Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Teysuno (tegafur / gimeracil / oteracil) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L01BC53

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTeysuno
ATK šifraL01BC53
Tvartegafur / gimeracil / oteracil
ProizvođačNordic Group BV

1.NAZIV LIJEKA

Teysuno 15 mg/4,35 mg/11,8 mg tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 15 mg tegafura, 4,35 mg gimeracila i 11,8 mg oteracila (u obliku kalijeve soli).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tvrda kapsula sadrži 70,2 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Kapsula se sastoji od neprozirnog bijelog tijela i neprozirne smeđe kapice s oznakom „TC448“ u sivoj boji.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Teysuno je indiciran u odraslih za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca kada se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti dio 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Teysuno može propisivati samo kvalificiran liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od karcinoma s antineoplastičnim lijekovima.

Doziranje

Preporučena standardna doza lijeka Teysuno kada se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom iznosi 25 mg/m2 (izraženo kao sadržaj tegafura) dva puta na dan, ujutro i navečer, tijekom 21 dana uzastopno, nakon čega slijedi 7 dana odmora (1 ciklus liječenja). Ovaj se ciklus liječenja ponavlja svaka 4 tjedna.

Standardne i smanjene doze lijekova Teysuno i cisplatina i izračunavanje doza prema površini tijela (BSA, engl. body surface area) za Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, prikazane su u Tablicama 1 i 2. Ako se tjelesna masa poveća ili smanji za ≥ 10% u odnosu na prethodni izračun BSA, mora se ponovno izračunati površina tijela bolesnika i prema njoj prilagoditi doza lijeka Teysuno, osim ako ta promjena nije jasno posljedica zadržavanja tekućine.

Preporučeni režim doziranja cisplatina je 75 mg/m2, jednom u 4 tjedna, intravenskom infuzijom. Nakon 6 ciklusa treba prekinuti primjenu cisplatina bez ukidanja lijeka Teysuno. Ako se njegova primjena prekine prije 6. ciklusa, liječenje samo lijekom Teysuno može se nastaviti kada se postignu kriteriji za ponovni početak primjene.

Bolesnike na terapiji lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom treba pomno nadzirati te provoditi

česte laboratorijske pretrage što uključuje hematološke pretrage, kontrolu funkcije jetre, bubrega i elektrolita u serumu. Ako je došlo do progresije bolesti ili ako je uočena netolerabilna toksičnost, liječenje treba prekinuti.

Za hidraciju prije primjene lijeka vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin.

Bolesnike treba opskrbiti receptima za antiemetike i lijekove protiv proljeva, za primjenu u izvanbolničkim uvjetima.

Doze lijeka Teysuno

Tablica 1: Standardana doza i dopušteno smanjenje doze lijekova Teysuno i/ili cisplatina

 

Lijek

Standardna

 

Smanjenje doze 1

 

Smanjenje doze 2

 

 

doza (mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Teysuno

25a

20a

15a

 

i/ili

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

a izraženo kao sadržaj tegafura

 

 

 

 

Izračun doze lijeka Teysuno

 

 

 

 

Tablica 2: Standardna i smanjena doza izračunata prema površini tijela (m2)

Doza lijeka Teysuno

 

Svaka doza u mg

 

Ukupna

Broj kapsula za svaku dozu

 

 

(svako doziranje)a

 

dnevna doza u

(2 doze/dan)

 

 

 

 

mga

 

 

Standardna dozaa:

 

 

 

 

15 mg kapsulea

20 mg kapsulea

25 mg/m2

 

 

 

 

(smeđe/bijele)

(bijele)

BSA 2,30 m2

 

 

BSA = 2,10 – 2,29 m2

 

 

BSA = 1,90 – 2,09 m2

 

 

BSA = 1,70 – 1,89 m2

 

 

BSA = 1,50 – 1,69 m2

 

 

BSA = 1,30 – 1,49 m2

 

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

 

Prvo smanjenje doze a: na 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

 

 

BSA = 1,88 – 2,12 m2

 

 

BSA = 1,63 – 1,87 m2

 

 

BSA = 1,30 – 1,62 m2

 

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

 

Drugo smanjenje doze a: na 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

 

 

BSA = 1,67 – 2,16 m2

 

 

BSA = 1,30 – 1,66 m2

 

 

BSA ≤ 1,29 m2

 

 

Izračunajte BSA na 2 decimale.

 

 

 

 

 

a izraženo kao sadržaj tegafura.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prilagodbe doza tijekom liječenja

Općenito

Toksičnost zbog primjene lijeka Teysuno treba kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prestankom liječenja ili smanjenjem doze. Bolesnike treba obavijestiti o rizicima uzimanja lijeka Teysuno te ih uputiti da odmah obavijeste nadležnog liječnika ako dođe do umjerene ili teške toksičnosti.

Doze propuštene zbog toksičnosti se ne nadoknađuju kao ni doza koju bolesnik povrati nakon uzimanja.

Jednom smanjenu dozu lijeka Teysuno ne treba ponovno povećavati.

Kriteriji za prilagodbu doze lijeka Teysuno

Prilagodbu doze zbog toksičnosti treba provesti u skladu s podacima u Tablicama 1, 3, 4 i 5. U slučaju toksičnosti mogu se provesti najviše dva uzastopna smanjenja doze za svaki lijek, kao što je opisano u

Tablici 1. Svako smanjenje doze iznosi otprilike 20-25%. U Tablici 2 detaljno je vidljiv broj Teysuno kapsula koje se primjenjuju za svaku razinu doze. Minimalni kriteriji za nastavak liječenja lijekom Teysuno nakon prekida zbog toksičnosti navedeni su u Tablici 6.

Prilagodba doze zbog toksičnosti lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, može se provesti na dva načina.

Tijekom 4-tjednog ciklusa liječenja

Teysuno treba davati samo od 1. do 21. dana svakog ciklusa, tj. liječenje se ne provodi od 22. do 28. dana ciklusa. Dani ciklusa u kojima je izostalo liječenje zbog toksičnosti ne smiju se nadoknađivati.

Tijekom ciklusa liječenja, prilagodbu doze treba provoditi za svaki pojedini lijek koji se smatra uzrokom toksičnosti, ako je takva distinkcija moguća. Ako se oba lijeka smatraju uzrokom toksičnosti ili ako nije moguće razlučiti koji od njih jest, treba smanjiti doze oba lijeka u skladu s preporučenim rasporedom smanjenja doze.

Na početku sljedećeg ciklusa liječenja

Ako je odgoda liječenja indicirana bilo za Teysuno bilo za cisplatin, treba odgoditi primjenu oba lijeka do postizanja uvjeta za ponovni početak liječenja s oba lijeka, osim ako liječenje jednim od navedenih lijekova nije trajno ukinuto.

Prilagodbe doza lijeka Teysuno zbog nuspojava općenito, osim zbog hematološke i bubrežne toksičnosti

Tablica 3: Raspored smanjenja doze lijeka Teysuno zbog toksičnosti uslijed primjene lijeka općenito, osim zbog hematološke i bubrežne toksičnosti

Stupanj

Promjena doze lijekaTeysuno unutar

 

Prilagodba doze lijeka Teysuno

toksičnostia

21-dnevnog ciklusa liječenja

 

za sljedeću dozu/ sljedeći ciklus

Stupanj 1

 

 

 

Pojava bilo kojeg

Održavanje liječenja na istoj razini doze

 

nema

štetnog događaja

 

 

 

 

 

 

 

Stupanj 2b,c

 

 

 

Pojava bilo kojeg

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

 

nema

štetnog događaja

stupnja 0 ili 1

 

 

 

 

 

 

Stupanj 3 ili višic

 

 

 

Prva pojava

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

 

Smanjiti za 1 razinu doze od

 

 

stupnja 0 ili 1

 

prethodne razine

 

 

 

 

Druga pojava

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

 

Smanjiti za 1 razinu doze od

 

 

stupnja 0 ili 1

 

prethodne razine

 

 

 

 

Treća pojava

Prekinuti liječenje

 

Prekinuti liječenje

 

 

 

a U skladu sa Zajedničkim

terminološkim kriterijima štetnih događaja (Common Terminology Criteria for

Adverse Events (CTCAE)) evaluacijskog programa liječenja karcinoma Nacionalnog Instituta za rak (US

National Cancer Institute), verzija 3.0.

 

 

b Za mučninu i/ili povraćanje stupnja 2, potrebna je optimizacija liječenja

antiemeticima prije prekida liječenja

lijekom Teysuno.

 

 

 

c Prema

nahođenju nadležnog liječnika, bolesnici mogu nastaviti liječenje

bez s manjenja doze ili prekida

liječenja

zbog nuspojava (neovisno o stupnju) za koje je malo vjerojatno da će postati teške ili ugrožavati život

(npr. alopecija, promjene seksualne funkcije i suha koža).

Prilagodbe doze zbog bubrežne toksičnosti

Mora se odrediti klirens kreatinina (CrCl) za svaki ciklus prije početka liječenja, na 1. dan ciklusa.

Tablica 4. Prilagodba doze lijekova Teysuno i cisplatina u skladu s vrijednostima klirensa kreatinina na početku ciklusa liječenja

Klirens

Prilagodba doze lijeka Teysuno

Prilagodba doze cisplatina na početku ciklusa

kreatinina

na početku ciklusa liječenja

liječenja

≥ 50 ml/min

Nema prilagodbe doze

Nema prilagodbe doze

 

 

 

30 do 49 ml/min

Početak liječenja dozom

Početak liječenja cisplatinom s 50% smanjenom

 

smanjenom za jednu razinu

dozom u odnosu na prethodni ciklus

 

 

 

< 30 ml/mina

Odgoditi liječenje do postizanja

Odgoditi liječenje cisplatinom do postizanja

 

kriterija za ponovni početak

kriterija za ponovni početak liječenja

 

liječenja (≥ 30 ml/min) te početak

(≥30 ml/min) te početak liječenja s 50%

 

liječenja dozom smanjenom za

smanjenom dozom u odnosu na prethodni ciklus

 

jednu razinu

 

 

 

 

a Ne preporučuje se liječenje bolesnika sa CrCl < 30 ml/min osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike. Za smjernice vidjeti „Prilagodbe doze za posebne populacije/oštećenje bubrega

Prilagodbe doze zbog hematološke toksičnosti

 

Tablica 5: Hematološka toksičnost zbog koje treba odgoditi

liječenje lijekom Teysuno

 

 

 

 

 

Jedinice

Neutrofili

Trombociti

Hemoglobin

Prilagodba doze lijeka Teysuno

 

 

 

 

Odgoditi liječenje do postizanja kriterija za

IU

<0,5 x 109/l

< 25 x 109/l

4,0 mmol/l

ponovni početak liječenja (vidjeti Tablicu

 

 

 

 

6) i tada nastaviti primjenu dozom

 

 

 

 

smanjenom za jednu razinu.

 

 

 

 

Kriteriji za ponovni početak liječenja lijekom Teysuno

Tablica 6: Minimalni kriteriji za nastavak liječenja lijekom Teysuno nakon odgode zbog toksičnosti

 

Nehematološki

Hematološki

 

Početak ili stupanj 1

Broj trombocita ≥100 x 109/l

 

Izračunati klirens kreatinina ≥ 30 ml/mina

Neutrofili ≥ 1,5 x 109/l

 

 

Hemoglobin ≥ 6,2 mmol/l

 

 

 

CrCl treba izračunati na početku svakog ciklusa na prvi dan ciklusa prije početka liječenja lijekom Teysuno.

a Ne preporučuje se liječenje bolesnika s CrCl< 30 ml/min osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike. Za smjernice vidjeti „Prilagodbe doze za posebne populacije/oštećenje bubrega.“

Prilagodbe doze za posebne populacije

Oštećenje bubrega

blago oštećenje bubrega (CrCl 51 do 80 ml/min)

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

umjereno oštećenje bubrega (CrCl 30 do 50 ml/min)

Preporučena standardna doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega iznosi 20 mg/m2 dva puta na dan (izraženo kao sadržaj tegafura) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

teško oštećenje bubrega (CrCl ispod 30 ml/min)

Iako bi se očekivala otprilike slična dnevna izloženost 5-FU-u u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega kod doze od 20 mg/m2 jednom dnevno, u usporedbi s 30 mg/m2 dva puta dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Teysuno se ne preporučuje zbog moguće veće incidencije štetnih događaja u smislu poremećaja krvi i limfnog sustava, osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Nisu dostupni podaci u svezi primjene lijeka Teysuno kod bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega koji trebaju dijalizu (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika ≥ 70 godina starosti (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Etnička skupina

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika azijske etničke skupine (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Teysuno u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zato Teysuno ne treba primjenjivati u djece i adolescenata do 18 godina starosti.

Način primjene

Kapsule treba uzimati kroz usta s vodom najmanje 1 sat prije ili 1 sat nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na bilo koju djelatnu tvar (tegafur, gimeracil i oteracil) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anamneza teških i neočekivanih reakcija na liječenje fluoropirimidinom.

Poznati nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).

Trudnoća i dojenje.

Teška supresija koštane srži (teška leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija; vidjeti dio 4.2, Tablica 5).

Zadnji stadij bolesti bubrega u bolesnika koji trebaju dijalizu.

Istodobna primjena drugih fluoropirimidina s lijekom Teysuno.

Liječenje unutar 4 tjedna s DPD inhibitorima uključujući sorivudin ili njegove kemijske analoge kao što je brivudin.

Kontraindikacije za cisplatin; vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Toksičnosti koje ograničavaju dozu uključuju proljev i dehidraciju. Najveći broj nuspojava je reverzibilan i kontrolira se simptomatskim liječenjem, prestankom liječenja ili smanjenjem doze.

Supresija koštane srži

Uslijed liječenja lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, u bolesnika je uočena supresija koštane srži, uključujući neutropeniju, leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju i pancitopeniju. Treba pažljivo motriti bolesnike s malim brojem bijelih krvnih stanica zbog infekcije i rizika od ostalih komplikacija neutropenije te ih liječiti sukladno indikaciji (npr. antibioticima, faktorom stimulacije granulocitnih kolonija [G-CSF]). U bolesnika s malim brojem trombocita postoji povećani rizik krvarenja te ih je potrebno posebno nadzirati. Potrebno je prilagoditi dozu kao što je preporučeno u dijelu 4.2).

Proljev

Bolesnike s proljevom treba pažljivo nadzirati i ukoliko su dehidrirali provesti nadoknadu tekućine i elektrolita. Treba primijeniti profilaktičko liječenje proljeva, kao što je indicirano. Kad se razvije proljev treba rano započeti sa standardnom terapijom proljeva (npr. loperamid) i intravenskom primjenom tekućine/elektrolita. Ako nastupi proljev stupnja 2 ili višeg, a simptomi ustraju usprkos adekvatnom liječenju, treba implementirati odgodu/prilagodbu doze.

Dehidracija

Dehidraciju kao i bilo koji prateći poremećaj elektrolita treba spriječiti ili ispraviti na početku. Treba pomno pratiti moguću pojavu znakova dehidracije u bolesnika s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem, proljevom, stomatitisom i gastrointestinalnom opstrukcijom. Dehidraciju treba agresivno kontrolirati rehidracijom i drugim odgovarajućim mjerama. Ako dehidracija dosegne stupanj 2 (ili viši) liječenje treba odmah prekinuti i dehidraciju ispraviti. Liječenje ne treba nastaviti sve dok se dehidracija i njeni uzroci ne isprave ili adekvatno kontroliraju. U slučaju nuspojave uslijed precipitacije, treba prilagoditi dozu prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Bubrežna toksičnost

Liječenje lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom može biti praćeno privremenim smanjenjem brzine glomerularne filtracije prvenstveno uzrokovanim prerenalnim čimbenicima (npr. dehidracija, disbalans elektrolita, itd.). Nuspojave stupnja 3 ili višeg kao što su porast kreatinina u krvi, smanjenje klirensa kreatinina, toksična nefropatija i akutno zatajenje bubrega uočeni su u bolesnika koji su primali Teysuno u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti dio 4.8). Za utvrđivanje ranih promjena bubrežne funkcije tijekom liječenja, treba pomno pratiti parametre funkcije bubrega (npr. serumski kreatinin, klirens kreatinina). Ako je uočeno pogoršanje brzine glomerularne filtracije, treba prilagoditi dozu lijeka Teysuno i/ili cisplatina u skladu s Tablicom 4 i poduzeti odgovarajuće suportivne mjere (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija i proljev mogu povećati rizik renalne toksičnosti izazvane cisplatinom. Treba primijeniti hiperhidraciju (prisilnu diurezu) u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za cisplatin kako bi se smanjio rizik renalne toksičnosti povezan s liječenjem cisplatinom.

Gimeracil povećava izloženost 5-fluorouracilu (5-FU) inhibicijom DPD-a, primarnog enzima metabolizma 5-FU-a. Gimeracil se prvenstveno odstranjuje bubrezima (vidjeti dio 5.2); tako se, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom renalni klirens gimeracila smanjuje čime se povećava izloženost 5-FU-u. Zbog povećanja izloženosti 5-FU-u može se očekivati povećanje toksičnosti uzrokovane liječenjem (vidjeti dio 5.2).

Teško oštećenje bubrega

Ne preporuča se liječenje lijekom Teysuno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog moguće veće učestalosti neželjenih događaja krvi i limfnog sustava te mogućnosti neočekivano veće izloženosti 5-FU-u koja je rezultat fluktuacija bubrežne funkcije u takvih bolesnika, osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Očna toksičnost

Najčešći poremećaji očiju, u bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom koji su sudjelovali u ispitivanjima u Europi/Sjedinjenim Američkim Državama (EU/SAD), bili su poremećaji suzenja oka (8,8 %) uključujući pojačano suzenje, suho oko i stečenu dakriostenozu (vidjeti dio 4.8).

Najveći broj očnih reakcija rješava se ili poboljšava privremenom obustavom primjene lijeka i pravilnim liječenjem (ukapavanjem umjetnih suza, antibiotskim očnim kapima, implantacijom staklenih ili

silikonskih cjevčica u suzne kanale i/ili uporabom naočala radije nego kontaktnih leća). Potrebno je osigurati ranu detekciju očnih reakcija što uključuje rane konzultacije s oftalmologom u slučaju bilo kakvih trajnih simptoma, ili simptoma smanjenja vida, kao što su suzenje ili simptomi na rožnici.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin za poremećaje očiju uočene tijekom liječenja cisplatinom.

Antikoagulansi - derivati kumarina

Treba pomno pratiti antikoagulantni odgovor (Međunarodno normirani omjer za protrombinsko vrijeme

[INR] (engl. International Normalized Ratio) ili protrombinsko vrijeme [PV]) kod bolesnika koji uzimaju oralnu antikoagulantnu terapiju derivatima kumarina i sukladno tomu prilagoditi dozu antikoagulansa

(vidjeti dio 4.5). U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika koji su uzimali Teysuno, uporaba antikoagulansa - derivata kumarina bila je povezana s povećanim INR-om i gastrointestinalnim krvarenjem, sklonošću krvarenju, hematurijom i anemijom.

DPD induktori

Ako se induktori DPD-a primjenjuju istodobno s lijekom Teysuno, izloženost 5-FU-u možda neće moći dostići djelotvornu razinu. Kako induktori DPD-a nisu poznati, interakcija između induktora DPD-a i lijeka

Teysuno ne može se evaluirati.

Mikrosatelitna nestabilnost (MSI)

Teysuno nije proučavan u bolesnika s karcinomom želuca s MSI. Povezanost između osjetljivosti na 5-FU i MSI u bolesnika s karcinomom želuca nije jasna te povezanost između lijeka Teysuno i MSI u bolesnika s karcinomom želuca nije poznata.

Nepodnošenje/malapsorpcija glukoze/galaktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemom nepodošenja galaktoze, nedostatka

Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze/galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ostali oralni fluoropirimidini

Nisu dostupna klinička ispitivanja koja uspoređuju Teysuno s ostalim oralnim 5-FU-nim spojevima. Zato se Teysuno ne može koristiti kao zamjena za ostale oralne 5-FU-ne lijekove.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u odraslih niti pedijatrijskih bolesnika.

Ostali fluoropirimidini

Istodobna primjena ostalih fluoropirimidina kao što su kapecitabin, 5-FU, tegafur ili flucitozin može dovesti do dodatne toksičnosti i kontraindicirana je. Preporučuje se minimalni period ispiranja ('washout') od 7 dana između primjene lijeka Teysuno i primjene ostalih fluoropirimidina. Potrebno je slijediti period ispiranja opisan u Sažetku opisa svojstava ostalih fluoropirimidinskih lijekova ako se Teysuno primjenjuje nakon njih.

Sorivudin i brivudin

Sorivudin ili njegovi kemijski analozi, kao što je brivudin, ireverzibilno inhibiraju DPD, rezultirajući značajnim povećanjem izloženosti 5-FU-u. To može dovesti do povećanja klinički značajne toksičnosti izazvane fluoropirimidinima s mogućim smrtnim ishodom. Teysuno se ne smije koristiti sa sorivudinom ili brivudinom ili tijekom 4 tjedna od zadnje doze sorivudina ili brivudina.

Inhibitori CYP2A6

Kako je CYP2A6 glavni enzim odgovoran za konverziju tegafura u 5-FU, treba izbjegavati istodobnu primjenu poznatog CYP2A6 inhibitora i lijeka Teysuno, jer može doći do smanjenja učinkovitosti lijeka

Teysuno (vidjeti dio 5.2).

Folinat/folinatna kiselina

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni folinatne kiseline s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Metaboliti folinata/folinatne kiseline tvore trojnu strukturu s timidilat sintetazom i fluorodeoksiuridin monofosfatom (FdUMP) što potencijalno povećava citotoksičnost 5-FU-a. Preporučuje se oprez jer je poznato da folinatna kiselina povećava aktivnost 5-FU-a.

Nitroimidazoli uključujući metronidazol i misonidazol

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni nitroimidazola s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Nitroimidazoli mogu smanjiti klirens 5-FU-a i tako povećati njegove razine u plazmi. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena nitroimidazola može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Metotreksat

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni metotreksata s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Poliglutaminski metotreksat inhibira timidilat sintetazu i dihidrofolat reduktazu što potencijalno povećava citotoksičnost 5-FU-a. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Klozapin

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni klozapina s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom.

Zbog mogućih aditivnih farmakodinamičkih učinaka (mijelotoksičnost), preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati rizik i težinu hematološke toksičnosti lijeka Teysuno.

Cimetidin

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni cimetidina s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Istodobna primjena može smanjiti klirens i tako povećati razine 5-FU-a u plazmi. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Antikoagulansi derivati kumarina

Aktivnost antikoagulansa derivata kumarina povećava se primjenom lijeka Teysuno. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena lijeka Teysuno i kumarinske antikoagulantne terapije može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Fenitoin

Fluoropirimidini mogu povećati koncentraciju fenitoina u plazmi kod istodobne primjene s fenitoinom

uzrokujući fenitoinsku toksičnost. Preporučuje se česti nadzor razina fenitoina u krvi/plazmi kod istodobne primjene lijeka Teysuno i fenitoina. Ako je indicirano treba prilagoditi dozu fenitoina u skladu sa Sažetkom opisa svojstava za fenitoin. Ako se razvije toksičnost fenitoina, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Ostalo

Na osnovu nekliničkih podataka, alopurinol može smanjiti antitumorsku aktivnost zbog sprječavanja fosforilacije 5-FU-a. Stoga treba izbjegavati njegovu istodobnu primjenu sa lijekom Teysuno.

Hrana

Primjena lijeka Teysuno uz obrok smanjuje izloženost oteracilu i gimeracilu izražavajući veći učinak oteracila od gimeracila (vidjeti dio 5.2). Treba ga uzimati s vodom najmanje 1 sat prije ili 1 sat nakon obroka (vidjeti dio 4.2).

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati izbjegavanje trudnoće tijekom liječenja ovim lijekom.

Potrebno je poduzeti kontraceptivne mjere i u muških i u ženskih bolesnika tijekom i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Teysuno.

Trudnoća

Teysuno je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Bilo je nekih prikaza slučajeva abnormalnosti fetusa. Kao i kod drugih fluoropirimidina, primjena lijeka Teysuno uzrokuje embrioletalnost i teratogenost u životinja (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Teysuno dođe do trudnoće, liječenje treba prekinuti te treba ukazati na mogući rizik za fetus. Treba razmotriti genetičko savjetovanje.

Dojenje

Teysuno je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuju li se Teysuno ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje lijeka Teysuno ili njegovih metabolita u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Mora se prekinuti dojenje tijekom liječenja lijekom

Teysuno.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom na ljudsku plodnost. Pretkliničke studije nisu pokazale utjecaj lijeka Teysuno na plodnost u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vidjeti Sažetak opisa svojstava za cisplatin o njegovom učinku na plodnost, trudnoću i dojenje.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Teysuno umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora, omaglice,

zamagljenog vida i mučnine kao najčešćih nuspojava lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene lijeka

Cjelokupni profil sigurnosti lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom prvenstveno je baziran na podacima iz kliničkih studija provedenih na 593 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca liječenih ovim režimom. Dodatno postoji postmarketinško iskustvo na preko 866 000 azijskih bolesnika (pretežno

Japanaca).

U 593 bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, najčešće zabilježene teške nuspojave (stupnja 3 ili višeg s učestalošću namanje 10%) bile su neutropenija, anemija i umor.

Tablični popis nuspojava

Korištene su sljedeće odrednice u procjeni učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalosti vrlo čestih, čestih i manje

čestih nuspojava potječu od 593 bolesnika liječenih lijekom

Teysuno u kombinaciji

s cisplatinom tijekom

kliničkih studija. Učestalosti medicinski relevantnih rijetkih

i vrlo rijetkih nuspojava

procijenjene su iz

postmarketinškog praćenja 866 000 bolesnika iz Azije (uglavnom Japanaca) liječenih terapijom na bazi

lijeka Teysuno. Svaki je termin predstavljen samo u svojoj zajedničkoj kategoriji, a unutar svake grupe

učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

 

 

Tablica 7: Nuspojave prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti unutar svake grupe učestalosti

 

 

 

 

 

 

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

 

Manje često

Rijetko/vrlo

sustavaa

 

 

 

 

 

rijetko

Infekcije i infestacije

 

 

 

neutropenijska sepsa, septički šok,

 

 

 

 

 

sepsa, infekcija, pneumonija,

 

 

 

 

 

bakterijemija, infekcija respiratornog

 

 

 

 

 

trakta, infekcija gornjeg

 

 

 

 

 

 

respiratornog trakta, akutni

 

 

 

 

 

pijelonefritis, infekcija urinarnog

 

 

 

 

 

trakta, faringitis, nazofaringitis,

 

 

 

 

 

rinitis, infekcija zubi, kandidijaza,

 

 

 

 

 

oralni herpes, paronihija, furunkul

 

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

 

 

krvarenje iz tumora, bol uzrokovana

 

nespecifične novotvorine

 

 

 

tumorom

 

 

(uklj. ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

neutropenija,

febrilna neutropenija,

 

pancitopenija, produljeno

diseminirana

limfnog sustava

leukopenija,

limfopenija

 

protrombinsko vrijeme, povećan

intravaskularna

 

anemija,

 

 

INR, hipoprotrombinemija, skraćeno

koagulacija

 

trombocitopenija

 

 

protrombinsko vrijeme,

 

 

 

 

 

 

granulocitoza, leukocitoza,

 

 

 

 

 

eozinofilija, limfocitoza, smanjen

 

 

 

 

 

broj monocita, povećan broj

 

 

 

 

 

monocita, trombocitemija

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

 

preosjetljivost

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

 

krvarenje u nadbubrežnoj žlijezdi

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

anoreksija

dehidracija,

 

hiperglikemija, porast alkalne

 

metabolizma i prehrane

 

hipokalijemija,

 

fosfataze u krvi, porast laktat

 

 

 

hiponatrijemija,

 

dehidrogenaze u krvi,

 

 

 

 

hipokalcemija,

 

hipofosfatemija, hipermagnezijemija,

 

 

 

hipomagnezijemija,

 

giht, hipoproteinemija,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipoalbuminemija,

hiperglobulinemija, hiperlipidemija,

 

 

 

hiperkalijemija

smanjen oralni unos

 

Psihijatrijski

 

nesanica

stanje zbunjenosti, uznemirenost,

 

poremećaji

 

 

poremećaj osobnosti, halucinacije,

 

 

 

 

depresija, anksioznost, smanjeni

 

 

 

 

libido, spolna inhibicija

 

Poremećaji živčanog

periferna

vrtoglavica, glavobolja,

cerebrovaskularni događaj, infarkt

leukoencefalopatija,

sustava

neutropatija

promjena okusa

malog mozga, cerebrovaskularni

anosmija

 

 

 

poremećaj, konvulzije, ishemijski

 

 

 

 

inzult, sinkopa, hemipareza, afazija,

 

 

 

 

ataksija, metabolička encefalopatija,

 

 

 

 

gubitak svijesti, akustični neuritis,

 

 

 

 

oštećenje memorije, poremećaj

 

 

 

 

ravnoteže, pospanost, tremor,

 

 

 

 

ageuzija, parosmija, osjećaj pečenja,

 

 

 

 

formikacija

 

 

Poremećaji oka

 

poremećaj vida,

očna alergija, ptoza očnog kapka,

 

 

 

poremećaj suzenja,

eritem očnog kapka

 

 

 

konjunktivitis,

 

 

 

 

 

poremećaj rožniceb

 

 

 

Poremećaji uha i

 

poremećaj sluha,

vrtoglavica, začepljenost uha,

 

labirinta

 

gluhoća

nelagoda u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

zatajenje srca, akutni infarkt

 

 

 

 

miokarda, perikardijalni izljev,

 

 

 

 

fibrilacija atrija, angina pektoris,

 

 

 

 

srčana fibrilacija,

tahikardija,

 

 

 

 

palpitacije

 

 

Krvožilni poremećaji

 

hipotenzija, duboka

tromboza ilijačne

arterije,

 

 

 

venska tromboza,

hipovolemijski šok, arterijska

 

 

 

hipertenzija

tromboza udova, tromboza, crvenilo,

 

 

 

 

venska zdjelična tromboza,

 

 

 

 

tromboflebitis, flebitis, površinski

 

 

 

 

flebitis, ortostatska hipotenzija,

 

 

 

 

hematomi, hiperemija, navale vrućine

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

dispneja, epistaksa,

plućna embolija, krvarenje

intersticijska bolest

sustava, prsišta i

 

štucanje, kašalj

respiratornog trakta, dispneja u

pluća

sredoprsja

 

 

naporu, faringolaringealna bol,

 

 

 

 

rinoreja, faringealni eritem, alergijski

 

 

 

 

rinitis, disfonija, produktivni kašalj,

 

 

 

 

nazalna kongestija

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinalni

proljev,

gastrointestinalno

gastrointestinalna perforacija,

akutni pankreatitis

poremećaji

povraćanje,

krvarenje, stomatitis,

ezofagitis, gastrointestinalna

 

 

mučnina, zatvor

gastrointestinalna upala,

infekcija, ileus, gastrointestinalna

 

 

 

flatulencija,

opstrukcija, ascites, edem usana,

 

 

 

abdominalna bol,

spazam jednjaka, čir na želucu,

 

 

 

disfagija, abdominalna

gastroezofagealna

refluksna bolest,

 

 

 

nelagoda, dispepsija,

refluksni gastritis, retroperitonealna

 

 

 

suha usta

fibroza, gastrointestinalni poremećaj,

 

 

 

 

analno krvarenje, hemoroidi,

 

 

 

 

hipersekrecija sline, dizanje želuca,

 

 

 

 

poremećaj žlijezda slinovnica, upala

 

 

 

 

usana, aerofagija,

podrigivanje,

 

 

 

 

glosodinija, oralna bol, lomljivost

 

 

 

 

zubi

 

 

 

 

 

 

 

Hepatobilijarni

 

hiperbilirubinemija,

abnormalni testovi funkcije jetre,

akutno zatajenje

poremećaji

 

povećanje alanin-

povećanje gamaglutamiltransferaze

jetre

 

 

aminotransferaze,

 

 

 

 

 

povećanje aspartat-

 

 

 

 

 

aminotransferaze

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

sindrom šake-stopala,

eksfolijatvini osip, eksfolijacija kože,

toksična

potkožnogtkiva

 

osip, hiperpigmentacija

nekrolitički migracijski eritem,

epidermalna

 

 

kože, suha koža, svrbež,

krvavi mjehurići, alergijski

nekroliza, Stevens-

 

 

alopecija

dermatitis, kožna reakcija,

Johnsonov sindrom,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

akneformni dermatitis, eritem,

reakcije

 

 

 

povećana sklonost modricama,

fotoosjetljivosti,

 

 

 

purpura, hiperhidroza, noćno

poremećaji noktiju

 

 

 

znojenje, atrofija noktiju, poremećaj

 

 

 

 

pigmentacije, diskoloracija kože,

 

 

 

 

hipertrihoza

 

Poremećaji mišićno-

 

mišićno-koštana bol

spazmi mišića, artralgija, bol u

rabdomioliza

koštanog sustava i

 

 

ekstremitetima, bol u leđima, bol u

 

vezivnog tkiva

 

 

vratu, bol u kostima, oticanje

 

 

 

 

zglobova, nelagoda u udovima,

 

 

 

 

mišićna napetost, mišićna slabost

 

Bubrežno mokraćni

 

zatajenje bubrega,

toksična nefropatija, oligurija,

 

poremećaji

 

porast kreatinina u krvi,

hematurija, oštećenje bubrega,

 

 

 

smanjenje brzine

polakizurija, povećan kreatinin u

 

 

 

glomerularne filtracije,

krvi, smanjen kreatinin u krvi

 

 

 

porast ureje u krvi

 

 

Poremećaji

 

 

erektilna disfunkcija, osjetljivost

 

reproduktivnog sustava

 

 

dojki, bol u bradavicama

 

i dojki

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, astenija

upala sluznice,

multiorgansko zatajenje, redukcija

 

reakcije na mjestu

 

pireksija, gubitak na

općeg statusa, bol, edem, bol u

 

primjene

 

težini, periferni edem,

prsima, nelagoda u prsima,

 

 

 

zimica

generalizirani edem, edem lica,

 

 

 

 

lokalno oticanje, lokalizirani edem,

 

 

 

 

povećanje težine, prerana sitost,

 

 

 

 

osjećaj hladnoće, reakcija na mjestu

 

 

 

 

primjene, malaksalost

 

Ozljede, otrovanje i

 

 

kontuzije, medikacijske pogreške

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

aNuspojave u klasi organskih sustava „Pretrage“ su preraspodijeljene u klinički odgovarajuće klase organskih sustava koji se odnose na ciljani organ.

Različiti M edDRA izrazi koji se smatraju klinički sličnima, grupirani su u pojedinačni termin.

b uklj. oštećenje epitela rožnice, erozija rožnice, lezija rožnice, zamućenje rožnice, perforacija rožnice, keratitis, točkasti keratitis, ulcerozni keratitis, nedostatak limbalnih matičnih stanica, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, zamagljen vid.

Ostale kliničke studije s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom

Iako su ispitivanja lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom provedena u Japanu koristeći doze i raspored doziranja koji se razlikovao od ovog režima, profil sigurnosti primjene lijeka iz tih ispitivanja je bio sličan; najčešće toksičnosti bile su hematološka i gastrointestinalna te umor i anoreksija.

Iskustvo postmarketinškog praćenja u bolesnika s karcinomom želuca

Profil sigurnosti primjene lijeka Teysuno u postmarketinškom ispitivanju praćenja sigurnosti provedenom u Japanu na 4177 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca liječenih lijekom Teysuno, bio je uglavnom sličan onome opaženom s ovim režimom te onom opaženom u japanskim registracijskim ispitivanjima (tj. glavne toksičnosti su bile leukocitopenija, anoreksija i mučnina/povraćanje).

Opis odabranih nuspojava

Očna toksičnost

Pojmovi očne toksičnosti uzrokovane liječenjem, kombinirani su kako slijedi. Jedina nuspojava stupnja 3 ili višeg bilo je smanjenje oštrine vida.

poremećaj vida uključuje nuspojave zamagljenog vida, diplopije, fotopsije, smanjene oštrine vida i sljepoće;

poremećaj suznog aparata uključuje nuspojave pojačanog suzenja, suhog oka i dakriostenoze;

poremećaj oka uključuje nuspojave pruritusa, očne hiperemije, iritacije oka, poremećaja oka i osjećaja stranog tijela u očima.

Neuropatija

Zabilježene su centralna i periferna neuropatija u bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Pojam periferna neuropatija uključuje sljedeće zabilježene nuspojave: periferna senzorna neuropatija, parestezija, hipoestezija, periferna neutropatija, polineuropatija, neurotoksičnost i disestezija.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

Usporedba sigurnosti primjene lijeka između 71 bolesnika u dobi ≥ 70 godina (stariji bolesnici) i 450 bolesnika u dobi < 70 godina liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom u FLAGS studiji je pokazala da je incidencija svih nuspojava stupnja 3 ili višeg (62 % prema 52 %), svih ozbiljnih nuspojava

(30 % prema 19 %) kao i udio preranog povlačenja iz studije zbog nuspojava oba lijeka: lijeka Teysuno i cisplatina (21 % prema 12 %) bila viša kod bolesnika u dobi ≥ 70 godina. Populacijske farmakokinetičke analize su pokazale da je izloženost 5-FU-u također težila porastu s dobi bolesnika, ali je porast bio unutar raspona individualne varijabilnosti. Ove promjene s dobi bile su povezane s promjenama bubrežne funkcije mjerene klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije bilo klinički relevantnih razlika u sigurnosti primjene između muškaraca (N=382) i žena (N=139) u

FLAGS studiji.

Bolesnici s oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.2)

Usporedba 218 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega na početku liječenja (CrCl 51 do 80 ml/min) s 297

bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom na početku liječenja (CrCl > 80 ml/min) liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom u FLAGS studiji, indicirala je da nema klinički značajnih razlika u sigurnosti primjene između bolesnika s blagim oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

U studiji provedenoj na bolesnicima s oštećenjem bubrega najčešće zabilježene nuspojave tijekom svih ciklusa kroz sve kohorte bile su proljev (57,6 %), mučnina (42,4 %), povraćanje (36,4 %), umor (33,3 %) i anemija (24,2 %). U toj studiji je 7 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega primalo 20 mg/m2 lijeka Teysuno dva puta dnevno, dok je 7 bolesnika s teškim oštećenjem bubrega primalo 20 mg/m2 lijeka Teysuno jedanput na dan. Nije uočena toksičnost koja ograničava dozu u 1. ciklusu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Incidencija nuspojava poremećaja krvi i limfnog sustava uočenih kroz sve cikluse u bolesnika sa umjerenim ili teškim oštećenjembubrega iznosile su 28,6 % i 44,4 %. Doza za jednog bolesnika u kohorti bolesnika s teškim oštećenjem bubrega smanjena je na 13,2 mg/m2 jednom dnevno na početku 12. ciklusa zbog nuspojava (proljev stupnja 2) u 11. ciklusu.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja s lijekom Teysuno samim ili u kombinaciji s cisplatinom u pedijatrijskih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Najveća primijenjena pojedinačna doza lijeka Teysuno je bila 1400 mg; bolesnik je razvio leukopeniju (stupnja 3). Zabilježene manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, proljev, mukozitis, gastrointestinalne iritacije, krvarenje, depresiju koštane srži i zatajenje disanja. Medicinsko zbrinjavanje kod predoziranja treba uključiti uobičajene terapijske i suportivne medicinske intervencije usmjerene na ispravljanje prisutnih kliničkih manifestacija i sprječavanje njihovih mogućih komplikacija.

Nema poznatih dostupnih antidota za slučaj predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastične tvari, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC53.

Mehanizam djelovanja

Teysuno je oralni fluoropirimidinski lijek za liječenje raka. On je kombinacija fiksnih doza tri djelatne tvari, tegafura, koji se nakon apsorpcije konvertira u anti-kancerogenu supstanciju 5-FU; gimeracila, inhibitora dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) za sprječavanje razgradnje 5-FU-a u tijelu; i oteracila, inhibitora orotat fosforiboziltransferaze (OPRT) koji smanjuje aktivnost 5-FU-a u normalnoj gastrointestinalnoj sluznici. Kombinacija tegafura, gimeracila i oteracila u molarnim omjerima 1:0,4:1 je optimalna za održavanje izloženosti 5-FU-u i tako održava antitumorsku aktivnost istodobno smanjujući toksičnost povezanu s 5-FU-om.

Tegafur je predlijek 5-FU-a s dobrom oralnom bioraspoloživošću. Nakon oralne primjene tegafur se postupno konvertira u 5-FU in vivo, uglavnom uz pomoć enzimske aktivnosti CYP2A6 u jetri. 5-FU se metabolizira uz pomoć jetrenog enzima DPD. 5-FU se aktivira unutar stanica fosforilacijom, u aktivni metabolit, 5-fluoro-deoksiuridin-monofosfat (FdUMP). FdUMP i reducirani folat se vežu na timidilat sintetazu što vodi do nastanka ternarnog kompleksa koji inhibira sintezu DNA. Dodatno, 5-fluorouridin- trifosfat (FUTP) se ugrađuje u RNA uzrokujući poremećaj funkcija RNA.

Gimeracil inhibira metabolizam 5-FU-a reverzibilnom i selektivnom inhibicijom DPD-a, primarnog metaboličkog enzima 5-FU-a, čime se postiže viša koncentracija 5-FU-a u plazmi primjenom niže doze tegafura.

U ispitivanjima na životinjama, nakon oralne primjene, oteracil se u visokim koncentracijama raspodjeljuje u tkivima normalnog gastrointestinalnog trakta dok su u krvi i tumorskom tkivu vidljive znatno niže koncentracije.

Farmakodinamički učinci

U studiji povećanja doze koja je uspoređivala podnošljivost 5-FU-a u lijeku Teysuno i tegafur + gimeracil (bez oteracila) u grupi koja je primala tegafur + gimeracil, nije se mogla postići doza od 25 mg/m2 u odsutnosti oteracila zbog pojave toksičnosti koja ograničava dozu (proljev stupnja 3 u 2 bolesnika i kardiorespiratorni zastoj u jednog bolesnika). Farmakokinetički profil 5-FU-a je bio sličan u prisustvu i odsustvu oteracila.

Srednja maksimalna koncentracija 5-FU-a u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme

(AUC) bile su otprilike 3 puta veće nakon primjene lijeka Teysuno nego nakon primjene samog tegafura, usprkos 16 puta nižoj dozi lijeka Teysuno (50 mg tegafura) u usporedbi sa samim tegafurom (800 mg), a pripisuju se inhibiciji DPD-a gimeracilom. Maksimalna koncentracija uracila u plazmi opažena je nakon 4 sata, s povratom na početnu vrijednost unutar otprilike 48 sati nakon primjene, upućujući na reverzibilnost inhibicije DPD-a gimeracilom.

Ispitivanje učinka lijeka Teysuno na repolarizaciju srca provedeno u bolesnika s uznapredovalim rakom ispunilo je definiciju za negativnu studiju prema ICH smjernicama (engl. International Conference on

Harmonisation). Nije uočena konzistentna veza između apsolutnih vrijednosti OTcF intervala ili promjene početne vrijednosti i maksimalne koncentracije sastojaka lijeka Teysuno u plazmi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Studija faze I odredila je važeći režim evaluacijom kohorte lijeka Teysuno i cisplatina u dozama od 30 mg/m2 i 60 mg/m2 (uočene toksičnosti koje su ograničavale dozu [DLT od engl. dose-limiting toxicities] bile su umor, proljev i dehidracija); 25 mg/m2 i 60 mg/m2; i 25 mg/m2 i 75 mg/m2. Unatoč nedostatka DLT u posljednjoj kohorti, doza cisplatina nije se povećavala iznad 75 mg/m2.

U studiji faze III FLAGS nije bilo vidljive povezanosti između AUC 5-FU-a (Teysuno/cisplatin skupina) i koncentracije 5-FU-a (5-FU/cisplatin skupina) tijekom 1. ciklusa i ishoda učinkovitosti: ukupnog preživljenja ili preživljenja bez progresije bolesti.

Provedena je studija faze I za evaluaciju farmakokinetike sastojaka lijeka Teysuno i njegovih metabolita u bolesnika oboljelih od raka s oštećenom bubrežnom funkcijom u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. U toj je studiji antitumorska aktivnost mjerena najboljim tumorskim odgovorima. Glavnina bolesnika (70,4 %) imala je stabilnu bolest kao najbolji odgovor (bazirano na ocjeni ispitivača korištenjem RECIST kriterija) a 29,6 % bolesnika imalo je progresiju bolesti kao najbolji ukupni odgovor. Nisu uočene toksičnosti koje ograničavaju dozu u prvom ciklusu liječenja.

Uznapredovali rak želuca

Podaci multicentrične, multinacionalne (isključivši Aziju), randomizirane, kontrolirane, otvorene studije faze III (FLAGS) podupiru primjenu lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom za liječenje bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U toj studiji, 521 bolesnik je randomiziran u skupinu liječenu lijekom Teysuno (25 mg/m2 oralno dva puta dnevno tijekom 21 dan, nakon čega slijedi odmor od 7 dana) i cisplatinom (75 mg/m2 intravenskom infuzijom jednom u svaka 4 tjedna) a 508 bolesnika je randomizirano u skupinu liječenu 5-FU-om (1000 mg/m2/24 sata kao kontinuirana intravenska infuzija od 1. do 5. dana, ponovljeno svaka 4 tjedna) i cisplatinom (100 mg/m2 kao intravenska infuzija 1. dan, ponavljano svaka 4 tjedna. Karakteristike bolesnika su prikazane u Tablici 8.

Tablica 8: Demografske i osnovne karakteristike bolesnika u FLAGS studiji

 

Teysuno + cisplatin 75 mg/m2

5-FU + cisplatin 100 mg/m2

 

(N=521)

(N=508)

Spol, n (%)

 

 

 

 

muški

382 (73)

347 (68)

ženski

139 (27)

161 (32)

Dob, godine

 

 

 

 

medijan (raspon)

59 (18-83)

60 (20-85)

≥ 65, n (%)

160 (31)

164 (32)

Rasa, n (%)

 

 

 

 

bijela

(86)

(86)

crna ili afrička američka

(1,0)

(1,4)

azijska

(0,8)

(0,8)

američki Indijanci ili domoroci s

(0,8)

(1,2)

Aljaske

 

 

 

 

ostali

(12)

(10)

ECOG status izvedbe, n (%)

 

 

 

 

226 (43)

200 (39)

295 (57)

308 (61)

Lokacija primarne lezije, n (%)

 

 

 

 

želudac

(84)

417 (82)

gastro-ezofagealni spoj

(16)

88 (17)

oboje

(0,2)

3 (0,6)

Metastatska bolest, n (%)

497 (95)

488 (96)

≥ 2 metastatska sijela

340 (65)

327 (64)

Za primarni ishod ukupnog preživljenja, Teysuno u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferioran u odnosu na 5-FU u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti Tablicu 9). U vrijeme primarne analize, medijan praćenja za

ukupno preživljenje

u ukupnom setu analiza iznosio je 18,3 mjeseca.

 

Tablica 9: Ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije u FLAGS studiji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teysuno + cisplatin

 

5-FU + cisplatin

 

 

 

 

 

 

 

 

Ishod

 

N

Medijan [95%CI],

N

Medijan[95%CI],

Omjer hazarda

Populacija

 

 

mjeseci

 

mjeseci

[95% CI]

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Intent-to-treat

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

0,94 [0,82; 1,07]

Puni set analiza

8.6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

0,92 [0,80; 1,05]

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

Puni set analiza

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

0,99 [0,86; 1,14]

 

 

 

CI = interval pouzdanosti; Puni set analiza = svi randomizirani,

liječeni bolesnici analizirani kako je naznačeno

(primarno analizirana

populacija)

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Teysuno u svim podskupinama pedijatrijske populacije za adenokarcinom želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika (PK, engl. Pharmacokinetics) pojedinačne i višestruke doze lijeka Teysuno u

kombinaciji s cisplatinom evaluirana je u tri studije. Dodatno je provedeno 18 PK ispitivanja koristeći relevantni režim kao monoterapiju. Sva su ispitivanja provedena na bolesnicima oboljelim od raka.

Apsorpcija

Nakon primjene jednostruke doze od 50 mg lijeka Teysuno (izraženo kao sadržaj tegafura) u muškarca (otprilike 30 mg/m2 bazirano na površini tijela od 1,56 do 2,10 m2 za tipičnog bolesnika; N=14), medijan

Tmax za sastojke lijeka Teysuno tegafur, gimeracil i oteracil je iznosio 0,5; 1,0 i 2,0 sata, a aritmetička sredina ± standardna devijacija (SD) AUC0-inf i Cmax iznosila je 14 595 ± 4340 ng.sati/ml i 1762 ± 279 ng/ml za tegafur, 1884 ± 640 ng.sati/ml i 452 ± 102 ng/ml za gimeracil, 556 ± 281 ng.sati/ml i 112 ± 52 ng/ml za oteracil. Medijan Tmax za 5-FU je iznosio 2,0 sata, a aritmetička sredina AUC0-inf i Cmax iznosila je 842 ± 252 ng.sati/ml i 174 ± 58 ng/ml. Razine tegafura, gimeracila, oteracila i 5-FU-a bile su mjerljive kroz 10 sati nakon primjene. Nakon primjene doza od 30 mg/m2, postignuti su uvjeti stanja dinamičke ravnoteže za tegafur, gimeracil i oteracil najdulje do 8. dana.

Nakon primjene višestruke doze (30 mg/m2 izraženo kao sadržaj tegafura, dva puta na dan tijekom 14 dana; N=10), medijan Tmax za tegafur, gimeracil i oteracil je iznosio 0,8; 1,0 i 2,0 sati i odgovarajuća

aritmetička sredina ± SD AUC (0-12 sati) i Cmax iznosila je 19 967 ± 6027 ng.sati/ml i 2970 ± 852 ng/ml za tegafur, 1483 ± 527 ng.sati/ml i 305 ± 116 ng/ml za gimeracil i 692 ± 529 ng.sati/ml i 122 ± 82 ng/ml za

oteracil. Medijan Tmax za 5-FU je iznosio 2,0 sata a aritmetička sredina AUC (0-12 sati) i Cmax iznosila je 870 ± 405 ng.hr/ml i 165 ± 62 ng/ml.

Primjena lijeka Teysuno s hranom rezultirala je smanjenjem AUC0-inf za oteracil za otprilike 71%, a za gimeracil za otprilike 25% u odnosu na primjenu natašte. Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe (od engl. Proton pump inhibitor, PPI) smanjila je učinak hrane na farmakokinetički profil oteracila, ali ne dovoljno da bi potpuno poništila utjecaj hrane. AUC0-inf za 5-FU je smanjen za 15 % kod uzimanja hrane u odnosu na vrijednosti bez uzimanja hrane, a izloženost tegafuru nije bila izmijenjena hranom (što pokazuje odsutnost učinka hrane).

Aritmetička sredina AUC0-inf i Cmax za 5-FU bila je otprilike 3 puta veća nakon primjene lijeka Teysuno

(50 mg izraženo kao sadržaj tegafura) u odnosu na aritmetičku sredinu nakon primjene tegafura samog

(800 mg), dok su AUC0-inf i Cmax vrijednosti

za metabolit 5-FU-a, α-fluoro-β-alanin (FBAL) otprilike 15 –

22 puta niže nakon primjene lijeka Teysuno

nego nakon primjene tegafura.

Oteracil kao sastojak lijeka Teysuno nije utjecao na farmakokinetičke profile 5-FU-a, tegafura, gimeracila, FBAL-a niti uracila. Sastojak gimeracil nije utjecao na farmakokinetički profil tegafura.

Distribucija

Oteracil, gimeracil, 5-FU i tegafur se vezuju za proteine 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % i 52,3 %. Vezanje za proteine u ljudskom serumu ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,1 do 1,0 µg/ml za oteracil, gimeracil i 5-FU i 1,2 do 11,8 µg/ml za tegafur.

Nema kliničkih podataka o distribuciji radiooznačenih sastojaka lijeka Teysuno. Iako nisu dostupni intravenski podaci za Teysuno u ljudi, volumen distribucije može se grubo procijeniti iz podataka prividnog volumena distribucije i izlučivanja urinom kao 16 l/m2, 17 l/m2 i 23 l/m2 za tegafur, gimeracil i oteracil.

Biotransformacija

Glavni put metabolizma tegafura je kroz konverziju u 5-FU pomoću CYP2A6 u jetri, dok je gimeracil stabilan u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija) s litijevom soli adenozin 3'-fosfat-5'-fosfosulfata

(PAPS; ko-faktor sulfotransferaze) ili nikotinamid adenin dinukleotid fosfatom (NADP). Bazirano na rezultatima in vitro studija, dio oteracila se neenzimatski razgrađuje želučanim sokovima u 5-azauracil (5-AZU), a potom konvertira u probavnom traktu u cijanurnu kiselinu (CA). 5-AZU i CA ne inhibiraju enzimsku aktivnost OPRT-a. Samo se mala količina oteracila metabolizira u jetri zbog njene slabe permeabilnosti.

In vitro evaluacija korištenjem ljudskih jetrenih mikrosoma upućuje na to da niti tegafur, niti gimeracil niti oteracil ne pokazuju nikakve značajne inhibitorne učinke na ispitivanu enzimsku aktivnost izoformi citokroma P450 (tj. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4).

In vitro evaluacija korištenjem primarnih kultura humanih hepatocita upućuje da tegafur (0,7 – 70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) i oteracil (0,04-4 µM) imaju mali ili nikakav indukcijski učinak na metaboličku aktivnost CYP1A2, CYP2B ili CYP3A4/5.

U kliničkim studijama korištenjem koncentracije uracila u plazmi za procjenu aktivnosti DPD-a, nisu uočene značajne promjene u koncentracijama uracila u plazmi nakon primjene jednostruke doze od 800 mg tegafura, dok su koncentracije uracila u plazmi značajno porasle nakon primjene jednostruke doze od 50 mg lijeka Teysuno (odražavajući inhibiciju DPD-a gimeracilom). Primjenom i jednostruke doze (50 mg) i višestruke doze (30 mg/m2 dva puta na dan) lijeka Teysuno u ljudi, maksimalne koncentracije uracila koje odražavaju inhibiciju DPD-a opažene su otprilike 4 sata nakon primjene. Uočena je slična inhibicija i nakon jednostrukog i nakon višestrukog doziranja. Koncentracije uracila u plazmi vratile su se na osnovnu razinu otprilike 48 sati nakon primjene upućujući na reverzibilnost inhibicije DPD-a gimeracilom.

Eliminacija

Prividni poluvijek eliminacije u ljudi (T1/2) 5-FU-a uočen nakon primjene lijeka Teysuno (sadrži tegafur, prolijek 5-FU-a) je bio duži (otprilike 1,6–1,9 sati) nego što je prethodno objavljeno nakon intravenske primjene 5-FU-a (10 do 20 minuta). Nakon jednokratne doze lijeka Teysuno, vrijednosti T1/2 kretale su se u rasponu od 6,7 do 11,3 sata za tegafur, od 3,1 do 4,1 sat za gimeracil te od 1,8 do 9,5 sati za oteracil.

Nakon primjene jednokratne doze lijeka Teysuno izlučilo se nepromijenjeno putem urina otprilike 3,8 % do 4,2 % primijenjenog tegafura , 65 % do 72 % primijenjenog gimeracila i 3,5 % do 3,9 % primijenjenog

oteracila. Od metabolita, 9,5 % do 9,7 % primijenjenog tegafura izlučilo se u urinu kao 5-FU a otprilike 70 % do 77 % kao FBAL, računajući na otprilike 83 % do 91 % primijenjene doze lijeka Teysuno (ukupni tegafur + 5-FU + FBAL). Nakon primjene lijeka Teysuno nije bilo učinka gimeracila na bubrežni klirens tegafura, FBAL-a i 5-FU-a u usporedbi s njihovim klirensom nakon primjene tegafura samog.

Linearnost/nelinearnost

U japanskoj studiji faze I koja je koristila 5 doznih skupina s rasponima doza od 25 do 200 mg/organizmu, uočen je dozi proporcionalan porast izloženosti tegafuru, gimeracilu i oteracilu. Međutim, povećanje izloženosti 5-FU-u bilo je veće od proporcionalnog povećanju doze tegafura.

Farmakokinetika u posebnih populacija

Populacijska farmakokinetička analiza sastojaka lijeka Teysuno i metabolita provedena na 315 bolesnika, procjenjivala je utjecaj različitih faktora uključujući spol, dob, hranu, etničku pripadnost (bijelci prema Azijatima), bubrežnu funkciju i jetrenu funkciju. Bubrežna funkcija, kao što je vidljivo po klirensu kreatinina, bila je primarni faktor koji je utjecao na izloženost gimeracilu i 5-FU-u. Kako se smanjivala bubrežna funkcija, povećavala se dinamička ravnoteža izloženosti 5-FU-u. Ova analiza također pokazuje

da je uočena tendencija promjene u farmakokinetici lijeka Teysuno s povećanjem životne dobi povezana s promjenom bubrežne funkcije mjerene klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji faze I monoterapije lijekom Teysuno koja je ispitivala farmakokinetiku sastojaka i metabolite u bolesnika s normalnom i oštećenom bubrežnom funkcijom, bolesnici s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 51 do 80 ml/min) koji su uzimali istu monoterapijsku dozu od 30 mg/m2 dva puta na dan (maksimalna doza podnošenja u monoterapiji) kao i bolesnici s normalnom funkcijom bubrega (CrCl > 80 ml/min) imali su povećanu aritmetičku sredinu AUC0-inf 5-FU-a u odnosu na bolesnike s normalnom fumkcijom bubrega. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl 30 do 50 ml/min) koji su uzimali smanjenu dozu od 20 mg/m2 dva puta na dan nije pokazan značajni porast aritmetičke sredine AUC0-inf 5-FU-a u odnosu na isto u skupini bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Porast izloženosti 5-FU-u u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega u ovoj studiji zajedno s rezultatima simulacije u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, upućuje da doza lijeka Teysuno od 25 mg/m2 dva puta na dan u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega može postići koncentraciju 5-FU-a u plazmi sličnu onoj postignutoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom koji su uzimali 30 mg/m2 dva puta na dan kao monoterapiju kao i onoj postignutoj u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koji su uzimali 20 mg/m2 dva puta na dan.

Nakon smanjenja doze lijeka Teysuno na 20 mg/m2 primijenjene jednom dnevno u skupini bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl < 30 ml/min), vrijednosti AUC0-inf 5-FU-a jednostruke doze i AUC0-t 5- FU-a višestruke doze bile su otprilike dvostruko više u skupini bolesnika s teškim oštećenjem bubrega u usporedbi s vrijednostima opaženima u skupini bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom koja je primala Teysuno u dozi od 30 mg/m2 dva puta na dan. Za očekivati je usporedivost dnevne izloženosti 5- FU-u u tim skupinama jer je dnevna izloženost u skupini s teškim oštećenjem bubrega bazirana na

primjeni lijeka Teysuno jednom dnevno, dok je dnevna izloženost 5-FU-u u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega bazirana na primjeni lijeka Teysuno dva puta na dan. Međutim treba napomenuti da izloženost 5-FU-u može biti promjenjiva i neočekivano viša u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog fluktuacije funkcije bubrega u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo značajnih razlika u AUC 5-FU-a, tegafura, gimeracila ili oteracila bilo nakon jednostruke ili višestruke primjene doze lijeka Teysuno od 30 mg/m2 dva puta na dan u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre u usporedbi s onima s normalnom funkcijom jetre. Nakon primjene jednostruke doze zabilježeno je značajno smanjenje Cmax 5-FU-a i gimeracila u skupini bolesnika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na Cmax 5-FU-a i gimeracila u skupini bolesnika s normalnom funkcijom jetre, ali ta razlika nije uočena nakon primjene višestruke doze lijeka.

Etničke razlike

U studiji faze I ispitivana je farmakokinetika lijeka Teysuno u monoterapiji na Azijatima (Kinezi/Malezijci) i bijelcima (bolesnici iz SAD-a). U skladu s nižom CYP2A6 aktivnošću u azijskih bolesnika, AUC0-12 tegafura je bila viša i T1/2 duži u grupi Azijata u usporedbi s bijelcima. Vrijednosti

AUC0-12 gimeracila i uracila bile su usporedive među skupinama pokazujući da je DPD inhibicija

slična za

grupu Azijata i bijelaca. Izloženost 5-FU-u nije bila statistički značajno različita između te dvije

skupine.

AUC0-12 oteracila u skupini Azijata iznosila je otprilike polovinu AUC0-12 u skupini bijelaca, no ta razlika nije bila statistički značajna zbog velike individualne varijabilnosti.

Ispitivanja na japanskim bolesnicima ukazuju na utjecaj polimorfizma CYP2A6*4 na farmakokinetiku lijeka Teysuno. Iako su varijante CYP2A6 povezane s farmakokinetičkom varijabilnošću tegafura, AUC

gimeracila, na koji utječe funkcija bubrega, je ključni odlučujući faktor varijabilnosti farmakokinetike 5- FU-a. U (FLAGS) studiji faze III AUC tegafura je bila značajno viša u bolesnika s alelom CYP2A6*4, no nije pronađena značajna razlika u AUC 5-FU-a i učestalosti nuspojava. Zato se razlike u polimorfizmu CYP2A6 između azijske i zapadne populacije ne smatraju ključnim odlučujućim faktorom za razlike u MTD-u između populacija. Međutim, dostupni ograničeni podaci za CYP2A6*4/*4 genotip u japanskih bolesnika liječenih lijekom Teysuno, sugeriraju značajni pad razina 5-FU-a u toj subpopulaciji. Ne može se dati preporuka doziranja za tu subpopulaciju. Alel CYP2A6*4 je rijedak u populaciji bijelaca.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedene farmakokinetičke studije s lijekom Teysuno u pedijatrijskoj populaciji.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Studije toksičnosti ponovljene doze u štakora, pasa i majmuna dovele su do tipičnih promjena povezanih s primjenom antitumorskih lijekova pokazujući citotoksični učinak na populaciju stanica koje su brzo dijele, kao što su anemija, smanjenje funkcije imunološkog i probavnog sustava, poremećaj spermatogeneze i atrofija muških i ženskih organa za reprodukciju.

Liječenje lijekom Teysuno proizvodi različite učinke na koži štakora (keratoza na jastučićima stopala, i repu) i pasa (ljuštenje kože i erozije). Dodatno je uočena hiperpigmentacija kože i očiju i zamućenje rožnice u pasa te katarakta u štakora nakon ponovljene doze lijeka. Ove su promjene bile reverzibilne.

Nije uočeno da Teysuno utječe na plodnost bilo mužjaka bilo ženki štakora, no primjena u bilo koje vrijeme nakon začeća rezultirala je vanjskim, organskim i koštanim abnormalnostima fetusa štakora i kunića. Zato postoji visoki rizik za nastanak toksičnosti u kliničkim dozama, prvenstveno zbog tegafura (5-FU a nešto manje i oteracila.

Teysuno se nije pokazao kancerogenim ni u štakora ni u miševa. Nije se pokazao mutagen u in vitro Ames testu. Teysuno se pokazao klastogenim u in vitro ispitivanjima na stanicama pluća kineskog hrčka i slabo klastogenim u in vivo ispitivanjima na koštanoj srži miša.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

želatina

željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat

talk

Tinta za označivanje

željezov oksid, crveni (E172)

željezov oksid, žuti (E172)

Indigo carmine (E132)

karnauba vosak

šelak, izbijeljeni glicerilmonooleat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5. Vrsta i sadržaj spremnika

PCTFE/PVC/Al neprozirni blisteri od kojih svaki sadrži 14 kapsula. Svako pakiranje sadrži 42 kapsule, 84 kapsule ili 126 kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rukovanja kapsulama treba oprati ruke.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nizozemska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/669/001

EU/1/11/669/002

EU/1/11/669/005

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 19. studeni 2015.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Teysuno 20 mg/5,8 mg/15,8 mg tvrde kapsule

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 20 mg tegafura, 5,8 mg gimeracila i 15,8 mg oteracila (u obliku kalijeve soli).

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Svaka tvrda kapsula sadrži 93,6 mg laktoze hidrata.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tvrda kapsula (kapsula).

Kapsula se sastoji od neprozirnog bijelog tijela i neprozirne bijele kapice s oznakom „TC442“ u sivoj boji.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Teysuno je indiciran u odraslih za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca kada se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti dio 5.1).

4.2 Doziranje i način primjene

Teysuno može propisivati samo kvalificiran liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika oboljelih od karcinoma s antineoplastičnim lijekovima.

Doziranje

Preporučena standardna doza lijeka Teysuno kada se primjenjuje u kombinaciji s cisplatinom iznosi 25 mg/m2 (izraženo kao sadržaj tegafura) dva puta na dan, ujutro i navečer, tijekom 21 dana uzastopno, nakon čega slijedi 7 dana odmora (1 ciklus liječenja). Ovaj se ciklus liječenja ponavlja svaka 4 tjedna.

Standardne i smanjene doze lijekova Teysuno i cisplatina i izračunavanje doza prema površini tijela (BSA, engl. body surface area) za Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, prikazane su u Tablicama 1 i 2. Ako se tjelesna masa poveća ili smanji za ≥ 10% u odnosu na prethodni izračun BSA, mora se ponovno izračunati površina tijela bolesnika i prema njoj prilagoditi doza lijeka Teysuno, osim ako ta promjena nije jasno posljedica zadržavanje tekućine.

Preporučeni režim doziranja cisplatina je 75 mg/m2, jednom u 4 tjedna, intravenskom infuzijom. Nakon 6 ciklusa treba prekinuti primjenu cisplatina bez ukidanja lijeka Teysuno. Ako se njegova primjena prekine prije 6. ciklusa, liječenje samo lijekom Teysuno može se nastaviti kada se postignu kriteriji za ponovni početak primjene.

Bolesnike na terapiji lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom treba pomno nadzirati te provoditi

česte laboratorijske pretrage što uključuje hematološke pretrage, kontrolu funkcije jetre, bubrega i elektrolita u serumu. Ako je došlo do progresije bolesti ili ako je uočena netolerabilna toksičnost, liječenje treba prekinuti.

Za hidraciju prije primjene lijeka vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin.

Bolesnike treba opskrbiti receptima za antiemetike i lijekove protiv proljeva, za primjenu u izvanbolničkim uvjetima.

Doze lijeka Teysuno

Tablica 1: Standardana doza i dopušteno smanjenje doze lijekova Teysuno i/ili cisplatina

 

Lijek

Standardna

 

Smanjenje doze 1

 

Smanjenje doze 2

 

 

doza (mg/m2)

 

(mg/m2)

 

(mg/m2)

 

Teysuno

25a

20a

15a

 

i/ili

 

 

 

 

 

 

cisplatin

 

a izraženo kao sadržaj tegafura

 

 

 

 

Izračun doze lijeka Teysuno

 

 

 

 

Tablica 2: Standardna i smanjena doza izračunata prema površini tijela (m2)

Doza lijeka Teysuno

Svaka doza u mg

Ukupna

Broj kapsula za svaku dozu

 

(svako doziranje)a

dnevna doza u

(2 doze/dan)

 

 

mga

 

 

Standardna dozaa:

 

 

15 mg kapsulea

20 mg kapsulea

25 mg/m2

 

 

(smeđe/bijele)

(bijele)

BSA 2,30 m2

BSA = 2,10 – 2,29 m2

BSA = 1,90 – 2,09 m2

BSA = 1,70 – 1,89 m2

BSA = 1,50 – 1,69 m2

BSA = 1,30 – 1,49 m2

BSA ≤ 1,29 m2

Prvo smanjenje doze a: na 20 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,13 m2

BSA = 1,88 – 2,12 m2

BSA = 1,63 – 1,87 m2

BSA = 1,30 – 1,62 m2

BSA ≤ 1,29 m2

Drugo smanjenje doze a: na 15 mg/m2

 

 

 

BSA ≥ 2,17 m2

BSA = 1,67 – 2,16 m2

BSA = 1,30 – 1,66 m2

BSA ≤ 1,29 m2

Izračunajte BSA na 2 decimale. a izraženo kao sadržaj tegafura.

Prilagodbe doza tijekom liječenja

Općenito

Toksičnost zbog primjene lijeka Teysuno treba kontrolirati simptomatskim liječenjem i/ili prestankom liječenja ili smanjenjem doze. Bolesnike treba obavijestiti o rizicima uzimanja lijeka Teysuno te ih uputiti da odmah obavijeste nadležnog liječnika ako dođe do umjerene ili teške toksičnosti.

Doze propuštene zbog toksičnosti se ne nadoknađuju kao ni doza koju bolesnik povrati nakon uzimanja.

Jednom smanjenu dozu lijeka Teysuno, ne treba ponovno povećavati.

Kriteriji za prilagodbu doze lijeka Teysuno

Prilagodbu doze zbog toksičnosti treba provesti u skladu s podacima u Tablicama 1, 3, 4 i 5. U slučaju toksičnosti mogu se provesti najviše dva uzastopna smanjenja doze za svaki lijek, kao što je opisano u

Tablici 1. Svako smanjenje doze iznosi otprilike 20-25%. U Tablici 2 detaljno je vidljiv broj Teysuno kapsula koje se primjenjuju za svaku razinu doze. Minimalni kriteriji za nastavak liječenja lijekom Teysuno nakon prekida zbog toksičnosti navedeni su u Tablici 6.

Prilagodba doze zbog toksičnosti lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, može se provesti na dva načina.

Tijekom 4-tjednog ciklusa liječenja

Teysuno treba davati samo od 1. do 21. dana svakog ciklusa, tj. liječenje se ne provodi od 22. do 28. dana ciklusa. Dani ciklusa u kojima je izostalo liječenje zbog toksičnosti, ne smiju se nadoknađivati.

Tijekom ciklusa liječenja, prilagodbu doze treba provoditi za svaki pojedini lijek koji se smatra uzrokom toksičnosti, ako je takva distinkcija moguća. Ako se oba lijeka smatraju uzrokom toksičnosti ili ako nije moguće razlučiti koji od njih jest, treba smanjiti doze oba lijeka u skladu s preporučenim rasporedom smanjenja doze.

Na početku sljedećeg ciklusa liječenja

Ako je odgoda liječenja indicirana bilo za Teysuno bilo za cisplatin, treba odgoditi primjenu oba lijeka do postizanja uvjeta za ponovni početak liječenja s oba lijeka, osim ako liječenje jednim od navedenih lijekova nije trajno ukinuto.

Prilagodbe doza lijeka Teysuno zbog nuspojava općenito, osim zbog hematološke i bubrežne toksičnosti

Tablica 3: Raspored smanjenja doze lijeka Teysuno zbog toksičnosti uslijed primjene lijeka općenito, osim zbog hematološke i bubrežne toksičnosti

Stupanj

 

Promjena doze lijekaTeysuno unutar

Prilagodba doze lijeka Teysuno

toksičnostia

21-dnevnog ciklusa liječenja

za sljedeću dozu/sljedeći ciklus

Stupanj 1

 

 

 

 

Pojava bilo kojeg

Održavanje liječenja na istoj razini doze

nema

štetnog događaja

 

 

 

 

 

 

 

 

Stupanj 2b,c

 

 

 

 

Pojava bilo kojeg

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

nema

štetnog događaja

stupnja 0 ili 1

 

 

 

 

 

 

Stupanj 3 ili višic

 

 

 

Prva pojava

 

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

Smanjiti za 1 razinu doze od

 

 

stupnja 0 ili 1

 

prethodne razine

 

 

 

 

Druga pojava

 

Odgoditi liječenje do postizanja toksičnosti

Smanjiti za 1 razinu doze od

 

 

stupnja 0 ili 1

 

prethodne razine

 

 

 

 

 

Treća pojava

 

Prekinuti liječenje

 

Prekinuti liječenje

 

 

 

a U skladu sa Zajedničkim

terminološkim kriterijima štetnih događaja (Common Terminology Criteria for Adverse

Events (CTCAE))

evaluacijskog programa liječenja karcinoma

Nacionalnog Instituta za rak (US National Cancer

Institute), verzija

3.0.

 

 

 

b Za mučninu i/ili povraćanje stupnja 2, potrebna je optimizacija

liječenja antiemeticima prije prekida liječenja

lijekom Teysuno.

c Prema nahođenju nadležnog liječnika, bolesnici mogu nastaviti liječenje bez smanjenja doze ili prekida liječenja

zbog nuspojava (neovisno o stupnju) za koje je malo vjerojatno da će postati teške ili ugrožavati život (npr. alopecija, promjene seksualne funkcije i suha koža).

Prilagodbe doze zbog bubrežne toksičnosti

Mora se odrediti klirens kreatinina (CrCl) za svaki ciklus prije početka liječenja, na 1. dan ciklusa.

Tablica 4. Prilagodba doze lijekova Teysuno i cisplatina u skladu s vrijednostima klirens kreatinina na početku ciklusa liječenja

Klirens

Prilagodba doze lijeka Teysuno na

Prilagodba doze cisplatina na

kreatinina

početku ciklusa liječenja

početku ciklusa liječenja

≥ 50 ml/min

Nema prilagodbe doze

Nema prilagodbe doze

 

 

 

30 do 49 ml/min

Početak liječenja dozom smanjenom

Početak liječenja cisplatinom s 50%

 

za jednu razinu

smanjenom dozom u odnosu na

 

 

prethodni ciklus

 

 

 

< 30 ml/mina

Odgoditi liječenje do postizanja

Odgoditi liječenje cisplatinom do

 

kriterija za ponovni početak liječenja

postizanja kriterija za ponovni početak

 

(≥ 30 ml/min) te početak liječenja

liječenja (≥30 ml/min) te početak

 

dozom smanjenom za jednu razinu

liječenja sa 50% smanjenom dozom u

 

 

odnosu na prethodni ciklus

 

 

 

a Ne preporučuje se liječenje bolesnika sa CrCl < 30 ml/min osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno

premašuje rizike. Za smjernice vidjeti „Prilagodbe doze za posebne populacije/oštećenje bubrega.“

Prilagodbe doze zbog hematološke toksičnosti

 

Tablica 5: Hematološka toksičnost zbog koje treba odgoditi

liječenje lijekom Teysuno

 

 

 

 

 

Jedinice

Neutrofili

Trombociti

Hemoglobin

Prilagodba doze lijeka Teysuno

 

 

 

 

Odgoditi liječenje do postizanja kriterija

IU

<0,5 x 109/l

< 25 x 109/l

4,0 mmol/l

za ponovni početak liječenja (vidjeti

 

 

 

 

Tablicu 6) i tada nastaviti primjenu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dozom smanjenom za jednu razinu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kriteriji za ponovni početak liječenja lijekom Teysuno

 

 

Tablica 6: Minimalni kriteriji za nastavak liječenja lijekom

Teysuno nakon odgode zbog toksičnosti

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nehematološki

 

Hematološki

 

 

Početak ili stupanj 1

 

Broj trombocita ≥100 x 109/l

 

 

Izračunati klirens kreatinina ≥ 30 ml/mina

 

Neutrofili ≥ 1,5 x 109/l

 

 

 

 

 

 

 

Hemoglobin ≥ 6,2 mmol/l

 

 

CrCl treba izračunati na početku svakog ciklusa na prvi dan ciklusa prije početka liječenja lijekom

 

 

Teysuno.

 

 

a Ne preporučuje se liječenje bolesnika sa CrCl < 30 ml/min osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike. Za smjernice vidjeti „Prilagodbe doze za posebne populacije/oštećenje bubrega .“

Prilagodbe doze za posebne populacije

Oštećenje bubrega

blago oštećenje bubrega (CrCl 51 do 80 ml/min)

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

umjereno oštećenje bubrega (CrCl 30 do 50 ml/min)

Preporučena standardna doza u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega iznosi 20 mg/m2 dva puta na dan (izraženo kao sadržaj tegafura) (vidjeti dijelove 4.8 i 5.2).

teško oštećenje bubrega (CrCl ispod 30 ml/min)

Iako bi se očekivala otprilike slična dnevna izloženost 5-FU-u u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega kod doze od 20 mg/m2 jednom dnevno, u usporedbi s 30 mg/m2 dva puta dnevno u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega (vidjeti dio 5.2), primjena lijeka Teysuno se ne preporučuje zbog moguće veće incidencije štetnih događaja u smislu poremećaja krvi i limfnog sustava, osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike (vidjeti dijelove 4.4 i

4.8).

Nisu dostupni podatci u svezi primjene lijeka Teysuno kod bolesnika u završnom stadiju bolesti bubrega koji trebaju dijalizu (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika ≥ 70 godina starosti (vidjeti dio 4.8).

Oštećenje jetre

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

Etnička skupina

Ne preporučuje se prilagodba standardne doze u bolesnika azijske etničke skupine (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Teysuno u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka. Zato Teysuno ne treba primjenjivati u djece i adolescenata do 18 godina starosti.

Način primjene

Kapsule treba uzimati kroz usta sa vodom, namanje 1 sat prije ili 1 sat nakon obroka (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na bilo koju djelatnu tvar (tegafur, gimeracil i oteracil) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Anamneza teških i neočekivanih reakcija na liječenje fluoropirimidinom.

Poznati nedostatak dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD).

Trudnoća i dojenje

Teška supresija koštane srži (teška leukopenija, neutropenija ili trombocitopenija; vidjeti dio 4.2,

Tablica 5).

Zadnji stadij bolesti bubrega u bolesnika koji trebaju dijalizu.

 

Istodobna primjena drugih fluoropirimidina sa lijekom Teysuno.

 

Liječenje unutar 4 tjedna sa DPD inhibitorima uključujući sorivudin ili njegove kemijske analoge kao

 

što je brivudin.

Kontraindikacije za cisplatin; vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Toksičnosti koje ograničavaju dozu uključuju proljev i dehidraciju. Najveći broj nuspojava je reverzibilan, i kontrolira se simptomatskim liječenjem, prestankom liječenja ili smanjenjem doze.

Supresija koštane srži

Uslijed liječenja lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, u bolesnika je uočena supresija koštane srži, uključujući neutropeniju, leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju i pancitopeniju. Treba pažljivo motriti bolesnike s malim brojem bijelih krvnih stanica zbog infekcije i rizika od ostalih komplikacija neutropenije te ih liječiti sukladno indikaciji (npr. antibioticima, faktorom stimulacije granulocitnih kolonija [G-CSF]). U bolesnika sa malim brojem trombocita postoji povećani rizik krvarenja te ih je potrebno posebno nadzirati. Potrebno je prilagoditi dozu kao što je preporučeno u dijelu 4.2).

Proljev

Bolesnike s proljevom treba pažljivo nadzirati i ukoliko su dehidrirali provesti nadoknadu tekućine i elektrolita. Treba primijeniti profilaktičko liječenje proljeva, kao što je indicirano. Kad se razvije proljev treba rano započeti sa standardnom terapijom proljeva (npr. loperamid) i intravenskom primjenom tekućine/elektrolita. Ako nastupi proljev stupnja 2 ili višeg, a simptomi ustraju usprkos adekvatnom liječenju, treba implementirati odgodu/prilagodbu doze.

Dehidracija

Dehidraciju kao i bilo koji prateći poremećaj elektrolita treba spriječiti ili ispraviti na početku. Treba pomno pratiti moguću pojavu znakova dehidracije u bolesnika s anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem, proljevom, stomatitisom i gastrointestinalnom opstrukcijom. Dehidraciju treba agresivno kontrolirati rehidracijom i drugim odgovarajućim mjerama. Ako dehidracija dosegne stupanj 2 (ili viši) liječenje treba odmah prekinuti i dehidraciju ispraviti. Liječenje ne treba nastaviti sve dok se dehidracija i njeni uzroci ne isprave ili adekvatno kontroliraju. U slučaju nuspojave uslijed precipitacije treba prilagoditi dozu prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Bubrežna toksičnost

Liječenje lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom može biti praćeno privremenim smanjenjem brzine glomerularne filtracije prvenstveno uzrokovanim prerenalnim čimbenicima (npr. dehidracija, disbalans elektrolita, itd.). Nuspojave stupnja 3 ili višeg kao što su porast kreatinina u krvi, smanjenje klirensa kreatinina, toksična nefropatija i akutno zatajenje bubrega uočeni su u bolesnika koji su primali Teysuno u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti dio 4.8). Za utvrđivanje ranih promjena bubrežne funkcije tijekom liječenja, treba pomno pratiti parametre funkcije bubrega (npr. serumski kreatinin, klirens kreatinina). Ako je uočeno pogoršanje brzine glomerularne filtracije, treba prilagoditi dozu lijeka Teysuno i/ili cisplatina u skladu s Tablicom 4 i poduzeti odgovarajuće suportivne mjere (vidjeti dio 4.2).

Dehidracija i proljev mogu povećati rizik renalne toksičnosti izazvane cisplatinom. Treba primijeniti hiperhidraciju (prisilnu diurezu) u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka za cisplatin kako bi se smanjio rizik renalne toksičnosti povezan s liječenjem cisplatinom.

Gimeracil povećava izloženost 5-fluorouracilu (5-FU) inhibicijom DPD-a, primarnog enzima metabolizma 5-FU-a. Gimeracil se prvenstveno odstranjuje bubrezima (vidjeti dio 5.2); tako se, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom renalni klirens gimeracila smanjuje čime se povećava izloženost 5-FU-u. Zbog povećanja izloženosti 5-FU-u, može se očekivati povećanje toksičnosti uzrokovane liječenjem (vidjeti dio 5.2).

Teško oštećenje bubrega

Ne preporuča se liječenje lijekom Teysuno u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega zbog moguće veće učestalosti neželjenih događaja krvi i limfnog sustava te mogućnosti neočekivano veće izloženosti 5-FU-u koja je rezultat fluktuacija bubrežne funkcije u takvih bolesnika, osim ako korist liječenja lijekom Teysuno jasno premašuje rizike (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Očna toksičnost

Najčešći poremećaji očiju, u bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom koji su sudjelovali u ispitivanjima u Europi/Sjedinjenim Američkim Državama (EU/SAD), bili su poremećaji suzenja oka (8,8 %) uključujući pojačano suzenje, suho oko i stečenu dakriostenozu (vidjeti dio 4.8).

Najveći broj očnih reakcija rješava se ili poboljšava privremenom obustavom primjene lijeka i pravilnim liječenjem (ukapavanjem umjetnih suza, antibiotskim očnim kapima, implantacijom staklenih ili

silikonskih cjevčica u suzne kanale i/ili uporabom naočala radije nego kontaktnih leća). Potrebno je osigurati ranu detekciju očnih reakcija što uključuje rane konzultacije s oftalmologom u slučaju bilo kakvih trajnih simptoma, ili simptoma smanjenja vida, kao što su suzenje ili simptomi na rožnici.

Vidjeti Sažetak opisa svojstava lijeka za cisplatin za poremećaje očiju uočene tijekom liječenja cisplatinom.

Antikoagulansi - derivati kumarina

Treba pomno pratiti antikoagulantni odgovor (Međunarodno normirani omjer za protrombinsko vrijeme

[INR] (prema engl. International Normalized Ratio) ili protrombinsko vrijeme [PV]) kod bolesnika koji uzimaju oralnu antikoagulantnu terapiju derivatima kumarina i sukladno tomu prilagoditi dozu antikoagulansa (vidjeti dio 4.5). U kliničkim ispitivanjima kod bolesnika koji su uzimali Teysuno, uporaba antikoagulansa - derivata kumarina bila je povezana s povećanim INR-om i gastrointestinalnim krvarenjem, sklonošću krvarenju, hematurijom i anemijom.

DPD induktori

Ako se induktori DPD-a primjenjuju istodobno s lijekom Teysuno, izloženost 5-FU-u možda neće moći dostići djelotvornu razinu. Kako induktori DPD-a nisu poznati, interakcija između induktora DPD-a induktora i lijeka Teysuno ne može se evaluirati.

Mikrosatelitna nestabilnost (MSI)

Teysuno nije proučavan u bolesnika s karcinomom želuca s MSI. Povezanost između osjetljivosti na 5-FU i MSI u bolesnika s karcinomom želuca nije jasna te povezanost između lijeka Teysuno i MSI u bolesnika sa karcinomom želuca nije poznata.

Nepodnošenje/malapsorpcija glukoze/galaktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim problemom nepodošenja galaktoze, nedostatka

Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze/galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ostali oralni fluoropirimidini

Nisu dostupna klinička ispitivanja koja uspoređuju Teysuno s ostalim oralnim 5-FU-nim spojevima. Zato se Teysuno ne može koristiti kao zamjena za ostale oralne 5-FU-ne lijekove.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija u odraslih niti pedijatrijskih bolesnika.

Ostali fluoropirimidini

Istodobna primjena ostalih fluoropirimidina kao što su kapecitabin, 5-FU, tegafur ili flucitozin može dovesti do dodatne toksičnosti i kontraindicirana je. Preporučuje se minimalni period ispiranja ('washout') od 7 dana između primjene lijeka Teysuno i primjene ostalih fluoropirimidina. Potrebno je slijediti period ispiranja opisan u Sažetku opisa svojstava ostalih fluoropirimidinskih lijekova ako se Teysuno primjenjuje nakon njih.

Sorivudin i brivudin

Sorivudin ili njegovi kemijski analozi kao što je brivudin, ireverzibilno inhibiraju DPD, rezultirajući značajnim povećanjem izloženosti 5-FU-u. To može dovesti do povećanja klinički značajne toksičnosti izazvane fluoropirimidinima sa mogućim smrtnim ishodom. Teysuno se ne smije koristiti sa sorivudinom ili brivudinom ili tijekom 4 tjedna od zadnje doze sorivudina ili brivudina.

Inhibitori CYP2A6

Kako je CYP2A6 glavni enzim odgovoran za konverziju tegafura u 5-FU, treba izbjegavati istodobnu primjenu poznatog CYP2A6 inhibitora i lijeka Teysuno, jer može doći do smanjenja učinkovitosti lijeka Teysuno (vidjeti dio 5.2).

Folinat/folinatna kiselina

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni folinatne kiseline sa lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Metaboliti folinata/folinatne kiseline tvore trojnu strukturu sa timidilat sintetazom i fluorodeoksiuridin monofosfatom (FdUMP) što potencijalno povećava citotoksičnost 5-FU-a. Preporučuje se oprez jer je poznato da folinatna kiselina povećava aktivnost 5-FU-a.

Nitroimidazoli uključujući metronidazol i misonidazol

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni nitroimidazola s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Nitroimidazoli mogu smanjiti klirens 5-FU-a i tako povećati njegove razine u plazmi. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena nitroimidazola može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Metotreksat

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni metotreksata s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Poliglutaminski metotreksat inhibira timidilat sintetazu i dihidrofolat reduktazu što potencijalno povećava citotoksičnost 5-FU-a. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Klozapin

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni klozapina s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom.

Zbog mogućih aditivnih farmakodinamičkih učinaka (mijelotoksičnost), preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati rizik i težinu hematološke toksičnosti lijeka Teysuno.

Cimetidin

Nema dostupnih podataka o istodobnoj primjeni cimetidina s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Istodobna primjena može smanjiti klirens i tako povećati razine 5-FU-a u plazmi. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena može povećati toksičnost lijeka Teysuno.

Antikoagulansi derivati kumarina

Aktivnost antikoagulansa derivata kumarina povećava se primjenom lijeka Teysuno. Preporučuje se oprez jer istodobna primjena lijeka Teysuno i kumarinske antikoagulantne terapije može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Fenitoin

Fluoropirimidini mogu povećati koncentraciju fenitoina u plazmi kod istodobne primjene s fenitoinom

uzrokujući fenitoinsku toksičnost. Preporučuje se česti nadzor razina fenitoina u krvi/plazmi kod istodobne primjene lijeka Teysuno i fenitoina. Ako je indicirano treba prilagoditi dozu fenitoina u skladu sa Sažetkom opisa svojstava za fenitoin. Ako se razvije toksičnost fenitoina, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere.

Ostalo

Na osnovu nekliničkih podataka, alopurinol može smanjiti antitumorsku aktivnost zbog sprječavanja fosforilacije 5-FU-a. Stoga treba izbjegavati njegovu istodobnu primjenu sa lijekom Teysuno.

Hrana

Primjena lijeka Teysuno uz obrok smanjuje izloženost oteracilu i gimeracilu izražavajući veći učinak oteracila od gimeracila (vidjeti dio 5.2). Treba ga uzimati s vodom najmanje 1 sat prije ili 1 sat nakon obroka (vidjeti dio 4.2).

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama u reproduktivnoj dobi treba savjetovati izbjegavanje trudnoće tijekom liječenja ovim lijekom.

Potrebno je poduzeti kontraceptivne mjere i u muških i u ženskih bolesnika tijekom i do 6 mjeseci nakon prestanka liječenja lijekom Teysuno.

Trudnoća

Teysuno je kontraindiciran u trudnoći (vidjeti dio 4.3). Bilo je nekih prikaza slučajeva abnormalnosti fetusa. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost. Kao i kod drugih fluoropirimidina, primjena lijeka Teysuno uzrokuje embrioletalnost i teratogenost u životinja (vidjeti dio 5.3). Ako tijekom liječenja lijekom Teysuno dođe do trudnoće, liječenje treba prekinuti te treba ukazati na mogući rizik za fetus. Treba razmotriti genetičko savjetovanje.

Dojenje

Teysuno je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Nije poznato izlučuju li se Teysuno ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su izlučivanje lijeka Teysuno ili njegovih metabolita u mlijeko (za detalje vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/dojenčad. Mora se prekinuti dojenje tijekom liječenja lijekom

Teysuno.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom na ljudsku plodnost. Pretkliničke studije nisu pokazale utjecaj lijeka Teysuno na plodnost u mužjaka ili ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

Vidjeti Sažetak opisa svojstava za cisplatin o njegovom učinku na plodnost, trudnoću i dojenje.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Teysuno umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog umora, omaglice, zamagljenog vida i mučnine kao najčešćih nuspojava lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom.

4.8 Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene lijeka

Cjelokupni profil sigurnosti lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom prvenstveno je baziran na podacima iz kliničkih studija provedenih na 593 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca liječenih ovim režimom. Dodatno postoji post-marketinško iskustvo na preko 866 000 azijskih bolesnika (pretežno

Japanaca).

U 593 bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom, najčešće zabilježene teške nuspojave (stupnja 3 ili višeg sa učestalošću namanje 10%) bile su neutropenija, anemija i umor.

Tablični popis nuspojava

Korištene su sljedeće odrednice u procjeni učestalosti nuspojava: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i

nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka). Učestalosti vrlo čestih, čestih i manje čestih nuspojava potječu od 593 bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom tijekom kliničkih studija. Učestalosti medicinski relevantnih rijetkih i vrlo rijetkih nuspojava procijenjene su iz postmarketinškog praćenja 866 000 bolesnika iz Azije (uglavnom Japanaca) liječenih terapijom na bazi lijeka Teysuno. Svaki je termin predstavljen samo u svojoj zajedničkoj kategoriji, a unutar svake grupe učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7: Nuspojave prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti unutar svake grupe učestalosti

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Manje često

Rijetko/vrlo rijetko

sustavaa

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

neutropenijska sepsa, septički šok,

 

 

 

 

sepsa, infekcija, pneumonija,

 

 

 

 

bakterijemija, infekcija

 

 

 

 

respiratornog trakta, infekcija

 

 

 

 

gornjeg respiratornog trakta,

 

 

 

 

akutni pijelonefritis, infekcija

 

 

 

 

urinarnog trakta, faringitis,

 

 

 

 

nazofaringitis, rinitis, infekcija

 

 

 

 

zubi, kandidijaza, oralni herpes,

 

 

 

 

paronihija, furunkul

 

 

 

 

 

 

Dobroćudne, zloćudne i

 

 

krvarenje iz tumora, bol

 

nespecifične novotvorine

 

 

uzrokovana tumorom

 

(uklj. ciste i polipe)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji krvi i

neutropenija,

febrilna neutropenija,

pancitopenija, produljeno

diseminirana

limfnog sustava

leukopenija,

limfopenija

protrombinsko vrijeme, povećan

intravaskularna

 

anemija,

 

INR, hipoprotrombinemija,

koagulacija

 

trombocitopenija

 

skraćeno protrombinsko vrijeme,

 

 

 

 

granulocitoza, leukocitoza,

 

 

 

 

eozinofilija, limfocitoza, smanjen

 

 

 

 

broj monocita, povećan broj

 

 

 

 

monocita, trombocitemija

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

 

preosjetljivost

 

imunološkog sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

Endokrini poremećaji

 

 

krvarenje u nadbubrežnoj žlijezdi

 

Poremećaji

anoreksija

dehidracija,

hiperglikemija, porast alkalne

 

metabolizma i prehrane

 

hipokalijemija,

fosfataze u krvi, porast laktat

 

 

 

hiponatrijemija,

dehidrogenaze u krvi,

 

 

 

hipokalcemija,

hipofosfatemija,

 

 

 

 

hipomagnezijemija,

hipermagnezijemija, giht,

 

 

 

hipoalbuminemija,

hipoproteinemija,

 

 

 

 

hiperkalijemija

hiperglobulinemija,

 

 

 

 

hiperlipidemija, smanjen oralni

 

 

 

 

unos

 

 

Psihijatrijski

 

nesanica

stanje zbunjenosti, uznemirenost,

 

poremećaji

 

 

poremećaj osobnosti, halucinacije,

 

 

 

 

depresija, anksioznost, smanjeni

 

 

 

 

libido, spolna inhibicija

 

Poremećaji živčanog

periferna

vrtoglavica,

cerebrovaskularni događaj , infarkt

leukoencefalopatija,

sustava

neutropatija

glavobolja, promjena

malog mozga, cerebrovaskularni

anosmija

 

 

okusa

poremećaj, konvulzije, ishemijski

 

 

 

 

inzult, sinkopa, hemipareza,

 

 

 

 

afazija, ataksija, metabolička

 

 

 

 

encefalopatija, gubitak svijesti,

 

 

 

 

akustični neuritis, oštećenje

 

 

 

 

memorije, poremećaj ravnoteže,

 

 

 

 

pospanost, tremor, ageuzija,

 

 

 

 

parosmija, osjećaj pečenja,

 

 

 

 

formikacija

 

 

Poremećaji oka

 

poremećaj vida,

očna alergija, ptoza očnog kapka,

 

 

 

poremećaj suzenja,

eritem očnog kapka

 

 

 

konjunktivitis,

 

 

 

 

 

poremećaj rožniceb

 

 

 

Poremećaji uha i

 

poremećaj sluha,

vrtoglavica, začepljenost uha,

 

labirinta

 

gluhoća

nelagoda u uhu

 

 

Srčani poremećaji

 

 

zatajenje srca, akutni infarkt

 

 

 

 

miokarda, perikardijalni izljev,

 

 

 

 

fibrilacija atrija, angina pektoris,

 

 

 

 

srčana fibrilacija,

tahikardija,

 

 

 

 

palpitacije

 

 

 

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

hipotenzija, duboka

tromboza ilijačne

arterije,

 

 

 

venska tromboza,

hipovolemijski šok, arterijska

 

 

 

hipertenzija

tromboza udova, tromboza,

 

 

 

 

crvenilo, venska zdjelična

 

 

 

 

tromboza, tromboflebitis, flebitis,

 

 

 

 

površinski flebitis, ortostatska

 

 

 

 

hipotenzija, hematomi, hiperemija,

 

 

 

 

navale vrućine

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

dispneja, epistaksa,

plućna embolija, krvarenje

intersticijska bolest

sustava, prsišta i

 

štucanje, kašalj

respiratornog trakta, dispneja u

pluća

sredoprsja

 

 

naporu, faringolaringealna bol,

 

 

 

 

rinoreja, faringealni eritem,

 

 

 

 

alergijski rinitis, disfonija,

 

 

 

 

produktivni kašalj, nazalna

 

 

 

 

kongestija

 

 

 

 

 

 

 

Gastrointestinalni

proljev,

gastrointestinalno

gastrointestinalna perforacija,

akutni pankreatitis

poremećaji

povraćanje,

krvarenje, stomatitis,

ezofagitis, gastrointestinalna

 

 

mučnina, zatvor

gastrointestinalna

infekcija, ileus, gastrointestinalna

 

 

 

upala, flatulencija,

opstrukcija, ascites, edem usana,

 

 

 

abdominalna bol,

spazam jednjaka, čir na želucu,

 

 

 

disfagija,

gastroezofagealna

refluksna bolest,

 

 

 

abdominalna

refluksni gastritis,

 

 

 

nelagoda, dispepsija,

retroperitonealna fibroza,

 

 

 

suha usta

gastrointestinalni poremećaj,

 

 

 

 

analno krvarenje, hemoroidi,

 

 

 

 

hipersekrecija sline, dizanje

 

 

 

 

želuca, poremećaj žlijezda

 

 

 

 

 

 

 

 

 

slinovnica, upala usana, aerofagija,

 

 

 

 

podrigivanje, glosodinija, oralna

 

 

 

 

bol, lomljivost zubi

 

Hepatobilijarni

 

hiperbilirubinemija,

abnormalni testovi funkcije jetre,

akutno zatajenje jetre

poremećaji

 

povećanje

povećanje

 

 

 

alaninaminotransfera

gamaglutamiltransferaze

 

 

 

ze, povećanje

 

 

 

 

aspartataminotransfer

 

 

 

 

aze

 

 

Poremećaji kože i

 

sindrom šake-

eksfolijatvini osip, eksfolijacija

toksična epidermalna

potkožnogtkiva

 

stopala, osip,

kože, nekrolitički migracijski

nekroliza, Stevens-

 

 

hiperpigmentacija

eritem, krvavi mjehurići, alergijski

Johnsonov sindrom,

 

 

kože, suha koža,

dermatitis, kožna reakcija,

reakcije

 

 

svrbež, alopecija

akneformni dermatitis, eritem,

fotoosjetljivosti,

 

 

 

povećana sklonost modricama,

poremećaji noktiju

 

 

 

purpura, hiperhidroza, noćno

 

 

 

 

znojenje, atrofija noktiju,

 

 

 

 

poremećaj pigmentacije,

 

 

 

 

diskoloracija kože, hipertrihoza

 

Poremećaji mišićno-

 

mišićno-koštana bol

spazmi mišića, artralgija, bol u

rabdomioliza

koštanog sustava i

 

 

ekstremitetima, bol u leđima, bol u

 

vezivnog tkiva

 

 

vratu, bol u kostima, oticanje

 

 

 

 

zglobova, nelagoda u udovima,

 

 

 

 

mišićna napetost, mišićna slabost

 

Bubrežno mokraćni

 

zatajenje bubrega,

toksična nefropatija, oligurija,

 

poremećaji

 

porast kreatinina u

hematurija, oštećenje bubrega,

 

 

 

krvi, smanjenje

polakizurija, povećan kreatinin u

 

 

 

brzine glomerularne

krvi, smanjen kreatinin u krvi

 

 

 

filtracije, porast

 

 

 

 

ureje u krvi

 

 

Poremećaji

 

 

erektilna disfunkcija, osjetljivost

 

reproduktivnog sustava

 

 

dojki, bol u bradavicama

 

i dojki

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor, astenija

upala sluznice,

multiorgansko zatajenje, redukcija

 

reakcije na mjestu

 

pireksija, gubitak na

općeg statusa, bol, edem, bol u

 

primjene

 

težini, periferni

prsima, nelagoda u prsima,

 

 

 

edem, zimica,

generalizirani edem, edem lica,

 

 

 

 

lokalno oticanje, lokalizirani

 

 

 

 

edem, povećanje težine, prerana

 

 

 

 

sitost, osjećaj hladnoće, reakcija

 

 

 

 

na mjestu primjene, malaksalost

 

 

 

 

 

 

Ozljede, otrovanje i

 

 

kontuzije, medikacijske pogreške

 

proceduralne

 

 

 

 

komplikacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aNuspojave u klasi organskih sustava „Pretrage“ su preraspodijeljene u klinički odgovarajuće klase organskih sustava koji se odnose na ciljani organ.

Različiti M edDRA izrazi koji se smatraju klinički sličnima, grupirani su u pojedinačni termin.

b uklj. oštećenje epitela rožnice, erozija rožnice, lezija rožnice, zamućenje rožnice, perforacija rožnice, keratitis, točkasti keratitis, ulcerozni keratitis, nedostatak limbalnih matičnih stanica, smanjena oštrina vida, oštećenje vida, zamagljen vid.

Ostale kliničke studije s lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom

Iako su ispitivanja lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom provedena u Japanu koristeći doze i raspored doziranja koji se razlikovao od ovog režima, profil sigurnosti primjene lijeka iz tih ispitivanja je bio sličan; najčešće toksičnosti bile su hematološka i gastrointestinalna te umor i anoreksija.

Iskustvo postmarketinškog praćenja u bolesnika s karcinomom želuca

Profil sigurnosti primjene lijeka Teysuno u postmarketinškom ispitivanju praćenja sigurnosti provedenom u Japanu na 4177 bolesnika s uznapredovalim karcinomom želuca liječenih lijekom Teysuno, bio je

uglavnom sličan onome opaženom s ovim režimom te onom opaženom u japanskim registracijskim ispitivanjima (tj. glavne toksičnosti su bile leukocitopenija, anoreksija i mučnina/povraćanje).

Opis odabranih nuspojava

Očna toksičnost

Pojmovi očne toksičnosti uzrokovane liječenjem, kombinirani su kako slijedi. Jedina nuspojava stupnja 3 ili višeg bilo je smanjenje oštrine vida.

poremećaj vida uključuje nuspojave zamagljenog vida, diplopije, fotopsije, smanjene oštrine vida i sljepoće;

poremećaj suznog aparata uključuje nuspojave: pojačanog suzenja, suhog oka i dakriostenoze;

poremećaj oka uključuje nuspojave: pruritusa, očne hiperemije, iritacije oka, poremećaja oka i osjećaja stranog tijela u očima.

Neuropatija

Zabilježene su centralna i periferna neuropatija u bolesnika liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom. Pojam periferna neuropatija uključuje sljedeće zabilježene nuspojave: periferna senzorna neuropatija, parestezija, hipoestezija, periferna neutropatija, polineuropatija, neutrotoksičnost i disestezija.

Posebne populacije

Starije osobe (vidjeti dio 4.2)

Usporedba sigurnosti primjene lijeka između 71 bolesnika u dobi ≥ 70 godina (stariji bolesnici) i 450 bolesnika u dobi < 70 godina liječenih lijekom Teysuno u kombinaciji s cisplatinom u FLAGS studiji je pokazala da je incidencija svih nuspojava stupnja 3 ili višeg (62 % prema 52 %), svih ozbiljnih nuspojava (30 % prema 19 %) kao i udio preranog povlačenja iz studije zbog nuspojava, oba lijeka: lijeka Teysuno i cisplatina (21 % prema 12 %) bila viša kod bolesnika u dobi ≥ 70 godina. Populacijske farmakokinetičke analize su pokazale da je izloženost 5-FU-u također težila porastu s dobi bolesnika, ali je porast bio unutar raspona individualane varijabilnosti. Ove promjene s dobi bile su povezane s promjenama bubrežne funkcije mjerene klirensom kreatinina (vidjeti dio 5.2).

Spol

Nije bilo klinički relevantnih razlika u sigurnosti primjene između muškaraca (N=382) i žena (N=139) u

FLAGS studiji.

Bolesnici sa oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2, 4.3, 4.4 i 5.2)

Usporedba 218 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega na početku liječenja (CrCl 51 do 80 ml/min) s 297 bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom na početku liječenja (CrCl > 80 ml/min) liječenih lijekom

Teysuno u kombinaciji s cisplatinom u FLAGS studiji, indicirala je da nema klinički značajnih razlika u sigurnosti primjene između bolesnika sa blagim oštećenjem bubrega i onih s normalnom funkcijom bubrega.

U studiji provedenoj na bolesnicima s oštećenjem bubrega, najčešće zabilježene nuspojave tijekom svih ciklusa kroz sve kohorte bile su proljev (57,6 %), mučnina (42,4 %), povraćanje (36,4 %), umor (33,3 %) i anemija (24,2 %). U toj studiji je 7 bolesnika sa umjerenim oštećenjem bubrega primalo 20 mg/m2 lijeka Teysuno dva puta dnevno, dok je 7 bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega primalo 20 mg/m2 lijeka Teysuno jedanput na dan. Nije uočena toksičnost koja ograničava dozu u 1. ciklusu u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Incidencija nuspojava poremećaja krvi i limfnog sustava uočenih kroz sve

cikluse u bolesnika sa umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega iznosile su 28,6 % i 44,4 %. Doza za jednog bolesnika u kohorti bolesnika s teškim oštećenjem bubrega smanjena je na 13,2 mg/m2 jednom dnevno na početku 12. ciklusa zbog nuspojava (proljev stupnja 2) u 11. ciklusu.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena ispitivanja s lijekom Teysuno samim ili u kombinaciji s cisplatinom u pedijatrijskih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Najveća primijenjena pojedinačna doza lijeka Teysuno je bila 1400 mg; bolesnik je razvio leukopeniju (stupnja 3). Zabilježene manifestacije akutnog predoziranja uključuju mučninu, povraćanje, proljev, mukozitis, gastrointestinalne iritacije, krvarenje, depresiju koštane srži i zatajenje disanja. Medicinsko zbrinjavanje kod predoziranja treba uključiti uobičajene terapijske i suportivne medicinske intervencije usmjerene na ispravljanje prisutnih kliničkih manifestacija i sprječavanje njihovih mogućih komplikacija.

Nema poznatih dostupnih antidota za slučaj predoziranja.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antineoplastične tvari, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC53.

Mehanizam djelovanja

Teysuno je oralni fluoropirimidinski lijek za liječenje raka. On je kombinacija fiksnih doza tri djelatne tvari, tegafura, koji se nakon apsorpcije konvertira u antikancerogenu supstanciju 5-FU; gimeracila, inhibitora dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) za sprječavanje razgradnje 5-FU-a u tijelu; i oteracila, inhibitora orotat fosforiboziltransferaze (OPRT) koji smanjuje aktivnost 5-FU-a u normalnoj gastrointestinalnoj sluznici. Kombinacija tegafura, gimeracila i oteracila u molarnim omjerima 1:0,4:1 je optimalna za održavanje izloženosti 5-FU-u i tako održava antitumorsku aktivnost istodobno smanjujući toksičnost povezanu s 5-FU-om.

Tegafur je predlijek 5-FU-a sa dobrom oralnom bioraspoloživošću. Nakon oralne primjene tegafur se postupno konvertira u 5-FU in vivo, uglavnom uz pomoć enzimske aktivnosti CYP2A6 u jetri. 5-FU se metabolizira uz pomoć jetrenog enzima DPD. 5-FU se aktivira unutar stanica fosforilacijom, u aktivni metabolit, 5-fluoro-deoksiuridin-monofosfat (FdUMP). FdUMP i reducirani folat se vežu na timidilat sintetazu što vodi do nastanka ternarnog kompleksa koji inhibira sintezu DNA. Dodatno, 5-fluorouridin- trifosfat (FUTP) se ugrađuje u RNA uzrokujući poremećaj funkcija RNA.

Gimeracil inhibira metabolizam 5-FU-a reverzibilnom i selektivnom inhibicijom DPD-a, primarnog

metaboličkog enzima za 5-FU-a, čime se postiže viša koncentracija 5-FU-a u plazmi primjenom niže doze tegafura.

U ispitivanjima na životinjama, nakon oralne primjene, oteracil se u visokim koncentracijama raspodjeljuje u tkivima normalnog gastrointestinalnog trakta dok su u krvi i tumorskom tkivu vidljive znatno niže koncentracije.

Farmakodinamički učinci

U studiji povećanja doze koja je uspoređivala podnošljivost 5-FU-a u lijeku Teysuno i tegafur + gimeracil (bez oteracila) u grupi koja je primala tegafur + gimeracil, nije se mogla postići doza od 25 mg/m2 u odsutnosti oteracila zbog pojave toksičnosti koja ograničava dozu (proljev stupnja 3 u 2 bolesnika i kardio-respiratorni zastoj u jednog bolesnika). Farmakokinetički profil 5-FU-a je bio sličan u prisustvu i odsustvu oteracila.

Srednja maksimalna koncentracija 5-FU-a u plazmi (Cmax) i površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) bile su otprilike 3 puta veće nakon primjene lijeka Teysuno nego nakon primjene samog tegafura, usprkos 16 puta nižoj dozi lijeka Teysuno (50 mg tegafura) u usporedbi s samim tegafurom (800 mg), a pripisuju se inhibiciji DPD gimeracilom. Maksimalna koncentracija uracila u plazmi opažena je nakon 4 sata, s povratom na početnu vrijednost unutar otprilike 48 sati nakon primjene, upućujući na reverzibilnost inhibicije DPD-a gimeracilom.

Ispitivanje učinka lijeka Teysuno na repolarizaciju srca provedeno u bolesnika sa uznapredovalim rakom ispunilo je definiciju za negativnu studiju prema ICH smjernicama ( engl. International Conference on

Harmonisation). Nije uočena konzistentna veza između apsolutnih vrijednosti OTcF intervala ili promjene početne vrijednosti i maksimalne koncentracije sastojaka lijeka Teysuno u plazmi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Studija faze I odredila je važeći režim evaluacijom kohorte lijeka Teysuno i cisplatina u dozama od 30 mg/m2 i 60 mg/m2 (uočene toksičnosti koje su ograničavale dozu [DLT od engl. dose-limiting toxicities] bile su umor, proljev i dehidracija); 25 mg/m2 i 60 mg/m2; i 25 mg/m2 i 75 mg/m2. Unatoč nedostatka DLT u posljednjoj kohorti, doza cisplatina nije se povećavala iznad 75 mg/m2.

U studiji faze III FLAGS nije bilo vidljive povezanosti između AUC 5-FU-a (Teysuno/cisplatin skupina) i koncentracije 5-FU-a (5-FU/cisplatin skupina) tijekom 1. ciklusa i ishoda učinkovitosti ukupnog preživljenja ili preživljenja bez progresije bolesti.

Provedena je studija faze I za evaluaciju farmakokinetike sastojaka lijeka Teysuno i njegovih metabolita u bolesnika oboljelih od raka sa oštećenom bubrežnom funkcijom u usporedbi s bolesnicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. U toj je studiji antitumorska aktivnost mjerena najboljim tumorskim odgovorima. Glavnina bolesnika (70,4 %) imala je stabilnu bolest kao najbolji odgovor (bazirano na ocjeni ispitivača korištenjem RECIST kriterija) a 29,6 % bolesnika imalo je progresiju bolesti kao najbolji ukupni odgovor.

Nisu uočene toksičnosti koje ograničavaju dozu u prvom ciklusu liječenja.

Uznapredovali rak želuca

Podaci multicentrične, multinacionalne (isključivši Aziju), randomizirane, kontrolirane, otvorene studije, faze III (FLAGS) podupiru primjenu lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom za liječenje bolesnika s uznapredovalim rakom želuca. U toj studiji, 521 bolesnik je randomiziran u skupinu liječenu lijekom Teysuno (25 mg/m2 oralno dva puta dnevno tijekom 21 dan, nakon čega slijedi odmor od 7 dana) i cisplatinom (75 mg/m2 intravenskom infuzijom jednom u svaka 4 tjedna), a 508 bolesnika je

randomizirano u skupinu liječenu 5-FU-om (1000 mg/m2/24 sata kao kontinuirana

intravenska infuzija od

1. do 5. dana, ponovljeno svaka 4 tjedna) i cisplatinom (100 mg/m2 kao intravenska infuzija 1. dan,

ponavljano svaka 4 tjedna. Karakteristike bolesnika su prikazane u Tablici 8.

 

 

Tablica 8: Demografske i osnovne karakteristike bolesnika u FLAGS studiji

 

 

 

 

 

 

 

Teysuno + cisplatin 75 mg/m2

5-FU + cisplatin 100 mg/m2

 

 

(N=521)

 

(N=508)

 

Spol, n (%)

 

 

 

 

 

muški

382 (73)

 

347 (68)

 

ženski

139 (27)

 

161 (32)

 

Dob, godine

 

 

 

 

 

medijan (raspon)

59 (18-83)

 

60 (20-85)

 

≥ 65, n (%)

160 (31)

 

164 (32)

 

Rasa, n (%)

 

 

 

 

 

bijela

(86)

 

438 (86)

 

crna ili afrička američka

(1,0)

 

7 (1,4)

 

azijska

(0,8)

 

4 (0,8)

 

američki Indijanci ili domoroci s

(0,8)

 

6 (1,2)

 

Aljaske

 

 

 

 

 

ostali

(12)

 

53 (10)

 

ECOG status izvedbe, n (%)

 

 

 

 

 

226 (43)

 

200 (39)

 

295 (57)

 

308 (61)

 

Lokacija primarne lezije, n (%)

 

 

 

 

 

želudac

(84)

 

417 (82)

 

gastro-ezofagealni spoj

(16)

 

88 (17)

 

oboje

(0,2)

 

3 (0,6)

 

Metastatska bolest, n (%)

497 (95)

 

488 (96)

 

≥ 2 metastatska sijela

340 (65)

 

327 (64)

 

Za primarni ishod ukupnog preživljenja, Teysuno u kombinaciji s cisplatinom nije bio inferioran u odnosu na 5-FU u kombinaciji s cisplatinom (vidjeti Tablicu 9). U vrijeme primarne analize, medijan praćenja za

ukupno preživljenje

u ukupnom setu analiza iznosio je 18,3 mjeseca.

 

Tablica 9: Ukupno preživljenje i preživljenje bez progresije u FLAGS studiji

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Teysuno + cisplatin

 

5-FU + cisplatin

 

Ishod

 

 

 

 

 

 

 

N

Medijan [95%CI],

N

Medijan [95%CI],

Omjer hazarda

Populacija

 

 

mjeseci

 

mjeseci

[95% CI]

 

 

 

 

 

Ukupno preživljenje

 

 

 

 

Intent-to-treat

8,5 [7,9; 9,3]

7,9 [7,2; 8,5]

0,94 [0,82; 1,07]

Puni set analiza

8,6 [7,9; 9,5]

7,9 [7,2; 8,5]

0,92 [0,80; 1,05]

 

 

 

 

 

Preživljenje bez progresije

 

 

 

 

Puni set analiza

4,8 [4,0; 5,5]

5,5 [4,4; 5,8]

0,99 [0,86; 1,14]

 

 

 

CI = interval pouzdanosti; Puni set analiza = svi randomizirani,

liječeni bolesnici analizirani kako je naznačeno

(primarno analizirana

populacija)

 

 

 

 

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Teysuno u svim podskupinama pedijatrijske populacije za adenokarcinom želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika (PK engl. Pharmacokinetics) pojedinačne i višestruke doze lijeka Teysuno u kombinaciji s cisplatinom evaluirana je u tri studije. Dodatno je provedeno 18 PK ispitivanja koristeći relevantni režim kao monoterapiju. Sva su ispitivanja provedena na bolesnicima oboljelim od raka.

Apsorpcija

Nakon primjene jednostruke doze od 50 mg lijeka Teysuno (izraženo kao sadržaj tegafura) u muškarca (otprilike 30 mg/m2 bazirano na površini tijela od 1,56 do 2,10 m2 za tipičnog bolesnika; N=14), medijan

Tmax za sastojke lijeka Teysuno, tegafur, gimeracil i oteracil je iznosio 0,5; 1,0 i 2,0 sata, a aritmetička sredina ± standardna devijacija (SD) AUC0-inf i Cmax iznosila je 14 595 ± 4340 ng.sati/ml i 1762 ± 279 ng/ml za tegafur, 1884 ± 640 ng.sati/ml i 452 ± 102 ng/ml za gimeracil, 556 ± 281 ng.sati/ml i 112 ± 52 ng/ml za oteracil. Medijan Tmax za 5-FU je iznosio 2,0 sata, a aritmetička sredina AUC0-inf i Cmax iznosila je 842 ± 252 ng.sati/ml i 174 ± 58 ng/ml. Razine tegafura, gimeracila, oteracila i 5-FU-a bile su mjerljivee kroz 10-sati nakon primjene. Nakon primjene doza od 30 mg/m2, postignuti su uvjeti stanja dinamičke ravnoteže za tegafur, gimeracil i oteracil najdulje do 8. dana.

Nakon primjene višestruke doze (30 mg/m2 izraženo kao sadržaj tegafura, dva puta na dan tijekom 14 dana; N=10), medijan Tmax za tegafur, gimeracil i oteracil je iznosio 0,8; 1,0 i 2,0 sati i odgovarajuća

aritmetička sredina ± SD AUC (0-12 sati) i Cmax iznosila je 19 967 ± 6027 ng.sati/ml i 2970 ± 852 ng/ml za tegafur, 1483 ± 527 ng.sati/ml i 305 ± 116 ng/ml za gimeracil i 692 ± 529 ng.sati/ml i 122 ± 82 ng/ml za

oteracil. Medijan Tmax za 5-FU je iznosio 2,0 sata, a aritmetička sredina AUC (0-12 sati) i Cmax iznosila je 870 ± 405 ng.hr/ml i 165 ± 62 ng/ml.

Primjena lijeka Teysuno s hranom rezultirala je smanjenjem AUC0-inf za oteracil za otprilike 71%, a za gimeracil za otprilike 25% u odnosu na primjenu natašte. Istodobna primjena inhibitora protonske pumpe

(od engl. Proton pump inhibitor, PPI) smanjila je učinak hrane na farmakokinetički profil oteracila, ali ne dovoljno da bi potpuno poništila utjecaj hrane. AUC0-inf za 5-FU je smanjen za 15 % kod uzimanja hrane u odnosu na vrijednosti bez uzimanja hrane, a izloženost tegafuru nije bila izmijenjena hranom (što pokazuje odsutnost učinka hrane).

Aritmetička sredina AUC0-inf i Cmax za 5-FU bila je otprilike 3 puta veća nakon primjene lijeka Teysuno

(50 mg izraženo kao sadržaj tegafura) u odnosu na aritmetičku sredinu nakon primjene tegafura samog (800 mg), dok su AUC0-inf i Cmax vrijednosti za metabolit 5-FU-a, α-fluoro-β-alanin (FBAL) otprilike 15 –

22 puta niže nakon primjene lijeka Teysuno nego nakon primjene tegafura.

Oteracil kao sastojak lijeka Teysuno nije utjecao na farmakokinetičke profile 5-FU-a, tegafura, gimeracila, FBAL-a niti uracila. Sastojak gimeracil nije utjecao na farmakokinetički profil tegafura.

Distribucija

Oteracil, gimeracil, 5-FU i tegafur se vezuju za proteine 8,4 %, 32,2 %, 18,4 % i 52,3 % . Vezanje za proteine u ljudskom serumu ne ovisi o koncentraciji u rasponu od 0,1 do 1,0 µg/ml za oteracil, gimeracil i 5-FU i 1,2 do 11,8 µg/ml za tegafur.

Nema kliničkih podataka o distribuciji radiooznačenih sastojaka lijeka Teysuno. Iako nisu dostupni intravenski podaci za Teysuno u ljudi, volumen distribucije može se grubo procijeniti iz podataka prividnog volumena distribucije i izlučivanja urinom kao 16 l/m2, 17 l/m2 i 23 l/m2 za tegafur, gimeracil i oteracil.

Biotransformacija

Glavni put metabolizma tegafura je kroz konverziju u 5-FU pomoću CYP2A6 u jetri, dok je gimeracil stabilan u ljudskom homogenatu jetre (S9 frakcija) sa litijevom soli adenozin 3'-fosfat-5'-fosfosulfata (PAPS; ko-faktor sulfotransferaze) ili nikotinamid adenin dinukleotid fosfatom (NADP). Bazirano na rezultatima in vitro studija, dio oteracila se neenzimatski razgrađuje želučanim sokovima u 5-azauracil (5- AZU), a potom konvertira u probavnom traktu u cijanurnu kiselinu (CA). 5-AZU i CA ne inhibiraju enzimsku aktivnost OPRT-a. Samo se mala količina oteracila metabolizira u jetri zbog njene slabe permeabilnosti.

In vitro evaluacija korištenjem ljudskih jetrenih mikrosoma upućuje na to da niti tegafur, niti gimeracil niti oteracil ne pokazuju nikakve značajne inhibitorne učinke na ispitivanu enzimsku aktivnost izoforme citokroma P450 (tj. CYP1A1/2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4).

In vitro evaluacija korištenjem primarnih kultura humanih hepatocita upućuje da tegafur (0,7 – 70 µM), gimeracil (0,2-25 µM) i oteracil (0,04-4 µM) imaju mali ili nikakav indukcijski učinak na metaboličku aktivnost CYP1A2, CYP2B ili CYP3A4/5.

U kliničkim studijama, korištenjem koncentracije uracila u plazmi za procjenu aktivnosti DPD-a, nisu uočene značajne promjene u koncentracijama uracila u plazmi, nakon primjene jednostruke doze od 800 mg tegafura, dok su koncentracije uracila u plazmi značajno porasle nakon primjene jednostruke, doze od

50 mg lijeka Teysuno (odražavajući inhibiciju DPD-a gimeracilom). Primjenom i jednostruke doze (50 mg) i višestruke doze (30 mg/m2 dva puta na dan) lijeka Teysuno u ljudi, maksimalne koncentracije uracila koje odražavaju inhibiciju DPD-a opažene su otprilike 4 sata nakon primjene. Uočena je slična inhibicija i nakon jednostrukog i nakon višestrukog doziranja. Koncentracije uracila u plazmi vratile su se na osnovnu razinu otprilike 48 sati nakon primjene upućujući na reverzibilnost inhibicije DPD-a gimeracilom.

Eliminacija

Prividni poluvijek eliminacije u ljudi (T1/2) 5-FU-a uočen nakon primjene lijeka Teysuno (sadrži tegafur, prolijek 5-FU-a) je bio duži (otprilike 1,6–1,9 sati) nego što je prethodno objavljeno nakon intravenske primjene 5-FU-a (10 do 20 minuta). Nakon jednokratne doze lijeka Teysuno, vrijednosti T1/2 kretale su se u rasponu od 6,7 do 11,3 sata za tegafur, od 3,1 do 4,1 sat za gimeracil te od 1,8 do 9,5 sati za oteracil.

Nakon primjene jednokratne doze lijeka Teysuno izlučilo se nepromijenjeno putem urina otprilike 3,8 % do 4,2 % primijenjenog tegafura , 65 % do 72 % primijenjenog gimeracila i 3,5 % do 3,9 % primijenjenog oteracila. Od metabolita 9,5 % do 9,7 % primijenjenog tegafura izlučilo se u urinu kao 5-FU a otprilike 70 % do 77 % kao FBAL, računajući na otprilike 83 % do 91 % primijenjene doze lijeka Teysuno (ukupni tegafur + 5-FU + FBAL). Nakon primjene lijeka Teysuno nije bilo učinka gimeracila na bubrežni klirens tegafura, FBAL-a i 5-FU-a u usporedbi s njihovim klirensom nakon primjene tegafura samog.

Linearnost/nelinearnost

U japanskoj studiji faze I koja je koristila 5 doznih skupina s rasponima doza od 25 do 200 mg/organizmu, uočen je dozi proporcionalni porast izloženosti tegafuru, gimeracilu i oteracilu. Međutim, povećanje izloženosti 5-FU-u bilo je veće od proporcionalnog povećanju doze tegafura.

Farmakokinetika u posebnih populacija

Populacijska farmakokinetička analiza sastojaka lijeka Teysuno i metabolita provedena na 315 bolesnika, procjenjivala je utjecaj različitih faktora uključujući spol, dob, hranu, etničku pripadnost (bijelci prema Azijatima), bubrežnu funkciju i jetrenu funkciju. Bubrežna funkcija, kao što je vidljivo po klirensu kreatinina, bila je primarni faktor koji je utjecao na izloženost gimeracilu i 5-FU-u. Kako se smanjivala bubrežna funkcija, povećavala se dinamička ravnotežna izloženosti 5-FU-u. Ova analiza također pokazuje da je uočena tendencija promjene u farmakokinetici lijeka Teysuno s povećanjem životne dobi povezana s promjenom bubrežne funkcije mjerene klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije bubrega

U studiji faze I monoterapije lijekom Teysuno koja je ispitivala farmakokinetiku sastojaka i metabolite u bolesnika s normalnom i oštećenom bubrežnom funkcijom, bolesnici s blagim oštećenjem bubrega (CrCl 51 do 80 ml/min) koji su uzimali istu monoterapijsku dozu od 30 mg/m2 dva puta na dan (maksimalna doza podnošenja u monoterapiji) kao i bolesnici s normalnom funkcijom bubrega (CrCl > 80 ml/min) imali su povećanu artimetičku sredinu AUC0-inf 5-FU-a u odnosu na bolesnike s normalnom funkcijom bubrega. Kod bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl30 do 50 ml/min) koji su uzimali smanjenu dozu od 20 mg/m2 dva puta na dan nije pokazan značajni porast aritmetičke sredine AUC0-inf 5-FU-a u odnosu na isto u skupini bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Porast izloženosti 5-FU-u u bolesnika sa blagim oštećenjem bubrega u ovoj studiji zajedno sa rezultatima simulacije u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, upućuje da doza lijeka Teysuno od 25 mg/m2 dva puta na dan u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega može postići koncentraciju 5-FU-a u plazmi sličnu onoj postignutoj j u bolesnika sa normalnom bubrežnom funkcijom koji su uzimali 30 mg/m2 dva puta na dan kao monoterapiju kao i onoj postignutoj u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije koji su uzimali 20 mg/m2 dva puta na dan.

Nakon smanjenja doze lijeka Teysuno na 20 mg/m2 primijenjene jednom dnevno u skupini bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (CrCl< 30 ml/min), vrijednosti AUC0-inf 5-FU-a jednostruke doze i AUC0-t 5- FU-a višestruke doze bile su otprilike dvostruko više u skupini bolesnika s teškim oštećenjem bubrega u usporedbi sa vrijednostima opaženima u skupini bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom koja je primala Teysuno u dozi od 30 mg/m2 dva puta na dan. Za očekivati je usporedivost dnevne izloženosti 5- FU-u u tim skupinama, jer je dnevna izloženost u skupini sa teškim oštećenjem bubrega bazirana na primjeni lijeka Teysuno jednom dnevno, dok je dnevna izloženost 5-FU-u u bolesnika sa normalnom funkcijom bubrega bazirana na primjeni lijeka Teysuno dva puta na dan. Međutim treba napomenuti da izloženost 5-FU-u može biti promjenjiva i neočekivano viša u bolesnika sa teškim oštećenjem bubrega zbog fluktuacije funkcije bubrega u tih bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre

Nije bilo značajnih razlika u AUC 5-FU-a, tegafura, gimeracila ili oteracila bilo nakon jednostruke ili višestruke primjene doze lijeka Teysuno od 30 mg/m2 dva puta na dan u bolesnika sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre u usporedbi sa onima sa normalnom funkcijom jetre. Nakon primjene jednostruke doze zabilježeno je značajno smanjenje Cmax 5-FU-a i gimeracila u skupini bolesnika s teškim oštećenjem jetre u odnosu na Cmax 5-FU-a i gimeracila u skupini bolesnika s normalnom funkcijom jetre, ali ta razlika nije uočena nakon primjene višestruke doze lijeka.

Etničke razlike

U studiji faze I ispitivana je farmakokinetika lijeka Teysuno u monoterapiji na Azijatima (Kinezi/Malezijci) i bijelcima (bolesnici iz SAD-a). U skladu s nižom CYP2A6 aktivnošću u azijskih bolesnika, AUC0-12 tegafura je bila viša i T1/2 duži u grupi Azijata u usporedbi s bijelcima. Vrijednosti

AUC0-12 gimeracila i uracila bile su usporedive među skupinama pokazujući da je DPD inhibicija slična za grupu Azijata i bijelaca. Izloženost 5-FU-u nije bila statistički značajno različita između te dvije skupine.

AUC0-12 oteracila u skupini Azijata iznosila je otprilike polovinu AUC0-12 u skupini bijelaca, no ta razlika nije bila statistički značajna zbog velike individualne varijabilnosti.

Ispitivanja na japanskim bolesnicima ukazuju na utjecaj polimorfizma CYP2A6*4 na farmakokinetiku lijeka Teysuno. Iako su varijante CYP2A6 povezane s farmakokinetičkom varijabilnošću tegafura, AUC gimeracila, na koji utječe funkcija bubrega, je ključni odlučujući faktor varijabilnosti farmakokinetike 5- FU-a. U (FLAGS) studiji faze III, AUC tegafura je bila značajno viša u bolesnika s alelom CYP2A6*4, no nije pronađena značajna razlika AUC 5-FU-a i učestalosti nuspojava. Zato se razlike u polimorfizmu CYP2A6 između azijske i zapadne populacije ne smatraju ključnim odlučujućim faktorom za razlike u MTD-u između populacija. Međutim, dostupni ograničeni podaci za CYP2A6*4/*4 genotip u japanskih bolesnika liječenih lijekom Teysuno, sugeriraju značajni pad razina 5-FU-a u toj subpopulaciji. Ne može se dati preporuka doziranja za tu subpopulaciju. Alel CYP2A6*4 je rijedak u populaciji bijelaca.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedene farmakokinetičke studije sa lijekom Teysuno u pedijatrijskoj populaciji.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Studije toksičnosti ponovljene doze u štakora, pasa i majmuna dovele su do tipičnih promjena povezanih s primjenom antitumorskih lijekova pokazujući citotoksični učinak na populaciju stanica koje se brzo dijele, kao što su anemija, smanjenje funkcije imunološkog i probavnog sustava, poremećaj spermatogeneze i atrofija muških i ženskih organa za reprodukciju.

Liječenje lijekom Teysuno proizvodi različite učinke na koži štakora (keratoza na jastučićima stopala, i repu) i pasa (ljuštenje kože i erozije). Dodatno je uočena hiperpigmentacija kože i očiju i zamućenje rožnice u pasa te katarakta u štakora nakon ponovljene doze lijeka. Ove su promjene bile reverzibilne.

Nije uočeno da Teysuno utječe na plodnost bilo mužjaka bilo ženki štakora, no primjena u bilo koje vrijeme nakon začeća rezultirala je vanjskim, organskim i koštanim abnormalnostima fetusa štakora i kunića. Zato postoji visoki rizik za nastanak toksičnosti u kliničkim dozama, prvenstveno zbog tegafura (5-FU), a nešto manje i oteracila.

Teysuno se nije pokazao kancerogenim niti u štakora ni u miševa. Nije se pokazao mutagen u in vitro Ames testu. Teysuno se pokazao klastogenim u in vitro ispitivanjima na stanicama pluća kineskog hrčka i slabo klastogenim u in vivo ispitivanjima na koštanoj srži miša.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule laktoza hidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) natrijev laurilsulfat

talk

Tinta za označivanje

željezov oksid, crveni (E172)

željezov oksid, žuti (E172)

Indigo carmine (E132) karnauba vosak

šelak, izbijeljeni glicerilmonooleat

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

PCTFE/PVC/Al neprozirni blisteri od koji svaki sadrži 14 kapsula, 42 kapsule ili 84 kapsule.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Nakon rukovanja kapsulama treba oprati ruke.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Nordic Group BV

Siriusdreef 22

2132 WT Hoofddorp

Nizozemska

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/669/003

EU/1/11/669/004

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 14. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 19. studeni 2015.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept