Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tobi Podhaler (tobramycin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J01GB01

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTobi Podhaler
ATK šifraJ01GB01
Tvartobramycin
ProizvođačNovartis Europharm Ltd  

1.NAZIV LIJEKA

TOBI Podhaler 28 mg prašak inhalata, tvrde kapsule

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka tvrda kapsula sadrži 28 mg tobramicina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Prašak inhalata, tvrda kapsula

Prozirne bezbojne kapsule koje sadrže bijeli do gotovo bijeli prašak, s oznakom „NVR AVCI“ otisnutom plavom bojom na jednom dijelu kapsule i logotipom Novartisa otisnutim plavom bojom na drugom dijelu kapsule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

TOBI Podhaler je indiciran za supresivno liječenje kronične plućne infekcije uzrokovane bakterijom

Pseudomonas aeruginosa u odraslih i djece u dobi od 6 i više godina s cističnom fibrozom.

Vidjeti dijelove 4.4 i 5.1 za podatke u različitim dobnim skupinama.

Moraju se uzeti u obzir službene smjernice za primjerenu uporabu antibakterijskih lijekova.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Doza TOBI Podhalera jednaka je za sve bolesnike u odobrenom dobnom rasponu, bez obzira na dob ili tjelesnu težinu. Preporučena doza je 112 mg tobramicina (4 x 28 mg kapsule), koja se primjenjuje dvaput na dan tijekom 28 dana. TOBI Podhaler se uzima u naizmjeničnim ciklusima od 28 dana uzimanja terapije, nakon čega slijedi 28 dana neuzimanja terapije. Ove dvije doze (svaka od po

4 kapsule) treba inhalirati u razmaku koji iznosi što je bliže moguće 12 sati te nije manji od 6 sati.

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze pri čemu je do sljedeće doze ostalo najmanje 6 sati, bolesnik treba uzeti dozu čim bude moguće. U suprotnom, bolesnik treba čekati sljedeću dozu i ne inhalirati više kapsula kako bi nadoknadio propuštenu dozu.

Trajanje liječenja

Liječenje TOBI Podhalerom treba nastaviti ciklički dokle god liječnik smatra da bolesnik ima kliničke koristi od liječenja TOBI Podhalerom. Ako je uočljivo kliničko pogoršanje stanja pluća, potrebno je razmisliti o dodatnoj ili nekoj drugoj antipseudomonalnoj terapiji. Vidjeti također informacije o kliničkoj koristi i podnošljivosti u dijelovima 4.4, 4.8 i 5.1.

Posebne populacije

Stariji bolesnici (≥65 godina)

Nema dovoljno podataka za ovu populaciju koji bi opravdali preporuku za ili protiv prilagodbe doze.

Oštećenje bubrega

Tobramcin se prvenstveno izlučuje nepromijenjen u mokraći pa se očekuje da će bubrežna funkcija utjecati na izloženost tobramicinu. Bolesnici koji imaju serumski kreatinin 2 mg/dl ili više i dušik iz uree u krvi (BUN) 40 mg/dl ili više nisu bili uključeni u klinička ispitivanja pa nema podataka za ovu populaciju na temelju kojih bi se mogla donijeti preporuka za ili protiv prilagođavanja doze s TOBI Podhalerom. Mora se postupati oprezno kada se TOBI Podhaler propisuje bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom.

Molimo vidjeti i informacije o nefrotoksičnosti u dijelu 4.4.

Oštećenje jetre

Nisu obavljena ispitivanja u bolesnika s oštećenjem jetre. Budući da se tobramicin ne metabolizira, ne očekuje se utjecaj oštećenja jetre na izloženost tobramicinu.

Bolesnici nakon presađivanja organa

Ne postoje primjereni podaci za primjenu TOBI Podhalera u bolesnika nakon presađivanja organa. Ne mogu se dati preporuke za ili protiv prilagođavanja doze za bolesnike nakon presađivanja organa.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost i djelotvornost TOBI Podhalera u djece u dobi ispod 6 godina nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Način primjene

Za primjenu u dišne putove.

TOBI Podhaler se primjenjuje inhalacijom korištenjem uređaja Podhaler (vidjeti dio 6.6 za detaljne upute za uporabu). Ne smije se primjenjivati nikakvim drugim putem ili korištenjem bilo kojeg drugog inhalatora.

Pružatelji skrbi trebaju pomoći djeci koja započinju liječenje TOBI Podhalerom, osobito onima u dobi od 10 ili manje godina, te ih trebaju nastaviti nadzirati dok nisu u stanju pravilno koristiti Podhaler uređaj bez pomoći.

TOBI Podhaler kapsule se ne smiju gutati. Svaku TOBI Podhaler kapsulu potrebno je inhalirati u dva udisaja sa zadržavanjem daha i provjeriti da je prazna.

Ako bolesnici primaju nekoliko različitih inhalacijskih lijekova i respiratornu fizioterapiju, preporučuje se da se TOBI Podhaler uzima posljednji.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar i bilo koji aminoglikozid, ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Ototoksičnost

Ototoksičnost, koja se manifestira kao auditivna toksičnost (gubitak sluha) i kao vestibularna toskičnost, zabilježena je vezano uz primjenu parenteralnih aminoglikozida. Vestibularna toksičnost može se manifestirati kao vrtoglavica, ataksija ili omaglica. Tinitus može biti simptom koji upozorava na ototoksičnosti te stoga pojava ovog simptoma zahtijeva oprez.

Gubitak sluha i tinitus zabilježeni su u bolesnika u kliničkim ispitivanjima TOBI Podhalera (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kod propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom auditivnom ili vestibularnom disfunkcijom.

U bolesnika s bilo kojim dokazom auditivne disfunkcije, ili u onih s predisponirajućim rizikom, treba razmotriti audiološku obradu prije početka terapije TOBI Podhalerom.

Ako bolesnik prijavi tinitus ili gubitak sluha tijekom terapije TOBI Podhalerom, liječnik treba razmotriti upućivanje tog bolesnika na audiološku obradu.

Vidjeti također „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ u nastavku.

Nefrotoksičnost

Nefrotoksičnost je zabilježena kod primjene parenteralnih aminoglikozida. Nefrotoksičnost nije uočena tijekom kliničkih ispitivanja TOBI Podhalera. Potreban je oprez kod propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s potvrđenom ili suspektnom bubrežnom disfunkcijom. Potrebno je ocijeniti početnu bubrežnu funkciju. Vrijednosti uree i kreatinina treba ponovno provjeriti nakon svakih

6 dovršenih ciklusa terapije TOBI Podhalerom.

Vidjeti također dio 4.2 i „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ u nastavku.

Praćenje koncentracija tobramicina u serumu

U bolesnika s potvrđenom ili suspektnom auditivnom ili bubrežnom disfunkcijom potrebno je pratiti koncentracije tobramicina u serumu. Ako u bolesnika koji prima TOBI Podhaler dođe do ototoksičnosti ili nefrotoksičnosti, potrebno je prekinuti terapiju tobramicinom dok koncentracija u serumu ne padne ispod 2 µg/ml.

Koncentracija u serumu veća od 12 µg/ml povezana je s toksičnošću tobramicina pa je liječenje potrebno prekinuti ako koncentracija prijeđe tu razinu.

Koncentracija tobramicina u serumu smije se kontrolirati samo pomoću validiranih metoda. Ne preporučuje se uzimanje uzorka vađenjem krvi iz prsta zbog rizika od kontaminacije uzorka.

Bronhospazam

Bronhospazam koji može nastupiti nakon inhalacije lijekova zabilježen je u kliničkim ispitivanjima i uz primjenu TOBI Podhalera. Bronhospazam se mora liječiti na klinički primjeren način.

Prva se doza TOBI Podhalera mora dati pod nadzorom, nakon uporabe bronhodilatatora ako je to dio terapije koju bolesnik trenutačno prima. FEV1 se treba mjeriti prije i nakon inhalacije TOBI Podhalera.

Ako se utvrdi postojanje bronhospazma izazvanog terapijom, liječnik mora pažljivo ocijeniti premašuju li koristi od korištenja TOBI Podhalera rizike za bolesnika. Ako postoji sumnja na alergijsku reakciju, uzimanje TOBI Podhalera mora se prekinuti.

Kašalj

Kašalj je zabilježen uz primjenu TOBI Podhalera u kliničkim ispitivanjima. Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja, prašak inhalata TOBI Podhaler bio je povezan s većom prijavljenom stopom kašlja u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator (TOBI). Kašalj nije bio povezan s bronhospazmom. Veća je vjerojatnost da će djeca mlađa od 13 godina kašljati uslijed terapije TOBI

Podhalerom nego stariji ispitanici.

Ako postoje dokazi o kontinuiranom kašlju izazvanom terapijom TOBI Podhalerom, liječnik treba razmotriti odobrenu tobramicin otopinu za nebulizator kao alternativnu terapiju. Ako ne dođe do promjene u kašlju, potrebno je razmotriti druge antibiotike.

Hemoptiza

Hemoptiza je komplikacija kod cistične fibroze i učestalija je u odraslih osoba. Bolesnici s hemoptizom (>60 ml) bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja, pa ne postoje podaci o primjeni TOBI Podhalera u tih bolesnika. To se mora uzeti u obzir prije propisivanja TOBI Podhalera, budući da je prašak inhalata TOBI Podhaler bio povezan s višom stopom kašlja (vidjeti gore). Primjena TOBI Podhalera u bolesnika s klinički značajnom hemoptizom treba započeti ili nastaviti samo ako se smatra da koristi liječenja premašuju rizike od izazivanja daljnjeg krvarenja.

Druge mjere opreza

Bolesnike koji primaju istodobnu terapiju parenteralnim aminoglikozidom (ili bilo kojim lijekom koji utječe na bubrežno izlučivanje, kao što su diuretici) treba pratiti na klinički primjeren način uzimajući u obzir rizik od kumulativne toksičnosti. To uključuje praćenje koncentracija tobramicina u serumu. U bolesnika s predisponirajućim rizikom uzrokovanim prethodnom produljenom sistemskom terapijom aminoglikozidima moglo bi biti potrebno razmotriti bubrežne i audiološke pretrage prije početka terapije TOBI Podhalerom.

Vidjeti također „Praćenje koncentracije tobramicina u serumu“ gore.

Mora se oprezno postupati prilikom propisivanja TOBI Podhalera bolesnicima s poznatim ili suspektnim neuromuskularnim poremećajima kao što su mijastenija gravis ili Parkinsonova bolest. Aminoglikozidi mogu pogoršati mišićnu slabost zbog potencijalnog učinka na neuromuskularnu funkciju poput onog što ga izaziva kurare.

Razvoj P. aeruginosa rezistentnog na antibiotike i superinfekcija s drugim patogenima predstavljaju potencijalne rizike povezane s antibiotskom terapijom. U kliničkim ispitivanjima neki bolesnici koji su primali TOBI Podhaler pokazali su povećanje minimalnih inhibitornih koncentracija (MIK) aminoglikozida za testirane izolate P. aeruginosa. Uočena povišenja MIK-a velikim su dijelom bila reverzibilna tijekom razdoblja neuzimanja terapije.

Postoji teoretski rizik da bi bolesnici liječeni TOBI Podhalerom tijekom vremena mogli razviti izolate

P. aeruginosa otporne na intravenski tobramicin (vidjeti dio 5.1). Razvoj rezistencije tijekom inhalacijske terapije tobramicinom mogao bi ograničiti mogućnosti liječenja tijekom akutnih egzacerbacija; to se mora pratiti.

Podaci za različite dobne skupine

U 6-mjesečnom (3 ciklusa liječenja) ispitivanju TOBI Podhalera u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator, koje je uključivalo većinu odraslih bolesnika koji su imali iskustva s tobramicinom i kroničnu plućnu infekciju bakterijom P. aeruginosa, supresija gustoće P. aeruginosa u sputumu bila je slična u različitim dobnim grupama u obje skupine; međutim, povećanje u odnosu na početnu vrijednost FEV1 bilo je veće u mlađim dobnim grupama (6 - <20) nego u odrasloj grupi (20 godina i stariji) u obje terapijske skupine. Vidjeti također dio 5.1 za profil odgovora na TOBI Podhaler u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator. Odrasli bolesnici bili su skloniji učestalijim prekidima liječenja zbog manje podnošljivosti s TOBI Podhalerom nego s otopinom za nebulizator.

Vidjeti također dio 4.8.

Ako je kliničko pogoršanje stanja pluća očito, potrebno je razmotriti dodatnu ili drugu antipseudomonalnu terapiju.

Uočene koristi za plućnu funkciju i supresiju P. aeruginosa moraju se procijeniti u kontekstu bolesnikove tolerancije na TOBI Podhaler.

Sigurnost i djelotvornost nisu proučavane u bolesnika s forsiranim ekspiratornim volumenom u

1 sekundi (FEV1) <25% ili >75% predviđenog, ili u bolesnika koloniziranih bakterijom Burkholderia cepacia.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena ispitivanja interakcija s TOBI Podhalerom. Na temelju profila interakcije za tobramicin nakon intravenske primjene i aerosolom, istodobna i/ili sekvencijska primjena TOBI Podhalera ne preporučuje se s drugim lijekovima koji imaju nefrotoksičan ili ototoksičan potencijal.

Istodobna primjena TOBI Podhalera s diuretičkim spojevima (kao što su etakrinska kiselina, furosemid, urea ili intravenski manitol) se ne preporučuje. Takvi spojevi mogu pojačati toksičnost aminoglikozida time što povisuju koncentracije antibiotika u serumu i tkivima.

Vidjeti također informacije o prethodnoj i istodobnoj primjeni sistemskih aminoglikozida i diuretika u dijelu 4.4.

Drugi lijekovi za koje je zabilježeno da povećavaju potencijalnu toksičnost parenteralno primijenjenih aminoglikozida uključuju:

-amfotericin B, cefalotin, ciklosporin, takrolimus, polimiksini (rizik od povećane nefrotoksičnosti);

-spojeve koji sadržavaju platinu (rizik od povećane nefrotoksičnosti i ototoksičnosti);

-antikolinesteraze, botulinum toksin (neuromuskularni učinci).

U kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali TOBI Podhaler i nastavili uzimati alfa dornazu, bronhodilatatore, inhalacijske kortikosteroide i makrolide nisu pronađeni dokazi interakcija s tim lijekovima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o uporabi tobramicina primjenjenog putem inhalacije u trudnica. Ispitivanja tobramicina na životinjama nisu pokazala teratogene učinke (vidjeti dio 5.3). Međutim, aminoglikozidi mogu uzrokovati oštećenje ploda (npr. kongenitalnu gluhoću) kad se u trudnice postigne visoka sistemska koncentracija lijeka. Sistemska izloženost nakon inahalacije TOBI

Podhalera vrlo je niska, međutim TOBI Podhaler se ne smije koristiti tijekom trudnoće osim ako to nije neophodno, tj. kada koristi za majku premašuju rizike za plod. Bolesnice koje koriste TOBI Podhaler tijekom trudnoće, ili koje zatrudne dok uzimaju TOBI Podhaler, moraju biti obaviještene o potencijalnoj opasnosti za plod.

Dojenje

Tobramicin se izlučuje u majčino mlijeko nakon sistemske primjene. Količina tobramicina koja se izlučuje u majčino mlijeko u ljudi nakon primjene inhalacijom nije poznata, iako se procjenjuje da je vrlo niska s obzirom na nisku sistemsku izloženost. Zbog potencijalnog rizika od ototoksičnosti i nefrotoksičnosti u dojenčadi, mora se odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili liječenje TOBI Podhalerom, imajući u vidu važnost liječenja za majku.

Plodnost

Nije uočen nikakav utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki u ispitivanjima na životinjama nakon supkutane primjene (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

TOBI Podhaler ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave u glavnom aktivno kontroliranom kliničkom ispitivanju sigurnosti TOBI Podhalera u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator u bolesnika s cističnom fibrozom i infekcijom s P. aeruginosa bile su kašalj, produktivan kašalj, pireksija, dispneja, orofaringealna bol, disfonija i hemoptiza.

U placebom kontroliranom ispitivanju s TOBI Podhalerom, nuspojave za koje je zabilježena učestalost bila viša s TOBI Podhalerom nego s placebom bile su faringolaringealna bol, disgeuzija i disfonija.

Velika većina nuspojava zabilježenih s TOBI Podhalerom bila je blaga ili umjerena, a njihova težina nije se razlikovala između ciklusa ili između cijelog razdoblja ispitivanja i razdoblja inhalacije lijeka.

Tablični sažetak nuspojava

Nuspojave u Tablici 1 navedene su prema klasifikaciji organskih sustava MedDRA-e. Unutar svakog organskog sustava nuspojave su poredane po učestalosti, od najučestalijih prema manje učestalim. Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane od težih prema blažima. Uz to, za svaku je nuspojavu navedena i odgovarajuća kategorija učestalosti prema sljedećem načelu (CIOMS III): vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Učestalosti u Tablici 1 temelje se na stopi prijava iz aktivno kontroliranog ispitivanja.

Tablica 1 Nuspojave

Nuspojave

Kategorija učestalosti

 

 

Poremećaji uha i labirinta

 

Gubitak sluha

Često

Tinitus

Često

Krvožilni poremećaji

 

Hemoptiza

Vrlo često

Epistaksa

Često

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

Dispneja

Vrlo često

Disfonija

Vrlo često

Produktivan kašalj

Vrlo često

Kašalj

Vrlo često

Piskanje

Često

Šumovi

Često

Nelagoda u prsnom košu

Često

Kongestija nosa

Često

Bronhospazam

Često

Afonija

Često

Promjena boje ispljuvka

Nepoznato

Poremećaji probavnog sustava

 

Orofaringealna bol

Vrlo često

Povraćanje

Često

Proljev

Često

Nadražaj grla

Često

Mučnina

Često

Disgeuzija

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

 

Osip

Često

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

Mišićno-koštana bol u prsnom košu

Često

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

Pireksija

Vrlo često

Malaksalost

Nepoznato

Opis odabranih nuspojava

Kašalj je bio najučestalije zabilježena nuspojava u oba klinička ispitivanja. Međutim, nije bila uočena nikakva povezanost u bilo kojem kliničkom ispitivanju između incidencije bronhospazma i kašlja.

U aktivno kontroliranom ispitivanju obavljeno je audiološko testiranje u odabranim centrima u otprilike četvrtine ispitivane populacije. Četiri su bolesnika u terapijskoj skupini koja je primala TOBI Podhaler doživjela značajan gubitak sluha koji je bio prolazan u tri bolesnika, a trajan u jednog bolesnika.

U aktivno kontroliranom otvorenom ispitivanju bolesnici u dobi od 20 i više godina češće su prekidali liječenje TOBI Podhalerom nego otopinom za nebulizator; prekidi uzrokovani štetnim događajima odnosili su se na oko polovinu prekida kod svake formulacije. U djece mlađe od 13 godina prekidi su bili učestaliji u skupini koja je primala TOBI otopinu za nebulizator, dok su među bolesnicima u dobi od 13 do 19 godina stope prekida bile slične za obje formulacije.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka, putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nuspojave specifično povezane s predoziranjem TOBI Podhalerom nisu utvrđene. Najveća podnošljiva dnevna doza TOBI Podhalera nije ustanovljena. Koncentracije tobramicina u serumu mogu pomoći u praćenju predoziranja. U slučaju znakova akutne toksičnosti, preporučuje se hitno prekidanje primjene TOBI Podhalera i ispitivanje bubrežne funkcije. U slučaju nenamjerne peroralne ingestije TOBI Podhaler kapsula, mala je vjerojatnost toksičnosti budući da se tobramicin slabo apsorbira iz intaktnog gastrointestinalnog trakta. Hemodijaliza može pomoći kod uklanjanja tobramicina iz tijela.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antibakterijski lijekovi za sistemsku primjenu, Aminoglikozidni antibakterijski lijekovi, ATK oznaka: J01GB01

Mehanizam djelovanja

Tobramicin je aminoglikozidni antibiotik proizveden pomoću Streptomyces tenebrarius. Djeluje prvenstveno tako da ometa sintezu proteina, što dovodi do promjene propusnosti stanične membrane, progresivnog prekida stanične ovojnice i konačno do smrti stanice. U koncentracijama koje su jednake ili malo veće od inhibitornih koncentracija djeluje baktericidno.

Granice osjetljivosti

Ustanovljene granice osjetljivosti za parenteralnu primjenu tobramicina ne odgovaraju onima kod primjene lijeka aerosolom.

Sputum kod cistične fibroze pokazuje inhibitorno djelovanje na lokalnu biološku aktivnost inhalacijskih aminoglikozida. Zbog toga za supresiju P. aeruginosa koncentracije tobramicina u sputumu nakon inhalacije moraju biti oko deset puta iznad minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ili više. U aktivno kontroliranom ispitivanju najmanje 89% bolesnika imalo je izolate P. aeruginosa s MIK-ovima koji su bili najmanje 15 puta niži od srednje koncentracije u sputumu nakon doze, kako na početku ispitivanja tako i na kraju trećeg ciklusa aktivne terapije.

Osjetljivost

U nedostatku konvencionalnih granica osjetljivosti kod inhalacijske primjene, moraju se primijeniti mjere opreza kod definiranja organizama kao osjetljivih ili neosjetljivih na inhalirani tobramicin.

Klinički značaj promjena MIK-ova tobramicina za P. aeruginosa nije jasno utvrđen u liječenju bolesnika s cističnom fibrozom. Klinička ispitivanja s inhalacijskom otopinom tobramicina (TOBI) pokazala su malo povećanje u minimalnim inhibitornim koncentracijama tobramicina, amikacina i gentamicina za testirane izolate P. aeruginosa. U otvorenim produžecima, svakih dodatnih 6 mjeseci liječenja rezultiralo je postupnih povećanjima, po veličini sličnim onima koja su primijećena u 6- mjesečnim placebom kontroliranim ispitivanjima.

Rezistencija na tobramicin uključuje različite mehanizme. Glavni mehanizmi rezistencije su izbacivanje lijeka i inaktivacija lijeka modificirajućim enzimima. Jedinstvene karakteristike kroničnih infekcija P. aeruginosa u bolesnika s CF-om, kao što su anaerobni uvjeti i visoka učestalost genetskih mutacija, također bi mogle biti važni čimbenici za smanjenu osjetljivost P. aeruginosa u bolesnika s CF-om.

Na osnovi in vitro podataka i/ili iskustava iz kliničkih ispitivanja, može se očekivati sljedeća osjetljivost organizama povezanih s plućnim infekcijama kod CF-a na TOBI Podhaler:

Osjetljivi

Pseudomonas aeruginosa

 

Haemophilus influenzae

 

Staphylococcus aureus

Neosjetljivi

Burkholderia cepacia

 

Stenotrophomonas maltophilia

 

Alcaligenes xylosoxidans

Kliničko iskustvo

Program faze III kliničkog razvoja TOBI Podhalera sastojao se od dva ispitivanja i 612 liječenih bolesnika s kliničkom dijagnozom CF-a, potvrđenom kvantitativnom pilokarpinskom iontoforezom za određivanje klorida u znoju ili dobro karakteriziranim mutacijama koje uzrokuju bolest u svakom genu za cistično-fibrozni transmembranski regulator provodljivosti (CFTR), ili abnormalnim električnim potencijalom nosne sluznice karakterističnim za CF.

U placebom kontroliranom ispitivanju bolesnici su imali 6 - ≤22 godina uz FEV1 na probiru između

25% i 84% od predviđenih normalnih vrijednosti za svoju dob, spol i visinu na temelju Knudsonovih kriterija. U aktivno kontroliranim ispitivanjima svi su bolesnici imali >6 godina (raspon 6-66 godina) uz FEV1 na probiru između 24% i 76% od predviđene vrijednosti. Uz to, svi su bolesnici bili zaraženi bakterijom P. aeruginosa što je dokazano pozitivnom kulturom sputuma ili grla (ili bronhoalveolarnom lavažom) u roku od 6 mjeseci prije probira, te u kulturi sputuma uzetoj na posjetu za probir.

U randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju TOBI Podhaler 112 mg (4 x 28 mg kapsule) primjenjivao se dvaput na dan, tijekom tri ciklusa od po 28 dana uzimanja terapije te 28 dana neuzimanja terapije (ukupno razdoblje liječenja od 24 tjedna). Bolesnici koji su bili randomizacijom dodijeljeni u placebo terapijsku skupinu primali su placebo tijekom prvog terapijskog ciklusa, te TOBI Podhaler u naredna dva ciklusa. Bolesnici u ovom ispitivanju nisu bili izloženi inhalacijskom tobramicinu najmanje 4 mjeseca prije početka ispitivanja.

TOBI Podhaler je značajno poboljšao plućnu funkciju u usporedbi s placebom, što je bilo vidljivo iz relativnog povećanja u postotku predviđenog FEV1 za oko 13% nakon 28 dana liječenja. Poboljšanja plućne funkcije postignuta tijekom prvog ciklusa liječenja održala su se tijekom naredna dva ciklusa liječenja TOBI Podhalerom.

Kada su bolesnici u placebo terapijskoj skupini prešli s placeba na TOBI Podhaler na početku drugog ciklusa liječenja, doživjeli su slično poboljšanje u odnosu na početnu vrijednost u postotku predviđenog FEV1. Liječenje TOBI Podhalerom tijekom 28 dana rezultiralo je statistički značajnim smanjenjem gustoće P. aeruginosa u sputumu (srednja razlika s placebom oko 2,70 log10 jedinica koje tvore kolonije/CFU (eng. colony forming unit)).

U drugom otvorenom multicentričnom ispitivanju bolesnici su primali terapiju ili TOBI Podhalerom (112 mg) ili tobramicin 300 mg/5 ml otopinom za nebulizator (TOBI), uz primjenu dvaput na dan kroz tri ciklusa. Većina bolesnika bili su odrasle osobe s kroničnom plućnom infekcijom P. aeruginosa koji su već imali iskustva s tobramicinom.

Liječenje TOBI Podhalerom i tobramicin 300 mg/5 ml otopinom za nebulizator (TOBI) rezultiralo je relativnim povećanjem od početne vrijednosti do 28. dana trećeg ciklusa terapije u postotku predviđenog FEV1 od 5,8% odnosno 4,7%. Poboljšanje u postotku predviđenog FEV1 bilo je numerički veće u terapijskoj skupini koja je uzimala TOBI Podhaler i bilo je statistički neinferiorno u odnosu na TOBI otopinu za nebulizator. Iako su poboljšanja plućne funkcije u ovom ispitivanju bila manja, to se objašnjava prethodnom izloženošću ove populacije bolesnika liječenju s inhalacijskim tobramicinom. Više od polovice bolesnika i u terapijskoj skupini koja je primala TOBI Podhaler i u skupini koja je primala TOBI otopinu za nebulizator primilo je nove (dodatne) antipseudomonalne antibiotike (64,9% odnosno 54,5%, razlika se sastojala uglavnom od peroralne primjene ciproflaksacina). Udjeli bolesnika kojima je bila potrebna hospitalizacija zbog respiratornih događaja bili su 24,4% s TOBI Podhalerom i 22,0% s TOBI otopinom za nebulizator.

Uočena je razlika u odgovoru FEV1 prema dobi. U bolesnika u dobi od <20 godina, povećanje od početne vrijednosti postotka predviđenog FEV1 bilo je veće: 11,3% za TOBI Podhaler i 6,9% za otopinu za nebulizator nakon 3 ciklusa. Opažen je numerički niži odgovor bolesnika u dobi

≥20 godina: promjena od početnog FEV1 opažena u bolesnika u dobi od ≥20 godina bila je manja (0,3% s TOBI Podhalerom i 0,9% s TOBI otopinom za nebulizator.

Nadalje, postignuto je poboljšanje od 6% u postotku predviđenog FEV1 u oko 30% odraslih bolesnika u skupini koja je primala TOBI Podhaler u odnosu na 36% onih koji su primali TOBI otopinu za nebulizator.

Liječenje TOBI Podhalerom tijekom 28 dana rezultiralo je statistički značajnim smanjenjem gustoće

P. aeruginosa u sputumu (-1,61 log10 CFUs), a isto je vrijedilo i za otopinu za nebulizator (-0,77 log10

CFUs). Supresija gustoće P. aeruginosa u sputumu bila je slična uz svim dobnim grupama u obje skupine. U oba ispitivanja postojao je trend oporavka gustoće P. aeruginosa nakon razdoblja od 28 dana neuzimanja terapije, koji se obrnuo nakon dodatnih 28 dana uzimanja terapije.

U aktivno kontroliranom ispitivanju primjena doze TOBI Podhalera bila je brža uz srednju vrijednost razlike od otprilike 14 minuta (6 minuta u odnosu na 20 minuta s otopinom za nebulizator).

Praktičnost i općenito zadovoljstvo liječenjem prema prijavama bolesnika (prikupljenima kroz upitnike za bolesnike o ishodima) bili su dosljedno viši s TOBI Podhalerom u usporedbi s tobramicin otopinom za nebulizator u svakom ciklusu.

Za rezultate sigurnosti vidjeti 4.8.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka TOBI Podhaler u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju plućne infekcije uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa/kolonizacije u bolesnika s cističnom fibrozom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Očekuje se da će sistemska izloženost tobramicinu nakon inhalacije TOBI Podhalera u prvom redu biti iz inhaliranog dijela lijeka, budući da se tobramicin ne apsorbira u značajnoj mjeri kada se primjenuje peroralnim putem.

Koncentracije u serumu

Nakon inhalacije jednokratne doze od 112 mg (4 x 28 mg kapsule) TOBI Podhalera u bolesnika s cističnom fibrozom, maksimalna koncentracija tobramicina u serumu (Cmax) bila je 1,02 ± 0,53 μg/ml

(srednja vrijednost ± SD) a medijan vremena do postizanja vršne koncentracije (Tmax) bio je jedan sat. Za usporedbu, nakon inhalacije jednokratne doze tobramicin 300 mg/5 ml otopine za nebulizator (TOBI), Cmax je bio 1,04 ± 0,58 µg/ml, a medijan Tmax bio je jedan sat. Razmjer sistemske izloženosti (AUC) bio je također sličan za dozu od 112 mg TOBI Podhalera i za dozu od 300 mg tobramicin otopine za nebulizator. Na kraju 4-tjednog ciklusa doziranja TOBI Podhalera (112 mg dvaput na dan), maksimalna koncentracija tobramicina u serumu 1 sat nakon doze bila je 1,99 ± 0,59 µg/ml.

Koncentracije u sputumu

Nakon inhalacije jednokratne doze od 112 mg (4 x 28 mg kapsule) TOBI Podhalera u bolesnika s cističnom fibrozom, Cmax tobramicina u sputumu bio je 1047 ± 1080 µg/g (srednja vrijednost ± SD). Za usporedbu, nakon inhalacije jednokratne doze od 300 mg tobramicin otopine za nebulizator (TOBI), Cmax u sputumu bio je 737,3 ± 1028,4 µg/g. Varijabilnost farmakokinetičkih parametara bila je viša u sputumu nego u serumu.

Distribucija

Analiza populacijske farmakokinetike za TOBI Podhaler u bolesnika s cističnom fibrozom procijenila je prividni volumen distribucije tobramicina u središnjem odjeljku na 84,1 litru za tipičnog bolesnika s CF-om. Iako se pokazalo da se volumen mijenja s indeksom tjelesne mase (BMI) i plućnom funkcijom

(kao FEV1% predviđenog), simulacije temeljene na modelu pokazale su da na vršne (Cmax) i najniže (Ctrough) koncentracije nisu znatno utjecale promjene BMI-ja ili plućne funkcije.

Biotransformacija

Tobramicin se ne metabolizira i prvenstveno se izlučuje nepromijenjen u mokraću.

Eliminacija

Tobramicin se eliminira iz sistemske cirkulacije u prvom redu glomerularnom filtracijom nepromijenjenog spoja. Prividni terminalni poluvijek tobramicina u serumu nakon inhalacije jednokratne doze od 112 mg TOBI Podhalera bio je otprilike 3 sata u bolesnika s cističnom fibrozom i u skladu s poluvijekom tobramicina nakon inhalacije tobramicin 300 mg/5 ml otopine za nebulizator (TOBI).

Analiza populacijske farmakokinetike za TOBI Podhaler u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 do 66 godina procijenila je prividni klirens tobramicina iz seruma na 14 litara/h. Ta analiza nije pokazala farmakokinetičke razlike povezane sa spolom ili dobi.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ukazuju da glavnu opasnost za ljude, na temelju ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti ili reproduktivne toksičnosti, predstavljaju bubrežna toksičnost i ototoksičnost. Toksičnost se općenito opaža pri višim sistemskim razinama tobramicina od onih koje se postižu inhalacijom u preporučenoj kliničkoj dozi.

Ispitivanja kancerogenosti s inhalacijskim tobramicinom ne ukazuju na povećanu incidenciju bilo koje vrste tumora. Tobramicin nije pokazao genotoksičan potencijal u nizu testova genotoksičnosti.

Nisu provedena ispitivanja toksičnosti inhalacijskog tobramicina na reproduktivnu funkciju. Međutim, potkožna primjena tobramicina tijekom organogeneze nije bila teratogena ili embriotoksična. Vrlo toksične doze za majku kod ženki kunića (tj. nefrotoksičnost) vode do spontanih pobačaja i smrti. Na temelju podataka prikupljenih u ispitivanjima na životinjama, rizik od toksičnosti (npr. ototoksičnosti) za vrijeme prenatalne izloženosti lijeku ne može se isključiti.

Supkutana primjena tobramicina nije utjecala na reproduktivno ponašanje ili uzrokovala narušavanje plodnosti u ženki ili mužjaka štakora.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Sadržaj kapsule

1,2-distearoil-sn-glicero-3-fosfokolin (DSPC) kalcijev klorid

sulfatna kiselina (za podešavanje pH)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

3 godine

Bacite uređaj Podhaler i njegov spremnik tjedan dana nakon prve uporabe.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

TOBI Podhaler kapsule uvijek se moraju čuvati u blisteru radi zaštite od vlage te izvaditi tek neposredno prije primjene.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Tvrde kapsule pakirane su u PVC/PA/Al/PVC- PET/Al blisterima.

Podhaler inhalator i spremnik za njegovo čuvanje napravljeni su od plastičnih materijala

(polipropilen).

TOBI Podhaler pakiran je u mjesečnim pakiranjima koja sadrže 4 tjedne kutije i rezervni inhalator Podhaler u svom spremniku. Svaka tjedna kutija sadrži 56 x 28 mg kapsula (7 blistera s 8 kapsula po blisteru), i uređaj Podhaler u svom spremniku.

Veličine pakiranja:

56 kapsula i 1 inhalator

224 (4 x 56) kapsula i 5 inhalatora (mjesečno višestruko pakiranje)

448 (8 x 56) kapsula i 10 inhalatora (2 x mjesečno višestruko pakiranje zamotano u foliju)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

U uređaju Podhaler smiju se koristiti samo TOBI Podhaler kapsule. Ne smije se koristiti nijedan drugi inhalator.

TOBI Podhaler kapsule moraju se uvijek čuvati u blisteru (kartici s kapsulama) i izvaditi tek neposredno prije primjene. Svaki uređaj Podhaler i njegov spremnik koriste se sedam dana, a zatim se moraju baciti i zamijeniti. Čuvajte uređaj Podhaler u njegovom čvrsto zatvorenom spremniku kada se ne koristi.

Osnovne upute za uporabu navedene su u nastavku, a podrobnije upute dostupne su u uputi o lijeku.

1.Operite i dobro osušite ruke.

2.Neposredno prije primjene izvadite uređaj Podhaler iz spremnika. Kratko pregledajte inhalator kako biste provjerili da nije oštećen ili prljav.

3.Držeći tijelo inhalatora, odvijte i maknite nastavak za usta s tijela inhalatora. Odložite nastavak za usta sa strane na čistu, suhu površinu.

4.Razdvojite jutarnje i večernje doze iz kartice s kapsulama.

5.Skinite foliju s kartice s kapsulama kako biste otkrili jednu TOBI Podhaler kapsulu i izvadili je iz kartice.

6.Odmah umetnite kapsulu u komoru inhalatora. Vratite nastavak za usta i čvrsto ga navijte dok se ne zaustavi. Pazite da ga ne navijete prečvrsto.

7.Da biste probušili kapsulu, držite inhalator s nastavkom za usta okrenutim prema dolje, čvrsto pritisnite tipku palcem do kraja i zatim otpustite tipku.

8.Potpuno izdahnite dalje od inhalatora.

9.Postavite usne tako da njima čvrsto obujmite nastavak za usta. Duboko udahnite prašak jednim kontinuiranim udisajem.

10.Izvadite inhalator iz usta i držite dah otprilike 5 sekundi, a zatim normalno izdahnite dalje od inhalatora.

11.Nakon nekoliko normalnih udisaja i izdisaja dalje od inhalatora, obavite drugu inhalaciju iz iste kapsule.

12.Odvijte nastavak za usta i izvadite kapsulu iz komore.

13.Provjerite upotrijebljenu kapsulu. Trebala bi biti probušena i prazna.

Ako je kapsula probušena, ali još uvijek sadrži nešto praška, vratite je u inhalator i napravite još dvije inhalacije iz kapsule. Ponovno provjerite kapsulu.

Ako izgleda da kapsula nije probušena, vratite je u inhalator, čvrsto pritisnite tipku do kraja i napravite još dvije inhalacije iz kapsule. Nakon toga, ako je kapsula još uvijek puna i izgleda kao da nije probušena, zamijenite inhalator rezervnim i pokušajte ponovo.

14.Bacite praznu kapsulu.

15.Ponovite, počevši od 5-og koraka, za preostale tri kapsule koje su dio doze.

16.Postavite nastavak za usta i čvrsto ga navijte dok se ne zaustavi. Kada je inhalirana puna doza (4 kapsule), obrišite nastavak za usta čistom, suhom krpicom.

17.Vratite inhalator natrag u spremnik i čvrsto ga zatvorite. Inhalator se nikada ne smije prati vodom.

Vidjeti također dio 4.2.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/10/652/001-003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 20.srpnja 2011.

Datum posljednje obnove:

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept