Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trajenta (linagliptin) – Sažetak opisa svojstava lijeka - A10BH05

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTrajenta
ATK šifraA10BH05
Tvarlinagliptin
ProizvođačBoehringer Ingelheim International GmbH

1.NAZIV LIJEKA

Trajenta 5 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna tableta sadrži 5 mg linagliptina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Okrugla, svijetlocrvena filmom obložena tableta, promjera 8 mm s oznakom "D5" utisnutom na jednoj te logom Boehringer Ingelheim na drugoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Trajenta je indicirana u odraslih sa šećernom bolesti tipa 2 u kombinaciji s prehranom i tjelovježbom za poboljšanje kontrole glikemije kao:

monoterapija

-kada je metformin neodgovarajuća terapija zbog nepodnošljivosti ili je kontraindiciran zbog oštećenja bubrega.

kombinirana terapija

- u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje šećerne bolesti, uključujući inzulin, kada oni ne pružaju odgovarajuću kontrolu glikemije (za dostupne podatke o različitim kombinacijama vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Doza linagliptina je 5 mg jedanput dnevno. Kada se linagliptin dodaje uz metformin, doza metformina se mora održavati, a linagliptin primjenjivati istodobno.

Kada se linagliptin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili inzulinom, moguće je razmotriti nižu dozu sulfonilureje ili inzulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Bolesnicima s oštećenjem bubrega nije potrebno prilagođavanje doze linagliptina.

Oštećenje jetre

Farmakokinetička ispitivanja ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze za bolesnike s oštećenjem jetre, ali niti nema kliničkog iskustva za te bolesnike.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi.

Međutim, kliničko iskustvo kod bolesnika > 80 godina starosti je ograničeno te je potreban oprez u liječenju ove populacije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost linagliptina u djece i adolescenata nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tablete se mogu uzimati sa ili bez obroka u bilo koje doba dana. U slučaju propuštene doze, doza se treba uzeti čim se bolesnik sjeti. Ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Općenito

Linagliptin se ne smije primjenjivati kod bolesnika s dijabetesom tipa 1 ili u liječenju dijabetičke ketoacidoze.

Hipoglikemija

Monoterapija linagliptinom je pokazala usporedivu incidenciju hipoglikemije u odnosu na placebo. U kliničkim ispitivanjima linagliptina, kao dijela kombinirane terapije s lijekovima za koje nije

poznato da izazivaju hipoglikemiju (metformin), stope hipoglikemije prijavljene uz linagliptin, bile su slične stopama kod bolesnika koji su uzimali placebo.

Kada je linagliptin dodavan uz sulfonilureju (na osnovno liječenje metforminom), incidencija hipoglikemije povećala se iznad incidencije uz placebo (vidjeti dio 4.8).

Poznato je da sulfonilureje i inzulin izazivaju hipoglikemiju. Stoga se savjetuje oprez kada se primjenjuje linagliptin u kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom. Može se razmotriti sniženje doze sulfonilureje ili inzulina (vidjeti dio 4.2).

Akutni pankreatitis

Upotreba DPP-4 inhibitora povezana je s rizikom od razvoja akutnog pankreatitisa. Nakon stavljanja linagliptina u promet spontano su prijavljeni slučajevi akutnog pankreatitisa. Bolesnike je potrebno informirati o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, primjena Trajente mora se prekinuti; a ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, Trajenta se ne smije ponovo primijeniti. Potreban je oprez u bolesnika s pankreatitisom u anamnezi.

Bulozni pemfigoid

Postoje izvješća iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet o buloznom pemfigoidu u bolesnika koji su uzimali linagliptin. Ako se sumnja na bulozni pemfigoid, potrebno je prekinuti liječenje lijekom Trajenta.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Procjena interakcija lijeka in vitro

Linagliptin je niskokompetetivan te slab do umjeren mehanizmom uvjetovan inhibitor CYP izoenzima CYP3A4, ali ne inhibira druge CYP-izoenzime. Nije induktor CYP izoenzima.

Linagliptin je P-glikoproteinski supstrat, koji inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom s niskom potencijom. Na osnovi ovih rezultata kao i in vivo ispitivanja interakcija, ne smatra se da linagliptin izaziva interakcije s drugim P-gp supstratima.

Procjena interakcija lijeka in vivo Učinci drugih lijekova na linagliptin

U nastavku opisani klinički podaci ukazuju da je rizik od klinički značajnih interakcija kod istodobne primjene lijekova malen.

Rifampicin: Višekratna istodobna primjena 5 mg linagliptina s rifampicinom, snažnim induktorom P-glikoproteina i CYP3A4, rezultirala je smanjenjem AUC i Cmax linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže za 39,6% odnosno 43,8% te smanjenjem inhibicije DPP-4 pri minimalnim koncentracijama za oko 30%. Stoga se ne mora nužno postići potpuna djelotvornost linagliptina u kombinaciji sa snažnim P-gp induktorima, osobito pri njihovoj dugotrajnoj primjeni. Istodobna primjena s drugim snažnim induktorima P-glikoproteina i CYP3A4, kao što su karbamazepin, fenobarbital i fenitoin, nije ispitivana.

Ritonavir: Istodobna primjena jednokratne oralne doze 5 mg linagliptina i višekratnih oralnih doza 200 mg ritonavira, snažnog inhibitora P-glikoproteina i CYP3A4, povećala je AUC i Cmax linagliptina oko dva, odnosno tri puta. Nevezane koncentracije, koje su obično niže od 1% pri terapijskoj dozi linagliptina, povećale su se 4-5 puta nakon istodobne primjene s ritonavirom. Simulacije koncentracija linagliptina u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže, sa ili bez ritonavira, ukazale su da povećanje u izloženosti nije povezano s povećanom akumulacijom. Ove promjene u farmakokinetici linagliptina ne smatraju se klinički značajnima. Stoga se ne očekuju klinički značajne interakcije s drugim inhibitorima P-glikoproteina/CYP3A4.

Metformin: Istodobna primjena višekratnih doza od 850 mg metformina tri puta dnevno s 10 mg linagliptina jednaput dnevno nije klinički značajno promijenila farmakokinetiku linagliptina u zdravih dobrovoljaca.

Sulfonilureje: Farmakokinetika 5 mg linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže nije se promijenila istodobnom primjenom jednokratne doze od 1,75 mg glibenklamida (gliburid).

Učinci linagliptina na druge lijekove

U kliničkim ispitivanjima, kako je opisano u nastavku, linagliptin nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina, varfarina, digoksina, ili oralnih kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz niskog potencijala za izazivanje interakcija među lijekovima sa supstratima CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glikoproteina i organskih kationskih prijenosnika (OCT).

Metformin: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 10 mg linagliptina s 850 mg metformina, supstrata OCT, nije imala značajan učinak na farmakokinetiku metformina kod zdravih dobrovoljaca. Stoga, linagliptin nije inhibitor prijenosa posredovanog OCT-om.

Sulfonilureje: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina i jednokratne oralne doze 1,75 mg glibenklamida (gliburid) rezultirala je klinički nerelevantnim smanjenjem od 14% i u AUC i Cmax glibenklamida. S obzirom da se glibenklamid prvenstveno metabolizira putem CYP2C9, ovi podaci također idu u prilog zaključku da linagliptin nije inhibitor CYP2C9. Ne očekuju se klinički značajne interakcije s drugim sulfonilurejama (npr. glipizid, tolbutamid i glimepirid) koje se, poput glibenklamida, prvenstveno eliminiraju putem CYP2C9.

Digoksin: Istodobna primjena višekratnih dnevnih doza od 5 mg linagliptina s višekratnim dozama od 0,25 mg digoksina nije imala učinak na farmakokinetiku digoksina kod zdravih dobrovoljaca. Stoga, linagliptin ne inhibira prijenos posredovan P-glikoproteinom in vivo.

Varfarin: Višekratne dnevne doze 5 mg linagliptina nisu promijenile farmakokinetiku S(-) ili R(+) varfarina, supstrata CYP2C9, primjenjivanog u jednokratnoj dozi.

Simvastatin: Višekratne dnevne doze linagliptina imale su minimalan učinak na farmakokinetiku simvastatina u stanju dinamičke ravnoteže, osjetljivog supstrata CYP3A4, kod zdravih dobrovoljaca. Nakon primjene supraterapijske doze 10 mg linagliptina istodobno s 40 mg simvastatina dnevno u trajanju od 6 dana, AUC simvastatina u plazmi povećan je za 34%, a Cmax u plazmi za 10%.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena s 5 mg linagliptina nije promijenila farmakokinetiku levonorgestrela ili etinilestradiola u stanju dinamičke ravnoteže.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Primjena linagliptina nije ispitivana na trudnicama. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu linagliptina tijekom trudnoće.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se linagliptin/metaboliti izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja linagliptinom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja učinka linagliptina na ljudsku plodnost. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Linagliptin ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, potrebno je upozoriti bolesnike na rizik od hipoglikemije, osobito pri kombiniranoj terapiji sa sulfonilurejom i/ili inzulinom.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U združenoj analizi placebom kontroliranih ispitivanja, ukupna incidencija nuspojava kod bolesnika liječenih placebom bila je slična skupini na linagliptinu 5 mg (63,4% u odnosu na 59,1%).

Prekid terapije zbog nuspojava bio je veći kod bolesnika koji su primali placebo u usporedbi s linagliptinom 5 mg (4,3% naspram 3,4%).

Najčešće prijavljena nuspojava bila je „hipoglikemija”, primijećena u trojnoj kombinaciji, linagliptin plus metformin plus sulfonilureja, 14,8% u odnosu na 7,6% uz placebo.

U placebom kontroliranim ispitivanjima 4,9% bolesnika imalo je „hipoglikemiju” kao nuspojavu uz linagliptin, od čega je 4,0% slučajeva imalo blagi, 0,9% umjereni, a 0,1% teški oblik. Pankreatitis je prijavljen češće u bolesnika randomiziranih za linagliptin (7 slučajeva na 6580 bolesnika na linagliptinu u odnosu na 2 slučaja na 4383 bolesnika na placebu).

Tablični popis nuspojava

Zbog utjecaja osnovne terapije na nuspojave (npr. na hipoglikemije), nuspojave su analizirane i prikazane na osnovi relevantnih režima liječenja (monoterapija, dodatak uz metformin, dodatak uz metformin plus sulfonilureja i dodatak uz inzulin).

Placebom kontrolirana ispitivanja uključivala su ispitivanja u kojima je linagliptin primjenjivan u obliku

-kratkotrajne monoterapije do 4 tjedna

-monoterapije s trajanjem ≥ 12 tjedana

-dodatka uz metformin

-dodatka uz metformin + sulfonilureja

-dodatka uz metformin i empagliflozin

-dodatka uz inzulin, s ili bez metformina

Nuspojave, klasificirane prema organskim sustavima i MedDRA terminologiji, prijavljene u bolesnika koji su primali 5 mg linagliptina u dvostruko slijepim ispitivanjima u obliku monoterapije ili dodatne terapije, prikazane su prema režimu liječenja u donjoj tablici (vidjeti tablicu 1).

Nuspojave su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definirane kao: vrlo često

(≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) ili nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 1 Nuspojave prijavljene kod bolesnika koji su primali linagliptin 5 mg dnevno u obliku monoterapije ili kao dodatnu terapiju (učestalosti prepoznate iz združene analize placebom kontroliranih ispitivanja) u sklopu kliničkog ispitivanja i iz iskustava stečenih nakon stavljanja lijeka na tržište

Nuspojave prema režimu liječenja

Klasifikacija organskih

Monoterapija

Linagliptin

Linagliptin +

Linagliptin

Linagliptin +

sustava

metformin +

metformin +

linagliptinom

+ metformin

+ inzulin

Nuspojava

sulfonilureja

empagliflozin

 

 

 

 

 

 

Infekcije i infestacije

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Nazofaringitis

manje često

manje često

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji imunološkog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Preosjetljivost

manje često

manje često

manje često

manje često

nepoznato

(npr. hiperreaktivnost

bronha)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipoglikemija

 

 

 

 

 

vrlo često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava, prsišta i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kašalj

manje često

manje često

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji probavnog

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pankreatitis

nepoznato

nepoznato

nepoznato

manje često

nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Konstipacija

 

 

 

 

 

 

 

manje često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

potkožnog tkiva

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Angioedem*

 

 

 

 

rijetko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Urtikarija*

 

 

 

 

rijetko

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Osip*

 

 

 

manje često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Bulozni pemfigoid*

 

 

 

nepoznato

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pretrage

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišena amilaza

rijetko

 

manje

 

manje često

 

nepoznato

manje često

 

često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Povišena lipaza**

često

 

često

 

 

često

 

često

često

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*na osnovi iskustava nakon

stavljanja lijeka

na tržište

 

 

 

 

 

 

**na osnovi razina lipaza povišenih >3xGGN opaženih u kliničkim ispitivanjima

 

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se

omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi

Tijekom kontroliranih kliničkih ispitivanja na zdravim osobama, jednostruke doze do 600 mg linagliptina (što odgovara 120 puta višim dozama od preporučenih) bile su općenito dobro podnošene. Nema iskustva s dozama iznad 600 mg u ljudi.

Terapija

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti uobičajene suportivne mjere, npr. uklanjanje neapsorbiranog lijeka iz gastrointestinalnog trakta, uz kliničko praćenje te primjenu kliničkih mjera prema potrebi.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji se primjenjuju u dijabetesu, inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), ATK oznaka: A10BH05

Mehanizam djelovanja

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5), enzima koji je uključen u inaktivaciju inkretinskih hormona GLP-1 i GIP (peptid-1 sličan glukagonu, inzulinotropični polipeptid koji je ovisan o glukozi). Ovi hormoni se vrlo brzo razgrađuju putem enzima DPP-4. Oba inkretinska hormona uključena su u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju u niskoj bazalnoj razini tijekom dana, a vrijednosti se povisuju neposredno nakon unosa obroka. GLP-1 i GIP povećavaju biosintezu inzulina i sekreciju iz pankreatičnih beta-stanica u prisustvu normalnih i povišenih razina glukoze u krvi. Nadalje, GLP-1 također smanjuje sekreciju glukagona iz pankreatičnih alfa-stanica, rezultirajući smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri. Linagliptin se veže vrlo učinkovito na DPP-4 na reverzibilan način, čime dolazi do održanog povećanja i produljenja vrijednosti aktivnih inkretina. Linagliptin povećava sekreciju inzulina ovisno o glukozi i snižava sekreciju glukagona, što rezultira ukupnim poboljšanjem homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno veže na DPP-4 i pokazuje > 10 000 puta veću selektivnost u odnosu na aktivnost DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Klinička djelotvornost i sigurnost

8 randomiziranih kontroliranih ispitivanja faze 3, koja su uključivala 5 239 bolesnika s dijabetesom tipa 2, od kojih je 3 319 liječeno linagliptinom, provedeno je kako bi se ocijenila djelotvornost i sigurnost. Ova ispitivanja obuhvaćala su 929 bolesnika, od 65 i više godina starosti koji su bili na linagliptinu. Također je na linagliptinu bilo 1 238 bolesnika s blagim oštećenjem bubrega i

143 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrega. Linagliptin jedanput dnevno doveo je do klinički značajnih poboljšanja kontrole glikemije, bez klinički relevantne promjene tjelesne težine. Smanjenja glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c) bila su slična u raznim podskupinama, uključujući spol, dob, oštećenje bubrega i indeks tjelesne mase (BMI). Viša početna vrijednost HbA1c bila je povezana s većim smanjenjem u HbA1c. Postojala je značajna razlika u smanjenju HbA1c između azijskih bolesnika (0,8%) i bijelaca (0,5%) u združenim ispitivanjima.

Linagliptin u obliku monoterapije kod bolesnika za koje terapija metmorfinom nije prikladna

Djelotvornost i sigurnost monoterapije linagliptinom ocjenjivana je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju 24 tjedna. Liječenje jednokratnom dnevnom dozom linagliptina od 5 mg pokazalo je značajno poboljšanje u HbA1c (-0,69 % promjene u usporedbi s placebom) kod bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c od oko 8 %. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, postprandijalnoj glukozi 2 sata nakon obroka u usporedbi s

placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Djelotvornost i sigurnost monoterapije linagliptinom ocjenjivane su također kod bolesnika za koje terapija metmorfinom nije prikladna zbog nepodnošljivosti ili kontraindiciranosti zbog oštećenja bubrega u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 18 tjedana. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,57% promjene u usporedbi s placebom), u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 8,09%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Linagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Djelotvornost i sigurnost linagliptina u kombinaciji s metforminom ocjenjivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 24 tjedna. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c, (-0,64% promjene u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8 %. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, postprandijalnoj glukozi 2 sata nakon obroka u usporedbi s placebom. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu.

Linagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i sulfonilurejom

Provedeno je placebom kontrolirano ispitivanje u trajanju od 24 tjedna u svrhu ocjene djelotvornosti i sigurnosti linagliptina od 5 mg, u odnosu na placebo, kod bolesnika koji nisu dostatno liječeni kombinacijom metformina i sulfonilureje. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,62% promjena u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8,14%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja nalaza glukoze u plazmi natašte i 2-satne postprandijalne glukoze kod bolesnika u usporedbi s placebom.

Linagliptin kao dodatak kombiniranoj terapiji metforminom i empagliflozinom

U bolesnika u kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i empagliflozina (10 mg (n = 247) ili 25 mg (n = 217)), 24-tjedno liječenje dodatnom terapijom linagliptinom 5 mg dovelo je do smanjenja prilagođene srednje vrijednosti HbA1c u odnosu na početnu vrijednost za -

0,53% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom od -0,32% (95% CI -0,52, -0,13) odnosno -0,58% (značajna razlika naspram dodatne terapije placebom -0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Statistički značajno veći udio bolesnika s početnom vrijednošću HbA1c ≥ 7,0% i liječenih linagliptinom 5 mg postigli su ciljnu vrijednost HbA1c < 7% u usporedbi s placebom.

Linagliptin kao dodatak liječenju inzulinom

Djelotvornost i sigurnost dodatnog liječenja linagliptinom 5 mg na monoterapiju inzulinom ili u kombinaciji s metforminom i/ili pioglitazonom su ocjenjivane u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju 24 tjedana. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,65% u usporedbi s placebom) u odnosu na prosječan početni HbA1c od 8,3%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte, kao i veći broj bolesnika koji su postigli ciljni HbA1c od < 7,0%, u usporedbi s placebom. Ovo je postignuto stabilnom dozom inzulina (40,1 IU). Tjelesna težina nije se značajno razlikovala među skupinama. Učinci na lipide u plazmi bili su zanemarivi. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je slična placebu (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Podaci iz 24-mjesečne terapije linagliptinom kao dodatak uz metformin, u usporedbi s glimepiridom

U ispitivanju koje je uspoređivalo djelotvornost i sigurnost dodavanja linagliptina 5 mg ili glimepirida (prosječna doza 3 mg) kod bolesnika s neodgovarajućom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, prosječna smanjenja HbA1c bila su -0,16% uz linagliptin (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%) i -0,36% uz glimepirid (prosječna početna vrijednost HbA1c 7,69%), s prosječnom razlikom u liječenju od 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Incidencija hipoglikemije u skupini na linagliptinu (7,5%) bila je značajno niža nego u skupini na glimepiridu (36,1%). Bolesnici liječeni linagliptinom pokazali su značajno prosječno smanjenje u odnosu na početnu tjelesnu težinu, u usporedbi sa značajnom većim porastom težine bolesnika koji su primali glimepirid (-1,39 u odnosu na +1,29 kg).

Linagliptin kao dodatna terapija kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega, podaci za 12-tjednu kontrolnu primjenu placeba (stabilna osnovna terapija) i 40-tjedno produljenje kontrolne primjene placeba (prilagodljiva osnovna terapija)

Djelotvornost i sigurnost linagliptina bile su također ocjenjivane kod bolesnika s dijabetesom tipa 2 s teškim oštećenjem bubrega u dvostruko slijepom ispitivanju u odnosu na placebo, u trajanju od

12 tjedana, tijekom čega su osnovne glikemijske terapije bile stabilne. Većina bolesnika (80,5%) primala je inzulin kao osnovnu terapiju, u obliku monoterapije ili u kombinaciji s oralnim antidijabeticima, kao što su sulfonilureja, glinid i pioglitazon. Uslijedilo je daljnje 40-tjedno liječenje s praćenjem, tijekom kojeg je bilo dozvoljeno prilagođavanje doze osnovnih terapija antidijabeticima.

Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (-0,59% promjene u usporedbi s placebom nakon 12 tjedana), u odnosu na srednju početnu vrijednost HbA1c od 8,2%. Primijećena razlika u HbA1c u odnosu na placebo bila je -0,72% nakon 52 tjedna.

Tjelesna težina nije se značajno razlikovala između skupina. Primijećena incidencija hipoglikemije kod bolesnika liječenih linagliptinom bila je viša nego kod placeba, zbog povećanja asimptomatskih hipoglikemijskih događaja. Nije bilo razlike između skupina u teškim hipoglikemijskim događajima.

Linagliptin kao dodatna terapija kod starijih osoba (dob 70 godina) s dijabetesom tipa 2

Djelotvornost i sigurnost linagliptina kod starijih osoba (dob ≥ 70 godina) s dijabetesom tipa 2 ocjenjivana je u dvostruko slijepom ispitivanju u trajanju 24 tjedna. Bolesnici su primali metformin, i/ili sulfonilureju, i/ili inzulin kao osnovnu terapiju. Doze osnovnih antidijabetika bile su stabilne tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega su bile dozvoljene prilagodbe. Linagliptin je pokazao značajna poboljšanja u HbA1c (promjena od -0,64% u usporedbi s placebom nakon 24 tjedna), u odnosu na prosječnu početnu vrijednost HbA1c od 7,8%. Linagliptin je također pokazao značajna poboljšanja glukoze u plazmi natašte u usporedbi s placebom. Tjelesna težina nije se značajno razlikovala među skupinama.

Kardiovaskularni (KV) rizik

U prospektivnoj metaanalizi neovisno procijenjenih KV događaja iz 19 kliničkih ispitivanja (u trajanju od 18 tjedana do 24 mjeseca), koja su uključivala 9459 bolesnika s dijabetesom tipa 2, liječenje linagliptinom nije bilo povezano s povećanjem KV rizika. Primarna mjera ishoda, kompozitna mjera sastavljena od: pojave ili vremena do prve pojave KV-smrti, nefatalnog infarkta miokarda, nefatalnog moždanog udara ili hospitalizacije zbog nestabilne angine pektoris, bila je neznačajno niža za linagliptin u odnosu na kombinirane aktivne i placebo-komparatore [omjer hazarda 0,78 (95% interval pouzdanosti 0,55;1,12)]. Ukupno je bilo 60 primarnih događaja uz linagliptin i 62 uz komparatore. Do sada nije nađen dokaz za povišeni KV-rizik, ali broj događaja u kliničkim ispitivanjima onemogućuje donošenje pouzdanog zaključka. Međutim, KV događaji bili su slični između skupina na linagliptinu i placebu (1,03% uz linagliptin u odnosu na 1,35% uz placebo).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja linagliptina u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije s dijabetesom tipa 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika linagliptina je opsežno ispitana u zdravih ispitanika i bolesnika s dijabetesom tipa 2. Nakon oralne primjene doze od 5 mg kod zdravih dobrovoljaca ili bolesnika, linagliptin se vrlo brzo apsorbirao, s pojavom vršnih koncentracija u plazmi (medijan Tmax) 1,5 sat nakon doziranja.

Koncentracije linagliptina u plazmi padaju na trifazičan način, s dugačkim terminalnim poluživotom (terminalni poluživot linagliptina više od 100 sati), što je uglavnom povezano sa saturabilnim, čvrstim vezanjem linagliptina na DPP-4 te ne pridonosi akumulaciji lijeka. Efektivni poluvijek akumulacije linagliptina, kao što je određeno u oralnoj primjeni višekratnih doza od 5 mg linagliptina, je oko

12 sati. Nakon jednokratnog dnevnog doziranja 5 mg linagliptina, koncentracije u plazmi u stanju

dinamičke ravnoteže se postižu trećom dozom. AUC linagliptina u plazmi se povećava oko 33% nakon doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u usporedbi s prvom dozom. Koeficijenti varijacije kod istog ispitanika i između ispitanika za AUC linagliptina bili su niski (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezanja linagliptina na DPP-4 ovisno o koncentraciji, farmakokinetika linagliptina koja se bazira na ukupnoj izloženosti nije linearna; uistinu, ukupni AUC linagliptina u plazmi se povećao na način manje nego proporcionalno s dozom, dok se nevezani AUC ugrubo povećao proporcionalno s dozom. Farmakokinetika linagliptina bila je općenito slična kod zdravih osoba i kod bolesnika s dijabetesom tipa 2.

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istovremena primjena visokomasnog obroka s linagliptinom je produljila vrijeme do postizanja Cmax za 2 sata i smanjila Cmax za 15%, ali nije primijećen učinak na AUC0-72h. Ne očekuje se klinički značajan učinak promjena u Cmax i Tmax; stoga se linagliptin može primjenjivati s ili bez hrane.

Distribucija

Kao rezultat vezanja u tkivima, prosječni prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon jednostruke intravenske doze linagliptina od 5 mg primijenjene na zdravim osobama je oko

1 110 litara, što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju linagliptina u tkivima. Vezanje linagliptina na proteine plazme ovisi o koncentraciji, smanjujući se za oko 99% pri 1 nmol/l na 75-89% pri

≥ 30 nmol/l, što odražava saturaciju vezanja na DPP-4, s porastom koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, gdje je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina se veže na druge proteine plazme osim DPP-4, stoga je 30-20% ostalo nevezano u plazmi.

Biotransformacija

Nakon oralne doze [14C] linagliptina od 10 mg, oko 5% radioaktivnosti izlučuje se putem urina. Metabolizam ima sporednu ulogu u eliminaciji linagliptina. Pronađen je jedan glavni metabolit s relativnom izloženosti od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, za koji je otkriveno da je farmakološki neaktivan te stoga ne pridonosi DPP-4-inhibicijskoj aktivnosti linagliptina u plazmi.

Ekskrecija

Nakon primjene doze oralnog [14C] linagliptina kod zdravih osoba, oko 85% primijenjene radioaktivnosti bilo je eliminirano putem fecesa (80%) ili urina (5%) unutar 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens je pri stanju dinamičke ravnoteže bio oko 70 ml/min.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Otvoreno ispitivanje s višekratnim dozama provedeno je radi ocjene farmakokinetike linagliptina (doza 5 mg) na bolesnicima s različitim stupnjevima kronične insuficijencije bubrega u usporedbi s normalnom zdravom kontrolnom skupinom. Ispitivanje je uključivalo bolesnike s insuficijencijom bubrega, klasificiranom na osnovi klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 ml/min), umjerena (30 do < 50 ml/min) i teška (< 30 ml/min), kao i bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi na hemodijalizi. Nadalje, bolesnici s T2DM-om i teškim oštećenjem bubrega (< 30 ml/min) uspoređivani su s T2DM-bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Klirens kreatinina mjeren je 24-satnim mjerenjem urinarnog klirensa kreatinina ili je procijenjen iz serumskog kreatinina na osnovi Cockcroft-Gaultove formule: CrCl = [140 - dob] x težina/72 x kreatinin u serumu [x 0,85 za žene], gdje je dob izražena u godinama, težina u kg, a kreatinin u serumu u mg/dl.

U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu kod bolesnika s blagim oštećenjem bubrega bila je usporediva sa zdravim osobama. U umjerenom oštećenju bubrega, primijećeno je umjereno povećanje u izloženosti od oko 1,7 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom. Izloženost kod T2DM-bolesnika s teškim oštećenjem bubrega bila je povećana za oko 1,4 puta u usporedbi s T2DM-bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega. Predviđanja za AUC linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže kod bolesnika s bolešću bubrega u završnoj fazi ukazala su na usporedivu izloženost s onom kod bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega. Nadalje, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stupnju putem hemodijalize ili peritonealne dijalize.

Stoga, nije potrebno podešavanje doze linagliptina za bolesnike s bilo kojim stupnjem insuficijencije bubrega.

Oštećenje jetre

U bolesnika koji nemaju dijabetes, a imaju blagu, umjerenu i tešku insuficijenciju jetre (prema Child-Pughovoj klasifikaciji), prosječni AUC i Cmax linagliptina slični su odgovarajućim zdravim kontrolnim subjektima nakon primjene višestrukih doza 5 mg linagliptina. Nije potrebno podešavanje doze linagliptina za bolesnike s blagim, umjerenim, ili teškim oštećenjem jetre.

Indeks tjelesne mase (ITM)

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovi ITM-a. ITM nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize skupina faze I i faze II. Provedena su klinička ispitivanja prije odobrenja za stavljanje lijeka u promet do ITM-a koji odgovara 40 kg/m2.

Spol

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovi spola. Spol nije imao klinički značajan učinak na farmakokinetiku linagliptina na osnovi podataka farmakokinetičke analize populacije faze I i faze II.

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavanje doze prema dobi do 80 godina, jer dob nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku linagliptina na temelju podataka farmakokinetičke analize skupine faze I i faze II. Stariji ispitanici (65 do 80, najstariji bolesnik imao je 78 godina) imali su usporedive koncentracije linagliptina u plazmi, u usporedbi s mlađim osobama.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze 2 istražila se farmakokinetika i farmakodinamika 1 mg i 5 mg linagliptina u djece i adolescenata u dobi od ≥10 do <18 godina sa šećernom bolešću tipa 2. Opaženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori bili su sukladni onima pronađenima u odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg pokazao se superioran dozi od 1 mg u pogledu inhibicije DPP-4 pri najnižoj koncentraciji (72% naspram 32%, p=0,0050) i doveo je do brojčano većeg smanjenja u pogledu prilagođene srednje vrijednosti promjene od početnog HbA1c (-0,63% naspram -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate je potrebno tumačiti s oprezom.

Rasa

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovi rase. Rasa nije imala primjetan učinak na koncentracije linagliptina u plazmi na osnovi kompozitne analize dostupnih farmakokinetičkih podataka, uključujući bolesnike bjelačkog, južnoameričkog, afričkog i azijskog porijekla. Nadalje, pronađena je sličnost farmakokinetičkih svojstava linagliptina u ciljanim ispitivanjima faze I na japanskim, kineskim i bjelačkim zdravim dobrovoljcima.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Jetra, bubrezi i gastrointestinalni trakt najvažniji su ciljni organi toksičnosti kod miševa i štakora pri ponovljenim dozama linagliptina koje su preko 300 puta više nego kod izloženosti u ljudi.

Kod štakora, učinci na reproduktivne organe, štitnjaču i limfoidne organe primijećeni su pri dozama preko 1 500 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Primijećene su snažne pseudoalergijske reakcije u pasa pri srednjim dozama, sa sekundarnim učinkom izazivanja kardiovaskularnih promjena koje su se smatrale specifičnima za pse. Jetra, bubrezi, želudac, reproduktivni organi, timus, slezena i limfni čvorovi bili su ciljni organi toksičnosti kod cynomolgus majmuna pri dozama 450 puta višima nego kod izloženosti u ljudi. Pri izloženosti većoj od 100 puta od one kod ljudi, glavni nalaz bila je nadraženost želuca kod ovih majmuna.

Linagliptin i njegov glavni metabolit nisu pokazali genotoksični potencijal.

2-godišnja ispitivanja kancerogenosti oralne doze na štakorima i miševima nisu otkrila dokaze kancerogenosti u štakora ili mužjaka miševa. Značajno veća incidencija malignih limfoma samo na ženkama miševa, pri najvišim dozama (> 200 puta više od izloženosti kod ljudi), se ne smatra

značajnom za ljude (objašnjenje: nije povezano s liječenjem, nego posljedica visokovarijabilne osnovne incidencije). Na temelju ovih ispitivanja nema razloga za zabrinutost zbog kancerogenosti u ljudi.

NOAEL za plodnost, rani razvoj embrija i teratogenost kod štakora postavljen je na doze > 900 puta više od izloženosti kod ljudi. NOAEL za toksičnost za majke, embrij/fetus i leglo štakora bio je

49 puta viši od izloženosti u ljudi. Nisu primijećeni teratogeni učinci kod kunića pri dozama

> 1 000 puta višima od izloženosti kod ljudi. NOAEL, pri 78 puta većoj izloženosti od one kod ljudi, dobiven je za embriofetalnu toksičnost kod kunića, a za toksičnost majke NOAEL je bio 2,1 puta viši od izloženosti kod ljudi. Stoga se ne smatra vjerojatnim da linagliptin utječe na reprodukciju pri terapijskim izloženostima u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete manitol

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) kukuruzni škrob

kopovidon magnezijev stearat

Ovojnica tablete hipromeloza

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol (6000)

željezov oksid, crveni (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Perforirani alu/alu blisteri djeljivi na jedinične doze u kutijama koje sadrže 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 i 120 x 1 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Njemačka

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/707/001 (10 x 1 tableta)

EU/1/11/707/002 (14 x 1 tableta)

EU/1/11/707/003 (28 x 1 tableta)

EU/1/11/707/004 (30 x 1 tableta)

EU/1/11/707/005 (56 x 1 tableta)

EU/1/11/707/006 (60 x 1 tableta)

EU/1/11/707/007 (84 x 1 tablete)

EU/1/11/707/008 (90 x 1 tableta)

EU/1/11/707/009 (98 x 1 tableta)

EU/1/11/707/010 (100 x 1 tableta)

EU/1/11/707/011 (120 x 1 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 24. kolovoza 2011.

Datum posljednje obnove odobrenja: 22. ožujka 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept