Tivicay (dolutegravir) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AX12

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Tivicay 10 mg filmom obložene tablete

Tivicay 25 mg filmom obložene tablete

Tivicay 50 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Tivicay 10 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.

Tivicay 25 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.

Tivicay 50 mg filmom obložene tablete

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Tivicay 10 mg filmom obložene tablete

Bijele, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 6 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572‘ s jedne i ‘10‘ s druge strane.

Tivicay 25 mg filmom obložene tablete

Blijedo žute, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 7 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572‘ s jedne i ‘25‘ s druge strane.

Tivicay 50 mg filmom obložene tablete

Žute, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 9 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572’ s jedne i ‘50’ s druge strane.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tivicay je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV) .

4.2Doziranje i način primjene

Tivicay moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 bez dokumentirane ili klinički suspektne rezistencije na skupinu inhibitora integraze

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) peroralno jedanput na dan.

Tivicay se u toj populaciji mora primjenjivati dvaput na dan ako se uzima istodobno s nekim lijekovima (npr. efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom ili rifampicinom). Molimo pogledajte dio 4.5.

Bolesnici zaraženi virusom HIV-1 s rezistencijom na skupinu inhibitora integraze (dokumentiranom ili klinički suspektnom)

Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) dvaput na dan.

U slučaju dokumentirane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modeliranje upućuje da se može razmotriti povišenje doze u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (manje od 2 aktivna lijeka) zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova (vidjeti dio 5.2).

Odluku o primjeni dolutegravira u tih bolesnika treba temeljiti po uzorku rezistencije integraze (vidjeti dio 5.1).

U ovoj populaciji treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tivicay s nekim lijekovima

(npr. efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom ili rifampicinom). Molimo pogledajte 4.4 i 4.5.

Adolescenti u dobi od 12 i više godina

U adolescenata (12 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg) zaraženih virusom HIV-1 bez rezistencije na skupinu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira je 50 mg jedanput na dan. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u adolescenata.

Djeca u dobi od 6 do manje od 12 godina

U bolesnika zaraženih virusom HIV-1 bez rezistencije na skupinu inhibitora integraze, preporučena doza dolutegravira u djece (u dobi od 6 do manje od 12 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg) određuje se na temelju tjelesne težine djeteta. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u djece. Preporuke za doziranje prema tjelenoj težini nalaze se u tablici 1.

Tablica 1 Preporuke za doziranje u pedijatrijskoj populaciji

Potrebno je slijediti posebne preporuke za doziranje tablete od 10 mg, kako je navedeno u Tablici 1. Stoga, doza od 50 mg jedanput na dan se ne smije primijeniti kao pet tableta od 10 mg (vidjeti dio 5.2).

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Tivicay, treba je uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da do sljedeće doze nije preostalo manje od 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Malobrojni su podaci o primjeni dolutegravira u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna različita doza nego mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim (CrCl < 30 ml/min, bolesnik nije na dijalizi) oštećenjem bubrežne funkcije. Nema dostupnih podataka o bolesnicima na dijalizi, iako se u toj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije

(Child-Pugh stadij A ili B). Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) pa se u tih bolesnika dolutegravir mora primjenjivati uz oprez (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost dolutegravira u djece mlađe od 6 godina ili tjelesne težine manje od 15 kg nisu još ustanovljene. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Tivicay se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, Tivicay je poželjno uzimati s hranom radi pospješivanja izloženosti (osobito u bolesnika s mutacijama Q148) (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 Istodobna primjena s dofetilidom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Osobito važna rezistencija na skupinu inhibitora integraze

Pri donošenju odluke o primjeni dolutegravira u slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, u obzir treba uzeti činjenicu da je djelovanje dolutegravira značajno oslabljeno kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vidjeti dio 5.1). Nije

posve jasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu djelotvornost u slučaju takve rezistencije na skupinu inhibitora integraze (vidjeti dio 5.2).

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.

Primjena dolutegravira i drugih suspektnih lijekova mora se odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi reakcija preosjetljivosti (uključujući između ostaloga, težak osip ili osip praćen povišenim vrijednostima jetrenih enzima, vrućicu, opću malaksalost, umor, tupe bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Treba pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin. Odgađanje prekida liječenja dolutegravirom ili drugim suspektnim djelatnim tvarima nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati po život opasne alergijske reakcije.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije uobičajeno javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis jirovecii pneumonija. Svaki upalni simptom treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećena su povišenja biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja dolutegravirom. U bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetre. Kada se terapija utemeljena na dolutegraviru započinje u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B, osobitu pozornost treba posvetiti uvođenju ili održavanju djelotvorne terapije za hepatitis B (sukladno smjernicama za liječenje) (vidjeti dio 4.8).

Oportunističke infekcije

Bolesnike treba upozoriti da liječenje dolutegravirom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.

Interakcije s drugim lijekovima

U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze potrebno je izbjegavati čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru. To uključuje istodobnu primjenu lijekova koji smanjuju izloženost dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezij/aluminij, nadomjesci željeza i kalcija, multivitaminski pripravci i inducirajući lijekovi, etravirin (bez pojačanih inhibitora proteaze), tipranavir/ritonavir, rifampicin, gospina trava i određeni antiepileptici) (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se istodobno primjenjuje s dolutegravirom. Ova kombinacija može povisiti rizik pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) te se preporučuje oprezni pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.

Osteonekroza

Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete tupe bolove i probadanja u zglobovima, zglobnu zakočenost ili teškoće pri kretnjama.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira

U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, potrebno je izbjegavati sve čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru.

Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom posredstvom UGT1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP; stoga lijekovi koji induciraju navedene enzime mogu smanjiti koncentracije dolutegravira u plazmi i tako oslabiti terapijski učinak dolutegravira (vidjeti

Tablicu 2). Istodobna primjena dolutegravira i drugih lijekova koji inhibiraju spomenute enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 2).

Određeni antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 2).

Učinak dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova

In vivo dolutegravir nije imao učinak na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati bilo kojeg od glavnih enzima ili prijenosnika, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežni prijenosnik organskih kationa 2 (OCT2) i prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1. In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10-14%. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova

čije izlučivanje ovisi o OCT2 ili MATE-1 (npr. dofetilid, metformin) (vidjeti Tablicu 2 i dio 4.3).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos tvari te prijenosnike organskih aniona OAT1 i OAT3. Budući da dolutegravir ne utječe in vivo na farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT prijenosnike, nije vjerojatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tablici 2.

Tablica interakcija

Interakcije između dolutegravira i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 2 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, stanje bez promjene kao “↔”, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme kao “AUC”, maksimalna zabilježena koncentracija kao “Cmax”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao “Cτ”).

Tablica 2 Interakcije s drugim lijekovima

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podaci o primjeni dolutegravira u trudnica su ograničeni. Nije poznat učinak dolutegravira na trudnoću u ljudi. Istraživanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz placentu. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravno niti neizravno štetno djelovanje u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Dolutegravir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako očekivana korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dolutegravir u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazuju da se dolutegravir izlučuje u mlijeko. U štakorica u laktaciji koje su primile jednu peroralnu dozu od 50 mg/kg 10 dana postpartalno, dolutegravir je pronađen u mlijeku u koncentracijama koje su obično bile veće od onih u krvi. Preporučuje se da žene s HIV infekcijom ni pod kojim uvjetom ne doje svoju novorođenčad, kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Istraživanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir utječe na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja dolutegravirom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava dolutegravira.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III, u kojima je sudjelovalo 1222 prethodno neliječenih bolesnika, 357 prethodno liječenih bolesnika koji nisu bili izloženi inhibitorima integraze te 264 bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje koje je uključivalo inhibitor integraze (uključujući rezistenciju na skupinu inhibitora integraze). Najteža nuspojava, primijećena u samo jednog bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teške jetrene nuspojave (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile su mučnina (13%), proljev (18%) i glavobolja (13%).

Sigurnosni profil bilo je sličan u svim navedenim ispitivanim skupinama bolesnika

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave za koje se smatra da bi mogle biti povezane s liječenjem dolutegravirom navedene su prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥1/10),

često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).

Tablica 3 Nuspojave

**vidjeti u nastavku, u dijelu 'Opis odabranih nuspojava'

Opis odabranih nuspojava

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu nastupilo je u prvome tjednu liječenja dolutegravirom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 48. tjedna. Nakon 48 tjedana liječenja primijećena je srednja promjena od 9,96 mol/l u odnosu na početnu vrijednost. Povećanja vrijednosti kreatinina bila su usporediva kod primjene različitih osnovnih režima liječenja. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uvjetom da im nalazi pretraga biokemijskih parametara jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C bio sličan onomu primijećenom u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja u vrijednostima AST-a i ALT-a bile nešto više u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C. Na početku liječenja dolutegravirom, u nekih ispitanika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C primijećene su povišene vrijednosti biokemijskih parametara jetre sukladne sindromu imunološke rekonstitucije, osobito u onih bolesnika u kojih je prekinuto liječenje protiv hepatitisa B (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološkog odgovora

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihove pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

S obzirom na ograničene podatke o djeci i adolescentima (u dobi od 6 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg), nisu primijećene dodatne vrste nuspojava u odnosu na one primijećene u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Trenutno iskustvo s predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.

Ograničeno iskustvo s primjenom jednokratnih visokih doza (najviše 250 mg u zdravih ispitanika) nije ukazalo na specifične simptome ni znakove, osim onih navedenih među nuspojavama.

Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za trovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje dolutegravirom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX12

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Farmakodinamički učinci

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7-2 nM. Slične vrijednosti IC50 primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz skupina A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM

(raspon: 0,02-2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09-0,61).

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirotika: stavudina, abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Osim toga, nisu primijećeni antagonistički učinci kod primjene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije vidno utjecao na djelovanje dolutegravira.

Utjecaj ljudskog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene ekspresije proteina iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 μg/ml.

Tablica 4 Odgovori u ispitivanjima SPRING-2 i SINGLE nakon 48 tjedana (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algorithm], < 50 kopija/ml)

* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.

† Uključuje ispitanike koji su prije 48. tjedna prešli s osnovnog režima liječenja na novu skupinu lijekova ili su promijenili osnovni režim liječenja jer nije bio dopušten prema protokolu ili nije bio dovoljno djelotvoran (samo u ispitivanju SPRING-2), ispitanike koji su prekinuli liječenje prije 48. tjedna zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti te ispitanike s ≥ 50 kopija unutar 48 tjedana.

‡ Prilagođena srednja razlika između liječenja bila je statistički značajna (p<0,001)

U 48. tjednu dolutegravir je bio neinferioran u odnosu na raltegravir u ispitivanju SPRING-2, dok je u ispitivanju SINGLE kombinacija dolutegravir + ABC/3TC bila superiorna u odnosu na efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), kao što je prikazano u Tablici 4 gore. U ispitivanju SINGLE, medijan

vremena do virusne supresije bio je kraći u bolesnika liječenih dolutegravirom (28 naspram 84 dana [p<0,0001; analiza je bila unaprijed određena i prilagođena za multiplicitet]).

Rezultati u 96. tjednu bili su u skladu s onima viđenima u 48. tjednu. U ispitivanju SPRING-2, dolutegravir je i dalje bio neinferioran u odnosu na raltegravir (virusna supresija postignuta je u 81% naspram 76% bolesnika), uz medijan promjene broja CD4 stanica od 276 stanica/mm3 (dolutegravir) naspram 264 stanica/mm3 (raltegravir). U ispitivanju SINGLE, kombinacija dolutegravir + ABC/3TC i dalje je bila superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC (virusna supresija postignuta je u 80% naspram 72% bolesnika), uz razliku između liječenja od 8,0% (2,3; 13,8), p=0,006 i s prilagođenom srednjom promjenom broja CD4 stanica od 325 stanica/mm3 (dolutegravir + ABC/3TC) naspram 281 stanice/mm3 (EFV/TDF/FTC). U 144. tjednu otvorene faze

ispitivanja SINGLE, virološka supresija bila je održana, dolutegravir + ABC/3TC skupina (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC skupinu (63%), razlika između liječenja bila je 8,3% (2,0; 14,6).

U otvorenom, randomiziranom i aktivno kontroliranom ispitivanju FLAMINGO (ING114915), 484 odrasle osobe s HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu bile liječene antiretrovirusnim lijekovima primile su jednu dozu dolutegravira od 50 mg jedanput na dan (n=242) ili darunavir/ritonavir (DVR/r) u dozi od 800 mg/100 mg jedanput na dan (n=242); oba su se režima primjenjivala uz ABC/3TC ili

TDF/FTC. Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 34 godine, 15% bile su žene, 28% bolesnika nisu bili bijelci, 10% ih je imalo istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a

3% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine. U 48. tjednu je virološka supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) postignuta u skupini liječenoj dolutegravirom (90%) bila superiorna u odnosu na onu postignutu u skupini liječenoj kombinacijom DRV/r (83%). Prilagođena razlika u udjelu uz 95% CI iznosila je 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. U 96. tjednu, virološka supresija u dolutegravir skupini (80%) bila je superiorna u odnosu na

DRV/r skupinu (68 %) (prilagođena razlika između liječenja [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]

Rezistencija uzrokovana liječenjem u prethodno neliječenih bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na terapiju

Tijekom 96 tjedana u ispitivanjima SPRING-2 i ispitivanju FLAMINGO te 144 tjedana u ispitivanju SNGLE, u skupinama koje su primale dolutegravir nisu primijećeni slučajevi primarne rezistencije uzrokovane liječenjem na razred inhibitora integraze niti NRTI-ja. Među usporednim je skupinama isti izostanak razvoja rezistencije uzrokovane liječenjem primijećen i u bolesnika liječenih kombinacijom darunavir/r u ispitivanju FLAMINGO. U ispitivanju SPRING-2, četiri ispitanika koja su primala RAL nisu odgovorila na liječenje te su imala značajne NRTI mutacije, a u jednog se ispitanika razvila rezistencija na raltegravir; u ispitivanju SINGLE, šest ispitanika koji su primali EFV/TDF/FTC nisu odgovorili na liječenje te su imali mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI, dok se u jednog ispitanika razvila značajna NRTI mutacija.

Bolesnici koji su neuspješno odgovorili na prethodno liječenje, ali nisu bili izloženi skupini inhibitora integraze

U međunarodnom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba s HIV-1 infekcijom koje su prethodno primale antiretrovirusnu terapiju (ART) randomizirano je u skupinu koja je primala ili dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan ili

raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača, koji se sastojao od najviše 2 lijeka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lijek). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 43 godine, 32% bolesnika bile su žene, 50% bolesnika nisu bili bijelci, 16% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a 46% imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Svi su bolesnici na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dvije skupine antiretrovirotika, a 49% ispitanika imalo je rezistenciju na najmanje 3 skupine antiretrovirotika.

Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tablici 5.

Neuspješan odgovor na liječenje uzrokovan rezistencijom integraze nastale uslijed liječenja zabilježen u statistički manjega broja ispitanika liječenih lijekom Tivicay (4/354, 1%) nego onih liječenih raltegravirom (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija vidjeti dio 'Rezistencija in vivo' gore).

Bolesnici s neuspješnim odgovorom na prethodno liječenje koje je uključivalo inhibitor integraze (i rezistencija na skupinu inhibitora integraze)

U multicentričnom, otvorenom ispitivanju VIKING-3 (ING112574) s jednom skupinom, odrasli bolesnici s HIV-1 infekcijom koji su prethodno liječeni antiretroviroticima i imali virološki neuspjeh i dokaze trenutno ili ranije postojeće rezistencije na raltegravir i/ili elvitegravir, primali su Tivicay u dozi od 50 mg dvaput na dan, prvih 7 dana u kombinaciji s trenutnim neuspješnim osnovnim režimom liječenja, a od 8. dana nadalje s optimiziranom osnovnom antiretrovirusnom terapijom. U ispitivanje je uključeno 183 bolesnika, od kojih je pri probiru njih 133 imalo rezistenciju na inhibitore integraze, dok je ostalih 50 bolesnika imalo samo dokaze ranije postojeće rezistencije (ali ne i rezistenciju pri probiru). Raltegravir/elvitegravir je bio dio trenutnog neuspješnog režima liječenja u 98/183 bolesnika (u ostalih je bolesnika bio dio prethodnih neuspješnih terapija). Na početku je ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio 48 godina, 23% bolesnika bile su žene, 29% bolesnika nije bilo bijele rase, a

20% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C. Medijan vrijednosti CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosio je 140 stanica/mm3, medijan trajanja prethodne antiretrovirusne terapije iznosio je 14 godina, a 56% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji.

Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više skupina antiretrovirotika: 79% imalo je ≥ 2 značajne NRTI mutacije, 75% ≥ 1 značajne NNRTI mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% ispitanika imalo je virus koji nije bio R5.

Srednja vrijednost promjene HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu vrijednost (primarna mjera ishoda) iznosila je -1,4 log10 kopija/ml (95% CI -1,3 – -1,5 log10, p<0,001). Odgovor je bio povezan s putom INI mutacije na početku liječenja, kao što je prikazano u Tablici 6.

Tablica 6 Virološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije u bolesnika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, VIKING 3

* Od 98 ispitanika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, njih 88 imalo je mjerljive primarne INI mutacije na početku liječenja te ishod za HIV-1 RNK u plazmi 8. dana dostupan za procjenu

a Uključujući primarne mutacije uzrokovane rezistencijom integraze: N155H, Y143C/H/R, T66A,

E92Q

b Sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

U bolesnika u kojih na početku ispitivanja nije pronađena primarna mutacija (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio dio trenutne neuspješne terapije) zabilježeno je smanjenje virusnog opterećenja za 1,63 log10 nakon 8 dana.

Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog režima liječenja, kad god je to bilo moguće. Ukupna stopa odgovora tijekom 24 tjedna liječenja,

69% (126/183), u načelu se održala do 48. tjedna u 116/183 (63%) bolesnika koji su imali razinu

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml (ITT-E, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava). Nakon isključivanja bolesnika koji su prekinuli terapiju zbog nedjelotvornosti te bolesnika u kojih je došlo do značajnih odstupanja u protokolu (netočno doziranje dolutegravira, primjena zabranjenih lijekova), odnosno “populacije s virološkim ishodom”, odgovarajuće stope odgovora iznosile su 75% (120/161,

24. tjedan) i 69% (111/160, 48. tjedan).

Odgovor je bio niži kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, osobito ako su uz nju bile prisutne i ≥ 2 sekundarne mutacije; Tablica 7. Rezultat ukupne osjetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimizirani osnovni režim liječenja (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio povezan s odgovorom nakon 24 tjedna niti s odgovorom nakon 48 tjedana.

Tablica 7 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, populacija s virološkim ishodom u ispitivanju VIKING-3 (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava)

1 Prethodno postojeća ili fenotipska rezistencija samo na inhibitore integraze.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I

OSS: kombinirana genotipska i fenotipska rezistencija (neto ocjena na temelju testova Monogram Biosciences)

Prikupljeni podaci pokazali su da je u ispitivanju VIKING-3 medijan promjene broja CD4+ T stanica od početne vrijednosti iznosio 61 stanicu/mm3 nakon 24 tjedna te 110 stanica/mm3 nakon 48 tjedana.

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju VIKING-4 (ING116529), 30 odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji su prethodno primali antiretrovirusnu terapiju i koji su na probiru imali primarnu genotipsku rezistenciju na inhibitore integraze, randomizirano je za sedmodnevnu primjenu ili dolutegravira u dozi od 50 mg dvaput na dan ili placeba, u kombinaciji s trenutnim neuspješnim režimom liječenja; nakon toga je uslijedila otvorena faza u kojoj su svi ispitanici primali dolutegravir. Na početku liječenja, medijan dobi bolesnika iznosio je 49 godina, 20% ispitanika bile su žene, 58% ispitanika nisu bili bijelci, i 23% je istodobno imalo infekciju hepatitisom B i/ili C. Početni medijan CD+4 bio je 160 stanica/mm3, medijan trajanja prethodne antiretrovirusne terapije (ART) bio je 13 godina, i 63% ispitanika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Na početku ispitivanja ispitanici su pokazali rezistenciju na više skupina antiretrovirusnih lijekova: 80% je imalo ≥2 NRTI, 73% ≥1 NNRTI, i 67% ≥2 IP značajne mutacije; 83% imalo je virus koji nije bio R5. Šesnaest od 30 ispitanika (53%) imalo je virus s mutacijom Q148 na početku ispitivanja. Primarna mjera ishoda nakon 8 dana pokazala je da je dolutegravir u dozi od 50 mg dvaput na dan superioran u odnosu na placebo, uz prilagođenu srednju razliku između liječenja s obzirom na promjenu plazmatske koncentracije HIV-1 RNK od -1,2 log10 kopija/ml u odnosu na početnu vrijednost (95% CI -1,5 –

-0,8 log10 kopija/ml, p<0,001). Odgovori nakon 8 dana u ovom placebom kontroliranom ispitivanju bili su potpuno u skladu s onima viđenima u ispitivanju VIKING-3 (koje nije bilo kontrolirano placebom), pa tako i prema kategorijama rezistencije integraze na početku ispitivanja. U 48. tjednu

12/30 (40%) ispitanika imalo je HIV-1 RNK <50 kopija/ml (ITT-E, algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava (engl. snapshot algorithm)).

U združenoj analizi ispitivanja VIKING-3 i VIKING-4 (n=186, populacija s virološkim ishodom (VO)), udio ispitanika s HIV RNK <50 kopija/ml u 48. tjednu bio je 126/186 (68%). Udio ispitanika s HIV RNK <50 kopija/ml bio je 96/126 (76%) za ispitanike bez Q148 mutacije, 22/41 (54%) za Q148+1 i 5/19 (26%) za Q148+≥2 sekundarne mutacije.

Pedijatrijska populacija

U 48-tjednom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II (P1093/ING112578) ocijenjivali su se farmakokinetički parametri, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost lijeka Tivicay u kombiniranim režimima liječenja u djece i adolescenata (u dobi od 6 do manje od 18 godina) s HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni, ali nisu bili izloženi inhibitorima integraze. Ispitanici su bili podijeljeni u skupine prema dobi, i primali su Tivicay (70 mg primijenjeno kao 35 mg dvaput na dan, n=1; 50 mg jedanput na dan, n=5; 35 mg jedanput na dan, n=6; 25 mg jedanput na dan, n=8; te 20 mg jedanput na dan, n=3) u kombinaciji s optimiziranim osnovnim režimom liječenja.

Tablica 8 Virološka (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava) i imunološka aktivnost liječenja u ispitanika u dobi od 6 i više godina u ispitivanju P1093

apodaci o broju CD4+ stanica u 48. tjednu bili su poznati za 22 ispitanika

bpodaci o broju CD4+ stanica u 24. tjednu bili su poznati za 21 ispitanika

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tivicay u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 4 tjedna do manje od 6 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika dolutegravira slična je u zdravih ispitanika i u onih s HIV infekcijom. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je niska do umjerena. U ispitivanjima faze I u zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za AUC i Cmax kretala se u rasponu od ~20 do 40%, a za Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je veća u ispitanika s HIV infekcijom nego u zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je niža od interindividualne varijabilnosti.

Bioekvivalnecija nije nedvojbeno dokazana pri primjeni 1x50 mg tablete u usporedbi s primjenom 5x10 mg tableta.

Stoga, doza od 50 mg jedanput na dan se ne smije primijeniti kao pet tableta od 10 mg.

Apsorpcija

Dolutegravir se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, pri čemu se medijan Tmax postiže 2 do 3 sata nakon primjene doze u obliku tablete.

Hrana je povećala opseg i smanjila brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira ovisi o sadržaju obroka: obroci s niskim, umjerenim odnosno visokim udjelom masnoća povećali su

AUC(0-∞) dolutegravira za 33%, 41% odnosno 66%, Cmax za 46%, 52% odnosno 67% te produljili Tmax na 3, 4 odnosno 5 sati u odnosu na Tmax od 2 sata zabilježen kod primjene lijeka natašte. Ta povećanja mogu bili klinički relevantna u slučaju rezistencije na određene skupine inhibitora integraze. Stoga se u bolesnika s HIV infekcijom i rezistencijom na skupinu inhibitora integraze preporučuje primjena lijeka Tivicay zajedno s hranom (vidjeti dio 4.2).

Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena.

Distribucija

Na temelju podataka in vitro, dolutegravir se u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije u bolesnika s HIV infekcijom kreće se u rasponu od 17 l do 20 l. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Dolutegravir je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini. U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50).

Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6-10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnome tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u feces. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata putem žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se u mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).

Interakcije s lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2,

CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za glavne enzime ili prijenosnike (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat ljudskih prijenosnika OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Linearnost/nelinearnost

Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i formulaciji lijeka. Nakon peroralne primjene lijeka u obliku tablete dolutegravir je u načelu imao nelinearnu farmakokinetiku; izloženost u plazmi povećavala se manje nego proporcionalno dozi kada se ona povećala s 2 na 100 mg; međutim, povećanje izloženosti dolutegraviru čini se proporcionalnim dozi kod primjene tableta u rasponu od 25 mg na 50 mg. Kod primjene doze od 50 mg dvaput na dan, izloženost tijekom 24 sata približno se udvostručila u odnosu na primjenu doze od 50 mg jedanput na dan.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s HIV-1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK za 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala dozu od 50 mg.

Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje, koje koristi združene podatke iz kliničkih ispitivanja u bolesnika rezistentnih na inhibitore integraze, sugerira da povišenje doze s 50 mg dvaput na dan na 100 mg dvaput na dan može povećati učinkovitost dolutegravira u bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze i ograničenim mogućnostima liječenja zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Bilo je predviđeno da će se udio bolesnika koji reagiraju na liječenje (HIV-1 RNK <50kopija/ml) u 24. tjednu povećati za oko 4-18% u ispitanika s Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Iako ovi simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, ova viša doza može se razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u bolesnika sa sveukupno ograničenim terapijskim mogućnostima zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Ne postoje klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti doze od 100 mg dvaput na dan. Istodobno liječenje atazanavirom izrazito povećava izloženost dolutegraviru i ne smije se uzimati u kombinaciji s tom višom dozom, jer sigurnost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.

Posebne populacije bolesnika

Djeca

Farmakokinetika dolutegravira u 10 adolescenata (12 do < 18 godina) s HIV-1 infekcijom koji su prethodno liječeni antiretroviroticima pokazala je da peroralna primjena lijeka Tivicay u dozi od 50 mg jedanput na dan dovodi do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom primijećenom u

odraslih bolesnika koji su primali Tivicay u peroralnoj dozi od 50 mg jedanput na dan. Ocijenjena je farmakokinetika u 11 djece u dobi od 6 do 12 godina i pokazalo se da doza od 25 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 20 kg te doza od 35 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg dovode do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom u odraslih. Nadalje, populacijski farmakokinetički modeli i analize simulacija pokazale su da doziranje Tivicay tableta na temelju kategorija tjelesne težine (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) u djece u dobi od najmanje 6 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg dovodi do izloženosti usporedive s onom u odraslih (50 mg), s time da za najnižu kategoriju tjelesne težine od 15 do < 20 kg odgovara doza od 20 mg na dan.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci o primjeni dolutegravira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Oštećenje bubrežne funkcije

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira.

Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min), a rezultati su bili u skladu s rezultatima zdravih kontrolnih ispitanika. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ne smatra se potrebnim. Tivicay nije ispitivan u bolesnika na dijalizi.

Oštećenje jetrene funkcije

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila

1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku lijeka Tivicay nije ispitivan.

Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, ispitanici s UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD).

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o ispitanicima s istodobnom infekcijom hepatitisom B su malobrojni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Dolutegravir nije bio mutagen niti klastogen u in vitro testovima provedenima na bakterijskim stanicama i kultiviranim stanicama sisavaca niti u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na glodavcima. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugotrajnim istraživanjima na miševima i štakorima.

Dolutegravir nije utjecao na plodnost mužjaka niti ženki štakora pri dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća ispitivana doza (izloženost 24 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 27 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 0,40 puta

veća od od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a). U kunića je toksičnost za majku (smanjen unos hrane, slabo izlučivanje/izostanak fecesa/mokraće, suprimiran prirast tjelesne težine) primijećena pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,40 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

U ispitivanju toksičnosti u mladih životinja kod štakora, primjena dolutegravira u dozi od 75 mg/kg na dan uzrokovala je smrt kod dva mladunca prije prestanka sisanja. Tijekom liječenja u razdoblju prije prestanka sisanja, srednja vrijednost prirasta tjelesne težine bila je smanjena u ovoj skupini, a to se smanjenje održalo tijekom cijelog ispitivanja kod ženki tijekom razdoblja nakon prestanka sisanja. Sistemska izloženost dolutegraviru pri toj dozi (na temelju AUC-a) bila je ~17 - 20 puta veća od izloženosti u ljudi kod preporučene pedijatrijske izloženosti. Nisu utvrđeni novi ciljni organi kod mladih životinja u usporedbi s odraslima. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja na štakorima, opažena je smanjena tjelesna težina mladunčadi u razvoju tijekom laktacije kod primjene doze toksične za majku (izloženost približno 27 puta veća od izloženosti u ljudi pri primjeni maksimalne preporučene doze u ljudi).

Učinak dugotrajnog svakodnevnog liječenja visokim dozama dolutegravira ocijenjen je u istraživanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza na štakorima (do 26 tjedana) i majmunima (do 38 tjedana). Primarni učinak dolutegravira bile su gastrointestinalna nepodnošljivost ili iritacija u štakora odnosno majmuna pri dozama koje su izazvale sistemsku izloženost približno 21 odnosno 0,82 puta veću od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a. Budući da se gastrointestinalna nepodnošljivost smatra posljedicom lokalne primjene djelatne tvari, doza sigurna za primjenu (engl. safety cover) može se na primjeren način izraziti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna nepodnošljivost u majmuna javljala se nakon primjene doza koje su bile 15 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/kg (određeno na temelju osobe tjelesne težine 50 kg) te 5 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/m2 za kliničku dozu od 50 mg dvaput na dan.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon K29/32

natrijev škroboglikolat natrijev stearilfumarat

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk

željezov oksid, žuti (E172) (za 25 mg i 50 mg tablete)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Tivicay 10 mg i 25 mg filmom obložene tablete 3 godine

Tivicay 50 mg filmom obložene tablete 2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Tivicay 10 mg filmom obložene tablete

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Tivicay 25 mg i 50 mg filmom obložene tablete

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene polipropilenskim zatvaračima na navoj sigurnim za djecu i polietilenskom toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Boce sadrže 30 ili 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Tivicay 10 mg filmom obložene tablete

Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/892/001

EU/1/13/892/002

EU/1/13/892/003

EU/1/13/892/004

EU/1/13/892/005

EU/1/13/892/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20. siječnja 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.