Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Triumeq (abacavir sulfate / dolutegravir sodium...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR13

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTriumeq
ATK šifraJ05AR13
Tvarabacavir sulfate / dolutegravir sodium / lamivudine
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Triumeq 50 mg/600 mg/300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg dolutegravira (u obliku dolutegravirnatrija), 600 mg abakavira (u obliku abakavirsulfata) i 300 mg lamivudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta)

Ljubičaste, bikonveksne, ovalne filmom obložene tablete, dimenzija približno 22 x 11 mm, s utisnutom oznakom "572 Trı" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Triumeq je indiciran za liječenje odraslih osoba i adolescenata starijih od 12 godina i tjelesne težine najmanje 40 kg, zaraženih virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Prije početka liječenja lijekovima koji sadrže abakavir, za svakog bolesnika s HIV infekcijom, bez obzira na rasno podrijetlo, potrebno je provesti probir kako bi se utvrdilo je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primjenjivati u bolesnika za koje se zna da su nositelji alela HLA-B*5701.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Odrasli i adolescenti (tjelesne težine najmanje 40 kg)

Preporučena doza lijeka Triumeq u odraslih i adolescenata je jedna tableta jedanput na dan.

Triumeq se ne smije primjenjivati u odraslih i adolescenata tjelesne težine manje od 40 kg jer je kombinacija doza u tableti fiksna i ne može se smanjiti.

Triumeq je tableta s fiksnom kombinacijom doza pa se ne smije propisivati bolesnicima kojima je potrebna prilagodba doze. Postoje odvojeni pripravci dolutegravira, abakavira ili lamivudina za slučajeve kada je indiciran prekid primjene ili prilagodba doze jedne od djelatnih tvari. U tim slučajevima liječnik mora pročitati zasebne informacije o lijeku za svaki od tih lijekova.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Triumeq, bolesnik mora uzeti Triumeq što je prije moguće, pod uvjetom da je do sljedeće doze preostalo još najmanje 4 sata. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 4 sata, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Postoje ograničeni podaci o primjeni dolutegravira, abakavira i lamivudina u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna drugačija doza od one koja se daje mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2). U toj se dobnoj skupini preporučuje poseban oprez zbog mogućih promjena povezanih s dobi, poput smanjene bubrežne funkcije i promjena u hematološkim parametrima.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Abakavir se metabolizira primarno u jetri. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, stoga se primjena lijeka Triumeq ne preporučuje osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnike s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Triumeq u djece mlađe od 12 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Triumeq se može uzimati s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na dolutegravir, abakavir, lamivudin ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

Istodobna primjena s dofetilidom (vidjeti dio 4.5).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Prijenos HIV-a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8)

I abakavir i dolutegravir povezuju se s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8) te dijele neke zajedničke značajke, poput vrućice i/ili osipa praćenih drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Klinički nije moguće odrediti hoće li reakcije preosjetljivosti na Triumeq uzrokovati abakavir ili dolutegravir. Reakcije preosjetljivosti primijećene su češće uz primjenu abakavira. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute. Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s niskom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

-Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

-Liječenje lijekom Triumeq ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir.

-Liječenje lijekom Triumeq mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Triumeq nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju. Potrebno je pratiti klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin.

-Nakon prekida liječenja lijekom Triumeq zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Triumeq niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir ili dolutegravir.

-Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

-Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira i dolutegravira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Triumeq tablete.

Klinički opis reakcija preosjetljivosti

U <1% bolesnika liječenih dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, općim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana

(medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa. Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti život.

Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon

ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga, a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Bolest jetre

Sigurnost i djelotvornost lijeka Triumeq u bolesnika sa značajnim podležećim poremećajima jetre nisu ustanovljeni. Ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s postojećom disfunkcijom jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost poremećaja jetrene funkcije tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije te se moraju nadzirati u skladu s uobičajenom praksom. Pojave li se u tih bolesnika znakovi pogoršanja jetrene bolesti, mora se razmotriti privremen ili trajan prekid liječenja.

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji se liječe kombiniranom antiretrovirusnom terapijom izloženi su povećanom riziku od teških jetrenih nuspojava s mogućim smrtnim ishodom. U slučaju istodobne antiretrovirusne terapije za hepatitis B ili C, pročitajte odgovarajuće informacije o lijeku i za te lijekove.

Triumeq sadrži lamivudin, koji djeluje protiv hepatitisa B. Abakavir i dolutegravir nemaju taj učinak. Zbog visokog rizika od razvoja rezistencije hepatitisa B, monoterapija lamivudinom obično se ne smatra prikladnim liječenjem za hepatitis B. Dakle, ako Triumeq uzimaju bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B, u načelu je potreban dodatan antivirotik. Potrebno je slijediti smjernice za liječenje.

Ako se u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B obustavi liječenje lijekom Triumeq, preporučuje se periodička kontrola i testova jetrene funkcije i biljega replikacije HBV-a jer prekid primjene lamivudina može dovesti do akutne egzacerbacije hepatitisa.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis carinii. Svaki upalni simptom potrebno je procijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

U nekih bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, u skladu sa sindromom imunološke rekonstitucije, primijećena su povišenja biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku liječenja dolutegravirom. U bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C preporučuje se praćenje biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije. (Vidjeti dio 'Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C' prethodno u ovome dijelu te dio 4.8).

Mitohondrijska disfunkcija nakon izloženosti in utero

Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stupnju utjecati na mitohondrijsku funkciju što je najizraženije prilikom primjene stavudina, didanozina i zidovudina. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u HIV-negativne dojenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja, što se pretežno odnosi na režime liječenja koji sadrže zidovudin. Glavne prijavljene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji

(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Te su reakcije obično bile prolazne. Rijetko su prijavljeni i neki neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzije, neuobičajeno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Ovi nalazi bi se trebali razmotriti za svako dijete koje je bilo izloženo nukleozidnim i nukleotidnim analozima in utero, a kod kojeg su prisutni teški klinički nalazi nepoznate etiologije, posebice neurološki nalazi. Ovi nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica radi sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Infarkt miokarda

Opservacijska ispitivanja ukazala su na povezanost između infarkta miokarda i primjene abakavira. Ta su ispitivanja obuhvatila uglavnom bolesnike koji su prethodno primali antiretrovirusne lijekove.

Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazali su na ograničen broj slučajeva infarkta miokarda te nisu mogli isključiti malo povećanje rizika. Sveukupno su dostupni podaci iz opservacijskih kohorti i randomiziranih ispitivanja pokazali određenu razinu nedosljednosti, pa se uzročna povezanost između liječenja abakavirom i rizika od infarkta miokarda ne može ni potvrditi ni opovrgnuti. Do sada nije utvrđen biološki mehanizam koji bi objasnio moguće povećanje rizika. Kada se propisuje Triumeq, potrebno je poduzeti mjere kako bi se pokušalo minimizirati sve faktore rizika na koje se može utjecati (npr. pušenje, hipertenziju i hiperlipidemiju).

Osteonekroza

Iako se etiologija smatra višeuzročnom (uključujući primjenu kortikosteroida, bisfosfonata, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika ako osjete tupe bolove i probadanja u zglobovima, zglobnu ukočenost ili teškoće pri kretnjama.

Oportunističke infekcije

Bolesnike se mora upozoriti da Triumeq ili bilo koja druga antiretrovirusna terapija ne može izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod pomnim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju bolesti povezanih s HIV-om.

Rezistencija na lijek

Budući da preporučena doza dolutegravira za bolesnike s rezistencijom na inhibitore integraze iznosi 50 mg dvaput na dan, primjena lijeka Triumeq ne preporučuje se u bolesnika s rezistencijom na inhibitore integraze.

Interakcije s lijekovima

Budući da pri istodobnoj primjeni s etravirinom (bez pojačanih inhibitora proteaze), efavirenzom, nevirapinom, rifampicinom, tipranavirom/ritonavirom, karbamazepinom, fenitoinom, fenobarbitalom i gospinom travom, preporučena doza dolutegravira iznosi 50 mg dvaput na dan, primjena lijeka Triumeq ne preporučuje se u bolesnika koji uzimaju te lijekove (vidjeti dio 4.5).

Triumeq se ne smije primjenjivati istodobno s antacidima koji sadrže polivalentne katione. Preporučuje se primijeniti Triumeq 2 sata prije ili 6 sati nakon primjene tih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Preporučuje se primijeniti Triumeq 2 sata prije ili 6 sati nakon primjene nadomjestaka kalcija ili željeza (vidjeti dio 4.5).

Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se istodobno primjenjuje s dolutegravirom. Ova kombinacija može povisiti rizik pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45– 59 ml/min) te se preporučuje oprezni pristup. Mora se razmotriti smanjenje doze metformina.

Ne preporučuje se kombinacija lamivudina i kladribina (vidjeti dio 4.5).

Triumeq se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži dolutegravir, abakavir, lamivudin ili emtricitabin.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Triumeq sadrži dolutegravir, abakavir i lamivudin, stoga su sve interakcije utvrđene za svaku od tih djelatnih tvari pojedinačno relevantne i za Triumeq. Ne očekuju se klinički značajne interakcije između dolutegravira, abakavira i lamivudina.

Učinak drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira, abakavira i lamivudina

Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom u kojem posreduje UGT1A1. Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp te BCRP. Istodobna primjena lijeka Triumeq i drugih lijekova koji inhibiraju UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/ili P-gp stoga može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi. Lijekovi koji induciraju navedene enzime ili prijenosnike mogu smanjiti koncentraciju dolutegravira u plazmi i tako oslabiti terapijski učinak dolutegravira (vidjeti Tablicu 1).

Određeni antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 1).

Abakavir se metabolizira posredstvom enzima UDP-glukoroniltransferaze (UGT) i alkohol- dehidrogenaze; istodobna primjena induktora ili inhibitora UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju posredstvom alkohol-dehidrogenaze može promijeniti izloženost abakaviru.

Lamivudin se izlučuje putem bubrega. U aktivnoj bubrežnoj sekreciji lamivudina u mokraću posreduju prijenosnik organskih kationa (engl. organic cation transporter, OCT2) i prijenosnici za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 i MATE-2-K). Istodobna primjena lamivudina s inhibitorima OCT i MATE može povećati izloženost lamivudinu. Dolutegravir je inhibitor OCT2 i MATE1; međutim, analiza podataka iz različitih ispitivanja pokazala je da su koncentracije lamivudina bile slične i uz istodobnu primjenu dolutegravira i bez njega, što ukazuje na to da dolutegravir ne utječe na izloženost lamivudinu in vivo.

Abakavir i lamivudin se ne metaboliziraju u značajnoj mjeri posredstvom CYP enzima.

Učinak dolutegravira, abakavira i lamivudina na farmakokinetiku drugih lijekova

In vivo dolutegravir nije utjecao na midazolam, probni supstrat za CYP3A4. Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati glavnih enzima ili prijenosnika kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežne prijenosnike OCT2 i MATE1. In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10-14%. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OCT2 ili MATE-1 (npr. dofetilid, metformin) (vidjeti Tablicu 1 i dio 4.3).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos organskih aniona OAT1 i OAT3. S obzirom na nedostatak učinka na in vivo farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT, inhibicija OAT1 in vivo nije vjerojatna. Inhibicija OAT3 nije ispitivana in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.

Abakavir i lamivudin ne inhibiraju i ne induciraju CYP enzime (poput CYP 3A4, CYP 2C9 ili

CYP 2D6). In vitro podaci pokazuju da se ne može isključiti mogućnost da će abakavir inhibirati P-gp i BCRP u crijevima. In vitro je lamivudin inhibirao OCT1 i OCT2.

Potvrđene i teorijske interakcije s odabranim antiretrovirusnim lijekovima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u Tablici 1.

Tablica interakcija

Interakcije između dolutegravira, abakavira, lamivudina i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 1 (povećanje je označeno kao “↑”, smanjenje kao “↓”, stanje bez promjene kao “↔”, područje ispod krivulje koncentracija naspram vrijeme kao “AUC”, a maksimalna zabilježena koncentracija kao “Cmax”). Tablica nije sveobuhvatna, ali je reprezentativna za ispitivane razrede.

Tablica 1: Interakcije s drugim lijekovima

Lijekovi prema terapijskim

Interakcija

Preporuke za istodobnu primjenu

područjima

Promjena geometrijske

 

 

srednje vrijednosti (%)

 

Antiretrovirusni lijekovi

 

 

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

 

etravirin bez pojačanih

dolutegravir ↓

Etravirin bez pojačanih inhibitora

inhibitora proteaze/

AUC ↓ 71%

proteaze smanjuje koncentraciju

dolutegravir

Cmax ↓ 52%

dolutegravira u plazmi. S obzirom da je

 

Cτ ↓ 88%

preporučena doza dolutegravira 50 mg

 

etravirin ↔

dvaput na dan u bolesnika koji uzimaju

 

etravirin bez pojačanih inhibitora

 

(indukcija enzima

proteaze, Triumeq se ne preporučuje

 

UGT1A1 i CYP3A)

bolesnicima koji uzimaju etravirin ako

 

 

se istodobno ne primjenjuju

 

 

atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir

 

 

ili lopinavir/ritonavir (vidjeti nastavak

 

 

tablice).

lopinavir+ritonavir+etravirin/

dolutegravir ↔

Nije potrebno prilagođavati dozu.

dolutegravir

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 7%

 

 

Cτ ↑ 28%

 

 

lopinavir ↔

 

 

ritonavir ↔

 

 

etravirin ↔

 

darunavir+ritonavir+etravirin/

dolutegravir ↓

Nije potrebno prilagođavati dozu.

dolutegravir

AUC ↓ 25%

 

 

Cmax ↓ 12%

 

 

Cτ ↓ 36%

 

 

darunavir ↔

 

 

ritonavir ↔

 

 

etravirin ↔

 

efavirenz/dolutegravir

dolutegravir ↓

Budući da doza dolutegravira pri

 

AUC ↓ 57%

istodobnoj primjeni s efavirenzom iznosi

 

Cmax ↓ 39%

50 mg dvaput na dan, ne preporučuje se

 

Cτ ↓ 75%

istodobna primjena efavirenza i lijeka

 

efavirenz ↔ (kontrole iz

Triumeq (vidjeti dio 4.4).

 

 

 

prethodnih ispitivanja)

 

 

(indukcija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

nevirapin/dolutegravir

dolutegravir ↓

Istodobna primjena s nevirapinom nije

 

(nije ispitivano, zbog

ispitivana, ali bi zbog indukcije enzima

 

indukcije se očekuje

mogla smanjiti koncentraciju

 

smanjenje izloženosti

dolutegravira u plazmi. Učinak

 

slično onome kod

nevirapina na izloženost dolutegraviru

 

primjene efavirenza)

vjerojatno je sličan ili manji od učinka

 

 

efavirenza. Budući da doza dolutegravira

 

 

pri istodobnoj primjeni s nevirapinom

 

 

iznosi 50 mg dvaput na dan, ne

 

 

preporučuje se istodobna primjena

 

 

nevirapina i lijeka Triumeq.

rilpivirin

dolutegravir ↔

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC ↑ 12%

 

 

Cmax ↑ 13%

 

 

Cτ ↑ 22%

 

 

rilpivirin ↔

 

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI)

tenofovir

dolutegravir

Nije potrebno prilagođavati dozu kada se

 

AUC 1%

Triumeq primjenjuje u kombinaciji s

 

Cmax 3%

nukleozidnim inhibitorima reverzne

 

8%

transkriptaze.

 

tenofovir

 

emtricitabin, didanozin,

Interakcija nije ispitivana.

 

stavudin, zidovudin

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

lijeka Triumeq i lijekova koji sadrže

 

 

emtricitabin jer su i lamivudin (sastojak

 

 

lijeka Triumeq) i emtricitabin analozi

 

 

citidina (tj. postoji rizik od

 

 

unutarstaničnih interakcija (vidjeti

 

 

dio 4.4)).

Inhibitori proteaze

 

 

atazanavir/dolutegravir

dolutegravir

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC 91%

 

 

Cmax 50%

 

 

Cτ ↑ 180%

 

 

atazanavir (kontrole iz

 

 

prethodnih ispitivanja)

 

 

(inhibicija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

atazanavir+ ritonavir/

dolutegravir

Nije potrebno prilagođavati dozu.

dolutegravir

AUC 62%

 

 

Cmax 34%

 

 

Cτ ↑ 121%

 

 

atazanavir

 

 

ritonavir

 

tipranavir+ritonavir/

dolutegravir

Budući da preporučena doza

dolutegravir

AUC 59%

dolutegravira pri istodobnoj primjeni s

 

Cmax 47%

tipranavirom/ritonavirom iznosi 50 mg

 

Cτ 76%

dvaput na dan, ne preporučuje se

 

 

istodobna primjena tipranavira/ritonavira

 

tipranavir

i lijeka Triumeq.

 

ritonavir

 

 

(indukcija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

fosamprenavir+ritonavir/

dolutegravir

Fosamprenavir/ritonavir smanjuje

dolutegravir

AUC 35%

koncentracije dolutegravira, ali temeljem

 

Cmax 24%

ograničenih podataka iz ispitivanja

 

Cτ ↓ 49%

faze III to nije smanjilo djelotvornost.

 

fosamprenavir

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

 

 

ritonavir

 

 

(indukcija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

nelfinavir/dolutegravir

dolutegravir

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

(nije ispitivano)

 

lopinavir+ritonavir/dolutegravir

dolutegravir ↔

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC ↓ 4%

 

 

Cmax ↔ 0%

 

 

C24↔↓ 6%

 

 

lopinavir ↔

 

 

ritonavir ↔

 

darunavir+ritonavir/

dolutegravir ↓

Nije potrebno prilagođavati dozu.

dolutegravir

AUC ↓ 22%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

 

Cτ ↓ 38%

 

 

darunavir ↔

 

 

ritonavir ↔

 

 

(indukcija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

Ostali antivirotici

 

 

telaprevir

dolutegravir ↑

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC ↑ 25%

 

 

Cmax ↑ 19%

 

 

Cτ ↑ 37%

 

 

telaprevir ↔

 

 

(kontrole iz prethodnih

 

 

ispitivanja)

 

 

(inhibicija enzima

 

 

CYP3A)

 

boceprevir

dolutegravir ↔

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC ↑ 7%

 

 

Cmax ↑ 5%

 

 

Cτ ↑ 8%

 

 

boceprevir ↔

 

 

(kontrole iz prethodnih

 

 

ispitivanja)

 

daklatazvir/dolutegravir

dolutegravir ↔

Daklatazvir nije promijenio

 

AUC ↑ 33%

koncentraciju dolutegravira u plazmi u

 

Cmax ↑ 29%

klinički značajnoj mjeri. Dolutegravir

 

Cτ ↑ 45%

nije promijenio koncentraciju

 

daklatazvir ↔

daklatazvira u plazmi. Nije potrebno

 

 

prilagođavati dozu.

Antiinfektivni lijekovi

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati dozu lijeka

(kotrimoksazol)/abakavir

 

Triumeq, osim ako bolesnik nema

 

 

oštećenje bubrežne funkcije (vidjeti

trimetoprim/sulfametoksazol

lamivudin:

dio 4.2).

(kotrimoksazol)/lamivudin

AUC ↑43%

 

(160 mg/800 mg jedanput na

Cmax ↑7%

 

dan tijekom 5 dana/300 mg u

trimetoprim:

 

jednokratnoj dozi)

 

 

AUC ↔

 

 

sulfametoksazol:

 

 

AUC ↔

 

 

(inhibicija prijenosnika

 

 

organskih kationa)

 

Antimikobakterijski lijekovi

rifampicin/dolutegravir

dolutegravir

Budući da doza dolutegravira pri

 

AUC 54%

istodobnoj primjeni s rifampicinom

 

Cmax 43%

iznosi 50 mg dvaput na dan, ne

 

Cτ ↓ 72%

preporučuje se istodobna primjena

 

(indukcija enzima

rifampicina i lijeka Triumeq.

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

rifabutin

dolutegravir

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC 5%

 

 

Cmax 16%

 

 

30%

 

 

(indukcija enzima

 

 

UGT1A1 i CYP3A)

 

Antikonvulzivi

 

 

karbamazepin/dolutegravir

dolutegravir

S obzirom da je preporučena doza

 

AUC 49%

dolutegravira 50 mg dvaput na dan kad

 

Cmax 33%

se istodobno primjenjuje s

 

Cτ ↓ 73%

karbamazepinom, fiksna kombinacija

 

 

dolutegravir/abakavir/lamivudin se ne

 

 

preporučuje u bolesnika koji uzimaju

 

 

karbamazepin.

fenobarbital/dolutegravir

dolutegravir

S obzirom da je preporučena doza

fenitoin/dolutegravir

(nije ispitivano, očekuje

dolutegravira 50 mg dvaput na dan kad

okskarbazepin/dolutegravir

se smanjenje

se istodobno primjenjuje s navedenim

 

koncentracije zbog

metaboličkim induktorima, fiksna

 

indukcije enzima

kombinacija

 

UGT1A1 i CYP3A,

dolutegravir/abakavir/lamivudin se ne

 

očekuje se slično

preporučuje u bolesnika koji uzimaju

 

smanjenje izloženosti kao

navedene metaboličke induktore.

 

što je primijećeno s

 

 

karbamazepinom)

 

Antihistaminici (antagonisti histaminskog H2-receptora)

 

ranitidin

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

Nije vjerojatna klinički

 

 

značajna interakcija.

 

cimetidin

Interakcija nije ispitivana.

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

Nije vjerojatna klinički

 

 

značajna interakcija.

 

Citotoksici

 

 

kladribin/lamivudin

Interakcija nije ispitivana.

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

In vitro lamivudin

lijeka Triumeq i kladribina (vidjeti dio

 

4.4).

 

inhibira unutarstaničnu

 

 

fosforilaciju kladribina,

 

 

što za posljedicu može

 

 

imati rizik od gubitka

 

 

djelotvornosti kladribina u

 

 

slučaju kombinirane

 

 

primjene u kliničkom

 

 

okruženju. Neki klinički

 

 

nalazi također ukazuju na

 

 

moguću interakciju

 

 

između lamivudina i

 

 

kladribina.

 

Opioidi

metadon/abakavir

abakavir:

U većine bolesnika vjerojatno neće biti

(40 do 90 mg jedanput na dan

AUC

potrebno prilagođavati dozu metadona;

tijekom 14 dana/600 mg u

Cmax 35%

ponekad će možda biti potrebno

jednokratnoj dozi, a zatim

 

ponovno titrirati dozu metadona.

600 mg dvaput na dan tijekom

metadon:

 

14 dana)

CL/F 22%

 

Retinoidi

 

 

retinoidni spojevi

Interakcija nije ispitivana.

Nema dovoljno podataka da bi se dale

(npr. izotretinoin)

Moguća je interakcija

preporuke za prilagođavanje doze.

 

 

 

zbog zajedničkog puta

 

 

eliminacije posredstvom

 

 

alkohol-dehidrogenaze

 

 

(abakavir).

 

Razno

 

 

Alkohol

 

 

etanol/dolutegravir

Interakcija nije ispitivana

Nije potrebno prilagođavati dozu.

etanol/lamivudin

(inhibicija alkohol-

 

 

dehidrogenaze).

 

etanol/abakavir

abakavir:

 

(0,7 g/kg u jednokratnoj

AUC 41%

 

dozi/600 mg u jednokratnoj

etanol:

 

dozi)

AUC

 

 

 

 

Antiaritmici

 

 

dofetilid/dolutegravir

dofetilid

Istodobna primjena lijeka Triumeq i

 

(nije ispitivano, moguće

dofetilida je kontraindicirana zbog

 

je povećanje

moguće po život opasne toksičnosti

 

koncentracije zbog

uzrokovane visokom koncentracijom

 

inhibicije prijenosnika

dofetilida (vidjeti dio 4.3).

 

OCT2)

 

Antacidi i dodaci prehrani

 

 

antacidi koji sadrže magnezij/

dolutegravir

Antacide koji sadrže magnezij/aluminij

aluminij/dolutegravir

AUC 74%

treba uzimati s većim vremenskim

 

Cmax 72%

odmakom u odnosu na primjenu lijeka

 

 

Triumeq (najmanje 2 sata nakon ili 6 sati

 

(stvaranje kompleksa s

prije).

 

polivalentnim ionima)

 

nadomjesci kalcija/dolutegravir

dolutegravir

Nadomjeske kalcija, nadomjeske željeza

 

AUC 39%

ili multivitaminske pripravke treba

 

Cmax 37%

uzimati s većim vremenskim odmakom

 

C24 39%

u odnosu na primjenu lijeka Triumeq

 

(stvaranje kompleksa s

(najmanje 2 sata nakon ili 6 sati prije).

 

polivalentnim ionima)

 

nadomjesci željeza/dolutegravir

dolutegravir

 

 

AUC 54%

 

 

Cmax 57%

 

 

C24 56%

 

 

(stvaranje kompleksa s

 

 

polivalentnim ionima)

 

multivitaminski

dolutegravir ↓

 

pripravci/dolutegravir

AUC ↓ 33%

 

 

Cmax ↓ 35%

 

 

C24 ↓ 32%

 

Kortikosteroidi

 

 

prednizon

dolutegravir ↔

Nije potrebno prilagođavati dozu.

 

AUC ↑ 11%

 

 

Cmax ↑ 6%

 

 

Cτ ↑ 17%

 

Antidijabetici

 

 

metformin/dolutegravir

metformin ↑

Potrebno je razmotriti prilagodbu doze

 

dolutegravir ↔

metformina kod započinjanja ili

 

Kad se istodobno

prekidanja istodobne primjene

 

primjenjuje s

dolutegravira i metformina, kako bi se

 

dolutegravirom 50 mg

održala kontrola glikemije. U bolesnika

 

jedanput na dan:

s umjerenim oštećenjem bubrežne

 

metformin

funkcije mora se razmotriti prilagodba

 

AUC ↑ 79%

doze metformina kad se istodobno

 

Cmax ↑ 66%

primjenjuje s dolutegravirom, zbog

 

Kad se istodobno

povišenog rizika pojave laktacidoze u

 

primjenjuje s

bolesnika s umjerenim oštećenjem

 

dolutegravirom 50 mg

bubrežne funkcije uslijed povišene

 

dvaput na dan:

koncentracije metformina (vidjeti

 

metformin

dio 4.4).

 

AUC ↑ 145 %

 

 

Cmax ↑ 111%

 

Biljni lijekovi

 

 

gospina trava/dolutegravir

dolutegravir↓

S obzirom da je preporučena doza

 

(nije ispitivano, očekuje

dolutegravira 50 mg dvaput na dan kad

 

se smanjenje

se primjenjuje istodobno s gospinom

 

koncentracije zbog

travom, fiksna kombinacija

 

indukcije enzima

dolutegravir/abakavir/lamivudin se ne

 

UGT1A1 i CYP3A,

preporučuje.

 

očekuje se slično

 

 

smanjenje izloženosti kao

 

 

što je primijećeno s

 

 

karbamazepinom)

 

Oralni kontraceptivi

 

 

etinilestradiol (EE) i

Učinci dolutegravira:

Dolutegravir nije utjecao na

norelgestromin

EE ↔

farmakodinamiku luteinizirajućeg

(NGMN)/dolutegravir

AUC ↑ 3%

hormona (LH), folikulostimulirajućeg

 

Cmax ↓ 1%

hormona (FSH) niti progesterona. Nije

 

Učinci dolutegravira:

potrebno prilagođavati dozu oralnih

 

kontraceptiva pri njihovoj istodobnoj

 

NGMN ↔

primjeni s lijekom Triumeq.

 

AUC ↓ 2%

 

 

Cmax ↓ 11%

 

Pedijatrijska populacija

 

 

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće je pravilo da se pri donošenju odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje

HIV infekcije u trudnica, a time i za smanjenje rizika od vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenče, moraju uzeti u obzir i podaci prikupljeni u ispitivanjima na životinjama kao i kliničko iskustvo s trudnicama.

Nema podataka o primjeni lijeka Triumeq u trudnoći.

Nema podataka ili su podaci o primjeni dolutegravira u trudnica ograničeni. Nije poznat učinak dolutegravira na trudnoću u ljudi. Umjerena količina podataka o trudnicama liječenima kombinacijom abakavira i lamivudina kao pojedinačnih djelatnih tvari ne ukazuje na malformacijsku toksičnost (više od 400 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće). Velika količina podataka o primjeni lamivudina (više od 3000 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju) ne ukazuje na malformacijsku toksičnost. Umjerena količina podataka o primjeni abakavira (više od 600 ishoda nakon izloženosti u prvom tromjesečju trudnoće) ne ukazuje na malformacijsku toksičnost.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz placentu.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Abakavir i lamivudin mogu inhibirati replikaciju stanične DNK, a abakavir se pokazao kancerogenim u životinjskim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Triumeq se smije uzimati tijekom trudnoće samo ako očekivana korist opravdava mogući rizik za plod.

U bolesnica s istodobnom infekcijom hepatitisom B koje se liječe lijekovima koji sadrže lamivudin, poput lijeka Triumeq, i u međuvremenu zatrudne, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa nakon prekida liječenja lamivudinom.

Mitohondrijska disfunkcija

Pokazalo se da nukleozidni i nukleotidni analozi uzrokuju različite stupnjeve mitohondrijskog oštećenja in vitro i in vivo. Prijavljeni su slučajevi mitohondrijske disfunkcije u

HIV-negativne dojenčadi koja je bila izložena nukleozidnim analozima in utero i/ili nakon rođenja (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se dolutegravir u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazali su da se dolutegravir izlučuje u mlijeko. U štakorica u laktaciji koje su primile jednu oralnu dozu od 50 mg/kg 10 dana postpartalno, dolutegravir je pronađen u mlijeku u koncentracijama koje su obično bile veće od onih u krvi.

Abakavir i njegovi metaboliti se izlučuju u mlijeko štakorica. Abakavir se također izlučuje u majčino mlijeko u ljudi.

Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti lamivudina primijenjenog bebama mlađim od tri mjeseca.

Preporučuje se da žene s HIV infekcijom ni pod kojim uvjetom ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima dolutegravira, abakavira ili lamivudina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala da dolutegravir, abakavir ili lamivudin utječu na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Bolesnike treba upozoriti da je tijekom liječenja dolutegravirom prijavljena omaglica. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, na umu treba imati kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava lijeka Triumeq.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Klinički podaci o sigurnosti lijeka Triumeq su ograničeni. Najčešće prijavljene nuspojave čija se povezanost s primjenom dolutegravira i abakavira/lamivudina smatra mogućom ili vjerojatnom [objedinjeni podaci prikupljeni u 679 ispitanika koji prethodno nisu bili liječeni antiretroviroticima i koji su primali spomenutu kombinaciju u kliničkim ispitivanjima faze IIb do IIIb, vidjeti dio 5.1], bile su mučnina (12%), nesanica (7%) omaglica (6%) i glavobolja (6%).

Mnoge nuspojave navedene u tablici u nastavku često se javljaju (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika s preosjetljivošću na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim slučajevima treba trajno obustaviti primjenu lijekova koji sadrže abakavir.

Najteža nuspojava koja bi mogla biti povezana s liječenjem dolutegravirom i abakavirom/lamivudinom, primijećena u pojedinih bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti, koja je uključivala osip i teške učinke na jetru (vidjeti dio 4.4 i 'Opis odabranih nuspojava' u ovome dijelu).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, čija se povezanost sa sastavnicama lijeka Triumeq smatra barem mogućom, navedene su u Tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000).

Nuspojave primijećene kod primjene kombinacije dolutegravir + abakavir/lamivudin u analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb do faze IIIb u načelu su bile u skladu s profilima nuspojava pojedinačnih sastavnica dolutegravira, abakavira i lamivudina.

Nije postojala razlika između kombinacije i pojedinačnih sastavnica s obzirom na težinu bilo koje primijećene nuspojave.

Tablica 2: Tablični sažetak nuspojava povezanih s liječenjem kombinacijom

dolutegravir + abakavir/lamivudin u analizi objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja faze IIb do faze IIIb te nuspojava na liječenje abakavirom i lamivudinom u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet odnosno nuspojava na liječenje dolutegravirom nakon stavljanja lijeka u promet, kada su se primjenjivali s drugim antiretroviroticima.

Učestalost

Nuspojava

 

 

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

 

 

manje često:

neutropenija1, anemija1, trombocitopenija1

vrlo rijetko:

izolirana aplazija crvenih krvnih stanica1

Poremećaji imunološkog sustava:

 

 

često

preosjetljivost (vidjeti dio 4.4)

 

 

manje često:

sindrom imunološke rekonstitucije (vidjeti dio 4.4)

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane:

 

 

često:

anoreksija1

manje često

hipertrigliceridemija, hiperglikemija

 

 

vrlo rijetko

laktacidoza1

Psihijatrijski poremećaji:

 

 

 

vrlo često:

nesanica

 

 

često:

neuobičajeni snovi, depresija, noćne more, poremećaj

 

spavanja

 

 

manje često

suicidalne ideje ili pokušaj suicida (osobito u bolesnika s

 

depresijom ili psihijatrijskom bolesti u anamnezi)

 

 

Poremećaji živčanog sustava:

 

 

vrlo često:

glavobolja

 

 

često:

omaglica, somnolencija, letargija1

vrlo rijetko:

periferna neuropatija1, parestezija1

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja:

 

 

često:

kašalj1, nosni simptomi1

Poremećaji probavnog sustava:

 

 

vrlo često:

mučnina, proljev

 

 

često:

povraćanje, flatulencija, bol u abdomenu, bol u gornjem

 

dijelu abdomena, distenzija abdomena, nelagoda u

 

abdomenu, gastroezofagealna refluksna bolest, dispepsija

 

 

rijetko:

pankreatitis1

Poremećaji jetre i žuči:

 

 

 

manje često:

hepatitis

 

 

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

 

 

često:

osip, pruritus, alopecija1

vrlo rijetko:

multiformni eritem1, Stevens-Johnsonov sindrom1, toksična

 

epidermalna nekroliza1

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

često:

artralgija1,2, mišićni poremećaji1 (uključujući mialgiju2)

rijetko:

rabdomioliza1

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

vrlo često:

umor

 

 

često:

astenija, vrućica1, malaksalost1

Pretrage:

 

 

 

često:

povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze, povišene vrijednosti

 

ALT-a/AST-a

 

 

rijetko:

povišene vrijednosti amilaze1

1Ova nuspojava nije utvrđena u kliničkim ispitivanjima faze III u kojima su se ispitivali Triumeq (dolutegravir + abakavir/lamivudin) ili dolutegravir, nego u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja u promet abakavira ili lamivudina kada su se primjenjivali s drugim antiretroviroticima.

2Ova nuspojava nije utvrđena u kliničkim ispitivanjima faze 3 u kojima su se ispitivali

Triumeq (dolutegravir + abakavir/lamivudin) ili dolutegravir, nego nakon stavljanja u promet dolutegravira kada se primjenjivao s drugim antiretroviroticima. Koristi se najviši stupanj učestalosti naveden u informacijama o lijeku za pojedinačne sastavnice

(tj. za lamivudin).

Opis odabranih nuspojava

Reakcije preosjetljivosti

I abakavir i dolutegravir povezuju se s rizikom od reakcija preosjetljivosti, koje su primijećene češće uz primjenu abakavira. Reakcije preosjetljivosti primijećene kod primjene svakog od tih lijekova zasebno (opisane u nastavku) dijele neke značajke, poput vrućice i/ili osipa praćenih drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Vrijeme do nastupa reakcija preosjetljivosti obično je iznosilo 10-14 dana i kod reakcija povezanih s abakavirom i kod onih povezanih s dolutegravirom, ali se reakcije na abakavir mogu javiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Ako se klinički ne može isključiti reakcija preosjetljivosti, primjena lijeka Triumeq mora se bez odlaganja obustaviti te se više nikada ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Triumeq ili drugim lijekovima koji sadrže abakavir ili dolutegravir. Vidjeti dio 4.4 za dodatne informacije o zbrinjavanju bolesnika u slučaju sumnje na reakciju preosjetljivosti na Triumeq.

Preosjetljivost na dolutegravir

Simptomi su uključivali osip, opće simptome te ponekad poremećaj funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije.

Preosjetljivost na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje

10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim tiskom.

Gotovo svi bolesnici u kojih se razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koža

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

Probavni sustav

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

Dišni sustav

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih,

 

zatajenje disanja

Razno

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

 

konjunktivitis, anafilaksija

Neurološki/psihijatrijski

glavobolja, parestezija

simptomi

 

Hematološki simptomi

limfopenija

Jetra/gušterača

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

Mišićno-koštani sustav

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin

 

fosfokinaze

Mokraćni sustav

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije javljale povremeno i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo su se rijetkim slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcija preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s općeprihvaćenim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Učestalost toga nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti); međutim, prijavljeno vrijeme do njihova nastupa je različito pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su u prvome tjednu liječenja dolutegravirom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 96. tjedna. U ispitivanju SINGLE je nakon 96 tjedana liječenja primijećena srednja promjena od 12,6 µmol/l u odnosu na početnu vrijednost. Spomenute promjene ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.

Tijekom terapije dolutegravirom prijavljena su i asimptomatska povećanja razine kreatin fosfokinaze, koja su se uglavnom povezivala s tjelovježbom.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

U ispitivanja dolutegravira faze III mogli su biti uključeni bolesnici s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C, pod uvjetom da im nalazi pretraga biokemijskih pokazatelja jetrene funkcije na početku ispitivanja nisu bili viši od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN). Sveukupno je sigurnosni profil u bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C bio sličan onomu primijećenom u bolesnika koji nisu imali istodobnu infekciju hepatitisom B ili C, premda su u svim liječenim skupinama stope odstupanja u vrijednostima AST-a i ALT-a bile nešto više u podskupini bolesnika s istodobnom infekcijom hepatitisom B i/ili C.

Pedijatrijska populacija

Nema podataka o učincima lijeka Triumeq na pedijatrijsku populaciju iz kliničkih ispitivanja. Zasebne sastavnice ispitivane su u adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina).

Ograničeni dostupni podaci o dolutegraviru kao pojedinačnoj djelatnoj tvari primijenjenoj u kombinaciji s drugim antiretroviroticima za liječenje adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) nisu ukazali na dodatne vrste nuspojava u odnosu na one primijećene u odrasloj populaciji.

Abakavir i lamivudin su ispitivani odvojeno kao pojedinačni pripravci, ali i kao dvojna osnovna nukleozidna terapija, u kombinaciji s antiretrovirusnom terapijom za liječenje pedijatrijskih bolesnika s HIV infekcijom, od kojih neki prethodno jesu primali antiretrovirotike, a neki nisu (dostupni su ograničeni podaci o primjeni abakavira i lamivudina u dojenčadi mlađe od tri mjeseca). Nisu primijećene dodatne vrste nuspojava u odnosu na one zabilježene u odrasloj populaciji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom, abakavirom ili lamivudinom nisu primijećeni nikakvi posebni simptomi ni znakovi, osim onih koji su navedeni kao nuspojave.

Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje lijekom Triumeq. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom, premda to nije ispitivano. Nije poznato može li se abakavir ukloniti peritonejskom dijalizom ili hemodijalizom. Budući da se dolutegravir u velikoj mjeri veže za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sustavnu primjenu, antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR13

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNK), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Abakavir i lamivudin su snažni selektivni inhibitori HIV-1 i HIV-2. I abakavir i lamivudin se metaboliziraju sekvencijski posredstvom unutarstaničnih kinaza u odgovarajuće 5'-trifosfate, koji su aktivni spojevi s produljenim unutarstaničnim poluvijekom, što omogućuje doziranje jedanput na dan (vidjeti dio 5.2). Lamivudintrifosfat (analog za citidin) i karbovirtrifosfat (aktivni trifosfatni oblik abakavira, analog za gvanozin) su supstrati za reverznu transkriptazu HIV-a i njezini kompetitivni inhibitori. Međutim, glavno antivirusno djelovanje ostvaruju ubacivanjem monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što dovodi do prekida tog lanca. Trifosfati abakavira i lamivudina pokazuju značajno manji afinitet za DNK polimeraze stanice domaćina.

Farmakodinamički učinci

Antivirusno djelovanje in vitro

Pokazalo se da dolutegravir, abakavir i lamivudin inhibiraju replikaciju laboratorijskih sojeva i kliničkih izolata HIV-a u nizu različitih vrsta stanica, uključujući transformirane stanične linije T-limfocita, stanične linije nastale od monocita/makrofaga te primarne kulture aktiviranih mononuklearnih stanica periferne krvi i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka potrebna da bi se virusna replikacija smanjila za 50% (IC50 - pola maksimalne inhibicijske koncentracije) varirala je ovisno o vrsti virusa i stanice domaćina.

IC50 za dolutegravir u različitim laboratorijskim sojevima na mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7-2 nM. Slične vrijednosti IC50 viđene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz linija A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02-2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon: 0,09-0,61).

Srednja vrijednost IC50 abakavira za laboratorijske sojeve HIV-1IIIB i HIV-1HXB2 kretala se u rasponu od 1,4 do 5,8 µM. Medijani ili srednje vrijednosti IC50 lamivudina za laboratorijske sojeve HIV-1 kretali su se u rasponu od 0,007 do 2,3 µM. Srednja vrijednost IC50 za laboratorijske sojeve HIV-2 (LAV2 i EHO) kretala se u rasponu od 1,57 do 7,5 µM za abakavir te od 0,16 do 0,51 µM za lamivudin.

Vrijednosti IC50 abakavira za HIV-1 skupine M podvrsta (A-G), kretale su se u rasponu od

0,002 do 1,179 µM, za skupinu O u rasponu od 0,022 do 1,21 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,024 do 0,49 µM. Vrijednosti IC50 lamivudina za HIV-1 podvrste (A-G) kretale su se u rasponu od 0,001 do 0,170 µM, za skupinu O u rasponu od 0,030 do 0,160 µM, a za izolate HIV-2 u rasponu od 0,002 do 0,120 µM u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Izolati HIV-1 (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i podvrsta C ili CRF_AC, n=13) prikupljeni u 37 neliječenih bolesnika u Africi i Aziji bili su osjetljivi na abakavir (promjena IC50 < 2,5 puta) i lamivudin (promjena IC50 < 3,0 puta), osim dvaju izolata CRF02_AG kod kojih se vrijednost za abakavir promijenila 2,9 i 3,4 puta. Izolati skupine O prikupljeni u bolesnika koji nisu liječeni antiviroticima pokazali su se visoko osjetljivima na djelovanje lamivudina.

U staničnoj je kulturi antivirusno djelovanje kombinacije abakavira i lamivudina protiv izolata koji nisu pripadali podvrsti B i izolata HIV-2 bilo ekvivalentno antivirusnom djelovanju protiv izolata podskupine B.

Antivirusno djelovanje u kombinaciji s drugim antiviroticima

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene dolutegravira i drugih antivirotika (ispitivani lijekovi: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid,

maravirok, adefovir i raltegravir). Osim toga, ribavirin nije primjetno utjecao na djelovanje dolutegravira.

Nije primijećen antagonistički učinak na antivirusno djelovanje abakavira u staničnoj kulturi kada se on primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzna transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirom, zalcitabinom ili zidovudinom, nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (IP) amprenavirom.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro kod primjene lamivudina i drugih antiretrovirotika (ispitivani lijekovi: abakavir, didanozin, nevirapin, zalcitabin i zidovudin).

Utjecaj ljudskog seruma

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene aktivnosti dolutegravira iznosila je

75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 μg/ml. Ispitivanja vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno (~49%) vezuje za proteine u plazmi ljudi. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u cijelom rasponu terapijskih doza te se u maloj mjeri veže za proteine u plazmi (manje od 36%).

Rezistencija

Rezistencija in vitro: (dolutegravir)

Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Pri korištenju laboratorijskog soja HIVIII za vrijeme pasaže tijekom 112 dana, odabrane mutacije pojavljivale su se polako, sa supstitucijama na položajima S153Y i F. Spomenute mutacije nisu izdvojene u bolesnika koji su liječeni dolutegravirom u kliničkim ispitivanjima. Kada se koristio soj NL432, odabrane su mutacije E92Q (vrijednost promjene 3) i G193E (vrijednost promjene 3). Te su mutacije izdvojene u bolesnika s već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su liječeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija dolutegravira).

U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podvrste B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podvrste C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263 na integrazi izdvojena je u jednom izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom je programu mutacija R263K prijavljena u dva bolesnika s podvrstom B i podvrstom C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (vrijednost promjene 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije raltegravira/elvitegravira (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (osim Q148) dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje na istoj ili sličnoj razini kao osjetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa s mutacijom Q148 primijećen je porast vrijednosti promjene za dolutegravir kako raste broj sekundarnih mutacija.

Učinak mutacija Q148 (H/R/K) bio je u skladu i s pokusima pasaže in vitro na izolatima s ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži s izolatima na bazi soja NL432 s ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primijećena daljnja selekcija rezistencije (vrijednost promjene od približno 1 ostala je nepromijenjena). Nasuprot tome, ako je pasaža započela s mutantima koji su imali mutaciju Q148H (vrijednost promjene 1), akumulirao se niz različitih sekundarnih mutacija povezanih s primjenom raltegravira, što je za posljedicu imalo porast vrijednosti promjene na >10.

Klinički značajna fenotipska granična vrijednost (vrijednost promjene u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.

Osjetljivost na dolutegravir analizirana je u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. Vrijednost promjene za dolutegravir iznosila je <10 u 94% od 705 kliničkih izolata.

Rezistencija in vivo: (dolutegravir)

U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) nije primijećen razvoj

rezistencije na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja (n=876, praćenje u trajanju od 48-96 tjedana).

U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije uzrokovane inhibitorom integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 1,93, jedan je imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz najvišu vrijednost promjene 0,92, a jedan je ispitanik imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija

R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).

Rezistencija in vitro i in vivo: (abakavir and lamivudin)

Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir izdvojeni su in vitro i in vivo, a povezuju se sa specifičnim genotipskim promjenama regije kodona reverzne transkriptaze (RT) (kodoni M184V, K65R, L74V i Y115). Tijekom izdvajanja abakavirom in vitro prvo je nastupila mutacija M184V i rezultirala približno dvostrukim povećanjem IC50, što je ispod kliničke granične vrijednosti promjene za abakavir od 4,5. Daljnja pasaža uz povećanje koncentracija lijeka dovela je do izdvajanja dvostrukih mutanata

RT-a 65R/184V i 74V/184V ili trostrukog mutanta RT-a 74V/115Y/184V. Dvije mutacije dovele su do promjene osjetljivosti na abakavir za 7-8 puta, dok je za promjenu osjetljivosti za više od 8 puta bila je potrebna kombinacija triju mutacija.

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje razvoj promjene na aminokiselini M184I ili M184V u blizini aktivnog mjesta virusne reverzne transkriptaze. Ta se varijanta pojavljuje i in vitro i u bolesnika s HIV-1 infekcijom liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin. Mutanti M148V pokazuju uvelike smanjenu osjetljivost na lamivudin i smanjenu sposobnost virusne replikacije in vitro. M184V se povezuje s približno dvostrukim povećanjem rezistencije na abakavir, ali ne uzrokuje kliničku rezistenciju na abakavir.

Izolati rezistentni na abakavir mogu pokazivati i smanjenu osjetljivost na lamivudin. Kombinacija abakavir/lamivudin pokazala je smanjenu osjetljivost na viruse sa supstitucijama K65R, koji mogu ili ne moraju imati supstituciju M184V/I, te na viruse sa supstitucijom L74V i M184V/I.

Nije vjerojatna križna rezistencija između dolutegravira ili abakavira ili lamivudina i antiretrovirotika iz drugih skupina, npr. IP-a ili NNRTI-ja.

Učinci na elektrokardiogram

Nisu primijećeni značajni učinci na QTc interval pri primjeni doza dolutegravira približno trostruko većih od kliničkih doza. Nisu provedena slična ispitivanja s abakavirom ni lamivudinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka Triumeq u bolesnika s HIV infekcijom koji prethodno nisu bili liječeni temelji se na analizi podataka prikupljenih u više ispitivanja. Analize su obuhvatile dva randomizirana, međunarodna, dvostruko slijepa aktivno kontrolirana ispitivanja - SINGLE (ING114467) i SPRING-2 (ING113086), međunarodno, otvoreno, aktivno kontrolirano ispitivanje FLAMINGO (ING114915) te

randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti ARIA

(ING117172).

Ispitivanje STRIIVING (201147) bilo je randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti uz prebacivanje na drugu terapiju, provedeno u ispitanika s virusnom supresijom koji u anamnezi nisu imali dokumentiranu rezistenciju ni na koji razred lijekova.

U ispitivanju SINGLE, 833 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u dozi od 50 mg jedanput na dan u kombinaciji s fiksnom dozom abakavira-lamivudina (DTG + ABC/3TC) ili fiksnom dozom efavirenza-tenofovira-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Na početku ispitivanja medijan dobi bolesnika iznosio je 35 godina, 16% bolesnika bile su žene, 32% bolesnika nisu bili bijelci, 7% bolesnika imalo je istodobnu infekciju hepatitisom C, a 4% bolesnika imalo je HIV infekciju kategorije C prema CDC klasifikaciji; ove značajke bile su slične u obje liječene skupine. Ishodi nakon 48 tjedana (uključujući ishode prema ključnim kovarijantama s početka ispitivanja) prikazani su u Tablici 3.

Tablica 3: Virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SINGLE nakon 48 tjedana (snapshot algoritam)

 

48 tjedana

 

 

DTG 50 mg + ABC/3TC

 

EFV/TDF/FTC

 

jedanput na dan

 

jedanput na dan

 

N=414

 

N=419

HIV-1 RNK <50 kopija/ml

88%

 

81%

Razlika između liječenja*

7,4% (95% CI: 2,5%; 12,3%)

Izostanak virološkog

5%

 

6%

odgovora†

 

 

 

Nema viroloških podataka

7%

 

13%

unutar 48 tjedana

 

 

 

 

Razlozi

 

 

 

Prekid sudjelovanja u

 

 

 

ispitivanju/primjene

2%

 

10%

ispitivanog lijeka zbog

 

 

 

 

nuspojave ili smrti‡

 

 

 

Prekid sudjelovanja u

 

 

 

ispitivanju/primjene

5%

 

3%

ispitivanog lijeka zbog

 

 

 

 

drugih razloga§

 

 

 

Nema podataka za

 

 

 

promatrano razdoblje, ali

 

<1%

bolesnik sudjeluje u

 

 

 

 

ispitivanju

 

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml prema početnim kovarijantama

Virusno opterećenje u

n / N (%)

 

n / N (%)

plazmi na početku liječenja

 

(kopija/ml)

 

 

 

≤100 000

253 / 280 (90%)

 

238 / 288 (83%)

>100 000

111 / 134 (83%)

 

100 / 131 (76%)

CD4+ na početku liječenja

 

 

 

(stanice/mm3)

 

 

 

<200

45 / 57 (79%)

 

48 / 62 (77%)

200 do <350

143 / 163 (88%)

 

126 / 159 (79%)

≥350

176 / 194 (91%)

 

164 / 198 (83%)

Spol

 

 

 

muškarci

307 / 347 (88%)

 

291 / 356 (82%)

žene

57 / 67 (85%)

 

47 / 63 (75%)

Rasa

 

 

 

bijelci

/ 284 (90%)

/ 285 (84%)

Afroamerikanci/afričko

/ 130 (84%)

99 / 133 (74%)

podrijetlo/ostalo

 

 

 

 

Dob (godine)

 

 

 

 

<50

/ 361 (88%)

/ 375 (81%)

≥50

/ 53 (85%)

/ 44 (82%)

* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje prije 48. tjedna zbog nedostatka ili gubitka

djelotvornosti te ispitanike s ≥ 50 kopija unutar 48 tjedana.

‡ Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do analize nakon 48 tjedana ako zbog toga nisu bili dostupni virološki podaci o liječenju tijekom razdoblja koje je obuhvaćeno analizom.

§ Uključuje razloge poput povlačenja pristanka, gubitka iz praćenja, preseljenja, odstupanja od protokola.

Napomene: ABC/3TC = abakavir 600 mg, lamivudin 300 mg u obliku kombinacije fiksnih doza Kivexa/Epzicom.

EFV/TDF/FTC = efavirenz 600 mg, tenofovir 300 mg, emtricitabin 200 mg u obliku kombinacije fiksnih doza Atripla.

U primarnoj analizi 48 tjedana liječenja, udio bolesnika s virološkom supresijom u skupini liječenoj kombinacijom dolutegravir + ABC/3TC bio je superioran u odnosu na skupinu koja je primala

EFV/TDF/FTC (p=0,003), a ista razlika između liječenja primijećena je i među ispitanicima grupiranima prema početnoj razini HIV RNK (< ili > 100 000 kopija/ml). Medijan vremena do virusne supresije bio je kraći u skupini koja je primala ABC/3TC + DTG (28 naspram 84 dana, p<0,0001). Prilagođena srednja vrijednost promjene broja CD4+ T-stanica u odnosu na početnu vrijednost iznosila je 267 stanica naspram 208 stanica/mm3 (p<0,001). I analiza vremena do virusne progresije i analiza promjene od početne vrijednosti bile su unaprijed određene i prilagođene za multiplicitet.

Nakon 96 tjedana odgovor je postiglo 80% naspram 72% bolesnika. Razlika u ishodu ostala je statistički značajna (p=0,006). Statistički veći odgovori na DTG+ABC/3TC posljedica su veće stope povlačenja iz ispitivanja zbog nuspojava u skupini liječenoj kombinacijom EFV/TDF/FTC, neovisno o stratumu virusnog opterećenja. Ukupne razlike između liječenja u 96. tjednu odnose se na bolesnike s visokim i niskim virusnim opterećenjem na početku ispitivanja. U 144. tjednu otvorene faze ispitivanja SINGLE, virološka supresija bila je održana, DTG + ABC/3TC skupina (71%) bila je superiorna u odnosu na EFV/TDF/FTC skupinu (63%), razlika između liječenja bila je 8,3% (2,0; 14,6).

U ispitivanju SPRING-2, 822 bolesnika liječena su ili dolutegravirom u dozi od 50 mg jedanput na dan ili raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan (slijepo liječenje); oba su se lijeka primjenjivala u kombinaciji s fiksnom dozom ABC/3TC (približno 40%) ili TDF/FTC (približno 60%), koja se davala otvoreno. Početne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 4. Dolutegravir je bio neinferioran u odnosu na raltegravir, uključujući i u podskupini bolesnika koji su primali abakavir/lamivudin kao osnovno liječenje.

Tablica 4: Demografske značajke i virološki ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju SPRING-2 (snapshot algoritam)

 

DTG 50 mg

RAL 400 mg

 

jedanput na

dvaput na

 

dan

dan

 

+ 2 NRTI

+ 2 NRTI

 

N=411

N=411

Demografske značajke

 

 

medijan dobi (godine)

žene

15%

14%

ispitanici koji nisu bijelci

16%

14%

hepatitis B i/ili C

13%

11%

kategorija C prema CDC klasifikaciji

2%

2%

osnovno liječenje kombinacijom ABC/3TC

41%

40%

Rezultati za djelotvornost nakon 48 tjedana

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

88%

85%

Razlika između liječenja*

2,5% (95% CI: -2,2%; 7,1%)

Izostanak virološkog odgovora†

5%

8%

Nema viroloških podataka unutar 48 tjedana

7%

7%

Razlozi

 

 

Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka

2%

1%

zbog nuspojave ili smrti‡

 

 

Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka

5%

6%

zbog drugih razloga§

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u bolesnika koji primaju ABC/3TC

86%

87%

Rezultati za djelotvornost nakon 96 tjedana

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

81%

76%

Razlika između liječenja*

4,5% (95% CI: -1,1%; 10,0%)

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u bolesnika koji primaju ABC/3TC

74%

76%

* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije.

 

 

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje prije 48. tjedna zbog nedostatka ili gubitka

djelotvornosti te ispitanike s ≥50 kopija unutar 48 tjedana.

‡ Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od

1. dana do analize nakon 48 tjedana ako zbog toga nisu bili dostupni virološki podaci o liječenju tijekom razdoblja koje je obuhvaćeno analizom.

§ Uključuje razloge poput odstupanja od protokola, gubitka iz praćenja i povlačenja pristanka.

Napomene: DTG = dolutegravir, RAL = raltegravir.

U ispitivanju FLAMINGO, 485 bolesnika liječeno je ili dolutegravirom u dozi od 50 mg jedanput na dan ili darunavirom/ritonavirom (DRV/r) u dozi od 800 mg/100 mg jedanput na dan; oba su se režima primjenjivala u kombinaciji s ABC/3TC (približno 33%) ili TDF/FTC (približno 67%). Sve su se terapije primjenjivale otvoreno. Glavne demografske značajke i ishodi sažeto su prikazani u Tablici 5.

Tablica 5: Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju

FLAMINGO (snapshot algoritam)

 

DTG 50 mg

DRV+RTV

 

jedanput na

800 mg + 100 mg

 

dan

jedanput na dan

 

+ 2 NRTI

+ 2 NRTI

 

N=242

N=242

 

 

Demografske značajke

 

 

medijan dobi (godine)

žene

13%

17%

ispitanici koji nisu bijelci

28%

27%

hepatitis B i/ili C

11%

8%

kategorija C prema CDC klasifikaciji

4%

2%

osnovno liječenje kombinacijom ABC/3TC

33%

33%

Rezultati za djelotvornost nakon 48 tjedana

 

 

HIV-1 RNK <50 kopija/ml

90%

83%

Razlika između liječenja*

7,1% (95% CI: 0,9%; 13,2%)

Izostanak virološkog odgovora†

6%

7%

Nema viroloških podataka unutar 48 tjedana

4%

10%

Razlozi

 

 

Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog

1%

4%

lijeka zbog nuspojave ili smrti‡

 

 

Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog

2%

5%

lijeka zbog drugih razloga§

 

 

Nema podataka za željeno razdoblje, ali bolesnik sudjeluje

<1%

2%

u ispitivanju

 

 

HIV-1 RNK <50 kopija/ml u bolesnika koji primaju ABC/3TC

90%

85%

Medijan vremena do virusne supresije**

28 dana

85 dana

* Prilagođeno za početne faktore stratifikacije, p=0,025.

† Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje prije 48. tjedna zbog nedostatka ili gubitka

djelotvornosti te ispitanike s ≥50 kopija unutar 48 tjedana.

‡ Uključuje ispitanike koji su prekinuli liječenje zbog nuspojave ili smrti u bilo kojem trenutku od

1. dana do analize nakon 48 tjedana ako zbog toga nisu bili dostupni virološki podaci o liječenju tijekom razdoblja koje je obuhvaćeno analizom.

§ Uključuje razloge poput povlačenja pristanka, gubitka iz praćenja, odstupanja od protokola.

** p<0,001.

Napomene: DRV+RTV =darunavir + ritonavir, DTG = dolutegravir.

U 96. tjednu, virološka supresija u dolutegravir skupini (80%) bila je superiorna u odnosu na DRV/r skupinu (68 %) (prilagođena razlika između liječenja [DTG-(DRV+RTV)]: 12,4%; 95% CI: [4,7; 20,2]). Stope odgovora na liječenje u 96. tjednu bile su 82% za DTG+ABC/3TC i 75% za DRV/r+ABC/3TC.

U ispitivanju ARIA (ING117172), randomiziranom, otvorenom, aktivno kontroliranom, multicentričnom ispitivanju neinferiornosti s paralelnim skupinama, 499 odraslih žena s HIV-1 infekcijom koje prethodno nisu primale antiretrovirusnu terapiju bilo je randomizirano u

omjeru 1:1 za primanje fiksne kombinacije DTG/ABC/3TC u dozi od 50 mg/600 mg/300 mg ili za primanje atazanavira u dozi od 300 mg plus ritonavira u dozi od 100 mg plus fiksne kombinacije tenofovirdizproksilfumarata/emtricitabina u dozi od 300 mg/200 mg (ATV+RTV+ fiksna kombinacija TDF/FTC); svi ti lijekovi primjenjivali su se jedanput na dan.

Tablica 6: Demografske značajke i virološki ishodi u 48. tjednu randomiziranog liječenja u ispitivanju ARIA (snapshot algoritam)

 

Fiksna

ATV + RTV + fiksna

 

kombinacija

kombinacija TDF/FTC

 

DTG/ABC/3TC

N=247

 

N=248

 

Demografske značajke

 

 

medijan dobi (godine)

žene

100%

100%

ispitanici koji nisu bijelci

54%

57%

hepatitis B i/ili C

6%

9%

kategorija C prema CDC klasifikaciji

4%

4%

Rezultati za djelotvornost nakon 48 tjedana

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

82%

71%

Razlika između liječenja

10,5 (3,1% – 17,8%) [p=0,005].

Virološki neuspjeh

6%

14%

Razlozi

 

 

Podaci unutar promatranog razdoblja nisu bili

2%

6%

ispod granične vrijednosti od 50 kopija/ml

 

 

Prekid liječenja zbog nedostatka djelotvornosti

2%

< 1%

Prekid liječenja zbog drugih razloga dok

3%

7%

razina nije bila ispod granične vrijednosti

 

 

Nema viroloških podataka

12%

15%

Prekid liječenja zbog nuspojave ili smrti

4%

7%

Prekid liječenja zbog drugih razloga

6%

6%

Nema podataka za promatrano razdoblje, ali

2%

2%

bolesnik sudjeluje u ispitivanju

 

 

STRIIVING (201147) je 48-tjedno randomizirano, otvoreno, aktivno kontrolirano, multicentrično ispitivanje neinferiornosti provedeno u bolesnika koji prethodno nisu imali neuspješan odgovor na liječenje niti dokumentiranu rezistenciju na bilo koji razred lijekova. Ispitanici s virusnom supresijom (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) bili su randomizirani (1:1) za nastavak dotadašnje antiretrovirusne terapije (2 NRTI-ja plus IP, NNRTI ili inhibitor integraze [INI]) ili za prelazak na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC jedanput na dan (rani prelazak). Jedan od glavnih isključnih kriterija bila je istodobna infekcija virusom hepatitis B.

Bolesnici su uglavnom bili bijelci (66%) ili crnci (28%) muškog spola (87%). Glavni prethodni putovi prijenosa bili su homoseksualni (73%) ili heteroseksualni (29%) kontakt. Udio bolesnika s pozitivnim serološkim nalazom na HCV iznosio je 7%. Medijan vremena od početka antiretrovirusne terapije iznosio je 4,5 godine.

Tablica 7: Ishodi randomiziranog liječenja u ispitivanju STRIIVING (snapshot algoritam)

Ishodi ispitivanja (plazmatski HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. tjednu i 48. tjednu – analiza podataka prikupljenih pri samo jednom posjetu (engl. snapshot analysis) (ITT-E populacija)

 

Fiksna

Trenutna

Rani prelazak

Kasni prelazak

 

kombinacija

antiretrovirusna

na fiksnu

na fiksnu

 

ABC/DTG/3TC

terapija

kombinaciju

kombinaciju

 

N=275

N=278

ABC/DTG/3TC

ABC/DTG/3TC

 

n (%)

n (%)

N=275

N=244

 

 

 

n (%)

n (%)

 

1. dan –

1. dan –

1. dan –

24. tjedan –

Razdoblje za ishod

24. tjedan

24. tjedan

48. tjedan

48. tjedan

Virološki uspjeh

85%

88%

83%

92%

Virološki neuspjeh

1%

1%

< 1%

1%

Razlozi

 

 

 

 

Podaci unutar

1%

1%

< 1%

1%

promatranog razdoblja

 

 

 

 

nisu bili ispod

 

 

 

 

granične vrijednosti

 

 

 

 

Nema viroloških

14%

10%

17%

7%

podataka

 

 

 

 

Prekid liječenja zbog

4%

0%

4%

2%

nuspojave ili smrti

 

 

 

 

Prekid liječenja zbog

9%

10%

12%

3%

drugih razloga

 

 

 

 

Nema podataka za

1%

< 1%

2%

2%

promatrano razdoblje,

 

 

 

 

ali bolesnik sudjeluje u

 

 

 

 

ispitivanju

 

 

 

 

ABC/DTG/3TC = abakavir/dolutegravir/lamivudin; HIV-1 = virus humane imunodeficijencije tipa 1;

ITT-E (intent-to-treat exposed) = populacija predviđena za liječenje izložena lijeku.

Virusna supresija (HIV-1 RNK < 50 kopija/ml) u 24. tjednu u skupini koja je primala fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (85%) bila je neinferiorna onoj u skupinama koje su nastavile primati dotadašnju antiretrovirusnu terapiju (88%). Prilagođena razlika u udjelu i 95% CI (ABC/DTG/3TC naspram dotadašnje antiretrovirusne terapije) iznosili su 3,4% odnosno 95% CI: (-9,1; 2,4). Nakon 24 tjedna, svi preostali ispitanici prešli su na fiksnu kombinaciju ABC/DTG/3TC (kasni prelazak). Virusna supresija u 48. tjednu održala se na sličnoj razini i u skupini koja je rano prešla na fiksnu kombinaciju i u onoj koja prešla kasnije.

De novo rezistencija u bolesnika s neuspješnim odgovorom na liječenje u ispitivanjima SINGLE,

SPRING-2 i FLAMINGO

Nije primijećena de novo rezistencija na skupinu inhibitora integraze niti na skupinu NRTI-ja niti u jednog bolesnika liječenog kombinacijom dolutegravir + abakavir/lamivudin u trima spomenutim ispitivanjima.

Za usporedne je lijekove tipična rezistencija primijećena kod primjene kombinacije TDF/FTC/EFV (SINGLE; šest s rezistencijom na NNRTI i jedan sa značajnom rezistencijom na NRTI) te kod kombinacije 2 NRTI-ja + raltegravir (SPRING-2; četiri sa značajnom rezistencijom na NRTI i jedan s rezistencijom na raltegravir), dok de novo rezistencija nije otkrivena u bolesnika liječenih kombinacijom 2 NRTI-ja + DRV/RTV (FLAMINGO).

Pedijatrijska populacija

U 48-tjednom multicentričnom, otvorenom ispitivanju faze I/II (P1093/ING112578) farmakokinetički parametri, sigurnost, podnošljivost i djelotvornost dolutegravira ocijenjena je u kombiniranim režimima liječenja u dojenčadi, djece i adolescenata s HIV-1 infekcijom.

Nakon 24 tjedna, 16 od 23 (69%) adolescenta (u dobi od 12 do 17 godina) liječenih dolutegravirom jedanput na dan (35 mg, n=4; 50 mg, n=19) u kombinaciji s optimiziranim osnovnim režimom liječenja postiglo je virusno opterećenje od manje od 50 kopija/ml.

U 20 od 23 djece i adolescenata (87%) razina HIV-1 RNK nakon 24 tjedna smanjila se za >1 log10 kopija/ml u odnosu na početnu vrijednost ili je iznosila < 400 kopija/ml. U četiri ispitanika zabilježen je virološki neuspjeh, ali nijedan od njih nije imao rezistenciju na inhibitore integraze u trenutku virološkog neuspjeha.

5.2Farmakokinetička svojstva

Pokazalo se da je Triumeq tableta bioekvivalentna tableti koja sadrži dolutegravir kao jedinu djelatnu tvar i tableti s kombinacijom fiksnih doza abakavira/lamivudina (ABC/3TC) primijenjenima odvojeno. To je dokazano u dvosmjernom ukriženom ispitivanju bioekvivalentnosti jednokratne doze lijeka Triumeq (natašte) naspram 1 tablete dolutegravira od 50 mg u kombinaciji s 1 tabletom 600 mg abakavira/ 300 mg lamivudina (natašte) u zdravih ispitanika (n=66). Učinak obroka s visokim udjelom masnoća na Triumeq tabletu ocijenjen je u podskupini bolesnika unutar navedenog ispitivanja (n=12). Plazmatski Cmax odnosno AUC dolutegravira nakon primjene lijeka Triumeq uz obrok s visokim udjelom masnoća bili su 37% odnosno 48% veći nego nakon primjene lijeka Triumeq natašte. To se ne smatra klinički značajnim (vidjeti dio 'Apsorpcija'). Učinak hrane na plazmatsku izloženost abakaviru i lamivudinu nakon primjene lijeka Triumeq uz obrok s visokim udjelom masnoća bio je vrlo sličan učincima hrane prethodno primijećenima nakon primjene fiksne kombinacije ABC/3TC. Ovi rezultati pokazuju da se Triumeq može uzimati s hranom ili bez nje.

Farmakokinetičke značajke dolutegravira, lamivudina i abakavira opisane su u nastavku.

Apsorpcija

Dolutegravir, abakavir i lamivudin se nakon peroralne primjene brzo apsorbiraju. Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira nije ustanovljena. Apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog abakavira u odraslih osoba iznosi 83%, a lamivudina 80-85%. Srednja vrijednost vremena do postizanja maksimalnih koncentracija u serumu (tmax) iznosi približno 2 do 3 sata (nakon primjene lijeka u obliku tablete) za dolutegravir, 1,5 sati za abakavir te 1,0 sati za lamivudin.

Izloženost dolutegraviru načelno je bila slična između zdravih ispitanika i ispitanika s

HIV-1 infekcijom. Nakon primjene 50 mg dolutegravira jedanput na dan u odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom, farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže (geometrijska srednja vrijednost [%CV]) utvrđeni na temelju populacijske farmakokinetičke analize bili su sljedeći:

AUC(0-24) = 53,6 (27) µg.h/ml, Cmax = 3,67 (20) µg/ml i Cmin = 1,11 (46) µg/ml. Nakon jednokratne doze abakavira od 600 mg, srednja vrijednost (CV) Cmax iznosi 4,26 µg/ml (28%), a srednja vrijednost (CV) AUC11,95 µg.h/ml (21%). Nakon peroralne primjene višekratnih doza lamivudina od 300 mg jedanput na dan tijekom sedam dana, srednja vrijednost (CV) Cmax u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja vrijednost (CV) AUC24 8,87 µg.h/ml (21%).

Plazmatski Cmax odnosno AUC dolutegravira nakon primjene lijeka Triumeq uz obrok s visokim udjelom masnoća bili su 37% odnosno 48% veći nego nakon primjene lijeka Triumeq natašte.

Cmax abakavira smanjio se za 23%, dok je AUC ostao neprimijenjen. Izloženost lamivudinu bila je slična uz hranu i bez nje. Ti rezultati pokazuju da se Triumeq može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Prividni volumen distribucije dolutegravira (nakon peroralne primjene lijeka u obliku suspenzije, Vd/F) procjenjuje se na 12,5 l. U ispitivanjima intravenske primjene abakavira i lamivudina utvrđeno je da srednja vrijednost prividnog volumena distribucije iznosi 0,8 l/kg odnosno 1,3 l/kg.

Podaci in vitro pokazuju da se dolutegravir u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između

0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Ispitivanja vezivanja za proteine u plazmi in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim koncentracijama tek malo do umjereno vezuje za proteine u plazmi ljudi (~49%). Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza te se u ograničenoj mjeri veže za proteine u plazmi in vitro (< 36%).

Dolutegravir, abakavir i lamivudin pronađeni su u cerebrospinalnoj tekućini.

U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50). Ispitivanja abakavira pokazuju da je omjer AUC-a u cerebrospinalnoj tekućini i plazmi između 30 i 44%. Primijećene vrijednosti vršnih koncentracija deveterostruko su veće od IC50 abakavira od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM nakon primjene doze abakavira od 600 mg dvaput na dan. Srednja vrijednost omjera koncentracija lamivudina u cerebrospinalnoj tekućini i serumu 2-4 sata nakon peroralne primjene iznosila je približno 12%. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u središnji

živčani sustav i povezanost toga s kliničkom djelotvornošću nisu poznati.

Dolutegravir je pronađen u spolnom sustavu žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6-10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnome tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A (9,7% ukupne doze primijenjene u ispitivanju masene bilance u ljudi). Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku u fecesu. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuči, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću u obliku eter-glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) i metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a približno 2% primijenjene doze izlučuje se kroz bubrege u nepromijenjenu obliku. Glavni metabolički putovi u čovjeka odvijaju se posredstvom alkohol dehidrogenaze i glukuronidacijom, pri čemu nastaju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid, koji čine oko 66% primijenjene doze. Ti se metaboliti izlučuju u mokraću.

Metabolizam predstavlja sporedan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem putem bubrega u nepromijenjenu obliku. Budući da se lamivudin u maloj mjeri metabolizira u jetri (5 - 10%), mala je vjerojatnost metaboličkih interakcija između lamivudina i drugih lijekova.

Interakcije s lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 niti prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 i MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju ovih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati glavnih enzima ili prijenosnika (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat za ljudski OATP 1B1, OATP 1B3 ili OCT 1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Srednja vrijednost poluvijeka abakavira iznosi približno 1,5 sati. Geometrijska srednja vrijednost terminalnog poluvijeka unutarstanične djelatne tvari karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosi 20,6 sati. Nakon višekratnih peroralnih doza abakavira od 300 mg dvaput na dan nije bilo značajne kumulacije abakavira. Abakavir se eliminira jetrenim metabolizmom, nakon čega se njegovi metaboliti izlučuju prvenstveno u mokraću. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine približno 83% primijenjene doze abakavira u mokraći. Ostatak se eliminira fecesom.

Primijećeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 do 7 sati. U bolesnika koji su primali lamivudin u dozi od 300 mg jedanput na dan, terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata iznosio je 16 do 19 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi približno

0,32 l/h/kg, a najvećim se dijelom odvija kroz bubrege (>70%) putem sustava organskih kationskih prijenosnika. Ispitivanja u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije pokazuju da poremećaj funkcije bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. U bolesnika s klirensom kreatinina od < 50 ml/min nužno je smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)

U randomiziranom ispitivanju raspona doza u ispitanika s HIV-1 infekcijom liječenih monoterapijom dolutegravirom (ING111521) primijećeno je brzo i o dozi ovisno antivirusno djelovanje, uz srednje smanjenje HIV-1 RNK od 2,5 log10 nakon 11 dana primjene doze od 50 mg. Taj antivirusni odgovor održao se 3 do 4 dana nakon posljednje doze u skupini koja je primala dozu od 50 mg.

Unutarstanična farmakokinetika

Geometrijska srednja vrijednost terminalnog unutarstaničnog poluvijeka karbovirtrifosfata u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je 20,6 sati, dok je geometrijska srednja vrijednost poluvijeka abakavira u plazmi iznosila 2,6 sati. Terminalni unutarstanični poluvijek lamivudintrifosfata produljio se na

16-19 sati, dok je poluvijek lamivudina u plazmi iznosio 5-7 sati, što omogućuje doziranje ABC-a i 3TC-a jedanput na dan.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje jetrene funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin kao zasebne djelatne tvari.

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira i izlučuje kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetre izloženost nevezanom dolutegraviru bila 1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika. Prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim

oštećenjem jetrene funkcije ne smatra se potrebnom. Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku dolutegravira nije ispitivan.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh rezultat: 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg. Rezultati su pokazali srednju vrijednost povećanja AUC-a abakavira za 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvijeka eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Zbog znatne varijabilnosti u izloženosti abakaviru, ne može se dati preporuka za smanjenje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije.

Podaci prikupljeni u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem jetrene funkcije pokazuju da disfunkcija jetre nema značajnog utjecaja na farmakokinetiku lamivudina.

S obzirom na podatke prikupljene za abakavir, ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Oštećenje bubrežne funkcije

Prikupljeni su farmakokinetički podaci za dolutegravir, lamivudin i abakavir kao zasebne djelatne tvari.

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira.

Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min). Nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke razlike između ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr <30 ml/min) i odgovarajućih zdravih ispitanika. Dolutegravir nije ispitivan u bolesnika na dijalizi, ali se ne očekuju razlike u izloženosti.

Abakavir se prvenstveno metabolizira u jetri, a približno 2% abakavira izlučuje se kroz mokraću u nepromijenjenu obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti slična je onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom.

Ispitivanja lamivudina pokazuju da su u bolesnika s disfunkcijom bubrega koncentracije lijeka u plazmi (AUC) povećane zbog smanjenog klirensa.

Na temelju podataka za lamivudin, ne preporučuje se primjena lijeka Triumeq u bolesnika s klirensom kreatinina od < 50 ml/min.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza dolutegravira na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajan učinak na izloženost dolutegraviru.

Farmakokinetički podaci za dolutegravir, abakavir i lamivudin u ispitanika starijih od 65 godina su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dolutegravira u 10 adolescenata (u dobi od 12 do 17 godina) s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno liječeni antiretroviroticima, pokazala je da primjena dolutegravira u dozi od 50 mg jedanput na dan dovodi do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom primijećenom u odraslih bolesnika koji su primali dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan.

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni dnevnih doza od 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina u adolescenata. Farmakokinetički parametri usporedivi su s onima prijavljenima u odraslih osoba.

Polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove

Nema dokaza da česti polimorfizmi enzima koji metaboliziraju lijekove mijenjaju farmakokinetiku dolutegravira u klinički značajnoj mjeri. U meta-analizi farmakogenomskih uzoraka prikupljenih u kliničkim ispitivanjima u zdravih dobrovoljaca, ispitanici s UGT1A1 (n=7) genotipovima i slabim metabolizmom dolutegravira imali su 32% niži klirens dolutegravira i 46% viši AUC u usporedbi s ispitanicima s genotipovima povezanima s normalnim metabolizmom putem UGT1A1 (n=41).

Spol

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak spola na izloženost dolutegraviru. Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka spola na farmakokinetičke parametre.

Rasa

Populacijska farmakokinetička analiza objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja faze IIb i faze III u odraslih bolesnika nije ukazala na klinički značajan učinak rase na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetika dolutegravira nakon peroralne primjene jedne doze u ispitanika japanskoga podrijetla

čini se sličnom parametrima primijećenima u ispitanika sa zapada (SAD). Nema dokaza da bi bilo potrebno prilagoditi dozu dolutegravira, abakavira ili lamivudina na temelju učinaka rase na farmakokinetičke parametre.

Istodobna infekcija hepatitisom B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija hepatitisom C nema klinički značajnog učinka na izloženost dolutegraviru. Farmakokinetički podaci o primjeni u ispitanika s istodobnom infekcijom hepatitisom B su ograničeni (vidjeti dio 4.4).

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema dostupnih podataka o učincima kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina na životinje, osim negativnog nalaza mikronukleusnog testa provedenog na štakorima in vivo, kojim su se ispitivali učinci kombinacije abakavira i lamivudina.

Mutagenost i kancerogenost

Dolutegravir nije bio mutagen niti klastogen u in vitro testovima provedenima na bakterijskim stanicama i kultiviranim stanicama sisavaca niti u in vivo mikronukleusnom testu provedenom na glodavcima.

Ni abakavir ni lamivudin nisu bili mutageni u bakterijskim testovima, ali poput drugih nukleozidnih analoga inhibiraju replikaciju stanične DNK u in vitro testovima na sisavcima npr. test mišjeg limfoma. Rezultati in vivo mikronukleusnog testa u štakora s kombinacijom abakavira i lamivudina bili su negativni.

Lamivudin nije pokazao genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo. Ispitivanja su pokazala da visoke koncentracije abakavira imaju slab potencijal da izazovu kromosomska oštećenja in vitro i in vivo.

Kancerogeni potencijal kombinacije dolutegravira, abakavira i lamivudina nije ispitivan. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugoročnim istraživanjima na miševima i štakorima. U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti oralnih doza u štakora i miševa, lamivudin nije pokazao nikakav kancerogeni potencijal. Ispitivanja kancerogenosti peroralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora ukazala su na porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni su se tumori kod obje

vrste javljali na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki, dok su se u štakora javljali i na štitnoj žlijezdi mužjaka te u jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu ženki.

Većina tih tumora nastala je pri najvećoj dozi abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i 600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je bio tumor prepucijske žlijezde, koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa.

Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je trostruko odnosno sedmerostruko veća od sistemske izloženosti koja se postiže u ljudi tijekom terapije. Iako klinički značaj spomenutih nalaza nije poznat, ovi podaci pokazuju da klinička korist nadmašuje potencijalni kancerogeni rizik za ljude.

Toksičnost ponovljenih doza

Učinak dugotrajnog svakodnevnog liječenja visokim dozama dolutegravira ocijenjen je u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih peroralnih doza u štakora (do 26 tjedana) i majmuna (do 38 tjedana). Primarni učinak dolutegravira bile su gastrointestinalna nepodnošljivost ili iritacija u štakora odnosno majmuna pri dozama koje su izazvale sistemsku izloženost približno 38 odnosno 1,5 puta veću od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg, što je utvrđeno na temelju AUC-a. Budući da se gastrointestinalna nepodnošljivost smatra posljedicom lokalne primjene djelatne tvari, doza sigurna za primjenu (engl. safety cover) može se na primjeren način izraziti u mg/kg ili mg/m2. Gastrointestinalna nepodnošljivost u majmuna javljala se nakon primjene doza koje su bile 30 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/kg (određeno na temelju osobe tjelesne težine 50 kg) te 11 puta veće od ekvivalentne doze u ljudi izražene u mg/m2 za ukupnu dnevnu kliničku dozu od 50 mg.

U toksikološkim se ispitivanjima pokazalo da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj toga nije poznat. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja da je abakavir hepatotoksičan.

Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira primijećena je blaga degeneracija miokarda u srcima miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je 7 do 21 puta veća od očekivane sistemske izloženosti u ljudi. Nije utvrđen klinički značaj tog nalaza.

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir, lamivudin i abakavir prolaze kroz placentu.

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 17. dana gestacije nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 50 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića u dozama do 1000 mg/kg na dan od

6. do 18. dana gestacije nije uzrokovala razvojnu toksičnost niti teratogenost (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju AUC-a). U kunića je toksičnost za majku (smanjen unos hrane, slabo izlučivanje/izostanak izlučivanja fecesa/mokraće, suprimiran prirast tjelesne težine) primijećena pri primjeni doze od 1000 mg/kg (izloženost 0,74 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri primjeni doze od 50 mg u kombinaciji s abakavirom i lamivudinom, što je utvrđeno na temelju

AUC-a).

Lamivudin nije bio teratogen u istraživanjima na životinjama, ali bilo je znakova koji su ukazivali na porast rane smrtnosti embrija u kunića pri relativno niskim razinama sistemske izloženosti, usporedivima s onima koje se postižu u ljudi. Sličan učinak nije primijećen u štakora, čak ni pri izuzetno visokoj razini sistemske izloženosti.

Abakavir je bio toksičan za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u kunića. Ti nalazi uključivali su smanjenu tjelesnu težinu ploda, edem ploda te porast varijacija/malformacija kostura, broja ranih intrauterinih smrtnih slučajeva i broja mrtvorođenčadi. Ne može se izvući zaključak o teratogenom potencijalu abakavira zbog te embriofetalne toksičnosti.

Istraživanja plodnosti u štakora pokazala su da dolutegravir, abakavir i lamivudin ne utječu na plodnost mužjaka ni ženki.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete manitol (E421)

celuloza, mikrokristalična povidon K29/32

natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Ovojnica tablete

Boja Opadry II Purple 85F90057, koja sadrži: poli(vinilni alkohol), djelomično hidroliziran titanijev dioksid

makrogol talk

željezov oksid, crni željezov oksid, crveni

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu držati čvrsto zatvorenom. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE), zatvorene polipropilenskim sigurnosnim čepovima za djecu i polietilenskom toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Jedna boca sadrži 30 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje.

Višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja s 30) filmom obloženih tableta. Svako pakiranje s 30 filmom obloženih tableta sadrži sredstvo za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/14/940/001

EU/1/14/940/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. rujna 2014.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept