirens TMZ-a. Ipak, čini se da je u starijih bolesnika (> 70 godina) povećan rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju mora se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom. Ne smije se primijeniti nekim drugim putem, primjerice intratekalno, intramuskularno ili supkutano. Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju može se primijeniti u istoj infuzijskoj liniji s injekcijom 0,9%-tnog natrijevog klorida. Ovaj lijek nije kompatibilan s otopinama dekstroze.

Odgovarajuću dozu TMZ-a treba primijeniti intravenskom infuzijom pomoću infuzijske pumpe tijekom razdoblja od 90 minuta.

Kao i kod drugih sličnih kemoterapeutika, preporučuje se oprez kako bi se izbjegla ekstravazacija. U bolesnika koji su primali Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju prijavljene su lokalne nuspojave na mjestu injiciranja, koje su većinom bile blage i kratkotrajne. Neklinička ispitivanja nisu pokazala trajno oštećenje tkiva (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Temodal je dostupan i u obliku tvrdih kapsula (za peroralnu primjenu). Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju primijenjen u obliku intravenske infuzije tijekom 90 minuta bioekvivalentan je tvrdim kapsulama (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Preosjetljivost na dakarbazin (DTIC).

Teška mijelosupresija (vidjeti dio 4.4).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija

Oportunističke infekcije (kao što su pneumocystis jirovecii penumonija) i reaktivacija infekcija (kao što su HBV, CMV) primijećene su tijekom liječenja TMZ-om (vidjeti dio 4.8).

Herpesni meningoencefalitis

U slučajevima nakon stavljanja lijeka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) opažen je kod bolesnika koji primaju terapiju TMZ-om u kombinaciji s radioterapijom, uključujući slučajeve istodobne primjene steroida.

Pneumonija uzrokovana s Pneumocystis jirovecii

Bolesnici koji su u pilot ispitivanju istodobno primali TMZ i RT prema produljenom 42-dnevnom režimu liječenja bili su izloženi osobitom riziku od razvoja pneumonije uzrokovane s Pneumocystis jirovecii. Stoga je potrebno primijeniti profilaksu protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije u svih bolesnika koji istodobno primaju TMZ i RT prema režimu liječenja od 42 dana (najdulje 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako se razvije limfopenija, bolesnici moraju nastaviti s profilaksom sve do poboljšanja limfopenije do stupnja ≤ 1.

Kada se TMZ primjenjuje u duljem režimu doziranja pojava Pneumocystis jirovecii pneumonije može biti veća. Međutim, sve bolesnike koji primaju TMZ, a osobito bolesnike koji primaju steroide, treba pomno nadzirati zbog mogućeg razvoja Pneumocystis jirovecii pneumonije, bez obzira na režim doziranja. U bolesnika koji su primali TMZ, osobito u kombinaciji s deksametazonom ili drugim steroidima, prijavljeni su slučajevi zatajenja dišnoga sustava sa smrtnim ishodom.

HBV

Prijavljen je hepatitis B uzrokovan reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Prije započinjanja liječenja u bolesnika koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one s aktivnom bolešću) potrebno je konzultirati stručnjaka za bolesti jetre. Tijekom liječenja bolesnika je potrebno nadzirati i odgovarajuće zbrinuti.

Hepatotoksičnost

Oštećenje jetre, uključujući zatajenje jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je u bolesnika liječenih TMZ-om (vidjeti dio 4.8). Prije započinjanja liječenja potrebno je provesti pretrage funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od normalnih vrijednosti liječnici moraju procijeniti omjer koristi/rizika prije započinjanja liječenja temozolomidom uključujući i mogućnost zatajenja jetre sa smrtnim ishodom. U bolesnika na 42-dnevnom terapijskom ciklusu, pretrage funkcije jetre potrebno je ponoviti sredinom tog ciklusa. Nakon svakog terapijskog ciklusa svim bolesnicima je potrebno provjeriti pretrage funkcije jetre. U bolesnika sa značajnim odstupanjima od normalnih vrijednosti funkcije jetre, liječnici trebaju procijeniti omjer koristi/rizika za nastavak liječenja. Toksičnost jetre može nastupiti nekoliko tjedana ili više nakon zadnje primjene temozolomida.

Zloćudne bolesti

Vrlo su rijetko prijavljeni i slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih zloćudnih bolesti, uključujući mijeloičnu leukemiju (vidjeti dio 4.8).

Primjena antiemetika

Mučnina i povraćanje su vrlo često povezani s liječenjem TMZ-om.

Antiemetici se mogu primijeniti prije ili nakon uzimanja TMZ-a.

Odrasli bolesnici s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Preporučuje se primjena antiemetičke profilakse prije početne doze temozolomida u fazi istodobnog liječenja, a izrazito se preporučuje u fazi monoterapije.

Bolesnici s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Bolesnicima koji su jako povraćali (stupanj 3 ili 4) tijekom prethodnog ciklusa liječenja možda će biti potrebno dati antiemetik.

Laboratorijski parametri

U bolesnika liječenih TMZ-om može se razviti mijelosupresija uključujući produljenu pancitopeniju koja može dovesti do razvoja aplastične anemije, koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod. U nekim slučajevima istodobna izloženost lijekovima povezanima s razvojem aplastične anemije, uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim, otežava procjenu. Prije primjene temozolomida moraju biti zadovoljeni sljedeći laboratorijski parametri: ABN 1,5 x 109/l i broj trombocita 100 x 109/l. Kompletna krvna slika mora se napraviti 22. dana (21 dan nakon prve doze) ili unutar 48 sati od tog dana, a zatim jednom tjedno sve dok ABN ne bude > 1,5 x 109/l, a broj trombocita > 100 x 109/l. Ako tijekom bilo kojeg ciklusa ABN padne na < 1,0 x 109/l ili je broj trombocita < 50 x 109/l, u sljedećem se ciklusu doza mora sniziti za jednu razinu (vidjeti dio 4.2). Razine doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najniža preporučena doza iznosi 100 mg/m2.

Pedijatrijska populacija

Nema kliničkog iskustva s primjenom TMZ-a u djece mlađe od 3 godine. Iskustvo u starije djece i adolescenata je vrlo ograničeno (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Stariji bolesnici (> 70 godina)

Stariji bolesnici izloženi su povećanom riziku od razvoja neutropenije i trombocitopenije u odnosu na mlađe bolesnike. Stoga je potreban osobit oprez kad se TMZ primjenjuje u starijih bolesnika.

Bolesnici muškog spola

Muškarcima koji se liječe TMZ-om treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem (vidjeti dio 4.6).

Natrij

Ovaj lijek sadrži 2,4 mmol natrija po dozi. O tome treba voditi računa u bolesnika s ograničenjem unosa natrija.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

U zasebnom ispitivanju faze I primjena TMZ-a s ranitidinom nije izazvala promjene u opsegu apsorpcije temozolomida niti u izloženosti njegovu aktivnom metabolitu monometil-triazenoimidazol- karboksamidu (MTIC).

Na temelju rezultata analize populacijske farmakokinetike u ispitivanjima faze II, istodobna primjena s deksametazonom, proklorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2-receptora te fenobarbitalom nije promijenila klirens TMZ-a. Istodobna primjena s valproičnom kiselinom bila je povezana s malim, no statistički značajnim smanjenjem klirensa TMZ-a.

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se odredio učinak TMZ-a na metabolizam ili eliminaciju drugih lijekova. Međutim, budući da se TMZ ne metabolizira u jetri i da se slabo veže za proteine, nije vjerojatno da bi utjecao na farmakokinetiku drugih lijekova (vidjeti dio 5.2).

Primjena TMZ-a u kombinaciji s drugim mijelosupresivima može povećati vjerojatnost razvoja mijelosupresije.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni u trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na štakorima i kunićima koji su primali TMZ u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lijek ima teratogen i/ili fetotoksičan učinak (vidjeti dio 5.3). Temodal se ne smije davati trudnicama. Ako je nužno razmatrati mogućnost primjene lijeka Temodal tijekom trudnoće, bolesnicu se mora upoznati s potencijalnim rizikom za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se TMZ u majčino mlijeko; stoga, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja temozolomidom.

Žene u generativnoj dobi

Ženama u generativnoj dobi treba savjetovati da koriste pouzdanu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću za vrijeme liječenja temozolomidom.

Plodnost muškaraca

TMZ može imati genotoksične učinke. Stoga, muškarcima koji se liječe ovim lijekom treba savjetovati da ne začinju dijete do 6 mjeseci nakon primanja posljednje doze lijeka te da se prije početka liječenja posavjetuju oko pohrane sperme zamrzavanjem, jer postoji mogućnost da terapija TMZ-om dovede do trajne neplodnosti.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TMZ malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora i somnolencije (vidjeti dio 4.8).

4.8 Nuspojave

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja s tvrdim kapsulama

U bolesnika koji uzimaju TMZ za liječenje novodijagnosticiranog multiformnog glioblastoma, bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji nakon RT-a, te u bolesnika koji uzimaju TMZ u monoterapiji za liječenje recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma prijavljene su slične vrlo česte nuspojave: mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja i umor. Konvulzije su prijavljene vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ u monoterapiji. Osip je prijavljen vrlo često u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom koji primaju TMZ bilo u kombinaciji s RT-om ili u monoterapiji, a često u bolesnika s recidivirajućim malignim gliomom. Većina hematoloških nuspojava prijavljena je često ili vrlo često u obje indikacije (Tablice 4 i 5); iza svake tablice navedena je učestalost poremećaja laboratorijskih nalaza stupnja 3-4.

U tablicama su nuspojave razvrstane prema organskim sustavima i učestalosti pojavljivanja. Učestalost pojavljivanja razvrstana je prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1 /100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

U Tablici 4 navedeni su štetni događaji koji su se pojavili tijekom liječenja u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom u fazi istodobnog liječenja i fazi monoterapije.

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

Često:

infekcija, Herpes simplex, infekcija

infekcija, oralna kandidijaza

 

rane, faringitis, oralna kandidijaza

 

Manje često:

 

Herpes simplex, herpes zoster,

 

 

simptomi nalik gripi

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

 

Često:

neutropenija, trombocitopenija,

febrilna neutropenija,

 

limfopenija, leukopenija

trombocitopenija, anemija,

 

 

leukopenija

Manje često:

febrilna neutropenija, anemija

limfopenija, petehije

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

Cushingov sindrom

Cushingov sindrom

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

anoreksija

 

 

 

Često:

hiperglikemija, smanjenje tjelesne

smanjenje tjelesne težine

težine

 

 

Manje često:

hipokalijemija, povišene vrijednosti

hiperglikemija, povećanje tjelesne

 

alkalne fosfataze, povećanje tjelesne

težine

 

težine

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

Često:

anksioznost, emocionalna labilnost,

anksioznost, depresija, emocionalna

 

nesanica

labilnost, nesanica

Manje često:

agitiranost, apatija, poremećaji

halucinacije, amnezija

 

ponašanja, depresija, halucinacije

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

konvulzije, glavobolja

 

 

 

Često:

konvulzije, smanjena razina svijesti,

hemipareza, afazija, poremećaj

 

somnolencija, afazija, poremećaj

ravnoteže, somnolencija, konfuzija,

 

ravnoteže, omaglica, konfuzija,

omaglica, narušeno pamćenje,

 

narušeno pamćenje, narušena

narušena koncentracija, disfazija,

 

koncentracija, neuropatija, parestezija,

nespecificirani neurološki

 

poremećaj govora, tremor

poremećaj, neuropatija, periferna

 

 

neuropatija, parestezija, poremećaj

 

 

govora, tremor

Manje često:

status epilepticus, ekstrapiramidalni

hemiplegija, ataksija, poremećaj

 

poremećaj, hemipareza, ataksija,

koordinacije, poremećaj hoda,

 

narušene kognitivne funkcije, disfazija,

hiperestezija, poremećaj osjeta

 

poremećaj hoda, hiperestezija,

 

 

hipoestezija, nespecificirani neurološki

 

 

poremećaj, periferna neuropatija

 

Poremećaji oka

 

 

 

 

 

Često:

zamagljen vid

ispad vidnog polja, zamagljen vid,

 

 

diplopija

Manje često:

hemianopija, smanjena oštrina vida,

smanjena oštrina vida, bol u oku,

 

poremećaj vida, ispad vidnog polja, bol

suhoća oka

 

u oku

 

Poremećaji uha i labirinta

 

 

 

 

Često:

oštećenje sluha

oštećenje sluha, tinitus

 

 

 

Manje često:

upala srednjeg uha, tinitus, hiperakuzija,

gluhoća, vrtoglavica, bol u uhu

 

bol u uhu

 

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

Manje često:

palpitacije

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

 

 

 

 

Često:

krvarenje, edem, edem nogu

krvarenje, tromboza dubokih vena,

 

 

edem nogu

Manje često:

cerebralno krvarenje, hipertenzija

plućna embolija, edem, periferni

 

 

edem

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

Često:

dispneja, kašalj

dispneja, kašalj

 

 

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Manje često:

pneumonija, infekcija gornjih dišnih

pneumonija, sinusitis, infekcija

 

puteva, kongestija nosa

gornjih dišnih puteva, bronhitis

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

Vrlo često:

konstipacija, mučnina, povraćanje

konstipacija, mučnina, povraćanje

 

 

 

Često:

stomatitis, proljev, bolovi u abdomenu,

stomatitis, proljev, dispepsija,

 

dispepsija, disfagija

disfagija, suhoća usta

Manje često:

 

abdominalna distenzija,

 

 

inkontinencija stolice,

 

 

nespecificirani gastrointestinalni

 

 

poremećaj, gastroenteritis,

 

 

hemoroidi

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

 

Vrlo često:

osip, alopecija

osip, alopecija

 

 

 

Često:

dermatitis, suha koža, eritem, pruritus

suha koža, pruritus

 

 

 

Manje često:

eksfolijacija kože, reakcija

eritem, poremećaj pigmentacije,

 

fotoosjetljivosti, poremećaj

pojačano znojenje

 

pigmentacije

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

Često:

mišićna slabost, artralgija

mišićna slabost, artralgija, bol u

 

 

mišićima i kostima, mialgija

Manje često:

miopatija, bol u leđima, bol u mišićima

miopatija, bol u leđima

 

i kostima, mialgija

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

Često:

učestalo mokrenje, inkontinencija

inkontinencija mokraće

 

mokraće

 

Manje često:

 

dizurija

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

Manje često:

impotencija

vaginalno krvarenje, menoragija,

 

 

amenoreja, vaginitis, bol u dojkama

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Vrlo često:

umor

umor

 

 

 

Često:

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

alergijska reakcija, vrućica, ozljeda

 

zbog zračenja, edem lica, bol, promjena

zbog zračenja, bol, promjena osjeta

 

osjeta okusa

okusa

 

 

 

Manje često:

astenija, crvenilo praćeno osjećajem

astenija, edem lica, bol, pogoršanje

 

užarenosti, valunzi vrućine, pogoršanje

stanja, zimica, promjene na zubima

 

stanja, zimica, promjena boje jezika,

 

 

parosmija, žeđ

 

Tablica 4. Štetni događaji koji su se pojavili tijekom faze istodobnog liječenja i faze monoterapije u bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom

Organski sustav

TMZ + istodobna RT

TMZ u monoterapiji

 

n = 288*

n = 224

Pretrage

 

 

 

 

 

Često:

povišene vrijednosti ALT-a

povišene vrijednosti ALT-a

 

 

 

Manje često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima,

 

 

povišene vrijednosti gama-GT-a,

 

 

povišene vrijednosti AST-a

 

*Jedan bolesnik koji je bio randomiziran u skupinu koja je primala samo RT, primio je TMZ + RT.

Laboratorijski nalazi

Opažena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznat toksičan učinak koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih tvari, uključujući TMZ–a. Kad su se objedinila odstupanja laboratorijskih nalaza i štetni događaji iz faze istodobnog liječenja i faze monoterapije, poremećaji broja neutrofila stupnja 3 ili 4, uključujući neutropeniju, zabilježeni su u 8% bolesnika. Poremećaji broja trombocita stupnja 3 ili 4, uključujući trombocitopeniju, opaženi su u 14% bolesnika koji su primili TMZ.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

U kliničkim su ispitivanjima najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile poremećaji probavnog sustava, preciznije mučnina (43%) i povraćanje (36%). Te su nuspojave bile obično stupnja 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u 24 sata) i prestale bi same od sebe ili su se mogle lako kontrolirati standardnim antiemeticima. Incidencija teške mučnine i povraćanja iznosila je 4%.

U Tablici 5 obuhvaćene su nuspojave prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja recidivirajućeg ili progresivnog malignog glioma te nakon stavljanja u promet lijeka Temodal.

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Infekcije i infestacije

Rijetko:

oportunističke infekcije, uključujući Pneumocystis

 

jirovecii pneumoniju

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

neutropenija ili limfopenija (stupanj 3-4),

 

trombocitopenija (stupanj 3-4)

Manje često:

pancitopenija, anemija (stupanj 3-4), leukopenija

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

Vrlo često:

anoreksija

Često:

smanjenje tjelesne težine

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

Vrlo često:

glavobolja

Često:

somnolencija, omaglica, parestezija

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

Često:

dispneja

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

Vrlo često:

povraćanje, mučnina, konstipacija

Često:

proljev, bolovi u abdomenu, dispepsija

 

 

Tablica 5. Nuspojave u bolesnika s recidivirajućim ili progresivnim malignim gliomom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često:

osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko:

multiformni eritem, eritrodermija, urtikarija, egzantem

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

Vrlo često:

umor

Često:

vrućica, astenija, zimica, slabost, bol, promjena osjeta

 

okusa

Vrlo rijetko:

alergijske reakcije uključujući anafilaksiju, angioedem

Laboratorijski nalazi

Trombocitopenija stupnja 3 ili 4 razvila se u 19%, a neutropenija stupnja 3 ili 4 u 17% bolesnika liječenih zbog malignog glioma, što je dovelo do hospitalizacije i/ili obustave liječenja TMZ-om u 8% odnosno 4% bolesnika. Mijelosupresija se mogla predvidjeti (obično se javljala u prvih nekoliko ciklusa liječenja, a bila je najizraženija između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 tjedna. Nije bilo dokaza kumulativne mijelosupresije. Prisutnost trombocitopenije može povećati rizik od krvarenja, a prisutnost neutropenije ili leukopenije može povećati rizik od razvoja infekcije.

Spol

U analizi populacijske farmakokinetike temeljenoj na podacima iz kliničkih ispitivanja, podaci o najnižem broju neutrofila bili su dostupni za 101 ženu i 169 muškaraca, a podaci o najnižem broju trombocita za 110 žena i 174 muškaraca. U prvom ciklusu terapije učestalost neutropenije

(ABN < 0,5 x 109/l) i trombocitopenije (< 20 x 109/l) stupnja 4 bila je viša u žena nego u muškaraca: 12% naspram 5% kod neutropenije i 9% naspram 3% kod trombocitopenije. Prema podacima za

400 ispitanika s recidivirajućim gliomom, neutropenija stupnja 4 se u prvom ciklusu terapije razvila u 8% žena naspram 4% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 8% žena naspram 3% muškaraca. U ispitivanju sa 288 ispitanika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom neutropenija stupnja 4 nastupila je u 3% žena naspram 0% muškaraca, a trombocitopenija stupnja 4 u 1% žena naspram 0% muškaraca tijekom prvog ciklusa terapije.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja prema režimu doziranja jedanput na dan tijekom 5 dana svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni očekuje se slična podnošljivost u djece kao i u odraslih. Sigurnost primjene TMZ-a u djece u dobi do 3 godine nije ustanovljena.

Iskustvo iz kliničkih ispitivanja intravenske primjene

Primjenom lijeka Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju postižu se doza TMZ-a te izloženost TMZ-u i njegovu aktivnom metabolitu MTIC-u ekvivalentne onima koje se postižu odgovarajućom dozom Temodal tvrdih kapsula (vidjeti dio 5.2). Nuspojave prijavljene tijekom dva klinička ispitivanja formulacije za intravensku primjenu (n = 35), a koje nisu prijavljene u ispitivanjima s tvrdim kapsulama, bile su reakcije na mjestu infuzije: bol, nadraženost, svrbež, toplina, oteklina i eritem, kao i hematom.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka u promet

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su sljedeće dodatne ozbiljne nuspojave:

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Tablica 6. Sažetak štetnih događaja prijavljenih nakon stavljanja temozolomida u promet

Infekcije i infestacije*

 

infekcija citomegalovirusom, reaktivacija infekcija

Manje često:

poput infekcije citomegalovirusom, virusom

 

hepatitisa B, herpesni meningoencefalitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

 

 

Vrlo rijetko:

dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija

Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine

Vrlo rijetko:

mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarne

 

zloćudne bolesti uključujući mijeloičnu leukemiju

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Vrlo rijetko:

intersiticijski pneumonitis/pneumonitis, plućna fibroza,

 

zatajenje dišnog sustava

Poremećaji jetre i žuči*

 

Često:

povišene vrijednosti jetrenih enzima

 

 

Manje često:

hiperbilirubinemija, kolestaza, hepatitis

 

oštećenje jetre, zatajenje jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

 

 

Vrlo rijetko:

toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnsonov

 

sindrom

uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom

 

* učestalost procijenjena na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

U bolesnika su klinički ocijenjene doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tijekom pet dana). Toksični učinci koji su ograničavali dozu bili su hematološki i prijavljeni su za svaku dozu, no očekuje se da će biti jači pri višim dozama. Jedan je bolesnik uzeo preveliku dozu od 10 000 mg (ukupna doza tijekom pet dana u jednom ciklusu), a prijavljene nuspojave bile su pancitopenija, pireksija, višeorgansko zatajenje i smrt. Prijavljeno je da su neki bolesnici uzimali preporučenu dozu dulje od pet dana liječenja (do 64 dana), pri čemu su prijavljene nuspojave obuhvaćale supresiju koštane srži, sa ili bez infekcije, koja je u nekim slučajevima bila teška i dugotrajna te završila smrću. U slučaju predoziranja potrebna je procjena hematološkog statusa. Po potrebi treba uvesti potporne mjere.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici – ostali alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01A X03.

Mehanizam djelovanja

Temozolomid je triazen koji se pri fiziološkom pH brzo kemijski pretvara u aktivni spoj monometil- triazenoimidazol-karboksamid (MTIC). Smatra se da je za citotoksičnost MTIC-a primarno odgovorna

alkilacija na položaju gvanina O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. U nastanak citotoksičnih lezija vjerojatno je uključen poremećaj mehanizma za popravak metilne skupine.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Novodijagnosticirani multiformni glioblastom

Randomizirano je ukupno 573 bolesnika u dvije skupine, jednu koja je primala TMZ + RT (n = 287) te drugu u kojoj se primijenila samo RT (n = 286). Bolesnici u skupini TMZ + RT su od prvog do zadnjeg dana radioterapije tijekom 42 dana (najdulje 49 dana) jedanput na dan primali i TMZ

(75 mg/m2). Nakon toga slijedila je monoterapija TMZ-om (150-200 mg/m2) od 1. do 5. dana svakog ciklusa od 28 dana. Provedeno je najviše 6 ciklusa, a monoterapija bi započela 4 tjedna nakon završetka radioterapije. Bolesnici u kontrolnoj skupini liječeni su samo radioterapijom. Tijekom radioterapije i kombiniranog liječenja TMZ-om morala se primijeniti profilaksa protiv Pneumocystis jirovecii pneumonije.

TMZ se primjenjivao kao "salvage" (terapija spašavanja) pokušaj liječenja tijekom razdoblja praćenja u 161 od 282 bolesnika (57%) u skupini u kojoj se primijenila samo RT te u 62 od 277 bolesnika (22%) u skupini koja je uz RT primala i TMZ.

Omjer hazarda (engl. hazard ratio, HR) za ukupno preživljenje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rang p < 0,0001 u korist skupine koja je primala TMZ. Procijenjena

vjerojatnost preživljenja od dvije godine ili dulje veća je za skupinu koja je primala RT + TMZ

(26% naspram 10%). Istodobna primjena TMZ-a i RT-a na koju se nastavila monoterapija TMZ-om u liječenju bolesnika s novodijagnosticiranim multiformnim glioblastomom dovela je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) u usporedbi s primjenom samo RT-a (Slika 1).

Slika 1. Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Rezultati ispitivanja nisu bili konzistentni u podskupini bolesnika s lošim izvedbenim statusom (SZO PS = 2, n = 70), za koje su ukupno preživljenje i vrijeme do progresije bolesti bili slični u obje ispitivane skupine. Ipak, u ovoj skupini bolesnika nema neprihvatljivih rizika.

Recidivirajući ili progresivni maligni gliom

Podaci o kliničkoj djelotvornosti u bolesnika s multiformnim glioblastomom (Karnofski izvedbenog statusa [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥ 70) koji napreduje ili je recidivirao nakon kirurškog zahvata i radioterapije temelje se na dva klinička ispitivanja peroralno primijenjenog

TMZ-a. Prvo nekomparativno ispitivanje provedeno je u 138 bolesnika (29% ih je prethodno primalo kemoterapiju), a u drugo randomizirano ispitivanje s aktivnom kontrolom TMZ-a naspram prokarbazina uključeno je ukupno 225 bolesnika (67% ih je prethodno primalo kemoterapiju koja se temeljila na nitrozoureji). U oba je ispitivanja primarna mjera ishoda bilo vrijeme preživljenja bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), određeno nalazom magnetske rezonancije (MR) ili neurološkim pogoršanjem. U nekomparativnom ispitivanju je PFS nakon šest mjeseci iznosio 19%, medijan preživljenja bez progresije bolesti bio je 2,1 mjesec, a medijan ukupnog preživljenja 5,4 mjeseca. Objektivna stopa odgovora na liječenje (engl. objective response rate, ORR) na temelju MR nalaza iznosila je 8%.

U randomiziranom ispitivanju s aktivnom kontrolom je PFS nakon šest mjeseci bio značajno veći u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (21% naspram 8%; hi-kvadrat p = 0,008), uz medijan PFS-a od 2,89 mjeseci u prvoj odnosno 1,88 mjeseci u drugoj skupini (log rang p = 0,0063). Medijan preživljenja bio je 7,34 mjeseca u skupini koja je primala TMZ, odnosno 5,66 mjeseci u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = 0,33). Nakon šest mjeseci je udio bolesnika koji su preživjeli bio značajno veći u skupini bolesnika koji su primali TMZ (60%) nego u skupini bolesnika koji su primali prokarbazin (44%) (hi-kvadrat p = 0,019). Među bolesnicima koji su prethodno primali kemoterapiju korist se vidjela u onih koji su imali KPS 80.

Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa kao i o vremenu do pogoršanja izvedbenog statusa (KPS smanjen na < 70 bodova ili za najmanje 30 bodova) bolji su za TMZ u odnosu na prokarbazin. Medijan vremena do progresije bolesti prema ovim mjerama ishoda bio je za 0,7 do 2,1 mjeseca dulji u skupini koja je primala TMZ nego u skupini koja je primala prokarbazin (log-rang p = < 0,01 do 0,03).

Recidivirajući anaplastični astrocitom

U multicentričnom prospektivnom ispitivanju faze II u kojemu se procjenjivala sigurnost i djelotvornost peroralno primijenjenog TMZ-a u liječenju bolesnika s prvim relapsom anaplastičnog astrocitoma, šestomjesečni PFS iznosio je 46%. Medijan PFS-a bio je 5,4 mjeseca. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 14,6 mjeseci. Stopa odgovora na liječenje prema procjeni glavnog recenzenta iznosila je 35% (13 potpunih odgovora i 43 djelomična odgovora) populacije koju se namjeravalo liječiti (engl. intent-to-treat, ITT) n = 162. U 43 bolesnika prijavljena je stabilna bolest. Šestomjesečno preživljenje bez znakova bolesti u ITT populaciji iznosilo je 44%, uz medijan preživljenja bez znakova bolesti od 4,6 mjeseci, što je slično rezultatima za preživljenje bez progresije bolesti. U skupini bolesnika koja je zadovoljavala histološke kriterije rezultati djelotvornosti bili su slični. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti čvrsto je povezano s održanom ili poboljšanom kvalitetom života.

Pedijatrijska populacija

Peroralno primijenjen TMZ ispitivan je u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do 18 godina) s recidivirajućim gliomom moždanog debla ili recidivirajućim astrocitomom visokog stupnja, prema režimu doziranja jednom na dan tijekom pet dana, svakih 28 dana. Podnošljivost TMZ-a slična je onoj u odraslih bolesnika.

5.2 Farmakokinetička svojstva

TMZ se spontano hidrolizira pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivni spoj 3-metil-(triazen- 1-il)imidazol-4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizira u 5-amino-imidazol-4- karboksamid (AIC), poznati međuspoj u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, te u metilhidrazin, za koji se vjeruje da je aktivan alkilirajući spoj. Smatra se da je citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posljedica alkilacije DNK većinom na položajima gvanina O6 i N7. U odnosu na AUC temozolomida izloženost MTIC-u iznosi ~2,4%, a izloženost AIC-u 23%. In vivo je t1/2 MTIC-a bio sličan onomu temozolomida, odnosno 1,8 sati.

U otvorenom, dvostruko križnom ispitivanju bioekvivalencije farmakokinetike peroralno i intravenski primijenjenog TMZ-a u bolesnika s primarnim zloćudnim tumorima SŽS-a utvrđeno je da su Cmax i AUC temozolomida i MTIC-a nakon primjene lijeka Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju tijekom 90 minuta ekvivalentni onima nakon primjene Temodal tvrdih kapsula u dozi od 150 mg/m2. Nakon 90-minutne intravenske infuzije prosječna vrijednost Cmax TMZ-a iznosila je 7,4 µg/ml, a MTIC-a 320 ng/ml. Prosječan AUC (0 ) TMZ-a bio je 25 µg•h/ml, a MTIC-a 1,004 ng•h/ml.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene u odraslih bolesnika TMZ se brzo apsorbira te postiže vršne koncentracije već 20 minuta nakon primjene (prosječno vrijeme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon peroralne primjene temozolomida označenog radioizotopom 14C, u fecesu je tijekom 7 dana nakon primjene doze izlučeno prosječno 0,8% radioizotopa 14C, što ukazuje na potpunu apsorpciju.

Distribucija

TMZ se slabo veže za proteine (10 do 20%) pa se stoga ne očekuje da ulazi u interakcije s tvarima koje imaju visok afinitet vezanja za proteine.

Ispitivanja u ljudi primjenom PET-a kao i neklinički podaci ukazuju na to da TMZ brzo prelazi krvno- moždanu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnom likvoru. Prodor u cerebrospinalni likvor potvrđen je u jednog bolesnika; izloženost u cerebrospinalnom likvoru, izračunata na temelju AUC-a temozolomida, iznosila je približno 30% one u plazmi, što je u skladu s podacima dobivenima u istraživanjima na životinjama.

Eliminacija

Poluvrijeme (t1/2) u plazmi iznosi približno 1,8 sati. Glavnina eliminacije radioizotopa 14C odvija se putem bubrega. Nakon peroralne primjene se približno 5 do 10% doze nalazi u mokraći u nepromijenjenom obliku tijekom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida ili neidentificiranih polarnih metabolita.

Koncentracije u plazmi povećavaju se sukladno dozi. Klirens iz plazme, volumen raspodjele i poluvrijeme ne ovise o dozi.

Posebne populacije

Analiza populacijske farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens TMZ-a iz plazme ne ovisi o dobi, funkciji bubrega ni pušenju. U odvojenom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetička svojstva u plazmi bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre bila su slična onima u bolesnika s normalnom funkcijom jetre.

Pedijatrijski bolesnici imali su veći AUC nego odrasli bolesnici; međutim, maksimalna podnošljiva doza iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu kako u djece, tako i u odraslih bolesnika.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Na štakorima i psima provedena su ispitivanja toksičnosti jednog ciklusa (5 dana doziranja, 23 dana bez terapije), 3 ciklusa i 6 ciklusa. Toksični učinci primarno su zahvaćali koštanu srž, limforetikularni sustav, testise i probavni sustav, a pri većim dozama koje su bile letalne za 60% do 100% ispitanih štakora i pasa razvila se degeneracija mrežnice. Veći dio toksičnih učinaka bio je reverzibilan, osim štetnih učinaka na reproduktivni sustav mužjaka i degeneracije mrežnice. Međutim, s obzirom da su doze koje su izazvale degeneraciju mrežnice bile u rasponu letalnih doza, a sličan učinak nije opažen u kliničkim ispitivanjima, ovaj se nalaz ne smatra klinički značajnim.

TMZ je embriotoksična, teratogena i genotoksična alkilirajuća tvar. TMZ je toksičniji za štakore i pse nego za čovjeka, a klinička je doza vrlo blizu najniže letalne doze za štakore i pse. Čini se da su o dozi

ovisna smanjenja broja leukocita i trombocita osjetljivi pokazatelji toksičnosti. U šestociklusnom istraživanju na štakorima opažene su razne vrste neoplazmi, uključujući karcinome dojke, keratoakantom kože i adenom bazalnih stanica, dok u istraživanjima na psima nisu primijećeni nikakvi tumori niti preneoplastične promjene. Štakori se doimaju osobito osjetljivima na onkogene učinke TMZ-a, a prvi tumori se pojavljuju u roku od 3 mjeseca nakon početne doze. Ovaj period latencije vrlo je kratak čak i za alkilirajuću tvar.

Rezultati testa Ames/salmonela i testa kromosomskih aberacija limfocita u perifernoj krvi čovjeka pokazali su pozitivan mutageni odgovor.

Formulacija za intravensku primjenu izazvala je lokalnu nadraženost na mjestu injiciranja i u kunića i u štakora. Nadraženost je bila prolazna i nije bila povezana s trajnim oštećenjem tkiva.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

manitol (E421) treonin polisorbat 80

natrijev citrat (za podešavanje pH)

kloridna kiselina, koncentrirana (za podešavanje pH)

6.2 Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorene bočice: 4 godine

Pripremljena otopina: nakon pripreme je dokazana kemijska i fizikalna stabilnost tijekom 14 sati na temperaturi od 25°C, uključujući i vrijeme trajanja infuzije.

S mikrobiološkog stajališta lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme čuvanja i uvjeti čuvanja prije uporabe lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se priprema nije odvijala u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Za uvjete čuvanja pripremljenog lijeka, vidjeti dio 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Staklena bočica od prozirnog stakla tipa I, s čepom od bromobutilne gume i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s "flip-off" kapicom boje breskve. Jedna bočica sadrži 100 mg temozolomida.

Temodal 2,5 mg/ml dostupan je u pakiranju od 1 bočice.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Potreban je oprez pri rukovanju lijekom Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju. Potrebno je koristiti rukavice i primijeniti aseptičku tehniku. Ako Temodal 2,5 mg/ml dođe u kontakt s kožom ili sluznicom, to područje treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom.

Svaka bočica mora se pripremiti za primjenu sa 41 ml sterilne vode za injekcije. Tako pripremljena otopina sadrži 2,5 mg/ml temozolomida. Bočicu treba nježno vrtjeti, a ne tresti. Otopina se mora pregledati, a bočica koja sadrži vidljive čestice ne smije se upotrijebiti. Sukladno ukupnoj propisanoj dozi, iz bočice treba izvući najviše 40 ml pripremljene otopine i prebaciti je u praznu 250-mililitarsku infuzijsku vrećicu (PVC ili poliolefin). Cijevi infuzijske pumpe treba pričvrstiti na vrećicu, pročistiti ih te zatim zatvoriti zatvaračem. Temodal 2,5 mg/ml mora se primijeniti isključivo intravenskom infuzijom u trajanju od 90 minuta.

Temodal 2,5 mg/ml prašak za otopinu za infuziju može se primijeniti u istoj infuzijskoj liniji s injekcijom 0,9%-tnog natrijevog klorida. Ovaj lijek nije kompatibilan s otopinama dekstroze. Zbog nedostatka dodatnih podataka ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima niti primjenjivati istodobno s drugim lijekovima u istoj infuzijskoj liniji.

Ovaj lijek namijenjen je samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Velika Britanija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/98/096/023

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 26. siječnja 1999.

Datum posljednje obnove: 26. siječnja 2009.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept