Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tepadina (thiotepa) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01AC01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTepadina
ATK šifraL01AC01
Tvarthiotepa
ProizvođačAdienne S.r.l.

1.NAZIV LIJEKA

TEPADINA 15 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 15 mg tiotepe.

Nakon rekonstitucije s 1,5 ml vode za injekcije, svaki ml otopine sadrži 10 mg tiotepe (10 mg/ml).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli kristalinični prašak.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

TEPADINA je indicirana, u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima:

uz ili bez zračenja cijelog tijela, kao pripremno liječenje prije alogene ili autologne transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS) u hematoloških bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika;

kada je visoko-dozna kemoterapija, uz potporu sa TKMS, prikladna za liječenje solidnih tumora u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

4.2Doziranje i način primjene

Primjena lijeka TEPADINA mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u pripremnom liječenju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Doziranje

TEPADINA se daje u različitim dozama, u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, prije TKMS, bolesnicima s hematološkim bolestima ili sa solidnim tumorima.

Potrebno doziranje lijeka TEPADINA kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS (autologna ili alogena) i bolesti.

Odrasli

AUTOLOGNA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije

autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (CNS)

Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Solidni tumori

Preporučena doza kod solidnih tumora je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do

250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK DOJKE

Preporučena doza je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 3 do 4 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK JAJNIKA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od

500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. TUMORI ZAMETNIH STANICA

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do

481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. TALASEMIJA

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Pedijatrijska populacija

AUTOLOGNA TKMS

Solidni tumori

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza je u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do

250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. TALASEMIJA

Preporučena doza je u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, primijenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. REFRAKTORNA CITOPENIJA

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze

375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

GENETSKE BOLESTI

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze

250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. ANEMIJA SRPASTIH STANICA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedene studije kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kako se tiotepa i njegovi metaboliti slabo izlučuju mokraćom, promjena doziranja se ne preporučuje u bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom. U svakom slučaju, preporučuje se oprez (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tiotepa nije proučena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se promjena doziranja u slučaju prolaznih promjena jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Primjena tiotepe nije posebno proučavana kod starijih bolesnika. Ipak, u kliničkim studijama, dio bolesnika preko 65 godina starosti je primio iste ukupne doze kao i ostali bolesnici. Nije bilo potrebe za prilagodbom doze.

Način primjene

Primjena lijeka TEPADINA mora biti provedena od strane kvalificiranog medicinskog osoblja preko intravenske infuzije u trajanju od 2-4 sata, putem središnjeg venskog katetera.

Svaka bočica lijeka TEPADINA mora biti rekonstituirana s 1,5 ml sterilne vode za injekcije. Ukupni volumen rekonstituiranih bočica koje će se upotrijebiti treba dalje razrijediti u 500 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) prije primjene (1000 ml ako je doza veća od 500 mg). Kod djece, ako je doza je manja od 250 mg, prikladni volumen otopine za injekcije natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) se može koristiti kako bi se dobila konačna koncentracija lijeka TEPADINA između 0,5 i 1 mg/ml. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka

Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati sa vodom (vidjeti dio 6.6).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar.

Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice i cjepiva sa živim virusima i bakterijama (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posljedica liječenja sa tiotepom, u preporučenim dozama i prema preporučenom rasporedu, je izrazita mijelosupresija koja se javlja kod svih bolesnika. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja od kombinacija prethodno spomenutih stanja. Tijekom liječenja i sve do oporavka treba često raditi kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i određivanje broja trombocita. U slučaju kliničke indikacije potrebne su transfuzije eritrocita i trombocita kao i primjena čimbenika rasta kao što je faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Tijekom terapije sa tiotepom kao i do najmanje 30 dana poslije transplantacije se preporučuje svakodnevno određivanje broja leukocita i trombocita.

Treba razmotriti profilaktičku ili empirijsku uporabu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) za prevenciju i liječenje infekcija za vrijeme trajanja neutropenije.

Tiotepa nije proučavana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. U liječenju ovih bolesnika, za rano otkrivanje hepatotoksičnosti, preporuča se redovito praćenje serumskih transaminaza, alkalne fosfataze i bilirubina u danima nakon transplantacije.

Bolesnici u kojih je prethodno provedena radioterapija, veća ili jednaka trima ciklusima kemoterapije, ili u kojih je prethodno provedena transplantacija matičnih stanica, mogu imati povećani rizik za razvoj veno-okluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s poviješću srčanih bolesti preporučuje se oprez, kao i redovito praćenje srčane funkcije bolesnika liječenih sa tiotepom.

Tijekom terapije s tiotepom, potreban je oprez u bolesnika s anamnezom bolesti bubrega i treba razmotriti periodično praćenje bubrežne funkcije.

Tiotepa može izazvati plućnu toksičnost, koja može pojačati učinke uzrokovane drugim citotoksičnim agensima (busulfan, fludarabin i ciklofosfamid) (vidjeti 4.8).

Prethodno zračenje mozga ili kraniospinalno zračenje mogu doprinjeti teškim toksičnim reakcijama

(npr. encefalopatija).

Bolesnik treba biti informiran o povećanom riziku za razvoj drugog malignog tumora uzrokovanog korištenjem tiotepe, koji je poznat kao ljudski karcinogen.

Ne preporučuje se istodobno korištenje sa živim atenuiranim cjepivima (osim cjepiva protiv žute groznice), fenitoinom i fosfenitoinom (vidjeti dio 4.5).

Tiotepa se ne smije upotrebljavati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora primijeniti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.5).

Tijekom istodobne uporabe tiotepe i inhibitora CYP2B6 ili CYP3A4, potrebno je pažljivo kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6).

4.5Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Specifične interakcije s tiotepom

Ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Čini se da se tiotepa metabolizira putem CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2B6 (npr. klopidogrel i tiklopidin) ili CYP3A4 (npr. antimikotik azol, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina i inhibitora proteaze) može povećati plazmatsku koncentraciju tiotepe i potencijalno smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita TEPA. Istovremena primjena s induktorima citokroma P450 (kao što su rifampicin, karbamazepin i fenobarbiton) može ubrzati metabolizam tiotepe i tako dovesti do porasta koncentracije aktivnih metabolita u plazmi. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Tiotepa je slab inhibitor CYP2B6 i na taj način može povećati plazmatske koncentracije tvari metaboliziranih putem CYP2B6, kao što su ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz i ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira metaboličku pretvorbu ciklofosfamida u njegov aktivni oblik 4- hidroksiciklofosfamid (4-OHCP) i stoga istodobna upotreba s tiotepom može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog 4-OCHP. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Kontraindikacije prilikom istodobne primjene

Cjepivo protiv žute groznice: rizik od cjepivom uzrokovane generalizirane bolesti s fatalnim ishodom.

Općenito, ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Kontraindicirana istodobna primjena

Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice): rizik od sistemske bolesti, potencijalno fatalno. Rizik je veći kod bolesnika koji već imaju oslabljeni imunološki sustav zbog osnovne bolesti.

Alternativno, koristite inaktivirano cjepivo gdje je to moguće (poliomijelitis).

Fenitoin: rizik za egzacerbaciju konvulzija zbog smanjene probavne apsorpcije fenitoina inducirane citotoksičnim lijekovima ili rizik za povećanu toksičnost i gubitak djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.

Istodobna primjena koju treba procijeniti

Ciklosporin, takrolimus: pretjerana imunosupresija s rizikom limfoproliferativnih bolesti.

Alkilirajući kemoterapeutici, uključujući tiotepu, inhibiraju plazmatsku pseudokolinesterazu za 35% do 70%. Djelovanje sukcinil-kolina se može produžiti za 5-15 minuta.

Tiotepa se ne smije primjenjivati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora koristiti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom.

Istodobna primjena tiotepe i drugih mijelosupresivnih ili mijelotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) može povećati rizik od hematoloških nuspojava zbog preklapanja toksičnih profila tih lijekova.

Interakcije zajedničke za sve citotoksike

Imajući u vidu povećani rizik za trombozu u bolesnika s malignim bolestima, korištenje antikoagulansa prilikom liječenja je vrlo često. Velika varijabilnost stanja koagulacije u svakog pojedinca s malignom bolešću, kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorskih lijekova zahtijevaju češće praćenje INR (International Normalised Ratio) u bolesnika liječenih oralnim antikoagulansima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja; potrebno je prije početka liječenja napraviti test za trudnoću.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tiotepe u trudnoći. U pretkliničkim studijama tiotepa, kao i većina alkilirajućih agensa, je uzrokovala smrtnost embrija i fetusa te je imala teratogeno djelovanje (vidjeti dio 5.3). Dakle, primjena tiotepe je kontraindicirana u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tiotepa u majčino mlijeko. Zbog svojih farmakoloških svojstava i potencijalne toksičnosti za novorođenčad/dojenčad, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja s tiotepom.

Plodnost

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lijek TEPADINA mogao bi značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omaglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na navedene sposobnosti.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost tiotepe je ispitana analizirajući štetne događaje prikazane u objavljenim podacima kliničkih ispitivanja. U ovim ispitivanjima je ukupno 6588 odraslih bolesnika i 902 pedijatrijska bolesnika primalo tiotepu kao pripremnu terapiju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Ozbiljne toksičnosti, uključujući hematološku i jetrenu toksičnost te toksičnost dišnog sustava su smatrane očekivanim posljedicama pripremne terapije i transplantacije. Ove posljedice uključuju infekcije i bolesti transplantata protiv domaćina (engl. GvHD = graft versus host disease) koje su, iako nisu izravno povezane, bile vodeći uzrok pobola i smrtnosti, posebno kod alogene TKMS.

Najčešće nuspojave koje su prijavljene u raznim režimima pripremnih terapija s tiotepom su: infekcije, citopenija, akutne i kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD), gastrointestinalni poremećaji, hemoragijski cistitis, upala sluznice.

Leukoencefalopatija

Slučajevi leukoencefalopatije zabilježeni su nakon liječenja tiotepom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uz višestruke prethodne kemoterapije, uključujući metotreksat i radioterapiju. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Tablični popis nuspojava

Odrasli

Nuspojave za koje se smatra da su vjerojatno povezane s pripremnom terapijom s tiotepom, prijavljene u odraslih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

 

 

 

Nepoznato

organskih

Vrlo često

Često

Manje često

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

Povećana sklonost

 

Toksični šok

 

infestacije

infekcijama

 

sindrom

 

 

Sepsa

 

 

 

Dobroćudne,

 

Stvaranje drugog

 

 

zloćudne i

 

tumora kao

 

 

nespecificirane

 

posljedice

 

 

novotvorine

 

liječenja

 

 

(uključujući ciste i

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Leukopenija

 

 

 

limfnog sustava

Trombocitopenija

 

 

 

 

Febrilna

 

 

 

 

neutropenija

 

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Pancitopenija

 

 

 

 

Granulocitopenija

 

 

 

Poremećaji

Akutna bolest

Preosjetljivost

 

 

imunološkog

transplantata

 

 

 

sustava

protiv primatelja

 

 

 

 

Kronična bolest

 

 

 

 

transplantata

 

 

 

 

protiv primatelja

 

 

 

Endokrini

 

Hipopituitarizam

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

Anoreksija

 

 

 

metabolizma i

Smanjen apetit

 

 

 

prehrane

Hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski

Konfuzno stanje

Anksioznost

Delirij

 

poremećaji

Izmijenjeno

 

Nervoza

 

 

mentalno stanje

 

Halucinacije

 

 

 

 

Agitacija

 

Poremećaji

Omaglica

Intrakranijska

 

Leukoencefalo-

živčanog sustava

Glavobolja

aneurizma

 

patija

 

Zamagljen vid

Ekstrapiramidni

 

 

 

Encefalopatija

poremećaji

 

 

 

Konvulzije

Kognitivni

 

 

 

Parestezija

poremećaji

 

 

 

 

Cerebralno

 

 

 

 

krvarenje

 

 

Poremećaji oka

Konjunktivitis

Katarakta

 

 

Poremećaji uha i

Oštećenje sluha

 

 

 

labirinta

Ototoksičnost

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

Srčani poremećaji

Aritmija

Tahikardija

Kardiomiopatija

 

 

 

Zatajenje srca

Miokarditis

 

Krvožilni

Limfedem

Krvarenje

 

 

poremećaji

Hipertenzija

Embolija

 

 

Poremećaji dišnog

Sindrom

Plućni edem

Hipoksija

 

sustava, prsišta i

idiopatske

Kašalj

 

 

sredoprsja

pneumonije

Pneumonitis

 

 

 

Epistaksa

 

 

 

Poremećaji

Mučnina

Konstipacija

Gastrointestinalni

 

probavnog sustava

Stomatitis

Gastrointestinalna

ulkus

 

 

Ezofagitis

perforacija

 

 

 

Povraćanje

Ileus

 

 

 

Proljev

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Bol u abdomenu

 

 

 

 

Enteritis

 

 

 

 

Kolitis

 

 

 

Poremećaji jetre i

Veno-okluzivna

 

 

 

žuči

bolest jetre

 

 

 

 

Hepatomegalija

 

 

 

 

Žutica

 

 

 

Poremećaji kože i

Osip

Eritem

Poremećaji

Teške toksične

potkožnog tkiva

Svrbež

 

pigmentacije

kožne reakcije

 

Alopecija

 

Eritrodermna

uključujući

 

 

 

psorijaza

slučajeve

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

Johnsonova

 

 

 

 

sindroma i

 

 

 

 

toksične

 

 

 

 

epidermalne

 

 

 

 

nekrolize

Poremećaji

Bol u leđima

 

 

 

mišićno-koštanog

Mialgija

 

 

 

sustava i vezivnog

Artralgija

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

Hemoragijski

Dizurija

 

 

bubrega i

cistitis

Oligurija

 

 

mokraćnog

 

Zatajenje bubrega

 

 

sustava

 

Cistitis

 

 

 

 

Hematurija

 

 

Poremećaji

Azoospermija

Simptomi

 

 

reproduktivnog

Amenoreja

menopauze

 

 

sustava i dojki

Vaginalno

Ženska

 

 

 

krvarenje

neplodnost

 

 

 

 

Muška neplodnost

 

 

Opći poremećaji i

Pireksija

Višestruko

 

 

reakcije na mjestu

Astenija

otkazivanje

 

 

primjene

Zimica

organa

 

 

 

Generalizirani

Bol

 

 

 

edem

 

 

 

 

Upala na mjestu

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Bol na mjestu

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Upala sluznica

 

 

 

Pretrage

Porast tjelesne

Povećanje

 

 

 

težine

kreatinina u krvi

 

 

 

Hiperbilirubinemi

Povećanje ureje u

 

 

 

ja

krvi

 

 

 

Povećanje

Povećanje gama-

 

 

 

transaminaza

glutamil

 

 

 

Povećanje krvne

transferaze

 

 

 

amilaze

Povećanje alkalne

 

 

 

 

fosfataze u krvi

 

 

 

 

Povećanje aspartat

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

Pedijatrijska populacija

 

 

 

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s pripremnom terapijom s tiotepom, prijavljene u pedijatrijskih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasi organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava

Vrlo često

Često

Nepoznato

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Povećana sklonost

Trombocitopenična

 

 

infekcijama

purpura

 

 

Sepsa

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

Stvaranje drugog

 

nespecificirane novotvorine

 

tumora kao

 

(uključujući ciste i polipe)

 

posljedice liječenja

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Trombocitopenija

 

 

 

Febrilna

 

 

 

neutropenija

 

 

 

Anemija

 

 

 

Pancitopenija

 

 

 

Granulocitopenija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Akutna bolest

 

 

 

transplantata protiv

 

 

 

primatelja

 

 

 

Kronična bolest

 

 

 

transplantata protiv

 

 

 

primatelja

 

 

Endokrini poremećaji

Hipopituitarizam

 

 

 

Hipogonadizam

 

 

 

Hipotireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Anoreksija

 

 

 

Hiperglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Promjene

Duševni poremećaji

 

 

mentalnog stanja

zbog općeg

 

 

 

medicinskog stanja

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Ataksija

Leukoencefalo-

 

Encefalopatija

 

patija

 

Konvulzije

 

 

 

Cerebralno

 

 

 

krvarenje

 

 

 

Oštećenje funkcije

 

 

 

pamćenja

 

 

 

Pareza

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Oštećenje sluha

 

 

Srčani poremećaji

Srčani udar

Kardiovaskularna

 

 

 

insuficijencija

 

 

 

Zatajenje srca

 

Krvožilni poremećaji

Krvarenja

Hipertenzija

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Pneumonitis

Sindrom idiopatske

Plućna

sredoprsja

 

pneumonije

arterijska

 

 

Plućno krvarenje

hipertenzija

 

 

Plućni edem

 

 

 

Epistaksa

 

 

 

Hipoksija

 

 

 

Respiratorni arest

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina

Enteritis

 

 

Stomatitis

Crijevna

 

 

Povraćanje

opstrukcija

 

 

Proljev

 

 

 

Bol u abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Veno-okluzivna

Zatajenje jetre

 

 

bolest jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip

 

Teške toksične

 

Eritem

 

kožne reakcije

 

Deskvamacija

 

uključujući

 

Poremećaji

 

slučajeve

 

pigmentacije

 

Stevens-

 

 

 

Johnsonova

 

 

 

sindroma i

 

 

 

toksične

 

 

 

epidermalne

 

 

 

nekrolize

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i

Zaostajanje u rastu

 

 

vezivnog tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Problemi s

Zatajenje bubrega

 

sustava

mjehurom

Hemoragijski

 

 

 

cistitis

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Pireksija

 

 

primjene

Upala sluznica

 

 

 

Bol

 

 

 

Višestruko

 

 

 

otkazivanje organa

 

 

Pretrage

Hiperbilirubinemija

Povećanje ureje u

 

 

Povećanje

krvi

 

 

transaminaza

Abnormalne razine

 

 

Povećanje

elektrolita u krvi

 

 

kreatinina u krvi

Povećanje u omjeru

 

 

Povećanje aspartat

protrombinskog

 

 

aminotransferaze

vremena

 

 

Povećanje alanin

 

 

 

aminotransferaze

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustava s predoziranjem tiotepom. Najvažnije nuspojave koje se mogu očekivati kod predoziranja su mijeloablacija i i pancitopenija.

Nema poznatog antidota za tiotepu.

Potrebno je pažljivo praćenje hematološkog statusa i provođenje učinkovitih potpornih mjera prema medicinskim indikacijama.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AC01

Mehanizam djelovanja

Tiotepa je citotoksični agens polifunkcionalnog tipa, kemijski i farmakološki povezan s dušikovim iperitom. Radiomimetičko djelovanje tiotepe se najvjerojatnije ostvaruje putem oslobađanja radikala etilen imina koji, slično kao kod radioterapije, uzrokuju razbijanje DNA veza, na primjer alkilacijom gvanina na N-7 poziciji, s odvajanjem purina od šećerne baze i oslobađanjem alikiliranog gvanina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Pripremno liječenje mora osigurati citoredukciju i teorijski, iskorijeniti bolest. Za tiotepu je ablacija koštane srži dozno-ograničavajuća toksičnost, što omogućuje značajno povećanje doze s infuzijom autologne TKMS. U alogene TKMS, pripremno liječenje mora biti dovoljno imunosupresivno i mijeloablativno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Zbog svojih veoma visokih mijeloablativnih osobina, tiotepa pojačava imunosupresiju i mijeloablaciju u primatelja, jačajući time prihvat transplantata; to kompenzira gubitak učinka GvL povezanih sa GvHD. Kao alkilirajući agens, tiotepa uzrokuje najjaču inhibiciju rasta tumorskih stanica in vitro s minimalnim povećanjem koncentracije lijeka. Zbog toga što nema izvanmedularnu toksičnost, unatoč povećanju doze iznad mijelotoksične doze, tiotepa se desetljećima koristi u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije autologne i alogene TKMS.

Navedeni su sažeti rezultati objavljenih kliničkih studija koje podupiru djelotvornost tiotepe:

Autologna TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja koja uključuju tiotepu su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Procijenjeni postotak preživljenja bez bolesti nakon pet godina je bio 43%, što potvrđuje da su pripremne terapije s tiotepom, nakon kojih slijede autologne TKMS, učinkovite terapijske strategije u liječenju bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile 60% ili manje, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim od procijenjivanih pripremnih terapija zabilježene su stope recidiva manje od 60% i nakon 5 godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 29% do 87% uz period praćenja u rasponu od 22 do 63 mjeseca.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 2,5% do 29%. TRM vrijednosti su u rasponu od 0% do 21% nakon 1 godine, potvrđujući sigurnost pripremnog liječenja s tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim bolestima.

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja s tiotepom su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Navedeni postoci, uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine, potvrdili su da je pripremno liječenje s tiotepom nakon kojeg slijedi autologna TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 60%, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva od 35% i 45% nakon pet godina, odnosno nakon šest godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 30% do 87% uz period praćenja u rasponu od 11,7 do 87 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 2%. TRM vrijednosti su u rasponu od 0% do 7,4%, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija a tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološki poremećaji

Prihvat transplantata: Ostvaren je prihvat (92% -100%) u svim pripremnim liječenjima i smatra se da je do toga došlo u očekivano vrijeme. Stoga se može zaključiti da su pripremna liječenja s tiotepom mijeloablativna.

Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD): sva procijenjena pripremna liječenja su osigurala nisku incidenciju akutnog GvHD, razreda III-IV (od 4% do 24%).

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival) Navedeni postoci uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine do 5 godina su potvrdili da je pripremna terapija s tiotepom nakon koje slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 40% (što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost). U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva manje od 40% nakon 5 i 10 godina. Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 31% do 81% uz period praćenja u rasponu od 7,3 do 120 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su niske vrijednosti, potvrđujući sigurnost pripremnih liječenja s tiotepom za alogene TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim poremećajima.

Pedijatrijska populacija

Autologna TKMS

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih pripremnih terapija sa tiotepom.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Uz razdoblja praćenja od 36 do 57 mjeseci, DFS je bilo u rasponu od 46% do 70% u navedenim studijama. Budući da su svi bolesnici liječeni zbog solidnih tumora visokog rizika, rezultati DFS potvrđuju da su pripremna liječenja s tiotepom nakon kojih slijedi autologna TKMS učinkovite terapijske strategije za liječenje pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja s tiotepom zabilježene stope recidiva nakon 12 do 57 mjeseci su bile u rasponu od 33% do 57%. Budući da su svi bolesnici liječeni od recidivirajućih solidnih tumora loše prognoze, ove stope potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 17% do 84% uz period praćenja u rasponu od 12,3 do 99,6 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 26,7%. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0% do 18%, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija s tiotepom za autologne TKMS u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih procijenjenih pripremnih liječenja s tiotepom, sa stopom uspjeha od 96% - 100%. Hematološki oporavak se odvija u predviđenim vremenima.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Prijavljeni su postotci od 40% - 75% uz periode praćenja duže od 1 godine. Navedeni rezultati koji se odnose na DFS su potvrdili da je pripremni tretman s tiotepom nakon kojih slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja s tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su bile u rasponu od 15% do 44%. Ovi podaci potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi kod svih hematoloških bolesti.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bilo u rasponu od 50% do 100% uz period praćenja u rasponu od 9,4 do 121 mjesec.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 2,5%. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0% do 30% potvrđujući sigurnost pripremnih terapija s tiotepom za alogene TKMS u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima .

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija tiotepe u gastrointestinalnom traktu je nepouzdana: nestabilnost u kiselom mediju sprječava peroralnu primjenu tiotepe.

Distribucija

Tiotepa je vrlo lipofilan spoj. Nakon intravenske primjene, plazmatske koncentracije djelatne tvari slijede model s dva odjeljka s brzom fazom distribucije.Volumen distribucije tiotepe je velik, te je prema dostupnim podacima u rasponu od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, što upućuje na raspodjelu u ukupnoj tjelesnoj vodi. Volumen raspodjele tiotepe je, čini se, neovisan o danoj dozi. Dio koji nije vezan na proteine plazme iznosi 70-90%; utvrđeno je neznatno povezivanje tiotepe s gama globulinima i minimalno povezivanje s albuminima (10-30%).

Nakon intravenske primjene, izloženost lijeku u likvoru je gotovo jednaka onoj dobivenoj u plazmi; znači, srednja vrijednost omjera AUC likvora/plazme za tiotepu je 0,93. Koncentracije TEPA, glavnog aktivnog metabolita tiotepe, u likvoru i plazmi prelaze koncentracije same tiotepe.

Biotransformacija

Tiotepa podliježe brzom i opsežnom metabolizmu u jetri i u roku od sat vremena od infuzije je bilo moguće identificirati metabolite u urinu. Metaboliti su aktivni alkilirajući agensi, ali njihova uloga u antitumorskoj aktivnosti tiotepe ostaje nejasna. Tiotepa je podložna oksidacijskoj desulfurizaciji putem citokrom P450 CYP2B i CYP3A obitelji izoenzima sve do aktivnog metabolita TEPA (trietilenefosforamid). Ukupna količina izlučene tiotepe i njenih identificiranih metabolita predstavlja 54-100% od ukupne alkilirajuće aktivnosti, što upućuje na prisustvo drugih alkilirajućih metabolita.

Tijekom pretvorbe GSH-konjugata u N-acetilcistein konjugate, formiraju se GSH, cisteinil-glicin i cisteinski konjugati. Ove metabolite se ne može naći u mokraći, a ako se formiraju, vjerojatno se izlučuju u žuči ili se kao intermedijarni metaboliti brzo pretvaraju u tiotepu merkapturat.

Eliminacija

Ukupni klirens tiotepe je u rasponu od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 1,5 do 4,1 sati. Identificirani metaboliti TEPA, monoklorotepa i tiotepa merkapturata se svi izlučuju u mokraći. Mokraćno izlučivanje tiotepe i TEPA je gotovo potpuno nakon 6 odnosno 8 sati. Srednja vrijednost eliminacije tiotepe i njenih metabolita u mokraći je 0,5% za nepromijenjeni lijek i monoklorotepu, a 11% za TEPA i tiotepa merkapturat.

Linearnost

Nema jasnog dokaza zasićenja mehanizama metaboličkog klirensa pri visokim dozama tiotepe.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika visokih doza tiotepe u djece u dobi između 2 i 12 godina se ne razlikuje od one koja je prijavljena u djece koja su primala 75 mg/m2 ili u odraslih kojima se daju slične doze.

Oštećenje bubrega

Učinci bubrežne disfunkcije na eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

Oštećenje jetre

Učinci jetrene disfunkcije na metabolizam i eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti

Nisu provedene konvencionalne studije o akutnoj toksičnosti i toksičnosti nakon ponovljenih doza. Dokazana je genotoksičnost tiotepe in vitro i in vivo, i njegova kancerogenost u miševa i štakora. Također je pokazano da tiotepa oštećuje plodnost i ometa spermatogenezu kod mužjaka miševa i utječe na funkciju jajnika u ženki. Ona je teratogena u miševa i štakora, a smrtonosna za fetus u kunića. Ovi učinci su uočeni pri dozama nižim od onih koje se koriste kod ljudi.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

TEPADINA ne sadrži pomoćne tvari.

6.2Inkompatibilnosti

TEPADINA je nestabilna u kiselom mediju.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

18 mjeseci.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon rekonstitucije tijekom 8 sati ako se čuva na 2 °C - 8 °C.

Nakon razrjeđivanja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon razrjeđivanja tijekom 24 sata ako se čuva na 2 °C - 8 °C, te tijekom 4 sata ako se čuva na 25°C.

Sa mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od gore navedenih uvjeta, ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorena bočica

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla tipa I, sa čepom od bromobutila, koja sadrži 15 mg tiotepe. Veličina pakiranja: 1 bočica

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema lijeka TEPADINA

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Sve procedure za prijenos zahtijevaju strogo pridržavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka.

Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina lijeka TEPADINA, kako bi se izbjegao slučajan dodir s kožom ili sluznicama. Može doći do površinskih reakcija povezanih s izloženosti tiotepi. Stoga se preporučuje nositi rukavice prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, kožu se mora odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, mora ih se obilno isprati s vodom.

Rekonstitucija

TEPADINA se mora rekonstituirati s 1,5 ml sterilne vode za injekcije.

Koristeći štrcaljku s pričvršćenom iglom, aseptički izvucite 1,5 ml vode za injekcije. Ubrizgajte sadržaj štrcaljke u bočicu kroz gumeni čep.

Uklonite štrcaljku i iglu te ručno promiješajte tako da bočicu više puta preokrenete.

Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica. Rekonstituirane otopine ponekad mogu opalescirati; takve otopine se mogu primjenjivati.

Dodatno razrjeđenje u infuzijskoj vrećici

Rekonstituirana otopina je hipotonična i mora se prije primjene dalje razrijediti u 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije (1000 ml ako je doza veća od 500 mg) ili u prikladnom volumenu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) kako bi se dobila konačna koncentracija lijeka TEPADINA između 0,5 i 1 mg/ml.

Primjena

TEPADINA otopinu za infuziju treba vizualno pregledati prije primjene na prisustvo čestica. Otopine koje sadrže talog treba baciti.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s približno 5 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekcije.

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 µm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

Zbrinjavanje

TEPADINA je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italija Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8.BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/622/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. ožujka 2010.

Datum posljednje obnove: 15. ožujka 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

TEPADINA 100 mg prašak za koncentrat za otopinu za infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna bočica praška sadrži 100 mg tiotepe.

Nakon rekonstitucije s 10 ml vode za injekcije, svaki ml otopine sadrži 10 mg tiotepe (10 mg/ml).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak za koncentrat za otopinu za infuziju.

Bijeli kristalinični prašak.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Lijek TEPADINA je indicirana, u kombinaciji s drugim kemoterapeuticima:

uz ili bez zračenja cijelog tijela, kao pripremno liječenje prije alogene ili autologne transplantacije krvotvornih matičnih stanica (TKMS) u hematoloških bolesti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika;

kada je visoko-dozna kemoterapija, uz potporu sa TKMS, prikladna za liječenje solidnih tumora u odraslih i pedijatrijskih bolesnika.

4.2 Doziranje i način primjene

Primjena lijeka TEPADINA mora biti pod nadzorom liječnika s iskustvom u pripremnom liječenju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Doziranje

TEPADINA se daje u različitim dozama, u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, prije TKMS, bolesnicima s hematološkim bolestima ili sa solidnim tumorima.

Potrebno doziranje lijeka TEPADINA kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika ovisi o tipu TKMS (autologna ili alogena) i bolesti.

Odrasli

AUTOLOGNA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 300 mg/m2/dan (8,10 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 4 uzastopna dana prije

autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 900 mg/m2 (24,32 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM SREDIŠNJEG ŽIVČANOG SUSTAVA (CNS)

Preporučena doza je 185 mg/kg/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Solidni tumori

Preporučena doza kod solidnih tumora je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do

250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 2 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK DOJKE

Preporučena doza je u rasponu od 120 mg/m2/dan (3,24 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 do 5 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 800 mg/m2 (21,62 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza je u rasponu od 125 mg/m2/dan (3,38 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 3 do 4 uzastopnih dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

RAK JAJNIKA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije autologne TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 500 mg/m2 (13,51 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI ZAMETNIH STANICA

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (4,05 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan

(6,76 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 750 mg/m2 (20,27 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do

481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LIMFOM

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

MULTIPLI MIJELOM

Preporučena doza je 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 185 mg/m2 (5 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je u rasponu od 185 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do 481 mg/m2/dan (13 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 2 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 555 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. TALASEMIJA

Preporučena doza je 370 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 370 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Pedijatrijska populacija

AUTOLOGNA TKMS

Solidni tumori

Preporučena doza je u rasponu od 150 mg/m2/dan (6 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 do 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

TUMORI CNS-a

Preporučena doza je u rasponu od 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) do 350 mg/m2/dan (14 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije autologne TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 1050 mg/m2 (42 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

ALOGENA TKMS

Hematološke bolesti

Preporučena doza kod hematoloških bolesti je u rasponu od 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) do

250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u jednu ili dvije dnevne infuzije, primijenjene tijekom 1 do 3 uzastopna dana prije alogene TKMS ovisno o kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

LEUKEMIJA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. TALASEMIJA

Preporučena doza je u rasponu od 200 mg/m2/dan (8 mg/kg/dan) do 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije, primijenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. REFRAKTORNA CITOPENIJA

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 3 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze

375 mg/m2 (15 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

GENETSKE BOLESTI

Preporučena doza je 125 mg/m2/dan (5 mg/kg/dan) u jednoj dnevnoj infuziji, primjenjenoj tijekom 2 uzastopna dana prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze

250 mg/m2 (10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja. ANEMIJA SRPASTIH STANICA

Preporučena doza je 250 mg/m2/dan (10 mg/kg/dan) podijeljena u dvije dnevne infuzije primjenjene prije alogene TKMS, bez prekoračenja ukupne maksimalne kumulativne doze od 250 mg/m2

(10 mg/kg), tijekom cijelog pripremnog liječenja.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu provedene studije kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Kako se tiotepa i njegovi metaboliti slabo izlučuju mokraćom, promjena doziranja se ne preporuča u bolesnika s blagom ili umjerenom bubrežnom insuficijencijom. U svakom slučaju, preporuča se oprez (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Tiotepa nije proučena kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. Ne preporučuje se promjena doziranja u slučaju prolaznih promjena jetrenih parametara (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Primjena tiotepe nije posebno proučavana kod starijih bolesnika. Ipak, u kliničkim studijama, dio bolesnika preko 65 godina starosti je primio iste ukupne doze kao i ostali bolesnici. Nije bilo potrebe za prilagodbom doze.

Način primjene

Primjena lijeka TEPADINA mora biti provedena od strane kvalificiranog medicinskog osoblja preko intravenske infuzije u trajanju od 2-4 sata, putem središnjeg venskog katetera.

Svaka bočica lijeka TEPADINA mora biti rekonstituirana s 1,5 ml sterilne vode za injekcije. Ukupni volumen rekonstituiranih bočica koje će se upotrijebiti treba dalje razrijediti u 500 ml otopine za injekcije natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) prije primjene (1000 ml ako je doza veća od 500 mg). Kod djece, ako je doza je manja od 250 mg, prikladni volumen otopine za injekcije natrijevog klorida

9 mg/ml (0,9%) se može koristiti kako bi se dobila konačna koncentracija lijeka TEPADINA između 0,5 i 1 mg/ml. Za upute o rekonstituciji i razrjeđivanju prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Potreban je oprez pri rukovanju ili primjeni lijeka

Može doći do površinskih reakcija nakon slučajnog izlaganja tiotepi. Stoga se preporučuje uporaba rukavica prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, koža se mora odmah temeljito oprati sa sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, one se moraju temeljito isprati sa vodom (vidjeti dio 6.6).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar. Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

Istodobna primjena cjepiva protiv žute groznice i cjepiva sa živim virusima i bakterijama (vidjeti dio 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posljedica liječenja sa tiotepom, u preporučenim dozama i prema preporučenom rasporedu, je izrazita mijelosupresija koja se javlja kod svih bolesnika. Mogu se razviti teška granulocitopenija, trombocitopenija, anemija ili bilo koja od kombinacija prethodno spomenutih stanja. Tijekom liječenja i sve do oporavka treba često raditi kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu krvnu sliku i određivanje broja trombocita. U slučaju kliničke indikacije potrebne su transfuzije eritrocita i trombocita kao i primjena čimbenika rasta kao što je faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF). Tijekom terapije sa tiotepom kao i do najmanje 30 dana poslije transplantacije se preporučuje svakodnevno određivanje broja leukocita i trombocita.

Treba razmotriti profilaktičku ili empirijsku uporabu antiinfektivnih lijekova (bakterijskih, gljivičnih, virusnih) za prevenciju i liječenje infekcija za vrijeme trajanja neutropenije.

Tiotepa nije proučavana u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Budući da se tiotepa uglavnom metabolizira putem jetre, treba biti oprezan kada se ista koristi kod bolesnika s već postojećim oštećenjem funkcije jetre, posebice kod onih s teškim oštećenjem funkcije jetre. U liječenju ovih bolesnika, za rano otkrivanje hepatotoksičnosti, preporuča se redovito praćenje serumskih transaminaza, alkalne fosfataze i bilirubina u danima nakon transplantacije.

Bolesnici u kojih je prethodno provedena radioterapija, veća ili jednaka trima ciklusima kemoterapije, ili u kojih je prethodno provedena transplantacija matičnih stanica, mogu imati povećani rizik za razvoj veno-okluzivne bolesti (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s poviješću srčanih bolesti preporučuje se oprez, kao i redovito praćenje srčane funkcije bolesnika liječenih sa tiotepom.

Tijekom terapije s tiotepom, potreban je oprez u bolesnika s anamnezom bolesti bubrega i treba razmotriti periodično praćenje bubrežne funkcije.

Tiotepa može izazvati plućnu toksičnost, koja može pojačati učinke uzrokovane drugim citotoksičnim agensima (busulfan, fludarabin i ciklofosfamid) (vidjeti 4.8).

Prethodno zračenje mozga ili kraniospinalno zračenje mogu doprinjeti teškim toksičnim reakcijama

(npr. encefalopatija).

Bolesnik treba biti informiran o povećanom riziku za razvoj drugog malignog tumora uzrokovanog korištenjem tiotepe, koji je poznat kao ljudski karcinogen.

Ne preporučuje se istodobno korištenje sa živim atenuiranim cjepivima (osim cjepiva protiv žute groznice), fenitoinom i fosfenitoinom (vidjeti dio 4.5).

Tiotepa se ne smije upotrebljavati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora primijeniti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom (vidjeti dio 4.5).

Tijekom istodobne uporabe tiotepe i inhibitora CYP2B6 ili CYP3A4, potrebno je pažljivo kliničko praćenje bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6).

4.5 Interakcija s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Specifične interakcije s tiotepom

Ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Čini se da se tiotepa metabolizira putem CYP2B6 i CYP3A4. Istodobna primjena s inhibitorima CYP2B6 (npr. klopidogrel i tiklopidin) ili CYP3A4 (npr. antimikotik azol, makrolidi poput eritromicina, klaritromicina, telitromicina i inhibitora proteaze) može povećati plazmatsku koncentraciju tiotepe i potencijalno smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita TEPA. Istovremena primjena s induktorima citokroma P450 (kao što su rifampicin, karbamazepin i fenobarbiton) može ubrzati metabolizam tiotepe i tako dovesti do porasta koncentracije aktivnih metabolita u plazmi. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Tiotepa je slab inhibitor CYP2B6 i na taj način može povećati plazmatske koncentracije tvari metaboliziranih putem CYP2B6, kao što su ifosfamid, tamoksifen, bupropion, efavirenz i ciklofosfamid. CYP2B6 katalizira metaboličku pretvorbu ciklofosfamida u njegov aktivni oblik 4- hidroksiciklofosfamid (4-OHCP) i stoga istodobna upotreba s tiotepom može dovesti do smanjenja koncentracije aktivnog 4-OCHP. Zbog toga je potrebno pažljivo kliničko praćenje bolesnika tijekom istodobne uporabe tiotepe i ovih lijekova.

Kontraindikacije prilikom istodobne primjene

Cjepivo protiv žute groznice: rizik od cjepivom uzrokovane generalizirane bolesti s fatalnim ishodom.

Općenito, ne treba upotrebljavati cjepiva sa živim virusima i bakterijama u bolesnika koji se liječe s imunosupresivnim kemoterapeuticima, i moraju proći najmanje tri mjeseca od prestanka terapije do cijepljenja.

Kontraindicirana istodobna primjena

Živa atenuirana cjepiva (osim cjepiva protiv žute groznice): rizik od sistemske bolesti, potencijalno fatalno. Rizik je veći kod bolesnika koji već imaju oslabljeni imunološki sustav zbog osnovne bolesti.

Alternativno, koristite inaktivirano cjepivo gdje je to moguće (poliomijelitis).

Fenitoin: rizik za egzacerbaciju konvulzija zbog smanjene probavne apsorpcije fenitoina inducirane citotoksičnim lijekovima ili rizik za povećanu toksičnost i gubitak djelotvornosti citotoksičnog lijeka zbog pojačanog metabolizma u jetri uzrokovanog fenitoinom.

Istodobna primjena koju treba procijeniti

Ciklosporin, takrolimus: pretjerana imunosupresija s rizikom limfoproliferativnih bolesti.

Alkilirajući kemoterapeutici, uključujući tiotepu, inhibiraju plazmatsku pseudokolinesterazu za 35% do 70%. Djelovanje sukcinil-kolina se može produžiti za 5-15 minuta.

Tiotepa se ne smije primjenjivati istodobno s ciklofosfamidom, kada su oba lijeka prisutna u istom pripremnom liječenju. TEPADINA se mora koristiti tek nakon završetka svake infuzije s ciklofosfamidom.

Istodobna primjena tiotepe i drugih mijelosupresivnih ili mijelotoksičnih lijekova (npr. ciklofosfamid, melfalan, busulfan, fludarabin, treosulfan) može povećati rizik od hematoloških nuspojava zbog preklapanja toksičnih profila tih lijekova.

Interakcije zajedničke za sve citotoksike

Imajući u vidu povećani rizik za trombozu u bolesnika s malignim bolestima, korištenje antikoagulansa prilikom liječenja je vrlo često. Velika varijabilnost stanja koagulacije u svakog pojedinca s malignom bolešću, kao i potencijalne interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorskih lijekova zahtijevaju češće praćenje INR (International Normalised Ratio) u bolesnika liječenih oralnim antikoagulansima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene produktivne dobi

Žene produktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja; potrebno je prije početka liječenja napraviti test za trudnoću.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tiotepe u trudnoći. U pretkliničkim studijama tiotepa, kao i većina alkilirajućih agensa, je uzrokovala smrtnost embrija i fetusa te je imala teratogeno djelovanje (vidjeti dio 5.3). Dakle, primjena tiotepe je kontraindicirana u trudnoći.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se tiotepa u majčino mlijeko. Zbog svojih farmakoloških svojstava i potencijalne toksičnosti za novorođenčad/dojenčad, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja s tiotepom.

Plodnost

Poput većine alkilirajućih agensa, tiotepa može utjecati na mušku ili žensku plodnost. Bolesnicima muškog spola se preporučuje zamrzavanje sperme prije početka terapije, kao i da ne dovode do oplodnje tijekom liječenja te u godini koja slijedi nakon prekida liječenja (vidjeti dio 5.3).

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Lijek TEPADINA mogao bi značajno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Vjerojatno je da neke nuspojave tiotepe kao što su omglica, glavobolja i zamagljen vid mogu utjecati na navedene sposobnosti.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost tiotepe je ispitana analizirajući štetne događaje prikazane u objavljenim podacima kliničkih ispitivanja. U ovim ispitivanjima je ukupno 6588 odraslih bolesnika i 902 pedijatrijska bolesnika primalo tiotepu kao pripremnu terapiju prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica.

Ozbiljne toksičnosti, uključujući hematološku i jetrenu toksičnost te toksičnost dišnog sustava su smatrane očekivanim posljedicama pripremne terapije i transplantacije. Ove posljedice uključuju infekcije i bolesti transplantata protiv domaćina (engl. GvHD = graft versus host disease) koje su, iako nisu izravno povezane, bile vodeći uzrok pobola i smrtnosti, posebno kod alogene TKMS.

Najčešće nuspojave koje su prijavljene u raznim režimima pripremnih terapija s tiotepom su: infekcije, citopenija, akutne i kronične bolesti transplantata protiv domaćina (GvHD), gastrointestinalni poremećaji, hemoragijski cistitis, upala sluznice.

Leukoencefalopatija

Slučajevi leukoencefalopatije zabilježeni su nakon liječenja tiotepom u odraslih i pedijatrijskih bolesnika uz višestruke prethodne kemoterapije, uključujući metotreksat i radioterapiju. Neki su slučajevi imali smrtni ishod.

Tablični popis nuspojava

Odrasli

Nuspojave za koje se smatra da su vjerojatno povezane s pripremnom terapijom s tiotepom, prijavljene u odraslih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), česte (≥1/100 do <1/10), manje česte (≥1/1000 do <1/100), rijetke (≥1/10 000 do <1/1 000) vrlo rijetke (<1/10 000), nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

Nepoznato

sustava i organa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infekcije i

Povećana sklonost

 

Toksični šok

 

infestacije

infekcijama

 

sindrom

 

 

Sepsa

 

 

 

Dobroćudni,

 

Stvaranje drugog

 

 

zloćudni i

 

tumora kao

 

 

nespecificirane

 

posljedice

 

 

novotvorine

 

liječenja

 

 

(uključujući ciste i

 

 

 

 

polipe)

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

Leukopenija

 

 

 

limfnog sustava

Trombocitopenija

 

 

 

 

Febrilna

 

 

 

 

neutropenija

 

 

 

 

Anemija

 

 

 

 

Pancitopenija

 

 

 

 

Granulocitopenija

 

 

 

Poremećaji

Akutna bolest

Preosjetljivost

 

 

imunološkog

transplantata

 

 

 

sustava

protiv primatelja

 

 

 

 

Kronična bolest

 

 

 

 

transplantata

 

 

 

 

protiv primatelja

 

 

 

Endokrini

 

Hipopituitarizam

 

 

poremećaji

 

 

 

 

Poremećaji

Anoreksija

 

 

 

metabolizma i

Smanjen apetit

 

 

 

prehrane

Hiperglikemija

 

 

 

Psihijatrijski

Konfuzno stanje

Anksioznost

Delirij

 

poremećaji

Izmijenjeno

 

Nervoza

 

 

mentalno stanje

 

Halucinacije

 

 

 

 

Agitacija

 

Poremećaji

Omaglica

Intrakranijska

 

Leukoencefalo-

živčanog sustava

Glavobolja

aneurizma

 

patija

 

Zamagljen vid

Ekstrapiramidni

 

 

 

Encefalopatija

poremećaji

 

 

 

Konvulzije

Kognitivni

 

 

 

Parestezija

poremećaji

 

 

 

 

Cerebralno

 

 

 

 

krvarenje

 

 

Poremećaji oka

Konjunktivitis

Katarakta

 

 

Poremećaji uha i

Oštećenje sluha

 

 

 

labirinta

Ototoksičnost

 

 

 

 

Tinitus

 

 

 

Srčani poremećaji

Aritmija

Tahikardija

Kardiomiopatija

 

 

 

Zatajivanje srca

Miokarditis

 

Krvožilni

Limfedem

Krvarenje

 

 

poremećaji

Hipertenzija

Embolija

 

 

Poremećaji dišnog

Sindrom

Plućni edem

Hipoksija

 

sustava, prsišta i

idiopatske

Kašalj

 

 

sredoprsja

pneumonije

Pneumonitis

 

 

 

Epistaksa

 

 

 

Poremećaji

Mučnina

Konstipacija

Gastrointestinalni

 

probavnog sustava

Stomatitis

Gastrointestinalna

ulkus

 

 

Ezofagitis

perforacija

 

 

 

Povraćanje

Ileus

 

 

 

Proljev

 

 

 

 

Dispepsija

 

 

 

 

Bolovi u

 

 

 

 

abdomenu

 

 

 

 

Enteritis

 

 

 

 

Kolitis

 

 

 

Poremećaji jetre i

Veno-okluzivna

 

 

 

žuči

bolest jetre

 

 

 

 

Hepatomegalija

 

 

 

 

Žutica

 

 

 

Poremećaji kože i

Osip

Eritem

Poremećaji

Teške toksične

potkožnog tkiva

Svrbež

 

pigmentacije

kožne reakcije

 

Alopecija

 

Eritrodermna

uključujući

 

 

 

psorjiaza

slučajeve

 

 

 

 

Stevens-

 

 

 

 

Johnsonova

 

 

 

 

sindroma i

 

 

 

 

toksične

 

 

 

 

epidermalne

 

 

 

 

nekrolize

Poremećaji

Bol u leđima

 

 

 

mišićno-koštanog

Mialgija

 

 

 

sustava i vezivnog

Artralgija

 

 

 

tkiva

 

 

 

 

Poremećaji

Hemoragijski

Dizurija

 

 

bubrega i

cistitis

Oligurija

 

 

mokraćnog

 

Zatajenje bubrega

 

 

sustava

 

Cistitis

 

 

 

 

Hematurija

 

 

Poremećaji

Azoospermija

Simptomi

 

 

reproduktivnog

Amenoreja

menopauze

 

 

sustava i dojki

Vaginalno

Ženska

 

 

 

krvarenje

neplodnost

 

 

 

 

Muška neplodnost

 

 

Opći poremećaji i

Pireksija

Višestruko

 

 

reakcije na mjestu

Astenija

otkazivanje

 

 

primjene

Zimica

organa

 

 

 

Generalizirani

Bol

 

 

 

edem

 

 

 

 

Upala na mjestu

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Bol na mjestu

 

 

 

 

injiciranja

 

 

 

 

Upala sluznica

 

 

 

Pretrage

Porast tjelesne

Povećanje

 

 

 

težine

kreatinina u krvi

 

 

 

Hiperbilirubinemi

Povećanje ureje u

 

 

 

ja

krvi

 

 

 

Povećanje

Povećanje gama-

 

 

 

transaminaza

glutamil

 

 

 

Povećanje krvne

transferaze

 

 

 

amilaze

Povećanje alkalne

 

 

 

 

fosfataze u krvi

 

 

 

 

Povećanje aspartat

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

Pedijatrijska populacija

Nuspojave za koje se smatra da su barem moguće povezane s pripremnom terapijom s tiotepom, prijavljene u pedijatrijskih bolesnika u više od jednog izoliranog slučaja, su navedene prema klasi organskih sustava i njihovoj učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane prema redoslijedu smanjenja ozbiljnosti. Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo česte (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), rijetko (≥1/10 000 do <1/1000) vrlo rijetko (<1/10 000, nepoznato (ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija sustava i organa

Vrlo često

Često

Nepoznato

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

Povećana sklonost

Trombocitopenična

 

 

infekcijama

purpura

 

 

Sepsa

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

Stvaranje drugog

 

nespecificirane novotvorine

 

tumora kao

 

(uključujući ciste i polipe)

 

posljedice liječenja

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Trombocitopenija

 

 

 

Febrilna

 

 

 

neutropenija

 

 

 

Anemija

 

 

 

Pancitopenija

 

 

 

Granulocitopenija

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

Akutna bolest

 

 

 

transplantata protiv

 

 

 

primatelja

 

 

 

Kronična bolest

 

 

 

transplantata protiv

 

 

 

primatelja

 

 

Endokrini poremećaji

Hipopituitarizam

 

 

 

Hipogonadizam

 

 

 

Hipotireoza

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

Anoreksija

 

 

 

Hiperglikemija

 

 

Psihijatrijski poremećaji

Promjene

Duševni

 

 

mentalnog stanja

poremećaji zbog

 

 

 

općeg medicinskog

 

 

 

stanja

 

Poremećaji živčanog sustava

Glavobolja

Ataksija

Leukoencefalo-

 

Encefalopatija

 

patija

 

Konvulzije

 

 

 

Cerebralno

 

 

 

krvarenje

 

 

 

Oštećenje funkcije

 

 

 

pamćenja

 

 

 

Pareza

 

 

Poremećaji uha i labirinta

Oštećenje sluha

 

 

Srčani poremećaji

Srčani udar

Kardiovaskularna

 

 

 

insuficijencija

 

 

 

Zatajenje srca

 

Krvožilni poremećaji

Krvarenja

Hipertenzija

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i

Pneumonitis

Sindrom idiopatske

Plućna arterijska

sredoprsja

 

pneumonije

hipertenzija

 

 

Plućno krvarenje

 

 

 

Plućni edem

 

 

 

Epistaksa

 

 

 

Hipoksija

 

 

 

Respiratorni arest

 

Poremećaji probavnog sustava

Mučnina

Enteritis

 

 

Stomatitis

Crijevna

 

 

Povraćanje

opstrukcija

 

 

Proljev

 

 

 

Bol u abdomenu

 

 

Poremećaji jetre i žuči

Veno-okluzivna

Zatajenje jetre

 

 

bolest jetre

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip

 

Teške toksične

 

Eritem

 

kožne reakcije

 

Deskvamacija

 

uključujući

 

Poremećaji

 

slučajeve

 

pigmentacije

 

Stevens-

 

 

 

Johnsonova

 

 

 

sindroma i

 

 

 

toksične

 

 

 

epidermalne

 

 

 

nekrolize

Poremećaji mišićno-koštanog sustava

Zaostajanje u rastu

 

 

i vezivnog tkiva

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog

Problemi s

Zatajenje bubrega

 

sustava

mjehurom

Hemoragijski

 

 

 

cistitis

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu

Pireksjia

 

 

primjene

Upala sluznica

 

 

 

Bol

 

 

 

Višestruko

 

 

 

otkazivanje organa

 

 

Pretrage

Hiperbilirubinemija

Povećanje ureje u

 

 

Povećanje

krvi

 

 

transaminaza

Abnormalne razine

 

 

Povećanje

elektrolita u krvi

 

 

kreatinina u krvi

Povećanje u omjeru

 

 

Povećanje aspartat

protrombinskog

 

 

aminotransferaze

vremena

 

 

Povećanje alanin

 

 

 

aminotransferaze

 

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.

Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Nema iskustava s predoziranjem tiotepom. Najvažnije nuspojave koje se mogu očekivati kod predoziranja su mijeloablacija i i pancitopenija.

Nema poznatog antidota za tiotepu.

Potrebno je pažljivo praćenje hematološkog statusa i provođenje učinkovitih potpornih mjera prema medicinskim indikacijama.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući pripravci, ATK oznaka: L01AC01

Mehanizam djelovanja

Tiotepa je citotoksični agens polifunkcionalnog tipa, kemijski i farmakološki povezan s dušikovim iperitom. Radiomimetičko djelovanje tiotepe se najvjerojatnije ostvaruje putem oslobađanja radikala etilen imina koji, slično kao kod radioterapije, uzrokuju razbijanje DNA veza, na primjer alkilacijom gvanina na N-7 poziciji, s odvajanjem purina od šećerne baze i oslobađanjem alikiliranog gvanina.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Pripremno liječenje mora osigurati citoredukciju i teorijski, iskorijeniti bolest. Za tiotepu je ablacija koštane srži dozno-ograničavajuća toksičnost, što omogućuje značajno povećanje doze s infuzijom autologne TKMS. U alogene TKMS, pripremno liječenje mora biti dovoljno imunosupresivno i mijeloablativno kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Zbog svojih veoma visokih mijeloablativnih osobina, tiotepa pojačava imunosupresiju i mijeloablaciju u primatelja, jačajući time prihvat transplantata; to kompenzira gubitak učinka GvL povezanih sa GvHD. Kao alkilirajući agens, tiotepa uzrokuje najjaču inhibiciju rasta tumorskih stanica in vitro s minimalnim povećanjem koncentracije lijeka. Zbog toga što nema izvanmedularnu toksičnost, unatoč povećanju doze iznad mijelotoksične doze, tiotepa se desetljećima koristi u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije autologne i alogene TKMS.

Navedeni su sažeti rezultati objavljenih kliničkih studija koje podupiru djelotvornost tiotepe:

Autologna TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja koja uključuju tiotepu su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Procijenjeni postotak preživljenja bez bolesti nakon pet godina je bio 43%, što potvrđuje da su pripremne terapije s tiotepom, nakon kojih slijede autologne TKMS, učinkovite terapijske strategije u liječenju bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile 60% ili manje, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim od procijenjivanih pripremnih terapija zabilježene su stope recidiva manje od 60% i nakon 5 godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 29% do 87% uz period praćenja u rasponu od 22 do 63 mjeseca.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 2,5% do 29%. TRM vrijednosti su u rasponu od 0% do 21% nakon 1 godine, potvrđujući sigurnost pripremnog liječenja s tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim bolestima.

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Pripremna liječenja s tiotepom su dokazano mijeloablativna.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Navedeni postoci, uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine, potvrdili su da je pripremno liječenje s tiotepom nakon kojeg slijedi autologna TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom, zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 60%, što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost. U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva od 35% i 45% nakon pet godina, odnosno nakon šest godina.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 30% do 87% uz period praćenja u rasponu od 11,7 do 87 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 2%. TRM vrijednosti su u rasponu od 0% do 7,4%, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija a tiotepom za autologne TKMS u odraslih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološki poremećaji

Prihvat transplantata: Ostvaren je prihvat (92% -100%) u svim pripremnim liječenjima i smatra se da je do toga došlo u očekivano vrijeme. Stoga se može zaključiti da su pripremna liječenja s tiotepom mijeloablativna.

Bolest transplantata protiv domaćina (GvHD): sva procijenjena pripremna liječenja su osigurala nisku incidenciju akutnog GvHD, razreda III-IV (od 4% do 24%).

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival) Navedeni postoci uz razdoblja praćenja dulja od jedne godine do 5 godina su potvrdili da je pripremna terapija s tiotepom nakon koje slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje bolesnika sa hematološkim bolestima.

Recidiv: U svim pripremnim liječenjima s tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su nakon više od godinu dana iznosile manje od 40% (što po mišljenju liječnika predstavlja prag koji pokazuje djelotvornost). U nekim slučajevima, prijavljene su stope recidiva manje od 40% nakon 5 i 10 godina. Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 31% do 81% uz period praćenja u rasponu od 7,3 do 120 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su niske vrijednosti, potvrđujući sigurnost pripremnih liječenja s tiotepom za alogene TKMS u odraslih bolesnika s hematološkim poremećajima.

Pedijatrijska populacija

Autologna TKMS

Solidni tumori

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih pripremnih terapija sa tiotepom.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Uz razdoblja praćenja od 36 do 57 mjeseci, DFS je bilo u rasponu od 46% do 70% u navedenim studijama. Budući da su svi bolesnici liječeni zbog solidnih tumora visokog rizika, rezultati DFS potvrđuju da su pripremna liječenja s tiotepom nakon kojih slijedi autologna TKMS učinkovite terapijske strategije za liječenje pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja s tiotepom zabilježene stope recidiva nakon 12 do 57 mjeseci su bile u rasponu od 33% do 57%. Budući da su svi bolesnici liječeni od recidivirajućih solidnih tumora loše prognoze, ove stope potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bio u rasponu od 17% do 84% uz period praćenja u rasponu od 12,3 do 99,6 mjeseci.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 26,7%. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0% do 18%, potvrđujući sigurnost pripremnih terapija s tiotepom za autologne TKMS u pedijatrijskih bolesnika sa solidnim tumorima.

Alogena TKMS

Hematološke bolesti

Prihvat transplantata: Prihvat je postignut kod svih procijenjenih pripremnih liječenja s tiotepom, sa stopom uspjeha od 96% - 100%. Hematološki oporavak se odvija u predviđenim vremenima.

Preživljenje bez bolesti (DFS - Disease Free Survival): Prijavljeni su postotci od 40% - 75% uz periode praćenja duže od 1 godine. Navedeni rezultati koji se odnose na DFS su potvrdili da je pripremni tretman s tiotepom nakon kojih slijedi alogena TKMS učinkovit izbor za liječenje pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

Recidiv: Uz sva pripremna liječenja s tiotepom zabilježene su stope recidiva koje su bile u rasponu od 15% do 44%. Ovi podaci potvrđuju djelotvornost pripremnih terapija koje se temelje na tiotepi kod svih hematoloških bolesti.

Sveukupno preživljenje (OS - Overall Survival): OS je bilo u rasponu od 50% do 100% uz period praćenja u rasponu od 9,4 do 121 mjesec.

Mortalitet vezan za terapiju (RRM - Regimen Related Mortality ) i mortalitet vezan za transplantaciju (TRM - Transplant Related Mortality): prijavljene su RRM vrijednosti u rasponu od 0% do 2,5%. TRM vrijednosti su bile u rasponu od 0% do 30% potvrđujući sigurnost pripremnih terapija s tiotepom za alogene TKMS u pedijatrijskih bolesnika s hematološkim bolestima.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Apsorpcija tiotepe u gastrointestinalnom traktu je nepouzdana: nestabilnost u kiselom mediju sprječava peroralnu primjenu tiotepe.

Distribucija

Tiotepa je vrlo lipofilan spoj. Nakon intravenske primjene, plazmatske koncentracije djelatne tvari slijede model s dva odjeljka s brzom fazom distribucije.Volumen distribucije tiotepe je velik, te je prema dostupnim podacima u rasponu od 40,8 l/m2 do 75 l/m2, što upućuje na raspodjelu u ukupnoj tjelesnoj vodi. Volumen raspodjele tiotepe je, čini se, neovisan o danoj dozi. Dio koji nije vezan na proteine plazme iznosi 70-90%; utvrđeno je neznatno povezivanje tiotepe s gama globulinima i minimalno povezivanje s albuminima (10-30%).

Nakon intravenske primjene, izloženost lijeku u likvoru je gotovo jednaka onoj dobivenoj u plazmi; znači, srednja vrijednost omjera AUC likvora/plazme za tiotepu je 0,93. Koncentracije TEPA, glavnog aktivnog metabolita tiotepe, u likvoru i plazmi prelaze koncentracije same tiotepe.

Biotransformacija

Tiotepa podliježe brzom i opsežnom metabolizmu u jetri i u roku od sat vremena od infuzije je bilo moguće identificirati metabolite u urinu. Metaboliti su aktivni alkilirajući agensi, ali njihova uloga u antitumorskoj aktivnosti tiotepe ostaje nejasna. Tiotepa je podložna oksidacijskoj desulfurizaciji putem citokrom P450 CYP2B i CYP3A obitelji izoenzima sve do aktivnog metabolita TEPA (trietilenefosforamid). Ukupna količina izlučene tiotepe i njenih identificiranih metabolita predstavlja 54-100% od ukupne alkilirajuće aktivnosti, što upućuje na prisustvo drugih alkilirajućih metabolita.

Tijekom pretvorbe GSH-konjugata u N-acetilcistein konjugate, formiraju se GSH, cisteinil-glicin i cisteinski konjugati. Ove metabolite se ne može naći u mokraći, a ako se formiraju, vjerojatno se izlučuju u žuči ili se kao intermedijarni metaboliti brzo pretvaraju u tiotepu merkapturat.

Eliminacija

Ukupni klirens tiotepe je u rasponu od 11,4 do 23,2 l/h/m2. Poluvrijeme eliminacije je u rasponu od 1,5 do 4,1 sati. Identificirani metaboliti TEPA, monoklorotepa i tiotepa merkapturata se svi izlučuju u mokraći. Mokraćno izlučivanje tiotepe i TEPA je gotovo potpuno nakon 6 odnosno 8 sati. Srednja vrijednost eliminacije tiotepe i njenih metabolita u mokraći je 0,5% za nepromijenjeni lijek i monoklorotepu, a 11% za TEPA i tiotepa merkapturat.

Linearnost

Nema jasnog dokaza zasićenja mehanizama metaboličkog klirensa pri visokim dozama tiotepe.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika visokih doza tiotepe u djece u dobi između 2 i 12 godina se ne razlikuje od one koja je prijavljena u djece koja su primala 75 mg/m2 ili u odraslih kojima se daju slične doze.

Oštećenje bubrega

Učinci bubrežne disfunkcije na eliminaciju tiotepe nisu procjenjivani.

Oštećenje jetre

Učinci jetrene disfunkcije na metabolizam i eliminaciju tiotepe nisu ocjenjivani.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti

Nisu provedene konvencionalne studije o akutnoj toksičnosti i toksičnosti nakon ponovljenih doza. Dokazana je genotoksičnost tiotepe in vitro i in vivo, i njegova kancerogenost u miševa i štakora. Također je pokazano da tiotepa oštećuje plodnost i ometa spermatogenezu kod mužjaka miševa i utječe na funkciju jajnika u ženki. Ona je teratogena u miševa i štakora, a smrtonosna za fetus u kunića. Ovi učinci su uočeni pri dozama nižim od onih koje se koriste kod ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

TEPADINA ne sadrži pomoćne tvari.

6.2 Inkompatibilnosti

TEPADINA je nestabilna u kiselom mediju.

Ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

Neotvorena bočica

18 mjeseci.

Nakon rekonstitucije

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon rekonstitucije tijekom 8 sati ako se čuva na 2 °C - 8 °C.

Nakon razrjeđivanja

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka nakon razrjeđivanja tijekom 24 sata ako se čuva na 2 °C - 8 °C, te tijekom 4 sata ako se čuva na 25°C.

Sa mikrobiološkog stajališta, lijek se mora primijeniti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika i normalno ne bi trebali biti duži od gore navedenih uvjeta, ako je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Neotvorena bočica

Čuvati i prevoziti na hladnom (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Nakon rekonstitucije i razrjeđivanja

Uvjete čuvanja rekonstituiranog i razrijeđenog lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od prozirnog stakla tipa I, sa čepom od bromobutila, koja sadrži 100 mg tiotepe. Veličina pakiranja: 1 bočica

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema lijeka TEPADINA

Moraju se slijediti postupci za pravilno rukovanje i odlaganje antitumorskih lijekova. Sve procedure za prijenos zahtijevaju strogo pridržavanje aseptičkih tehnika, po mogućnosti koristeći sigurnosni kabinet s okomitim laminarnim protokom zraka.

Kao i kod drugih citotoksičnih spojeva, potreban je oprez pri rukovanju i pripremi otopina lijeka TEPADINA, kako bi se izbjegao slučajan dodir s kožom ili sluznicama. Može doći do površinskih reakcija povezanih s izloženosti tiotepi. Stoga se preporučuje nositi rukavice prilikom pripreme otopine za infuziju. Ako otopina tiotepe slučajno dođe u dodir s kožom, kožu se mora odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako tiotepa slučajno dođe u dodir sa sluznicama, mora ih se obilno isprati s vodom.

Rekonstitucija

TEPADINA se mora rekonstituirati s 10 ml sterilne vode za injekcije.

Koristeći štrcaljku s pričvršćenom iglom, aseptički izvucite 10 ml vode za injekcije. Ubrizgajte sadržaj štrcaljke u bočicu kroz gumeni čep.

Uklonite štrcaljku i iglu te ručno promiješajte tako da bočicu više puta preokrenete.

Smiju se primijeniti samo bezbojne otopine bez čestica. Rekonstituirane otopine ponekad mogu opalescirati; takve otopine se mogu primjenjivati.

Dodatno razrjeđenje u infuzijskoj vrećici

Rekonstituirana otopina je hipotonična i mora se prije primjene dalje razrijediti u 500 ml otopine natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) za injekcije (1000 ml ako je doza veća od 500 mg) ili u prikladnom volumenu natrijevog klorida 9 mg/ml (0,9%) kako bi se dobila konačna koncentracija lijeka

TEPADINA između 0,5 i 1 mg/ml.

Primjena

TEPADINA otopinu za infuziju treba vizualno pregledati prije primjene na prisustvo čestica. Otopine koje sadrže talog treba baciti.

Prije i nakon svake infuzije, isperite trajni kateter s približno 5 ml otopine natrijevog klorida 9 mg / ml (0,9%) za injekcije.

Otopina za infuziju se mora primijeniti u bolesnika putem seta za infuziju koji je opremljen linijskim filtrom od 0,2 µm. Filtriranje ne mijenja djelotvornost otopine.

Zbrinjavanje

TEPADINA je isključivo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ADIENNE S.r.l. S.U.

Via Galileo Galilei, 19 20867 Caponago (MB) Italija Tel: +39-02 40700445 adienne@adienne.com

8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/622/002

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. ožujka 2010.

Datum posljednje obnove: 15. ožujka 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu .

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept