Tevagrastim (filgrastim) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L03AA02

1.NAZIV LIJEKA

Tevagrastim 30 MIU/0,5 ml otopina za injekciju ili infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna internacionalnih jedinica [MIU] (600 μg) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 30 MIU (300 μg) filgrastima u 0,5 ml otopine za injekciju ili infuziju.

Filgrastim (rekombinantni metionil ljudski čimbenik rasta granulocitnih kolonija) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli K802.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tevagrastim je indiciran za skraćivanje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika s malignim bolestima koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom (osim kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u bolesnika koji su prije presađivanja koštane srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od produljene, teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih i u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Tevagrastim je indiciran i za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi.

U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Tevagrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.

Tevagrastim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju čimbenikom rasta granulocitnih kolonija (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i

hematologijom a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom čiji djelatnici imaju prihvatljivo iskustvo na tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.

Utvrđeni protokol citotoksične kemoterapije

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MIU (5 μg) /dan. Prva doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, razrijeđen otopinom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni može se skratiti trajanje učinka lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u uvjetima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostima u svakom pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23 MIU (230 μg )/m2/dan (4,0 do 8,4 μg /kg/dan).

Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon dokazano citotoksične kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.

Njegova će primjena nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloične leukemije možda trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. No da bi se terapijski odgovor održao, primjena filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena očekivanog najmanjeg broja neutrofila.

Bolesnici s presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom

Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u infuziji tijekom 30 minuta ili tijekom 24 sata, ili 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i unutar 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe najizraženije smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže navedenoj shemi.

Smanji li se ABN tijekom trajanja terapije na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovno povećavati u skladu s gornjom shemom.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika s presađenim autolognim progenitorskim stanicama periferne krvi nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske terapije

Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata, ili u jednokratnoj

supkutanoj injekciji jedanput na dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju je filgrastim potrebno razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6). Vrijeme i broj leukafereza: obično su dovoljne 1-2 leukafereze, 5. i 6. dan. U drugim okolnostima možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.

Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan u supkutanoj injekciji jedanput na dan, od prvog dana po okončanju kemoterapije do prolaska očekivanog najmanjeg broja neutrofila i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja prije presađivanja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja filgrastim treba davati u dozi od 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan supkutano tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana, bude li potrebno, da se prikupi 4 x 106 CD34+-stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MIU (12 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba davati svakodnevno u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna primjene, početna se doza može udvostručiti, ili pak prepoloviti, ovisno o odgovoru. Potom se doza može individualno prilagođavati svakih 1 do 2 tjedna, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim je ispitivanjima u 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut pri dozi od ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije provjerena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 MIU (1 μg)/kg/dan svakoga dana u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 MIU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za korekciju neutropenije iznosio je 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su nužne doze do 1,0 MIU (10 mikrograma)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što prođe neutropenija, potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 MIU (300 μg) u supkutanoj injekciji svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na razini > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na temelju apsolutnog broja bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 MIU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doza iznosio je 3 dana na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima

> 2,0 x 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s jako oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre pokazuju da mu je farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan kao i u zdravih osoba. U tim okolnostima dozu ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i u onkoloških bolesnika

Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost lijeka bila je u te dobne skupine nedvojbena, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u odraslih i djece na citotoksičnoj kemoterapiji slične.

Preporuke o doziranju pedijatrijskim bolesnicima jednake su onima za odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj kemoterapiji.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične kemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smije davati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) u kojih citogenetski nalaz nije uredan (vidjeti niže).

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

Rast zloćudnih stanica

Čimbenik rasta granulocitnih kolonija može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci in vitro i na neke stanice koje nisu mijeloične.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom i s kroničnom mijeloičnom leukemijom nije utvrđena. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije pri kroničnoj mijeloičnoj leukemiji od akutne mijeloične leukemije.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za darovanje matičnih stanica. Osobitu pozornost treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 godina i starijih od 60 godina nisu ispitane.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i nakon leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja s trombocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.

Treba li obaviti više od jedne leukafereze, nužan je poseban oprez u davatelja s trombocitima

< 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba izvoditi ako su trombociti < 75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.

Poraste li broj leukocita na > 70 x 109/l, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti.

Davatelje koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normaliziraju.

U zdravih davatelja koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja zloćudne hematološke bolesti nije poznat. U tijeku je dugoročno praćenje sigurnosti primjene lijeka u davatelja. Ne može se isključiti rizik poticanja rasta klona zloćudnih mijeloičnih stanica. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sustavnu dokumentaciju o davateljima matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti primjene.

Prijavljivani su česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene u zdravih davatelja nakon primjene G-CSF-a. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u gornjem lijevom abdominalnom kvadrantu ili vrhu lijevog ramena.

Kod normalnih davatelja, plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati, dispneja i hipoksija) vrlo su rijetke u postmarketinškom periodu. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, mora se razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogenih progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri presađivanju koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Broj krvnih stanica

Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita kontinuirano < 100 000/mm3, potrebno je razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati krvnu sliku.

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium kompleksa, ili zloćudnim tumorom, npr. limfomom. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za ispravljanje leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju prouzročenu infekcijom ili zloćudnom bolešću koja infiltrira koštanu srž nisu ispitani.

Posebne mjere opreza pri bolesti srpastih stanica

Pri primjeni filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica bilo je prijava kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnik mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i mora pažljivo procijeniti moguće rizike i koristi.

Pomoćne tvari

Tevagrastim sadržava sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki, tj. zanemarive količine natrija.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima primijenjenog istoga dana kada i mijelosupresijska citotoksična kemoterapija nisu definitivno potvrđene. Znajući koliko su mijeloične stanice koje se brzo umnažaju osjetljive na mijelosupresijsku citotoksičnu kemoterapiju, primjena filgrastima ne preporučuje se 24 sata prije ni 24 sata nakon kemoterapije. Preliminarni podaci u malog broja bolesnika koji su istodobno primali filgrastim i 5-fluorouracil upućuju na to da se neutropenija može pojačati.

Moguće interakcije s drugim hematopoetskim čimbenicima rasta i citokinima u kliničkim ispitivanjima još nisu istražene.

Budući da litij pospješuje otpuštanje neutrofila, mogao bi pojačati djelovanje filgrastima. Premda ta interakcija nije formalno ispitana, nema dokaza da je štetna.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni filgrastima u trudnica. U literaturi ima izvješća o prolasku filgrastima kroz posteljicu u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Mogući rizici za ljude nisu poznati. Filgrastim se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to doista nije nužno.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se filgrastim u majčino mlijeko u ljudi. Izlučivanje filgrastima u mlijeko životinja nije ispitano. Odluku o tome da li nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti liječenje filgrastimom treba donijeti uzimajući u obzir korist dojenja za dijete u odnosu na korist liječenja filgrastimom za ženu.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Filgrastim neznatno ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Osjeti li bolesnik umor, treba biti oprezan pri upravljanju vozilom ili radu na strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U kliničkim je ispitivanjima Tevagrastim primao 541 onkološki bolesnik i 188 zdravih dobrovoljaca. Profil sigurnosti primjene Tevagrastim određen u tim kliničkim ispitivanjima bio je podudaran s onim referentnog pripravka korištenog u tim ispitivanjima.

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ukoliko se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji i zdravih darivatelja u kojih se provodila mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi nakon primjene G-CSF-a; vidjeti dio 4.4 i odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

Nuspojave prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost pri primjeni filgrastima niže su navedene.

Nuspojave su prema učestalosti razvrstane na sljedeći način:

U svakoj skupini prema učestalosti, nuspojave su navedene silaznim slijedom prema ozbiljnosti.

Onkološki bolesnici

U kliničkim su ispitivanjima najučestalije nuspojave, koje su se mogle pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bile blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sustavu koja se javila u 10 % bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sustavu, koja se javila u 3 % bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sustavu obično se kontrolira standardnim analgeticima. Među manje učestale nuspojave ubrajaju se mokraćni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. Među nuspojave koje su jednakom učestalošću prijavljivane u bolesnika koji su primali filgrastim/kemoterapiju, kao i u onih koji su primali placebo/kemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija, proljev, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opća slabost, grlobolja, konstipacija i neodređena bol.

Reverzibilni, o dozi ovisni, obično blagi do umjereni porast razina laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT) uočen je, redom, u oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 % bolesnika pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.

Prijavljeni su slučajevi prolaznog sniženja krvnog tlaka, zbog kojeg nisu bile potrebne kliničke mjere.

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kojima je presađena koštana srž nakon prethodne primjene velikih doza kemoterapije bilo je povremenih prijava poremećaja krvnih žila, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine. Uzročna povezanost s primjenom filgrastima nije dokazana.

U bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat.

Najčešće prijavljivana nuspojava bila je blaga do umjerena, prolazna bol u mišićno-koštanom sustavu. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze.

U zdravih davatelja koji su primali filgrastim bilo je prijava prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, AST i mokraćne kiseline; to nije imali nikakvih kliničkih posljedica.

Egzacerbacije artritičnih simptoma opažene su vrlo rijetko.

Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na jake alergijske reakcije.

U ispitivanjima s davateljima progenitorskih stanica periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je prouzročena filgrastimom.

U zdravih davatelja i u bolesnika prijavljivani su česti, općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene pri primjeni G-CSF-a (vidjeti dio 4.4).

U normalnih davatelja, u postmarketinškom periodu zabilježene su plućne nuspojave (hemoptiza, plućna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljivane su nuspojave povezane s primjenom filgrastima; učestalost nekih s vremenom se smanjivala.

Najučestalije nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su bol u kostima i općenito bol u mišićno-koštanom sustavu.

Među ostale nuspojave ubrajaju se povećanje slezene, koje u neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija. Bilo je prijava glavobolje i proljeva kratko vrijeme nakon početka primjene filgrastima, obično u manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.

Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktat dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma. Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uvjetima bez gladovanja.

Nuspojave koje su možda bile povezane s primjenom filgrastima, obično zabilježene u < 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava proteinurije/hematurije.

Jedine nuspojave koja su se u kliničkim ispitivanjima dosljedno držale povezanima s primjenom filgrastima bile su bol u mišićno-koštanom sustavu, pretežno slaba do umjerena bol u kostima i mijalgija. Njihova incidencija bila je slična onoj prijavljenoj u onkoloških bolesnika.

Povećanje slezene povezano s primjenom filgrastima prijavljeno je u < 3 % bolesnika. U svim slučajevima ono je pri pregledima bilo blago do umjereno, a klinički je tijek bio dobroćudan; ni u jednog bolesnika nije dijagnosticiran hipersplenizam i ni u jednog nije obavljena splenektomija. Povećanje slezene je čest nalaz u bolesnika s HIV-infekcijom i u različitim je stupnjevima prisutno u većine bolesnika s AIDS-om, no moguća povezanost s primjenom filgrastima nije jasna.

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara uz primjenu G-CSF-a prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije prijavljen nijedan slučaj predoziranja.

Pri prekidu primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovno se normalizira.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Imunostimulatori, faktori stimulacije rasta kolonija, ATK oznaka: L03AA02

Tevagrastim je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira proizvodnju i otpuštanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Tevagrastim, koji sadrži r-metHuG-CSF (filgrastim), uzrokuje izrazit porast broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, i neznatan porast broja monocita. U nekih bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom filgrastim može inducirati i neznatan porast broja eozinofila i bazofila u cirkulaciji u odnosu na broj prije primjene lijeka; neki od tih bolesnika mogu prije početka primjene lijeka imati bazofiliju ili eozinofiliju. Porast broja neutrofila ovisan je o dozi u rasponu preporučenih doza. Funkcija filgrastimom induciranih neutrofila je normalna ili pojačana, što je dokazano testovima za procjenu kemotaksije i fagocitnih funkcija. Po okončanju primjene filgrastima broj neutrofila u perifernoj krvi obično se za 1 do 2 dana smanji za 50 %, a 1 do 7 dana nakon toga ponovno se normalizira.

Primjenom filgrastima u bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju značajno se smanjuju incidencija i težina i skraćuje trajanje neutropenije i febrilne neutropenije. Primjenom filgrastima značajno se skraćuje trajanje febrilne neutropenije, vrijeme primjene antibiotika i trajanje hospitalizacije nakon indukcijske kemoterapije zbog akutne mijeloične leukemije i nakon presađivanja koštane srži, kojemu je prethodila mijeloablacijska terapija. Ni pri jednom od tih postupaka nije se smanjila incidencija vrućice ni dokumentiranih infekcija. U bolesnika kojima je nakon mijeloablacijske terapije presađena koštana srž nije se skratilo vrijeme trajanja vrućice.

Primjenom filgrastima, samog ili nakon kemoterapije, mobiliziraju se hematopoetske progenitorske stanice u perifernoj krvi. Autologne progenitorske stanice periferne krvi mogu se izdvojiti, i ponovno dati infuzijom nakon velikih doza citotoksične kemoterapije, bilo umjesto presađivanja koštane srži, bilo zajedno s njim. Infuzijom progenitorskih stanica periferne krvi ubrzava se hematopoetski oporavak, skraćuje se trajanje rizika od hemoragijskih komplikacija i smanjuje potreba za transfuzijama trombocita.

U primatelja alogenih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom značajno brže nastupa hematološki oporavak, čime se, u usporedbi s presađivanjem koštane srži, značajno skraćuje vrijeme do oporavka trombocita bez primijenjene potpore.

Jedna retrospektivna Europska studija koja ocjenjuje primjenu G-CSF nakon presađivanja alogenih stanica koštane srži kod bolesnika koji boluju od akutne leukemije ukazala je na povećan rizik bolesti davatelja protiv primatelja (GvHD), smrtnosti povezane s terapijom (TRM – treatment related mortality) i smrtnosti nakon davanja G-SCF-a. U odvojenoj retrospektivnoj međunarodnoj studiji kod bolesnika s akutnom i kroničnom mijeloičnom leukemijom nije primijećen učinak na rizik od razvoja GvHD-a, smrtnosti povezane s terapijom te smrtnosti općenito. Meta analizom studija alogenih presađivanja, uključujući rezultate devet prospektivnih randomiziranih istraživanja, osam retrospektivnih studija te jedne studije istraživanja parova nisu pronađeni učinci na rizik od razvoja akutnog GvHD-a, kao i kroničnog GvHD-a ili rane smrtnosti povezane s terapijom.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

aAnaliza uključuje studije koje se odnose na presađivanje koštane srži u tome periodu; neke studije koristile su GM-CSF (čimbenik rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)

bAnaliza uključuje bolesnika koji su u tome periodu podvrgnuti presađivanju koštane srži

Primjenom filgrastima u zdravih davatelja u svrhu mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi prije alogenog presađivanja tih stanica, u većine se davatelja dvjema leukaferezama prikupi 4 x 106 CD34 +* stanica po kg tjelesne težine davatelja. Zdravim se davateljima daje doza od 10 μg /kg/dan supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana.

Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, s teškom kroničnom neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira se održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidencija infekcija i s njima povezanih događaja.

Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresijskih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV-a.

Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski čimbenici rasta, stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.

Djelotvornost i sigurnost primjene Tevagrastima ispitane su u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima III. faze u bolesnica/bolesnika s rakom dojke, rakom pluća i ne-Hodgkinovim limfomom.

Nije bilo relevantnih razlika između Tevagrastima i referentnog pripravka u trajanju teške neutropenije ni u incidenciji febrilne neutropenije.

5.2Farmakokinetička svojstva

Randomizirano, jednostruko slijepo, s jednom dozom, ukriženo ispitivanje u 196 zdravih dragovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil Tevagrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio usporediv s farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.

Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda. Poluvijek eliminacije filgrastima je 3,5 sati, a klirens oko

0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira daje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.

Farmakokinetički profili Tevagrastima i referentnog lijeka bili su u onkoloških bolesnika usporedivi i nakon jednokratne i nakon višekratnih doza.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti.

Neklinički podaci dobiveni ispitivanjima toksičnosti opetovanih doza upućuju na farmakološke učinke, uključujući porast broja leukocita, mijeloičnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu hematopoezu i povećanje slezene.

Nije uočen učinak na plodnost štakora (muških i ženskih), kao ni utjecaj na gestaciju. Filgrastim se nije pokazao teratogenim u štakora i kunića. Povećana incidencija gubitka zametaka uočena je u kunića, no nije bilo nikakvih malformacija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Acetatna kiselina, ledena

Natrijev hidroksid

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

Tevagrastim se ne smije razrjeđivati otopinom natrijeva klorida.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razrijeđeni se filgrastim može adsorbirati na staklene i plastične materijale, osim ako je razrijeđen kako je navedeno u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

30 mjeseci.

Nakon razrjeđivanja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju tijekom 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika, te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, uz uvjet da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2o C - 8o C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I), s iglom za injekciju (od nehrđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu.

.

Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine .

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Tevagrastim se može razrijediti u 5% -tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).

Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracija nižih od 0,2 MIU (2 μg) po ml.

Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Uporabiti se smije samo bistra otopina bez čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MIU (15 μg) po ml, otopini treba dodati ljudski serumski albumin do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: Konačnom volumenu otopine lijeka od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MIU (300 μg), treba dodati 0,2 ml 20%-tne otopine ljudskog albumina (200 mg/ml).

Kada se razrjeđuje u 5%-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml), Tevagrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Tevagrastim ne sadržava konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke s Tevagrastimom namijenjene su isključivo jednokratnoj uporabi.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno na stabilnost Tevagrastima.

Uporaba štrcaljke sa zaštitom za iglu

Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile eventualne ozljede. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na klip,.

Uporaba štrcaljke bez zaštite za iglu

Primijenite lijek po standardnom protokolu.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/445/001

EU/1/08/445/002

EU/1/08/445/003

EU/1/08/445/004

EU/1/08/445/009

EU/1/08/445/010

EU/1/08/445/011

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. rujan 2008.

Datum posljednje obnove: 19. srpnja 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.

1. NAZIV LIJEKA

Tevagrastim 48 MIU /0,8 ml otopina za injekciju ili infuziju

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml otopine za injekciju ili infuziju sadrži 60 milijuna internacionalnih jedinica [MIU] ( 600 μg) filgrastima.

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 48 MIU (480 μg) filgrastima u 0,8 ml otopine za injekciju ili infuziju.

Filgrastim (rekombinantni metionil ljudski čimbenik rasta granulocitnih kolonija) proizveden je tehnologijom rekombinantne DNK u bakteriji Escherichia coli K802.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedan ml otopine sadrži 50 mg sorbitola.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Otopina za injekciju ili infuziju.

Bistra, bezbojna otopina.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Tevagrastim je indiciran za skraćivanje trajanja neutropenije i smanjenje incidencije febrilne neutropenije u bolesnika s malignim bolestima koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom (osim kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma) i za skraćivanje trajanja neutropenije u bolesnika koji su prije presađivanja koštane srži primili mijeloablacijsku terapiju, izloženih povećanom riziku od produljene, teške neutropenije. Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima slične su u odraslih i u djece koja primaju citotoksičnu kemoterapiju.

Tevagrastim je indiciran za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi.

U bolesnika, djece i odraslih, s teškom kongenitalnom cikličkom ili idiopatskom neutropenijom i apsolutnim brojem neutrofila (ABN) ≤ 0,5 x 109/l, kao i s teškim ili rekurentnim infekcijama u anamnezi, dugotrajna primjena Tevagrastima se koristi za povećanje broja neutrofila i za smanjenje incidencije i skraćivanje trajanja događaja povezanih s infekcijama.

Tevagrastim je indiciran za liječenje perzistentne neutropenije (ABN 1,0 x 109/l ili manji) u bolesnika s uznapredovalom HIV-infekcijom, sa svrhom da se smanji rizik od bakterijskih infekcija, kada druge mogućnosti liječenja neutropenije nisu prikladne.

4.2 Doziranje i način primjene

Posebni zahtjevi

Terapija filgrastimom se smije davati samo u suradnji s onkološkim centrom s iskustvom u liječenju čimbenikom rasta granulocitnih kolonija (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) i hematologijom a koji raspolažu potrebnim dijagnostičkim mogućnostima. Postupke mobilizacije i

afereze treba obavljati u suradnji s onkološko-hematološkim centrom čiji djelatnici imaju prihvatljivo iskustvo na tom području i u kojem se na ispravan način mogu pratiti hematopoetske progenitorske stanice.

Utvrđeni protokol citotoksične kemoterapije

Preporučena doza filgrastima je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan. Prva doza filgrastima smije se dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije. Filgrastim se može davati svakodnevno supkutanim injekcijama ili u intravenskoj infuziji tijekom 30 minuta, razrijeđen otopinom glukoze 50 mg/ml (5 %) za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

U većini slučajeva daje se prednost supkutanoj primjeni. Prema nekim podacima iz ispitivanja jednokratnih doza, pri intravenskoj primjeni može se skratiti trajanje učinka lijeka. Kliničko značenje tog nalaza u uvjetima višekratnog doziranja nije jasno. Izbor puta primjene treba ovisiti o kliničkim okolnostima u svakom pojedinom slučaju. U randomiziranim kliničkim ispitivanjima davala se supkutano doza od 23 MIU (230 μg)/m2/dan (4,0 do 8,4 μg /kg/dan).

Filgrastim treba davati svakodnevno, sve dok ne prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se njihov broj ne normalizira. Očekuje se da će primjena filgrastima nakon dokazano citotoksične kemoterapije za solidne tumore, limfome i limfocitne leukemije trajati do 14 dana.

Njegova će primjena nakon indukcijske i konsolidacijske terapije akutne mijeloične leukemije možda trajati znatno dulje (do 38 dana), ovisno o vrsti, dozi i shemi primijenjene citotoksične kemoterapije.

U bolesnika koji primaju citotoksičnu kemoterapiju, 1 do 2 dana nakon početka primjene filgrastima obično nastupi prolazni porast broja neutrofila. No da bi se terapijski odgovor održao, primjena filgrastima ne smije se prekinuti prije nego što prođe razdoblje očekivanih najnižih vrijednosti broja neutrofila i dok se broj neutrofila ne normalizira. Ne preporučuje se prerana obustava filgrastima, tj. obustava prije vremena očekivanog najmanjeg broja neutrofila.

Bolesnici s presađenom koštanom srži i prethodnom mijeloablacijskom terapijom

Preporučena dnevna doza filgrastima je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u infuziji tijekom 30 minuta ili tijekom 24 sata, ili 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata. Filgrastim treba razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio 6.6).

Prvu dozu filgrastima treba dati najranije 24 sata nakon citotoksične kemoterapije i unutar 24 sata nakon infuzije koštane srži.

Nakon što prođe najizraženije smanjenje broja neutrofila, dnevnu dozu filgrastima treba titrirati prema odgovoru neutrofila, prema niže navedenoj shemi.

Smanji li se ABN tijekom trajanja terapije na < 1,0 x 109/l, dozu filgrastima treba ponovno povećavati u skladu s gornjom shemom.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u bolesnika s presađenim autolognim progenitorskim stanicama periferne krvi nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske terapije.

Kada se daje sam, preporučena doza filgrastima za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi je 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan u kontinuiranoj supkutanoj infuziji tijekom 24 sata, ili u jednokratnoj supkutanoj injekciji jedanput na dan tijekom 5 do 7 uzastopnih dana. Za infuziju je filgrastim potrebno razrijediti u 20 ml 50 mg/ml (5 %) otopine glukoze za infuziju (za upute o razrjeđivanju vidjeti dio

6.6). Vrijeme i broj leukafereza: obično su dovoljne 1-2 leukafereze, 5. i 6. dan. U drugim okolnostima možda će trebati veći broj leukafereza. Primjenu filgrastima treba nastaviti do zadnje leukafereze.

Preporučena doza za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi nakon mijelosupresijske kemoterapije je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan u supkutanoj injekciji jedanput na dan, od prvog dana po okončanju kemoterapije do prolaska očekivanog najmanjeg broja neutrofila i do normalizacije njihova broja. Leukaferezu treba obavljati tijekom razdoblja u kojem ABN s < 0,5x109/l poraste na > 5,0 x 109/l. U bolesnika koji nisu primili ekstenzivnu kemoterapiju, često je dovoljna jedna leukafereza. U drugim se okolnostima preporučuju dodatne leukafereze.

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja prije presađivanja alogeničnih progenitorskih stanica periferne krvi

Za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi u zdravih davatelja filgrastim treba davati u dozi od 1,0 MIU (10 μg)/kg/dan supkutano tijekom 4-5 uzastopnih dana. Leukaferezu treba početi 5. dan i nastaviti do 6. dana, bude li potrebno, da se prikupi 4 x 106 CD34+-stanica/kg tjelesne težine primatelja.

Bolesnici s teškom kroničnom neutropenijom

Kongenitalna neutropenija

Preporučena početna doza je 1,2 MIU (12 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Idiopatska ili ciklička neutropenija

Preporučena početna doza je 0,5 MIU (5 μg)/kg/dan supkutano, u jednokratnoj ili u podijeljenim dozama.

Prilagođavanje doze

Filgrastim treba davati svakodnevno u supkutanim injekcijama, sve dok broj neutrofila ne dosegne 1,5 x 109/l i dok se ne bude održavao na toj ili višoj vrijednosti. Nakon što se postigne odgovor, treba odrediti minimalnu učinkovitu dozu za održavanje te razine neutrofila. Za održavanje primjerenog broja neutrofila nužna je dugotrajna primjena lijeka. Nakon jednog do dva tjedna primjene, početna se doza može udvostručiti, ili pak prepoloviti, ovisno o bolesnikovu odgovoru. Potom se doza može individualno prilagođavati svakih 1 do 2 tjedna, kako bi se broj neutrofila održavao na vrijednostima između 1,5 x 109/l i 10 x 109/l. U bolesnika s teškim infekcijama može se razmotriti brže prilagođavanje doze. U kliničkim je ispitivanjima u 97 % ispitanika koji su odgovarali na terapiju, kompletan odgovor postignut pri dozi od ≤ 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan. Dugoročna sigurnost primjene doza većih od 2,4 MIU (24 μg)/kg/dan u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom nije provjerena.

Bolesnici s HIV-infekcijom

Za korekciju neutropenije

Preporučena početna doza je 0,1 MIU (1 μg)/kg/dan svakoga dana u supkutanoj injekciji, i može se titrirati do najviše 0,4 MIU (4 μg)/kg/dan, do postizanja normalnog broja neutrofila, koji će biti moguće i održavati (ABN > 2,0 x 109/l). U kliničkim je ispitivanjima > 90 % ispitanika odgovorilo na te doze, a medijan vremena potrebnog za korekciju neutropenije iznosio je 2 dana.

U malog broja bolesnika (< 10 %) za ispravljanje neutropenije bile su nužne doze do 1,0 MIU (10 mikrograma)/kg/dan.

Za održavanje normalnog broja neutrofila

Nakon što prođe neutropenija, potrebno je odrediti minimalnu djelotvornu dozu za održavanje normalnog broja neutrofila. Preporučuje se početno prilagođavanje doze na 30 MIU (300 μg) u supkutanoj injekciji svaki drugi dan. Može se pokazati da je za održavanje broja neutrofila na razini > 2,0 x 109/l potrebno dalje prilagođavanje doze, što se određuje na temelju apsolutnog broja

bolesnikovih neutrofila. U kliničkim je ispitivanjima za održavanje ukupnog broja neutrofila na vrijednostima > 2,0 x 109/l trebala doza od 30 MIU (300 μg)/dan tijekom 1 do 7 dana na tjedan, a medijan učestalosti doza iznosio je 3 dana na tjedan. Za održavanje ABN na vrijednostima > 2,0 109/l u nekih će bolesnika možda biti nužna dugotrajna primjena lijeka.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U klinička ispitivanja filgrastima bio je uključen i mali broj starijih bolesnika, no posebna ispitivanja u te dobne skupine nisu provedena te se ne mogu dati ni specifične preporuke o doziranju.

Bolesnici s oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre

Ispitivanja filgrastima u bolesnika s jako oslabljenom funkcijom bubrega ili jetre pokazuju da mu je farmakokinetički i farmakodinamički profil sličan kao i u zdravih osoba. U tim okolnostima ne treba prilagođavati.

Pedijatrijska primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom i u onkoloških bolesnika

Šezdeset pet posto bolesnika uključenih u program ispitivanja teške kronične neutropenije bilo je mlađe od 18 godina. Djelotvornost lijeka bila je u te dobne skupine nedvojbena, uključujući i većinu bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. Nije bilo razlika u profilu sigurnosti primjene u odnosu na bolesnike liječene zbog teške kronične neutropenije.

Podaci iz kliničkih ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika pokazuju da su sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u odraslih i djece na citotoksičnoj kemoterapiji slične.

Preporuke o doziranju pedijatrijskim bolesnicima jednake su onima za odrasle osobe na mijelosupresijskoj citotoksičnoj kemoterapiji.

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili na bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Posebna upozorenja

Filgrastim se ne smije davati radi povećavanja doza citotoksične kemoterapije iznad preporučenih doza u terapijskim shemama (vidjeti niže).

Filgrastim se ne smije davati bolesnicima s teškom kongenitalnom neutropenijom (Kostmanov sindrom) u kojih citogenetski nalaz nije uredan (vidjeti niže).

Posebne mjere opreza u bolesnika s akutnom mijeloičnom leukemijom

Rast zloćudnih stanica

Čimbenik koji stimulira granulocitne kolonije može poticati rast mijeloičnih stanica in vitro, a mogući su slični učinci in vitro i na neke stanice koje nisu mijeloične.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom i s kroničnom mijeloičnom leukemijom nije utvrđena. Stoga primjena filgrastima nije indicirana u tim stanjima. Osobito je nužan oprez pri dijagnostičkom razlučivanju blastične transformacije pri kroničnoj mijeloičnoj leukemiji od akutne mijeloične leukemije.

Budući da su podaci o sigurnosti primjene i djelotvornosti u bolesnika sa sekundarnom akutnim mijeloičnom leukemijom (AML) ograničeni, filgrastim tim bolesnicima treba davati oprezno.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u bolesnika s de novo AML-om mlađima od 55 godina i povoljnim citogenetskim nalazom [t(8;21), t(15;17) i inv(16)] nisu provjerene.

Ostale posebne mjere opreza

U bolesnika s osteoporoznim bolestima kosti u podlozi, koji primaju filgrastim duže od 6 mjeseci, može biti indicirano praćenje gustoće kosti.

Pri primjeni G-CSF-a prijavljene su rijetke plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija. Bolesnici s plućnim infiltratima ili pneumonijom u nedavnoj anamnezi, mogu biti izloženi većem riziku. Pojava plućnih znakova, npr. kašlja, vrućice i dispneje, zajedno s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i oštećenjem funkcije pluća mogu biti prvi znaci sindroma respiracijskog distresa odraslih (Adult Respiratory Distress Syndrome, ARDS). U tim slučajevima filgrastim treba obustaviti i uvesti primjereno liječenje.

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF-a, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnike koji razviju sindrom povećane propusnosti kapilara mora se pažljivo nadzirati i primijeniti uobičajenu simptomatsku terapiju, koja može uključivati i potrebu za intenzivnim liječenjem (vidjeti dio 4.8).

Posebne mjere opreza u onkoloških bolesnika

Leukocitoza

Broj bijelih krvnih stanica od 100 x 109/l ili veći uočen je u manje od 5 % bolesnika koji su primali filgrastim u dozama većima od 0,3 MIU/kg/dan (3 μg/kg/dan). Nije bilo prijava nuspojava koje bi se mogle izravno pripisati leukocitozi tog stupnja. No sa stajališta mogućih rizika povezanih s jakom leukocitozom, pri terapiji filgrastimom potrebno je u redovitim vremenskim razmacima, provjeravati broj leukcita. Bude li broj leukocita nakon očekivanog smanjenja veći od 50 x 109/l, filgrastim treba odmah obustaviti. No daje li se filgrastim za mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi, treba ga obustaviti, ili njegovu dozu smanjiti ako broj leukocita dosegne vrijednost > 70 x 109/l.

Rizici povezani s povećanim dozama kemoterapeutika

Nužan je poseban oprez pri liječenju bolesnika velikim dozama kemoterapeutika jer nije dokazano da se time postiže povoljniji ishod, a povećavanjem doza može se pojačati toksičnost, uključujući učinke na srce, pluća, živčani sustav i kožu (molimo vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za određeni kemoterapeutik koji se daje).

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije, izazvana mijelosupresijskom kemoterapijom. Zbog mogućnosti da se primijene veće doze kemoterapije (npr. pune doze prema propisanoj shemi), bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole hematokrita i broja trombocita. Nužan je poseban oprez pri primjeni jednog ili više kemoterapeutika za koje se zna da izazivaju jaku trombocitopeniju.

Pokazalo se da progenitorske stanice periferne krvi, mobilizirane filgrastimom, smanjuju jačinu i skraćuju trajanje trombocitopenije nakon mijelosupresijske ili mijeloablacijske kemoterapije.

Ostale posebne mjere opreza

Učinci filgrastima u bolesnika sa znatno smanjenim brojem mijeloidnih progenitorskih stanica nisu ispitani. Filgrastim djeluje prvenstveno na prekursore neutrofila, povećavajući tako broj neutrofila. Stoga u bolesnika sa smanjenim brojem prekursora odgovor u smislu povećanja broja neutrofila može biti slabiji (npr. u onih liječenih ekstenzivnom radioterapijom ili kemoterapijom, te onih s tumorom infiltriranim u koštanu srž).

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

Pojačana hematopoetska aktivnost koštane srži, kao odgovor na liječenje čimbenikom rasta, bila je povezana s prolazno pozitivnim nalazima slikovnih metoda prikaza kostiju. To valja imati na umu pri tumačenju rezultata dobivenih tim tehnikama.

Posebne mjere opreza u bolesnika u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Mobilizacija

Prospektivna, randomizirana usporedba dviju metoda mobilizacije (filgrastim sam, ili u kombinaciji s mijelosupresijskom terapijom) u iste populacije bolesnika nije obavljena. Stupanj varijacije između pojedinih bolesnika i između laboratorijskih metoda brojenja CD34+ stanica pokazuje da je izravna usporedba između ispitivanja teška. Stoga je teško i preporučiti optimalnu metodu. Pri izboru metode mobilizacije valja uzeti u obzir sve ciljeve liječenja u određenog bolesnika.

Prethodno liječenje citotoksičnim pripravcima

U bolesnika koji su prethodno primali ekstenzivnu mijelosupresijsku terapiju, mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi možda neće biti dovoljna da se dobije preporučeni minimalni broj stanica (2,0 x 106 CD34+ stanica/kg) ili da se u jednakom stupnju ubrza oporavak broja trombocita.

Neki citotoksični lijekovi osobito su toksični za hematopoetske progenitorske stanice i mogu štetno utjecati na njihovu mobilizaciju. Pripravci poput melfalana, karmustina (BCNU) i karboplatina, ako se daju tijekom dužeg vremenskog razdoblja prije mobilizacije, mogu smanjiti prinos progenitorskih stanica. No pokazalo se da je primjena melfalana, karboplatina ili BCNU-a zajedno s filgrastimom učinkovita u mobilizaciji progenitorskih stanica. Kada se planira presađivanje progenitorskih stanica periferne krvi, preporučuje se postupak mobilizacije matičnih stanica planirati rano u tijeku liječenja bolesnika. U tih bolesnika osobitu pozornost treba posvetiti broju mobiliziranih progenitorskih stanica prije primjene velikih doza kemoterapije. Ako prinos nije zadovoljavajući prema gore navedenim mjerilima, potrebno je razmotriti alternativne oblike liječenja, za koje nije nužna potpora progenitorskim stanicama.

Procjena prinosa progenitorskih stanica

Pri određivanju broja progenitorskih stanica prikupljenih u bolesnika koji prima filgrastim, posebnu pozornost treba posvetiti metodi kvantifikacije. Rezultati brojanja CD34+ stanica protočnom citometrijom kolebaju ovisno o preciznosti metodologije koja se koristi te stoga preporuke o broju stanica zasnovane na brojenju u drugim laboratorijima treba tumačiti s oprezom.

Statistička analiza odnosa između broja CD34+ stanica primijenjenih infuzijom i brzine oporavka broja trombocita nakon velikih doza kemoterapeutika pokazuje da je taj odnos složen, ali neprekidan.

Preporuka o minimalnom prinosu od 2,0 x 106 CD34+ stanica/kg temelji se na dosad objavljenim iskustvima, u kojima se postigla primjerena hematološka rekonstitucija. Čini se da prinosi veći od tog minimalnog koreliraju s bržim oporavkom, a prinosi manji od minimalnog koreliraju sa sporijim oporavkom.

Posebne mjere opreza u zdravih davatelja u kojih se obavlja mobilizacija progenitorskih stanica periferne krvi

Zdravi davatelj nema izravne kliničke koristi od mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi te o tom postupku treba razmišljati samo u svrhu alogeničnog presađivanja matičnih stanica.

Mobilizaciju progenitorskih stanica periferne krvi treba razmatrati samo u davatelja koji zadovoljavaju uobičajene kliničke i laboratorijske kriterije prikladnosti za darovanje matičnih stanica. Osobitu pozornost treba posvetiti hematološkim vrijednostima i infektivnim bolestima.

Sigurnost i djelotvornost primjene filgrastima u zdravih davatelja mlađih od 16 godina i starijih od 60 godina nisu ispitane.

Prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) nakon primjene filgrastima i nakon leukafereze zabilježena je u 35 % ispitanika. Među njima su i dva slučaja s trombocitima < 50 x 109/l, što je pripisano postupku leukafereze.

Treba li obaviti više od jedne leukafereze, nužan je poseban oprez u davatelja s trombocitima

< 100 x 109/l prije leukafereze; aferezu općenito ne treba izvoditi ako su trombociti < 75 x 109/l.

Leukafereza se ne smije provoditi u davatelja koji primaju antikoagulanse, kao ni u onih s poznatim poremećajima hemostaze.

Poraste li broj leukocita na > 70 x 109/l, filgrastim treba obustaviti ili njegovu dozu smanjiti.

Davatelje koji primaju G-CSF radi mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi treba nadzirati sve dok se hematološki pokazatelji ne normaliziraju.

U zdravih davatelja koji su primali G-CSF uočene su prolazne citogenetske promjene. Značaj tih promjena u kontekstu mogućeg razvoja zloćudne hematološke bolesti nije poznat. U tijeku je dugoročno praćenje sigurnosti primjene lijeka u davatelja. Ne može se isključiti rizik od poticanja rasta klona zloćudnih mijeloičnih stanica. Preporučuje se da centar za aferezu vodi sustavnu dokumentaciju o davateljima matičnih stanica tijekom najmanje 10 godina, kako bi se osiguralo dugoročno praćenje sigurnosti primjene.

Prijavljivani su česti, ali općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene u zdravih davatelja nakon primjene G-CSF-a. Neki slučajevi rupture slezene imali su smrtni ishod. Stoga veličinu slezene treba pozorno nadzirati (npr. kliničkim pregledima, ultrazvukom). Mogućnost rupture slezene treba uzeti u obzir u davatelja i/ili bolesnika koji se potuže na bol u gornjem lijevom abdominalnom kvadrantu ili vrhu lijevog ramena.

Kod normalnih davatelja, plućne nuspojave (hemoptiza, plućno krvarenje, plućni infiltrati, dispneja i hipoksija) vrlo su rijetke u postmarketinškom periodu. U slučaju sumnje ili potvrđenih plućnih nuspojava, mora se razmotriti prekid liječenja filgrastimom te pružiti odgovarajuću medicinsku skrb.

Posebne mjere opreza u primatelja alogeničnih progenitorskih stanica periferne krvi mobiliziranih filgrastimom

Postojeći podaci pokazuju da imunološke interakcije između presađenih alogeničnih progenitorskih stanica periferne krvi i primatelja mogu biti povezane s većim rizikom od akutne transplantacijske bolesti, nego pri presađivanju koštane srži.

Posebne mjere opreza u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom

Broj krvnih stanica

Treba pozorno nadzirati broj trombocita, osobito tijekom prvih tjedana primjene filgrastima. U bolesnika koji razviju trombocitopeniju, tj. kada je broj trombocita kontinuirano < 100 000/mm3, potrebno je razmotriti mogućnost povremenih prekida primjene ili smanjenja doze filgrastima.

Javljaju se i druge promjene u krvi, uključujući anemiju i prolazna povećanja broja mijeloičnih progenitorskih stanica, zbog čega treba pozorno nadzirati krvnu sliku.

Prijelaz u leukemiju ili mijelodisplastični sindrom

Pri dijagnosticiranju teških kroničnih neutropenija nužan je poseban oprez, kako bi ih se razlikovalo od drugih hematopoetskih poremećaja, npr. aplastične anemije, mijelodisplazije i mijeloične leukemije. Prije početka primjene lijeka treba napraviti kompletnu i diferencijalnu krvnu sliku, odrediti broj trombocita, evaluirati morfologiju koštane srži i obaviti kariotipizaciju.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom koji su primali filgrastim, malom su se učestalošću (oko 3 %) javljali mijelodisplastični sindrom (MDS) ili leukemija. To je

uočeno samo u bolesnika s kongenitalnom neutropenijom. MDS i leukemija su prirodne komplikacije bolesti i njihova povezanost s primjenom filgrastima nije jasna. U oko 12 % bolesnika s urednim citogenetskim nalazom prije početka primjene lijeka kasnije su, pri rutinskim kontrolama nađene abnormalnosti, uključivši monosomiju 7. Razvije li se u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom citogenetska abnormalnost, potrebno je pažljivo odvagnuti rizike i koristi od dalje primjene filgrastima; javi li se MDS ili leukemija, filgrastim treba obustaviti. Za sada nije jasno može li dugotrajna primjena u bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom stvoriti predispoziciju za citogenetske abnormalnosti, MDS ili leukemijsku pretvorbu. Preporučuje se u bolesnika u pravilnim vremenskim razmacima (približno svakih 12 mjeseci) obavljati morfološke i citogenetske pretrage koštane srži.

Ostale posebne mjere opreza

Valja isključiti uzroke prolazne neutropenije, poput virusnih infekcija.

Povećanje slezene izravna je posljedica primjene filgrastima. U 31 % bolesnika u ispitivanjima je dokumentirana palpabilna splenomegalija. Radiografski izmjereno povećanje volumena javljalo se rano pri primjeni filgrastima i pokazivalo tendenciju k postizanju platoa. Pokazalo se da se povećavanje slezene usporava ili zaustavlja smanjenjem doze, a u 3 % bolesnika morala se obaviti splenektomija. Veličinu slezene treba redovito kontrolirati. Palpacija trbuha trebala bi biti dovoljna za otkrivanje abnormalnog porasta volumena slezene.

U malog broja bolesnika javila se hematurija/proteinurija. Tu pojavu treba nadzirati redovitim pretragama urina.

Sigurnost i djelotvornost primjene u bolesnika s autoimunom neutropenijom nisu ispitane.

Posebne mjere opreza u bolesnika s HIV-infekcijom

Broj krvnih stanica

Treba pažljivo pratiti apsolutni broj neutrofila (ABN), osobito tijekom prvih nekoliko tjedana primjene filgrastima. Neki bolesnici mogu reagirati vrlo brzo, i znatnim povećanjem broja neutrofila već na prvu dozu filgrastima. Preporučuje se određivati ABN svakodnevno tijekom prva 2-3 dana primjene filgrastima. Potom ga treba nastaviti određivati najmanje dvaput na tjedan tijekom prva dva tjedna, a nakon toga jedanput na tjedan ili jedanput svaka dva tjedna tijekom primjene doze održavanja. Pri intermitentnoj primjeni 30 MIU (300 μg) filgrastima/dan moguća su velika kolebanja ABN tijekom vremena. Da bi se odredio stvarni ili pak najmanji ukupni broj neutrofila, preporučuje se uzorke krvi za to određivanje uzimati neposredno prije svake predviđene primjene filgrastima.

Rizik povezan s povećanim dozama mijelosupresijskih lijekova

Primjena filgrastima samog ne znači da će se spriječiti pojava trombocitopenije i anemije izazvana primjenom mijelosupresijskih lijekova. Zbog mogućnosti da se pri primjeni filgrastima daje više takvih lijekova, ili da se daju u većim dozama, bolesnik može biti izložen većem riziku od trombocitopenije i anemije. Preporučuju se redovite kontrole krvne slike (vidjeti gore).

Infekcije i zloćudne bolesti koje uzrokuju mijelosupresiju

Neutropenija može biti i posljedica infiltracije koštane srži uzročnicima oportunističkih infekcija, poput Mycobacterium avium kompleksa, ili zloćudnim tumorom, npr. limfomom. U bolesnika s poznatom infiltracijom uzročnicima infekcije ili zloćudnom bolešću valja, povrh primjene filgrastima za ispravljanje leukopenije, razmotriti i primjenu prikladnog lijeka za liječenje stanja u podlozi. Učinci filgrastima na neutropeniju prouzročenu infekcijom ili zloćudnom bolešću koja infiltrira u koštanu srž nisu ispitani.

Posebne mjere opreza pri bolesti srpastih stanica

Pri primjeni filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica bilo je prijava kriza srpastih stanica, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom. Liječnik mora biti oprezan pri razmatranju primjene filgrastima u bolesnika s anemijom srpastih stanica i mora pažljivo procijeniti moguće rizike i koristi.

Nuspojave prema dosad objavljenim podacima, i njihova učestalost pri primjeni filgrastima niže su navedene.

Nuspojave su prema učestalosti razvrstane na sljedeći način:

U svakoj skupini prema učestalosti, nuspojave su navedene silaznim slijedom prema ozbiljnosti.

Onkološki bolesnici

U kliničkim su ispitivanjima najučestalije nuspojave, koje su se mogle pripisati filgrastimu primijenjenom u preporučenim dozama, bile blaga do umjerena bol u mišićno-koštanom sustavu koja se javila u 10 % bolesnika, i jaka bol u mišićno-koštanom sustavu, koja se javila u 3 % bolesnika. Bol u mišićno-koštanom sustavu obično se kontrolira standardnim analgeticima. Među manje učestale nuspojave ubrajaju se mokraćni poremećaji, pretežno blaga do umjerena dizurija.

U randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima filgrastim nije povećao incidenciju nuspojava povezanih s citotoksičnom kemoterapijom. Među nuspojave koje su jednakom učestalošću prijavljivane u bolesnika koji su primali filgrastim/kemoterapiju, kao i u onih koji su primali placebo/kemoterapiju, ubrajaju se mučnina i povraćanje, alopecija, proljev, umor, anoreksija, mukozitis, glavobolja, kašalj, kožni osip, bol u prsištu, opća slabost, grlobolja, konstipacija i neodređena bol.

Reverzibilni, o dozi ovisni, obično blagi do umjereni porast razina laktat-dehidrogenaze (LDH), alkalne fosfataze, mokraćne kiseline u serumu i gama-glutamiltransferaze (GGT) uočen je, redom, u oko 50 %, 35 %, 25 % i 10 % bolesnika pri primjeni filgrastima u preporučenim dozama.

Prijavljeni su slučajevi prolaznog sniženja krvnog tlaka, zbog kojeg nisu bile potrebne kliničke mjere.

Postoje izvještaji o bolesti transplantata protiv primatelja (GvHD) kao i smrtnosti kod pacijenata koji su nakon alogene transplantacije koštane srži dobivali G-CSF (vidjeti dio 5.1).

U bolesnika kojima je presađena koštana srž nakon prethodne primjene velikih doza kemoterapije bilo je povremenih prijava poremećaja krvnih žila, uključujući venookluzivnu bolest i poremećaje volumena tekućine. Uzročna povezanost s primjenom filgrastima nije dokazana.

U bolesnika koji su primali filgrastim bilo je vrlo rijetkih prijava kožnog vaskulitisa. Mehanizam pojave vaskulitisa u bolesnika koji primaju filgrastim nije poznat.

Bilo je povremenih prijava Sweetovog sindroma (akutna febrilna dermatoza). No budući da je značajan postotak tih bolesnika imao leukemiju, dakle stanje za koje se zna da je povezano sa Sweetovim sindromom, uzročna povezanost s filgrastimom nije dokazana.

Bilo je pojedinačnih slučajeva egzacerbacije reumatoidnog artritisa.

Prijavljeni su slučajevi pseudogihta kod bolesnika s karcinomom liječenih filgrastimom.

U nekim su slučajevima prijavljene rijetke plućne nuspojave, uključujući intersticijsku pneumoniju, plućni edem i plućne infiltrate, s posljedičnim zatajenjem disanja ili sindromom respiracijskog distresa odraslih (ARDS), koji mogu imati smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Alergijske reakcije: U bolesnika koji su primali filgrastim prijavljivane su alergijske reakcije na početku primjene ili pri kasnijoj primjeni, uključujući anafilaksiju, kožni osip, urtikariju, angioedem, dispneju i hipotenziju. Sveukupno, prijave su bile češće nakon intravenske primjene. U nekim su slučajevima simptomi recidivirali pri ponovnoj primjeni, što je upućivalo na uzročno-posljedičnu povezanost. Bolesnicima s ozbiljnom alergijskom reakcijom filgrastim treba trajno obustaviti.

U bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4) prijavljeni su izolirani slučajevi kriza srpastih stanica.

*Vidjeti odjeljak „Opis odabranih nuspojava“ dijela 4.8.

Pri mobilizaciji progenitorskih stanica u perifernoj krvi zdravih davatelja

Najčešće prijavljivana nuspojava bila je blaga do umjerena, prolazna bol u mišićno-koštanom sustavu. Leukocitoza (leukociti > 50 x 109/l) je uočena u 41 %, a prolazna trombocitopenija (trombociti < 100 x 109/l) u 35 % davatelja nakon primjene filgrastima i leukafereze.

U zdravih davatelja koji su primali filgrastim bilo je prijava prolaznog i slabog povišenja alkalne fosfataze, LDH, AST i mokraćne kiseline; to nije imalo nikakvih kliničkih posljedica.

Egzacerbacije artritičnih simptoma opažene su vrlo rijetko.

Bilo je vrlo rijetkih prijava simptoma koji su upućivali na jake alergijske reakcije.

U ispitivanjima s davateljima progenitorskih stanica periferne krvi prijavljivani su slučajevi glavobolje za koju se mislilo da je prouzročena filgrastimom.

U zdravih davatelja i u bolesnika prijavljivani su česti, općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, te vrlo rijetki slučajevi rupture slezene pri primjeni G-CSF-a (vidjeti dio 4.4).

U normalnih davatelja, u postmarketinškom periodu zabilježene su plućne nuspojave (hemoptiza, plućna hemoragija, infiltracija pluća, dispneja i hipoksija) (vidjeti dio 4.4).

U bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljivane su nuspojave povezane s primjenom filgrastima; učestalost nekih s vremenom se smanjivala.

Najučestalije nuspojave koje su se mogle pripisati filgrastimu bile su bol u kostima i općenito bol u mišićno-koštanom sustavu.

Među ostale nuspojave ubrajaju se povećanje slezene, koje u neznatnom broju slučajeva može biti progresivno, te trombocitopenija. Bilo je prijava glavobolje i proljeva kratko vrijeme nakon početka primjene filgrastima, obično u manje od 10 % bolesnika. Prijavljivane su i anemija i epistaksa.

Bilo je prolaznog povišenja mokraćne kiseline u serumu, laktat dehidrogenaze i alkalne fosfataze, bez pojave kliničkih simptoma. Zabilježeno je i prolazno, umjereno sniženje glukoze u krvi u uvjetima bez gladovanja.

Nuspojave koje su možda bile povezane s primjenom filgrastima, obično zabilježene u < 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom, su reakcije na mjestu injekcije, glavobolja, hepatomegalija, artralgija, alopecija, osteoporoza i osip.

Tijekom dugotrajne primjene u 2 % bolesnika s teškom kroničnom neutropenijom prijavljen je vaskulitis. Bilo je malobrojnih prijava proteinurije/hematurije.

Relativni rizik (95% CI) za GvHD i TRM nakon terapije G-CSF-om nakon transplantacije koštane srži

aAnaliza uključuje studije koje se odnose na presađivanje koštane srži u tome periodu; neke studije koristile su GM-CSF (čimbenik rasta granulocitnih-makrofagnih kolonija)

bAnaliza uključuje bolesnika koji su u tome periodu podvrgnuti presađivanju koštane srži

Primjenom filgrastima u zdravih davatelja u svrhu mobilizacije progenitorskih stanica periferne krvi prije alogenog presađivanja tih stanica, u većine se davatelja dvjema leukaferezama prikupi 4 x 106 CD34+ stanica po kg tjelesne težine davatelja. Zdravim se davateljima daje doza od 10 μg /kg/dan supkutano tijekom 4 do 5 uzastopnih dana.

Davanjem filgrastima bolesnicima, djeci i odraslima, s teškom kroničnom neutropenijom (teškom kongenitalnom, cikličkom i idiopatskom neutropenijom) inducira se održivi porast ukupnog broja neutrofila u perifernoj krvi i smanjuje incidencija infekcija i s njima povezanih događaja.

Primjenom filgrastima u bolesnika s HIV-infekcijom održava se normalan broj neutrofila, čime se omogućava predviđeno doziranje antivirotika i/ili mijelosupresijskih lijekova. Nema dokaza da se u bolesnika s HIV-infekcijom, koji primaju filgrastim, pojačava replikacija HIV-a.

Pokazalo se da G-CSF, kao i ostali hematopoetski čimbenici rasta, stimulira ljudske endotelne stanice in vitro.

Djelotvornost i sigurnost primjene Tevagrastima ispitane su u randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima III. faze u bolesnica/bolesnika s rakom dojke, rakom pluća i ne-Hodgkinovim limfomom. Nije bilo relevantnih razlika između Tevagrastima i referentnog pripravka u trajanju teške neutropenije ni u incidenciji febrilne neutropenije.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Randomizirano, jednostruko slijepo, s jednom dozom, ukriženo ispitivanje u 196 zdravih dragovoljaca pokazalo je da je farmakokinetički profil Tevagrastima i pri supkutanoj i pri intravenskoj primjeni bio usporediv s farmakokinetičkim profilom referentnog lijeka.

Pokazalo se da klirens filgrastima i nakon supkutane i nakon intravenske primjene slijedi obrazac farmakokinetičkih procesa prvog reda. Poluvijek eliminacije filgrastima je 3,5 sati, a klirens oko

0,6 ml/min/kg. Pri neprekidnoj infuziji filgrastima tijekom razdoblja do 28 dana u bolesnika koji su se oporavljali nakon presađivanja autologne koštane srži nije bilo znakova nakupljanja lijeka, a poluvijek eliminacije bio je usporediv. Postoji pozitivna linearna korelacija između doze i serumske koncentracije filgrastima, bez obzira daje li se intravenski ili supkutano. Nakon supkutane primjene u preporučenim dozama, koncentracije u serumu održavale su se iznad 10 ng/ml tijekom 8 do 16 sati. Volumen distribucije u krvi iznosi oko 150 ml/kg.

Farmakokinetički profili Tevagrastima i referentnog lijeka bili su u onkoloških bolesnika usporedivi i nakon jednokratne i nakon višekratnih doza.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, genotoksičnosti i lokalne podnošljivosti.

Neklinički podaci dobiveni ispitivanjima toksičnosti opetovanih doza upućuju na farmakološke učinke, uključujući porast broja leukocita, mijeloičnu hiperplaziju u koštanoj srži, ekstramedularnu hematopoezu i povećanje slezene.

Nije uočen učinak na plodnost štakora (muških i ženskih), kao ni utjecaj na gestaciju. Filgrastim se nije pokazao teratogenim u štakora i kunića. Povećana incidencija gubitka zametaka uočena je u kunića, no nije bilo nikakvih malformacija.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Acetatna kiselina, ledena

Natrijev hidroksid

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Voda za injekcije

6.2 Inkompatibilnosti

Tevagrastim se ne smije razrjeđivati otopinom natrijeva klorida.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Razrijeđeni se filgrastim može adsorbirati na staklene i plastične materijale, osim ako je razrijeđen kako je navedeno u dijelu 6.6.

6.3 Rok valjanosti

30 mjeseci.

Nakon razrjeđivanja: Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost razrijeđene otopine za infuziju tijekom 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C. S mikrobiološkog stajališta, lijek treba primijeniti odmah. Ne primijeni li se odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene odgovornost su korisnika, te ne bi trebali biti dulji od 24 sata pri temperaturi od 2o - 8o C, uz uvjet da je razrjeđivanje provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2o C - 8o C).

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka, vidjeti u dijelu 6.3.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I), s iglom za injekciju (od nehrđajućeg čelika), sa ili bez zaštite za iglu.

Pakiranje sadrži 1, 5 ili 10 napunjenih štrcaljki s 0,8 ml otopine ili višestruka pakiranja s 10 (2 pakiranja od 5) napunjenih štrcaljki s 0,5 ml otopine.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Po potrebi, Tevagrastim se može razrijediti u 5 %-tnoj otopini glukoze za infuziju (50 mg/ml).

Ne preporučuje se razrjeđivanje lijeka do koncentracija nižih od 0,2 MIU (2 μg ) po ml.

Prije uporabe otopinu treba vizualno pregledati. Uporabiti se smije samo bistra otopina bez krutih čestica.

Za bolesnike koji primaju filgrastim razrijeđen do koncentracija nižih od 1,5 MIU (15 μg ) po ml, otopini treba dodati ljudski serumski albumin do konačne koncentracije od 2 mg/ml.

Primjer: Konačnom volumenu otopine lijeka od 20 ml, koji sadrži ukupnu dozu filgrastima manju od 30 MIU (300 μg ) treba dodati 0,2 ml 20 %-tne otopine ljudskog albumina (200 mg/ml ).

Kada se razrjeđuje u 5 %-tnoj otopini glukoze (50 mg/ml), Tevagrastim je kompatibilan sa staklom i različitim vrstama plastike, uključujući PVC, poliolefin (kopolimer polipropilena i polietilena) i polipropilen.

Tevagrastim ne sadrži konzervans. Imajući u vidu mogući rizik od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke s Tevagrastimom namijenjene su isključivo jednokratnoj uporabi.

Slučajno izlaganje temperaturama zamrzavanja ne utječe štetno na stabilnost Tevagrastima.

Uporaba štrcaljke sa zaštitom za iglu

Zaštita za iglu prekriva iglu nakon injiciranja da bi se spriječile eventualne ozljede. To ne utječe na normalno funkcioniranje štrcaljke. Pritisnite klip polako i ravnomjerno do kraja, sve dok se ne istisne ukupna doza. Nakon injiciranja izvadite iglu zadržavajući pritisak na klipu. Zaštita za iglu će prekriti iglu nakon što popustite pritisak na klip,

Uporaba štrcaljke bez zaštite za iglu

Primijenite lijek po standardnom protokolu.

Odlaganje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

TEVA GmbH

Graf-Arco-Straße 3

89079 Ulm

Njemačka

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/08/445/005

EU/1/08/445/006

EU/1/08/445/007

EU/1/08/445/008

EU/1/08/445/012

EU/1/08/445/013

EU/1/08/445/014

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 15. rujan 2008.

Datum posljednje obnove: 19. srpnja 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu/.