Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tolucombi (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - C09DA07

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTolucombi
ATK šifraC09DA07
Tvartelmisartan / hydrochlorothiazide
ProizvođačKrka, d.d., Novo mesto

1.NAZIV LIJEKA

Tolucombi 40 mg/12,5 mg tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 40 mg telmisartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 57 mg laktoze (u obliku hidrata) i 147,04 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

40 mg/12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do gotovo bijela ili ružičasto- bijela na jednoj strani te ružičasto mramorirana na suprotnoj strani, veličine 15 mm x 7 mm.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Tolucombi kombinacija fiksne doze (40 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida) indicirana je kod odraslih bolesnika čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Tolucombi je namijenjen bolesnicima čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija individualnih doza sa svakom od dvaju komponenata prije prelaska na kombinaciju fiksnih doza. Kada je to klinički odgovarajuće, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

-Tolucombi 40 mg/12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira telmisartanom od 40 mg.

-Tolucombi 80 mg/12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira telmisartanom od 80 mg.

Posebne populacije:

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije doza lijeka Tolucombi ne smije prelaziti 40 mg/12,5 mg jedanput dnevno. Tolucombi nije indiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđeni sigurnost i djelotvornost lijeka Tolucombi kod djece i adolescenata do 18 godina starosti. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Tolucombi tablete namijenjene su jednokratnoj dnevnoj primjeni kroz usta te se moraju uzimati s tekućinom, sa ili bez hrane.

4.3Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je hidroklorotiazid derivat sulfonamida).

-Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

-Teško oštećenje jetrene funkcije.

-Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).

-Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istodobna primjena lijeka Tolucombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). 4.4 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen profil sigurnosti u primjeni tijekom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistom receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, prema potrebi, započeti sa drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetrene funkcije

Tolucombi ne smije se davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. Kod takvih bolesnika očekuje se smanjeni jetreni klirens za telmisartan.

Nadalje, Tolucombi se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu dovesti do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva s lijekom Tolucombi kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrežne funkcije i presađen bubreg

Tolucombi se ne smije primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina

<30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo glede primjene lijeka Tolucombi kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Iskustvo s lijekom Tolucombi je skromno kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze, kod bolesnika koji imaju smanjen volumen i/ili natrij zbog snažne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene lijeka Tolucombi.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.”

Ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija ovise uglavnom o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili oni s postojećom bubrežnom bolesti, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom ili rijetko akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Tolucombi.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je poseban oprez kod bolesnika koji pate od aortalne i mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok kod dijabetičkih bolesnika podvrgnutih inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se kod ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom, međutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u lijeku Tolucombi, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. Može doći do pojave hiperuricemije ili manifestacije gihta kod pojedinih bolesnika liječenih tiazidima.

Neravnoteža elektrolita

Kao kod svih bolesnika liječenih diureticima, serumski elektroliti se moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeđ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

-Hipokalemija

Iako se hipokalemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može reducirati hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalemije veći je kod bolesnika s cirozom jetre, kod bolesnika koji su imali snažnu diurezu, kod onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i kod bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

-Hiperkalemija

Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT1) putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi, može doći do pojave hiperkalemije. Iako klinički značajna hiperkalemija nije zabilježena uz Tolucombi, rizični faktori za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca te dijabetes melitus. Ako se uz Tolucombi istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).

-Hiponatremija i hipokloremična alkaloza

Ne postoje dokazi da Tolucombi smanjuje ili sprječava hiponatremiju induciranu diureticima. Deficit klorida je općenito blag te obično ne zahtijeva liječenje.

-Hiperkalcemija

Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom te izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisustva poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

-Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol i laktoza hidrat

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat i sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze i/ili s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Etničke razlike

Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka kod ljudi crne rase nego kod ljudi koji nisu crne rase, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih razina renina kod populacije crne rase s hipertenzijom.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, pretjerano sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Općenito

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti kod bolesnika s ili bez anamneze alergija ili bronhalne astme, ali su izglednije kod bolesnika s takvom anamnezom.

Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno je s primjenom tiazidskih diuretika, uključujući hidroklorotiazid.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkratičnu reakciju uzrokujući akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene

oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene hidroklorotiazida. Ako intraokularni tlak ostane nekontroliran, možda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Čimbenici rizika razvoja akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Litij

Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin. Rijetki slučajevi također su zabilježeni uz antagoniste receptora angiotenzina II (uključujući Tolucombi). Istodobna primjena litija i lijeka Tolucombi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.

Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilna kiselina i derivati) Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak hidroklorotiazida na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin ili drugi lijekovi kao što je heparin natrij)

Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG kada se Tolucombi uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.

-skupina Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

-skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

-neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupima aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan istodobno primjenjivao s digoksinom, uočen je porast medijana kod vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) te kod najniže koncentracije (20%). Kod početka primjene, prilagodbe doze i prekida primjene telmisartana, pratite razine digoksina kako bi održali razine unutar terapijskog raspona.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i

smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)

Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s hidroklorotiazidom.

Kolestiramin i kolestipol smole

Apsorpcija hidroklorotiazida narušava se prisustvom smola anionske izmjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu reducirati diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika te antihipertenzivni učinak antagonista receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito kod starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja, do 2,5 puta, u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može se smanjiti.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)

Učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja može se potencirati hidroklorotiazidom.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijeve soli

Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija, moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagođavati doziranje kalcija.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida može se pojačati tiazidima.

Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu reducirati renalnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće potenciranje hipotenzivnih učinaka svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući telmisartan, sa sljedećim lijekovima: baklofen, amifostin. Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati alkoholom, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki dokaz, s obzirom na rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće, nije konačan. Ipak, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku uz antagoniste receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utemeljen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, prema potrebi, početi sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, kašnjenje osifikacije lubanje) kao i neonatalnu toskičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II moraju se pažljivo promatrati radi hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo uz hidroklorotiazid tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dostatne. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u esencijalnoj hipertenziji kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.

Dojenje

S obzirom da ne postoje raspoloživi podaci u vezi primjene lijeka Tolucombi tijekom dojenja, Tolucombi se ne preporučuje te se preferiraju zamjenski lijekovi s utemeljenijim profilima sigurnosti tijekom dojenja, osobito u slučaju novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se Tolucombi primjenjuje tijekom dojenja, mora se primjeniti najniža moguća doza.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni učinci telmisartana i hidroklorotiazida na mušku i žensku plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kada se upravlja vozilima ili strojevima mora se imati na umu da se tijekom antihipertenzivnog liječenja, npr. lijekom Tolucombi, mogu povremeno pojaviti omaglica ili omamljenost.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća prijavljena nuspojava je omaglica. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).

Ukupna incidencija nuspojava prijavljenih uz Tolucombi usporediva je s onima prijavljenima uz sami telmisartan u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima koja uključuju 1471 bolesnika randomiziranih za dobivanje telmisartana i hidroklorotiazida (835) ili samog telmisartana (636). Utjecaj doza na nuspojave nije utvrđen te one nisu pokazale korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u svim kliničkim ispitivanjima i one koje se češće javljaju (p ≤ 0,05) uz kombinaciju telmisartana i hidroklorotiazida nego uz placebo prikazane su u nastavku i klasificirane prema organskim sustavima. Nuspojave za koje se zna da se pojavljuju sa svakom komponentom zasebno, ali nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima mogu se pojaviti tijekom liječenja lijekom Tolucombi.

Nuspojave su klasificirane po učestalosti koristeći sljedeću podjelu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

 

Rijetko:

bronhitis, faringitis i sinusitis

Poremećaji imunološkog sustva

Rijetko:

egzarcebacija ili aktivacija sistemskog lupus eritematozusa1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hipokalemija

Rijetko:

hiperuricemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: anksioznost

Rijetko: depresija

Poremećaji živčanog sustava

Često:

omaglica

Manje često:

sinkopa, parestezija

Rijetko:

nesanica, poremećaji spavanja

Poremećaji oka

 

Rijetko:

poremećaj vida, zamućeni vid

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često: tahikardija, aritmije

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

dispneja

Rijetko:

respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)

Poremećaji probavnog sustava

Manje često:

proljev, suha usta, flatulencija

Rijetko:

bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre2

Rijetko:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: angioedem (također s fatalnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

bol u leđima, spazmi mišića, mialgija

Rijetko:

artralgija, grčevi mišića, bol u udovima

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

bol u prsištu

Rijetko:

bolest nalik gripi, bol

Pretrage

 

Manje često:

povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

Rijetko:

povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene vrijednosti kreatin

 

fosfokinaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima

1Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

2Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Dodatne informacije o individualnim komponentama

Nuspojave prethodno prijavljene s jednom od individualnih komponenti mogu biti potencijalne nuspojave lijeka Tolucombi, čak iako nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima ovoga lijeka.

Telmisartan:

Nuspojave su se pojavljivale s istom učestalošću kod osoba liječenih placebom i telmisartanom.

Ukupna incidencija nuspojava prijavljenih uz telmisartan (41,4%) obično je bila usporediva s placebom (43,9%) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Sljedeće nuspojave lijeka navedene u nastavku prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja na bolesnicima liječenim telmisartanom zbog hipertenzije ili na bolesnicima od 50 i više godina starosti s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Infekcije i infestacije

Manje često:

infekcije gornjeg dišnog sustava, infekcije mokraćnog sustava uključujući

 

cistitis

Rijetko:

sepsa uključujući fatalan ishod3

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:

anemija

Rijetko:

eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

preosjetljivost, anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hiperkalemija

Rijetko:

hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetesom)

Srčani poremećaji

 

Manje često:

bradikardija

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko: somnolencija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

kašalj

Vrlo rijetko:

intersticijska bolest pluća3

Poremećaji probavnog sustava

Rijetko:

nelagoda u želucu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: ekcem, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko: artroza, bol u tetivama

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: oštećenje bubrežne fukcije (uključujući akutno zatajenje bubrega)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: astenija

Pretrage

Rijetko:

sniženi hemoglobin

3 Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid može uzrokovati ili pogoršati hipovolemiju što može dovesti do neravnoteže elektrolita (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave nepoznate učestalosti prijavljene uz primjenu samog hidroklorotiazida uključuju:

Infekcije i infestacije

Nepoznato: sijaloadenitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato: aplastična anemija, hemolitička anemija, zatajenje koštane srži, leukopenija,

neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktičke reakcije, preosjetljivost

Endokrini poremećaji

Nepoznato: neodgovarajuća kontrola dijabetes melitusa

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: anoreksija, smanjeni apetit, neravnoteža elektrolita, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: nemir

Poremećaji živčanog sustava

Nepoznato: ošamućenost

Poremećaji oka

Nepoznato: ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog kuta

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: pankreatitis, nelagoda u želucu

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato: hepatocelularna žutica, kolestatska žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: sindrom nalik na lupus, reakcije fotoosjetljivosti, vaskulitis kože, toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Nepoznato: slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: intersticijski nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Nepoznato: pireksija

Pretrage

Nepoznato: povišeni trigliceridi

Opis izabranih nuspojava

Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre

Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva u razdoblju nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se među japanskom populacijom. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS primijećena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom. Događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su iz iskustva tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, a u vremenskoj su vezi s unosom telmisartana. Međutim, uzročno-posljedična veza nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi predoziranja telmisartanom u ljudi. Stupanj do kojeg se hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija. Također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povraćanje, povišene razine serumskog kreatinina i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje hidroklorotiazidom je povezano s deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Liječenje

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Bolesnik se mora pomno pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnik se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena mora biti brza.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II s diureticima, ATK oznaka: C09DA07.

Tolucombi je kombinacija antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana, i tiazidskog diuretika, hidroklorotiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivni antihipertenzivni učinak koji snižava krvni tlak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno. Tolucombi jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i ujednačenog sniženja krvnog tlaka u rasponu terapijskih doza.

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist podtip 1 receptora angiotenzina II (AT1). Telmisartan premješta angiotenzin II s vrlo velikim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelomičnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru. Telmisartan selektivno veže AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti učinak njihove moguće prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju putem telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također degradira bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje nuspojava posredovanih bradikininom.

Doza od 80 mg telmisartana primjenjena u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti inhibira povišenje krvnog tlaka uzrokovano angiotenzinom II. Inhibitorski učinak se održava tijekom 24 sata i može se izmjeriti još uvijek do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postupno postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog tlaka se općenito postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom dugotrajnog liječenja. Antihipertenzivni učinak zadržava se neprekidno tijekom 24 sata nakon doziranja te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kao što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka. Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom učinku i neposredno prije sljedeće doze (omjer između najnižih i vršnih vrijednosti neprekidno iznad 80% nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim studijama).

Kod bolesnika s hipertenzijom telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak bez utjecaja na puls. Antihipertenzivna djelotvornost telmisartana usporediva je s djelotvornošću drugih lijekova koji spadaju u druge skupine antihipertenzivnih lijekova (pokazano u kliničkim studijama koje uspoređuju telmisartan s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o rebound hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih kojima su davani inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin u kliničkim ispitivanjima koja izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET ispitivanje – (Tekuće globalno ispitivanje ishoda monoterapije telmisartana i kombinacije telmisartana s ramiprilom – engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) je usporedilo učinke telmisartana, ramiprila te kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode na 25 620 bolesnika u dobi od 55 i više godina s anamnezom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA-e, periferne arterijske bolesti, ili dijabetus melitusa tipa 2 popraćenog dokazom o oštećenju perifernih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijevog ventrikula, makro- ili mikroalbuminurija), a koji su predstavljali populaciju pod rizikom za kardiovaskularne događaje.

Bolesnici su randomizirani u jednu od sljedećih triju ispitivanih skupina: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), te su bili praćeni u prosječnom trajanju promatranja od 4.5 godina.

Telmisartan je pokazao sličan učinak kao i ramipril u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkata miokarda, nefatalnog moždanog udara, ili hospitalizacije zbog kongestivnog zatajenja srca. Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupini na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Omjer rizika za telmisartan naspram ramiprila bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (za neinferiornost) = 0,0019 na margini od 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka bila je 11,6 % među bolesnicima liječenih telmisartanom i 11,8 % među bolesnicima liječenih ramiprilom.

Otkriveno je da telmisartan ima sličnu učinkovitost kao i ramipril u unaprijed određenom sekundarnom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (za neinferiornost) = 0,0004], što je bio primarni ishod u referentnoj studiji HOPE (studija procjene prevencije ishoda povezanih sa srcem – engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), a koja je ispitivala učinak ramiprila u usporedbi s placebom.

U TRASCEND ispitivanju su randomizirani bolesnici s nepodnošljivošću na ACE inhibitore, a s inače sličnim kriterijima uključivanja kao i u ONTARGET ispitivanju, na skupinu koja je primala telmisartan 80 mg (n = 2954) i skupinu koja je primala placebo (n = 2972), koji su u obje skupine davani povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja bilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u incidenciji primarnog kompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) [15,7 % u skupini na telmisartanu i 17,0 % u skupini na placebu, s omjerom rizika od 0,92 (95 %

CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Postojao je dokaz pozitivnih učinaka telmisartana u usporedbi s placebom u unaprijed određenom sekundarnom kompozitnom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nije bilo dokaza pozitivnih učinaka na kardiovaskularnu smrtnost (omjer rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašalj i angioedem su bili rjeđe prijavljivani kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod bolesnika liječenih ramiprilom dok je hipotenzija bila češće prijavljivana uz telmisartan.

Kombinacija telmisartana s ramiprilom nije imala dodatne pozitivne učinke u odnosu na monoterapiju ramiprila ili monoterapiju telmisartana, a KV smrtnost i smrtnost svih uzroka bile su brojčano veće uz kombinaciju. Nadalje, došlo je do značajno veće incidencije hiperkalemije, zatajenja bubrega, hipotenzije i sinkope u skupini liječenoj kombinacijom. Stoga se ovoj populaciji ne preporučuje primjena kombinacije telmisartana i ramiprila.

U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) provedenom na bolesnicima od 50 i više godina starosti, koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidencija slučajeva fatalne sepse je povećana za bolesnike koji su uzimali telmisartan (0,33 %) u odnosu na bolesnike na placebu (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Primijećena povećana stopa pojavnosti sepse povezana s primjenom telmisartana može biti zbog ili slučajnog otkrića ili nekog mehanizma koji za sada nije poznat.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi imaju učinak na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući ekskreciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida reducira volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata urinom te smanjenjem kalija u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sustava renin-angiotenzin-aldosteron istodobna primjena telmisartana ima tendenciju poništavanja gubitka kalija povezanog s ovim diureticima. Uz hidroklorotiazid početak diureze javlja se za 2 sata, a vršni učinak pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se djelovanje zadržava oko 6-12 sati.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom reducira rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.

Učinci kombinacije fiksne doze telmisartana/HCTZ-a na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

5.2Farmakokinetička svojstva

Ne smatra se da istodobna primjena hidroklorotiazida i telmisartana utječe na farmakokinetiku jednog od njih kod zdravih osoba.

Apsorpcija

Telmisartan: nakon peroralne primjene vršne koncetracije telmisartana postižu se 0,5-1,5 h nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana pri dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%, odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri reducira bioraspoloživost telmisartana s redukcijom površine ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme (AUC) od oko 6% uz tabletu od 40mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncetracije u plazmi su slične bez obzira je li telmisartan uzet sa ili bez hrane. Ne očekuje se da malo smanjenje u AUC uzrokuje smanjenje terapijske djelotvornosti lijeka. Farmakokinetika peroralno primijenjenog telmisartana nije linearna u dozama od 20-160 mg s više nego proporcionalnim povećanjem koncetracija u plazmi (Cmax i AUC) pri rastućim dozama. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni. Hidroklorotiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi, vršne koncetracije hidroklorotiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati nakon doziranja. Na osnovi kumulativne renalne ekskrecije hidroklorotiazida, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije za telmisartan je oko 500 litara, upućujući na dodatno vezanje u tkivima.

Hidroklorotiazid se 68% veže na proteine u plazmi, a njegov prividni volumen distribucije je 0,83 – 1,14 l/kg.

Biotransformacija

Telmisartan: telmisartan se metabolizira konjugacijom kako bi se formirao farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid izvorne tvari je jedini metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze 14C-označenog telmisartana glukuronid predstavlja oko 11% mjerene radioaktivnosti u plazmi. Citokrom P450 izoenzimi nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Hidroklorotiazid se ne metabolizira u ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C označenog telmisartana većina primijenjene doze (>97 %) eliminira se fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su minorne količine pronađene u urinu. Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500 ml/min. Poluvrijeme eliminacije je >20 sati.

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminira unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida je 10-15 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i osoba mlađih od 65 godina.

Spol

Koncentracije telmisartana u plazmi su općenito 2-3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nisu pronađena značajna povećanja u odgovoru krvnog tlaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Postojao je trend prema većim koncetracijama hidroklorotiazida u plazmi kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.

Oštećenje bubrežne funkcije

Renalna ekskrecija ne sudjeluje u klirensu telmisartana. Na osnovi skromnog iskustva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemodijalizom. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom brzina eliminacije hidroklorotiazida je smanjena. U tipičnoj studiji na bolesnicima s prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida se povećalo. U bolesnika s nefunkcionalnim bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetičke studije na bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pretkliničkim studijama o sigurnosti, izvedenima pri istodobnoj primjeni telmisartana i hidroklorotiazida na normotenzivnim štakorima i psima, doze koje dovode do izloženosti usporedivoj s onim u kliničkom terapijskom rasponu nisu dale dodatna otkrića koja već ranije nisu bila primijećena u primjeni svake tvari zasebno. Zabilježeni toksikološki nalazi nisu se pokazali relevantnima za terapijsku primjenu u ljudi.

Toksikološki nalazi, također dobro poznati iz pretkliničkih studija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i s antagonistima receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj hemodinamici (povišeni dušik iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih stanica i ozljeda želučane sluznice. Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim nadomjescima soli i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Nije uočen jasan dokaz teratogenog učinka. Međutim, pri toksičnim dozama telmisartana, primijećeni su učinci na postnatalni razvoj legla, kao što su smanjena tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju. Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod štakora i miševa. Studije s hidroklorotiazidom pokazale su nepouzdan dokaz genotoksičnog ili kancerogenog učinka kod pojedinih eksperimentalnih modela. Međutim, opsežno iskustvo primjene hidroklorotiazida u ljudi nije pokazalo vezu između njegove primjene i povećanja neoplazmi.

U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid, vidjeti dio 4.6.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat manitol

meglumin povidon (K30)

željezov oksid, crveni (E172) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev hidroksid (E524)

natrijev stearilfumarat sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 3 godine

Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje//Al folija): 2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tableta u kutiji. Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje//Al folija): 14 i 98 tableta u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/821/001

EU/1/13/821/002

EU/1/13/821/003

EU/1/13/821/004

EU/1/13/821/005

EU/1/13/821/006

EU/1/13/821/007

EU/1/13/821/008

EU/1/13/821/009

EU/1/13/821/010

EU/1/13/821/031

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka, 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Tolucombi 80 mg/12,5 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 12,5 mg hidroklorotiazida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 114 mg laktoze (u obliku hidrata) i 294,08 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

80 mg/12,5 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do gotovo bijela ili ružičasto- bijela na jednoj strani te ružičasto mramorirana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Tolucombi kombinacija fiksne doze (80 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida), indicirana je kod odraslih bolesnika čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Tolucombi je namijenjen bolesnicima čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija individualnih doza sa svakom od dvaju komponenata prije prelaska na kombinaciju fiksnih doza. Kada je to klinički odgovarajuće, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

-Tolucombi 40 mg/12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira telmisartanom od 40 mg.

-Tolucombi 80 mg/12,5 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira telmisartanom od 80 mg.

Posebne populacije:

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije doza lijeka Tolucombi ne smije prelaziti 40 mg/12,5 mg jedanput dnevno. Tolucombi nije indiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđeni sigurnost i djelotvornost lijeka Tolucombi kod djece i adolescenata do 18 godina starosti. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Tolucombi tablete namijenjene su jednokratnoj dnevnoj primjeni kroz usta, te se moraju uzimati s tekućinom, sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je hidroklorotiazid derivat sulfonamida).

-Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

-Teško oštećenje jetrene funkcije.

-Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).

-Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istodobna primjena lijeka Tolucombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen profil sigurnosti u primjeni tijekom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistom receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, prema potrebi, započeti sa drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetrene funkcije

Tolucombi ne smije se davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. Kod takvih bolesnika očekuje se smanjeni jetreni klirens za telmisartan.

Nadalje, Tolucombi se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu dovesti do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva s lijekom Tolucombi kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrežne funkcije i presađen bubreg

Tolucombi ne smije se primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo glede primjene lijeka Tolucombi kod bolesnika s

nedavno presađenim bubregom. Iskustvo s lijekom Tolucombi je skromno kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze, kod bolesnika koji imaju smanjen volumen i/ili natrij zbog snažne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene lijeka Tolucombi.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.”

Ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija ovise uglavnom o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili oni s postojećom bubrežnom bolesti, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili rijetko akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Tolucombi.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je poseban oprez kod bolesnika koji pate od aortalne i mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok kod dijabetičkih bolesnika podvrgnutih inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se kod ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom, međutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u lijeku Tolucombi, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. Može doći do pojave hiperuricemije ili manifestacije gihta kod pojedinih bolesnika liječenih tiazidima.

Neravnoteža elektrolita

Kao kod svih bolesnika liječenih diureticima, serumski elektroliti se moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeđ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

-Hipokalemija

Iako se hipokalemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može reducirati hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalemije veći je kod bolesnika s cirozom jetre, kod bolesnika koji su imali snažnu diurezu, kod onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i kod bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

-Hiperkalemija

Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT1) putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi, može doći do pojave hiperkalemije. Iako klinički značajna hiperkalemija nije zabilježena uz Tolucombi, rizični faktori za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca te dijabetes melitus. Ako se uz Tolucombi istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).

-Hiponatremija i hipokloremična alkaloza

Ne postoje dokazi da Tolucombi smanjuje ili sprječava hiponatremiju induciranu diureticima. Deficit klorida je općenito blag te obično ne zahtijeva liječenje.

-Hiperkalcemija

Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom te izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisustva poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

-Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol i laktoza hidrat

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat i sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze i/ili s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Etničke razlike

Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka kod ljudi crne rase nego kod ljudi koji nisu crne rase, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih razina renina kod populacije crne rase s hipertenzijom.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, pretjerano sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Općenito

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti kod bolesnika s ili bez anamneze alergija ili bronhalne astme, ali su izglednije kod bolesnika s takvom anamnezom.

Egzarcebacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno je s primjenom tiazidskih diuretika, uključujući hidroklorotiazid.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkratičnu reakciju uzrokujući akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene

lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene hidroklorotiazida. Ako intraokularni tlak ostane nekontroliran, možda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Čimbenici rizika razvoja akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Litij

Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin. Rijetki slučajevi također su zabilježeni uz antagoniste receptora angiotenzina II (uključujući Tolucombi). Istodobna primjena litija i lijeka Tolucombi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.

Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilna kiselina i derivati) Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak hidroklorotiazida na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin ili drugi lijekovi kao što je heparin natrij)

Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG kada se Tolucombi uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.

-skupina Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

-skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

-neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupima aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan istodobno primjenjivao s digoksinom, uočen je porast medijana kod vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) te kod najniže koncentracije (20%). Kod početka primjene, prilagodbe doze i prekida primjene telmisartana, pratite razine digoksina kako bi održali razine unutar terapijskog raspona.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo

jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)

Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s hidroklorotiazidom.

Kolestiramin i kolestipol smole

Apsorpcija hidroklorotiazida narušava se prisustvom smola anionske izmjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu reducirati diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika te antihipertenzivni učinak antagonista receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito kod starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja, do 2,5 puta, u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može se smanjiti.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)

Učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja može se potencirati hidroklorotiazidom.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijeve soli

Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija, moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagođavati doziranje kalcija.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida može se pojačati tiazidima.

Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu reducirati renalnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove mijelosupresivne učinke.

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće potenciranje hipotenzivnih učinaka

svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući telmisartan, sa sljedećim lijekovima: baklofen, amifostin. Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati alkoholom, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki dokaz, s obzirom na rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće, nije konačan. Ipak, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku uz antagoniste receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utemeljen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, prema potrebi, početi sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, kašnjenje osifikacije lubanje) kao i neonatalnu toskičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II moraju se pažljivo promatrati radi hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo uz hidroklorotiazid tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dostatne. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u esencijalnoj hipertenziji kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.

Dojenje

S obzirom da ne postoje raspoloživi podaci u vezi primjene lijeka Tolucombi tijekom dojenja, Tolucombi se ne preporučuje te se preferiraju zamjenski lijekovi s utemeljenijim profilima sigurnosti tijekom dojenja, osobito u slučaju novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se Tolucombi primjenjuje tijekom dojenja, mora se primjeniti najniža moguća doza.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni učinci telmisartana i hidroklorotiazida na mušku i

žensku plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kada se upravlja vozilima ili strojevima mora se imati na umu da se tijekom antihipertenzivnog liječenja, npr. lijekom Tolucombi, mogu povremeno pojaviti omaglica ili omamljenost.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća prijavljena nuspojava je omaglica. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).

Ukupna incidencija i obrazac nuspojava prijavljenih uz telmisartan/hidroklorotiazid 80 mg/25 mg usporedivi su s telmisartan/hidroklorotiazidom 80 mg/12,5 mg. Utjecaj doza na nuspojave nije utvrđen, te one nisu pokazale korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u svim kliničkim ispitivanjima i one koje se češće javljaju (p ≤ 0,05) uz kombinaciju telmisartana i hidroklorotiazida nego uz placebo prikazane su u nastavku i klasificirane prema organskim sustavima. Nuspojave za koje se zna da se pojavljuju sa svakom komponentom zasebno, ali nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima mogu se pojaviti tijekom liječenja lijekom Tolucombi.

Nuspojave su klasificirane po učestalosti koristeći sljedeću podjelu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

 

Rijetko:

bronhitis, faringitis i sinusitis

Poremećaji imunološkog sustva

Rijetko:

egzarcebacija ili aktivacija sistemskog lupus eritematozusa1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hipokalemija

Rijetko:

hiperuricemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: anksioznost

Rijetko: depresija

Poremećaji živčanog sustava

Često:

omaglica

Manje često:

sinkopa, parestezija

Rijetko:

nesanica, poremećaji spavanja

Poremećaji oka

 

Rijetko:

poremećaj vida, zamućeni vid

Poremećaji uha i labirinta

Manje često:

vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često: tahikardija, aritmije

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

dispneja

Rijetko:

respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)

Poremećaji probavnog sustava

Manje često:

proljev, suha usta, flatulencija

Rijetko:

bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre2

Rijetko:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: angioedem (također s fatalnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

bol u leđima, spazmi mišića, mialgija

Rijetko:

artralgija, grčevi mišića, bol u udovima

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

bol u prsištu

Rijetko:

bolest nalik gripi, bol

Pretrage

 

Manje često:

povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

Rijetko:

povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene vrijednosti kreatin

 

fosfokinaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima

1Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

2Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Dodatne informacije o individualnim komponentama

Nuspojave prethodno prijavljene s jednom od individualnih komponenti mogu biti potencijalne nuspojave lijeka Tolucombi, čak iako nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima ovoga lijeka.

Telmisartan:

Nuspojave su se pojavljivale s istom učestalošću kod osoba liječenih placebom i telmisartanom.

Ukupna incidencija nuspojava prijavljenih uz telmisartan (41,4%) obično je bila usporediva s placebom (43,9%) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Sljedeće nuspojave lijeka navedene u nastavku prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja na bolesnicima liječenim telmisartanom zbog hipertenzije ili na bolesnicima od 50 i više godina starosti s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Infekcije i infestacije

 

Manje često:

infekcije gornjeg dišnog sustava, infekcije mokraćnog sustava uključujući

 

cistitis

Rijetko:

sepsa uključujući fatalan ishod3

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:

anemija

Rijetko:

eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

preosjetljivost, anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hiperkalemija

Rijetko:

hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetesom)

Srčani poremećaji

 

Manje često:

bradikardija

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko: somnolencija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

kašalj

Vrlo rijetko:

intersticijska bolest pluća3

Poremećaji probavnog sustava

Rijetko:

nelagoda u želucu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: ekcem, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko: artroza, bol u tetivama

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: oštećenje bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: astenija

Pretrage

Rijetko:

sniženi hemoglobin

3 Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid može uzrokovati ili pogoršati hipovolemiju što može dovesti do neravnoteže elektrolita (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave nepoznate učestalosti prijavljene uz primjenu samog hidroklorotiazida uključuju:

Infekcije i infestacije

Nepoznato: sijaloadenitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato: aplastična anemija, hemolitička anemija, zatajenje koštane srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktičke reakcije, preosjetljivost

Endokrini poremećaji

Nepoznato: neodgovarajuća kontrola dijabetes melitusa

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: anoreksija, smanjeni apetit, neravnoteža elektrolita, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: nemir

Poremećaji živčanog sustava

Nepoznato: ošamućenost

Poremećaji oka

Nepoznato: ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog kuta

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: pankreatitis, nelagoda u želucu

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato: hepatocelularna žutica, kolestatska žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: sindrom nalik na lupus, reakcije fotoosjetljivosti, vaskulitis kože, toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Nepoznato: slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: intersticijski nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Nepoznato: pireksija

Pretrage

Nepoznato: povišeni trigliceridi

Opis izabranih nuspojava

Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre

Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva u razdoblju nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se među japanskom populacijom. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS primijećena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom. Događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su iz iskustva tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka

u promet, a u vremenskoj su vezi s unosom telmisartana. Međutim, uzročno-posljedična veza nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi predoziranja telmisartanom u ljudi. Stupanj do kojeg se hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija. Također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povraćanje, povišene razine serumskog kreatinina i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje hidroklorotiazidom je povezano s deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može rezultirati grčevima mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Liječenje

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Bolesnik se mora pomno pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnik se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena mora biti brza.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II s diureticima, ATK oznaka: C09DA07.

Tolucombi je kombinacija antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana, i tiazidskog diuretika, hidroklorotiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivni antihipertenzivni učinak koji snižava krvni tlak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno. Tolucombi jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i ujednačenog sniženja krvnog tlaka u rasponu terapijskih doza.

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist podtip 1 receptora angiotenzina II (AT1). Telmisartan premješta angiotenzin II s vrlo velikim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelomičnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru. Telmisartan selektivno veže AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti učinak njihove moguće prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju putem telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također degradira bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje nuspojava posredovanih bradikininom.

Doza od 80 mg telmisartana primjenjena u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti inhibira povišenje krvnog tlaka uzrokovano angiotenzinom II. Inhibitorski učinak se održava tijekom 24 sata i može se izmjeriti još uvijek do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postupno postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog tlaka se općenito postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom dugotrajnog liječenja. Antihipertenzivni učinak zadržava se neprekidno tijekom 24 sata nakon doziranja te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kao što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka. Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom učinku i neposredno prije sljedeće doze (omjer između najnižih i vršnih vrijednosti neprekidno iznad 80% nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim studijama).

Kod bolesnika s hipertenzijom telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak bez utjecaja na puls. Antihipertenzivna djelotvornost telmisartana usporediva je s djelotvornošću drugih lijekova koji spadaju u druge skupine antihipertenzivnih lijekova (pokazano u kliničkim studijama koje uspoređuju telmisartan s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o rebound hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih kojima su davani inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin u kliničkim ispitivanjima koja izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET ispitivanje – (Tekuće globalno ispitivanje ishoda monoterapije telmisartana i kombinacije telmisartana s ramiprilom – engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) je usporedilo učinke telmisartana, ramiprila te kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode na 25 620 bolesnika u dobi od 55 i više godina s anamnezom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA-e, periferne arterijske bolesti, ili dijabetus melitusa tipa 2 popraćenog dokazom o oštećenju perifernih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijevog ventrikula, makro- ili mikroalbuminurija), a koji su predstavljali populaciju pod rizikom za kardiovaskularne događaje.

Bolesnici su randomizirani u jednu od sljedećih triju ispitivanih skupina: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), te su bili praćeni u prosječnom trajanju promatranja od 4.5 godina.

Telmisartan je pokazao sličan učinak kao i ramipril u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkata miokarda, nefatalnog moždanog udara, ili hospitalizacije zbog kongestivnog zatajenja srca. Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupini na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Omjer rizika za telmisartan naspram ramiprila bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (za neinferiornost) = 0,0019 na margini od 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka bila je 11,6 % među bolesnicima liječenih telmisartanom i 11,8 % među bolesnicima liječenih ramiprilom.

Otkriveno je da telmisartan ima sličnu učinkovitost kao i ramipril u unaprijed određenom sekundarnom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (za neinferiornost) = 0,0004], što je bio primarni ishod u referentnoj studiji HOPE (studija procjene prevencije ishoda povezanih sa srcem – engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), a koja je ispitivala učinak ramiprila u usporedbi s placebom.

U TRASCEND ispitivanju su randomizirani bolesnici s nepodnošljivošću na ACE inhibitore, a s inače sličnim kriterijima uključivanja kao i u ONTARGET ispitivanju, na skupinu koja je primala telmisartan 80 mg (n = 2954) i skupinu koja je primala placebo (n = 2972), koji su u obje skupine davani povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja bilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u incidenciji primarnog kompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) [15,7 % u skupini na telmisartanu i 17,0 % u skupini na placebu, s omjerom rizika od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Postojao je dokaz pozitivnih učinaka telmisartana u usporedbi s placebom u unaprijed određenom sekundarnom kompozitnom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nije bilo dokaza

pozitivnih učinaka na kardiovaskularnu smrtnost (omjer rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašalj i angioedem su bili rjeđe prijavljivani kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod bolesnika liječenih ramiprilom dok je hipotenzija bila češće prijavljivana uz telmisartan.

Kombinacija telmisartana s ramiprilom nije imala dodatne pozitivne učinke u odnosu na monoterapiju ramiprila ili monoterapiju telmisartana, a KV smrtnost i smrtnost svih uzroka bile su brojčano veće uz kombinaciju. Nadalje, došlo je do značajno veće incidencije hiperkalemije, zatajenja bubrega, hipotenzije i sinkope u skupini liječenoj kombinacijom. Stoga se ovoj populaciji ne preporučuje primjena kombinacije telmisartana i ramiprila.

U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) provedenom na bolesnicima od 50 i više godina starosti, koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidencija slučajeva fatalne sepse je povećana za bolesnike koji su uzimali telmisartan (0,33 %) u odnosu na bolesnike na placebu (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Primijećena povećana stopa pojavnosti sepse povezana s primjenom telmisartana može biti zbog ili slučajnog otkrića ili nekog mehanizma koji za sada nije poznat.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi imaju učinak na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući ekskreciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida reducira volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata urinom te smanjenjem kalija u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sustava renin-angiotenzin-aldosteron istodobna primjena telmisartana ima tendenciju poništavanja gubitka kalija povezanog s ovim diureticima. Uz hidroklorotiazid početak diureze javlja se za 2 sata, a vršni učinak pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se djelovanje zadržava oko 6-12 sati.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom reducira rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.

Učinci kombinacije fiksne doze telmisartana/HCTZ-a na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Ne smatra se da istodobna primjena hidroklorotiazida i telmisartana utječe na farmakokinetiku jednog od njih kod zdravih osoba.

Apsorpcija

Telmisartan: nakon peroralne primjene vršne koncetracije telmisartana postižu se 0,5-1,5 h nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana pri dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%, odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri reducira bioraspoloživost telmisartana s redukcijom površine ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme (AUC) od oko 6% uz tabletu od 40mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncetracije u plazmi su slične bez obzira je li telmisartan uzet sa ili bez hrane. Ne očekuje se da malo smanjenje u AUC uzrokuje smanjenje terapijske djelotvornosti lijeka. Farmakokinetika peroralno primijenjenog telmisartana nije linearna u dozama od 20-160 mg s više nego proporcionalnim povećanjem koncetracija u plazmi (Cmax i AUC) pri rastućim dozama. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni. Hidroklorotiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi, vršne koncetracije hidroklorotiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati nakon doziranja. Na osnovi kumulativne renalne ekskrecije hidroklorotiazida, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije za telmisartan je oko 500 litara, upućujući na dodatno vezanje u tkivima.

Hidroklorotiazid se 68% veže na proteine u plazmi, a njegov prividni volumen distribucije je 0,83- 1,14 l/kg.

Biotransformacija

Telmisartan: telmisartan se metabolizira konjugacjom kako bi se formirao farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid izvorne tvari je jedini metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze 14C-označenog telmisartana glukuronid predstavlja oko 11% mjerene radioaktivnosti u plazmi. Citokrom P450 izoenzimi nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Hidroklorotiazid se ne metabolizira u ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C označenog telmisartana većina primijenjene doze (>97 %) eliminira se fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su minorne količine pronađene u urinu. Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500 ml/min. Poluvrijeme eliminacije je >20 sati.

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminira unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida je 10-15 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i osoba mlađih od 65 godina.

Spol

Koncentracije telmisartana u plazmi su općenito 2-3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nisu pronađena značajna povećanja u odgovoru krvnog tlaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Postojao je trend prema većim koncetracijama hidroklorotiazida u plazmi kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.

Oštećenje bubrežne funkcije

Renalna ekskrecija ne sudjeluje u klirensu telmisartana. Na osnovi skromnog iskustva kod bolesnika s

blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemodijalizom. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom brzina eliminacije hidroklorotiazida je smanjena. U tipičnoj studiji na bolesnicima s prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida se povećalo. U bolesnika s nefunkcionalnim bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.

Oštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetičke studije na bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

U pretkliničkim studijama o sigurnosti, izvedenima pri istodobnoj primjeni telmisartana i hidroklorotiazida na normotenzivnim štakorima i psima, doze koje dovode do izloženosti usporedivoj s onim u kliničkom terapijskom rasponu nisu dale dodatna otkrića koja već ranije nisu bila primijećena u primjeni svake tvari zasebno. Zabilježeni toksikološki nalazi nisu se pokazali relevantnima za terapijsku primjenu u ljudi.

Toksikološki nalazi, također dobro poznati iz pretkliničkih studija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i s antagonistima receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj hemodinamici (povišeni dušik iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih stanica i ozljeda želučane sluznice. Gastrične lezije mogu se spriječiti/ublažiti oralnim nadomjescima soli i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Nije uočen jasan dokaz teratogenog učinka. Međutim, pri toksičnim dozama telmisartana, primijećeni su učinci na postnatalni razvoj legla, kao što su smanjena tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju. Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod štakora i miševa. Studije s hidroklorotiazidom pokazale su nepouzdan dokaz genotoksičnog ili kancerogenog učinka kod pojedinih eksperimentalnih modela. Međutim, opsežno iskustvo primjene hidroklorotiazida u ljudi nije pokazalo vezu između njegove primjene i povećanja neoplazmi.

U vezi s toksičnim potencijalomza fetus kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid, vidjeti dio 4.6.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat manitol

meglumin povidon (K30)

željezov oksid, crveni (E172) silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev hidroksid (E524)

natrijev stearilfumarat sorbitol (E420)

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 3 godine

Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje//Al folija): 2 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tableta u kutiji. Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje //Al folija): 14 i 98 tableta u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/821/011

EU/1/13/821/012

EU/1/13/821/013

EU/1/13/821/014

EU/1/13/821/015

EU/1/13/821/016

EU/1/13/821/017

EU/1/13/821/018

EU/1/13/821/019

EU/1/13/821/020

EU/1/13/821/032

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA /DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka, 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Tolucombi 80 mg/25 mg tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 80 mg telmisartana i 25 mg hidroklorotiazida.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom:

Jedna tableta sadrži 114 mg laktoze (u obliku hidrata) i 294,08 mg sorbitola (E420).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Tableta.

80 mg/25 mg tablete: dvoslojna, bikonveksna, ovalna tableta, bijela do žućkasto-bijela na jednoj strani te žuto mramorirana na suprotnoj strani, veličine 18 mm x 9 mm.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Liječenje esencijalne hipertenzije.

Tolucombi kombinacija fiksne doze (80 mg telmisartana/25 mg hidroklorotiazida) indicirana je kod odraslih osoba čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati s Tolucombi 80 mg/12,5 mg (80 mg telmisartana/12,5 mg hidroklorotiazida) ili odraslih osoba koje su prethodno stabilizirane zasebnim terapijama telmisartana i hidroklorotiazida.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Tolucombi namijenjen je bolesnicima čiji se krvni tlak ne može adekvatno kontrolirati samo telmisartanom. Preporučuje se titracija individualnih doza sa svakom od dvaju komponenata prije prelaska na kombinaciju fiksnih doza. Kada je to klinički odogovarajuće, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

-Tolucombi 80 mg/25 mg se primjenjuje jedanput dnevno kod bolesnika čiji se krvni tlak adekvatno ne kontrolira s Tolucombi 80 mg/12,5 mg ili bolesnika koji su prethodno stabilizirani zasebnim terapijama telmisartana i hidroklorotiazida.

Tolucombi je također dostupan u jačinama 40 mg/12,5 mg i 80 mg/12,5 mg.

Posebne populacije:

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.4).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije doza lijeka Tolucombi ne smije

prelaziti 40 mg/12,5 mg jedanput dnevno. Tolucombi nije indiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem jetre. Tiazidi se moraju primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.4).

Stariji bolesnici

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Nisu utvrđeni sigurnost i djelotvornost lijeka Tolucombi kod djece i adolescenata do 18 godina starosti. Nema raspoloživih podataka.

Način primjene

Tolucombi tablete namijenjene su jednokratnoj dnevnoj primjeni kroz usta, te se moraju uzimati s tekućinom, sa ili bez hrane.

4.3 Kontraindikacije

-Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

-Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida (s obzirom da je hidroklorotiazid derivat sulfonamida).

-Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

-Kolestaza i bilijarni opstruktivni poremećaji.

-Teško oštećenje jetrene funkcije.

-Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min).

-Refraktorna hipokalemija, hiperkalcemija.

Istodobna primjena lijeka Tolucombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II ne smije se započinjati u trudnoći. Osim kada se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na drugo antihipertenzivno liječenje koje ima utvrđen profil sigurnosti u primjeni tijekom trudnoće. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistom receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti i, prema potrebi, započeti sa drugom terapijom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Oštećenje jetrene funkcije

Tolucombi ne smije se davati bolesnicima s kolestazom, bilijarnim opstruktivnim poremećajima ili teškom insuficijencijom jetre (vidjeti dio 4.3), s obzirom da se telmisartan uglavnom eliminira putem žuči. Kod takvih bolesnika očekuje se smanjeni jetreni klirens za telmisartan.

Nadalje, Tolucombi se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom ili progresivnom bolesti jetre, s obzirom da manje promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu dovesti do hepatičke kome. Nema kliničkog iskustva s lijekom Tolucombi kod bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije.

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od teške hipotenzije i renalne insuficijencije kada se bolesnici s bilateralnom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe lijekovima koji utječu na sustav renin-angiotenzin-aldosteron.

Oštećenje bubrežne funkcije i presađen bubreg

Tolucombi se ne smije primjenjivati kod bolesnika s teškim bubrežnim oštećenjem (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Ne postoji iskustvo glede primjene lijeka Tolucombi kod bolesnika s nedavno presađenim bubregom. Iskustvo s lijekom Tolucombi je skromno kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega, stoga se preporučuje periodično praćenje serumskih vrijednosti kalija, kreatinina i mokraćne kiseline. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do pojave azotemije povezane s tiazidskim diuretikom.

Intravaskularna hipovolemija

Može doći do pojave simptomatske hipotenzije, posebno nakon prve doze, kod bolesnika koji imaju smanjen volumen i/ili natrij zbog snažne diuretske terapije, restrikcije unosa soli, proljeva ili povraćanja. Takva stanja moraju se korigirati prije primjene lijeka Tolucombi.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.”

Ostala stanja sa stimulacijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija ovise uglavnom o aktivnosti sustava renin- angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili oni s postojećom bubrežnom bolesti, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje lijekovima koji utječu na ovaj sustav povezano je s akutnom hipotenzijom, hiperazotemijom, oligurijom, ili rijetko akutnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.8).

Primarni aldosteronizam

Bolesnici s primarnim aldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin. Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Tolucombi.

Aortalna i mitralna stenoza zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija

Kao i uz druge vazodilatatore, potreban je poseban oprez kod bolesnika koji pate od aortalne i mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Metabolički i endokrini učinci

Terapija tiazidima može narušiti toleranciju glukoze, dok kod dijabetičkih bolesnika podvrgnutih inzulinskoj ili antidijabetičkoj terapiji i liječenju telmisartanom može doći do pojave hipoglikemije. Stoga se kod ovih bolesnika mora razmotriti praćenje glukoze u krvi. Može biti potrebno prilagođavanje doze inzulina ili antidijabetika, kada postoji indikacija. Latentni dijabetes melitus može se manifestirati tijekom terapije tiazidima.

Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s tiazidnom diuretskom terapijom, međutim, pri dozi od 12,5 mg koja je sadržana u lijeku Tolucombi, zabilježen je minimalan ili nikakav učinak. Može doći do pojave hiperuricemije ili manifestacije gihta kod pojedinih bolesnika liječenih tiazidima.

Neravnoteža elektrolita

Kao kod svih bolesnika liječenih diureticima, serumski elektroliti se moraju periodično određivati u odgovarajućim intervalima.

Tiazidi, uključujući hidroklorotiazid, mogu uzrokovati neravnotežu tekućine ili elektrolita (uključujući hipokalemiju, hiponatremiju i hipokloremičnu alkalozu). Znakovi koji upozoravaju na neravnotežu tekućine ili elektrolita su suhoća usta, žeđ, astenija, letargija, omamljenost, nemir, bolovi ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su

mučnina ili povraćanje (vidjeti dio 4.8).

-Hipokalemija

Iako se hipokalemija može razviti s primjenom tiazidskih diuretika, istodobna terapija telmisartanom može reducirati hipokalemiju izazvanu diureticima. Rizik od hipokalemije veći je kod bolesnika s cirozom jetre, kod bolesnika koji su imali snažnu diurezu, kod onih koji dobivaju neadekvatan oralni unos elektrolita i kod bolesnika koji su na istodobnom liječenju kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH) (vidjeti dio 4.5).

-Hiperkalemija

Nasuprot tome, zahvaljujući antagonizmu receptora angiotenzina II (AT1) putem telmisartanske komponente lijeka Tolucombi, može doći do pojave hiperkalemije. Iako klinički značajna hiperkalemija nije zabilježena uz Tolucombi, rizični faktori za razvoj hiperkalemije uključuju renalnu insuficijenciju i/ili zatajenje srca te dijabetes melitus. Ako se uz Tolucombi istodobno primjenjuju diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili zamjene za sol koje sadrže kalij potreban je oprez (vidjeti dio 4.5).

-Hiponatremija i hipokloremična alkaloza

Ne postoje dokazi da Tolucombi smanjuje ili sprječava hiponatremiju induciranu diureticima. Deficit klorida je općenito blag te obično ne zahtijeva liječenje.

-Hiperkalcemija

Tiazidi mogu smanjiti ekskreciju kalcija urinom te izazvati povremeno i blago povišenje serumskog kalcija bez prisustva poznatih poremećaja u metabolizmu kalcija. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Mora se prekinuti terapija tiazidima prije ispitivanja funkcije paratireoidne žlijezde.

-Hipomagnezemija

Pokazalo se da tiazidi povećavaju ekskreciju magnezija urinom što može rezultirati hipomagnezemijom (vidjeti dio 4.5).

Sorbitol i laktoza hidrat

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat i sorbitol. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze i/ili s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze, ili malapsorpcijom glukoza-galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Etničke razlike

Kao i kod svih drugih antagonista receptora angiotenzina II, telmisartan je očigledno manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka kod ljudi crne rase nego kod ljudi koji nisu crne rase, vjerojatno zbog veće prevalencije niskih razina renina kod populacije crne rase s hipertenzijom.

Ostalo

Kao i uz druge antihipertenzivne lijekove, pretjerano sniženje krvnog tlaka kod bolesnika s ishemijskom kardiopatijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolesti može rezultirati infarktom miokarda ili moždanim udarom.

Općenito

Reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid mogu se pojaviti kod bolesnika s ili bez anamneze alergija ili bronhalne astme, ali su izglednije kod bolesnika s takvom anamnezom.

Egzacerbacija ili aktiviranje sistemskog lupus eritematozusa zabilježeno je s primjenom tiazidskih diuretika, uključujući hidroklorotiazid.

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti uz tiazidske diuretike (vidjeti dio 4.8). Ako dođe do pojave reakcije fotoosjetljivosti tijekom liječenja, preporučuje se prekid liječenja. Ako se ponovna primjena diuretika smatra potrebnom, preporučuje se zaštita dijelova izloženih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Akutna miopija i glaukom zatvorenog kuta

Hidroklorotiazid, koji je sulfonamid, može uzrokovati idiosinkratičnu reakciju uzrokujući akutnu prolaznu miopiju i akutni glaukom zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutni nastup smanjene oštrine vida ili bol u očima te se obično pojavljuju unutar nekoliko sati do tjedana od početka primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarno liječenje je što brži prekid primjene hidroklorotiazida. Ako intraokularni tlak ostane nekontroliran, možda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje. Čimbenici rizika razvoja akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamid ili penicilin.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Litij

Reverzibilno povećanje serumskih koncentracija litija i toksičnosti zabilježeno je tijekom istodobne primjene litija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin. Rijetki slučajevi također su zabilježeni uz antagoniste receptora angiotenzina II (uključujući Tolucombi). Istodobna primjena litija i lijeka Tolucombi se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). Ako se ova kombinacija pokaže neophodnom, preporučuje se pažljivo praćenje serumskih vrijednosti litija tijekom istodobne primjene.

Lijekovi povezani s gubitkom kalija i hipokalemijom (npr. drugi kalijuretički diuretici, laksativi, kortikosteroidi, ACTH, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, salicilna kiselina i derivati) Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Ovi lijekovi mogu potencirati učinak hidroklorotiazida na serumski kalij (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji mogu povisiti vrijednosti kalija ili inducirati hiperkalemiju (npr. ACE inhibitori, diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija, zamjenske soli koje sadrže kalij, ciklosporin ili drugi lijekovi kao što je heparin natrij)

Ako se moraju propisati ovi lijekovi uz kombinaciju hidroklorotiazid-telmisartan, savjetuje se praćenje vrijednosti kalija u plazmi. Na osnovi iskustva s primjenom drugih lijekova koji oslabljuju sustav renin-angiotenzin, istodobna primjena gore spomenutih lijekova može dovesti do povećanja kalija u serumu te se stoga ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi na koje utječu poremećaji kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje kalija u serumu i EKG kada se Tolucombi uzima s lijekovima na koje utječu poremećaji kalija u serumu (npr. glikozidi digitalisa, antiaritmici) i sljedećim lijekovima koji induciraju torsades de pointes (što uključuje pojedine antiaritmike), s hipokalemijom kao predisponirajućim faktorom za torsades de pointes.

-skupina Ia antiaritmika (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid)

-skupina III antiaritmika (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

-neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tijaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

-ostali (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Glikozidi digitalisa

Hipokalemija ili hipomagnezemija inducirane tiazidima pogoduju nastupima aritmije uzrokovane digitalisom (vidjeti dio 4.4).

Digoksin

Kada se telmisartan istodobno primjenjivao s digoksinom, uočen je porast medijana kod vršne koncentracije digoksina u plazmi (49%) te kod najniže koncentracije (20%). Kod početka primjene, prilagodbe doze i prekida primjene telmisartana, pratite razine digoksina kako bi održali razine unutar terapijskog raspona.

Ostali antihipertenzivni lijekovi

Telmisartan može povećati hipotenzivni učinak ostalih antihipertenzivnih lijekova.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog

sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Antidijabetički lijekovi (oralni lijekovi i inzulin)

Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Metformin

Metformin se mora primjenjivati s oprezom: rizik od laktacidoze induciran mogućim zatajenjem funkcije bubrega povezan je s hidroklorotiazidom.

Kolestiramin i kolestipol smole

Apsorpcija hidroklorotiazida narušava se prisustvom smola anionske izmjene.

Nesteroidni protuupalni lijekovi

NSAIL (tj. acetilsalicilna kiselina u protuupalnim režimima doziranja, COX-2 inhibitori i neselektivni NSAIL) mogu reducirati diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak tiazidskih diuretika te antihipertenzivni učinak antagonista receptora angiotenzina II.

Kod pojedinih bolesnika s kompromitiranom bubrežnom funkcijom (npr. dehidrirani bolesnici ili starije osobe s kompromitiranom bubrežnom funkcijom) istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i lijekova koji inhibiraju ciklooksigenazu može rezultirati daljnjim pogoršanjem bubrežne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, koje je obično reverzibilno. Stoga se ova kombinacija mora primjenjivati s oprezom, osobito kod starijih osoba. Bolesnici se moraju odgovarajuće hidrirati te se mora obratiti pažnju na praćenje bubrežne funkcije nakon početka istodobne terapije, kao i periodično nakon toga.

U jednom ispitivanju istodobna primjena telmisartana i ramiprila dovela je do povećanja, do 2,5 puta, u AUC0-24 i Cmax ramiprila i ramiprilata. Klinički značaj spomenutog opažanja nije poznat.

Presorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak presornih amina može se smanjiti.

Nedepolarizirajući relaksansi skeletnog mišićja (npr. tubokurarin)

Učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnog mišićja može se potencirati hidroklorotiazidom.

Lijekovi koji se primjenjuju u liječenju gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Može biti potrebna prilagodba doze urikozuričnih lijekova s obzirom da hidroklorotiazid može povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona može se pokazati nužnim. Istodobna primjena tiazida može povećati incidenciju reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Kalcijeve soli

Tiazidski diuretici mogu povećati razinu serumskog kalcija zahvaljujući smanjenoj ekskreciji. Ako se moraju propisati nadomjesci kalcija, moraju se pratiti serumske vrijednosti kalcija te u skladu s time prilagođavati doziranje kalcija.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida može se pojačati tiazidima.

Antikolinergički lijekovi (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa putem smanjenja gastrointestinalne pokretljivosti i brzine pražnjenja želuca.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava koje uzrokuje amantadin.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu reducirati renalnu ekskreciju citotoksičnih lijekova i potencirati njihove

mijelosupresivne učinke.

Na osnovi njihovih farmakoloških svojstava očekuje se moguće potenciranje hipotenzivnih učinaka svih antihipertenzivnih lijekova, uključujući telmisartan, sa sljedećim lijekovima: baklofen, amifostin. Nadalje, ortostatska hipotenzija može se pogoršati alkoholom, barbituratima, narkoticima ili antidepresivima.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena antagonista receptora angiotenzina II se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindicirana tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Ne postoje adekvatni podaci o primjeni lijeka Tolucombi kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Epidemiološki dokaz, s obzirom na rizik od teratogenosti nakon izloženosti ACE inhbitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće, nije konačan. Ipak, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolirani epidemiološki podaci o riziku uz antagoniste receptora angiotenzina II, slični rizici mogu postojati za ovu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistom receptora angiotenzina II ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjensko antihipertenzivno liječenje koje ima utemeljen profil sigurnosti za primjenu u trudnoći. Kada se trudnoća dijagnosticira, liječenje antagonistima receptora angiotenzina II mora se odmah prekinuti te, prema potrebi, početi sa zamjenskom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji antagonistom receptora angiotenzina II tijekom drugog i trećeg tromjesečja inducira fetotoksičnost u ljudi (smanjena bubrežna funkcija, oligohidramnion, kašnjenje osifikacije lubanje) kao i neonatalnu toskičnost (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (vidjeti dio 5.3). Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II moraju se pažljivo promatrati radi hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo uz hidroklorotiazid tijekom trudnoće, posebice tijekom prvog tromjesečja. Studije na životinjama nisu dostatne. Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na osnovi farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida, njegova primjena tijekom drugog i trećeg tromjesečja može kompromitirati feto-placentalnu perfuziju te može izazvati fetalne i neonatalne učinke poput ikterusa, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u gestacijskom edemu, gestacijskoj hipertenziji ili preeklampsiji zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije placente, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije primjenjivati u esencijalnoj hipertenziji kod trudnica, osim u rijetkim slučajevima u kojima se ne može primijeniti drugo liječenje.

Dojenje

S obzirom da ne postoje raspoloživi podaci u vezi primjene lijeka Tolucombi tijekom dojenja, Tolucombi se ne preporučuje te se preferiraju zamjenski lijekovi s utemeljenijim profilima sigurnosti tijekom dojenja, osobito u slučaju novorođenčeta ili prijevremeno rođenog djeteta.

Hidroklorotiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Visoke doze tiazida koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Tolucombi tijekom dojenja se ne preporučuje. Ako se Tolucombi primjenjuje tijekom dojenja, mora se primjeniti najniža moguća doza.

Plodnost

U pretkliničkim ispitivanjima nisu primijećeni učinci telmisartana i hidroklorotiazida na mušku i žensku plodnost.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Kada se upravlja vozilima ili strojevima mora se imati na umu da se tijekom antihipertenzivnog liječenja, npr. lijekom Tolucombi, mogu povremeno pojaviti omaglica ili omamljenost.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešća prijavljena nuspojava je omaglica. Ozbiljni angioedem može se pojaviti rijetko (≥1/10 000 do <1/1000).

Ukupna incidencija nuspojava prijavljenih uz Tolucombi usporediva je s onima prijavljenima uz sami telmisartan u randomiziranim kontroliranim ispitivanjima koja uključuju 1471 bolesnika randomiziranih za dobivanje telmisartana i hidroklorotiazida (835) ili samog telmisartana (636). Utjecaj doza na nuspojave nije utvrđen te one nisu pokazale korelaciju sa spolom, dobi ili rasom bolesnika.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u svim kliničkim ispitivanjima i one koje se češće javljaju (p ≤ 0,05) uz kombinaciju telmisartana i hidroklorotiazida nego uz placebo prikazane su u nastavku i klasificirane prema organskim sustavima. Nuspojave za koje se zna da se pojavljuju sa svakom komponentom zasebno, ali nisu bile primijećene u kliničkim ispitivanjima mogu se pojaviti tijekom liječenja lijekom Tolucombi.

Nuspojave su klasificirane po učestalosti koristeći sljedeću podjelu: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su predstavljene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije

 

Rijetko:

bronhitis, faringitis i sinusitis

Poremećaji imunološkog sustva

Rijetko:

egzarcebacija ili aktivacija sistemskog lupus eritematozusa1

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hipokalemija

Rijetko:

hiperuricemija, hiponatremija

Psihijatrijski poremećaji

Manje često: anksioznost

Rijetko: depresija

Poremećaji živčanog sustava

Često:

omaglica

Manje često:

sinkopa, parestezija

Rijetko:

nesanica, poremećaji spavanja

Poremećaji oka

 

Rijetko:

poremećaj vida, zamućeni vid

Poremećaji uha i labirinta

Manje često: vrtoglavica

Srčani poremećaji

Manje često: tahikardija, aritmije

Krvožilni poremećaji

Manje često: hipotenzija, ortostatska hipotenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

dispneja

Rijetko:

respiratorni distres (uključujući pneumonitis i plućni edem)

Poremećaji probavnog sustava

Manje često:

proljev, suha usta, flatulencija

Rijetko:

bol u abdomenu, konstipacija, dispepsija, povraćanje, gastritis

Poremećaji jetre i žuči

abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre2

Rijetko:

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: angioedem (također s fatalnim ishodom), eritem, pruritus, osip, hiperhidroza, urtikarija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Manje često:

bol u leđima, spazmi mišića, mialgija

Rijetko:

artralgija, grčevi mišića, bol u udovima

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Manje često:

erektilna disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često:

bol u prsištu

Rijetko:

bolest nalik gripi, bol

Pretrage

 

Manje često:

povišene vrijednosti mokraćne kiseline u krvi

Rijetko:

povišene vrijednosti kreatinina u krvi, povišene vrijednosti kreatin

 

fosfokinaze, povišene vrijednosti jetrenih enzima

1Na osnovi iskustva u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet

2Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Dodatne informacije o individualnim komponentama

Nuspojave prethodno prijavljene s jednom od individualnih komponenti mogu biti potencijalne nuspojave lijeka Tolucombi, čak iako nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima ovoga lijeka.

Telmisartan:

Nuspojave su se pojavljivale s istom učestalošću kod osoba liječenih placebom i telmisartanom.

Ukupna incidencija nuspojava prijavljenih uz telmisartan (41,4%) obično je bila usporediva s placebom (43,9%) u placebom kontroliranim ispitivanjima. Sljedeće nuspojave lijeka navedene u nastavku prikupljene su iz svih kliničkih ispitivanja na bolesnicima liječenim telmisartanom zbog hipertenzije ili na bolesnicima od 50 i više godina starosti s visokim rizikom od kardiovaskularnih događaja.

Infekcije i infestacije

 

Manje često:

infekcije gornjeg dišnog sustava, infekcije mokraćnog sustava uključujući

 

cistitis

Rijetko:

sepsa uključujući fatalan ishod3

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Manje često:

anemija

Rijetko:

eozinofilija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Rijetko:

preosjetljivost, anafilaktičke reakcije

Poremećaji metabolizma i prehrane

Manje često:

hiperkalemija

Rijetko:

hipoglikemija (kod bolesnika s dijabetesom)

Srčani poremećaji

 

Manje često:

bradikardija

Poremećaji živčanog sustava

Rijetko: somnolencija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Manje često:

kašalj

Vrlo rijetko:

intersticijska bolest pluća3

Poremećaji probavnog sustava

Rijetko:

nelagoda u želucu

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Rijetko: ekcem, izbijanje kožnih promjena uzrokovano lijekom, izbijanje kožnih promjena uzrokovano toksičnim učinkom lijeka

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Rijetko: artroza, bol u tetivama

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često: oštećenje bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Manje često: astenija

Pretrage

Rijetko:

sniženi hemoglobin

3 Za dodatni opis, molimo pogledajte odlomak „Opis izabranih nuspojava“

Hidroklorotiazid:

Hidroklorotiazid može uzrokovati ili pogoršati hipovolemiju što može dovesti do neravnoteže elektrolita (vidjeti dio 4.4).

Nuspojave nepoznate učestalosti prijavljene uz primjenu samog hidroklorotiazida uključuju:

Infekcije i infestacije

Nepoznato: sijaloadenitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

Nepoznato: aplastična anemija, hemolitička anemija, zatajenje koštane srži, leukopenija, neutropenija, agranulocitoza, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: anafilaktičke reakcije, preosjetljivost

Endokrini poremećaji

Nepoznato: neodgovarajuća kontrola dijabetes melitusa

Poremećaji metabolizma i prehrane

Nepoznato: anoreksija, smanjeni apetit, neravnoteža elektrolita, hiperkolesterolemija, hiperglikemija, hipovolemija

Psihijatrijski poremećaji

Nepoznato: nemir

Poremećaji živčanog sustava

Nepoznato: ošamućenost

Poremećaji oka

Nepoznato: ksantopsija, akutna miopija, akutni glaukom zatvorenog kuta

Krvožilni poremećaji

Nepoznato: nekrotizirajući vaskulitis

Poremećaji probavnog sustava

Nepoznato: pankreatitis, nelagoda u želucu

Poremećaji jetre i žuči

Nepoznato: hepatocelularna žutica, kolestatska žutica

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nepoznato: sindrom nalik na lupus, reakcije fotoosjetljivosti, vaskulitis kože, toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Nepoznato: slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Nepoznato: intersticijski nefritis, disfunkcija bubrega, glikozurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Nepoznato: pireksija

Pretrage

Nepoznato: povišeni trigliceridi

Opis izabranih nuspojava

Abnormalna jetrena funkcija/poremećaj jetre

Većina slučajeva abnormalne jetrene funkcije/poremećaja jetre iz iskustva u razdoblju nakon stavljanja telmisartana u promet pojavila se među japanskom populacijom. Japanska populacija ima veće izglede za razvoj ovih nuspojava.

Sepsa

U ispitivanju PRoFESS primijećena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s

placebom. Događaj može biti slučajno otkriće ili povezan s trenutno nepoznatim mehanizmom (također vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su iz iskustva tijekom razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet, a u vremenskoj su vezi s unosom telmisartana. Međutim, uzročno-posljedična veza nije utvrđena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Postoje ograničeni dostupni podaci u vezi predoziranja telmisartanom u ljudi. Stupanj do kojeg se hidroklorotiazid uklanja hemodijalizom nije utvrđen.

Simptomi

Najizraženije manifestacije predoziranja telmisartanom su hipotenzija i tahikardija. Također su prijavljeni bradikardija, omaglica, povraćanje, povišene razine serumskog kreatinina i akutno zatajenje bubrega. Predoziranje hidroklorotiazidom je povezano s deplecijom elektrolita (hipokalemija, hipokloremija) i hipovolemijom koja je rezultat prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su mučnina i somnolencija. Hipokalemija može rezultirati grčem mišića i/ili izraženom aritmijom povezanom s istodobnom primjenom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Liječenje

Telmisartan se ne uklanja hemodijalizom. Bolesnik se mora pomno pratiti, a liječenje mora biti simptomatsko i suportivno. Zbrinjavanje ovisi o vremenu proteklom od unosa i težini simptoma. Predložene mjere uključuju indukciju povraćanja i/ili ispiranje želuca. Aktivni ugljen može biti koristan u liječenju predoziranja. Serumski elektroliti i kreatinin moraju se učestalo pratiti. Ako dođe do pojave hipotenzije, bolesnik se mora staviti u ležeći položaj, a nadoknada soli i volumena mora biti brza.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antagonisti angiotenzina II s diureticima, ATK oznaka: C09DA07.

Tolucombi je kombinacija antagonista receptora angiotenzina II, telmisartana i tiazidskog diuretika, hidroklorotiazida. Kombinacija ovih sastojaka ima aditivni antihipertenzivni učinak koji snižava krvni tlak u većoj mjeri nego što to čini svaka od komponenti zasebno. Tolucombi jedanput dnevno dovodi do učinkovitog i ujednačenog sniženja krvnog tlaka u rasponu terapijskih doza.

Telmisartan je oralno učinkovit i specifičan antagonist receptora podtipa 1 angiotenzina II (AT1). Telmisartan premješta angiotenzin II s vrlo velikim afinitetom s njegova mjesta vezivanja na AT1 podtipu receptora, koji je odgovoran za poznata djelovanja angiotenzina II. Telmisartan ne pokazuje nikakvu djelomičnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru. Telmisartan selektivno veže AT1 receptor. Vezivanje je dugotrajno. Telmisartan ne pokazuje afinitet za druge receptore, uključujući AT2 i druge manje karakteristične AT receptore. Funkcionalna uloga ovih receptora nije poznata, niti učinak njihove moguće prekomjerne stimulacije putem angiotenzina II, čije vrijednosti se povećavaju telmisartanom. Vrijednosti aldosterona u plazmi se smanjuju putem telmisartana. Telmisartan ne inhibira renin u ljudskoj plazmi niti blokira ionske kanale. Telmisartan ne inhibira enzim koji pretvara angiotenzin (kininaza II), enzim koji također degradira bradikinin. Stoga se ne očekuje potenciranje

nuspojava posredovanih bradikininom.

Doza od 80 mg telmisartana primjenjena u zdravih pojedinaca gotovo u potpunosti inhibira povišenje krvnog tlaka uzrokovano angiotenzinom II. Inhibitorski učinak se održava tijekom 24 sata i može se izmjeriti još uvijek do 48 sati.

Nakon prve doze telmisartana antihipertenzivna aktivnost postupno postaje vidljiva unutar 3 sata. Maksimalno smanjenje krvnog tlaka se općenito postiže 4-8 tjedana nakon početka liječenja te se održava tijekom dugotrajnog liječenja. Anihipertenzivni učinak zadržava se neprekidno tijekom 24 sata nakon doziranja te uključuje posljednja 4 sata prije sljedeće doze, kao što je pokazano ambulantnim mjerenjima krvnog tlaka. Ovo je potvrđeno mjerenjima napravljenima pri maksimalnom učinku i neposredno prije sljedeće doze (omjer između najnižih i vršnih vrijednosti neprekidno iznad 80% nakon doza od 40 i 80 mg telmisartana u placebom kontroliranim kliničkim studijama).

Kod bolesnika s hipertenzijom telmisartan snižava i sistolički i dijastolički krvni tlak bez utjecaja na puls. Antihipertenzivna djelotvornost telmisartana usporediva je s djelotvornošću drugih lijekova koji spadaju u druge skupine antihipertenzivnih lijekova (pokazano u kliničkim studijama koje uspoređuju telmisartan s amlodipinom, atenololom, enalaprilom, hidroklorotiazidom i lizinoprilom).

U dvostruko-slijepom kontroliranom kliničkom ispitivanju (djelotvornost ocjenjivana na n=687 bolesnika) kod osoba koje nisu reagirale na kombinaciju 80 mg/12,5 mg, pokazao se inkrementalni učinak snižavanja krvnog tlaka kombinacije 80 mg/25 mg u udnosu na stalno liječenje s kombinacijom 80 mg/12,5 mg, u vrijednosti 2,7/1,6 mmHg (SKT/DKT) (razlika u prilagođenim prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost). U ispitivanju praćenja, s kombinacijom 80 mg/25 mg, krvni tlak se nastavio snižavati (što je rezultiralo ukupnim smanjenjem od 11,5/9,9 mmHg (SKT/DKT).

U združenoj analizi dvaju sličnih dvostruko-slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja, u trajanju 8 tjedana, u odnosu na valsartan/hidroklorotiazid 160 mg/25 mg (djelotvornost ocjenjivana na n=2 121 bolesnika, pokazao se značajno veći učinak snižavanja krvnog tlaka, u vrijednosti

2,2/1,2 mmHg (SKT/DKT) (razlika u prilagođenim prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost, po istom redoslijedu) u korist kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid 80 mg/25 mg.

Nakon naglog prekida liječenja telmisartanom krvni tlak se postupno vraća na vrijednosti prije liječenja tijekom perioda od nekoliko dana, bez dokaza o rebound hipertenziji.

Incidencija suhog kašlja bila je znatno niža kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod onih kojima su davani inhibitori enzima koji pretvara angiotenzin u kliničkim ispitivanjima koja izravno uspoređuju dva antihipertenzivna liječenja.

Kardiovaskularna prevencija

ONTARGET ispitivanje – (Tekuće globalno ispitivanje ishoda monoterapije telmisartana i kombinacije telmisartana s ramiprilom – engl. ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) je usporedilo učinke telmisartana, ramiprila te kombinacije telmisartana i ramiprila na kardiovaskularne ishode na 25 620 bolesnika u dobi od 55 i više godina s anamnezom bolesti koronarnih arterija, moždanog udara, TIA-e, periferne arterijske bolesti, ili dijabetus melitusa tipa 2 popraćenog dokazom o oštećenju perifernih organa (npr. retinopatija, hipertrofija lijevog ventrikula, makro- ili mikroalbuminurija), a koji su predstavljali populaciju pod rizikom za kardiovaskularne događaje.

Bolesnici su randomizirani u jednu od sljedećih triju ispitivanih skupina: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), ili kombinacija telmisartana 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), te su bili praćeni u prosječnom trajanju promatranja od 4.5 godina.

Telmisartan je pokazao sličan učinak kao i ramipril u smanjenju primarnog kompozitnog ishoda od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkata miokarda, nefatalnog moždanog udara, ili hospitalizacije zbog kongestivnog zatajenja srca. Incidencija primarnog ishoda bila je slična u skupini na telmisartanu (16,7 %) i ramiprilu (16,5 %). Omjer rizika za telmisartan naspram ramiprila bio je 1,01 (97,5 % CI 0,93 – 1,10, p (za neinferiornost) = 0,0019 na margini od 1,13). Stopa smrtnosti od svih uzroka bila je

11,6 % među bolesnicima liječenih telmisartanom i 11,8 % među bolesnicima liječenih ramiprilom.

Otkriveno je da telmisartan ima sličnu učinkovitost kao i ramipril u unaprijed određenom sekundarnom ishodu od kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,99 (97,5 % CI 0,90 – 1,08), p (za neinferiornost) = 0,0004], što je bio primarni ishod u referentnoj studiji HOPE (studija procjene prevencije ishoda povezanih sa srcem – engl. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), a koja je ispitivala učinak ramiprila u usporedbi s placebom.

U TRASCEND ispitivanju su randomizirani bolesnici s nepodnošljivošću na ACE inhibitore, a s inače sličnim kriterijima uključivanja kao i u ONTARGET ispitivanju, na skupinu koja je primala telmisartan 80 mg (n = 2954) i skupinu koja je primala placebo (n = 2972), koji su u obje skupine davani povrh standardnog liječenja. Prosječno trajanje praćenja bilo je 4 godine i 8 mjeseci. Nije pronađena statistički značajna razlika u incidenciji primarnog kompozitnog ishoda (kardiovaskularna smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar ili hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca) [15,7 % u skupini na telmisartanu i 17,0 % u skupini na placebu, s omjerom rizika od 0,92 (95 % CI 0,81 – 1,05, p = 0,22)]. Postojao je dokaz pozitivnih učinaka telmisartana u usporedbi s placebom u unaprijed određenom sekundarnom kompozitnom ishodu kardiovaskularne smrti, nefatalnog infarkta miokarda i nefatalnog moždanog udara [0,87 (95 % CI 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nije bilo dokaza pozitivnih učinaka na kardiovaskularnu smrtnost (omjer rizika 1,03, 95 % CI 0,85 – 1,24).

Kašalj i angioedem su bili rjeđe prijavljivani kod bolesnika liječenih telmisartanom nego kod bolesnika liječenih ramiprilom dok je hipotenzija bila češće prijavljivana uz telmisartan.

Kombinacija telmisartana s ramiprilom nije imala dodatne pozitivne učinke u odnosu na monoterapiju ramiprila ili monoterapiju telmisartana, a KV smrtnost i smrtnost svih uzroka bile su brojčano veće uz kombinaciju. Nadalje, došlo je do značajno veće incidencije hiperkalemije, zatajenja bubrega, hipotenzije i sinkope u skupini liječenoj kombinacijom. Stoga se ovoj populaciji ne preporučuje primjena kombinacije telmisartana i ramiprila.

U ispitivanju „Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) provedenom na bolesnicima od 50 i više godina starosti, koji su nedavno imali moždani udar, zabilježena je povećana incidencija sepse uz telmisartan u usporedbi s placebom, 0,70 % u odnosu na 0,49 % [RR 1,43 (95 % interval pouzdanosti 1,00 – 2,06)]; incidencija slučajeva fatalne sepse je povećana za bolesnike koji su uzimali telmisartan (0,33 %) u odnosu na bolesnike na placebu (0,16 %) [RR 2,07 (95 % interval pouzdanosti 1,14 – 3,76)]. Primijećena povećana stopa pojavnosti sepse povezana s primjenom telmisartana može biti zbog ili slučajnog otkrića ili nekog mehanizma koji za sada nije poznat.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a

štetni događaji i ozbiljni štetni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Hidroklorotiazid je tiazidski diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi imaju učinak na renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, izravno povećavajući ekskreciju natrija i klorida u približno jednakim količinama. Diuretsko djelovanje hidroklorotiazida reducira volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata urinom te smanjenjem kalija u serumu. Pretpostavlja se da putem blokade sustava renin-angiotenzin-aldosteron istodobna primjena telmisartana ima tendenciju poništavanja gubitka kalija povezanog s ovim diureticima. Uz hidroklorotiazid početak diureze javlja se za 2 sata, a vršni učinak pojavljuje se nakon otprilike 4 sata, dok se djelovanje zadržava oko 6-12 sati.

Epidemiološke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom reducira rizik od kardiovaskularne smrtnosti i morbiditeta.

Učinci kombinacije fiksne doze telmisartana/HCTZ-a na smrtnost i kardiovaskularni morbiditet su trenutno nepoznati.

5.2 Farmakokinetička svojstva

Ne smatra se da istodobna primjena hidroklorotiazida i telmisartana utječe na farmakokinetiku jednog od njih kod zdravih osoba.

Apsorpcija

Telmisartan: nakon peroralne primjene vršne koncetracije telmisartana postižu se 0,5-1,5 h nakon doziranja. Apsolutna bioraspoloživost telmisartana pri dozama od 40 mg i 160 mg bila je 42%, odnosno 58%. Hrana u vrlo maloj mjeri reducira bioraspoloživost telmisartana s redukcijom površine ispod krivulje plazmatske koncentracije u odnosu na vrijeme (AUC) od oko 6% uz tabletu od 40 mg i oko 19% nakon doze od 160 mg. Tri sata nakon primjene koncetracije u plazmi su slične bez obzira je li telmisartan uzet sa ili bez hrane. Ne očekuje se da malo smanjenje u AUC uzrokuje smanjenje terapijske djelotvornosti lijeka. Farmakokinetika peroralno primijenjenog telmisartana nije linearna u dozama od 20-160 mg s više nego proporcionalnim povećanjem koncetracija u plazmi (Cmax i AUC) pri rastućim dozama. Telmisartan se značajno ne akumulira u plazmi pri ponavljanoj primjeni.

Hidroklorotiazid: nakon peroralne primjene lijeka Tolucombi, vršne koncetracije hidroklorotiazida postižu se za oko 1,0-3,0 sati nakon doziranja. Na osnovi kumulativne renalne ekskrecije hidroklorotiazida, apsolutna bioraspoloživost bila je oko 60%.

Distribucija

Telmisartan se uvelike veže na proteine plazme (>99,5%), uglavnom albumin i alfa 1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije za telmisartan je oko 500 litara, upućujući na dodatno vezanje u tkivima.

Hidroklorotiazid se 68% veže na proteine u plazmi, a njegov prividni volumen distribucije je 0,83- 1,14 l/kg.

Biotransformacija

Telmisartan: telmisartan se metabolizira konjugacijom kako bi se formirao farmakološki neaktivni acilglukuronid. Glukuronid izvorne tvari je jedini metabolit koji je otkriven kod ljudi. Nakon jedne doze 14C-označenog telmisartana glukuronid predstavlja oko 11% mjerene radioaktivnosti u plazmi. Citokrom P450 izoenzimi nisu uključeni u metabolizam telmisartana.

Hidroklorotiazid se ne metabolizira u ljudi.

Eliminacija

Telmisartan: nakon i intravenske ili peroralne primjene 14C označenog telmisartana većina primijenjene doze (>97%) eliminira se u fecesom putem bilijarne ekskrecije. Samo su minorne količine pronađene u urinu. Ukupni plazmatski klirens telmisartana nakon peroralne primjene je >1500 ml/min. Poluvrijeme eliminacije je >20 sati.

Hidroklorotiazid se izlučuje gotovo u potpunosti u nepromijenjenom obliku putem urina. Oko 60% oralne doze se eliminira unutar 48 sati. Renalni klirens je oko 250-300 ml/min. Poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida je 10-15 sati.

Posebne populacije

Starije osobe

Farmakokinetika telmisartana ne razlikuje se između starijih osoba i osoba mlađih od 65 godina.

Spol

Koncentracije telmisartana u plazmi su općenito 2-3 puta veće kod žena nego kod muškaraca. Međutim, u kliničkim ispitivanjima nisu pronađena značajna povećanja u odgovoru krvnog tlaka ili incidenciji ortostatske hipotenzije kod žena. Nije potrebno prilagođavanje doze. Postojao je trend prema većim koncetracijama hidroklorotiazida u plazmi kod žena nego kod muškaraca. To se ne smatra klinički značajnim.

Oštećenje bubrežne funkcije

Renalna ekskrecija ne sudjeluje u klirensu telmisartana. Na osnovi skromnog iskustva kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina od 30-60 ml/min, srednja vrijednost oko 50 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Telmisartan se ne uklanja iz krvi hemodijalizom. Kod bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom brzina eliminacije hidroklorotiazida je smanjena. U tipičnoj studiji na bolesnicima s prosječnim klirensom kreatinina od 90 ml/min poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida se povećalo. U bolesnika s nefunkcionalnim bubrezima poluvrijeme eliminacije je oko 34 sata.

Ooštećenje jetrene funkcije

Farmakokinetičke studije na bolesnicima s oštećenjem jetrene funkcije pokazale su povećanje u apsolutnoj bioraspoloživosti do gotovo 100%. Poluvrijeme eliminacije je nepromijenjeno kod bolesnika s oštećenjem jetre.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nisu izvedene dodatne pretkliničke studije s fiksnom kombinacijom 80 mg/25 mg. Pretkliničke studije sigurnosti izvedene s istodobnom primjenom telmisartana i hidroklorotiazida na normotenzivnim štakorima i psima, pri dozama koje dovode do izloženosti usporedivoj s onima u kliničkom terapijskom rasponu nisu dale dodatna otkrića koja već ranije nisu bila primijećena u primjeni svake tvari zasebno. Zabilježeni toksikološki nalazi nisu se pokazali relevantnima za terapijsku primjenu u ljudi.

Toksikološki nalazi, također dobro poznati iz pretkliničkih studija s inhibitorima enzima koji pretvara angiotenzin i s antagonistima receptora angiotenzina II, bili su: smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit), promjene u bubrežnoj hemodinamici (povišeni dušik iz uree u krvi (BUN) i kreatinin), povećana aktivnost renina u plazmi, hipertrofija/hiperplazija jukstaglomerularnih stanica i ozljeda želučane sluznice. Gastrične lezije mogu se spriječiti/ ublažiti oralnim nadomjescima soli i grupnim smještanjem životinja. Kod pasa su primijećeni renalna tubularna dilatacija i atrofija. Ova otkrića smatraju se posljedicom farmakološke aktivnosti telmisartana.

Nije uočen jasan dokaz teratogenog učinka. Međutim, pri toksičnim dozama telmisartana, primijećeni su učinci na postnatalni razvoj legla, kao što su smanjena tjelesna težina i odgođeno otvaranje očiju. Telmisartan nije pokazao dokaze mutagenosti i relevantne klastogene aktivnosti u in vitro studijama, niti dokaze kancerogenosti kod štakora i miševa. Studije s hidroklorotiazidom pokazale su nepouzdan dokaz genotoksičnog ili kancerogenog učinka kod pojedinih eksperimentalnih modela. Međutim, opsežno iskustvo primjene hidroklorotiazida u ljudi nije pokazalo vezu između njegove primjene i povećanja neoplazmi.

U vezi s toksičnim potencijalom za fetus kombinacije telmisartan/hidroklorotiazid, vidjeti dio 4.6.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

hidroksipropilceluloza laktoza hidrat magnezijev stearat manitol

meglumin povidon (K30)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev hidroksid (E524)

natrijev stearilfumarat sorbitol (E420)

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 3 godine

Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje//Al folija): 2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne temperaturne uvjete čuvanja. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Blisteri (OPA/Al/PVC folija//Al folija): 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98 i 100 tableta u kutiji. Blisteri (OPA/Al/PE folija sa sredstvom za sušenje//Al folija): 14 i 98 tableta u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/821/021

EU/1/13/821/022

EU/1/13/821/023

EU/1/13/821/024

EU/1/13/821/025

EU/1/13/821/026

EU/1/13/821/027

EU/1/13/821/028

EU/1/13/821/029

EU/1/13/821/030

EU/1/13/821/033

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 13. ožujka, 2013.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na web stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept