Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Translarna (ataluren) – Sažetak opisa svojstava lijeka - PTC Therapeutic

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTranslarna
ATK šifraPTC Therapeutic
Tvarataluren
ProizvođačAuthorised

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Translarna 125 mg granule za oralnu suspenziju

Translarna 250 mg granule za oralnu suspenziju

Translarna 1000 mg granule za oralnu suspenziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Translarna 125 mg granule za oralnu suspenziju

Jedna vrećica sadrži 125 mg atalurena.

Translarna 250 mg granule za oralnu suspenziju

Jedna vrećica sadrži 250 mg atalurena.

Translarna 1000 mg granule za oralnu suspenziju

Jedna vrećica sadrži 1000 mg atalurena.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Granule za oralnu suspenziju.

Bijele do gotovo bijele granule.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Lijek Translarna indiciran je za liječenje Duchenneove mišićne distrofije koja je posljedica besmislene mutacije u distrofin genu u pokretnih bolesnika u dobi od 5 godina i starijih (vidjeti dio 5.1). Djelotvornost nije dokazana u nepokretnih bolesnika.

Prisutnost besmislene mutacije u distrofin genu treba utvrditi genetskim testiranjem (vidjeti dio 4.4).

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje lijekom Translarna treba započeti specijalist iskusan u liječenju Duchenneove/ Beckerove mišićne distrofije.

Doziranje

Ataluren treba primjenjivati peroralno svaki dan u 3 doze.

Prvu dozu treba uzeti ujutro, drugu u podne, a treću navečer. Preporučeni su intervali doziranja od 6 sati između jutarnje i podnevne doze, te 6 sati između podnevne i večernje doze, kao i 12-satni interval između večernje i prve doze narednoga dana.

Preporučena je doza od 10 mg/kg tjelesne težine ujutro, 10 mg/kg tjelesne težine u podne, i 20 mg/kg tjelesne težine navečer (kako bi se dobila ukupna dnevna doza od 40 mg/kg tjelesne težine).

Lijek Translarna dostupan je u vrećicama od 125 mg, 250 mg ili 1000 mg. U niže prikazanoj tabeli navedene su informacije o tome koja(e) se jačina(e) vrećice treba koristiti u pripremi preporučene doze s obzirom na raspon tjelesne težine.

 

Raspon

 

 

 

Broj vrećica

 

 

 

 

 

 

Jutro

 

 

Podne

 

 

Večer

 

 

tjelesne

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

težine

125 mg

250 mg

125 mg

250 mg

 

125 mg

250 mg

 

mg

 

mg

mg

 

(kg)

vrećice

vrećice

vrećice

vrećice

 

vrećice

vrećice

 

vrećice

 

vrećice

vrećice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Odgođena ili propuštena doza

Ako je došlo do odgode u primjeni atalurena kraće od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili kraće od 6 sati nakon večernje doze, doza se mora uzeti bez promjena u rasporedu naredne doze. Ako je odgoda dulja od 3 sata nakon jutarnje ili podnevne doze ili dulja od 6 sati nakon večernje doze, doza se ne smije uzeti, a bolesnik treba nastaviti svoj uobičajeni raspored doziranja. Bolesnici ne smiju uzimati dvostruke ili dodatne doze, ako propuste dozu. Primjena ispravne doze je važna. Povećanje doze iznad preporučene doze može biti povezano sa smanjenom učinkovitosti.

Posebne populacije

Starije osobe

Sigurnost i djelotvornost atalurena u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2.).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Sigurnost i djelotvornost atalurena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i jetre nisu još ustanovljene (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Translarna u djece u dobi od 6 mjeseci do 5 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Translarna treba primjenjivati peroralno nakon miješanja u suspenziju u tekućini ili u polukrutoj hrani. Vrećice se smije otvoriti samo u trenutku pripreme doze. Puni sadržaj svake vrećice treba pomiješati s najmanje 30 ml tekućine (vode, mlijeka, voćnoga soka), ili 3 jušne žlice polukrute hrane (jogurta ili gustog soka od jabuke). Pripremljenu dozu treba dobro pomiješati prije primjene. Količina tekućine ili polukrute hrane može se povećati na temelju preferencije bolesnika. Bolesnik treba uzeti cijelu dozu.

Za uputu o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena intravenskih aminoglikozida (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Bolesnici koji nemaju besmislenu mutaciju

Bolesnici moraju imati besmislenu mutaciju u distrofin genu kao dio svojeg osnovnog stanja bolesti kako je utvrđeno genetskim testiranjem. Bolesnici koji nemaju besmislenu mutaciju ne smiju primiti ataluren.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Bolesnike s oštećenjima funkcije jetre i bubrega mora se pažljivo pratiti.

Promjene u lipidogramu

Budući da su promjene u lipidogramu (povećanje triglicerida i kolesterola) prijavljene za pojedine bolesnike u kliničkim ispitivanjima, preporučeno je praćenje vrijednosti ukupnog kolesterola, LDL,

HDL i triglicerida na godišnjoj osnovi u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) s besmislenom mutacijom koji primaju ataluren ili češće prema potrebi na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Hipertenzija kod istovremene primjene sistemskih kortikosteroida

Budući da je za pojedine bolesnike u kliničkim ispitivanjima prijavljena hipertenzija kod istovremene primjene sistemskih kortikosteroida, preporuča se da se sistolički i dijastolički krvni tlak u mirovanju prate svakih 6 mjeseci u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom s besmislenom mutacijom koji primaju ataluren zajedno s kortikosteroidima ili češće prema potrebi na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Praćenje funkcije bubrega

Budući da je malo povećanje u srednjim vrijednostima kreatinina u serumu, ureje u krvi (BUN) i cistatina C uočeno u kontroliranim ispitivanjima DMD-a s besmislenom mutacijom, preporuča se da se vrijednosti kreatinina u serumu, BUN-a i cistatina C prate svakih 6 do 12 mjeseci u bolesnika s

Duchenneovom mišićnom distrofijom (DMD) s besmislenom mutacijom koji primaju ataluren ili češće prema potrebi na temelju kliničkog statusa bolesnika.

Moguće interakcije s drugim lijekovima

Potreban je oprez u slučaju uzimanja atalurena istovremeno s lijekovima koji su induktori UGT1A9, ili supstrati OAT1, OAT3 ili OATP1B3 (vidjeti dio 4.5.).

Aminoglikozidi

Dokazano je da aminoglikozidi in vitro smanjuju aktivnost atalurena za transkripciju gena preko terminacijskog kodona. Nadalje, utvrđeno je da ataluren povećava nefrotoksičnost intravenskih aminoglikozida. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ovih lijekova s atalurenom (vidjeti dio 4.3). Budući da nije poznat mehanizam kojim ataluren povećava nefrotoksičnost intravenskih aminoglikozida, ne preporuča se istovremena primjena drugih nefrotoksičnih lijekova s atalurenom. Ukoliko se ovo ne može izbjeći (primjerice vankomicin za liječenje MRSA), savjetuje se pažljivo praćenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Aminoglikozidi

Ataluren se ne smije primjenjivati istovremeno s intravenskim aminoglikozidima zbog slučajeva smanjenja funkcije bubrega uočenih u kliničkom ispitivanju u bolesnika oboljelih od cistične fibroze

(CF) s besmislenom mutacijom (vidjeti dio 4.3).

Povećanje koncentracije kreatinina u serumu pojavilo se u nekoliko bolesnika s CF-om s besmislenom mutacijom liječenih atalurenom i intravenskim aminoglikozidima zajedno s drugim antibioticima za egzacerbacije cistične fibroze. Povećane vrijednosti kreatinina u serumu normalizirale su se u svim slučajevima prekidom primjene intravenskih aminoglikozida, te bilo nastavkom ili prekidom uzimanja lijeka Translarna. Ovi rezultati ukazuju da istovremena primjena lijeka Translarna i intravenskih aminoglikozida može potencirati nefrotoksični učinak aminoglikozida. Stoga, ako je potrebno liječenje intravenskim aminoglikozidima, liječenje lijekom Translarna treba prekinuti te ga se može nastaviti 2 dana nakon završetka primjene aminoglikozida. Nije poznat učinak istovremene primjene atalurena s drugim nefrotoksičnim lijekovima.

Dehidracija može doprinijeti nekim od ovih slučajeva. Bolesnici moraju održavati primjerenu hidraciju dok uzimaju ataluren (vidjeti dio 4.4).

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku atalurena

Na temelju in vitro ispitivanja, ataluren je supstrat UGT1A9. Istovremena primjena rifampicina, jakog induktora metaboličkih enzima, uključujući UGT1A9, smanjila je izloženost atalurenu za 30%. Značaj ovih nalaza za ljude nije poznat. Potreban je oprez kada se ataluren primjenjuje istovremeno s lijekovima koji su induktori UGT1A9 (primjerice rifampicin).

Učinak atalurena na farmakokinetiku drugih lijekova

Na temelju in vitro ispitivanja, ataluren ima potencijal za inhibiciju UGT1A9, prijenosnika organskih aniona 1 (OAT1), prijenosnika organskih aniona 3 (OAT3) i transportnog polipeptida za organske anione 1B3 (OATP1B3). Istovremena primjena atalurena s mofetilmikofenolatom u zdravih ispitanika nije utjecala na izloženost njegovog aktivnog metabolita, mikofenolatne kiseline (supstrata UGT1A9). Nije potrebna prilagodba doze kad se ataluren primjenjuje istovremeno s lijekovima koji su suptrati UGT1A9. Potreban je oprez ako se ataluren primjenjuje istovremeno s lijekovima koji su supstrati

OAT1, OAT3 ili OATP1B3 zbog rizika od povećane koncentracije ovih lijekova (primjerice oseltamivira, aciklovira, ciprofloksacina, kaptoprila, furosemida, bumetanida, valsartana, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pitavastatina). U kliničkom ispitivanju, izloženost adefoviru bila je 60 % viša u prisutnosti atalurena. Potreban je oprez kad se ataluren primjenjuje istovremeno s adefovirom.

Na temelju in vitro ispitivanja, očekuje se da ataluren neće inhibirati prijenos posredovan p-gp-om niti metabolizam posredovan citokromom P450. Slično tome, očekuje se da ataluren neće biti aktivator izoenzima citokroma P450 in vivo.

Istovremena primjena kortikosteroida (deflazakort, prednizon, ili prednizolon) s atalurenom nije utjecala na koncentracije atalurena u plazmi. Nisu uočene klinički značajne promjene u koncentracijama kortikosteroida u plazmi kod istovremene primjene s atalurenom. Ovi podaci ukazuju da nema jasne interakcije lijekova između kortikosteroida i atalurena, te nisu potrebne prilagodbe doze.

Lijekovi koji utječu na prijenosnik p-glikoprotein

In vitro, ataluren nije supstrat za prijenosnik p-glikoprotein. Na farmakokinetiku atalurena vjerojatno neće utjecati lijekovi koji inhibiraju prijenosnik p-glikoprotein.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema primjerenih podataka o primjeni atalurena u trudnica. Ispitivanja provedena na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost samo u dozama koje su uzrokovale toksičnost za majke (vidjeti dio 5.3.). Kao mjeru predostrožnosti preporuča se izbjegavanje primjene atalurena tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ataluren/metaboliti u ljudsko mlijeko. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazali su lučenje atalurena/metabolita u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad.

Dojenje se treba prekinuti tijekom liječenja atalurenom.

Plodnost

Pretklinički podaci otkrili su da nema opasnosti za ljude na temelju standardnog ispitivanja plodnosti u mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3.).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Utjecaj atalurena na upravljanje automobilom, biciklom ili rad sa strojevima nije ispitan. Bolesnici koji su iskusili omaglicu, moraju oprezno upravljati automobilom, biciklom i raditi sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil atalurena temelji se na združenim podacima iz dva randomizirana, dvostruko slijepa, 48-tjedna placebom kontrolirana ispitivanja, provedena na ukupno 232 muška bolesnika oboljela od

Duchenneove mišićne distrofije (DMD) uzrokovane besmislenom mutacijom, liječena preporučenom dozom od 40 mg/kg/dan (10, 10, 20 mg/kg; n=172) ili u dozi od 80 mg/kg/dan (20, 20, 40 mg/kg; n=60), u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni placebom (n=172).

Najčešće nuspojave u 2 placebom kontrolirana ispitivanja bile su povraćanje, proljev, mučnina, glavobolja, bolovi u gornjem abdomenu i flatulencija i sve su se pojavile kod ≥5% svih bolesnika liječenih atalurenom. U oba ispitivanja, 1/232 (0,43%) bolesnika liječenih atalurenom je prestao primati terapiju zbog nuspojave konstipacije, a 1/172 (0,58%) bolesnika liječenih placebom je prestao primati terapiju zbog nuspojave u vidu progresije bolesti (gubitak pokretljivosti).

Nuspojave su bile općenito blagog ili umjerenog intenziteta te u ta 2 ispitivanja za bolesnike liječene atalurenom nisu prijavljene ozbiljne nuspojave povezane s liječenjem.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u bolesnika oboljelih od Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s besmislenom mutacijom, liječenih preporučenom dnevnom dozom od 40 mg/kg/dan atalurena u 2 placebom kontrolirana ispitivanja prikazane su u Tablici 1. Nuspojave prijavljene kod >1 bolesnika u skupini koja je primala 40/mg/kg/dan s većom učestalošću od skupine koja je primala placebo, prikazana je prema organskim sustavima MedDRA klasifikacije, preporučenim pojmovima i učestalosti. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10) i često (≥ 1/100 do < 1/10).

Tablica 1. Nuspojave prijavljene kod >1 bolesnika s DMD-om s besmislenom mutacijom liječenog atalurenom s učestalošću većom od one u skupini s placebom u 2 placebom kontrolirana ispitivanja

(združena analiza)

Klasifikacija organskih

Vrlo često

Često

Učestalost nije

sustava

poznata

 

 

 

 

 

promjena u

Poremećaji metabolizma i

 

smanjeni apetit

lipidogramu

prehrane

 

hipertrigliceridemija

(povišeni trigliceridi i

 

 

 

kolesterol)

Poremećaji živčanog sustava

 

glavobolja

 

 

 

 

 

Krvožilni poremećaji

 

hipertenzija

 

 

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava,

 

kašalj, epitaksa

 

prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

 

 

mučnina, bol u

 

 

 

gornjem dijelu

 

Poremećaji probavnog sustava

povraćanje

abdomena,

 

flatulencija, nelagoda

 

 

 

 

 

 

u abdomenu,

 

 

 

konstipacija

 

Poremećaji kože i potkožnog

 

 

 

tkiva

 

eritematozni osip

 

Mišićno-koštani poremećaji i

 

bol u ekstremitetu,

 

 

mišićno-koštana bol

 

poremećaji vezivnog tkiva

 

 

 

u prsnom košu

 

 

 

 

 

 

 

promjena u testovima

Poremećaji bubrega i

 

 

bubrežne funkcije

 

hematurija, enureza,

(povišeni kreatinin,

mokraćnog sustava

 

 

 

ureja u krvi, cistatin

 

 

 

 

 

 

C )

Opći poremećaji i reakcije na

 

pireksija, smanjenje

 

mjestu primjene

 

tjelesne težine

 

U 48-tjednom otvorenom nastavku ispitivanja bolesnika s DMD-om s besmislenom mutacijom, bolesnici koji su bili pokretni ili nepokretni pokazali su sličan sigurnosni profil. Nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti primjene.

Opis odabranih nuspojava (odstupanja u laboratorijskim nalazima)

Lipidi u serumu

Tijekom randomiziranih, placebom kontroliranih ispitivanja Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s besmislenom mutacijom, srednji ukupni kolesterol i trigliceridi imali su normalne početne vrijednosti da bi se povećavali dosežući gornje granične ili povišene vrijednosti. Razine lipida porasle su od normalnih početnih do visokih vrijednosti (iznad gornje granice normale) u 48. tjednu, kod neznatno većeg postotka bolesnika koji su primali ataluren u usporedbi s onima koji su primali placebo (ukupni

kolesterol 15,1% naspram 6,1%, trigliceridi 21,1% naspram 13,4%). Vrijednosti su bile sklone stabilizaciji u ranoj fazi ispitivanja i nisu se dalje povećavale u nastavku liječenja.

Testiranje bubrežne funkcije

Tijekom randomiziranih placebom kontroliranih ispitivanja Duchenneove mišićne distrofije (DMD) s besmislenom mutacijom, uočena su manja povećanja u srednjim vrijednostima kreatinina u serumu, ureje u krvi i cistatina C. Vrijednosti su bile sklone stabilizaciji u ranoj fazi ispitivanja i nisu se dalje povećavale u nastavku liječenja .

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka.Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Zdravi dobrovoljci koji su primali jednu dozu od 200 mg/kg atalurena peroralno iskusili su prolazne simptome niskog stupnja poput glavobolje, mučnine, povraćanja i proljeva. Ozbiljne nuspojave nisu uočene u ovih ispitanika. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je pružiti dodatnu liječničku skrb, uključujući i konzultiranje sa zdravstvenim djelatnicima i pažljivo praćenje kliničkog statusa bolesnika.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Ostali lijekovi za poremećaje mišićno-koštanog sustava, ATK oznaka: M09AX03

Mehanizam djelovanja

Besmislena mutacija u DNK rezultira prijevremenim stop-kodonom unutar mRNK. Ovaj preuranjeni stop-kodon u mRNK uzrokuje bolest tako što prekida translaciju prije nego što se sintetizira protein pune dužine. Ataluren omogućuje ribosomalnu translaciju mRNK preko preuranjenog stop-kodona, što rezultira sintezom proteina pune dužine.

Farmakodinamički učinci

Neklinički in vitro pokusi na stanicama s besmislenom mutacijom i ribljim ličinkama kultiviranim u otopini atalurena pokazali su ribosomalnu translaciju omogućenu atalurenom sa zvonolikim (obrnuti oblik slova U) odnosom koncentracije i odgovora. Postavljena je hipoteza da in vivo odnos doze i odgovora može također imati oblik zvona, no in vivo podaci su bili previše ograničeni da bi se potvrdila ova hipoteza na mišjem modelu za Duchenneovu mišićnu distrofiju (DMD) s besmislenom mutacijom i na ljudima.

Neklinička in vitro ispitivanja pokazuju da kontinuirano izlaganje atalurenu može biti važno za maksimiziranje aktivnosti te da je učinak djelatne tvari na ribosomalnu translaciju preuranjenih stop kodona poništen ubrzo nakon ustezanja atalurena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost lijeka Translarna procijenjeni su u 2 randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja Duchenneove mišićne distrofije s besmislenom mutacijom. Mjera primarnog ishoda djelotvornosti u oba ispitivanja bila je promjena u rezultatu 6-minutnog testa hoda

(6MWD) u 48. tjednu. Ostale mjere ishoda uključene u oba ispitivanja bile su vrijeme do perzistentnog 10%-tnog pogoršanja rezultata 6-minutnog testa hoda, promjena u trajanju trčanja/hoda na 10 metara u 48. tjednu, promjena u trajanju uspona po 4 stube u 48. tjednu te promjena u trajanju silaska niz 4 stube u 48. tjednu. Bolesnici su morali imati dokumentiranu potvrdu prisutnosti besmislene mutacije u distrofin genu koja je utvrđena sekvencioniranjem gena.

U Ispitivanju 1 procijenjeno je 174 muških bolesnika u dobi od 5 do 20 godina. Svi bolesnici morali su imati sposobnost hodanja ≥ 75 metara bez potrebe pomagala tijekom 6-minutnog testa hoda na probiru. Većina bolesnika u svim liječenim skupinama bili su bijelci (90%). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 i primali su ataluren ili placebo 3 puta dnevno (ujutro, u podne i navečer) pri čemu je 57 bolesnika primalo ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan (10, 10, 20 mg/kg), 60 ataluren u dozi od 80 mg/kg/dan (20, 20, 40 mg/kg;), a 57 je primalo placebo.

U Ispitivanju 1, post hoc analiza mjere primarnog ishoda je pokazala da su bolesnici koji su primali ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan imali srednje smanjenje od 12,9 m u udaljenosti prijeđenoj tijekom 6- minutnog testa hoda, a bolesnici koji su primali placebo imali su srednje smanjenje od 44,1 metra u udaljenosti prijeđenoj tijekom 6-minutnog testa hoda od početne vrijednosti do 48. tjedna (slika 1). Stoga, srednja promjena u uočenoj udaljenosti prijeđenoj tijekom 6-minutnog testa hoda od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je 31,3 metra u korist skupine koja je primala ataluren od 40 mg/kg/dan u odnosu na skupinu koja je primala placebo (p=0,056). U procjeni po statističkom modelu, srednja razlika je bila 31,7 metara (prilagođeno p=0,0367). Nije bilo razlike između atalurena 80 mg/kg/dan i placeba.

Ovi rezultati ukazuju da ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan usporava gubitak sposobnosti hodanja u bolesnika s Duchenneovom mišićnom distrofijom s besmislenom mutacijom.

Slika 1. Srednja promjena u udaljenosti prijeđenoj u 6 minuta (Ispitivanje 1)

Metri (±standardna pogreška)

TRANSLARNA 10 mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57)

Početna

vrijednost

Tjedni

Post-hoc analiza vremena do perzistentnog 10%-tnog pogoršanja u udaljenosti prijeđenoj u 6 minuta pokazala je da je u 26% bolesnika u skupini koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan došlo do progresije u 48. tjednu u usporedbi sa 44% u skupini koja je primala placebo (p=0,0652) (slika 2). Nije bilo razlike između atalurena 80 mg/kg/dan i placeba. Ovi rezultati ukazuju da je manje bolesnika koji su primali ataluren 40 mg/kg/dan imalo pogoršanje udaljenosti prijeđene u 6 minuta u 48 tjedana.

Slika 2. Kaplan-Meierova krivulja vremena do perzistentnog 10%-tnog pogoršanja udaljenosti prijeđene u 6 minuta (Ispitivanje 1)

Postotak bez 10% pogoršanja

26% pogoršanje

44% pogoršanje

TRANSLARNA 10mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg (N=57) Placebo (N=57)

Tjedni

U vremenski mjerenim testovima funkcije, testovima vremena trčanja/hodanja na 10 metara, vremena potrebnog za uspinjanje uz 4 stepenice i vremena za silaženje niz 4 stepenice, bolesnici liječeni atalurenom pokazali su manje povećanje vremena koje je potrebno za trčanje/hodanje na 10 metara, uspinjanje uz 4 stepenice i silazak niz 4 stepenice, ukazujući na usporavanje progresije DMD-a s besmislenom mutacijom u odnosu na placebo.

Srednja promjena u vremenski mjerenim testovima funkcije od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je bolja u skupini koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan nego u skupini koja je primila placebo u vremenu za trčanje/hodanje na 10 metara (bolje za 1,5 sekunde), za uspinjanje uz 4 stube (bolje za 2,4 sekunde) i silazak niz 4 stube (bolje za 1,6 sekunde), slika 3.

Slika 3. Srednja promjena u rezultatima vremenski mjerenih testova funkcije (Ispitivanje 1)

TRANSLARNA 10mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg (N=57)

Rezultati udaljenosti prijeđene u 6 minuta u bolesnika s početnom vrijednosti < 350 metara.

U bolesnika s početnom vrijednosti udaljenosti prijeđene u 6 minuta < 350 metara, srednja promjena zabilježene udaljenosti prijeđene u 6 minuta od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je 68 metara bolja u skupini koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan nego u skupini koja je primala placebo (p=0,0053).

U ovih bolesnika, srednja promjena u vremenski mjerenim testovima funkcije od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je bolja u skupini koja je primala ataluren 40 mg/kg/dan nego u skupini koja je primala placebo u vremenu trčanja/hodanja na 10 metara (bolje za 3,5 sekundi), vremenu uspinjanja uz 4 stepenice (bolje za 6,4 sekunde) i vremenu silaska niz 4 stepenice (bolje za 5,0 sekundi).

U Ispitivanju 2 procijenjeno je 230 muških bolesnika u dobi od 7 do 14 godina. Svi bolesnici trebali su imati sposobnost hodanja ≥150 metara i manje od 80% predviđenog bez potrebe za pomagalima tijekom testa 6-minutnog hoda na probiru. Većina bolesnika u obje skupine liječenja bili su bijelci

(76%). Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 i primali su ataluren u dozi od 40 mg/kg/dan (n=115) ili placebo (n=115) 3 puta dnevno (ujutro, u podne i navečer).

Bolesnici liječeni atalurenom imali su kliničku korist što je izmjereno numerički povoljnim razlikama u odnosu na placebo kroz mjere primarnog i sekundarnog ishoda djelotvornosti. Budući da mjera primarnog ishoda (promjena rezultata 6-minutnog testa hoda od početka do 48. tjedna) nije dostigla statistički značajnu vrijednost (p≤0,05), sve druge p-vrijednosti treba smatrati nominalnima.

Kod ITT (engl. intent-to-treat) populacije, razlika između skupina s atalurenom i placebom u srednjoj promjeni zabilježenoj 6-minutnim testom hoda od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je 15,4 metara bolja u skupini s atalurenom u dozi od 40 mg/kg/dan nego u skupini s placebom. U statistički temeljenom modelu, procijenjena srednja razlika bila je 13,0 metara (p=0,213), Slika 4. Razlika između atalurena i placeba održala se od 16. tjedna do kraja ispitivanja.

Slika 4. Srednja promjena u udaljenosti prijeđenoj u 6 minuta (Ispitivanje 2)

Metri (±standardna pogreška)

TRANSLARNA 10mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg (N=114)

Tijekom 48 tjedana, bolesnici liječeni atalurenom pokazali su manje pogoršanje mišićne funkcije prema pokazanom manjem povećanju trajanja trčanja/hoda na 10 metara, uspona po 4 stube i silaska niz 4 stube u skupini liječenoj atalurenom u odnosu na placebo. Razlike u korist atalurena u odnosu na placebo u srednjim promjenama rezultata vremenski mjerenih testova funkcije u 48. tjednu kod ITT populacije dostigle su prag za klinički značajne razlike (promjene ~1 do 1,5 sekundi).

Srednja promjena rezultata vremenski mjerenih testova funkcije od početne vrijednosti do 48. tjedna bila je veća u skupini s atalurenom u dozi od 40 mg/kg/dan nego kod placeba u zabilježenom trajanju trčanja/hoda na 10 metara (bolje za 1,2 sekunde, p=0,117), trajanju uspona po 4 stube (bolje za 1,8 sekundi, p=0,058) i trajanja silaska niz 4 stube (bolje za 1,8 sekundi, p=0,012), Slika 5.

Slika 5. Srednja promjena u rezultatima vremenski mjerenih testova funkcije (Ispitivanje 2)

-1,2 s

TRANSLARNA 10mg/kg, 10 mg/kg, 20 mg/kg (N=114)

Vrijeme do 10%-tnog pogoršanja u rezultatu 6-minutnog testa hoda definirano je kao zadnje vrijeme kad 6-minutni test hoda nije bio 10% lošiji od početne vrijednosti. Kod ITT populacije, omjer hazarda za ataluren naspram placeba bio je 0,75 (p=0,160), što predstavlja 25% smanjenje rizika od 10%-tnog pogoršanja rezultata 6-minutnog testa hoda.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja atalurena u dvije podskupine pedijatrijske populacije, od rođenja do manje od 28 dana i u dojenčadi od 28 dana do manje od 6 mjeseci s DMD-om s besmislenom mutacijom, sukladno uvjetima zadanim u planu pedijatrijskog ispitivanja (PIP-u), u odobrenoj indikaciji (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja atalurena u jednoj podskupini pedijatrijske populacije u dobi od 6 mjeseci do manje od 5 godina starosti s DMD-om s besmislenom mutacijom, sukladno uvjetima zadanim u planu pedijatrijskog ispitivanja (PIP-u), u odobrenoj indikaciji (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ovaj lijek je odobren po shemi takozvanog ‘uvjetnog odobrenja’. To znači da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku.

Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se tekst Sažetka opisa svojstava lijeka ažurirati prema potrebi.

5.2Farmakokinetička svojstva

Primjena atalurena na osnovi prilagodbe tjelesnoj težini (mg/kg) rezultirala je sličnoj izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (AUC) među djecom i adolescentima s DMD-om s besmislenom mutacijom u širokom rasponu tjelesnih masa. Iako je ataluren praktički netopljiv u vodi, nakon peroralne primjene u obliku suspenzije lako se apsorbira.

Opće karakteristike atalurena nakon primjene

Apsorpcija

Vršne razine atalurena u plazmi postižu se otprilike 1,5 sat nakon doziranja u ispitanika koji su primili lijek unutar 30 minuta od obroka. Na temelju radioaktivnosti zabilježene u urinu u ispitivanju jedne doze radiološki označenog atalurena, oralna bioraspoloživost atalurena je procijenjena na >55%. Plazmatska koncentracija atalurena u stanju dinamičke ravnoteže povećava se proporcionalno s povećavanjem doze. Plazmatska koncentracija atalurena u stanju dinamičke ravnoteže proporcionalna je dozi za ataluren u dozama između 10 i 50 mg/kg, te akumulacija nije uočena nakon ponovljenog doziranja.

Distribucija

In vitro, ataluren je 99,6% vezan za proteine u ljudskoj plazmi, a vezanje je neovisno o plazmatskim koncentracijama. Ataluren se ne distribuira u crvene krvne stanice.

Biotransformacija

Ataluren se metabolizira konjugacijom putem enzima uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT), predominatno UGT1A9 u jetri i crijevima.

In vivo, jedini metabolit otkriven u plazmi nakon peroralne primjene radiološki označenog atalurena bio je ataluren-O-1β-acil glukuronid; izloženost ovom metabolitu u ljudi je bila otprilike 8% AUC atalurena u plazmi.

Eliminacija

Poluvijek atalurena u plazmi iznosi između 2-6 sati i na to ne utječe ni doza ni ponovljena primjena.

Eliminacija atalurena vjerojatno ovisi o glukuronidaciji atalurena u jetri i crijevima nakon čega slijedi izlučivanje rezultirajućih metabolita glukuronida putem bubrega.

Nakon jedne peroralne doze radiološki označenog atalurena, otprilike polovica primijenjene radioaktivne doze izlučuje se u fecesu, a ostatak se izlučuje putem urina. U urinu, neizmijenjeni ataluren čini <1%, a metabolit acil glukuronida 49% primijenjene doze.

Linearnost/nelinearnost

Plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže su proporcionalne dozi za doze atalurena između 10 i 50 mg/kg, te akumulacija nije uočena nakon ponavljanja doziranja. Na temelju podataka prikupljenih u zdravih dobrovoljaca, relativna bioraspoloživost atalurena je otprilike 40% manja u stanju dinamičke ravnoteže nego nakon početne doze. Nastup smanjivanja u relativnoj bioraspoloživosti procijenjen je na otprilike 60 sati nakon prve doze. Stanje dinamičke ravnoteže utvrđeno je nakon otprilike dva tjedna doziranja tri puta dnevno.

Karakteristike u posebnim skupinama ispitanika ili bolesnika

Dob

Na temelju podataka prikupljenih u ispitanika u dobi od 5 godina do 57 godina, nema očitog utjecaja dobi na izloženost atalurenu u plazmi. Nije potrebno doziranje prilagoditi dobi.

Spol

Žene nisu sudjelovale u kliničkim ispitivanjima DMD-a s besmislenom mutacijom. No, nema očitog utjecaja spola na izloženost atalurenu u plazmi u drugim populacijama.

Rasa

Nije izgledno da na farmakokinetiku atalurena značajno utječe UTG1A9 polimorfizam u populacije bijelaca. Uslijed malog broja drugih rasa uključenih u klinička ispitivanja, ne mogu se donijeti zaključci o utjecaju UTG1A9 u drugim etničkim grupama.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja s lijekom Translarna u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Potrebno je pažljivo pratiti bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Nepokretnost

Nema očitih razlika u relativnoj bioraspoloživosti u stanju dinamičke ravnoteže ili prividnom klirensu u bolesnika koji postanu nepokretni. Prilagodbe doziranja nisu potrebne u bolesnika koji postanu nepokretni.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije i genotoksičnosti.

Dostupan je bio standardni paket ispitivanja reproduktivne toksičnosti. Nisu uočeni učinci na mušku i žensku plodnost, no nije istražen učinak liječenja u ranoj mladosti na plodnost tijekom odrasle dobi. U štakora i kunića utvrđeni su embriofetalna toksičnost (primjerice povišena rana resorpcija, gubitak nakon implantacije, smanjena stopa preživljavanja fetusa) i znakovi usporenog razvoja (povišene skeletalne varijacije) u prisutstvu toksičnosti za majku. Izloženost na razini bez uočenih štetnih učinaka (NOEL) bila je slična (kunić) ili 4 puta veća (štakor) od sistemske izloženosti u ljudi (40 mg/kg/dan). Transplacentalni prijenos dokazan je pomoću radiološki označenog atalurena u štakora. U jednoj testiranoj, relativno niskoj dozi za majke od 30 mg/kg, koncentracija fetalne radioaktivnosti iznosila je < 27% koncentracije u majke. U ispitivanju toksičnosti u pre-/postnatalnom razvoju štakora pri izloženosti 5 puta većoj od izloženosti u ljudi uočena je značajna toksičnost u majki, kao i učinci na tjelesnu masu mladunčadi i razvoj kretanja. Sistemska izloženost u majki u razini bez uočenih štetnih učinaka (NOEL) za neonatalnu toksičnost iznosila je otprilike tri puta više od ljudske izloženosti. U jednoj, relativno maloj dozi u majki od 30 mg/kg radiološki označenog atalurena, najviša izmjerena koncentracija radioaktivnosti u mlijeku štakora iznosila je 37% koncentracije u plazmi majki. Prisutnost radioaktivnosti u plazmi mladunčadi potvrdila je apsorpciju iz mlijeka u mladunčadi.

Renalna toksičnost (nefroza u distalnom nefronu) nastupila je u ispitivanjima ponovljene peroralne doze u miševa pri ekvivalentu sistemske izloženosti od 0,3 puta AUC u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika koji su primili lijek Translarna u jutarnjim, podnevnim i večernjim dozama od 10-, 10-, 20- mg/kg/dan i više.

U transgeničnom modelu miša za ispitivanje karcinogenosti nakon 26-tjedana nije pronađen dokaz karcinogenosti. U 2-godišnjem ispitivanju karcinogenosti u štakora utvrđen je jedan slučaj hibernoma. Nadalje, pri izloženosti mnogo većoj nego u bolesnika utvrđeno je povećanje broja (rijetkih) tumora mokraćnog mjehura. Značaj tumora mokraćnog mjehura za ljude smatra se malo vjerojatnim.

Jedno od dva ispitivanja ponovljene doze u trajanju od 26 tjedana u štakora započeto u 4-5 tjedana starih štakora pokazalo je povećanje incidencije malignog hibernoma, rijetkog tumora u štakora, povezano s dozom. Nadalje, jedan slučaj malignog hibernoma utvrđen je u najvišoj dozi u 2- godišnjem ispitivanju karcinogenosti u štakora. Osnovna incidencija ovog tipa tumora u štakora kao i u ljudi vrlo je niska, a mehanizam koji uzrokuje ovaj tumor u ispitivanjima u štakora (uključujući njegov odnos s liječenjem atalurenom) nije poznat. Značaj za ljude nije poznat.

Jednogodišnje ispitivanje provedeno u 10-12 tjedana starih pasa pokazalo je promjene u nadbubrežnoj

žljezdi (fokalna upala i degeneracija u područjima korteksa koja stvaraju glukokortikoide) te blago smanjenje stvaranja kortizola nakon egzogene stimulacije adrenokortikotropnim hormonom. Ovi su nalazi uočeni u pasa kod sistemske izloženosti ekvivalentne 0,8 puta AUC u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika koji primaju lijek Translarna u jutarnjim, podnevnim i večernjim dozama od 40 mg/kg/dan i više. U ispitivanju distribucije u štakora uočene su visoke koncentracije atalurena u nadbubrežnoj žlijezdi.

Uz prethodno spomenute učinke, utvrđeno je nekoliko drugih manje štetnih učinaka u ispitivanjima ponovljene doze; posebice smanjeno povećanje tjelesne težine, smanjen unos hrane i povećana masa jetre bez histološkog korelata i nejasnog kliničkog značaja. Također ispitivanja provedena u štakora i pasa pokazala su promjene u lipidima u plazmi (kolesterol i trigliceridi) koje ukazuju na promjene u metabolizmu masti.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

polidekstroza (E1200) makrogol poloksamer

manitol (E421) krospovidon hidroksietilceluloza

umjetna aroma vanilije: maltodekstrin, umjetne arome i propilenglikol silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551)

magnezijev sterat

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

4 godine

Najbolje je primijeniti svaku pripremljenu dozu odmah nakon pripreme. Pripremljenu dozu se mora odložiti u otpad ako se ne iskoristi u roku od 24 sata od pripreme ako se čuva u hladnjaku (2 - 8°C), ili u roku od 3 sata ako se čuva na sobnoj temperaturu (15 - 30°C).

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Toplinski zalijepljena vrećica od laminirane aluminijske folije: polietilen tereftalat (onemogućava djeci jednostavno otvaranje), polietilen (obojenje i vezivo poliestera i folije), aluminijska folija (zaštita od vlage), lijepilo (poliuretansko), kopolimer etilena i metakrilne kiseline (ljepljiva smola za cjelovitost pakiranja).

Pakiranje od 30 vrećica.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Vrećicu se smije otvoriti tek u trenutku pripreme doze. Cjelokupan sadržaj svake vrećice treba pomiješati s najmanje 30 ml tekućine (vode, mlijeka, voćnoga soka) ili 3 jušne žlice polukrute hrane

(jogurta ili gustog soka od jabuke). Pripremljenu dozu treba dobro promiješati prije primjene. Količina tekućine ili polukrute hrane može se povećati na temelju preferencije bolesnika.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PTC Therapeutics International Limited

5th Floor

3 Grand Canal Plaza

Grand Canal Street Upper

Dublin 4

D04 EE70

Irska

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Translarna 125 mg granule za oralnu suspenziju

EU/1/13/902/001

Translarna 250 mg granule za oralnu suspenziju

EU/1/13/902/002

Translarna 1000 mg granule za oralnu suspenziju

EU/1/13/902/003

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 31. srpnja 2014.

Datum posljednje obnove: 09. siječnja 2017.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept