Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trizivir (abacavir (as sulfate) / lamivudine /...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J05AR04

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTrizivir
ATK šifraJ05AR04
Tvarabacavir (as sulfate) / lamivudine / zidovudine
ProizvođačViiV Healthcare UK Limited  

1.NAZIV LIJEKA

TRIZIVIR 300 mg/150 mg/300 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadržava 300 mg abakavira (u obliku abakavirsulfata), 150 mg lamivudina i 300 mg zidovudina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Plavo-zelene filmom obložene tablete u obliku kapsule s utisnutom oznakom “GX LL1” na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Trizivir je indiciran za liječenje infekcije uzrokovane virusom humane imunodeficijencije (HIV) u odraslih osoba (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Fiksna kombinacija u ovom lijeku zamjenjuje tri komponente (abakavir, lamivudin i zidovudin) korištene odvojeno u sličnim dozama. Preporučuje se započeti liječenje s odvojenim abakavirom, lamivudinom i zidovudinom tijekom prvih 6-8 tjedana (vidjeti dio 4.4). Odabir ove fiksne kombinacije treba se temeljiti ne samo na kriteriju potencijalnog pridržavanja uzimanja lijeka, nego ponajviše na očekivanoj djelotvornosti i riziku povezanim s tri analoga nukleozida.

Pokazana korist primjene lijeka Trizivir uglavnom se temelji na rezultatima ispitivanja provedenim na bolesnicima koji ranije nisu primali nikakvu terapiju ili onima s umjerenim iskustvom liječenja antiretrovirusnim lijekovima i bolešću koja nije uznapredovala. Potrebna je posebna pažnja pri razmatranju odabira terapije u bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml) (vidjeti dio 5.1).

Ukupno gledajući, supresija virusa pomoću ovog režima s tri nukleozida mogla bi biti inferiorna onoj koja se postiže pomoću drugih kombiniranih terapija, posebno onih koje uključuju pojačane inhibitore proteaze ili nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze, te stoga korištenje lijeka Trizivir treba razmotriti samo u posebnim okolnostima (npr. u slučajevima istovremene infekcije tuberkulozom).

Prije započinjanja liječenja abakavirom za svakog bolesnika zaraženog HIV-om, bez obzira na rasno podrijetlo, mora se odrediti je li nositelj alela HLA-B*5701 (vidjeti dio 4.4). Abakavir se ne smije primijeniti u bolesnika za koje se zna su nositelji alela HLA-B*5701.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Terapiju treba propisati liječnik s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Preporučena doza lijeka Trizivir u odraslih (18 godina ili stariji) je jedna tableta dva puta na dan.

Trizivir se može uzimati sa ili bez hrane.

U slučajevima kada je indiciran prekid terapije jednom od djelatnih tvari lijeka Trizivir ili je potrebno smanjenje doze, dostupni su odvojeni pripravci abakavira, lamivudina i zidovudina.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Iako nije potrebno prilagođavati dozu abakavira u bolesnika s poremećajem funkcije bubrega, u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije povećane su koncentracije lamivudina i zidovudina zbog smanjenog klirensa. Budući da bi možda bilo nužno prilagoditi doze navedenih lijekova u bolesnika sa

smanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min), kod njih se preporučuje primjena odvojenih pripravaka abakavira, lamivudina i zidovudina. Za navedene lijekove, liječnici moraju proučiti njihove individualne sažetke opisa svojstava lijeka. Trizivir se ne smije davati bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dio 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Abakavir se primarno metabolizira putem jetre. Nema kliničkih podataka za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre, stoga se ne preporučuje primjena lijeka Trizivir osim ako se procijeni da je neophodna. Bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6 ) potrebno je pažljivo pratiti, uključujući praćenje razine abakavira u plazmi, ako je moguće (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Trenutno nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za bolesnike starije od 65 godina. Zbog promjena povezanih sa starijom dobi poput smanjenja bubrežne funkcije i promjena hematoloških parametara preporučuje se poseban oprez u ovoj dobnoj skupini.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Trizivir u adolescenata i djece nisu ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece.

Prilagodbe doza u bolesnika s hematološkim nuspojavama

Ako se razina hemoglobina spusti ispod 9 g/dl ili 5,59 mmol/l ili ako se broj neutrofila spusti ispod 1,0 x 109/l , možda će biti potrebno prilagoditi dozu zidovudina (vidjeti dio 4.3 i 4.4). Budući da se doza lijeka Trizivir ne može prilagođavati, potrebno je koristiti odvojene pripravke abakavira, lamivudina i zidovudina. U tim slučajevima liječnik mora proučiti individualne sažetke opisa svojstava lijeka za te lijekove.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Vidjeti dijelove 4.4 i 4.8.

Bolesnici u završnom stadiju bubrežne bolesti.

Zbog djelatne tvari zidovudina, Trizivir je kontraindiciran u bolesnika s abnormalno niskim brojem neutrofila (< 0,75 x 109/l) ili abnormalno niskim razinama hemoglobina (< 7,5 g/dl ili 4,65 mmol/l) (vidjeti dio 4.4).

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

U ovom poglavlju navedena su posebna upozorenja i mjere opreza koje se odnose na abakavir, lamivudin i zidovudin. Nema dodatnih mjera opreza i upozorenja relevantnih za kombinaciju u lijeku Trizivir.

Reakcije preosjetljivosti (vidjeti također dio 4.8):

Abakavir se povezuje s rizikom od reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8), koje karakteriziraju vrućica i/ili osip praćeni drugim simptomima koji upućuju na zahvaćenost većeg broja organa. Kod primjene abakavira primijećene su reakcije preosjetljivosti. Neke od njih bile su opasne po život, a u rijetkim su slučajevima imale i smrtni ishod ako nisu bile adekvatno zbrinute.

Rizik od pojave reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok u bolesnika s pozitivnim nalazom na alel HLA-B*5701. Međutim, reakcije preosjetljivosti na abakavir prijavljene su s nižom učestalošću i u bolesnika koji nisu nositelji tog alela.

Stoga se uvijek treba pridržavati sljedećih smjernica:

Status HLA-B*5701 mora se uvijek dokumentirati prije početka liječenja.

Liječenje lijekom Trizivir ne smije se nikada započeti u bolesnika s pozitivnim HLA-B*5701 statusom, niti u bolesnika s negativnim HLA-B*5701 statusom za koje se sumnja da su imali reakciju preosjetljivosti na abakavir tijekom prethodnog liječenja režimom koji je sadržavao abakavir (npr. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

Liječenje lijekom Trizivir mora se bez odlaganja prekinuti, čak i u odsustvu alela

HLA-B*5701, ako se posumnja na reakciju preosjetljivosti. Odgađanje prekida liječenja lijekom Trizivir nakon nastupa preosjetljivosti može uzrokovati trenutačnu i po život opasnu reakciju.

Nakon prekida liječenja lijekom Trizivir zbog suspektne reakcije preosjetljivosti, nikada se ne smije ponovno započeti liječenje lijekom Trizivir niti bilo kojim drugim lijekom koji sadrži abakavir (npr. Kivexa, Ziagen, Triumeq).

Ponovno uvođenje lijekova koji sadrže abakavir nakon suspektne reakcije preosjetljivosti na abakavir može dovesti do brzog povratka simptoma unutar svega nekoliko sati. Ponovna reakcija obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt.

Kako bi se izbjeglo ponovno uzimanje abakavira, bolesnike koji su imali suspektnu reakciju preosjetljivosti mora se uputiti da zbrinu preostale Trizivir tablete.

Klinički opis reakcije preosjetljivosti na abakavir

Reakcije preosjetljivosti na abakavir temeljito su okarakterizirane tijekom kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi su se obično javljali unutar prvih šest tjedana (medijan vremena do nastupa iznosio je 11 dana) nakon početka liječenja abakavirom, iako se te reakcije mogu pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja.

Gotovo sve reakcije preosjetljivosti na abakavir bit će praćene vrućicom i/ili osipom. Drugi znakovi i simptomi primijećeni kao dio reakcija preosjetljivosti na abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8 (Opis odabranih nuspojava), uključujući respiratorne i gastrointestinalne simptome. Važno je napomenuti da takvi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze reakcije preosjetljivosti kao bolesti dišnog sustava (pneumonije, bronhitisa, faringitisa) ili gastroenteritisa.

Simptomi povezani s reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom terapije i mogu ugroziti

život bolesnika. Ti se simptomi obično povlače nakon prekida liječenja abakavirom.

U rijetkim su slučajevima po život opasne reakcije zabilježene unutar svega nekoliko sati nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su liječenje abakavirom prekinuli zbog drugih razloga,

a ne zbog simptoma reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8 “Opis odabranih nuspojava”). U tih se bolesnika ponovno liječenje abakavirom smije započeti samo u okruženju u kojem je odmah dostupna liječnička pomoć.

Laktacidoza

Laktacidoza, obično udružena s hepatomegalijom i hepatalnom steatozom zabilježena je prilikom primjene zidovudina. Rani simptomi (simptomatska hiperlaktatemija) uključuju benigne probavne smetnje (mučninu, povraćanje i bol u abdomenu), nespecifičnu malaksalost, gubitak apetita, gubitak na težini, respiratorne simptome (ubrzano i/ili duboko disanje) ili neurološke simptome (uključujući motoričku slabost).

Laktacidoza ima visok mortalitet i može biti udružena s pankreatitisom, zatajenjem jetre ili bubrega.

Laktacidoza se obično pojavila nakon nekoliko mjeseci liječenja.

Liječenje zidovudinom mora se prekinuti u slučaju simptomatske hiperlaktatemije i metaboličke/laktacidoze, progresivne hepatomegalije ili rapidnog povišenja razine aminotransferaza.

Treba biti oprezan prilikom primjene zidovudina u svakog bolesnika (osobito u pretilih žena) s hepatomegalijom, hepatitisom ili drugim čimbenicima rizika za bolest jetre i hepatalnu steatozu (uključujući neke lijekove i alkohol). Poseban rizik mogu predstavljati bolesnici zaraženi hepatitisom

C koji se liječe alfa interferonom i ribavirinom.

Bolesnike s povećanim rizikom se mora pažljivo pratiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin.

Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su događaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje).

Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Lipoatrofija

Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva, što se povezalo s toksičnim učinkom na mitohondrije. Incidencija i težina lipoatrofije povezane su sa kumulativnom izloženosti lijeku. Taj gubitak masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici, ne mora biti reverzibilan kad se prijeđe na režim liječenja bez zidovudina. Tijekom liječenja zidovudinom i lijekovima koji sadrže zidovudin (Combivir i Trizivir), bolesnike valja redovito ocjenjivati na znakove lipoatrofije. U slučaju sumnje na razvoj lipoatrofije potrebno je prijeći na alternativni režim liječenja.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i povišene razine lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Hematološke nuspojave

U bolesnika koji primaju zidovudin mogu se očekivati anemija, neutropenija i leukopenija (obično kao posljedica neutropenije). Ove nuspojave se javljaju češće u bolesnika koji primaju visoke doze zidovudina (1200 – 1500 mg/dan) i u bolesnika s iscrpljenim zalihama koštane srži prije početka liječenja, posebice u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću. Stoga treba pažljivo pratiti hematološke parametre (vidjeti dio 4.3) u bolesnika koji dobivaju Trizivir. Učinci na hematološki sustav obično se ne javljaju tijekom prvih 4 - 6 tjedana liječenja. Za bolesnike s uznapredovalom simptomatskom HIV bolešću, preporučuje se provođenje krvnih pretraga u razmacima od najmanje dva tjedna tijekom prva tri mjeseca liječenja, a nakon toga jednom mjesečno.

U bolesnika koji su u ranoj fazi HIV bolesti hematološke nuspojave su rijetke. Ovisno o općem stanju bolesnika, krvne pretrage mogu se rjeđe provoditi, npr. svakih jedan do tri mjeseca. Potreba za prilagođavanjem doze zidovudina se može javiti u slučaju pojave teške anemije ili mijelosupresije u bolesnika liječenih lijekom Trizivir ili u bolesnika s prethodnom bolešću koštane srži, tj. s vrijednošću hemoglobina < 9 g/dl (5,59 mmol/l) ili brojem neutrofila < 1,0 x 109/l (vidjeti dio 4.2). Budući da prilagodba doze prilikom uzimanja lijeka Trizivir nije moguća, potrebno je koristiti odvojene pripravke zidovudina, abakavira i lamivudina. Liječnici trebaju proučiti sažetke opisa svojstava lijeka za svaki od tih lijekova.

Pankreatitis

Rijetko su zabilježeni slučajevi pankreatitisa u bolesnika liječenih abakavirom, lamivudinom i zidovudinom. Međutim, nije u potpunosti razjašnjeno je li pankreatitis u tom slučaju posljedica uzimanja antivirusne terapije ili same HIV bolesti. Ako se jave klinički znakovi, simptomi ili abnormalni laboratorijski nalazi koji upućuju na pankreatitis, liječenje lijekom Trizivir treba odmah prekinuti.

Bolesti jetre

Ako se lamivudin istodobno koristi za liječenje HIV i HBV infekcija, dodatne informacije o uporabi lamivudina u liječenju hepatitisa B dostupne su u sažetku opisa svojstava lijeka za Zeffix tablete.

U bolesnika s ozbiljnom predležećom bolešću jetre nije ustanovljena sigurnost primjene i djelotvornost lijeka Trizivir. Trizivir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2 i 5.2).

Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C koji su na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji imaju povećani rizik od nastupa teških i potencijalno fatalnih jetrenih nuspojava. U slučaju da bolesnik istodobno prima neki antivirusni lijek za liječenje hepatitisa B ili C, treba proučiti sažetke opisa svojstava lijeka i za te lijekove.

Ako se prekida liječenje lijekom Trizivir u bolesnika istodobno zaraženih HIV-om i HBV-om, preporučuje se periodičko praćenje testova jetrene funkcije i markera HBV replikacije, budući da prestanak uzimanja lamivudina može izazvati akutnu egzacerbaciju hepatitisa (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Zeffix tablete).

U bolesnika koji već boluju od poremećaja jetrene funkcije, uključujući kronični aktivni hepatitis, češće su zabilježene abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombiniranog antiretrovirusnog liječenja te takve bolesnike treba pratiti prema uobičajenoj praksi. Ako postoje dokazi o pogoršanju bolesti jetre u tih bolesnika, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja.

Bolesnici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili C

Istodobna uporaba ribavirina i zidovudina se ne preporučuje zbog povećanog rizika od razvoja anemije (vidjeti dio 4.5).

Djeca i adolescenti

Budući da nisu dostupni dostatni podaci, ne preporučuje se uporaba lijeka Trizivir u djece i adolescenata. U tih bolesnika osobito je teško identificirati reakcije preosjetljivosti.

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om, koji u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) imaju teški imunološki deficit, može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te izazvati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Ovakve reakcije su tipično zabilježene u prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvođenja KART-a. Relevantni primjeri uključuju citomegalovirusom izazvani retinitis, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i pneumoniju izazvanu s Pneumocystis jirovecii. Svaki simptom upale se mora procijeniti i započeti liječenje ako je to potrebno. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu kortikosteroida, uživanje alkohola, tešku imunosupresiju, visoki indeks tjelesne mase), opisani su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću kombiniranom antiretrovirusnom liječenju. Bolesnike treba uputiti da potraže savjet liječnika u slučaju pojave bolova ili ukočenosti zglobova ili otežane pokretljivosti.

Oportunističke infekcije

Bolesnici koji uzimaju Trizivir ili bilo koju drugu antiretrovirusnu terapiju, mogu i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV infekcije jer ti lijekovi ne liječe HIV infekciju. Stoga te bolesnike mora pažljivo nadzirati liječnik koji ima iskustva u liječenju bolesti povezanih s

HIV infekcijom.

Infarkt miokarda

Opservacijske studije pokazale su povezanost infarkta miokarda s uporabom abakavira. Te su studije najvećim dijelom promatrale bolesnike koji su do tada primali antiretrovirusnu terapiju. Podaci kliničkih istraživanja su pokazali ograničen broj infarkta miokarda u tih pacijenata i mali porast rizika se nije mogao isključiti. Sveukupni dostupni podaci iz opservacijskih kohorti i randomiziranih ispitivanja uputili su na određenu nedosljednost zbog čega se ne može do kraja isključiti ili povezati razvoj infarkta miokarda s uporabom abakavira. Do danas nije razjašnjen biološki mehanizam koji bi objasnio potencijalno povećani rizik od primjene lijeka. Stoga kada se propisuje Trizivir, potrebno je poduzeti mjere kako bi se smanjili svi potencijalni čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Prijenos

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Interakcije s lijekovima

Do danas nema dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti istovremene primjene lijeka Trizivir s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitorima proteaze (PI) (vidjeti dio 5.1).

Trizivir se ne smije uzimati s drugim lijekovima koji sadrže lamivudin ili emtricitabin.

Treba izbjegavati istovremenu primjenu stavudina i zidovudina (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se uzimanje lamivudina sa kladribinom (vidjeti dio 4.5).

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Budući da Trizivir sadrži abakavir, lamivudin i zidovudin, bilo koja interakcija koja je ustanovljena s ovim lijekovima pojedinačno relevantna je za Trizivir. Klinička ispitivanja pokazala su da nema klinički značajnih interakcija između abakavira, lamivudina i zidovudina.

Abakavir se metabolizira putem enzima UDP-glukoroniltransferaze (UGT) i alkoholdehidrogenaze. Istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima ili spojeva koji se eliminiraju putem alkoholdehidrogenaze može utjecati na samu izloženost abakaviru. Zidovudin se primarno metabolizira putem UGT enzima. Istodobna primjena s induktorima ili inhibitorima UGT enzima može utjecati na samu izloženost zidovudinu. Lamivudin se uklanja putem bubrega. Aktivna renalna sekrecija lamivudina u urin je posredovana putem transportera organskog kationa (OCT). Istodobna primjena lamivudina s OCT inhibitorima može povistiti izloženost lamivudina.

Abakavir, lamivudin i zidovudin ne metaboliziraju se u značajnoj mjeri putem enzima citokroma P450

(poput CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) niti pokazuju utjecaj na inhibiciju ili indukciju tog sustava enzima. Stoga postoji mala mogućnost za interakcije lijeka s antiretrovirusnim inhibitorima proteaze, nenukleozidima te drugim lijekovima koji se metaboliziraju putem glavnih P450 enzima.

Studije koje su proučavale interakciju provođene su isključivo među odraslom populacijom.

Niže navedena lista ne bi trebala označavati i krajnji popis, već ona predstavlja reprezentativan popis prema klasama studija.

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina promjene

primjenu

 

(%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

didanozin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

didanozin/lamivudin

Nema studija interakcije.

doze.

didanozin/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

stavudin/abakavir

Nema studija interakcije.

Kombinacija se ne preporučuje.

stavudin/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

stavudin/zidovudin

In vitro antagonizam anti-HIV

 

 

aktivnosti može rezultirati

 

 

sniženom djelotvornošću za oba

 

 

lijeka.

 

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

 

atovakon/abakavir

Nema studija interakcije.

Dostupni samo ograničeni

atovakon/lamivudin

Nema studija interakcije.

podaci te klinička značajnost

atovakon/zidovudin

zidovudin AUC ↑33%

nije poznata.

(750 mg dva puta na dan uz

atovakon AUC ↔

 

obrok/200 mg tri puta na dan)

 

 

klaritromicin/abakavir

Nema studija interakcije.

Odvojena administracija lijeka

klaritromicin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Trizivir i klaritromicina s

klaritromicin/zidovudin

zidovudin AUC ↓12%

razmakom od barem 2 sata

(500 mg dva puta na dan/100 mg

 

 

svaka 4 sata)

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

(kotrimoksazol)/abakavir

 

doze lijeka Trizivir, osim ako

 

 

trimetoprim/sulfametoksazol

lamivudin: AUC ↑40%

bolesnik ima oštećenje funkcije

(kotrimoksazol)/lamivudin

 

bubrega (vidjeti dio 4.2).

(160 mg/800 mg jedanput

trimetoprim: AUC ↔

 

dnevno tijekom 5 dana/300 mg

sulfametoksazol: AUC ↔

Kada je neizbježna istodobna

jednokratna doza)

 

terapija s kotrimoksazolom

 

(inhibicija transportera

bolesnik bi se morao klinički

 

organskog kationa)

nadzirati. Visoke doze

 

 

trimetoprima/sulfametoksazola

trimetoprim/sulfametoksazol

Nema studija interakcije.

(kotrimoksazol)/zidovudin

 

za liječenje pneumonije

 

 

uzrokovane s Pneumocystis

 

 

jirovecii i toksoplazmoze nisu

 

 

do sada proučavane te bi ih

 

 

trebalo izbjegavati.

 

 

 

ANTIMIKOTICI

 

 

flukonazol/abakavir

Nema studija interakcije.

Dostupni samo ograničeni

flukonazol/lamivudin

Nema studija interakcije.

podaci te klinička značajnost

flukonazol/zidovudin

zidovudin AUC ↑74%

nije poznata. Nadzirati znakove

(400 mg jednom dnevno/200 mg

 

toksičnosti zidovudina (vidjeti

tri puta na dan)

(UGT inhibicija)

dio 4.8).

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina promjene

primjenu

 

(%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

ANTIMIKOBAKTERICI

 

 

rifampicin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nedostatni podaci na osnovu

 

Mogućnost blagog sniženja

kojih bi se preporučila

 

koncentracije abakavira u

prilagodba doze.

 

plazmi zbog UGT indukcije.

 

rifampicin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Nedostatni podaci na osnovu

rifampicin/zidovudin

zidovudin AUC ↓48%

kojih bi se preporučila

(600 mg jednom dnevno/200 mg

 

prilagodba doze.

tri puta na dan)

(UGT indukcija)

 

ANTIKONVULZIVNI LIJEKOVI

 

fenobarbital/abakavir

Nema studija interakcije.

Nedostatni podaci na osnovu

 

 

kojih bi se preporučila

 

Mogućnost blagog sniženja

prilagodba doze.

 

koncentracije abakavira u

 

 

plazmi zbog UGT indukcije.

 

fenobarbital/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

fenobarbital/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

 

Mogućnost blagog sniženja

 

 

koncentracije zidovudina u

 

 

plazmi zbog UGT indukcije.

 

 

 

 

fenitoin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nedostatni podaci na osnovu

 

 

kojih bi se preporučila

 

Mogućnost blagog sniženja

prilagodba doze.

 

koncentracije abakavira u

Pratiti koncentracije fenitoina.

 

plazmi zbog UGT indukcije.

fenitoin/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

fenitoin/zidovudin

fenitoin AUC ↑↓

 

valproična kiselina/abakavir

Nema studija interakcije.

Dostupni samo ograničeni

valproična kiselina/lamivudin

Nema studija interakcije.

podaci te klinička značajnost

valproična kiselina/zidovudin

zidovudin AUC ↑80%

nije poznata. Nadzirati znakove

(250 mg ili 500 mg tri puta na

 

toksičnosti zidovudina (vidjeti

dan/100 mg tri puta na dan)

(UGT inhibicija)

dio 4.8).

ANTIHISTAMINICI (ANTAGANOSTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA)

ranitidin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

ranitidin/lamivudin

Nema studija interakcije.

doze.

 

Klinički značajna interakcija je

 

 

malo vjerojatna. Ranitidin se

 

 

samo djelomično eliminira

 

 

putem renalnog organsko

 

 

kationskog transportnog sustava.

 

ranitidin/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina

primjenu

 

promjene (%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

cimetidin/abakavir

Nema studija interakcije.

Nije potrebno prilagođavanje

 

 

doze.

cimetidin/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

Klinički značajna interakcija je

 

 

malo vjerojatna. Cimetidin se

 

 

samo djelomično eliminira

 

 

putem renalnog organsko

 

 

kationskog transportnog sustava.

 

cimetidin/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

CITOTOKSICI

 

 

kladribin/lamivudin

Nema studija interakcije.

Stoga se ne preporučuje

 

In vitro lamivudin inhibira

istodobna primjena kladribina i

 

lamivudina (vidjeti dio 4.4).

 

unutarstaničnu fosforilaciju

 

 

kladribina što dovodi do

 

 

potencijalne opasnosti gubitka

 

 

djelotvornosti kladribina u

 

 

slučaju kombinacije u kliničkom

 

 

okruženju. Neki klinički nalazi

 

 

također ukazuju na moguću

 

 

interakciju između lamivudina i

 

 

kladribina.

 

OPIOIDI

 

 

metadon/abakavir

abakavir: AUC ↔

Dostupni samo ograničeni

(40 do 90 mg jednom dnevno

Cmax ↓35%

podaci te klinička značajnost

tijekom 14 dana/600 mg

 

nije poznata. Nadzor nad

jednokratna doza, zatim 600 mg

metadon: CL/F ↑22%

znakovima toksičnosti

dva puta na dan tijekom 14

 

zidovudina (vidjeti dio 4.8).

dana)

 

Potreba za prilagođavanjem

 

 

metadon/lamivudin

Nema studija interakcije.

doze metadona je malo

metadon/zidovudin

zidovudin AUC ↑43%

vjerojatna kod većine

(30 do 90 mg jednom

metadon AUC ↔

bolesnika, možda će biti

dnevno/200 mg svaka 4 sata)

 

 

potrebna povremena retitracija

 

 

 

 

metadona.

 

 

 

RETINOIDI

 

 

spojevi retinoida

Nema studija interakcije.

Nedostatni podatci na osnovu

(npr. izotretinoin)/abakavir

 

kojih bi se preporučila

 

Moguća interakcija zbog

prilagodba doze.

 

zajedničkog puta eliminacije

 

 

alkoholdehidrogenazom.

 

 

 

 

spojevi retinoida

Nema studija interakcije.

 

(npr. izotretinoin)/lamivudin

 

 

Nema studija interakcije.

 

 

spojevi retinoida

Nema studija interakcije.

 

(npr. izotretinoin)/zidovudin

 

 

Lijekovi prema terapijskom

Interakcija

Preporuke za istodobnu

području

geometrijska sredina

primjenu

 

promjene (%)

 

 

(Mogući mehanizam)

 

URIKOZURICI

 

 

probenecid/abakavir

Nema studija interakcije.

Dostupni samo ograničeni

probenecid/lamivudin

Nema studija interakcije.

podaci te klinička značajnost

 

 

nije poznata. Nadzirati znakove

probenecid/zidovudin

zidovudin AUC ↑106%

(500 mg četiri puta na dan/2

 

toksičnosti zidovudina (vidjeti

mg/kg tri puta na dan)

(UGT inhibicija)

dio 4.8).

OSTALO

 

 

etanol/abakavir

abakavir: AUC ↑41%

Nije potrebno prilagođavanje

(0,7 g/kg jednokratna doza/600

etanol: AUC ↔

doze.

mg jednokratna doza)

(inhibicija

 

 

 

 

alkoholdehidrogenaze)

 

 

 

 

etanol/lamivudin

Nema studija interakcije.

 

etanol/zidovudin

Nema studija interakcije.

 

Skraćenice: ↑ = povišenje; ↓=smanjenje; ↔= bez značajne promjene; AUC=površina ispod krivulje koja označava koncentraciju u vremenu; Cmax=maksimalna zabilježena koncentracija; CL/F=prividni oralni klirens

Pogoršanje anemije zbog ribavirina bilo je uočeno kada je zidovudin bio dio terapijskog plana kojim se liječio HIV iako se točan mehanizam treba ustanoviti. Istovremena primjena ribavirina sa zidovudinom nije preporučena zbog povišenog rizika od anemije (vidjeti dio 4.4). Trebalo bi razmotriti zamjenu zidovudina u kombiniranom ART planu liječenja ako je on već započeo. To je izuzetno važno u bolesnika kod kojih je ranije ustanovljena anemija inducirana zidovudinom.

Istodobna terapija, osobito akutna terapija s potencijalno nefrotoksičnim ili mijelosupresivnim lijekovima (npr. sistemski pentamidin, dapson, pirimetamin, kotrimoksazol, amfotericin, flucitozin, ganciklovir, interferon, vinkristin, vinblastin i doksorubicin) mogu također povisiti rizik za razvoj nuspojava zbog zidovudina (vidjeti dio 4.8). Ako je istovremena terapija s lijekom Trizivir i bilo kojim od navedenih lijekova neophodna, potreban je poseban nadzor nad renalnom funkcijom i hematološkim parametrima te, ako je potrebno, smanjenje doze jednog ili više lijekova.

Ograničeni podaci iz kliničkih ispitivanja ne upućuju na značajno povišen rizik za razvoj nuspojava zbog kombinacije zidovudina s kotrimoksazolom (vidjeti informacije vezane za interakcije u tablici iznad koje se odnose lamivudin i kotrimoksazol), aerosolni pentamidin, pirimetamin i aciklovir u dozama koje se koriste kao profilaksa.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opće pravilo je da se kod odluke o primjeni antiretrovirusnih lijekova za liječenje infekcije HIV-a u trudnica i posljedično tome smanjenju rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novorođenčad trebaju uzeti u obzir i podaci dobiveni na životinjama kao i klinička iskustva na trudnicama. U ovom trenutku, upotreba zidovudina kod trudnica te naknadna terapija novorođenčadi pokazala je smanjenu stopu prijenosa HIV-a s majke na fetus. Nema podataka o uporabi lijeka Trizivir u trudnica. Određena količina podataka koja se odnosi na trudnice koje su uzimale abakavir, lamivudin i zidovudin u kombinaciji upućuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 300 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra). Velika količina podataka koja se odnosi na trudnice koje su uzimale lamivudin ili zidovudin upućuje da ne postoji malformacijska toksičnost (više od 3000 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra, od kojih je njih 2000 bilo izloženo i lamivudinu i zidovudinu). Umjerena količina podataka (više od 600 ishoda za izloženost tijekom prvog trimestra) upućuje da ne postoji

malformacijska toksičnost za abakavir. Uzimajući u obzir spomenutu umjerenu količinu podataka, rizik od malformacija kod ljudi je malo vjerojatan.

Djelatne tvari lijeka Trizivir mogu inhibirati replikaciju stanične DNK, a zidovudin se u jednoj studiji na životinjama pokazao kao transplacentalno kancerogen. Abakavir se pokazao kancerogenim u studiji na životinjama (vidjeti dio 5.3). Klinička značajnost ovih nalaza nije poznata.

Za bolesnice istodobno zaražene virusom hepatitisa, a koje su liječene lijekovima koji sadrže lamivudin, kao što je Trizivir te koje u međuvremenu zatrudnile, mora se razmotriti mogućnost recidiva hepatitisa prilikom obustave terapije lamivudinom.

Mitohondrijska disfunkcija

Nukleozidni i nukleotidni analozi su do sada pokazali u in vitro i in vivo studijama da uzrokuju promjenjiv stupanj oštećenja mitohondrija. Postoje izvješća o mitohondrijskoj disfunkciji u HIV- negativne dojenčadi izložene in utero i/ili postnatalno nukleozidnim analozima (vidjeti dio 4.4).

Dojenje

Abakavir i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki štakora. Abakavir se izlučuje i u majčino mlijeko u ljudi.

Na temelju više od 200 parova majka/dijete liječenih zbog HIV infekcije, serumske koncentracije lamivudina u dojenčadi čije su majke liječene zbog HIV infekcije su vrlo niske (< 4% serumskih koncentracija u majke) i progresivno se smanjuju do nemjerljivih razina nakon što dojenče navrši 24 tjedna. Nisu dostupni podaci o sigurnosti abakavira i lamivudina primijenjenih bebama mlađim od 3 mjeseca.

Nakon primjene jedne doze od 200 mg zidovudina ženama zaraženim HIV-om, srednja koncentracija zidovudina bila je slična u majčinom mlijeku i u serumu.

Preporučuje se da majke zaražene HIV-om ni u kojem slučaju ne doje kako bi se izbjegao prijenos

HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama su pokazala da ni abakavir ni lamivudin ni zidovudin nisu imali nikakav učinak na fertilitet (vidjeti dio 5.3). U muškaraca nije pokazano da primjena zidovudina ima utjecaj na broj, morfologiju ili pokretljivost spermija.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu se provedena ispitivanja o učincima abakavira, lamivudina i zidovudina na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Kada se razmatra sposobnost bolesnika da vozi ili upravlja strojem, treba imati na umu njegov klinički status i profil nuspojava lijeka Trizivir.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prijavljene su nuspojave tijekom liječenja HIV bolesti abakavirom, lamivudinom i zidovudinom kao zasebnim lijekovima ili u kombinaciji. Budući da Trizivir sadrži abakavir, lamivudin i zidovudin, mogu se očekivati nuspojave karakteristične za te spojeve.

Tablični prikaz nuspojava prijavljenih prema pojedinoj tvari

Nuspojave koje su prijavljene pri korištenju abakavira, lamivudina i zidovudina navedene su u Tablici

2. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji po organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti.

Učestalosti su definirane kao vrlo česte (>1/10), česte (>1/100 do <1/10), manje česte (>1/1000 do

<1/100), rijetke (>1/10 000 do <1/1000), vrlo rijetke (<1/10 000). Ako se pojavi bilo koji od navedenih simptoma, s oprezom je potrebno isključiti mogućnost da se radi o reakciji preosjetljivosti.

Tablica 1: Nuspojave prijavljene s pojedinačnim komponentama lijeka Trizivir

Abakavir

lamivudin

zidovudin

 

 

 

VAŽNO: za informacije o preosjetljivosti na abakavir vidjeti informacije u nastavku, navedene u dijelu 'Opis odabranih nuspojava: Preosjetljivost na abakavir'

Poremećaji krvi i limfnog sustava

 

Manje često: neutropenija i

Često: anemija, neutropenija i

 

anemija (obje ponekad teške),

leukopenija

 

trombocitopenija

Manje često: trombocitopenija i

 

Vrlo rijetko: izolirana aplazija

pancitopenija s hipoplazijom

 

crvenih krvnih stanica

koštane srži

 

 

Rijetko: izolirana aplazija

 

 

crvenih krvnih stanica

 

 

Vrlo rijetko: aplastična anemija

 

 

 

Poremećaji imunološkog sustava

 

 

 

 

 

Često: preosjetljivost

 

 

 

 

 

Poremećaji metabolizma i prehrane

 

 

 

 

Često: anoreksija

Vrlo rijetko: laktacidoza

Rijetko: anoreksija, laktacidoza

Vrlo rijetko: laktacidoza

 

u odsutnosti hipoksemije

 

 

 

 

 

Psihijatrijski poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko: anksioznost, depresija

 

 

 

Poremećaji živčanog sustava

 

 

 

 

 

Često: glavobolja

Često: glavobolja, nesanica

Vrlo često: glavobolja

Vrlo rijetko: periferna

Često:omaglica

 

 

neuropatija (parestezije)

Rijetko: nesanica, parestezije,

 

 

somnolencija, gubitak mentalne

 

 

oštrine, konvulzije

Srčani poremećaji

 

 

 

 

 

 

 

Rijetko: kardiomiopatija

 

 

 

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

 

 

 

 

 

Često: kašalj, nazalni simptomi

Manje često:dispneja

 

 

Rijetko: kašalj

 

 

 

Abakavir

Lamivudin

zidovudin

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

 

 

 

 

 

Često: mučnina, povraćanje,

Često: mučnina, povraćanje, bol

Vrlo često: mučnina

proljev

u abdomenu, proljev

Često: povraćanje, bol u

Rijetko: pankreatitis

Rijetko: porast vrijednosti

abdomenu i proljev

 

amilaza u serumu, pankreatitis

Manje često: nadutost

 

 

Rijetko: pigmentacija sluznice

 

 

usne šupljine, poremećaj okusa,

 

 

dispepsija, pankreatitis

 

 

 

Poremećaji jetre i žuči

 

 

Manje često: prolazni porast razina jetrenih enzima (AST, ALT)

Rijetko: hepatitis

Često: povišene vrijednosti jetrenih enzima i bilirubina u krvi

Rijetko: poremećaji jetre poput teške hepatomegalije sa steatozom,

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip (bez sistemskih

Često: osip, alopecija

Manje često: osip i pruritus

simptoma)

 

Rijetko: pigmentacija kože i

Vrlo rijetko: eritema

 

noktiju, urtikarija i znojenje

multiforme, Stevens-Johnsonov

 

 

sindrom i toksična epidermalna

 

 

nekroliza

 

 

 

 

 

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

 

 

 

 

 

Često: artralgija, mišićni

Često: mialgija

 

poremećaji

Manje često: miopatija

 

Rijetko: rabdomioliza

 

 

 

 

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

 

 

 

 

 

 

Rijetko: učestalo mokrenje

 

 

 

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

 

 

 

 

 

 

Rijetko: ginekomastija

 

 

 

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

 

 

 

 

Često: vrućica, letargija, umor

Često: umor, malaksalost,

Često: malaksalost

 

vrućica

Manje često: vrućica,

 

 

generalizirana bol i astenija

 

 

Rijetko: zimica, bolovi u

 

 

prsnom košu i sindrom nalik na

 

 

gripu

Mnoge od nuspojava navedenih u tablici javljaju se često (mučnina, povraćanje, proljev, vrućica, letargija, osip) u bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga u bolesnika s bilo kojim od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualnu prisutnost preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne

nekrolize kod kojih se nije mogla isključiti preosjetljivost na abakavir. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti liječenje lijekovima koji sadrže abakavir.

Opis određenih nuspojava

Preosjetljivost na abakavir

Znakovi i simptomi te reakcije preosjetljivosti navedeni su u nastavku, a utvrđeni su ili u kliničkim ispitivanjima ili nakon stavljanja lijeka u promet. Znakovi i simptomi prijavljeni u najmanje

10% bolesnika s reakcijom preosjetljivosti otisnuti su masnim slovima.

Gotovo svi bolesnici koji razviju reakcije preosjetljivosti imat će vrućicu i/ili osip (obično makulopapularni ili urtikarijski) kao dio sindroma, međutim reakcije su se javljale i bez osipa ili vrućice. Drugi glavni simptomi uključuju gastrointestinalne, respiratorne ili opće simptome poput letargije i malaksalosti.

Koža

osip (obično makulopapularni ili urtikarijski)

 

 

Probavni sustav

mučnina, povraćanje, proljev, bol u abdomenu, ulceracija u ustima

Dišni sustav

dispneja, kašalj, grlobolja, sindrom respiratornog distresa u odraslih,

 

zatajenje disanja

Razno

vrućica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija, hipotenzija,

 

konjunktivitis, anafilaksija

Neurološki/psihijatrijski

glavobolja, parestezija

simptomi

 

Hematološki simptomi

limfopenija

Jetra/gušterača

povišene razine jetrenih enzima, hepatitis, zatajenje jetre

Mišićno-koštani sustav

mialgija, rijetko mioliza, artralgija, povišene razine kreatin

 

fosfokinaze

Mokraćni sustav

povišene razine kreatinina, zatajenje bubrega

Simptomi povezani s tom reakcijom preosjetljivosti pogoršavaju se s nastavkom liječenja i mogu ugroziti život, a u rijetkim su slučajevima imali smrtni ishod.

Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir dovodi do brzog povratka simptoma unutar nekoliko sati. Ta ponovna reakcija preosjetljivosti obično je još teža nego prvotna, a može uključivati po život opasnu hipotenziju i smrt. Slične su se reakcije povremeno javljale i nakon ponovnog uvođenja abakavira u bolesnika koji su prije prekida liječenja abakavirom imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti (vidjeti gore), a u vrlo rijetkim su se slučajevima takve reakcije pojavile i nakon ponovnog uvođenja terapije u bolesnika koji prethodno nisu imali simptome reakcije preosjetljivosti (tj. bolesnika za koje se prethodno smatralo da dobro podnose abakavir).

Hematološke nuspojave povezane sa zidovudinom

Anemija, neutropenija i leukopenija zabilježene su češće prilikom uzimanja viših doza (1200 - 1500 mg/dan), kao i u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću (posebice kada je rezerva koštane srži bila slaba i prije početka liječenja), naročito u bolesnika s brojem CD4 stanica manjim od 100/mm3. Možda će biti nužno smanjiti dozu ili prekinuti terapiju (vidjeti dio 4.4). Možda će biti nužne transfuzije zbog anemije.

Incidencija neutropenije bila je također povećana u onih bolesnika čiji su broj neutrofila, razina hemoglobina i razina vitamina B12 u serumu bili niski na početku liječenja zidovudinom.

Laktacidoza

Prilikom primjene zidovudina zabilježeni su slučajevi laktacidoze, ponekad sa smrtnim ishodom, a obično udruženi s teškom hepatomegalijom i hepatičkom steatozom (vidjeti dio 4.4).

Lipoatrofija

Liječenje zidovudinom bilo je povezano s gubitkom potkožnog masnog tkiva koji je najočitiji na licu, udovima i stražnjici. Bolesnike koji primaju Trizivir potrebno je često pregledavati i pitati ih o znakovima lipoatrofije. Kad se takav razvoj otkrije, ne smije se nastaviti liječenje lijekom Trizivir (vidjeti dio 4.4).

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi

(vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije

U bolesnika zaraženih HIV-om s teškim imunološkim deficitom u vrijeme započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (KART) može nastupiti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Zabilježeno je da se autoimuni poremećaji (kao što je Gravesova bolest) javljaju kod imune reaktivacije, međutim, zabilježeno vrijeme početka je varijabilno te se ovi događaji mogu javiti mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza

Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolešću i/ili onih koji su dugo vremena primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (KART). Učestalost ove pojave nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nema iskustva s predoziranjem lijekom Trizivir. Nisu uočeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi kao posljedica akutnog predoziranja zidovudinom ili lamivudinom, osim onih navedenih u dijelu o nuspojavama. Niti jedan slučaj nije završio smrću i svi su se bolesnici oporavili. U kliničkim ispitivanjima bolesnici su primili jednokratne doze abakavira do 1200 mg te dnevne doze do 1800 mg.

Nisu prijavljene neočekivane nuspojave. Učinci većih doza nisu poznati.

Ako dođe do predoziranja, potrebno je nadzirati bolesnika kako bi se uočili znakovi toksičnosti (vidjeti dio 4.8), kao i primijeniti uobičajene mjere suportivnog liječenja ako se za to ukaže potreba. Budući da se lamivudin može ukloniti dijalizom, predoziranje se može liječiti kontinuiranom hemodijalizom iako ta mjera do sada nije bila ispitivana. Čini se da hemodijaliza i peritonealna dijaliza imaju ograničen učinak na izlučivanje zidovudina, ali pospješuju izlučivanje metabolita glukuronida. Nije poznato može li se abakavir izlučiti peritonealnom dijalizom ili hemodijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina

Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici za liječenje HIV-a, kombinacije. ATK oznaka: J05AR04.

Mehanizam djelovanja

Abakavir, lamivudin i zidovudin su inhibitori nukleozid reverzne transkriptaze (NRTI) te su snažni selektivni inhibitori virusa HIV-1 i HIV-2. Sva tri lijeka se metaboliziraju sekvencijalno unutarstaničnom kinazom u svoje aktivne metabolite, 5'-trifosfate (TP). Lamivudin-TP, karbovir-TP (aktivni trifosfatni oblik abakavira) i zidovudin-TP su supstrati i kompetitivni inhibitori HIV reverzne transkriptaze (RT). Međutim, njihovo glavno protuvirusno djelovanje odvija se kroz inkorporiranje monofosfatnog oblika u lanac virusne DNK, što rezultira prekidom tog lanca. Trifosfati abakavira, lamivudina i zidovudina pokazuju značajno manji afinitet za DNK polimeraze stanica domaćina.

Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom lamivudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: abakavir, didanozin i nevirapin). Nisu primijećeni antagonistički učinci in vitro s primjenom zidovudina i ostalih antiretrovirotika (testirani lijekovi: didanozin i interferon alfa). Antivirusna aktivnost abakavira u kulturi stanica nije bila antagonizirana kad se primjenjivao u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom ili tenofovirom, s nenukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) nevirapinom ili inhibitorom proteaze (PI) amprenavirom.

In vitro rezistencija

Rezistencija HIV-1 na lamivudin uključuje promjenu aminokiseline M184I ili češće M184V u blizini aktivnog mjesta virusne RT.

Odabrani su izolati HIV-1 koji su bili rezistentni na abakavir in vitro u divljim sojevima HIV-1 (HXB2) i povezalo ih se sa specifičnim genotipskim promjenama RT kodirajuće regije (kodoni

M184V, K65R, L74V i Y115F). Rezistencija virusa na abakavir relativno se sporo razvija in vitro jer zahtjeva brojne mutacije za klinički značajan porast u EC50 u odnosu na divlji soj virusa.

Rezistencija in vivo (prethodno neliječeni bolesnici)

U bolesnika zaraženih HIV-1, koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin, dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Većina bolesnika u kojih je izostao virološki odgovor na liječenje abakavirom iz pivotalnih kliničkih ispitivanja lijeka Combivir (kombinacija fiksne doze lamivudina i zidovudina),pokazali su ili nikakav pomak od početnih vrijednosti povezan s NRTI

(15%) ili samo selekciju M184V ili M184I (78 %). Ukupna učestalost selekcije M184V ili M184I je bila visoka (85%), dok selekcije L74V, K65R i Y115F nisu opažene (vidi Tablicu u tekstu koji slijedi). Pronađene su mutacije (8%) analoga timidina (TAM) koje su selektirane zidovudinom (ZDV).

Liječenje

Abakavir + Combivir

 

 

 

Broj bolesnika

 

Broj izostanaka virološkog odgovora

 

 

 

Broj genotipova tijekom liječenja

40 (100%)

 

 

 

K65R

 

L74V

 

Y115F

 

M184V/I

(85%)

TAM1

(8%)

1. Broj bolesnika s ≥1 mutacijom analoga timidina (TAMs, "Thymidine Analogue Mutations").

Do selekcije mutacije analoga timidina (TAMs) može doći kad su analozi timidina povezani s abakavirom. U metaanalizi 6 kliničkih ispitivanja selekcije mutacija analoga timidina nisu utvrđene u režimima liječenja koji su uključivali abakavir bez zidovudina (0/127), ali jesu u režimima liječenja koji su uključivali abakavir i analog timidina zidovudin (22/86, 26%). Dodatno, selekcija L74V i

K65R se smanjuje kada se daje zajedno sa ZDV (K65R: bez ZDV: 13/127, 1%; sa ZDV: 1/86, 1%; L74V: bez ZDV: 51/127, 40%; L74V: sa ZDV: 2/86, 2%).

Rezistencija in vivo (prethodno liječeni bolesnici): u bolesnika zaraženih HIV-1 koji su primali antiretrovirusnu terapiju koja uključuje lamivudin i koji pokazuju visoku rezistenciju na lamivudin dolazi do stvaranja varijanti M184V ili M184I. Podaci in vitro upućuju da bi se nastavkom primjene lamivudina unatoč razvoju M184V moglo osigurati rezidualno antiretrovirusno djelovanje (vjerojatno zbog oštećenja sposobnosti replikacije virusa). Klinički značaj ovih nalaza nije utvrđen. Štoviše, dostupni klinički podaci su vrlo ograničeni i ne dozvoljavaju nikakav pouzdan zaključak. U svakom slučaju, uvođenje osjetljivih NRTI-a treba uvijek imati prednost nad nastavkom liječenja lamivudinom. Stoga nastavak liječenja lamivudinom, unatoč pojavi mutacije M184V, treba razmotriti samo u slučajevima kad nisu dostupni drugi aktivni NRTI-i. Slično tome, prisustvo mutacija analoga timidina (TAMs) pogoduje stvaranju rezistencije na ZDV.

U kliničkim izolatima bolesnika s nekontroliranom replikacijom virusa koji su prethodno liječeni drugim inhibitorima nukleozida i koji su rezistentni na njih, zabilježeno je klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir. U metaanalizi 5 kliničkih ispitivanja u kojima je abakavir dodan kako bi se pojačala terapija, od ukupnog broja od 166 bolesnika, 123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo M41L, 30 (18%) je imalo K70R, a 25 (15%) je imalo D67N. Nije

ustanovljen K65R, dok su se L74V i Y115F javili manje često (≤3%). Model logističke regresije prediktivne vrijednosti za genotip (prilagođen za početnu plazmatsku vrijednost HIV-1RNK [vRNK], broj CD4+ stanica, broj i trajanje prethodnih antiretrovirusnih terapija) pokazao je da je prisustvo 3 ili više mutacija povezanih s rezistencijom na NRTI povezano sa smanjenim odgovorom u 4. tjednu

liječenja (p=0,015), a prisustvo 4 ili više mutacija u 24. tjednu (medijan) (p≤0,012). Osim toga, insercijski kompleks na mjestu 69 ili mutacija Q151M , koja se obično nalazi u kombinaciji s A62V,

V75I, F77L i F116Y, uzrokuju visoku razinu rezistencije na abakavir.

 

 

4. tjedan

 

Početna mutacija

 

(n = 166)

 

 

Medijan

 

Postotak s

reverzne transkriptaze

 

 

n

promjene vRNK

 

<400 kopija/ml

 

 

 

 

(log10 c/ml)

 

vRNA

Bez mutacije

-0,96

 

40 %

Samo M184V

-0,74

 

64 %

Bilo koja pojedinačna

-0,72

 

65 %

mutacija NRTI

 

 

 

 

Bilo koje dvije mutacije

-0,82

 

32 %

povezane s NRTI

 

 

 

 

Bilo koje tri mutacije

-0,30

 

5 %

povezane s NRTI

 

 

 

 

Četiri ili više mutacija

-0,07

 

11 %

povezanih s NRTI

 

 

 

 

Fenotipska rezistencija i križna rezistencija: za fenotipsku rezistenciju na abakavir potrebna je mutacija M184V uz najmanje još jednu abakavirom uzrokovanu mutaciju ili mutacija M184V s višestrukim mutacijama analoga timidina. Fenotipska križna rezistencija s drugim NRTI u prisustvu samo M184V ili samo M184I je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir održavaju antiretrovirusnu aktivnost protiv takvih varijanti HIV-1. Prisustvo M184V s K65R uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina, a prisustvo M184V s L74V uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira, didanozina i lamivudina. Prisustvo M184V s Y115F uzrokuje križnu rezistenciju između abakavira i lamivudina. Za pravilnu primjenu abakavira i lamivudina potrebno je slijediti važeće algoritme rezistencije.

Križna rezistencija između abakavira, lamivudina ili zidovudina i antiretrovirusnih lijekova iz drugih skupina npr. PI ili NNRTI nije vjerojatna.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Kombinacija abakavira, lamivudina i zidovudina ispitivana je u usporedbi s kombinacijom indinavira, lamivudina i zidovudina tijekom jednog randomiziranog, dvostruko slijepog, placebom kontroliranog ispitivanja prethodno neliječenih bolesnika. S obzirom na visok udio ranijeg prekida (42% bolesnika je do 48. tjedna prekinulo uzimanje randomizirane terapije), nije bilo moguće donijeti definitivne zaključke o jednakosti učinaka terapijskih režima u 48. tjednu. Iako je prema udjelu bolesnika s virusnim opterećenjem kojeg se ne može otkriti zamijećen sličan antivirusni učinak režima koji sadrže

abakavir i indinavir (≤ 400 kopija/ml; analiza namjere liječenja (ITT), 47% prema 49%; analiza prema terapiji (AT), 86% prema 94% za kombinacije koje prema redoslijedu navođenja sadrže abakavir i indinavir), rezultati su išli u prilog kombinacija koje sadrže indinavir, osobito u podskupini bolesnika s visokim virusnim opterećenjem (> 100 000 kopija/ml na početku terapije; ITT, 46% prema 55%; AT, 84% prema 93% za abakavir i indinavir prema redoslijedu navođenja).

ACTG5095 je bilo randomizirano (1:1:1), dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano placebom, provedeno na 1147 odraslih osoba zaraženih virusom HIV-1 koji ranije nisu primali antiretrovirusnu terapiju u kojem se uspoređivalo 3 režima: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) prema ZDV/3TC/EFV i prema ZDV/3TC/ABC. Nakon razdoblja praćenja s medijanom od 32 tjedna, trojna terapija s tri nukleozida ZDV/3TC/ABC pokazala se virološki inferiornom u odnosu na ostale dvije skupine, neovisno o inicijalnom virusnom opterećenju (< ili > 100 000 kopija/ml) s 26% ispitanika u terapijskoj skupini ZDV/3TC/ABC, 16% u terapijskoj skupini ZDV/3TC/EFV i 13% u skupini koja je primala 4 lijeka koji su kategorizirani je kao virološki neuspjeh (HIV RNA >200 kopija/ml). U 48. tjednu, udio ispitanika s HIV RNA <50 kopija/ml, slijedom navođenja bio je 63%, 80% i 86% za terapijske skupine ZDV/3TC/ABC, ZDV/3TC/EFV i ZDV/3TC/ABC/EFV. Povjerenstvo za praćenje sigurnosti ispitivanja, temeljem većeg udjela bolesnika s virološkim neuspjehom, u tom trenutku obustavilo je daljnje sudjelovanje u ispitivanju skupine ZDV/3TC/ABC. Ostale terapijske skupine nastavile su se ispitivati u slijepim uvjetima. Nakon razdoblja praćenja s medijanom od 144 tjedna, 25% ispitanika u terapijskoj grani ZDV/3TC/ABC/EFV i 26% u terapijskoj grani ZDV/3TC/EFV kategorizirano je kao skupina s virološkim neuspjehom. Između dvije terapijske grane nije bilo značajne razlike u vremenu potrebnom za razvoj prvog virološkog neuspjeha (p=0,73, log-rank test). U tom ispitivanju dodatak ABC u kombinaciju ZDV/3TC/EFV nije značajno poboljšao djelotvornost.

 

 

ZDV/3TC/ABC

ZDV/3TC/EFV

ZDV/3TC/ABC/EFV

Nedostatak virološkog

32 tjedna

26 %

16 %

13 %

odgovora (HIV RNA

144 tjedna

-

26 %

25 %

>200 kopija/ml)

 

 

 

 

Uspješan virološki

 

63 %

80 %

86 %

odgovor (48 tjedana HIV

 

 

 

 

RNA < 50 kopija/ml)

 

 

 

 

U malom, otvorenom, pilot ispitivanju koje je u tijeku u bolesnika koji ranije nisu primali antiretrovirusne lijekove udio bolesnika s virusnim opterećenjem kojeg se ne može otkriti

(< 400 kopija/ml) nakon 24 tjedna liječenja s kombinacijom abakavira, lamivudina, zidovudina i efavirenza bio je oko 90% od čega je 80% imalo < 50 kopija/ml.

Ne postoje podaci o uporabi lijeka Trizivir u bolesnika koju ranije primali jaku terapiju, bolesnika kod kojih druge terapije nisu bile uspješne kao i bolesnika s uznapredovalom bolešću (CD4 stanice

< 50 stanica/mm3).

Stupanj koristi ove nukleozidne kombinacije u bolesnika koji su ranije primali jaku terapiju ovisit će o prirodi i trajanju ranijeg liječenja tijekom kojeg je možda došlo do selekcioniranja HIV-1 varijanti s ukriženom rezistencijom na abakavir, lamivudin ili zidovudin.

Do danas ne postoji dovoljno podataka o djelotvornosti i sigurnosti istovremene primjene lijeka Trizivir s nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze (NNRTI) i inhibitorima proteaze (PI).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Abakavir, lamivudin i zidovudin se brzo i dobro apsorbiraju iz gastrointestinalnog sustava nakon peroralne primjene. Apsolutna bioraspoloživost peroralnog oblika abakavira, lamivudina i zidovudina u odraslih iznosi, prema redoslijedu navođenja, oko 83%, 80-85% te 60-70%.

U farmakokinetičkom ispitivanju provedenom na bolesnicima zaraženima virusom HIV-1, farmakokinetički parametri dinamičke ravnoteže abakavira, lamivudina i zidovudina bili slični onima dobivenim kod primjene samo lijeka Trizivir ili onima kod primjene kombinirane terapije tabletom s kombinacijom lamivudina/zidovudina i abakavirom, a slični su bili i vrijednostima dobivenima u ispitivanju bioekvivalencije lijeka Trizivir koje se provodilo na zdravim dobrovoljcima.

Ispitivanje bioekvivalencije uspoređivalo je Trizivir s istodobno uzetim abakavirom 300 mg, lamivudinom 150 mg i zidovudinom 300 mg. Ispitivao se i učinak hrane na brzinu i omjer apsorpcije. Pokazano je da je Trizivir bioekvivalentan abakaviru 300 mg, lamivudinu 150 mg i zidovudinu

300 mg koji su primijenjeni kao odvojene tablete za vrijednosti AUC0-∞ i Cmax. Hrana je smanjivala brzinu apsorpcije lijeka Trizivir (blago smanjenje Cmax (srednja vrijednost 18 – 32%) i povećavala

vrijednost tmax (oko 1 sat), ali nije djelovala na raspon apsorpcije (AUC0-∞). Te promjene ne smatraju se klinički značajnima te se pri primjeni lijeka Trizivir ne preporučuju ograničenja vezana uz hranu.

Pri terapijskim dozama (jedna tableta lijeka Trizivir dva puta na dan) u bolesnika su izmjerene srednje vrijednosti (CV) ravnotežnog Cmax za abakavir, lamivudin i zidovudin u plazmi bile, prema redoslijedu navođenja, 3,49 µg/ml (45%), 1,33 µg/ml (33%) i 1,56 µg/ml (83%). Odgovarajuće vrijednosti Cmin nisu se mogle utvrditi za abakavir dok su za lamivudin bile 0,14 µg/ml (70 %) i 0,01 µg/ml (64 %) za zidovudin. Srednje vrijednosti (CV) AUC za abakavir, lamivudin i zidovudin tijekom razdoblja doziranja od 12 sati bile su redom 6,39 µg.h/ml (31%), 5,73 µg.h/ml (31%) i 1,50 µg.h/ml (47%).

Umjereno povećanje vrijednosti Cmax (28%) zamijećeno je kod zidovudina kada je primjenjivan s lamivudinom, međutim, ukupna izloženost (AUC) nije se značajnije mijenjala. Zidovudin nema farmakokinetičkih učinaka na lamivudin. Zamijećen je učinak abakavira na zidovudin (Cmax smanjen 20%) i lamivudin (Cmax smanjen 35%).

Distribucija

Intravenska ispitivanja s abakavirom, lamivudinom i zidovudinom pokazala su da prividni srednji volumen distribucije iznosi oko 0,8, 1,3 i 1,6 l/kg, prema redoslijedu navođenja. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u rasponu terapijskih doza i ograničeno se veže za glavni protein u plazmi, albumin (< 36% albumina u serumu in vitro). Vezanje zidovudina na proteine plazme iznosi 34% do 38%. Ispitivanja o vezanju na proteine plazme in vitro pokazuju da se abakavir u terapijskim

koncentracijama veže slabo do umjereno ( 49%) na proteine ljudske plazme. To upućuje na malu vjerojatnost interakcije s drugim lijekovima uslijed istiskivanja s mjesta vezanja na proteine plazme.

Kod lijeka Trizivir se ne očekuju interakcije koje uključuju istiskivanje s veznog mjesta.

Podaci pokazuju da abakavir, lamivudin i zidovudin prodiru u središnji živčani sustav (SŽS) i ulaze u cerebrospinalnu tekućinu (CST). Srednji omjeri koncentracija lamivudina i zidovudina u SŽS/serumu 2 - 4 sata nakon peroralne primjene iznose oko 0,12 i 0,5, prema redoslijedu navođenja. Stvarni opseg prodiranja lamivudina u SŽS i povezanost s kliničkom djelotvornošću nije poznat.

Ispitivanja s abakavirom pokazuju omjer CST-a u odnosu na plazmatsku AUC između 30 do 44%. Opažene vrijednosti vršnih koncentracija su 9 puta veće nego IC50 abakavira od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM kad se abakavir daje u dozi od 600 mg dvaput na dan.

Biotransformacija

Metabolizam predstavlja manje važan put eliminacije lamivudina. Lamivudin se najvećim dijelom uklanja izlučivanjem renalnim putem u nepromijenjenom obliku. Vjerojatnost metaboličkih interakcija lamivudina s drugim lijekovima je mala zbog niskog opsega metabolizma u jetri (5 - 10%) i slabog vezanja za plazmatske proteine.

Glavni metabolit zidovudina u plazmi i urinu je 5’-glukuronid i u tom se obliku putem bubrega izlučuje približno 50 - 80% primijenjene doze lijeka. Zidovudin se nakon intravenske primjene jednim djelom metabolizira u 3’-amino-3’-deoksitimidin (AMT).

Abakavir se primarno metabolizira u jetri, a oko 2% primijenjene doze izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku. Glavni putevi metabolizma u čovjeka odvijaju se pomoću alkohol dehidrogenaze i glukuronidacije te se pri tome stvaraju 5’-karboksilna kiselina i 5’-glukuronid koji

čine oko 66 % doze koja se izlučuju u urinu.

Eliminacija

Zabilježeno poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 5 - 7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg, najvećim dijelom bubrežnim klirensom (> 70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina. Preporučuje se smanjenje doze lamivudina u bolesnika s klirensom kreatinina ≤ 50 ml/min (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom izmjerena srednja vrijednost poluvremena života u plazmi iznosila je 1,1 sat, a prosječni sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, upućujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.

Srednja vrijednost poluvijeka abakavira je oko 1,5 sati. Nakon višestrukih oralnih doza abakavira od 300 mg dva puta na dan nije bilo značajnog nakupljanja lijeka. Eliminacija abakavira odvija se putem jetrenog metabolizma s kasnijom ekskrecijom metabolita primarno putem urina. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine oko 83% ukupne primijenjene doze koja se izlučuje urinom. Ostatak se eliminira fecesom.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetički podaci su dobiveni odvojeno za abakavir, lamivudin i zidovudin. Ograničeni podaci o bolesnicima s cirozom jetre pokazuju da kod bolesnika s oštećenjem funkcije jetre zbog smanjene glukuronidacije može doći do nakupljanja zidovudina. Podaci dobiveni u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre pokazuju da oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku lamivudina.

Abakavir se primarno metabolizira u jetri. Farmakokinetika abakavira ispitivana je u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 5-6) koji su primili jednokratnu dozu od 600 mg; medijan (raspon) AUC vrijednosti bio je 24.1 (10.4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati su pokazali srednji (90% CI) porast AUC-a abakavira od 1,89 puta [1,32; 2,70] te produljenje poluvremena eliminacije za 1,58 puta [1,22; 2,04]. Ne može se dati konačna preporuka za redukciju doze u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre zbog znatnih varijacija u izloženosti abakaviru. Na temelju podataka dobivenih za abakavir i zidovudin, Trizivir se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim

oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Poluvrijeme izlučivanja lamivudina iznosi 5 - 7 sati. Srednja vrijednost sistemskog klirensa lamivudina iznosi oko 0,32 l/h/kg. Najvećim dijelom izlučuje se iz organizma putem bubrega (> 70%) preko organskog kationskog transportnog sistema. Ispitivanja na bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da disfunkcija bubrega utječe na eliminaciju lamivudina.

U ispitivanjima s intravenski primijenjenim zidovudinom izmjerena srednja vrijednost poluvremena života u plazmi iznosila je 1,1 sat, a srednji sistemski klirens iznosio je 1,6 l/h/kg. Renalni klirens zidovudina procijenjen je na 0,34 l/h/kg, upućujući na pretežno izlučivanje glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Koncentracije zidovudina su povišene u bolesnika s uznapredovalim zatajenjem bubrega.

Abakavir se primarno metabolizira putem jetre, a približno 2% se izlučuje urinom u nepromijenjenom obliku. Farmakokinetika abakavira u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti slična je kao u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i, prema tome, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno smanjenje doze.

Kako se može pokazati potreba za prilagodbom doze lamivudina i zidovudina u bolesnika sa

smanjenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml /min), kod njih se preporučuje primjena odvojenih pripravaka abakavira, lamivudina i zidovudina. Trizivir je kontraindiciran u bolesnika s terminalnim zatajenjem bubrega (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe: nisu dostupni farmakokinetički podaci u bolesnika starijih od 65 godina.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Nema dostupnih podataka o učincima kombinacije abakavira, lamivudina i zidovudina u životinja. Klinički značajni toksikološki učinci ova tri lijeka su anemija, neutropenija i leukopenija.

Mutagenost i kancerogenost

Ni abakavir ni lamivudin ni zidovudin nisu bili mutageni u bakterijskim testovima, ali poput mnogih analoga nukleozida oni inhibiraju replikaciju stanične DNK u testovima na sisavcima in vitro npr. na stanicama limfoma miša.

Lamivudin nije pokazao nikakvu genotoksičnu aktivnost u studijama in vivo pri dozama koje uzrokuju koncentracije u plazmi do 40 - 50 puta više od kliničkih koncentracija. Zidovudin je pokazao klastogeni učinak u mikronukleusnom testu na miševima i štakorima pri ponavljanim oralnim dozama.

U limfocitima u perifernoj krvi bolesnika s AIDS-om na liječenju zidovudinom uočen je veći broj razlomljenih kromosoma.

Jedno pilot ispitivanje je pokazalo da se zidovudin inkorporirao u DNK jezgre leukocita u odraslih osoba, uključujući trudnice, koji se liječe zidovudinom zbog HIV-1 infekcije ili radi prevencije prijenosa virusa s majke na dijete. Zidovudin se također ugradio u DNK leukocita iz pupčane vrpce novorođenčadi čije su majke liječene zidovudinom. U ispitivanjima transplacentarne genotoksičnosti na majmunima uspoređivao se sami zidovudin s kombinacijom zidovudina i lamivudina u dozama ekvivalentnim ljudskima. Ispitivanje je pokazalo da je kod fetusa koji su in utero bili izloženi kombinaciji došlo do opsežnije ugradnje DNK analoga nukleozida u više fetalnih organa i do većeg skraćivanja telomera nego kod onih koji su bili izloženi samo zidovudinu. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Ispitivanja su pokazala da visoke koncentracije abakavira danih in vitro i in vivo imaju slabi potencijal za izazivanje kromosomskih oštećenja te stoga treba odvagati potencijalni rizik za bolesnika u odnosu na očekivane učinke terapije.

Karcinogeni potencijal kombinacije abakavira, lamivudina i zidovudina nije ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima oralne karcinogenosti u štakora i miševa lamivudin nije pokazao nikakav karcinogeni potencijal. U ispitivanjima karcinogenosti peroralne uporabe zidovudina na miševima i štakorima opažena je kasna pojava tumora vaginalnog epitela. Daljnje ispitivanje intravaginalne karcinogeneze potvrdila su hipotezu da su vaginalni tumori posljedica dugotrajne lokalne izloženosti vaginalnog epitela glodavaca visokim koncentracijama nemetaboliziranog zidovudina u urinu. Nisu zabilježene druge neoplazme vezane uz primjenu zidovudina u bilo kojeg spola obje vrste.

Dodatno, u miševa su provedena dva ispitivanja transplacentarne karcinogenosti. U jednom ispitivanju koje je proveo američki Nacionalni institut za rak zidovudin je primijenjen u najvećoj podnošljivoj dozi skotnim ženkama od 12. do 18. dana gestacije. Godinu dana po okotu uočen je porast učestalosti neoplazmi pluća, jetre i ženskog reproduktivnog sustava u potomaka izloženih najvišoj dozi

(420 mg/kg tjelesne težine pri okotu).

U drugom ispitivanju su miševima u razdoblju od 24 mjeseca davali zidovudin u dozama do 40 mg/kg, počevši prenatalno od 10. dana gestacije. Jedine posljedice primjene lijeka bili su kasni tumori vaginalnog epitela koji su se javljali približno u isto vrijeme i jednako često kao i u standardnoj studiji oralne karcinogenosti. Druga studija tako nije pružila dokaze da bi zidovudin djelovao kao transplacentarni karcinogen.

Zaključeno je da povećanje incidencije tumora u prvom ispitivanju transplacentarne karcinogenosti predstavlja hipotetski rizik kojeg treba odmjeriti prema dokazanoj terapijskoj koristi.

Ispitivanja karcinogenosti peroralno primijenjenog abakavira u miševa i štakora pokazala su porast incidencije malignih i nemalignih tumora. Maligni tumori javljali su se na prepucijskoj žlijezdi u mužjaka i klitoralnoj žlijezdi u ženki obje vrste, te u štakora na štitnoj žlijezdi mužjaka te u jetri, mokraćnom mjehuru, limfnim čvorovima i potkožnom tkivu u ženki.

Većina tih tumora nastala je pri najvišim dozama abakavira od 330 mg/kg/dan u miševa i

600 mg/kg/dan u štakora. Izuzetak je tumor prepucijske žlijezde koji se javljao pri dozi od 110 mg/kg u miševa. Sistemska izloženost pri kojoj nije bilo nikakvog učinka u miševa i štakora bila je do 3 i 7 puta veća od sistemske izloženosti u ljudi tijekom terapije.

Iako klinički značaj ovih rezultata nije poznat, ovi podaci upućuju da potencijalna klinička korist nadmašuje karcinogeni rizik za ljude.

Toksičnost višekratnih doza

U toksikološkim ispitivanjima pokazalo se da abakavir povećava težinu jetre u štakora i majmuna. Klinički značaj ovih nalaza nije poznata. Nema dokaza iz kliničkih ispitivanja koji bi upućivali da je abakavir hepatotoksičan. Osim toga, u ljudi nije zabilježena autoindukcija metabolizma abakavira niti indukcija metabolizma drugih lijekova koji se metaboliziraju u jetri.

Nakon dvogodišnje primjene abakavira primijećena je blaga degeneracija miokarda u miševa i štakora. Sistemska izloženost bila je 7 do 24 puta veća od predviđene sistemske izloženosti u ljudi. Klinički značaj ovog nalaza nije određen.

Reproduktivna toksičnost

Lamivudin nije pokazao teratogeni učinak u ispitivanjima na životinjama, ali bilo je znakova koji su upućivali na porast rane smrtnosti embrija u kunića pri relativno niskoj sistemskoj izloženosti u usporedbi s onom u ljudi. Taj učinak nije uočen u štakora čak i pri izuzetno visokoj sistemskoj izloženosti.

Zidovudin ima sličan učinak u obje vrste, no samo pri visokoj sistemskoj izloženosti. Zidovudin primijenjen štakorima tijekom organogeneze, u dozama toksičnim za majku, pokazao je povećanu

incidenciju malformacija, no nije bilo dokaza o fetalnim abnormalnostima kada je primjenjivan u manjim dozama.

Abakavir je pokazao toksičnost za razvoj embrija i fetusa u štakora, ali ne i u zečeva. Ovi nalazi uključuju smanjenu fetalnu tjelesnu težinu, fetalni edem i porast varijacija/malformacija kostura, rane intrauterine smrtnosti i mrtvorođenčadi. Iz tih podataka o embriofetalnoj toksičnosti ne mogu se izvući zaključci o teratogenom potencijalu abakavira.

Ispitivanja o plodnosti u štakora pokazuju da abakavir i lamivudin nisu imali učinaka na plodnost mužjaka ni ženki. Isto tako, ni lamivudin ni zidovudin nisu imali učinaka na plodnost. U muškaraca nije pokazano da primjena zidovudina ima utjecaj na broj, morfologiju ili pokretljivost spermija.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična, natrijev škroboglikolat (tipa A), magnezijev stearat.

Ovojnica tablete:

Opadry Green 03B11434 sadrži: hipromelozu, titanijev dioksid, polietilenglikol, boju indigo carmine aluminium lake i željezov oksid, žuti.

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo

6.3Rok valjanosti

2 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Trizivir tablete su dostupne u neprozirnim bijelim PCTFE/PVC-Al blister pakiranjima ili PVC/PCTFE/PVC-Al/papir blister pakiranjima sa sigurnosnom folijom za djecu koji sadrže 60 tableta ili HDPE bočicama sa sigurnosnim zatvaračem za djecu koje sadrže 60 tableta.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Velika Britanija

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/00/156/002 – PCTFE/PVC/Al blister pakiranje (60 tableta) EU/1/00/156/003 - pakiranje u bočici (60 tableta)

EU/1/00/156/004 - PVC/ PCTFE /PVC-Al/papir blister pakiranje (60 tableta)

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 2. siječnja 2001.

Datum posljednje obnove: 2. siječnja 2011.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove

http://www.ema.europa.eu

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept