Sadržaj članka
- 1. NAZIV LIJEKA
- 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
- 3. FARMACEUTSKI OBLIK
- 4. KLINIČKI PODACI
- 4.1 Terapijske indikacije
- 4.2 Doziranje i način primjene
- 4.3 Kontraindikacije
- 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
- 4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
- 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
- 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
- 4.8 Nuspojave
- 4.9 Predoziranje
- 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
- 48. tjedan
- 24. tjedan (N=161)
- 6. FARMACEUTSKI PODACI
- 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
- 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.
1.NAZIV LIJEKA
Tivicay 10 mg filmom obložene tablete
Tivicay 25 mg filmom obložene tablete
Tivicay 50 mg filmom obložene tablete
2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Tivicay 10 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži 10 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.
Tivicay 25 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.
Tivicay 50 mg filmom obložene tablete
Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg dolutegravira u obliku dolutegravirnatrija.
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.
3.FARMACEUTSKI OBLIK
Filmom obložena tableta (tableta).
Tivicay 10 mg filmom obložene tablete
Bijele, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 6 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572‘ s jedne i ‘10‘ s druge strane.
Tivicay 25 mg filmom obložene tablete
Blijedo žute, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 7 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572‘ s jedne i ‘25‘ s druge strane.
Tivicay 50 mg filmom obložene tablete
Žute, okrugle, bikonveksne tablete, promjera približno 9 mm, s utisnutom oznakom ‘SV 572’ s jedne i ‘50’ s druge strane.
4.KLINIČKI PODACI
4.1Terapijske indikacije
Tivicay je indiciran u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 6 godina zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV) .
4.2Doziranje i način primjene
Tivicay moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli
Bolesnici zaraženi virusom
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) peroralno jedanput na dan.
Tivicay se u toj populaciji mora primjenjivati dvaput na dan ako se uzima istodobno s nekim lijekovima (npr. efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom ili rifampicinom). Molimo pogledajte dio 4.5.
Bolesnici zaraženi virusom
Preporučena doza dolutegravira je 50 mg (jedna tableta) dvaput na dan.
U slučaju dokumentirane rezistencije koja uključuje Q148 + ≥2 sekundarne mutacije G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, modeliranje upućuje da se može razmotriti povišenje doze u bolesnika s ograničenim mogućnostima liječenja (manje od 2 aktivna lijeka) zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova (vidjeti dio 5.2).
Odluku o primjeni dolutegravira u tih bolesnika treba temeljiti po uzorku rezistencije integraze (vidjeti dio 5.1).
U ovoj populaciji treba izbjegavati istodobnu primjenu lijeka Tivicay s nekim lijekovima
(npr. efavirenzom, nevirapinom, tipranavirom/ritonavirom ili rifampicinom). Molimo pogledajte 4.4 i 4.5.
Adolescenti u dobi od 12 i više godina
U adolescenata (12 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg) zaraženih virusom
Djeca u dobi od 6 do manje od 12 godina
U bolesnika zaraženih virusom
Tablica 1 Preporuke za doziranje u pedijatrijskoj populaciji
Tjelesna težina (kg) | Doza |
15 do manje od 20 | 20 mg jedanput na dan |
| (primijenjena kao dvije tablete od 10 mg) |
20 do manje od 30 | 25 mg jedanput na dan |
30 do manje od 40 | 35 mg jedanput na dan |
| (primijenjena kao jedna tableta od 25 mg i |
| jedna tableta od 10 mg) |
40 ili više | 50 mg jedanput na dan |
Potrebno je slijediti posebne preporuke za doziranje tablete od 10 mg, kako je navedeno u Tablici 1. Stoga, doza od 50 mg jedanput na dan se ne smije primijeniti kao pet tableta od 10 mg (vidjeti dio 5.2).
Propuštene doze
Ako bolesnik propusti dozu lijeka Tivicay, treba je uzeti što je prije moguće, pod uvjetom da do sljedeće doze nije preostalo manje od 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.
Starije osobe
Malobrojni su podaci o primjeni dolutegravira u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna različita doza nego mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje bubrežne funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim (CrCl < 30 ml/min, bolesnik nije na dijalizi) oštećenjem bubrežne funkcije. Nema dostupnih podataka o bolesnicima na dijalizi, iako se u toj populaciji ne očekuju razlike u farmakokinetici (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetrene funkcije
Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i djelotvornost dolutegravira u djece mlađe od 6 godina ili tjelesne težine manje od 15 kg nisu još ustanovljene. U slučaju rezistencije na inhibitore integraze, nema dovoljno podataka za preporuku doze dolutegravira u djece i adolescenata. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
Tivicay se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, Tivicay je poželjno uzimati s hranom radi pospješivanja izloženosti (osobito u bolesnika s mutacijama Q148) (vidjeti dio 5.2).
4.3Kontraindikacije
Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 Istodobna primjena s dofetilidom (vidjeti dio 4.5).
4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.
Osobito važna rezistencija na skupinu inhibitora integraze
Pri donošenju odluke o primjeni dolutegravira u slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, u obzir treba uzeti činjenicu da je djelovanje dolutegravira značajno oslabljeno kod virusnih sojeva koji imaju mutaciju Q148 + ≥ 2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vidjeti dio 5.1). Nije
posve jasno u kojoj mjeri dolutegravir pruža dodatnu djelotvornost u slučaju takve rezistencije na skupinu inhibitora integraze (vidjeti dio 5.2).
Reakcije preosjetljivosti
Kod primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.
Primjena dolutegravira i drugih suspektnih lijekova mora se odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi reakcija preosjetljivosti (uključujući između ostaloga, težak osip ili osip praćen povišenim vrijednostima jetrenih enzima, vrućicu, opću malaksalost, umor, tupe bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju, angioedem). Treba pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin. Odgađanje prekida liječenja dolutegravirom ili drugim suspektnim djelatnim tvarima nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati po život opasne alergijske reakcije.
Sindrom imunološke reaktivacije
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve su se reakcije uobičajeno javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i Pneumocystis jirovecii pneumonija. Svaki upalni simptom treba procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.
U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećena su povišenja biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja dolutegravirom. U bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih parametara jetre. Kada se terapija utemeljena na dolutegraviru započinje u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B, osobitu pozornost treba posvetiti uvođenju ili održavanju djelotvorne terapije za hepatitis B (sukladno smjernicama za liječenje) (vidjeti dio 4.8).
Oportunističke infekcije
Bolesnike treba upozoriti da liječenje dolutegravirom ili bilo kojim drugim antiretrovirusnim lijekom ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV infekcijom.
Interakcije s drugim lijekovima
U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze potrebno je izbjegavati čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru. To uključuje istodobnu primjenu lijekova koji smanjuju izloženost dolutegraviru (npr. antacid koji sadrži magnezij/aluminij, nadomjesci željeza i kalcija, multivitaminski pripravci i inducirajući lijekovi, etravirin (bez pojačanih inhibitora proteaze), tipranavir/ritonavir, rifampicin, gospina trava i određeni antiepileptici) (vidjeti dio 4.5).
Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se istodobno primjenjuje s dolutegravirom. Ova kombinacija može povisiti rizik pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) te se preporučuje oprezni pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.
Osteonekroza
Iako se smatra da postoji više uzroka (uključujući primjenu kortikosteroida, bifosfonate, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete tupe bolove i probadanja u zglobovima, zglobnu zakočenost ili teškoće pri kretnjama.
4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira
U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora integraze, potrebno je izbjegavati sve čimbenike koji smanjuju izloženost dolutegraviru.
Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom posredstvom UGT1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4,
Tablicu 2). Istodobna primjena dolutegravira i drugih lijekova koji inhibiraju spomenute enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 2).
Određeni antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 2).
Učinak dolutegravira na farmakokinetiku drugih lijekova
In vivo dolutegravir nije imao učinak na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati bilo kojeg od glavnih enzima ili prijenosnika, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i
Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežni prijenosnik organskih kationa 2 (OCT2) i prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter, MATE) 1. In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i
čije izlučivanje ovisi o OCT2 ili
In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos tvari te prijenosnike organskih aniona OAT1 i OAT3. Budući da dolutegravir ne utječe in vivo na farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT prijenosnike, nije vjerojatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije ispitivana in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.
Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tablici 2.
Tablica interakcija
Interakcije između dolutegravira i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 2 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, stanje bez promjene kao “↔”, površina ispod krivulje
Tablica 2 Interakcije s drugim lijekovima
Lijekovi po | Interakcija | Preporuke za istodobnu primjenu |
terapijskim | Promjena geometrijske |
|
područjima | srednje vrijednosti (%) |
|
Antivirotici za |
|
|

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
etravirin bez pojačanih | dolutegravir ↓ | Etravirin bez pojačanih inhibitora proteaze |
inhibitora proteaze | AUC ↓ 71% | smanjuje koncentraciju dolutegravira u |
| Cmax ↓ 52% | plazmi. Preporučena doza dolutegravira za |
| Cτ ↓ 88% | odrasle je 50 mg dvaput na dan kad se |
| etravirin ↔ | istodobno primjenjuje s etravirinom bez |
| pojačanih inhibitora proteaze. U pedijatrijskih | |
| (indukcija enzima | bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj |
| UGT1A1 i CYP3A) | težini koja se inače primjenjuje jednom |
|
| dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. |
|
| Dolutegravir se ne smije primjenjivati s |
|
| etravirinom ako se istodobno ne primjenjuju |
|
| atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir ili |
|
| lopinavir/ritonavir u bolesnika rezistentnih na |
|
| inhibitore integraze (vidjeti nastavak tablice). |
lopinavir/ritonavir + | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
etravirin | AUC ↑ 11% |
|
| Cmax ↑ 7% |
|
| Cτ ↑ 28% |
|
| LPV ↔ |
|
| RTV ↔ |
|
darunavir/ritonavir + | dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
etravirin | AUC ↓ 25% |
|
| Cmax ↓ 12% |
|
| Cτ ↓ 36% |
|
| DRV ↔ |
|
| RTV ↔ |
|
efavirenz | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih pri |
| AUC ↓ 57% | istodobnoj primjeni s efavirenzom iznosi |
| Cmax ↓ 39% | 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih |
| Cτ ↓ 75% | bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj |
| efavirenz ↔ (kontrole iz | težini koja se inače primjenjuje jednom |
| dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. | |
| prethodnih ispitivanja) | U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora |
| (indukcija enzima | integraze, treba razmotriti druge kombinacije |
| UGT1A1 i CYP3A) | koje ne uključuju efavirenz (vidjeti dio 4.4). |
nevirapin | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih pri |
| (interakcija nije ispitivana; | istodobnoj primjeni s nevirapinom iznosi |
| zbog indukcije se očekuje | 50 mg dvaput na dan. U pedijatrijskih |
| smanjenje izloženosti | bolesnika dnevna doza temeljena na tjelesnoj |
| slično onome kod | težini koja se inače primjenjuje jednom |
| primjene efavirenza) | dnevno treba se primijeniti dvaput dnevno. |
|
| U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora |
|
| integraze, treba razmotriti druge kombinacije |
|
| koje ne uključuju nevirapin (vidjeti dio 4.4). |
rilpivirin | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 12% |
|
| Cmax ↑ 13% |
|
| Cτ ↑ 22% |
|
| rilpivirin ↔ |
|
Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
tenofovir | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 1% |
|
| Cmax ↓ 3% |
|
| Cτ ↓ 8% |
|
| tenofovir ↔ |
|
Inhibitori proteaze |
|
|
atazanavir | dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 91% |
|
| Cmax ↑ 50% | Tivicay se ne smije primjenjivati u dozi većoj |
| Cτ ↑ 180% | od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s |
| atazanavir ↔ (kontrole iz | atazanavirom (vidjeti dio 5.2) zbog |
| nedostatnih podataka. | |
| prethodnih ispitivanja) |
|
| (inhibicija enzima |
|
| UGT1A1 i CYP3A) |
|
atazanavir /ritonavir | dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 62% |
|
| Cmax ↑ 34% | Tivicay se ne smije primjenjivati u dozi većoj |
| Cτ ↑ 121% | od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s |
| atazanavir ↔ | atazanavirom (vidjeti dio 5.2) zbog |
| nedostatnih podataka. | |
| ritonavir ↔ |
|
| (inhibicija enzima |
|
| UGT1A1 i CYP3A) |
|
tipranavir/ritonavir | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih pri |
(TPV+RTV) | AUC ↓ 59% | istodobnoj primjeni s |
| Cmax ↓ 47% | tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg dvaput |
| Cτ ↓ 76% | na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna |
| (indukcija enzima | doza temeljena na tjelesnoj težini koja se |
| UGT1A1 i CYP3A) | inače primjenjuje jednom dnevno treba se |
|
| primijeniti dvaput dnevno. |
|
| U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora |
|
| integraze, ovu kombinaciju treba izbjegavati |
|
| (vidjeti dio 4.4). |
fosamprenavir/ritonavir | dolutegravir ↓ | Ako ne postoji rezistencija na skupinu |
(FPV+RTV) | AUC ↓ 35% | inhibitora integraze, nije potrebno |
| Cmax ↓ 24% | prilagođavati dozu. |
| Cτ ↓ 49% | U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora |
| (indukcija enzima | integraze, treba razmotriti druge kombinacije |
| UGT1A1 i CYP3A) | koje ne uključuju fosamprenavir/ritonavir. |
nelfinavir | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| (interakcija nije ispitivana) |
|
darunavir/ritonavir | dolutegravir ↓ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↓ 22% |
|
| Cmax ↓ 11% |
|
| C24 ↓ 38% |
|
| (indukcija enzima |
|
| UGT1A1 i CYP3A) |
|
lopinavir/ritonavir | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↓ 4% |
|
| Cmax ↔ 0% |
|
| C24 ↓ 6% |
|
Ostali antivirotici |
|
|
telaprevir | dolutegravir ↑ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 25% |
|
| Cmax ↑ 19% |
|
| Cτ ↑ 37% |
|
| telaprevir ↔ |
|
| (kontrole iz prethodnih |
|
| ispitivanja) |
|
| (inhibicija enzima CYP3A) |
|
boceprevir | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 7% |
|
| Cmax ↑ 5% |
|
| Cτ ↑ 8% |
|
| boceprevir ↔ |
|
| (kontrole iz prethodnih |
|
| ispitivanja) |
|
daklatazvir | dolutegravir ↔ | Daklatazvir nije promijenio koncentraciju |
| AUC ↑ 33% | dolutegravira u plazmi u klinički relevatnoj |
| Cmax ↑ 29% | mjeri. Dolutegravir nije promijenio |
| Cτ ↑ 45% | koncentraciju daklatazvira u plazmi. Nije |
| daklatazvir ↔ | potrebno prilagođavati dozu. |
Ostali lijekovi |
|
|
Antiaritmici |
|
|
dofetilid | dofetilid ↑ | Istodobna primjena dolutegravira i dofetilida |
| (interakcija nije ispitivana; | je kontraindicirana zbog moguće po život |
| moguće je povećanje | opasne toksičnosti uzrokovane visokom |
| koncentracije zbog | koncentracijom dofetilida (vidjeti dio 4.3). |
| inhibicije prijenosnika |
|
| OCT2) |
|
Antikonvulzivi |
|
|
karbamazepin | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je |
| AUC ↓ 49% | 50 mg dvaput na dan kad se istodobno |
| Cmax ↓ 33% | primjenjuje sa karbamazepinom. U |
| Cτ ↓ 73% | pedijatrijskih bolesnika dnevna doza |
|
| temeljena na tjelesnoj težini koja se inače |
|
| primjenjuje jednom dnevno treba se |
|
| primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće, |
|
| bolesnicima resistentnim na inhibitore |
|
| integraze umjesto karbamazepina potrebno je |
|
| primijeniti zamjenski lijek. |
okskarbazepin | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je |
fenitoin | (interakcija nije ispitivana; | 50 mg dvaput na dan kad se istodobno |
fenobarbital | očekuje se smanjenje | primjenjuje s navedenim metaboličkim |
| koncentracije zbog | induktorima. U pedijatrijskih bolesnika |
| indukcije enzima | dnevna doza temeljena na tjelesnoj težini koja |
| UGT1A1 i CYP3A, | se inače primjenjuje jednom dnevno treba se |
| očekuje se slično | primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće, |
| smanjenje izloženosti kao | potrebno je primijeniti zamjenske kombinacije |
| što je primijećeno s | koje ne uključuju navedene metaboličke |
| karbamazepinom) | induktore u bolesnika rezistentnih na |
|
| inhibitore integraze. |
Azolni antifungici |
|
|
ketokonazol | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. S obzirom |
flukonazol | (interakcija nije | na podatke o drugim inhibitorima CYP3A4, |
itrakonazol | ispitivana) | ne očekuje se značajno povećanje. |
posakonazol |
|
|
vorikonazol |
|
|
Biljni lijekovi |
|
|
gospina trava | dolutegravir ↓ | Preporučena doza dolutegravira u odraslih je |
| (interakcija nije | 50 mg dvaput na dan kad se istodobno |
| ispitivana; očekuje se | primjenjuje s gospinom travom. U |
| smanjenje koncentracije | pedijatrijskih bolesnika dnevna doza |
| zbog indukcije enzima | temeljena na tjelesnoj težini koja se inače |
| UGT1A1 i CYP3A, | primjenjuje jednom dnevno treba se |
| očekuje se slično | primijeniti dvaput dnevno. Kad je to moguće |
| smanjenje izloženosti kao | potrebno je primijeniti zamjenske kombinacije |
| što je primijećeno s | koje ne uključuju gospinu travu u bolesnika |
| karbamazepinom) | rezistentnih na inhibitore integraze. |
Antacidi i dodaci prehrani |
| |
antacid koji sadrži | dolutegravir ↓ | Antacid koji sadrži magnezij/aluminij treba |
magnezij/aluminij | AUC ↓ 74% | uzeti sa značajnim vremenskim odmakom u |
| Cmax ↓ 72% | odnosu na primjenu dolutegravira (najmanje |
| (stvaranje kompleksa s | 2 sata nakon ili 6 sati prije uzimanja |
| polivalentnim ionima) | dolutegravira). |
nadomjesci kalcija | dolutegravir ↓ | Nadomjeske kalcija, nadomjeske željeza ili |
| AUC ↓ 39% | multivitaminske pripravke treba uzimati sa |
| Cmax ↓ 37% | značajnim vremenskim odmakom u odnosu na |
| C24 ↓ 39% | primjenu dolutegravira (najmanje 2 sata |
| (stvaranje kompleksa s | nakon ili 6 sati prije uzimanja dolutegravira). |
| polivalentnim ionima) |
|
nadomjesci željeza | dolutegravir ↓ |
|
| AUC ↓ 54% |
|
| Cmax ↓ 57% |
|
| C24 ↓ 56% |
|
| (stvaranje kompleksa s |
|
| polivalentnim ionima) |
|
multivitaminski | dolutegravir ↓ |
|
pripravci | AUC ↓ 33% |
|
| Cmax ↓ 35% |
|
| C24 ↓ 32% |
|
| (stvaranje kompleksa s |
|
| polivalentnim ionima) |
|
Kortikosteroidi |
|
|
prednizon | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↑ 11% |
|
| Cmax ↑ 6% |
|
| Cτ ↑ 17% |
|
Antidijabetici |
|
|
metformin | metformin ↑ | Potrebno je razmotriti prilagodbu doze |
| Kad se istodobno | metformina kod započinjanja ili prekidanja |
| primjenjuje s | istodobne primjene dolutegravira i |
| dolutegravirom 50mg | metformina, da bi se održala kontrola |
| jedanput na dan: | glikemije. U bolesnika s umjerenim |
| metformin | oštećenjem bubrežne funkcije mora se |
| AUC ↑ 79% | razmotriti prilagodba doze metformina kad se |
| Cmax ↑ 66% | istodobno primjenjuje s dolutegravirom, zbog |
| Kad se istodobno | povišenog rizika pojave laktacidoze u |
| primjenjuje s | bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne |
| dolutegravirom 50mg | funkcije uslijed povišene koncentracije |
| dvaput na dan: | metformina (vidjeti dio 4.4). |
| metformin |
|
| AUC ↑ 145 % |
|
| Cmax ↑ 111% |
|
Antimikotici |
|
|
rifampicin | dolutegravir ↓ | Ako ne postoji rezistencija na skupinu |
| AUC ↓ 54% | inhibitora integraze, preporučena doza |
| Cmax ↓ 43% | dolutegravira u odraslih iznosi 50 mg dvaput |
| Cτ ↓72% | na dan. U pedijatrijskih bolesnika dnevna |
| (indukcija enzima | doza temeljena na tjelesnoj težini koja se |
| UGT1A1 i CYP3A) | inače primjenjuje jednom dnevno treba se |
|
| primijeniti dvaput dnevno. |
|
| U slučaju rezistencije na skupinu inhibitora |
|
| integraze, ovu kombinaciju treba izbjegavati |
|
| (vidjeti dio 4.4). |
rifabutin | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| AUC ↓ 5% |
|
| Cmax ↑ 16% |
|
| Cτ ↓ 30% |
|
| (indukcija enzima |
|
| UGT1A1 i CYP3A) |
|
Oralni kontraceptivi |
|
|
etinilestradiol (EE) i | dolutegravir ↔ | Dolutegravir nije utjecao na farmakodinamiku |
norelgestromin | EE ↔ | luteinizirajućeg hormona (LH), |
(NGMN) | AUC ↑ 3% | folikulostimulirajućeg hormona (FSH) niti |
| Cmax ↓ 1% | progesterona. Nije potrebno prilagođavati |
| NGMN ↔ | dozu oralnih kontraceptiva pri njihovoj |
| istodobnoj primjeni s dolutegravirom. | |
| AUC ↓ 2% |
|
| Cmax ↓ 11% |
|
Analgetici |
|
|
metadon | dolutegravir ↔ | Nije potrebno prilagođavati dozu niti jednoga |
| metadon ↔ | od ovih dvaju lijekova. |
| AUC ↓ 2% |
|
| Cmax ↔ 0% |
|
| Cτ ↓ 1% |
|
Pedijatrijska populacija |
|
|
Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.
4.6Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o primjeni dolutegravira u trudnica su ograničeni. Nije poznat učinak dolutegravira na trudnoću u ljudi. Istraživanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz placentu. Istraživanja na životinjama ne ukazuju na izravno niti neizravno štetno djelovanje u smislu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Dolutegravir se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako očekivana korist od liječenja opravdava mogući rizik za plod.
Dojenje
Nije poznato izlučuje li se dolutegravir u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazuju da se dolutegravir izlučuje u mlijeko. U štakorica u laktaciji koje su primile jednu peroralnu dozu od 50 mg/kg 10 dana postpartalno, dolutegravir je pronađen u mlijeku u koncentracijama koje su obično bile veće od onih u krvi. Preporučuje se da žene s HIV infekcijom ni pod kojim uvjetom ne doje svoju novorođenčad, kako bi se izbjegao prijenos
Plodnost
Nema podataka o učincima dolutegravira na plodnost muškaraca ili žena. Istraživanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir utječe na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).
4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja dolutegravirom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava dolutegravira.
4.8Nuspojave
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnosni profil temelji se na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III, u kojima je sudjelovalo 1222 prethodno neliječenih bolesnika, 357 prethodno liječenih bolesnika koji nisu bili izloženi inhibitorima integraze te 264 bolesnika koji nisu odgovorili na prethodno liječenje koje je uključivalo inhibitor integraze (uključujući rezistenciju na skupinu inhibitora integraze). Najteža nuspojava, primijećena u samo jednog bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teške jetrene nuspojave (vidjeti dio 4.4). Najčešće nuspojave povezane s liječenjem bile su mučnina (13%), proljev (18%) i glavobolja (13%).
Sigurnosni profil bilo je sličan u svim navedenim ispitivanim skupinama bolesnika
Tablični prikaz nuspojava
- Triumeq - abacavir sulfate / dolutegravir sodium / lamivudine
Popisanih lijekova na recept. Tvar: "Dolutegravir"
Nuspojave za koje se smatra da bi mogle biti povezane s liječenjem dolutegravirom navedene su prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥1/10),
često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000).
Tablica 3 Nuspojave
Poremećaji imunološkog | manje često | preosjetljivost (vidjeti dio 4.4) |
sustava | manje često | sindrom imunološke rekonstitucije (vidjeti dio 4.4)** |
Psihijatrijski poremećaji | često | nesanica |
| često | neuobičajeni snovi |

| često | depresija |
| manje često | suicidalne ideje ili pokušaj suicida (osobito u |
|
| bolesnika s već postojećom depresijom ili |
|
| psihijatrijskom bolesti) |
Poremećaji živčanog | vrlo često | glavobolja |
sustava | često | omaglica |
Poremećaji probavnog | vrlo često | mučnina |
sustava | vrlo često | proljev |
| često | povraćanje |
| često | flatulencija |
| često | bol u gornjem dijelu abdomena |
| često | bol u abdomenu |
| često | nelagoda u abdomenu |
Poremećaji jetre i žuči | manje često | hepatitis |
Poremećaji kože i | često | osip |
potkožnog tkiva | često | svrbež |
Opći poremećaji i reakcije | često | umor |
na mjestu primjene |
|
|
Pretrage | često | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) |
|
| i/ili aspartat aminotransferaze (AST) |
| često | povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK) |
**vidjeti u nastavku, u dijelu 'Opis odabranih nuspojava'
Opis odabranih nuspojava
Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara
Povećanje koncentracije kreatinina u serumu nastupilo je u prvome tjednu liječenja dolutegravirom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 48. tjedna. Nakon 48 tjedana liječenja primijećena je srednja promjena od 9,96 mol/l u odnosu na početnu vrijednost. Povećanja vrijednosti kreatinina bila su usporediva kod primjene različitih osnovnih režima liječenja. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.
Istodobna infekcija hepatitisom B ili C
U ispitivanja faze III mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uvjetom da im nalazi pretraga biokemijskih parametara jetre na početku ispitivanja nisu bili više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C bio sličan onomu primijećenom u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja u vrijednostima
Sindrom imunološkog odgovora
U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihove pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija

S obzirom na ograničene podatke o djeci i adolescentima (u dobi od 6 do manje od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg), nisu primijećene dodatne vrste nuspojava u odnosu na one primijećene u odraslih bolesnika.
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.
4.9Predoziranje
Trenutno iskustvo s predoziranjem dolutegravirom je ograničeno.
Ograničeno iskustvo s primjenom jednokratnih visokih doza (najviše 250 mg u zdravih ispitanika) nije ukazalo na specifične simptome ni znakove, osim onih navedenih među nuspojavama.
Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za trovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje dolutegravirom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.
5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, ostali antivirotici, ATK oznaka: J05AX12
Mehanizam djelovanja
Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije
Farmakodinamički učinci
Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi
IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na
(raspon:
Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima
Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih ispitivanih antiretrovirotika: stavudina, abakavira, efavirenza, nevirapina, lopinavira, amprenavira, enfuvirtida, maraviroka i raltegravira. Osim toga, nisu primijećeni antagonistički učinci kod primjene dolutegravira i adefovira, a ribavirin nije vidno utjecao na djelovanje dolutegravira.
Utjecaj ljudskog seruma
U
Rezistencija
Rezistencija in vitro
Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Pri korištenju laboratorijskog soja
U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podvrste B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podvrste C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263 na integrazi izdvojena je u jednome izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom je programu mutacija R263K prijavljena u dva bolesnika s podvrstama B i C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu ispitivanja faze III.
Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje nepromijenjena (FC < 2 u odnosu na virus divljeg tipa), osim u slučaju mutacija Q148, gdje je u kombinacijama s određenim sekundarnim mutacijama zabilježen FC od
Klinički značajna fenotipska krajnja vrijednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.
Osjetljivost na dolutegravir analizirana je u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. FC vrijednost dolutegravira iznosila je 10 ili manje u 94% od 705 kliničkih izolata.
Rezistencija in vivo
U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI), nije primijećen razvoj
rezistencije na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu
U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalni FC od 1,93, jedan je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalni FC od 0,92, a jedan je ispitanik imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).
Među bolesnicima s rezistencijom na skupinu inhibitora integraze (ispitivanje
24. tjedna te uparenim genotipovima (svi su bili liječeni dolutegravirom u dozi od 50 mg dvaput na dan u kombinaciji s optimiziranim osnovnim režimom liječenja): L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4) te N155H (n=1) i E157E/Q (n=1). Rezistencija na inhibitore integraze uzrokovana liječenjem obično se javljala u bolesnika s mutacijom Q148 u anamnezi (na početku liječenja ili u prošlosti). Dodatnih pet ispitanika doživjelo je PDVN između 24. i 48. tjedna, a 2 od tih 5 ispitanika imala su mutacije uzrokovane liječenjem. Primijećene mutacije uzrokovane liječenjem ili kombinacije mutacija bile su L74I (n=1), N155H (n=2).
U ispitivanju
Primijećene mutacije uzrokovane liječenjem bile se u skladu s onima primijećenim u ispitivanju
Učinci na elektrokardiogram
Nisu primijećeni značajni učinci na QTc interval pri primjeni doza približno trostruko većih od kliničkih doza.
Klinička djelotvornost i sigurnost
Bolesnici koji prethodno nisu liječeni
Djelotvornost dolutegravira u bolesnika s HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizi podataka prikupljenih tijekom 96 tjedana u dvama randomiziranim, međunarodnim, dvostruko slijepim aktivno kontroliranim ispitivanjima
U ispitivanju
11% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a 2% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine.
U ispitivanju SINGLE 833 ispitanika randomizirano je u skupinu koja je primila najmanje jednu dozu dolutegravira od 50 mg jedanput na dan u kombinaciji s fiksnom dozom
Primarna mjera ishoda i ostali ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) za ispitivanja

Tablica 4 Odgovori u ispitivanjima
| SINGLE | ||||
| Dolutegravir | RAL 400 mg | Dolutegravir | EFV/TDF/F | |
| 50 mg | dvaput na dan | 50 mg + | TC | |
| jedanput na | + 2 NRTI | ABC/3TC | jedanput na | |
| dan + 2 NRTI | N=411 | jedanput na | dan | |
| N=411 |
| dan | N=419 | |
|
|
| N=414 |
| |
88% | 85% | 88% | 81% | ||
Razlika između liječenja* | 2,5% (95% CI: | 7,4% (95% CI: | (2,5%; 12,3%)) | ||
Izostanak virološkog | 5% | 8% | 5% | 6% | |
odgovora† | |||||
|
|
|
| ||
Virusno opterećenje na |
|
|
|
| |
početku liječenja (kopija/ml) |
|
|
|
| |
< 50 kopija/ml prema početnim | kovarijantama |
| |||
≤100 000 | 267/297 (90%) | 264/295 (89%) | 253/280 (90%) | 238/288 | |
| (83%) | ||||
|
|
|
| ||
>100 000 | 94/114 (82%) | 87/116 (75%) | 111/134 (83%) | 100/131 | |
(76%) | |||||
|
|
|
| ||
CD4+ na početku liječenja |
|
|
|
| |
(stanice/mm3) |
|
|
|
| |
< 200 | 43/55 (78%) | 34/50 (68%) | 45/57 (79%) | 48/62 (77%) | |
200 do <350 | 128/144 (89%) | 118/139 (85%) | 143/163 (88%) | 126/159 | |
|
|
|
| (79%) | |
≥350 | 190/212 (90%) | 199/222 (90%) | 176/194 (91%) | 164/198 | |
|
|
|
| (83%) | |
Osnovno liječenje |
|
|
|
| |
ABC/3TC | 145/169 (86%) | 142/164 (87%) | N/A | N/A | |
TDF/FTC | 216/242 (89%) | 209/247 (85%) | N/A | N/A | |
Spol |
|
|
|
| |
muškarci | 308/348 (89%) | 305/355 (86%) | 307/347 (88%) | 291/356 | |
(82%) | |||||
|
|
|
| ||
žene | 53/63 (84%) | 46/56 (82%) | 57/67 (85%) | 47/63 (75%) | |
Rasa |
|
|
|
| |
bijelci | 306/346 (88%) | 301/352 (86%) | 255/284 (90%) | 238/285 | |
(84%) | |||||
|
|
|
| ||
afroameričko/afričko/drugo | 55/65 (85%) | 50/59 (85%) | 109/130 (84%) | 99/133 | |
podrijetlo | (74%) | ||||
|
|
| |||
Dob (godine) |
|
|
|
| |
< 50 | 324/370 (88%) | 312/365 (85%) | 319/361 (88%) | 302/375 | |
(81%) | |||||
|
|
|
| ||
≥50 | 37/41 (90%) | 39/46 (85%) | 45/53 (85%) | 36/44 (82%) | |
Medijan promjene CD4 stanica | 246‡ | 187‡ | |||
od početne vrijednosti | |||||
|
|
|
|
* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.
† Uključuje ispitanike koji su prije 48. tjedna prešli s osnovnog režima liječenja na novu skupinu lijekova ili su promijenili osnovni režim liječenja jer nije bio dopušten prema protokolu ili nije bio dovoljno djelotvoran (samo u ispitivanju
‡ Prilagođena srednja razlika između liječenja bila je statistički značajna (p<0,001)
U 48. tjednu dolutegravir je bio neinferioran u odnosu na raltegravir u ispitivanju
vremena do virusne supresije bio je kraći u bolesnika liječenih dolutegravirom (28 naspram 84 dana [p<0,0001; analiza je bila unaprijed određena i prilagođena za multiplicitet]).
Rezultati u 96. tjednu bili su u skladu s onima viđenima u 48. tjednu. U ispitivanju
ispitivanja SINGLE, virološka supresija bila je održana, dolutegravir + ABC/3TC skupina (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC skupinu (63%), razlika između liječenja bila je 8,3% (2,0; 14,6).
U otvorenom, randomiziranom i aktivno kontroliranom ispitivanju FLAMINGO (ING114915), 484 odrasle osobe s
TDF/FTC. Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 34 godine, 15% bile su žene, 28% bolesnika nisu bili bijelci, 10% ih je imalo istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a
3% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine. U 48. tjednu je virološka supresija
DRV/r skupinu (68 %) (prilagođena razlika između liječenja
Rezistencija uzrokovana liječenjem u prethodno neliječenih bolesnika koji nisu uspješno odgovorili na terapiju
Tijekom 96 tjedana u ispitivanjima
Bolesnici koji su neuspješno odgovorili na prethodno liječenje, ali nisu bili izloženi skupini inhibitora integraze
U međunarodnom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju SAILING (ING111762), 719 odraslih osoba s
raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača, koji se sastojao od najviše 2 lijeka (uključujući najmanje jedan potpuno aktivan lijek). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 43 godine, 32% bolesnika bile su žene, 50% bolesnika nisu bili bijelci, 16% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C, a 46% imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji. Svi su bolesnici na početku ispitivanja imali rezistenciju na najmanje dvije skupine antiretrovirotika, a 49% ispitanika imalo je rezistenciju na najmanje 3 skupine antiretrovirotika.
Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) za ispitivanje SAILING prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5 Odgovori u ispitivanju SAILING nakon 48 tjedana (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava, < 50 kopija/ml)
| Dolutegravir 50 mg | RAL 400 mg |
| jedanput na dan + | dvaput na dan + |
| osnovni režim liječenja | osnovni režim |
| N=354§ | liječenja |
|
| N=361§ |
71% | 64% | |
Prilagođena razlika između liječenja‡ | 7,4% (95% CI: | 0,7%; 14,2%) |
Izostanak virološkog odgovora | 20% | 28% |
Virusno opterećenje na početku liječenja |
|
|
(kopija/ml) |
|
|
≤ 50 000 kopija/ml | 186/249 (75%) | 180/254 (71%) |
> 50 000 kopija/ml | 65/105 (62%) | 50/107 (47%) |
CD4+ na početku liječenja (stanice/mm3) |
|
|
< 50 | 33/62 (53%) | 30/59 (51%) |
50 do < 200 | 77/111 (69%) | 76/125 (61%) |
200 do < 350 | 64/82 (78%) | 53/79 (67%) |
≥ 350 | 77/99 (78%) | 71/98 (72%) |
Osnovni režim liječenja |
|
|
Rezultat za genotipsku osjetljivost* < 2 | 155/216 (72%) | 129/192 (67%) |
Rezultat za genotipsku osjetljivost* = 2 | 96/138 (70%) | 101/169 (60%) |
Primjena DRV u osnovnom režimu liječenja | 143/214 (67%) | 126/209 (60%) |
Bez primjene DRV | ||
Primjena DRV s primarnim IP mutacijama | 58/68 (85%) | 50/75 (67%) |
Primjena DRV bez primarnih IP mutacija | 50/72 (69%) | 54/77 (70%) |
Spol |
|
|
muškarci | 172/247 (70%) | 156/238 (66%) |
žene | 79/107 (74%) | 74/123 (60%) |
Rasa |
|
|
bijelci | 133/178 (75%) | 125/175 (71%) |
afroameričko/afričko/drugo podrijetlo | 118/175 (67%) | 105/185 (57%) |
Dob (godine) |
|
|
< 50 | 196/269 (73%) | 172/277 (62%) |
≥ 50 | 55/85 (65%) | 58/84 (69%) |
Podvrsta HIV virusa |
|
|
skupina B | 173/241 (72%) | 159/246 (65%) |
skupina C | 34/55 (62%) | 29/48 (60%) |
ostalo† | 43/57 (75%) | 42/67 (63%) |
Srednje povećanje CD4+ T stanica (stanica/mm3) |
‡ Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.
§ 4 ispitanika nisu bila uključena u analizu djelotvornosti zbog integriteta podataka na jednome mjestu ispitivanja
*Rezultat za genotipsku osjetljivost (Genotypic Susceptibility Score, GSS) definiran je kao ukupan broj antiretrovirotika u osnovnom režimu liječenja na koje je ispitanikov izolat virusa bio osjetljiv na početku ispitivanja, što je utvrđeno na temelju testova genotipske rezistencije.
†Ostale podvrste uključivale su: složenu skupinu (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), sve ostale <10.
U ispitivanju SAILING je virološka supresija

Neuspješan odgovor na liječenje uzrokovan rezistencijom integraze nastale uslijed liječenja zabilježen u statistički manjega broja ispitanika liječenih lijekom Tivicay (4/354, 1%) nego onih liječenih raltegravirom (17/361, 5%) (p=0,003) (za više informacija vidjeti dio 'Rezistencija in vivo' gore).
Bolesnici s neuspješnim odgovorom na prethodno liječenje koje je uključivalo inhibitor integraze (i rezistencija na skupinu inhibitora integraze)
U multicentričnom, otvorenom ispitivanju
20% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom B i/ili C. Medijan vrijednosti CD4+ stanica na početku ispitivanja iznosio je 140 stanica/mm3, medijan trajanja prethodne antiretrovirusne terapije iznosio je 14 godina, a 56% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji.
Ispitanici su na početku ispitivanja imali rezistenciju na više skupina antiretrovirotika: 79% imalo je ≥ 2 značajne NRTI mutacije, 75% ≥ 1 značajne NNRTI mutacije, a 71% ≥ 2 značajne IP mutacije; 62% ispitanika imalo je virus koji nije bio R5.
Srednja vrijednost promjene HIV RNK nakon 8 dana u odnosu na početnu vrijednost (primarna mjera ishoda) iznosila je
Tablica 6 Virološki odgovor (8. dan) nakon 7 dana funkcionalne monoterapije u bolesnika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, VIKING 3
Parametri na početku ispitivanja |
| DTG 50 mg dvaput na dan |
| |
|
| N=88* |
| |
| n | Srednja vrijednost (SD) |
| Medijan |
|
|
|
| |
|
| log10 kopija/ml |
|
|
Dobivena skupina mutacija |
|
|
|
|
integraze na početku ispitivanja pri |
|
|
|
|
kontinuiranoj primjeni RAL/EVG |
|
|
|
|
Primarna mutacija osim |
| |||
Q148H/K/Ra |
|
|
|
|
Q148+1 sekundarna mutacijab |
| |||
Q148+≥2 sekundarne mutacijeb |
|
* Od 98 ispitanika koji su primali RAL/EVG kao dio trenutnog neuspješnog režima, njih 88 imalo je mjerljive primarne INI mutacije na početku liječenja te ishod za
a Uključujući primarne mutacije uzrokovane rezistencijom integraze: N155H, Y143C/H/R, T66A,
E92Q
b Sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.
U bolesnika u kojih na početku ispitivanja nije pronađena primarna mutacija (N=60) (tj. RAL/EVG nije bio dio trenutne neuspješne terapije) zabilježeno je smanjenje virusnog opterećenja za 1,63 log10 nakon 8 dana.
Nakon faze funkcionalne monoterapije, ispitanici su imali mogućnost reoptimizacije osnovnog režima liječenja, kad god je to bilo moguće. Ukupna stopa odgovora tijekom 24 tjedna liječenja,
69% (126/183), u načelu se održala do 48. tjedna u 116/183 (63%) bolesnika koji su imali razinu

24. tjedan) i 69% (111/160, 48. tjedan).
Odgovor je bio niži kada je mutacija Q148 bila prisutna na početku ispitivanja, osobito ako su uz nju bile prisutne i ≥ 2 sekundarne mutacije; Tablica 7. Rezultat ukupne osjetljivosti (engl. overall susceptibility score, OSS) na optimizirani osnovni režim liječenja (engl. optimised background regimen, OBR) nije bio povezan s odgovorom nakon 24 tjedna niti s odgovorom nakon 48 tjedana.
Tablica 7 Odgovor prema rezistenciji na početku ispitivanja, populacija s virološkim ishodom u ispitivanju
|
|
|
|
|
|
| 48. tjedan |
| 24. tjedan (N=161) |
|
| (N=160) | |||
Dobivena skupina |
|
|
|
|
|
|
|
mutacija integraze | OSS=0 | OSS=1 | OSS=2 | OSS>2 | Ukupno | Ukupno | |
Bez primarne |
|
|
|
|
| 45/55 | 38/55 |
mutacije integraze1 | 2/2 (100%) | 15/20 (75%) | 19/21 (90%) | 9/12 (75%) | (82%) | (69%) | |
Primarna mutacija |
|
|
|
|
| 51/59 | 50/58 |
osim Q148H/K/R2 | 2/2 (100%) | 20/20 | (100%) | 21/27 (78%) | 8/10 (80%) | (86%) | (86%) |
Q148 + 1 sekundarna |
|
|
|
|
| 20/31 | 19/31 |
mutacija3 | 2/2 (100%) | 8/12 | (67%) | 10/17 (59%) | - | (65%) | (61%) |
Q148 + |
|
|
|
|
|
|
|
≥ 2 sekundarne |
|
|
|
|
| 4/16 | 4/16 |
mutacije3 | 1/2 (50%) | 2/11 | (18%) | 1/3 (33%) | - | (25%) | (25%) |
1 Prethodno postojeća ili fenotipska rezistencija samo na inhibitore integraze.
2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q
3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I
OSS: kombinirana genotipska i fenotipska rezistencija (neto ocjena na temelju testova Monogram Biosciences)
Prikupljeni podaci pokazali su da je u ispitivanju
U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju

12/30 (40%) ispitanika imalo je
U združenoj analizi ispitivanja
Pedijatrijska populacija
- Ziagen - ViiV Healthcare UK Limited
- Kivexa - ViiV Healthcare UK Limited
- Trizivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Combivir - ViiV Healthcare UK Limited
- Celsentri - ViiV Healthcare UK Limited
Popisanih lijekova na recept. Proizvođač: "ViiV Healthcare"
U
Tablica 8 Virološka (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava) i imunološka aktivnost liječenja u ispitanika u dobi od 6 i više godina u ispitivanju P1093
|
| TIVICAY ~1 mg/kg jedanput na dan | |
|
| + optimiziran osnovni režim | |
|
|
| liječenja |
|
| Kohorta I | Kohorta IIA |
|
| (12 do <18 | (6 do <12 godina) |
|
| godina) | (n=23) |
|
| (n=23) |
|
RNK < 50 kopija/ml u 24. tjednu, n (%) | 16 (70%) | 14 (61%) | |
RNK < 50 kopija/ml u 48. tjednu, n (%) | 14 (61%) | - | |
RNK < 400 kopija/ml u 24. tjednu, n (%) | 19 (83%) | 18 (78%) | |
RNK < 400 kopija/ml u 48. tjednu, n (%) | 17 (74%) | - | |
Izostanak virološkog odgovora | |||
Broj CD4 + stanica | 84a | 209b | |
Medijan promjene od početne vrijednosti, | |||
stanice/mm3 | 5%a | 8%b | |
Medijan postotne promjene od početne vrijednosti |
apodaci o broju CD4+ stanica u 48. tjednu bili su poznati za 22 ispitanika
bpodaci o broju CD4+ stanica u 24. tjednu bili su poznati za 21 ispitanika
Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Tivicay u pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom u dobi od 4 tjedna do manje od 6 godina (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2Farmakokinetička svojstva
Farmakokinetika dolutegravira slična je u zdravih ispitanika i u onih s HIV infekcijom. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je niska do umjerena. U ispitivanjima faze I u zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za AUC i Cmax kretala se u rasponu od ~20 do 40%, a za Cτ od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je veća u ispitanika s HIV infekcijom nego u zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je niža od interindividualne varijabilnosti.
Bioekvivalnecija nije nedvojbeno dokazana pri primjeni 1x50 mg tablete u usporedbi s primjenom 5x10 mg tableta.
Stoga, doza od 50 mg jedanput na dan se ne smije primijeniti kao pet tableta od 10 mg.
Apsorpcija
Dolutegravir se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, pri čemu se medijan Tmax postiže 2 do 3 sata nakon primjene doze u obliku tablete.
Hrana je povećala opseg i smanjila brzinu apsorpcije dolutegravira. Bioraspoloživost dolutegravira ovisi o sadržaju obroka: obroci s niskim, umjerenim odnosno visokim udjelom masnoća povećali su
Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena.
Distribucija
Na temelju podataka in vitro, dolutegravir se u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije u bolesnika s HIV infekcijom kreće se u rasponu od 17 l do 20 l. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.
Dolutegravir je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini. U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50).
Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je
Biotransformacija
Dolutegravir se prvenstveno metabolizira glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u feces. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata putem žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se u mokraću u obliku
Interakcije s lijekovima
In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti prijenosnika
CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za glavne enzime ili prijenosnike (vidjeti dio 4.5).
In vitro, dolutegravir nije bio supstrat ljudskih prijenosnika OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.
Eliminacija
Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.
Linearnost/nelinearnost
Linearnost farmakokinetike dolutegravira ovisi o dozi i formulaciji lijeka. Nakon peroralne primjene lijeka u obliku tablete dolutegravir je u načelu imao nelinearnu farmakokinetiku; izloženost u plazmi povećavala se manje nego proporcionalno dozi kada se ona povećala s 2 na 100 mg; međutim, povećanje izloženosti dolutegraviru čini se proporcionalnim dozi kod primjene tableta u rasponu od 25 mg na 50 mg. Kod primjene doze od 50 mg dvaput na dan, izloženost tijekom 24 sata približno se udvostručila u odnosu na primjenu doze od 50 mg jedanput na dan.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s
Farmakokinetičko/farmakodinamičko modeliranje, koje koristi združene podatke iz kliničkih ispitivanja u bolesnika rezistentnih na inhibitore integraze, sugerira da povišenje doze s 50 mg dvaput na dan na 100 mg dvaput na dan može povećati učinkovitost dolutegravira u bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze i ograničenim mogućnostima liječenja zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Bilo je predviđeno da će se udio bolesnika koji reagiraju na liječenje
Iako ovi simulirani rezultati nisu potvrđeni u kliničkim ispitivanjima, ova viša doza može se razmotriti u prisustvu Q148 + ≥2 sekundarne mutacije: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I u bolesnika sa sveukupno ograničenim terapijskim mogućnostima zbog uznapredovale rezistencije na više skupina lijekova. Ne postoje klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti doze od 100 mg dvaput na dan. Istodobno liječenje atazanavirom izrazito povećava izloženost dolutegraviru i ne smije se uzimati u kombinaciji s tom višom dozom, jer sigurnost nastale izloženosti dolutegraviru nije utvrđena.
Posebne populacije bolesnika
Djeca
Farmakokinetika dolutegravira u 10 adolescenata (12 do < 18 godina) s
odraslih bolesnika koji su primali Tivicay u peroralnoj dozi od 50 mg jedanput na dan. Ocijenjena je farmakokinetika u 11 djece u dobi od 6 do 12 godina i pokazalo se da doza od 25 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 20 kg te doza od 35 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg dovode do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom u odraslih. Nadalje, populacijski farmakokinetički modeli i analize simulacija pokazale su da doziranje Tivicay tableta na temelju kategorija tjelesne težine (20 mg, 25 mg, 35 mg, 50 mg) u djece u dobi od najmanje 6 godina i tjelesne težine od najmanje 15 kg dovodi do izloženosti usporedive s onom u odraslih (50 mg), s time da za najnižu kategoriju tjelesne težine od 15 do < 20 kg odgovara doza od 20 mg na dan.
Starije osobe
Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s
Farmakokinetički podaci o primjeni dolutegravira u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.
Oštećenje bubrežne funkcije
Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira.
Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min), a rezultati su bili u skladu s rezultatima zdravih kontrolnih ispitanika. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije ne smatra se potrebnim. Tivicay nije ispitivan u bolesnika na dijalizi.
Oštećenje jetrene funkcije
Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije
1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku lijeka Tivicay nije ispitivan.
Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove
Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U
Spol
Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru.
Rasa
Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD).
Istodobna infekcija hepatitisom B ili C
Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa C nema klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru. Podaci o ispitanicima s istodobnom infekcijom hepatitisom B su malobrojni.
5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Dolutegravir nije bio mutagen niti klastogen u in vitro testovima provedenima na bakterijskim stanicama i kultiviranim stanicama sisavaca niti u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na glodavcima. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugotrajnim istraživanjima na miševima i štakorima.
Dolutegravir nije utjecao na plodnost mužjaka niti ženki štakora pri dozama do 1000 mg/kg/dan, što je najveća ispitivana doza (izloženost 24 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju
Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora u dozama do 1000 mg/kg na dan od
6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 27 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju
Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg na dan od
6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 0,40 puta
veća od od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju
U ispitivanju toksičnosti u mladih životinja kod štakora, primjena dolutegravira u dozi od 75 mg/kg na dan uzrokovala je smrt kod dva mladunca prije prestanka sisanja. Tijekom liječenja u razdoblju prije prestanka sisanja, srednja vrijednost prirasta tjelesne težine bila je smanjena u ovoj skupini, a to se smanjenje održalo tijekom cijelog ispitivanja kod ženki tijekom razdoblja nakon prestanka sisanja. Sistemska izloženost dolutegraviru pri toj dozi (na temelju
Učinak dugotrajnog svakodnevnog liječenja visokim dozama dolutegravira ocijenjen je u istraživanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza na štakorima (do 26 tjedana) i majmunima (do 38 tjedana). Primarni učinak dolutegravira bile su gastrointestinalna nepodnošljivost ili iritacija u štakora odnosno majmuna pri dozama koje su izazvale sistemsku izloženost približno 21 odnosno 0,82 puta veću od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg dvaput na dan u ljudi, što je utvrđeno na temelju
6.FARMACEUTSKI PODACI
6.1Popis pomoćnih tvari
Jezgra tablete
manitol (E421)
celuloza, mikrokristalična povidon K29/32
natrijev škroboglikolat natrijev stearilfumarat
Ovojnica tablete
poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)
makrogol talk
željezov oksid, žuti (E172) (za 25 mg i 50 mg tablete)
6.2Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti
Tivicay 10 mg i 25 mg filmom obložene tablete 3 godine
Tivicay 50 mg filmom obložene tablete 2 godine
6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Tivicay 10 mg filmom obložene tablete
Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.
Tivicay 25 mg i 50 mg filmom obložene tablete
Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.
Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.
6.5Vrsta i sadržaj spremnika
Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene polipropilenskim zatvaračima na navoj sigurnim za djecu i polietilenskom toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Boce sadrže 30 ili 90 filmom obloženih tableta.
Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.
Tivicay 10 mg filmom obložene tablete
Svaka boca sadrži sredstvo za sušenje.
6.6Posebne mjere za zbrinjavanje
Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.
7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
ViiV Healthcare UK Limited
980 Great West Road
Brentford
Middlesex
TW8 9GS
Ujedinjeno Kraljevstvo
8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
EU/1/13/892/001
EU/1/13/892/002
EU/1/13/892/003
EU/1/13/892/004
EU/1/13/892/005
EU/1/13/892/006
9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
Datum prvog odobrenja: 20. siječnja 2014.
10.DATUM REVIZIJE TEKSTA
- Komboglyze
- Relistor
- Adenuric
- Dacogen
Popisanih lijekova na recept:
Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.
Komentari