Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tenofovir disoproxil Zentiva (tenofovir disoproxil phosphate) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AF07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTenofovir disoproxil Zentiva
ATK šifraJ05AF07
Tvartenofovir disoproxil phosphate
ProizvođačZentiva k.s.

1.NAZIV LIJEKA

Tenofovir disoproxil Zentiva 245 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku tenofovirdizoproksilfosfata).

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom: jedna tableta sadrži 214,5 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta

Ovalna, svijetlo plava, filmom obložena tableta, dimenzija približno 17,2 mm x 8,2 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Infekcija virusom HIV-1

Tenofovir disoproxil Zentiva indiciran je u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1.

Dokaz uspješnosti tenofovirdizoproksila u liječenju odraslih s infekcijom virusom HIV-1 temelji se na rezultatima jednog ispitivanja u prethodno neliječenih bolesnika, uključujući bolesnike s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml) i ispitivanja u kojima se tenofovirdizoproksil dodavao stabilnoj osnovnoj terapiji (uglavnom trojnoj terapiji) u bolesnika koji su prethodno bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, ali su imali rani virološki neuspjeh (< 10 000 kopija/ml, gdje je većina bolesnika imala < 5000 kopija/ml).

Tenofovir disoproxil Zentiva indiciran je i za liječenje adolescenata zaraženih virusom HIV-1 koji su u dobi od 12 do < 18 godina i imaju rezistenciju na nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze (NRTI) ili toksičnost koja onemogućuje primjenu lijekova prve linije liječenja.

Odabir lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva za liječenje bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji su već liječeni antiretrovirusnim lijekovima treba se temeljiti na testiranju individualne virusne rezistencije i/ili prethodnom liječenju pojedinog bolesnika.

Infekcija virusom hepatitisa B

Tenofovir disoproxil Zentiva indiciran je za liječenje kroničnog hepatitisa B u odraslih bolesnika sa:

kompenziranom bolešću jetre, s dokazom aktivne replikacije virusa, trajno povišenim razinama serumske alanin aminotransferaze (ALT) te histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dio 5.1)

dokazom virusa hepatitisa B rezistentnog na lamivudin (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1)

dekompenziranom bolešću jetre (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

Tenofovir disoproxil Zentiva indiciran je za liječenje kroničnog hepatitisa B u adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina:

s kompenziranom bolešću jetre i dokazom imunološki aktivne bolesti, tj. aktivnom replikacijom virusa, trajno povišenim razinama ALT-a u serumu i histološki dokazanom aktivnom upalom i/ili fibrozom (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju treba započeti liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije i/ili u liječenju kroničnog hepatitisa B.

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva za liječenje HIV infekcije ili za liječenje kroničnog hepatitisa B je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan, primijenjena peroralno s hranom.

Kronični hepatitis B

Optimalno trajanje liječenja nije poznato. Prekid liječenja može se razmotriti u sljedećim slučajevima:

-Kod HBeAg-pozitivnih bolesnika bez ciroze, liječenje se treba primjenjivati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon potvrđene HBe serokonverzije (nestanka HBeAg i nestanka HBV DNK s utvrđenim anti-HBe) ili do HBs serokonverzije ili do gubitka djelotvornosti (vidjeti dio 4.4). Serumske razine ALT-a i HBV DNK trebaju se redovito pratiti nakon prestanka liječenja kako bi se uočio svaki kasni virološki relaps.

-Kod HBeAg-negativnih bolesnika bez ciroze, liječenje se treba primjenjivati najmanje do pojave HBs serokonverzije ili do dokaza gubitka djelotvornosti. Kod liječenja duljeg od 2 godine preporučuje se redovito ponavljati procjenu, kako bi se potvrdilo da je nastavak odabrane terapije i dalje primjeren za bolesnika.

Pedijatrijska populacija HIV-1

U adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg, preporučena doza lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan, a uzima se peroralno s hranom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Niže doze tenofovira (djelatne tvari u lijeku Tenofovir disoproxil Zentiva) koriste se i u liječenju pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina zaraženih virusom HIV-1. Budući da je Tenofovir disoproxil Zentiva dostupan samo u obliku filmom obloženih tableta od 245 mg, on nije prikladan za primjenu u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina. Potrebno je provjeriti dostupnost drugih prikladnih formulacija ovog lijeka.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila u djece mlađe od 2 godine zaražene virusom HIV-1 nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Kronični hepatitis B

U adolescenata u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine ≥ 35 kg, preporučena doza lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva je 245 mg (jedna tableta) jedanput na dan, a uzima se peroralno s hranom (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Optimalno trajanje liječenja trenutno nije poznato.

Sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila u djece s kroničnim hepatitisom B u dobi od 2 do < 12 godina ili tjelesne težine < 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva, a prošlo je manje od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja, treba što prije uzeti lijek Tenofovir disoproxil Zentiva s hranom i nastaviti s doziranjem prema uobičajenom rasporedu. Ako bolesnik propusti uzeti dozu lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva za više od 12 sati, a već je blizu vrijeme za sljedeću dozu, ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti s doziranjem prema uobičajenom rasporedu.

U slučaju da bolesnik povrati unutar 1 sata od uzimanja lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva, treba uzeti drugu tabletu. Ako bolesnik povrati više od 1 sat nakon uzimanja lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla preporučiti doza za bolesnike starije od 65 godina (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir se eliminira izlučivanjem putem bubrega pa se izloženost tenofoviru povećava u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega.

Odrasli

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u odraslih bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min), a podaci o sigurnosti dugoročne primjene kod blagog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina

50 - 80 ml/min) nisu ocijenjeni. Stoga u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega tenofovirdizoproksil treba koristiti samo ako se smatra da moguće koristi liječenja nadmašuju moguće rizike.

Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 50 - 80 ml/min)

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja govore u prilog primjeni tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg jedanput na dan u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Umjereno oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 - 49 ml/min)

Ako primjena niže doze nije moguća, mogu se produljiti intervali između doza od 245 mg filmom obloženih tableta.

Na temelju modeliranja podataka o farmakokinetici jedne doze u HIV-negativnih ispitanika i onih koji nisu bili zaraženi virusom hepatitisa B, a imali su oštećenje funkcije bubrega različitih stupnjeva, uključujući i završni stadij bubrežne bolesti koji je zahtijevao hemodijalizu, preporučuje se primjena 245 mg tenofovirdizoproksila svakih 48 sati, ali to nije potvrđeno u kliničkim ispitivanjima. Stoga u tih bolesnika treba pomno pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnici na hemodijalizi:

Zbog nedostatka drugih jačina tableta, nije moguće provesti odgovarajuće prilagodbe doze ovog lijeka pa se stoga ne preporučuje primjena u ovoj skupini bolesnika. Ako nije dostupno alternativno liječenje, mogu se produljiti intervali između doza, kako slijedi:

Teško oštećenje funkcije bubrega: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 72 - 96 sati (doziranje dvaput na tjedan).

Bolesnici na hemodijalizi: 245 mg tenofovirdizoproksila može se primijeniti svakih 7 dana nakon završetka postupka hemodijalize*.

Ove prilagodbe intervala između doza nisu potvrđene u kliničkim ispitivanjima. Simulacije navode na zaključak da produljeni interval između doza nije optimalan i može dovesti do povećane toksičnosti i

moguće neodgovarajućeg odgovora. Stoga treba pomno pratiti klinički odgovor na liječenje i funkciju bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

*Općenito vrijedi: doziranje jedanput na tjedan pod pretpostavkom tri hemodijalize tjedno, svaka u trajanju od približno 4 sata ili nakon 12 sati kumulativne hemodijalize.

Ne mogu se dati preporuke o doziranju za bolesnike s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Ako se prekine liječenje lijekom Tenofovir disoproxil Zentiva u bolesnika s kroničnim hepatitisom B i istodobnom HIV infekcijom ili bez nje, te je bolesnike potrebno pomno pratiti kako bi se uočili znakovi egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Način primjene

Tenofovir disoproxil Zentiva tablete treba uzimati jedanput na dan, peroralno s hranom.

U iznimnim okolnostima u bolesnika koji imaju osobitih poteškoća s gutanjem, Tenofovir disoproxil Zentiva može se primijeniti nakon otapanja tablete u najmanje 100 ml vode, soka od naranče ili soka od grožđa.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Testiranje na protutijela na HIV mora se ponuditi svim bolesnicima zaraženima HBV-om prije početka terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti Istodobna infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B, u nastavku).

HIV-1

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom znatno smanjuje rizik od prijenosa spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Kronični hepatitis B

Bolesnike se mora upozoriti da nije dokazano da tenofovirdizoproksil sprječava rizik od prijenosa HBV-a na druge osobe spolnim kontaktom ili kontaminacijom krvlju. Odgovarajuće mjere opreza moraju se nastaviti primjenjivati.

Istodobna primjena drugih lijekova

-Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

-Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom.

-Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina se ne preporučuje. Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina rezultira 40-60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom. Istodobna

primjena tenofovirdizoproksila i didanozina u dozi od 400 mg na dan bila je povezana sa značajnim smanjenjem broja CD4 stanica, vjerojatno zbog unutarstanične interakcije koja je povećala razine fosforiliranog (tj. aktivnog) didanozina. Smanjena doza didanozina od 250 mg, primijenjena istodobno s terapijom tenofovirdizoproksilom, bila je povezana s izvješćima o visokoj stopi virološkog neuspjeha unutar nekoliko ispitanih kombinacija za liječenje infekcije virusom HIV-1.

Trojna terapija nukleozidima/nukleotidima

Postoje izvješća o visokoj stopi virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadiju u bolesnika zaraženih HIV-om kada se tenofovirdizoproksil kombinirao s lamivudinom i abakavirom, kao i s lamivudinom i didanozinom u režimu liječenja jedanput na dan.

Učinci na bubrege i kosti u odrasloj populaciji

Učinci na bubrege

Tenofovir se primarno eliminira putem bubrega. Kod primjene tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, prijavljeni su zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišene vrijednosti kreatinina, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Praćenje funkcije bubrega

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih bolesnika prije započinjanja terapije tenofovirdizoproksilom te kontrolirati funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfate u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u bolesnika bez bubrežnih čimbenika rizika. U bolesnika s rizikom od oštećenja funkcije bubrega, zahtijeva se češće praćenje bubrežne funkcije.

Liječenje kod oštećenja funkcije bubrega

Ako je vrijednost fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na < 50 ml/min u bilo kojeg odraslog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući određivanje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Također treba razmotriti mogućnost prekida liječenja tenofovirdizoproksilom u odraslih bolesnika u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili im je vrijednost fosfata u serumu snižena na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja bubrežne funkcije ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Treba izbjegavati uporabu tenofovirdizoproksila uz istodobnu ili nedavnu primjenu nekog nefrotoksičnog lijeka (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira ili interleukina-2). Ako se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i nefrotoksičnih lijekova ne može izbjeći, potrebno je svakog tjedna kontrolirati funkciju bubrega.

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega nakon uvođenja visokih doza ili većeg broja nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL) u bolesnika s čimbenicima rizika za poremećaj bubrežne funkcije liječenih tenofovirdizoproksilom. Ako se tenofovirdizoproksil primjenjuje istodobno s NSAIL-om, potrebno je kontrolirati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Veći rizik od oštećenja funkcije bubrega zabilježen je u bolesnika koji primaju tenofovirdizoproksil u kombinaciji s inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom. Potrebno je pažljivo pratiti funkciju bubrega u tih bolesnika (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s bubrežnim čimbenicima rizika treba pažljivo procijeniti istodobnu primjenu tenofovirdizoproksila s pojačanim inhibitorom proteaze.

Tenofovirdizoproksil nije klinički ocijenjen u bolesnika koji primaju lijekove s istim bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine poput humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir, poznati nefrotoksičan lijek). Ti bubrežni transportni proteini mogu biti odgovorni za tubularnu sekreciju i djelomično za bubrežnu eliminaciju tenofovira i cidofovira. Kao posljedica toga, kod istodobne bi se primjene mogla promijeniti farmakokinetika tih lijekova s istim

bubrežnim putem sekrecije, uključujući transportne proteine hOAT 1 i 3 ili MRP 4. Osim ako to nije neophodno, ne preporučuje se istodobna primjena lijekova s istim bubrežnim putem sekrecije, ali ako se takva primjena ne može izbjeći, funkcija bubrega mora se pratiti jedanput tjedno (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Sigurnost tenofovirdizoproksila za bubrege ispitana je samo u vrlo ograničenoj mjeri u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 80 ml/min).

Odrasli bolesnici s klirensom kreatinina < 50 ml/min, uključujući bolesnike na hemodijalizi

Ograničeni su podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Zbog toga se tenofovirdizoproksil treba primjenjivati samo ako se ocijeni da moguće koristi od liječenja nadmašuju moguće rizike. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) i bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza primjena tenofovirdizoproksila se ne preporučuje. Ako ne postoji drugi oblik liječenja, interval doziranja mora se prilagoditi, a funkcija bubrega pomno pratiti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Učinci na kosti

U 144-tjednom kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika zaraženih HIV-om, u kojemu se tenofovirdizoproksil uspoređivao sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje su liječene skupine zapažena mala smanjenja mineralne gustoće kostiju kuka i kralježnice. Smanjenja mineralne gustoće kostiju kralježnice i promjene koštanih bioloških biljega od početne vrijednosti bile su u 144. tjednu značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom. Smanjenja mineralne gustoće kostiju kuka bila su značajno veća u toj skupini do 96. tjedna. Međutim, tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ni znakova klinički važnih abnormalnosti kostiju.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja mineralne gustoće kostiju opažena su u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. U bolesnika s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

Abnormalnosti na kostima (koje rijetko pridonose prijelomima) mogu biti povezane s proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

U slučaju sumnje ili otkrića abnormalnosti na kostima, potrebne su odgovarajuće konzultacije.

Učinci na bubrege i kosti u pedijatrijskoj populaciji

Nije sigurno kakvi su dugotrajni učinci koštane i bubrežne toksičnosti. Štoviše, ne može se u potpunosti potvrditi reverzibilnost bubrežne toksičnosti. Stoga se preporučuje multidisciplinarni pristup kako bi se u svakom pojedinom slučaju primjereno odredio omjer koristi i rizika liječenja, odlučilo o odgovarajućem praćenju tijekom liječenja (uključujući odluku o prekidu liječenja) i razmotrila potreba za nadomjesnom terapijom.

Učinci na bubrege

U kliničkom ispitivanju GS-US-104-0352 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina zaraženih virusom HIV-1 prijavljene su bubrežne nuspojave sukladne proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

Praćenje funkcije bubrega

Funkciju bubrega (klirens kreatinina i fosfati u serumu) treba procijeniti prije početka liječenja i pratiti tijekom liječenja kao u odraslih (vidjeti gore).

Liječenje kod oštećenja funkcije bubrega

Ako se u nekog pedijatrijskog bolesnika koji prima tenofovirdizoproksil potvrdi vrijednost fosfata u serumu < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega unutar jednog tjedna, uključujući određivanje koncentracija glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8,

proksimalna tubulopatija). Ako se posumnja ili se otkriju abnormalnosti bubrega, potrebno je dobiti stručno mišljenje nefrologa i razmotriti prekid liječenja tenofovirdizoproksilom.

Prekid liječenja tenofovirdizoproksilom treba razmotriti i u slučaju progresivnog slabljenja bubrežne funkcije ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok.

Istodobna primjena i rizik od bubrežne toksičnosti

Vrijede iste preporuke kao i za odrasle (vidjeti gore).

Oštećenje funkcije bubrega

Primjena tenofovirdizoproksila ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2). Tenofovirdizoproksil se ne smije uvoditi u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i njegovu primjenu treba prekinuti u pedijatrijskih bolesnika u kojih dođe do oštećenja funkcije bubrega tijekom terapije tenofovirdizoproksilom.

Učinci na kosti

Tenofovir disoproxil Zentiva može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kostiju. Učinci promjena u mineralnoj gustoći kostiju povezanih s tenofovirdizoproksilom na dugoročno zdravlje kostiju i rizik od budućih prijeloma za sada nisu poznati (vidjeti dio 5.1).

Ako se u pedijatrijskih bolesnika otkrije ili posumnja na abnormalnosti kostiju, potrebno je dobiti stručno mišljenje endokrinologa i/ili nefrologa.

Bolest jetre

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti u bolesnika s presatkom jetre vrlo su ograničeni.

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti tenofovirdizoproksila u bolesnika zaraženih HBV-om s dekompenziranom bolešću jetre koji imaju Child-Pugh-Turcotte (CPT) rezultat > 9. Ti bolesnici mogu imati povećan rizik od ozbiljnih jetrenih ili bubrežnih nuspojava. Stoga se u ovoj populaciji bolesnika moraju pomno pratiti hepatobilijarni i bubrežni parametri.

Egzacerbacija hepatitisa

Razbuktavanje bolesti tijekom liječenja: Spontane egzacerbacije kroničnog hepatitisa B relativno su česte i karakterizira ih prolazan porast razine serumskog ALT-a. Nakon započinjanja antivirusne terapije, u nekih bolesnika razina serumskog ALT-a može porasti (vidjeti dio 4.8). U bolesnika s kompenziranom bolešću jetre ovi porasti razine serumskog ALT-a obično nisu popraćeni porastom serumske koncentracije bilirubina ili dekompenzacijom jetre. Bolesnici s cirozom mogu biti izloženi većem riziku od dekompenzacije jetre nakon egzacerbacije hepatitisa i stoga se moraju pomno pratiti tijekom terapije.

Razbuktavanje bolesti nakon prekida liječenja: Akutna egzacerbacija hepatitisa zabilježena je i u bolesnika koji su prekinuli terapiju hepatitisa B. Egzacerbacije nakon liječenja obično su povezane s porastom razine HBV DNK i čini se da je većina njih samoograničavajuća. Međutim, zabilježene su i teške egzacerbacije, uključujući smrtne slučajeve. Jetrenu funkciju treba pratiti u opetovanim intervalima, s kliničkim i laboratorijskim kontrolama najmanje 6 mjeseci nakon prekida terapije hepatitisa B. Ako je to prikladno, nastavak terapije za hepatitis B može biti opravdan. U bolesnika s uznapredovalom bolešću jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Razbuktavanje bolesti jetre može biti posebno ozbiljno i ponekad imati smrtni ishod u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa C ili D: Nema podataka o djelotvornosti tenofovira u bolesnika koji su istodobno zaraženi virusom hepatitisa C ili D.

Istodobna infekcija virusom HIV-1 i hepatitisom B: Zbog rizika od razvoja rezistencije HIV-a, tenofovirdizoproksil se u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om/HBV-om treba primjenjivati samo u

sklopu odgovarajućeg kombiniranog antiretrovirusnog režima liječenja. Bolesnici s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost odstupanja u nalazima testova jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (engl. combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba pratiti u skladu sa standardnom praksom. Ako u tih bolesnika nastupe znakovi pogoršanja jetrene bolesti, mora se razmisliti o privremenom ili trajnom prekidu liječenja. Međutim, treba imati na umu da porast razine ALT-a može biti dio klirensa HBV-a tijekom terapije tenofovirom, vidjeti Egzacerbacija hepatitisa u prethodnom tekstu.

Primjena s određenim antivirusnim lijekovima za virus hepatitisa C

Pokazalo se da istodobna primjena tenofovirdizoproksila s ledipasvirom/sofosbuvirom povećava koncentraciju tenofovira u plazmi, posebno kada se primjenjuje s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksil i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat).

Sigurnost tenofovirdizoproksila primijenjenog uz ledipasvir/sofosbuvir i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je razmotriti moguće rizike i koristi povezane s istodobnom primjenom ledipasvira/sofosbuvira i tenofovirdizoproksila primijenjenima zajedno s pojačanim inhibitorom HIV proteaze (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja bubrežne funkcije. Bolesnike koji primaju ledipasvir/sofosbuvir istodobno s tenofovirdizoproksilom i pojačanim inhibitorom HIV proteaze potrebno je pratiti zbog moguće pojave nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te razina lipida i glukoze u krvi. Takve promjene mogu dijelom biti povezane s kontrolom bolesti i načinom života. Za lipide u nekim slučajevima postoje dokazi o učinku liječenja, dok nema čvrstih dokaza o povezanosti porasta tjelesne težine s bilo kojim konkretnim liječenjem. Za kontrolu lipida i glukoze u krvi treba se referirati na utvrđene smjernice za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je liječiti kako je klinički opravdano

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila izložena analozima nukleozida in utero i/ili postnatalno; ova su se izvješća pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li ti neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje ima tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene, koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenju CART-a. Relevantni primjeri su retinitis uzrokovan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana gljivicom Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

U uvjetima imunološke reaktivacije zabilježena je pojava i autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon uvođenja liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju

alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze zabilježeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Bolesnike treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili imaju poteškoća pri kretanju.

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil se nije ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina. Kod starijih je bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potreban oprez kada se stariji bolesnici liječe tenofovirdizoproksilom.

Tenofovir disoproxil Zentiva sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze igalaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Na temelju rezultata pokusa in vitro i poznatog puta eliminacije tenofovira, potencijal za interakcije posredovane putem CYP450 između tenofovirdizoproksila i drugih lijekova je nizak.

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadrže tenofovirdizoproksil ili tenofoviralafenamid.

Tenofovir disoproxil Zentiva ne smije se primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom.

Didanozin

Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju putem bubrega

Budući da se tenofovir primarno eliminira putem bubrega, istodobna primjena tenofovirdizoproksila i lijekova koji smanjuju bubrežnu funkciju ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju preko transportnih proteina hOAT 1, hOAT 3 ili MRP 4 (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije tenofovira i/ili istodobno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu tenofovirdizoproksila uz istodobnu ili neposrednu primjenu nefrotoksičnih lijekova. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

S obzirom na to da takrolimus može utjecati na bubrežnu funkciju, preporučuje se pomno praćenje kada se istodobno primjenjuje s tenofovirdizoproksilom.

Ostale interakcije

Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lijekova navedene su u Tablici 1, niže u tekstu (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”).

Tablica 1: Interakcije između tenofovirdizoproksila i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razine lijeka

Preporuka za istodobnu

područjima

Srednja vrijednost postotka

primjenu s

(doza u mg)

promjene AUC, Cmax, Cmin

tenofovirdizoproksilom u

 

 

dozi od 245 mg

 

 

 

ANTIINFEKTIVI

 

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Inhibitori proteaze

 

 

Atazanavir/ritonavir

Atazanavir:

Ne preporučuje se

(300 mg jedanput na dan /

AUC: ↓ 25%

prilagođavati dozu. Povećana

100 mg jedanput na dan /

Cmax: ↓ 28%

izloženost tenofoviru može

245 mg jedanput na dan )

Cmin: ↓ 26%

pojačati štetne događaje

 

Tenofovir:

povezane s tenofovirom,

 

AUC: ↑ 37%

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↑ 34%

bubrega. Funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 29%

treba pomno pratiti (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

 

 

Lopinavir/ritonavir

Lopinavir/ritonavir:

Ne preporučuje se

(400 mg dvaput na dan /100 mg

Nema značajnog učinka na

prilagođavati dozu. Povećana

dvaput na dan /245 mg jedanput

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru može

na dan )

lopinavira/ritonavira.

pojačati štetne događaje

 

Tenofovir:

povezane s tenofovirom,

 

AUC: ↑ 32%

uključujući poremećaje

 

Cmax: ↔

bubrega. Funkciju bubrega

 

Cmin: ↑ 51%

treba pomno pratiti (vidjeti

 

 

dio 4.4).

 

 

 

Darunavir/ritonavir

Darunavir:

Ne preporučuje se

(300 mg/100 mg dvaput na dan /

Nema značajnog učinka na

prilagođavati dozu. Povećana

245 mg jedanput na dan )

farmakokinetičke parametre

izloženost tenofoviru može

 

darunavira/ritonavira.

pojačati štetne događaje

 

Tenofovir:

povezane s tenofovirom,

 

AUC: ↑ 22%

uključujući poremećaje

 

Cmin: ↑ 37%

bubrega. Funkciju bubrega

 

 

treba pomno pratiti (vidjeti

 

 

dio 4.4).

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Didanozin

Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i

Istodobna primjena

 

didanozina rezultira 40 - 60%-tnim

tenofovirdizoproksila i

 

povećanjem sistemske izloženosti

didanozina se ne preporučuje

 

didanozinu, što može povećati rizik od

(vidjeti dio 4.4).

 

nuspojava povezanih s didanozinom.

 

 

Rijetko su zabilježeni pankreatitis i

 

 

laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

 

 

Istodobna primjena tenofovirdizoproksila i

 

 

didanozina u dozi od 400 mg na dan bila je

 

 

povezana sa značajnim smanjenjem broja

 

 

CD4 stanica, moguće zbog unutarstanične

 

 

interakcije koja je povećala razine

 

 

fosforiliranog (tj. aktivnog) didanozina.

 

 

Smanjena doza didanozina od 250 mg,

 

 

primijenjena istodobno s terapijom

 

 

tenofovirdizoproksilom, bila je povezana s

 

 

izvješćima o visokoj stopi virološkog

 

 

neuspjeha unutar nekoliko testiranih

 

 

kombinacija za liječenje infekcije virusom

 

 

HIV-1.

 

 

 

 

Adefovirdipivoksil

AUC: ↔

Tenofovirdizoproksil ne

 

Cmax: ↔

smije se primjenjivati

 

 

istodobno s

 

 

adefovirdipivoksilom

 

 

(vidjeti dio 4.4).

 

 

 

Entekavir

AUC: ↔

Nema klinički značajnih

 

Cmax: ↔

farmakokinetičkih interakcija

 

 

kada se tenofovirdizoproksil

 

 

istodobno primjenjuje s

 

 

entekavirom.

 

 

 

Antivirusni lijekovi za virus hepatitisa C

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Povećane koncentracije

(90 mg/400 mg jedanput na

AUC: ↑ 96%

tenofovira u plazmi uslijed

dan) +

Cmax: ↑ 68%

istodobne primjene

atazanavir/ritonavir

Cmin: ↑ 118%

tenofovirdizoproksila,

(300 mg jedanput na dan /

 

ledipasvira/sofosbuvira i

100 mg jedanput na dan ) +

Sofosbuvir:

atazanavira/ritonavira mogu

emtricitabin/

AUC: ↔

povećati nuspojave povezane

tenofovirdizoproksil

Cmax: ↔

s tenofovirdizoproksilom,

(200 mg/245 mg jedanput na

 

uključujući poremećaje

dan)1

GS-3310072:

bubrega. Sigurnost

 

AUC: ↔

tenofovirdizoproksila

 

Cmax: ↔

prilikom primjene uz

 

Cmin: ↑ 42%

ledipasvir/sofosbuvir i

 

 

farmakokinetički pojačivač

 

Atazanavir:

(npr. ritonavir ili kobicistat)

 

AUC: ↔

nije ustanovljena.

 

Cmax: ↔

Ovu je kombinaciju potrebno

 

Cmin: ↑ 63%

 

 

primjenjivati uz oprez i često

 

Ritonavir:

praćenje bubrežne funkcije,

 

AUC: ↔

ako alternativna terapija nije

 

Cmax: ↔

dostupna (vidjeti dio 4.4).

 

Cmin: ↑ 45%

 

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47%

Cmin: ↑ 47%

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

(90 mg/400 mg jedanput na dan)

AUC: ↔

+ darunavir/ritonavir

Cmax: ↔

(800 mg jedanput na dan

Cmin: ↔

/100 mg jedanput na dan )

 

+ emtricitabin/

Sofosbuvir:

tenofovirdizoproksil

AUC: ↓ 27%

(200 mg/245 mg jedanput na

Cmax: ↓ 37%

dan)1

GS-3310072:

 

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

 

Darunavir:

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

 

Ritonavir:

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↑ 48%

 

Emtricitabin:

 

AUC: ↔

 

Cmax: ↔

 

Cmin: ↔

 

Tenofovir:

 

AUC: ↑ 50%

 

Cmax: ↑ 64%

 

Cmin: ↑ 59%

 

 

Povećane koncentracije tenofovira u plazmi uslijed istodobne primjene tenofovirdizoproksila, ledipasvira/sofosbuvira i darunavira/ritonavira mogu povećati nuspojave povezane s tenofovirdizoproksilom, uključujući poremećaje bubrega. Sigurnost tenofovirdizoproksila prilikom primjene uz ledipasvir/sofosbuvir i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena.

Ovu je kombinaciju potrebno primjenjivati uz oprez i često praćenje bubrežne funkcije, ako alternativna terapija nije dostupna (vidjeti dio 4.4).

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Ne preporučuje se

(90 mg/400 mg jedanput na dan)

AUC: ↓ 34%

prilagođavati dozu. Povećana

+ efavirenz/emtricitabin/

Cmax: ↓ 34%

izloženost tenofoviru može

tenofovirdizoproksil

Cmin: ↓ 34%

pojačati nuspojave povezane s

(600 mg/200 mg/245 mg

 

tenofovirdizoproksilom,

jedanput na dan )

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje

 

AUC: ↔

bubrega. Funkciju bubrega

 

Cmax: ↔

treba pomno pratiti (vidjeti

 

GS-3310072:

dio 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Efavirenz:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 98%

 

 

Cmax: ↑ 79%

 

 

Cmin: ↑ 163%

 

 

 

 

Ledipasvir/sofosbuvir

Ledipasvir:

Ne preporučuje se

(90 mg/400 mg jedanput na dan)

AUC: ↔

prilagođavati dozu. Povećana

+ emtricitabin/rilpivirin/

Cmax: ↔

izloženost tenofoviru može

tenofovirdizoproksil

Cmin: ↔

pojačati nuspojave povezane s

(200 mg/25 mg/245 mg

 

tenofovirdizoproksilom,

jedanput na dan )

Sofosbuvir:

uključujući poremećaje

 

AUC: ↔

bubrega. Funkciju bubrega

 

Cmax: ↔

treba pomno pratiti (vidjeti

 

GS-3310072

dio 4.4).

 

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Emtricitabin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Rilpivirin:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 40%

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 91%

 

 

 

 

Sofosbuvir

Sofosbuvir:

Nije potrebno prilagođavati

(400 mg jedanput na dan )

AUC: ↔

dozu.

+ efavirenz/emtricitabin/

Cmax: ↓ 19%

 

tenofovirdizoproksil

 

 

(600 mg/200 mg/245 mg

GS-3310072:

 

jedanput na dan )

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 23%

 

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25%

Cmin: ↔

1 Podaci generirani prilikom simultanog doziranja s ledipasvirom/sofosbuvirom. Primjena s vremenskim odmakom (u razmaku od 12 sati) dala je slične rezultate.

2 Najzastupljeniji metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil primjenjivao istodobno s emtricitabinom, lamivudinom, indinavirom, efavirenzom, nelfinavirom, sakvinavirom (pojačanim ritonavirom), metadonom, ribavirinom, rifampicinom, takrolimusom ili hormonskim kontraceptivom norgestimatom/etinilestradiolom.

Tenofovirdizoproksil mora se uzimati s hranom jer hrana povećava bioraspoloživost tenofovira (vidjeti dio 5.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ograničeni podaci u trudnica (između 300 i 1000 trudnoća) ukazuju da tenofovirdizoproksil ne uzrokuje malformacije ili da nema fetalni/neonatalni toksični učinak. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Može se razmotriti primjena tenofovirdizoproksila tijekom trudnoće, ako je neophodno.

Dojenje

Pokazalo se da se tenofovir izlučuje u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učinku tenofovira na novorođenčad/dojenčad. Stoga se Tenofovir disoproxil Zentiva ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene zaražene HIV-om i HBV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a ili HBV-a na dojenče.

Plodnost

Klinički podaci o učinku tenofovirdizoproksila na plodnost su ograničeni. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke tenofovirdizoproksila na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike je potrebno obavijestiti da je tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom zabilježena omaglica.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

HIV-1 i hepatitis B: U bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil prijavljeni su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u bolesnika koji primaju Tenofovir disoproxil Zentiva (vidjeti dio 4.4).

HIV-1: Može se očekivati da će približno jedna trećina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Te su reakcije obično blagi do umjereni gastrointestinalni događaji. Približno 1% odraslih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom prekinulo je liječenje zbog gastrointestinalnih događaja.

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Tenofovir disoproxil Zentiva i didanozina jer to može dovesti do povećanog rizika od nuspojava (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B: Može se očekivati da će približno jedna četvrtina bolesnika razviti nuspojave nakon liječenja tenofovirdizoproksilom, koje su većinom blage. U kliničkim ispitivanjima s bolesnicima zaraženima HBV-om, najčešće prijavljena nuspojava tenofovirdizoproksila bila je mučnina (5,4%).

Akutna egzacerbacija hepatitisa prijavljena je u bolesnika koji su se liječili, kao i u onih koji su prekinuli terapiju hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Procjena nuspojava tenofovirdizoproksila temelji se na sigurnosnim podacima prikupljenima u kliničkim ispitivanjima i razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Sve su nuspojave prikazane u Tablici 2.

Klinička ispitivanja kod infekcije virusom HIV-1: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima kod infekcije virusom HIV-1 temelji se na iskustvu iz dva ispitivanja sa 653 prethodno liječena bolesnika koji su tijekom 24 tjedna primali tenofovirdizoproksil (n = 443) ili placebo (n = 210) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima te iz dvostruko slijepog komparativnog kontroliranog ispitivanja u kojem je 600 prethodno neliječenih bolesnika tijekom 144 tjedna primalo tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg (n = 299) ili stavudin (n = 301) u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom.

Klinička ispitivanja kod hepatitisa B: Procjena nuspojava u kliničkim ispitivanjima kod hepatitisa B temelji se prvenstveno na iskustvu iz dva dvostruko slijepa komparativna kontrolirana ispitivanja u kojima je 641 odrastao bolesnik s kroničnim hepatitisom B i kompenziranom bolešću jetre primao liječenje tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg na dan (n = 426) ili adefovirdipivoksilom u dozi od 10 mg na dan (n = 215) tijekom 48 tjedana. Nuspojave primijećene tijekom kontinuiranog liječenja do 384. tjedna bile su u skladu sa sigurnosnim profilom tenofovirdizoproksila. Nakon početnog smanjenja od približno -4,9 ml/min (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) odnosno -3,9 ml/min/1,73 m2 (prema jednadžbi za prilagodbu dijete kod bubrežne bolesti [engl. modification of diet in renal disease, MDRD]) nakon prva 4 tjedna liječenja, brzina godišnjeg smanjenja bubrežne funkcije od početne vrijednosti zabilježena u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom iznosila je -1,41 ml/min godišnje (prema Cockcroft-Gaultovoj jednadžbi) i -0,74 ml/min/1,73 m2 godišnje (prema MDRD jednadžbi).

Bolesnici s dekompenziranom bolešću jetre: Sigurnosni profil tenofovirdizoproksila u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre procijenjen je u dvostruko slijepom kontroliranom ispitivanju s aktivnom kontrolom (GS-US-174-0108) u kojem su odrasli bolesnici liječeni tenofovirdizoproksilom

(n = 45) ili emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (n = 45) ili entekavirom (n = 22) tijekom 48 tjedana.

U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil, 7% bolesnika prekinulo je liječenje zbog nekog štetnog događaja, 9% bolesnika imalo je potvrđen porast vrijednosti kreatinina u serumu od ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu vrijednost fosfata u serumu od < 2 mg/dl do 48. tjedna; nije bilo statistički značajnih razlika između objedinjenih skupina koje su primale tenofovirdizoproksil i skupine koja je primala entekavir. Nakon 168 tjedana, 16% (7/45) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 4% (2/45) bolesnika u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) bolesnika u skupini liječenoj entekavirom doživjelo je neuspjeh liječenja zbog nepodnošenja lijeka. Trinaest posto (6/45) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 13% (6/45) bolesnika u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) bolesnika u skupini liječenoj entekavirom imalo je potvrđen porast vrijednosti kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđenu vrijednost fosfata u serumu < 2 mg/dl.

U 168. tjednu, u ovoj populaciji bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre stopa smrtnosti iznosila je 13% (6/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 11% (5/45) u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 14% (3/22) u skupini liječenoj entekavirom. Stopa hepatocelularnog karcinoma iznosila je 18% (8/45) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom, 7% (3/45) u skupini liječenoj emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom i 9% (2/22) u skupini liječenoj entekavirom.

Ispitanici s visokim početnim CPT rezultatom imali su veći rizik za razvoj ozbiljnih štetnih događaja (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B rezistentnim na lamivudin: Nisu zabilježene nove nuspojave na tenofovirdizoproksil u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (GS-US-174-0121) u kojem je 280 bolesnika rezistentnih na lamivudin 240 tjedana primalo liječenje tenofovirdizoproksilom

(n = 141) odnosno liječenje emtricitabinom/ tenofovirdizoproksilom (n = 139).

Nuspojave za koje se smatra da su (barem moguće) povezane s liječenjem, navedene su u sljedećoj Tablici 2 po organskim sustavima i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) ili rijetko ( ≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava povezanih s tenofovirdizoproksilom na temelju kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja u promet

Učestalost

Tenofovirdizoproksil

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Vrlo često:

hipofosfatemija1

Manje često:

hipokalijemija1

Rijetko:

laktacidoza

Poremećaji živčanog

sustava:

Vrlo često:

omaglica

Često:

glavobolja

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

proljev, povraćanje, mučnina

Često:

bol u abdomenu, distenzija abdomena, flatulencija

Manje često:

pankreatitis

Poremećaji jetre i

žuči:

Često:

povišene vrijednosti transaminaza

Rijetko:

hepatička steatoza, hepatitis

Poremećaji kože i

potkožnog tkiva:

Vrlo često:

osip

Rijetko:

angioedem

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Manje često:

rabdomioliza1, mišićna slabost1

 

osteomalacija (koja se očituje bolovima u kostima i rijetko pridonosi

Rijetko:

prijelomima)1, 2, miopatija1

Poremećaji bubrega

i mokraćnog sustava:

Manje često:

povišene vrijednosti kreatinina, proksimalna bubrežna tubulopatija

 

(uključujući Fanconijev sindrom)

 

 

Rijetko:

akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega, akutna tubularna nekroza,

 

nefritis (uključujući akutni intersticijski nefritis)2, nefrogeni diabetes

 

insipidus

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Vrlo često:

astenija

Često:umor

1Ova nuspojava može nastupiti kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

2Ova je nuspojava prepoznata tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ali nije opažena u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima niti u programu proširenog pristupa terapiji tenofovirdizoproksilom. Kategorija učestalosti procijenjena je statističkim izračunom na temelju ukupnog broja bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa terapiji (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

HIV-1 i hepatitis B:

Oštećenje funkcije bubrega

Tenofovir disoproxil Zentiva može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak sigurnosnog profila). Proksimalna bubrežna tubulopatija u načelu se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. Međutim, u nekih se bolesnika smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom. Bolesnici s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su bolesnici s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili bolesnici koji istodobno primaju nefrotoksične lijekove) izloženi su povećanom riziku od nepotpunog oporavka bubrežne funkcije usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

HIV-1:

Interakcija s didanozinom

Ne preporučuje se istodobna primjena tenofovirdizoproksila i didanozina, jer rezultira 40 - 60%-tnim povećanjem sistemske izloženosti didanozinu, što može povećati rizik od nuspojava povezanih s didanozinom (vidjeti dio 4.5). Rijetko su zabilježeni pankreatitis i laktacidoza, ponekad sa smrtnim ishodom.

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine i te razina lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvođenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Hepatitis B:

Egzacerbacije hepatitisa tijekom liječenja

U ispitivanjima s bolesnicima koji prethodno nisu primali nukleozidne lijekove, u 2,6% bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom zabilježeno je povišenje razine ALT-a tijekom liječenja > 10 puta iznad gornje granice normale (GGN) i > 2 puta više od početnih vrijednosti. Povišenja razina ALT-a nastupala su nakon medijana od 8 tjedana, povukla su se s nastavkom liječenja i u većini su slučajeva bila povezana sa smanjenjem virusnog opterećenja od ≥ 2 log10 kopija/ml koje je prethodilo ili je koincidiralo s povišenjem razine ALT-a. Tijekom liječenja preporučuje se povremeno praćenje jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4).

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja

U bolesnika zaraženih HBV-om pojavili su se klinički i laboratorijski dokazi egzacerbacija hepatitisa nakon prekida terapije HBV-a (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

HIV-1

Procjena nuspojava temelji se na dva randomizirana ispitivanja (ispitivanja GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) u kojima su 184 pedijatrijska bolesnika zaražena virusom HIV-1 (u dobi od 2 do < 18 godina) liječena tenofovirdizoproksilom (n = 93) ili su primala placebo/aktivni usporedni lijek (n = 91) u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima tijekom 48 tjedana (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u pedijatrijskih bolesnika koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilom bile su u skladu s onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8

Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U pedijatrijskih je bolesnika prijavljeno smanjenje mineralne gustoće kostiju. U adolescenata zaraženih virusom HIV-1, Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži od onih zabilježenih u ispitanika koji su primali placebo. U djece zaražene virusom HIV-1, Z-rezultati mineralne gustoće kostiju opaženi u ispitanika koji su prebačeni na tenofovirdizoproksil bili su niži od onih zabilježenih u ispitanika koji su ostali na režimu liječenja stavudinom ili zidovudinom (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilu: 312 tjedana) prekinula su liječenje zbog nuspojava koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji. Procijenjene vrijednosti brzine glomerularne filtracije (GFR) u sedam bolesnika iznosile su između 70 i 90 ml/min/1,73 m2. Među njima su dva bolesnika imala klinički značajan pad procijenjenog GFR-a koji se poboljšao nakon prekida primjene tenofovirdizoproksila.

Kronični hepatitis B

Procjena nuspojava temelji se na jednom randomiziranom ispitivanju (ispitivanje GS-US-174-0115) u 106 adolescentnih bolesnika (u dobi od 12 do < 18 godina) s kroničnim hepatitisom B koji su primali liječenje tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n = 52) ili placebo (n = 54) tijekom 72 tjedna.

Nuspojave opažene u adolescentnih bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom bile su u skladu s onima opaženima u kliničkim ispitivanjima tenofovirdizoproksila u odraslih (vidjeti dio 4.8 Tablični prikaz nuspojava i 5.1).

U adolescenata zaraženih HBV-om opaženo je smanjenje mineralne gustoće kostiju. Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju opaženi u ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil bili su niži od onih zabilježenih u ispitanika koji su primali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Tenofovirdizoproksil se nije ispitivao u bolesnika starijih od 65 godina. Kod starijih bolesnika postoji veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, pa je stoga potreban oprez prilikom liječenja starijih bolesnika tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Tenofovirdizoproksil može prouzročiti bubrežnu toksičnost, pa se preporučuje pomno praćenje funkcije bubrega u odraslih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega koji se liječe lijekom Tenofovir disoproxil Zentiva (vidjeti dio 4.2, 4.4 i 5.2). Ne preporučuje se primjena tenofovirdizoproksila u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

U slučaju predoziranja bolesnik mora biti pod praćenjem zbog moguće pojave znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Zbrinjavanje

Tenofovir se može ukloniti hemodijalizom; medijan klirensa tenofovira hemodijalizom iznosi 134 ml/min. Nije poznato može li se tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu: nukleozidni i nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze,

ATK oznaka: J05AF07

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Tenofovirdizoproksilfosfat je fosfatna sol predlijeka tenofovirdizoproksila. Tenofovirdizoproksil se apsorbira i pretvara u djelatnu tvar tenofovir, koja je nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog. Nakon toga konstitucijski eksprimirani stanični enzimi pretvaraju tenofovir u aktivni metabolit, tenofovirdifosfat, koji obavezno završava lanac. Tenofovirdifosfat ima unutarstanični poluvijek od 10 sati u aktiviranim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) i 50 sati u mirujućim MSPK. Tenofovirdifosfat inhibira reverznu transkriptazu virusa HIV-1 i polimerazu virusa HBV izravno se natječući za vezno mjesto s prirodnim deoksiribonukleotidnim supstratom i, nakon ugradnje u DNK, završetkom DNK lanca. Tenofovirdifosfat je slab inhibitor staničnih polimeraza α, β, i γ. U koncentracijama do 300 µmol/l tenofovir nije pokazao učinak na sintezu mitohondrijske DNK niti na stvaranje mliječne kiseline u testovima in vitro.

Podaci koji se odnose na HIV

Antivirusna aktivnost na HIV in vitro: Koncentracija tenofovira koja je potrebna za 50%-tnu inhibiciju (EC50) laboratorijskog soja divljeg tipa HIV-1IIIB iznosi 1-6 µmol/l u limfoidnim staničnim linijama i 1,1 µmol/l za primarne izolate virusa HIV-1 podtipa B u MSPK. Tenofovir također djeluje na HIV-1 podtipove A, C, D, E, F, G, i O te na HIVBaL u primarnim stanicama monocita/makrofaga. Tenofovir pokazuje aktivnost in vitro protiv virusa HIV-2, uz EC50 od 4,9 µmol/l u MT-4 stanicama.

Rezistencija: Sojevi HIV-1 smanjene osjetljivosti na tenofovir i s mutacijom reverzne transkriptaze K65R izdvojeni su in vitro i u nekih bolesnika (vidjeti odlomak Klinička djelotvornost i sigurnost). Treba izbjegavati tenofovirdizoproksil u bolesnika prethodno liječenih antiretrovirusnim lijekovima koji su zaraženi sojem koji nosi mutaciju K65R (vidjeti dio 4.4). Uz to, tenofovirom je izdvojena supstitucija K70E u reverznoj transkriptazi virusa HIV-1, koja rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na tenofovir.

U kliničkim ispitivanjima s prethodno liječenim bolesnicima ocjenjivala se anti-HIV aktivnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg protiv sojeva virusa HIV-1 rezistentnih na nukleozidne inhibitore. Rezultati upućuju na to da su bolesnici u kojih je HIV eksprimirao 3 ili više mutacija povezanih s analogom timidina (engl. thymidine-analoque associated mutations, TAM) koje su uključivale mutaciju reverzne transkriptaze M41L ili L210W, pokazali smanjeni odgovor na terapiju tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci tenofovirdizoproksila u prethodno liječenih i još neliječenih odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 dokazani su u ispitivanjima u trajanju od 48 tjedana odnosno 144 tjedna.

U ispitivanju GS-99-907 sudjelovalo je 550 prethodno liječenih odraslih bolesnika koji su primali placebo ili tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg tijekom 24 tjedna. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 427 stanica/mm3, srednja početna vrijednost razine HIV-1 RNK u plazmi bila je 3,4 log10 kopija/ml (78% bolesnika imalo je virusno opterećenje < 5000 kopija/ml), a srednja vrijednost trajanja prethodnog liječenja HIV-a iznosila je 5,4 godine. Početna genotipska analiza izolata HIV-a u 253 bolesnika otkrila je da je 94% bolesnika imalo HIV-1 mutacije koje su uzrokovale rezistenciju povezane s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, 58% je imalo mutacije povezane s inhibitorima proteaze, a 48% ih je imalo mutacije povezane s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

U 24. tjednu, vremenski ponderirana prosječna promjena od početne vrijednosti izražena kao log10 razine HIV-1 RNK (DAVG24) u plazmi iznosila je -0,03 log10 kopija/ml kod primatelja placeba, a -0,61 log10 kopija/ml kod primatelja tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg (p < 0,0001). Opažena je statistički značajna razlika u korist tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u 24. tjednu (DAVG24) u vremenski ponderiranoj prosječnoj promjeni broja CD4 stanica od početne vrijednosti (+13 stanica/mm3 za tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg naspram -11 stanica/mm3 za placebo, p- vrijednost = 0,0008). Antivirusni odgovor na tenofovirdizoproksil održao se tijekom 48 tjedana (DAVG48 iznosio je -0,57 log10 kopija/ml, a udio bolesnika s razinom HIV-1 RNK ispod 400 odnosno 50 kopija/ml iznosio je 41% odnosno 18%). Osam (2%) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg razvilo je mutaciju K65R unutar prvih 48 tjedana.

U dvostruko slijepoj fazi ispitivanja s aktivnom kontrolom GS-99-903, koja je trajala 144 tjedna, ocjenjivale su se djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u usporedbi sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u odraslih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnom terapijom. Srednja početna vrijednost broja CD4 stanica bila je 279 stanica/mm3, srednja početna vrijednost razine HIV-1 RNK u plazmi bila je 4,91 log10 kopija/ml, 19% bolesnika imalo je simptomatsku infekciju virusom HIV-1, a 18% ih je imalo AIDS. Bolesnici su bili stratificirani prema početnoj vrijednosti HIV-1 RNK i broju CD4 stanica. Četrdeset i tri posto bolesnika imalo je početno virusno opterećenje > 100 000 kopija/ml, a 39% je imalo broj CD4 stanica < 200 stanica/ml.

Analiza bolesnika koje se namjeravalo liječiti (podaci koji su nedostajali i promjena antiretrovirusne terapije (ART) smatrale su se neuspjehom) pokazala je da je udio bolesnika s razinom HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml u 48. tjednu liječenja bio 80% odnosno 76% u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg u usporedbi s 84% odnosno 80% u skupini koja je primala stavudin. U 144. tjednu, udio bolesnika s razinom HIV-1 RNK ispod 400 kopija/ml odnosno 50 kopija/ml iznosio je 71%, odnosno 68% u skupini liječenoj tenofovirdisoproksilom u dozi od

245 mg u usporedbi sa 64% odnosno 63% u skupini liječenoj stavudinom.

Prosječna promjena od početne vrijednosti za HIV-1 RNK i broj CD4 stanica u 48. tjednu liječenja bila je slična u obje terapijske skupine (-3,09 i -3,09 log10 kopija/ml; +169 i 167 stanica/mm3 u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg odnosno u skupini liječenoj stavudinom). U

144. tjednu liječenja, prosječna promjena od početne vrijednosti ostala je slična u obje liječene skupine (-3,07 i -3,03 log10 kopija/ml; +263 i +283 stanice/mm3 u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg odnosno u skupini liječenoj stavudinom). Primijećen je dosljedan odgovor na liječenje

tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg bez obzira na početnu vrijednost HIV-1 RNK i broj CD4 stanica.

Mutacija K65R pojavila se u bolesnika u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u nešto višem postotku nego u skupini koja je primala aktivan kontrolni lijek (2,7% naspram 0,7%). U svim je slučajevima rezistencija na efavirenz ili lamivudin prethodila ili koincidirala s razvojem K65R. U skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg, 8 bolesnika imalo je HIV koji je sadržavao mutaciju K65R, koja se u njih 7 pojavila tijekom prvih 48 tjedana liječenja, a u posljednjeg bolesnika u 96. tjednu. Do 144. tjedna nije zapažen nikakav daljnji razvoj mutacije K65R. Jedan bolesnik u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg razvio je supstituciju K70E u virusu. Ni genotipske ni fenotipske analize nisu pružile dokaze drugih putova rezistencije na tenofovir.

Podaci koji se odnose na HBV

Antivirusna aktivnost na HBV in vitro: Antivirusna aktivnost tenofovira protiv HBV-a in vitro analizirana je u staničnoj liniji HepG2 2.2.15. Vrijednosti EC50 za tenofovir kretale su se u rasponu od 0,14 do 1,5 µmol/l, uz vrijednosti CC50 (50% citotoksične koncentracije) > 100 µmol/l.

Rezistencija: Nisu zabilježene mutacije HBV-a povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil (vidjeti Klinička djelotvornost i sigurnost). U staničnim testovima sojevi HBV-a koji eksprimiraju mutacije rtV173L, rtL180M i rtM204I/V povezane s rezistencijom na lamivudin i telbivudin pokazali su za 0,7 do 3,4 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi HBV-a koji eksprimiraju mutacije rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V i rtM250V povezane s rezistencijom na entekavir, pokazali za 0,6 do 6,9 puta veću osjetljivost na tenofovir od divljeg tipa virusa. Sojevi HBV-a koji eksprimiraju mutacije rtA181V i rtN236T povezane s rezistencijom na adefovir pokazali za 2,9 do 10 puta veću osjetljivost na tenofovir od virusa divljeg tipa. Virusi koji sadrže mutaciju rtA181T ostali su osjetljivi na tenofovir, uz vrijednosti EC50 za 1,5 puta više od onih divljeg tipa virusa.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Koristi tenofovirdizoproksila kod kompenzirane i dekompenzirane bolesti dokazane su na temelju viroloških, biokemijskih i seroloških odgovora u odraslih bolesnika s HBeAg-pozitivnim i HBeAg negativnim kroničnim hepatitisom B. Liječeni su bolesnici uključivali one koji nisu bili prethodno liječeni, one koji su prethodno bili liječeni lamivudinom ili prethodno liječeni adefovirdipivoksilom te bolesnike koji su na početku liječenja zbog mutacije bili rezistentni na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil. Koristi su također dokazane na temelju histoloških odgovora u kompenziranih bolesnika.

Iskustva u bolesnika s kompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu (ispitivanja GS-US-174-0102 i GS- US-174-0103)

Rezultati dobiveni tijekom 48 tjedana iz dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja faze III u kojima se tenofovirdizoproksil uspoređivao s adefovirdipivoksilom u odraslih bolesnika s kompenziranom bolešću jetre prikazani su u Tablici 3. Ispitivanje GS-US-174-0103 provodilo se s 266 (randomiziranih i liječenih) bolesnika HBeAg-pozitivnih, a ispitivanje GS-US-174-0102 provodilo se s 375 (randomiziranih i liječenih) bolesnika negativnih na HBeAg i pozitivnih na HBeAb.

U oba se ova ispitivanja tenofovirdizoproksil pokazao značajno superiornijim adefovirdipivoksilu s obzirom na primarnu mjeru ishoda za djelotvornost, a to je bio potpun odgovor na liječenje (definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodellove fibroze). Liječenje tenofovirdizoproksilom u dozi od

245 mg bilo je povezano i sa značajno većim udjelom bolesnika koji su postigli razinu HBV DNK

< 400 kopija/ml, u usporedbi s primjenom 10 mg adefovirdipivoksila. Oba liječenja ostvarila su slične rezultate s obzirom na histološki odgovor (definiran kao poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodellove fibroze) u 48. tjednu (vidjeti Tablicu 3 u nastavku).

U ispitivanju GS-US-174-0103, normaliziranu razinu ALT-a i nestanak HBsAg u 48. tjednu ostvario je značajno veći udio bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom u odnosu na skupinu koja je primala adefovirdipivoksil (vidjeti Tablicu 3).

Tablica 3: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u 48. tjednu

 

Ispitivanje 174-0102

Ispitivanje 174-0103

 

(HBeAg-negativni bolesnici)

(HBeAg-pozitivni bolesnici)

Parametar

Tenofovir-

Adefovir-

Tenofovir-

Adefovir-

 

dizoproksil

dipivoksil

dizoproksil

dipivoksil

 

245 mg

10 mg

245 mg

10 mg

 

n = 250

n = 125

n = 176

n = 90

 

 

 

 

 

Potpun

71*

67*

odgovor (%)a

 

 

 

 

Histologija

 

 

 

 

Histološki odgovor

(%)b

 

 

 

 

Medijan smanjenja

 

 

 

 

HBV DNK od

 

 

 

 

početne vrijednostic

-4,7*

-4,0

-6,4*

-3,7

(log10 kopija/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

HBV DNk (%)

 

 

 

 

< 400 kopija /ml

93*

76*

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT (%)

 

 

 

 

Normaliziran ALTd

68*

Serologija (%)

 

 

 

 

nestanak HBeAg /

n/p

n/p

22/21

18/18

serokonverzija

 

 

 

 

nestanak HBsAg /

3*/1

serokonverzija

 

 

 

 

*p-vrijednost naspram adefovirdipivoksila < 0,05.

a Potpun odgovor definiran kao razine HBV DNK < 400 kopija/ml i poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici od najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

b Poboljšanje rezultata na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici od najmanje 2 boda bez pogoršanja Knodellove fibroze.

c Medijan promjene HBV DNK od početnih vrijednosti samo odražava razliku između početne razine HBV DNK i granice detekcije (engl. limit of detection, LOD) testa.

d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike koji su na početku ispitivanja imali vrijednosti ALT-a iznad gornje granice normale.

n/p= nije primjenjivo.

Tenofovirdizoproksil je bio povezan sa značajno većim udjelom bolesnika s nemjerljivom razinom HBV DNK (< 169 kopija/ml [< 29 IU/ml]; granica kvantifikacije Roche Cobas Taqman testa na HBV) u usporedbi s adefovirdipivoksilom (ispitivanje GS-US-174-0102: 91% odnosno 56% i ispitivanje GS- US-174-0103: 69%, odnosno 9%).

Uzimajući u obzir oba ispitivanja GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom bio je usporediv u bolesnika prethodno liječenih nukleozidima (n = 51) i bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni nukleozidima (n = 375) te u bolesnika s normalnom razinom ALT-a (n = 21) i abnormalnom razinom ALT-a (n = 405) na početku ispitivanja. Četrdeset i devet od 51 bolesnika koji je primao nukleozide prethodno je bilo liječeno lamivudinom. U 73% bolesnika koji su primali nukleozide i 69% bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozide ostvaren je potpun odgovor na liječenje; 90% bolesnika koji su primali nukleozide i 88% bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozide postigli su supresiju HBV DNK na razinu od < 400 kopija/ml. Svi bolesnici s

normalnom početnom razinom ALT-a i 88% bolesnika s abnormalnom početnom razinom ALT-a postigli su supresiju HBV DNK na razinu od < 400 kopija/ml.

Iskustva nakon 48. tjedna u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103

U ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103, nakon dvostruko slijepog liječenja tijekom

48 tjedana (tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg ili adefovirdipivoksil u dozi od 10 mg) bolesnici su bez prekida terapije prešli na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom. U ispitivanju GS-US-174-0102, 77% bolesnika nastavilo je liječenje tijekom 384 tjedna, dok je u ispitivanju GS-US-174-0103 to učinilo 61% bolesnika. Virusna supresija te biokemijski i serološki odgovori održali su se uz kontinuirano liječenje tenofovirdizoproksilom u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu (vidjeti Tablice 4 i 5 u nastavku).

Tablica 4: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-negativnih bolesnika u 96.,

144.,192., 240., 288. i 384. tjednu otvorenog liječenja

Ispitivanje 174-0102 (HBeAg-negativni bolesnici)

Parametara

 

Tenofovirdizoproksil 245 mg

 

Adefovirdipivoksil 10 mg, prebačeni na

 

 

 

 

 

n = 250

 

 

 

tenofovirdizoproksil 245 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 125

 

 

 

Tjedan

96b

144e

 

192g

240i

288l

384o

96c

144f

192h

 

240j

288m

384p

 

HBV DNK (%)

 

 

 

< 400 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT (%)

 

 

 

Normaliziran

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALTd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serologija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak HBeAg /

n/p

n/p

 

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

n/p

 

n/p

n/p

n/p

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak HBsAg /

 

1/1n

 

0/0k

1/1n

1/1n

serokonverzija

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a Temelji se na algoritmu

dugoročne

ocjene (engl. Long Term

Evaluation, LTE analiza) –

Bolesnici

koji su

prekinuli

sudjelovanje u ispitivanju u bilo kojem trenutku prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 48 tjedana njegove otvorene primjene.

c 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 48 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike koji su na početku ispitivanja imali vrijednosti ALT-a iznad gornje granice normale.

e 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 96 tjedana njegove otvorene primjene.

f 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 96 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. g 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 144 tjedna njegove otvorene primjene.

h 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 144 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. i 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 192 tjedna njegove otvorene primjene.

j 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 192 tjedna otvorene primjene tenofovirdizoproksila. k Jedan bolesnik u ovoj skupini postao je HBsAg-negativan prvi put na kontroli u 240. tjednu i bio je u ispitivanju u vrijeme prestanka prikupljanja podataka. Međutim, u tog je ispitanika nestanak HBsAg konačno potvrđen pri sljedećoj kontroli.

l 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 240 tjedana njegove otvorene primjene.

m 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 240 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. n Prikazane brojke su kumulativni postoci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizoproksilom (KM-TDF).

o 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 336 tjedana njegove otvorene primjene.

p 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 336 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. n/p = nije primjenjivo

Tablica 5: Parametri djelotvornosti u kompenziranih HBeAg-pozitivnih bolesnika u 96., 144., 192., 240., 288. i 384. tjednu liječenja otvorenog liječenja

Ispitivanje 174-0103 (HBeAg-pozitivni bolesnici)

Parametara

 

Tenofovirdizoproksil 245 mg

 

Adefovirdipivoksil 10 mg, prebačeni na

 

 

 

n = 176

 

 

 

tenofovirdizoproksil 245 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 90

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tjedan

96b

144e

192h

240j

288m

384o

96c

144f

192i

240k

288n

384p

HBV DNK (%)

< 400 kopija/ml

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 69 IU/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT (%)

Normaliziran

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ALTd

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Serologija (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nestanak HBeAg /

26/

29/

34/

38/

37/

30/

24/

33/

36/

38/

40/

35/

serokonverzija

 

nestanak HBsAg /

8/

11/

11/

12/

15/

6/

8/

8/

10/

11/

13/

serokonverzija

 

6g

8g

8l

8l

12l

7g

7g

10l

10l

11l

a Temelji se na algoritmu dugoročne ocjene (LTE analiza) – Bolesnici koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju u bilo kojem trenutku prije 384. tjedna zbog postizanja protokolom definirane mjere ishoda i oni koji su dovršili 384 tjedna liječenja uključeni su u nazivnik.

b 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 48 tjedana njegove otvorene primjene.

c 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 48 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. d Populacija korištena za analizu normalizacije ALT-a uključivala je samo bolesnike koji su na početku ispitivanja imali vrijednosti ALT-a iznad gornje granice normale.

e 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 96 tjedana njegove otvorene primjene.

f 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 96 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

g Prikazane brojke su kumulativni postoci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi uključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizoproksilom (KM-ITT).

h 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 144 tjedna njegove otvorene primjene.

i 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 144 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. j 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 192 tjedna njegove otvorene primjene.

k 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 192 tjedna otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

l Prikazane brojke su kumulativni postoci koji se temelje na Kaplan-Meierovoj analizi isključujući podatke prikupljene nakon dodavanja emtricitabina otvorenom liječenju tenofovirdizoproksilom (KM-TDF).

m 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 240 tjedana njegove otvorene primjene.

n 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 240 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila. o 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 336 tjedana njegove otvorene primjene.

p 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 336 tjedana otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

Upareni rezultati biopsije jetre na početku i u 240. tjednu ispitivanja bili su dostupni za 331/489 bolesnika koji su ostali u ispitivanjima GS-US-174-0102 i GS-US-174-0103 u 240. tjednu (vidjeti Tablicu 6 u nastavku). Kod 95% (225/237) bolesnika koji na početku ispitivanja nisu imali cirozu i 99% (93/94) bolesnika s cirozom na početku ispitivanja ili nije bilo promjena ili je zabilježeno poboljšanje fibroze (rezultat na Ishakovoj ljestvici fibroze). Od 94 bolesnika s cirozom na početku ispitivanja (5 - 6 bodova na Ishakovoj ljestvici fibroze), kod njih 26% (24) nije bilo promjena u rezultatu na Ishakovoj ljestvici fibroze, dok je kod 72% (68) zabilježena regresija ciroze do 240. tjedna i smanjenje rezultata na Ishakovoj ljestvici fibroze za najmanje 2 boda.

Tablica 6: Histološki odgovor (%) u kompenziranih HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih ispitanika u 240. tjednu u usporedbi s početnim stanjem

 

 

Ispitivanje 174-0102

Ispitivanje 174-0103

 

 

(HBeAg-negativni bolesnici)

(HBeAg-pozitivni bolesnici)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tenofovirdizoproksil

Adefovirdipivoksil

Tenofovirdizoproksil

Adefovirdipivoksil

 

 

245 mg

10 mg, prebačeni na

245 mg

10 mg, prebačeni na

 

 

n = 250

c

tenofovirdizoproksil

n = 176

c

tenofovirdizoproksil

 

 

 

 

 

 

 

245 mg

 

245 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

n = 125d

 

 

n = 90d

 

 

 

 

 

 

 

 

Histološki

 

 

 

a,b

 

[130/148]

[63/74]

[63/70]

[36/39]

odgovor

(%)

 

 

 

 

 

 

a Populacija korištena za histološku analizu uključivala je samo bolesnike s dostupnim rezultatima biopsije jetre (podaci nedostaju = isključeni) do 240. tjedna. Odgovor nakon dodavanja emtricitabina je isključen (ukupno 17 ispitanika u oba ispitivanja).

b Poboljšanje na Knodellovoj nekroupalnoj ljestvici za najmanje 2 boda bez pogoršanja rezultata na Knodellovoj ljestvici za ocjenu fibroze.

c 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja tenofovirdizoproksilom, a zatim 192 tjedna njegove otvorene primjene.

d 48 tjedana dvostruko slijepog liječenja adefovirdipivoksilom, a zatim 192 tjedna otvorene primjene tenofovirdizoproksila.

Iskustva u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om koji su prethodno liječeni lamivudinom

U randomiziranom, kontroliranom, dvostruko slijepom 48-tjednom ispitivanju tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u odraslih bolesnika s istodobnom infekcijom virusom HIV-1 i kroničnim hepatitisom B koji su prethodno liječeni lamivudinom (ispitivanje ACTG 5127), srednja vrijednost početne razine HBV DNK u serumu kod bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala tenofovir iznosila je 9,45 log10 kopija/ml (n = 27). Liječenje tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg bilo je povezano s promjenom srednje vrijednosti razine serumske HBV DNK za -5,74 log10 kopija/ml od početne vrijednosti kod bolesnika za koje su postojali podaci u 48. tjednu (n = 18). Osim toga, 61% bolesnika imalo je normalnu razinu ALT-a u 48. tjednu.

Iskustva u bolesnika s perzistentnom replikacijom virusa (ispitivanje GS-US-174-0106)

Djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg ili tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg u kombinaciji s emtricitabinom u dozi od 200 mg ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (ispitivanju GS-US-174-0106) u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih odraslih bolesnika koji su imali perzistentnu viremiju (HBV DNK ≥ 1000 kopija/ml) za vrijeme terapije adefovirdipivoksilom u dozi od 10 mg tijekom više od 24 tjedna. Na početku ispitivanja je 57% bolesnika randomiziranih u skupinu liječenu tenofovirdizoproksilom naspram 60% bolesnika randomiziranih u skupinu liječenu emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom prethodno liječeno lamivudinom. Sveukupno je u 24. tjednu liječenje tenofovirdizoproksilom rezultiralo smanjenjem razine HBV DNK na < 400 kopija/ml (< 69 IU/ml) u 66% bolesnika (35/53), naspram 69% (36/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (p = 0,672). Nadalje, nemjerljive razine HBV DNK (< 169 kopija/ml [< 29 IU/ml]; granica kvantifikacije Roche Cobas TaqMan testa na HBV) imalo je 55% (29/53) bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom naspram 60% (31/52) bolesnika liječenih emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (p = 0,504). Usporedbe između liječenih skupina nakon 24. tjedna teško je protumačiti jer su ispitivači imali mogućnost intenzivirati liječenje otvorenom primjenom emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom. U tijeku su dugoročna ispitivanja procjene koristi/rizika dvojne terapije emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom u bolesnika zaraženih samo HBV-om.

Iskustva u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre u 48. tjednu (ispitivanje GS-US-174-0108)

Ispitivanje GS-US-174-0108 je randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem se ocjenjuju sigurnost i djelotvornost tenofovirdizoproksila (n = 45), emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom (n = 45) i entekavira (n = 22) u bolesnika s dekompenziranom bolešću jetre. U skupini koja je liječena tenofovirdizoproksilom, bolesnici su na početku ispitivanja imali srednji CPT rezultat od 7,2, srednja vrijednost HBV DNK iznosila je 5,8 log10 kopija/ml, a

srednja vrijednost serumskog ALT-a 61 IU/l. Četrdeset i dva posto (19/45) bolesnika prethodno je najmanje 6 mjeseci bilo liječeno lamivudinom, 20% (9/45) bolesnika prethodno je bilo liječeno adefovirdipivoksilom, a 9 od 45 bolesnika (20%) je na početku ispitivanja imalo mutacije povezane s rezistencijom na lamivudin i/ili na adefovirdipivoksil. Koprimarne mjere ishoda za sigurnost bile su prekid liječenja zbog štetnog događaja i potvrđen porast vrijednosti kreatinina u serumu za ≥ 0,5 mg/dl ili potvrđena vrijednost fosfata u serumu < 2 mg/dl.

Među bolesnicima čiji je CPT rezultat bio ≤ 9, njih 74% (29/39) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 94% (33/35) u skupini liječenoj emtricitabinom u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom postiglo je razinu HBV DNK od < 400 kopija/ml nakon 48 tjedana liječenja.

Ukupno gledano, podaci dobiveni iz ovog ispitivanja previše su ograničeni da bi se na temelju njih mogao donijeti konačan zaključak o usporedbi emtricitabina u kombinaciji s tenofovirdizoproksilom naspram tenofovirdizoproksila (vidjeti Tablicu 7 u nastavku).

Tablica 7: Parametri sigurnosti i djelotvornosti u dekompenziranih bolesnika u 48. tjednu

 

 

Ispitivanje 174-0108

 

 

 

 

 

Parametar

Tenofovirdizoproksil

Emtricitabin 200 mg/

Entekavir

 

245 mg

tenofovirdizoproksil

(0,5 mg ili 1 mg)

 

(n = 45)

245 mg

n = 22

 

 

(n = 45)

 

 

 

 

 

Neuspjeh zbog nepodnošenja

3 (7%)

2 (4%)

2 (9%)

(trajan prekid primjene

 

 

 

ispitivanog lijeka zbog štetnog

 

 

 

događaja koji se pojavio

 

 

 

tijekom liječenja)

 

 

 

n (%)a

 

 

 

 

 

 

 

Potvrđen porast vrijednosti

4 (9%)

3 (7%)

1 (5%)

kreatinina u serumu za

 

 

 

≥ 0,5 mg/dl od početne

 

 

 

vrijednosti ili potvrđena

 

 

 

vrijednost fosfata u serumu

 

 

 

< 2 mg/dl

 

 

 

n (%)b

 

 

 

HBV DNK n (%)

31/44 (70%)

36/41 (88%)

16/22 (73%)

< 400 kopija/ml

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

ALT n (%)

25/44 (57%)

31/41 (76%)

12/22 (55%)

Normalan ALT

 

 

 

CPT rezultat smanjen za

7/27 (26%)

12/25 (48%)

5/12 (42%)

≥ 2 boda od početne

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

n (%)

 

 

 

 

 

 

 

Srednja promjena CPT

-0,8

-0,9

-1,3

rezultata od početne

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

Srednja promjena MELD

-1,8

-2,3

-2,6

(model ta završni stadij

 

 

 

bolesti jetre)

 

 

 

a p-vrijednost za usporedbu skupina koje su primale kombinaciju lijekova koja sadrži tenofovir naspram skupine liječene entekavirom = 0,622.

b p-vrijednost za usporedbu skupina koje su primale kombinaciju lijekova koja sadrži tenofovir nasuprot skupine liječene entekavirom = 1,000.

Iskustva nakon 48. tjedna u ispitivanju GS-US-174-0108

Primjenom analize u kojoj su se raniji prekid ili promjena terapije smatrali neuspjehom liječenja, pokazalo se da je 50% (21/42) ispitanika koji su primali tenofovirdizoproksil, 76% (28/37) ispitanika koji su primali emtricitabin i tenofovirdizoproksil i 52% (11/21) ispitanika koji su primali entekavir postiglo razinu HBV DNK od < 400 kopija/ml u 168. tjednu.

Iskustva u bolesnika s HBV-om rezistentnim na lamivudin u 240. tjednu (ispitivanje GS-US-174-0121)

Djelotvornost i sigurnost tenofovirdizoproksila u dozi od 245 mg ocijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (GS-US-174-0121) u HBeAg-pozitivnih i HBeAg-negativnih bolesnika (n = 280) s kompenziranom bolešću jetre, viremijom (HBV DNK ≥ 1000 IU/ml) i genotipskim dokazom rezistencije na lamivudin (rtM204I/V +/- rtL180M). Samo je pet bolesnika na početku ispitivanja imalo mutacije povezane s rezistencijom na adefovir. Stotinu četrdeset jedan odrastao ispitanik randomiziran je u skupinu liječenu tenofovirdizoproksilom, a 139 odraslih ispitanika u skupinu liječenu emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Početni demografski podaci bili su slični u obje liječene skupine: na početku je 52,5% ispitanika bilo HBeAg-negativno, a 47,5% HBeAg- pozitivno, srednja razina HBV DNK iznosila je 6,5 log10 kopija/ml, a srednja vrijednost ALT-a bila je 79 U/l.

Nakon 240 tjedana liječenja, 117 od 141 (83%) ispitanika randomiziranog za tenofovirdizoproksil imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a u 51 od 79 (65%) ispitanika došlo je do normalizacije ALT-a. Nakon 240 tjedana liječenja emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom, 115 od 139 (83%) ispitanika imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml, a u 59 od 83 (71%) ispitanika došlo je do normalizacije ALT-a. Među HBeAg-pozitivnim ispitanicima randomiziranima za tenofovirdizoproksil, u 16 od 65 (25%) ispitanika zabilježen je nestanak HBeAg, dok je u 8 od 65 (12%) ispitanika došlo do anti-HBe serokonverzije do 240. tjedna. Među HBeAg-pozitivnim ispitanicima randomiziranima za emtricitabin i tenofovirdizoproksil, u 13 od 68 (19%) ispitanika zabilježen je nestanak HBeAg, dok je u 7 od 68 (10%) ispitanika došlo do anti-HBe serokonverzije do 240. tjedna. Dva ispitanika randomizirana za tenofovirdizoproksil postigla su nestanak HBsAg do 240. tjedna, ali ne i anti-HBs serokonverziju. Pet ispitanika randomiziranih za emtricitabin i tenofovirdizoproksil postiglo je nestanak HBsAg, a u 2 od tih 5 ispitanika zabilježena je i serokonverziju u anti-HBs.

Klinička rezistencija

U 426 HBeAg-negativnih (GS-US-174-0102, n = 250) i HBeAg-pozitivnih (GS-US-174-0103,

n = 176) bolesnika prvobitno randomiziranih za dvostruko slijepo liječenje tenofovirdizoproksilom, a potom prebačenih na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom ocjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne vrijednosti. Genotipske procjene provedene u svih bolesnika s razinom HBV DNK > 400 kopija/ml uz monoterapiju tenofovirdizoproksilom u 48. (n = 39), 96. (n = 24), 144. (n = 6), 192. (n = 5), 240. (n = 4), 288. (n = 6) i 384. tjednu (n = 2) pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

U215 HBeAg-negativnih (GS-US-174-0102, n = 125) i HBeAg-pozitivnih (GS-US-174-0103, n = 90) bolesnika prvobitno randomiziranih za dvostruko slijepo liječenje adefovirdipivoksilom, a potom prebačenih na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom ocjenjivala se promjena u genotipu HBV polimeraze u odnosu na početne vrijednosti. Genotipske procjene provedene u svih bolesnika s razinom HBV DNK > 400 kopija/ml uz monoterapiju tenofovirdizoproksilom u 48. (n = 16), 96. (n = 5), 144. (n = 1), 192. (n = 2), 240. (n = 1), 288. (n = 1) i 384. tjednu (n = 2) pokazale su da se nisu razvile mutacije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Uispitivanju GS-US-174-0108, 45 bolesnika (uključujući 9 bolesnika koji su na početku ispitivanja imali mutacije koje uzrokuju rezistenciju na lamivudin i/ili adefovirdipivoksil) primalo je tenofovirdizoproksil do 168 tjedana. Podaci o genotipu iz uparenih izolata HBV-a s početka ispitivanja i tijekom liječenja bili su dostupni za 6/8 bolesnika s razinom HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu.

Utim izolatima nisu utvrđene aminokiselinske supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdisoproksil. Nakon 48. tjedna provedena je genotipska analiza 5 ispitanika u skupini koja je

primala tenofovirdizoproksil. Niti kod jednog ispitanika nisu otkrivene aminokiselinske supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Uispitivanju GS-US-174-0121, 141 bolesnik sa supstitucijama koje uzrokuju rezistenciju na lamivudin na početku ispitivanja primao je tenofovirdizoproksil do 240 tjedana. Sveukupno su 4 bolesnika imala epizodu viremije (HBV DNK > 400 kopija/ml) u posljednjoj vremenskoj točki liječenja tenofovirdizoproksilom. Za 2 od ta 4 bolesnika bili su dostupni sekvencijski podaci iz uparenih HBV izolata s početka ispitivanja i tijekom liječenja. U tim izolatima nisu utvrđene aminokiselinske supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Upedijatrijskom ispitivanju (GS-US-174-0115), 52 bolesnika (uključujući 6 bolesnika koji su na početku ispitivanja imali mutacije koje uzrokuju rezistenciju na lamivudin) početno su slijepo primali tenofovirdizoproksil do 72 tjedna, a potom je 51/52 bolesnika prebačeno na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom (skupina TDF-TDF). Unutar ove skupine provedene su genotipske procjene u svih bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml u 48. tjednu (n = 6) i 72. tjednu (n = 5), u 96. tjednu (n = 4), 144. tjednu (n = 2) i 192. tjednu (n = 3). Pedeset četiri bolesnika (uključujući 2 bolesnika s mutacijama za rezistenciju na lamivudin na početku) početno je slijepo liječeno placebom 72 tjedna, nakon čega je 52/54 bolesnika liječeno tenofovirdizoproksilom (skupina PLB-TDF). Unutar ove skupine provedena je genotipska procjena u svih bolesnika s HBV DNK > 400 kopija/ml u 96. tjednu (n = 17), 144. tjednu (n = 7) i 192. tjednu (n = 8) U tim izolatima nisu utvrđene aminokiselinske supstitucije povezane s rezistencijom na tenofovirdizoproksil.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: U ispitivanju GS-US-104-0321, 87 prethodno liječenih bolesnika zaraženih virusom HIV-1, u dobi od 12 do < 18 godina, liječeno je tenofovirdizoproksilom (n = 45) ili je primalo placebo (n = 42) u kombinaciji s optimiziranom osnovnim režimom liječenja tijekom 48 tjedana. Zbog ograničenja ispitivanja nije dokazana korist liječenja tenofovirdizoproksilom u usporedbi s placebom na temelju razina HIV-1 RNK u plazmi u 24. tjednu. Međutim, očekuje se korist u adolescentskoj populaciji na temelju ekstrapolacije rezultata u odraslih i usporednih farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2).

Srednja vrijednost Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice na početku ispitivanja iznosila je -1,004 u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom i -0,809 u bolesnika koji su primali placebo, a srednja vrijednost Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju cijelog tijela -0,866 odnosno -0,584. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (kraj dvostruko slijepe faze) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i skupini koja je primala placebo bile su -0,215 odnosno -0,165 za Z-vrijendost mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice te -0,254 odnosno -0,179 za Z-vrijednost mineralne gustoće kostiju cijelog tijela. Srednja brzina porasta mineralne gustoće kostiju bila je manja u skupini koja je primala tenofovirdizoproksil u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo. U 48. tjednu, 6 adolescenata u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i jedan adolescent u skupini koja je primala placebo imali su značajan gubitak mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice (definiran kao gubitak > 4%). U 28 bolesnika koji su primali tenofovirdizoproksil tijekom 96 tjedana, Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju smanjile su se za -0,341 za lumbalnu kralježnicu i -0,458 za cijelo tijelo.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 97 prethodno liječenih bolesnika u dobi od 2 do < 12 godina sa stabilnom virološkom supresijom uz liječenje režimima koji su sadržavali stavudin ili zidovudin randomizirano je u skupine kojima su stavudin ili zidovudin zamijenjeni tenofovirdizoproksilom (n = 48) ili u skupine koje su nastavile primati prvobitni režim (n = 49) tijekom 48 tjedana. U 48. tjednu, 83% bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 92% bolesnika u skupini

liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml. Na razliku u udjelu bolesnika u kojih se održala koncentracija od < 400 kopija/ml u 48. tjednu uglavnom je utjecao veći broj prekida liječenja u skupini koja je liječena tenofovirdizoproksilom. Kada su isključeni podaci koji su nedostajali, 91% bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 94% bolesnika u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom imalo je koncentracije HIV-1 RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu.

U pedijatrijskih bolesnika zabilježeno je smanjenje mineralne gustoće kostiju. Početna srednja vrijednost Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice iznosila je -1,034 u bolesnika liječenih tenofovirdizoproksilom, a -0,498 u onih liječenih stavudinom ili zidovudinom, dok je početna srednja vrijednost Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju cijelog tijela iznosila -0,471 odnosno -0,386. Srednje vrijednosti promjene u 48. tjednu (na kraju randomizirane faze) u skupinama liječenima tenofovirdizoproksilom odnosno stavudinom ili zidovudinom iznosile su 0,032 odnosno 0,087 za Z-vrijednost mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice te -0,184 odnosno -0,027 za Z-vrijednost mineralne gustoće kostiju cijelog tijela. Srednja brzina porasta koštane mase lumbalne kralježnice u 48. tjednu u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom bila je slična onoj u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Povećanje ukupne koštane mase bilo je manje u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom nego u skupini liječenoj stavudinom ili zidovudinom. Jedan ispitanik liječen tenofovirdizoproksilom imao je značajno (> 4%) gubitak mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice u 48. tjednu, dok to nije opaženo niti u jednog ispitanika liječenog stavudinom ili zidovudinom. Z-vrijednost mineralne gustoće kostiju lumbalne kralježnice smanjio se za -0,012, a cijelog tijela za -0,338, u 64 ispitanika koji su bili liječeni tenofovirdizoproksilom tijekom 96 tjedana. Z-vrijednosti mineralne gustoće kostiju nisu bili prilagođeni za tjelesnu visinu i težinu.

U ispitivanju GS-US-104-0352, 4 od 89 pedijatrijskih bolesnika izloženih tenofovirdizoproksilu prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava koje su odgovarale proksimalnoj bubrežnoj tubulopatiji (medijan izloženosti tenofovirdizoproksilu iznosio je 104 tjedna).

Kronični hepatitis B: U ispitivanju GS-US-174-0115, 106 HBeAg-negativnih i HBeAg-pozitivnih bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina s kroničnom HBV-infekcijom [HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, povišene razine ALT-a u serumu (≥ 2 x GGN) ili povišene razine ALT-a u serumu u prethodna 24 mjeseca] liječeno je tenofovirdizoproksilom u dozi od 245 mg (n = 52) ili je primalo placebo

(n = 54) tijekom 72 tjedna. Ispitanici nisu smjeli biti prethodno liječeni tenofovirdizoproksilom, ali su mogli primati režime na bazi interferona (> 6 mjeseci prije probira) ili neku drugu oralnu terapiju nukleozidima/nukleotidima za HBV koja nije sadržavala tenofovirdizoproksil (> 16 tjedana prije probira). U 72. tjednu, ukupno je 88% (46/52) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/54) bolesnika u skupini koja je primala placebo imalo razinu HBV DNK < 400 kopija/ml. U 74% (26/35) bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom ALT se normalizirao u 72. tjednu u usporedbi s 31% (13/42) onih u skupini koja je primala placebo. Odgovor na liječenje tenofovirdizoproksilom bio je usporediv u bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozidne/nukleotidne lijekove (n = 20) i onih koji jesu (n = 32), uključujući bolesnike rezistentne na lamivudin (n = 6). Devedeset pet posto bolesnika koji prethodno nisu primali nukleozidne/nukleotidne lijekove, 84% bolesnika koji su primali nukleozidne/nukleotidne lijekove i 83% bolesnika rezistentnih na lamivudin postiglo je razinu HBV DNK < 400 kopija/ml u 72. tjednu. Trideset i jedan od 32 bolesnika koji su ranije primali nukleozidne/nukleotidne lijekove primalo je ranije i lamivudin. U 72. tjednu, 96% (27/28) imunološki aktivnih bolesnika (HBV DNK ≥ 105 kopija/ml, ALT u serumu > 1,5 x GGN) u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom i 0% (0/32) bolesnika u skupini koja je primala placebo imalo je razinu HBV DNK < 400 kopija/ml. Sedamdeset pet posto (21/28) imunološki aktivnih bolesnika u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom imalo je normalnu razinu ALT-a u 72. tjednu u usporedbi s 34% (11/32) onih u skupini koja je primala placebo.

Nakon 72 tjedna slijepog, randomiziranog liječenja, svaki se ispitanik mogao prebaciti na otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom do 192. tjedna. Nakon 72 tjedna, održana je virološka supresija u ispitanika koji su primali dvostruko slijepo tenofovirdizoproksil nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje tenofovirdizoproksilom (skupina TDF-TDF): 86,5% (45/52) ispitanika u skupini TDF-TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. Kod ispitanika koji su primali placebo tijekom dvostruko slijepog perioda, udio ispitanika s HBV DNK < 400 kopija/ml naglo je porastao nakon što su počeli liječenje s otvorenim TDF (skupina PLB-TDF): 74,1% (40/54) ispitanika u skupini PLB- TDF imalo je HBV DNK < 400 kopija/ml u 192. tjednu. U skupini TDF-TDF udio ispitanika s normaliziranom razinom ALT-a u 192. tjednu bio je 75,8% (25/33) kod onih koji su na početku bili HBeAg pozitivni, te 100,0% (2 od 2 ispitanika) kod onih koji su na početku bili HBeAg negativni. Sličan postotak ispitanika u skupinama TDF-TDF i PLB-TDF (37,5% odnosno 41,7%) imalo je anti- HBe serokonverziju do 192. tjedna.

Podaci ispitivanja GS-US-174-0115 o mineralnoj gustoći kostiju (BMD, engl. Bone Mineral Density) prikazani su u Tablici 8:

Tablica 8: Procjena mineralne gustoće kostiju na početku ispitivanja, u 72. i 192. tjednu

 

Na početku

72. tjedan

192. tjedan

 

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

TDF-TDF

PLB-TDF

Srednja vrijednost

 

 

 

 

 

 

(SD) BMD Z-

−0,42

-0,26

-0,49

-0,23

-0,37

-0,44

rezultataa lumbalne

(0,762)

(0,806)

(0,852)

(0,893)

(0,946)

(0,920)

kralježnice

 

 

 

 

 

 

Promjena srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti (SD)

NP

NP

-0,06

0,10

0,02

-0,10

BMD Z-rezultataa

(0,320)

(0,378)

(0,548)

(0,543)

lumbalne kralježnice

 

 

 

 

 

 

 

 

u odnosu na početak

 

 

 

 

 

 

Srednja vrijednost

−0,19

−0,23

−0,36

−0,12

−0,38

−0,42

BMD Z-rezultataa

(1,110)

(0,859)

(1,077)

(0,916)

(0,934)

(0,942)

cijelog tijela

 

 

 

 

 

 

Promjena srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti (SD)

NP

NP

−0,16

0,09

-0,16

-0,19

BMD Z-rezultataa

(0,355)

(0,349)

(0,521)

(0,504)

cijelog tijela u odnosu

 

 

 

 

 

 

 

 

na početak

 

 

 

 

 

 

Smanjenje BMD-a

 

 

1,9%

 

3,8%

3,7%

lumbalne kralježnice

NP

NP

0%

(1 ispitanik)

(2 ispitanika)

(2 ispitanika)

za najmanje 6%b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Smanjenje BMD-a

 

 

 

 

 

1,9%

cijelog tijela za

NP

NP

0%

0%

0%

(1 ispitanik)

najmanje 6%b

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povećanje srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti BMD-a

NP

NP

5,14%

8,08%

10,05%

11,21%

lumbalne kralježnice

 

 

 

 

 

 

u %

 

 

 

 

 

 

Povećanje srednje

 

 

 

 

 

 

vrijednosti BMD-a

NP

NP

3,07%

5,39%

6,09%

7,22%

cijelog tijela u %

 

 

 

 

 

 

NP = Nije primjenjivo

 

 

 

 

 

 

a BMD Z-rezultat nije prilagođen za tjelesnu visinu i težinu b Primarne sigurnosne mjere ishoda kroz 72 tjedna

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja tenofovirdizoproksila u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s HIV-om i kroničnim hepatitisom B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Tenofovirdizoproksil je esterski predlijek topljiv u vodi, koji se in vivo brzo pretvara u tenofovir i formaldehid.

Tenofovir se unutar stanica pretvara u tenofovirfosfat i djelatnu tvar, tenofovirdifosfat.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksila u bolesnika zaraženih HIV-om, tenofovirdizoproksil se brzo apsorbira i pretvara u tenofovir. Primjena višestrukih doza tenofovirdizoproksila uz obrok u HIV-om zaraženih bolesnika rezultirala je srednjih vrijednosti (% koeficijenta varijacije, CV) Cmax, AUC i Cmin tenofovira od 326 (36,6%) ng/ml, 3324 (41,2%) ng·h/ml odnosno 64,4 (39,4%) ng/ml. Maksimalne koncentracije tenofovira zapažaju se u serumu unutar jednog sata nakon doziranja natašte te unutar dva sata kada se uzima s hranom. Oralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila u bolesnika natašte bila je približno 25%. Primjena tenofovirdizoproksila s obrokom s visokim

udjelom masti povećala je oralnu bioraspoloživost, pri čemu se vrijednost AUC tenofovira povećala za približno 40%, a Cmax za približno 14%. Nakon prve doze tenofovirdizoproksila primijenjene bolesnicima u stanju sitosti, medijan Cmax u serumu kretao se u rasponu od 213 do 375 ng/ml. Međutim, primjena tenofovirdizoproksila s laganim obrokom nije imala značajnog učinka na farmakokinetiku tenofovira.

Distribucija

Procijenjeno je da je volumen distribucije tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže nakon intravenske primjene iznosio približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene tenofovirdizoproksila, tenofovir se raspodjeljuje u većinu tkiva, pri čemu se najveće koncentracije bilježe u bubrezima, jetri i sadržaju crijeva (neklinička ispitivanja). Vezivanje tenofovira za proteine u plazmi i serumu in vitro bilo je manje od 0,7% odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml.

Biotransformacija

Ispitivanja in vitro dokazala su da ni tenofovirdizoproksil ni tenofovir nisu supstrati za enzime CYP450. Štoviše, u koncentracijama koje su znatno više (približno 300 puta) od onih koje su opažene in vivo, tenofovir nije inhibirao in vitro metabolizam lijekova koji se odvija posredstvom bilo kojeg od glavnih humanih izooblika enzima CYP450 uključenih u biotransformaciju lijekova (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 ili CYP1A1/2). U koncentraciji od 100 µmol/l, tenofovirdizoproksil nije imao učinka ni na koji od izoformi enzima CYP450, osim na CYP1A1/2, gdje je zapaženo malo (6%), ali statistički značajno smanjenje metabolizma supstrata CYP1A1/2. S obzirom na te podatke, nije vjerojatno da će nastupiti klinički značajne interakcije koje uključuju tenofovirdizoproksil i lijekove koji se metaboliziraju posredstvom enzima CYP450.

Eliminacija

Tenofovir se prvenstveno izlučuje putem bubrega, filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70 - 80% doze izlučuje u mokraći u nepromijenjenom obliku nakon intravenske primjene. Procijenjeno je da ukupni klirens iznosi približno 230 ml/h/kg (približno

300 ml/min). Procijenjeno je da bubrežni klirens iznosi približno 160 ml/h/kg (približno 210 ml/min), što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira. Nakon peroralne primjene, terminalni poluvijek tenofovira iznosi približno 12 - 18 sati.

Ispitivanja su ustanovila da je put aktivne tubularne sekrecije tenofovira utjecanje u proksimalne tubularne stanice putem humanih prijenosnika organskih aniona (hOAT) 1 i 3 i izviranje u mokraću putem proteina rezistencije na više lijekova 4 (engl. multidrug resistant protein 4, MRP 4).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika tenofovira bila je neovisna o dozi tenofovirdizoproksila u rasponu doza od 75 do 600 mg i nije bila pod utjecajem ponovljenih doza bilo koje jačine.

Dob

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja u starijih osoba (starijih od 65 godina).

Spol

Ograničeni podaci o farmakokinetici u žena ne ukazuju na veće učinke vezane uz spol.

Etnička pripadnost

Farmakokinetika nije posebno ispitivana u skupinama različite etničke pripadnosti.

Pedijatrijska populacija

HIV-1: Farmakokinetika tenofovira u stanju dinamičke ravnoteže ocijenjena je u 8 adolescentnih bolesnika zaraženih virusom HIV-1 (u dobi od 12 do < 18 godina) tjelesne težine ≥ 35 kg. Srednja vrijednost (±SD) Cmax i AUCtau iznosi 0,38 ± 0,13 μg/ml odnosno 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Izloženost tenofoviru postignuta u adolescentnih bolesnika koji su primali oralne dnevne doze

tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg jedanput na dan.

Kronični hepatitis B: Izloženost tenofoviru u stanju dinamičke ravnoteže u adolescenata zaraženih HBV-om (u dobi od 12 do < 18 godina) koji su primali oralne dnevne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg bila je slična izloženosti postignutoj u odraslih koji su primali tenofovirdizoproksil u dozi od 245 mg jedanput na dan.

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja tableta tenofovirdizoproksila od 245 mg u djece mlađe od 12 godina ili s oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički parametri tenofovira određeni su nakon primjene jednokratne doze tenofovirdizoproksila od 245 mg u 40 odraslih bolesnika koji nisu bili zaraženi ni HIV-om ni HBV-om, a imali su različite stupnjeve oštećenja funkcije bubrega, definirane prema početnom klirensu kreatinina (CrCl) (normalna funkcija bubrega kada je CrCl > 80 ml/min; blago oštećenje kod CrCl = 50 - 79 ml/min; umjereno oštećenje kod CrCl = 30 - 49 ml/min i teško oštećenje kod CrCl = 10 - 29 ml/min). U usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, srednja vrijednost (% CV) izloženosti tenofoviru povećala se s 2185 (12%) ng·h/ml u ispitanika kojima je CrCl iznosio > 80 ml/min na 3064 (30%) ng·h/ml u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega,

6009 (42%) ng·h/ml u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i 15 985 (45%) ng·h/ml u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Očekuje se da će preporuke za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, uz povećane intervale doziranja, rezultirati višim vršnim plazmatskim koncentracijama i nižim vrijednostima Cmin u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Nisu poznate kliničke implikacije toga.

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti (CrCl < 10 ml/min) kojima je bila potrebna hemodijaliza, koncentracije tenofovira između dijaliza znatno su se povećale tijekom 48 sati i dosegle srednju vrijednost Cmax od 1032 ng/ml i srednju vrijednost AUC0-48h od 42 857 ng·h/ml.

Preporučuje se da se interval doziranja tenofovirdizoproksila 245 mg prilagodi u odraslih bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili u bolesnika koji su već u završnom stadiju bubrežne bolesti i potrebna im je dijaliza (vidjeti dio 4.2).

Nije se ispitivala farmakokinetika tenofovira u bolesnika s klirensom kreatinina < 10 ml/min koji nisu na hemodijalizi ni u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti koji se liječe peritonejskom dijalizom ili drugim oblicima dijalize.

Nije se ispitivala farmakokinetika tenofovira u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka na temelju kojih bi se mogla dati preporuka za doziranje (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza tenofovirdizoproksila od 245 mg primijenjena je bolesnicima koji nisu bili zaraženi ni HIV-om ni HBV-om, a imali su različit stupanj oštećenja funkcije jetre definiran prema Child- Pugh-Turcotte (CPT) klasifikaciji. Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagođavati dozu. Srednje vrijednosti (% CV) Cmax i AUC0-∞ tenofovira iznosile su 223 (34,8%) ng/ml odnosno

2050 (50,8%) ng•h/ml u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom, 289 (46,0%) ng/ml odnosno 2310 (43,5%) ng•h/ml u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre te 305 (24,8%) ng/ml odnosno 2740 (44,0%) ng•h/ml u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre.

Unutarstanična farmakokinetika

Utvrđeno je da poluvijek tenofovir difosfata u neproliferirajućim humanim mononuklearnim stanicama periferne krvi (MSPK) iznosi približno 50 sati, dok u MSPK-ima stimuliranima fitohemaglutininom iznosi približno 10 sati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinička ispitivanja sigurnosne farmakologije ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza provedena na štakorima, psima i majmunima pri razinama izloženosti većima ili jednakima kliničkim razinama izloženosti te s mogućim značajem za kliničku primjenu, uključuju toksičnost za bubrege i kosti i smanjenje koncentracije fosfata u serumu. Toksičnost za kosti dijagnosticirana je kao osteomalacija (kod majmuna) i smanjena mineralna gustoća kostiju (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i pasa toksičnost za kosti nastupila je pri izloženosti za ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih bolesnika; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim razinama izloženosti nakon supkutane primjene (za ≥ 40 puta veća izloženost nego u bolesnika). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju.

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom od sojeva upotrijebljenih u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (engl. unscheduled DNA synthesis, UDS,; test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. Međutim, rezultati su bili negativni u mikronukleusnom testu in vivo na koštanoj srži miša.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu značajni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, graviditet ni fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnima

za majku.

Djelatna tvar tenofovirdizoproksilfosfat i glavni produkti njegove pretvorbe zadržavaju se u okolišu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

laktoza hidrat mikrokristalična celuloza umrežena karmelozanatrij povidon

magnezijev stearat

Film ovojnica

laktoza hidrat hipromeloza titanijev dioksid triacetin

boja Indigo Carmine Aluminium Lake

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

2 godine

Rok valjanosti nakon prvog otvaranja je 60 dana.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu i zaštitnim pokrovom (s aluminijskom folijom).

Boca sadrži 30 filmom obloženih tableta i silikagel kao sredstvo za sušenje (u spremniku).

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja:

Kutije koje sadrže 1 bocu s 30 filmom obloženih tabletai kutije koje sadrže 90 (3 boce s 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Otvorite bocu tako da potisnete zatvarač siguran za djecu i okrenete ga u smjeru suprotnom od kazaljke na satu.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Zentiva, k.s.

U Kabelovny 130 102 37 Prag 10 Češka Republika

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/16/1127/001

EU/1/16/1127/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15.rujna 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept