Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trobalt (retigabine) – Sažetak opisa svojstava lijeka - N03AX21

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTrobalt
ATK šifraN03AX21
Tvarretigabine
ProizvođačGlaxo Group Limited  

1.NAZIV LIJEKA

Trobalt 50 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 50 mg retigabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ljubičaste, okrugle, filmom obložene tablete promjera 5,6 mm, s oznakom "RTG 50" na jednoj strani.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Trobalt je indiciran kao dodatna terapija parcijalnih napadaja rezistentnih na lijekove sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika s epilepsijom, u dobi od 18 godina ili starijih, kada su se ostale odgovarajuće kombinacije s drugim lijekovima pokazale neadekvatne ili se nisu podnosile.

4.2Doziranje i način primjene

Doziranje

Kako bi se postigao optimalan odnos djelotvornosti i podnošljivosti, Trobalt se mora titrirati prema individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Najviša ukupna dnevna početna doza je 300 mg (100 mg tri puta na dan). Nakon toga, ukupna dnevna doza povisuje se svakog tjedna za maksimalno 150 mg, prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Očekuje se da će djelotvorna doza održavanja biti između 600 mg/dan i 1200 mg/dan.

Najviša ukupna doza održavanja je 1200 mg/dan. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 1200 mg/dan nije utvrđena.

Ako bolesnici propuste uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da zadnju propuštenu dozu uzmu čim se sjete da su je propustili.

Nakon uzimanja te propuštene doze treba proći barem tri sata prije uzimanja sljedeće doze, nakon čega treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukidanje terapije lijekom Trobalt mora se učiniti postupnim smanjivanjem doze u razdoblju od najmanje 3 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (65 godina i starije)

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti retigabina u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Kod starijih bolesnika preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i

smanjenje doze održavanja. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg/dan, te se tijekom titracijskog razdoblja prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti bolesnika treba povisiti svakog tjedna za najviše 150 mg. Ne preporučuju se doze veće od 900 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Retigabin i njegovi metaboliti prvenstveno se eliminiraju putem bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina od

50 do 80 ml/min; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze i doze održavanja lijeka Trobalt za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega na hemodijalizi moraju na dan dijalize uzeti sve tri dnevne doze prema uobičajenom rasporedu. Osim toga, preporučuje se uzimanje jedne dopunske doze neposredno nakon hemodijalize. Ako pri kraju dijalize dođe do napadaja, može se razmotriti primjena još jedne dopunske doze na početku sljedećih dijaliza.

Oštećenje jetre

Nije potrebno smanjivanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5-6; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova ≥7; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja za 50%.

Ukupna dnevna početna doza je 150 mg, te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost retigabina u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Trenutno raspoloživi farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Trobalt se uzima kroz usta. Tablete se moraju uzimati svakog dana, podijeljene u tri doze.Tablete se trebaju progutati cijele, a ne smiju se žvakati, mrviti ili lomiti u dijelove.

Trobalt se može uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji oka

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije u tkivima oka (diskoloracija) koje uključuju i promjene na mrežnici, a ponekad su, ali ne i uvijek, bile praćene promjenama pigmentacije kože, usana ili noktiju (vidjeti sljedeći odlomak i dio 4.8). Reverzibilnost pigmentacije mrežnice nakon prekida liječenja retigabinom prijavljena je u nekih

ispitanika. Trenutno nije poznata dugoročna prognoza ovakvih nalaza, ali su neke od prijava bile povezane s oštećenjem vida.

Dodatno je također identificiran različit oblik makularne abnormalnosti sa značajkama viteliformne makulopatije (vidjeti dio 4.8), najčešće dijagnosticiran optički koherentnom tomografijom (od engl. Optical coherence tomography (OCT)). Stupanj progresije viteliformne makulopatije i njen utjecaj na funkciju mrežnice, makule i na vid nije jasan. Prijavljeni su poremećaji vida (suženje vidnog polja, gubitak centralne osjetljivosti i smanjena oštrina vida).

Svim bolesnicima potrebno je provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled na početku liječenja i zatim barem svakih šest mjeseci, koji mora uključivati ispitivanje vidne oštrine, pregled slit lampom, fotografiju fundusa s dilatacijom i optički koherentnu tomografiju (OCT) makule. Ako se zamijete promjene u pigmentaciji mrežnice, viteliformna makulopatija ili promjene vida, liječenje lijekom Trobalt treba nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene potencijalnih rizika u odnosu na korist. Ako se uzimanje lijeka nastavi, bolesnika treba pažljivo pratiti.

Poremećaji kože

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije (diskoloracija) kože, usana ili noktiju, ponekad, ali ne i uvijek, praćene pigmentnim promjenama u tkivima oka, (vidjeti prethodni odlomak i dio 4.8). U bolesnika koji razviju navedene promjene, liječenje lijekom Trobalt treba se nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene omjera rizika i koristi njegove primjene.

Retencija urina

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježena je retencija urina, dizurija i odgoda početka mokrenja, općenito unutar prvih 8 tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj retencije urina, Trobalt se mora uzimati uz mjere opreza te se preporučuje upozoriti bolesnike na mogući rizik od ovih učinaka.

QT interval

Ispitivanje srčane provodljivosti u zdravih ispitanika pokazalo je da retigabin titriran na dozu od 1200 mg/dan produljuje QT interval. Unutar tri sata od doziranja zabilježen je srednji porast individualnih korigiranih QT intervala (engl. Individual Corrected QT Interval - QTcI) do 6,7 ms (gornja granica od 95% CI u jednom smjeru 12,6 ms). Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trobalt s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao i u bolesnika kod kojih je utvrđen produljeni QT interval, bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, ventrikularnom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, kao i kod uvođenja liječenja bolesnicima u dobi od 65 godina ili starijih.

Prije započinjanja terapije lijekom Trobalt, kod navedenih bolesnika preporučuje se snimiti elektrokardiogram (EKG), a u onih s početnim korigiranim QT intervalom >440 ms treba snimiti EKG i nakon postizanja doze održavanja.

Psihijatrijski poremećaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježeni su smeteno stanje, psihotični poremećaji i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Takvi učinci općenito su zamijećeni tijekom prvih 8 tjedana liječenja i često su doveli do ukidanja liječenja kod bolesnika koji su imali navedene smetnje. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućem riziku od ovih učinaka.

Rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su kod bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanalize randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također su

pokazale malo povišeni rizik od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam djelovanja ovog rizika nije poznat te raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za retigabin.

Stoga treba pratiti znakove suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika i razmotriti odgovarajuću terapiju. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Starije osobe (65 godina i starije)

Stariji bolesnici mogu imati povišeni rizik za poremećaje u središnjem živčanom sustavu, retenciju urina i fibrilaciju atrija. U toj populaciji Trobalt se mora oprezno koristiti te se preporučuje smanjenje početne doze kao i doze održavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Napadaji zbog prekida liječenja

Trobalt se mora ukidati postupno kako bi se mogućnost ponovljenih napadaja svela na najmanju moguću mjeru. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Trobalt tijekom razdoblja od najmanje 3 tjedna, osim u slučaju kada je nagli prekid nužan zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Pokazano je da retigabin može interferirati s kliničkim laboratorijskim nalazom bilirubina u serumu i urinu što može rezultirati lažno povišenim nalazima.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo na odraslim osobama.

Drugi antiepileptici

Podaci in vitro ukazivali su na niski potencijal za interakciju s drugim antiepileptičkim lijekovima

(vidjeti dio 5.2). Potencijal interakcije lijekova procjenjivan je stoga temeljem skupne analize više kliničkih ispitivanja, i iako se ne smatraju jednako robusni kao ciljano kliničko ispitivanje interakcija, rezultati potvrđuju in vitro podatke.

Temeljem tih skupnih podataka, retigabin nije imao klinički značajne učinke na plazmu s koncentracijama sljedećih antiepileptika:

-karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Nadalje, temeljem skupnih podataka, nije bilo klinički značajnih djelovanja sljedećih antiepileptika na farmakokinetiku retigabina:

- lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.

Ta analiza pokazala je i da nema klinički značajnog učinka induktora (fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) na klirens retigabina.

Međutim, podaci stanja dinamičke ravnoteže od ograničenog broja bolesnika iz manjih ispitivanja faze

IIukazuju da:

-fenitoin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 35%

-karbamazepin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 33%

Interakcije s digoksinom

Podaci dobiveni iz in vitro ispitivanja pokazali su da N-acetil metabolit retigabina (NAMR) inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom ovisno o koncentraciji.

Na temelju ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena terapijskih doza retigabina (600 – 1200 mg/dan) rezultirala je manjim porastom (8-18%) AUC digoksina nakon jednokratne peroralne doze digoksina. Porast nije bio ovisan o dozi retigabina i ne smatra se klinički značajnim. Nije bilo značajne promjene Cmax digoksina. Prilagodba doze digoksina nije potrebna.

Interakcija s anesteticima

Trobalt može produljiti trajanje anestezije inducirane nekim anesteticima (na primjer natrijev tiopental; vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

Istovremena primjena etanola (1,0 g/kg) i retigabina (200 mg) u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povišenom stopom zamućenja vida. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućim utjecajima na vid ako uzimaju Trobalt s alkoholom.

Oralni kontraceptivi

Pri dozama retigabina do 750 mg dnevno nije bilo klinički značajnog učinka retigabina na farmakokinetiku estrogenske (etinilestradiol) ili progesteronske (noretindron) komponente tablete oralnih kontraceptiva. Nadalje, nije bilo klinički značajnog učinka tablete niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku retigabina.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Žene koje mogu imati djecu treba savjetovati specijalist. Kada žena planira trudnoću, potrebu za terapijom antiepilepticima treba revidirati. Treba izbjegavati nagle prekide antiepileptičke terapije kod žena s epilepsijom jer bi to moglo uzrokovati napadaje s ozbiljnim posljedicama za ženu i nerođeno dijete.

U usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%, rizik od kongenitalnih malformacija djece se kod majki koje su liječene antiepilepticima povećava 2 ili 3 puta. Najučestalije zabilježene malformacije su rascjep usana, kardiovaskularne malformacije i poremećaji neuralne cijevi. Istovremeno liječenje s više antiepileptika povezuje se s većim rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija te bi se stoga, kad god je to moguće, trebala koristiti monoterapija.

Rizici povezani s lijekom Trobalt

Nema dostatnih podataka o primjeni retigabina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su nedostatna budući da su razine koncentracija u plazmi u tim ispitivanjima bile manje od preporučenih doza kod ljudi (vidjeti dio 5.3). U razvojnom ispitivanju na štakorima u kojem su majke tijekom trudnoće tretirane retigabinom, u mladunaca je zabilježen zakašnjeli razvoj refleksnog odgovora na auditivni podražaj (vidjeti dio 5.3). Nije poznat klinički značaj tog nalaza.

Trobalt se ne preporučuje tijekom trudnoće, kao ni ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se retigabin u majčino mlijeko u ljudi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se retagabin i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem majčinog mlijeka. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije lijekom Trobalt treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete kao i prednosti terapije lijekom Trobalt za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka na plodnost povezanih s terapijom retigabinom. Međutim, razine koncentracije u plazmi u tim ispitivanjima bile su niže od onih koje nalazimo u ljudi pri preporučenim dozama (vidjeti dio 5.3).

Nije utvrđen učinak retigabina na plodnost u ljudi.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, osobito tijekom titracije (vidjeti dio 4.8), zabilježene su nuspojave poput omaglice, somnolencije, diplopije i zamućenja vida. Pri započinjanju terapije, kao i nakon svakog titracijskog koraka, preporučuje se obavijestiti bolesnike o tim rizicima te ih savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ne utvrde kako Trobalt djeluje na njih.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupnim podacima o sigurnosti iz tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana istraživanja, nuspojave su općenito bile blagog do umjerenog intenziteta, a najčešće su zabilježene tijekom prvih 8 tjedana terapije. Očigledna povezanost s dozom utvrđena je za omaglicu, pospanost, smeteno stanje, afaziju, abnormalnu koordinaciju, tremor, poremećaj ravnoteže, tegobe s pamćenjem, poremećaj hoda, zamućenje vida i konstipaciju.

Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka liječenja bile su omaglica, somnolencija, umor i konfuzno stanje.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Vrlo često:

≥1/10

Često:

≥1/100 do <1/10

Manje često:

≥1/1000 do <1/100

Rijetko:

≥1/10 000 do <1/1000

Vrlo rijetko:

<1/10 000.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne težine

 

metabolizma i

 

povećani apetit

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

konfuzno stanje

 

poremećaji

 

psihotični poremećaji

 

 

 

halucinacije

 

 

 

dezorijentiranost

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

amnezija

hipokinezija

živčanog sustava

somnolencija

afazija

 

 

 

poteškoće s koordinacijom

 

 

 

vrtoglavica

 

 

 

parestezija

 

 

 

tremor

 

 

 

poremećaj ravnoteže

 

 

 

tegobe s pamćenjem

 

 

 

disfazija

 

 

 

dizartrija

 

 

 

poremećaji pažnje

 

 

 

poremećaji hoda

 

 

 

mioklonus

 

Poremećaji oka

pigmentne promjene

diplopija

 

 

(diskoloracija) u

zamućenje vida

 

 

tkivima oka,

stečena viteliformna

 

 

uključujući mrežnicu,

makulopatija

 

 

zamijećene su nakon

 

 

 

nekoliko godina

 

 

 

liječenja. Neke od

 

 

 

navedenih prijava su

 

 

 

bile povezane s

 

 

 

poremećajem vida.

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

disfagija

probavnog

 

konstipacija

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene vrijednosti jetrenih

 

žuči

 

proba

 

Poremećaji kože i

plavo-siva

 

kožni osip

potkožnog tkiva

diskoloracija noktiju,

 

hiperhidroza

 

usana i/ili kože,

 

 

 

zamijećena općenito

 

 

 

uz više doze i nakon

 

 

 

više godina liječenja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

retencija urina

bubrega i

 

odgoda početka mokrenja

nefrolitijaza

mokraćnog

 

hematurija

 

sustava

 

kromaturija

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

 

reakcije na

 

malaksalost

 

mjestu primjene

 

periferni edem

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s tegobama pražnjenja, uključujući retenciju urina, zabilježene su u 5% bolesnika koji su primali retigabin u skupnim podacima o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije i nije primijećena očigledna povezanost s dozom.

U skupnim podacima bolesnika koji su primali retigabin, u njih 9% zabilježeno je konfuzno stanje, halucinacije u 2% bolesnika i psihotični poremećaji u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije, a očigledna povezanost s dozom primijećena je samo za smeteno stanje.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u ispitanika iz kliničkih ispitivanja pokazali su da stopa događaja diskoloracije noktiju, usana, kože i/ili sluznice po bolesnik-godini izloženosti iznosi 3,6%. Kumulativna incidencija događaja nakon 1, 2, 3, 4 odnosno 5 godina izloženosti iznosi približno 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% odnosno 16,7%.

U približno 30-40% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom koji su bili podvrgnuti kožnom i/ili oftalmološkom pregledu pronađena je diskoloracija noktiju, usana, kože i/ili sluznice ili pigmentacija oka koja nije zahvaćala mrežnicu, dok su u približno 15-30% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom i podvrgnutih oftalmološkom pregledu pronađeni znakovi pigmentacije mrežnice. Dodatno su identificirani slučajevi stečene makulopatije viteliformnog tipa iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava.

Podaci prikupljeni od starijih bolesnika upućuju da će oni vjerojatnije iskusiti neke poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući pospanost, amneziju, poremećenu koordinaciju, vrtoglavicu, tremor, poremećaj ravnoteže, oslabljeno pamćenje i poremećaj hodanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Simptomi i znakovi

Postoje ograničena iskustva kod predoziranja retigabinom.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su predoziranja retigabinom s više od 2500 mg/dan. Uz nuspojave zabilježene pri terapijskim dozama, simptomi predoziranja retigabinom dodatno uključuju agitaciju, agresivno ponašanje i razdražljivost. Sekvele nisu zabilježene.

U ispitivanju na dobrovoljcima, kod dva ispitanika javila se srčana aritmija (srčani arest/asistola ili ventrikularna tahikardija) i to unutar 3 sata nakon primanja jednostruke doze retigabina od 900 mg. Aritmije su spontano prošle i oba dobrovoljca oporavila su se bez sekvela.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkoj indikaciji, koja obuhvaća i monitoriranje elektrokardiograma (EKG-a). Daljnji postupci zbrinjavanja trebaju biti sukladno preporukama nacionalnog centra za otrovanja na mjestima gdje on postoji.

Pokazalo se da se hemodijalizom može smanjiti koncentracija retigabina i NAMR u plazmi za oko 50%.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX21.

Mehanizam djelovanja

Kalijevi kanali su jedni od naponom reguliranih ionskih kanala koje nalazimo u živčanim stanicama i predstavljaju važnu determinantu živčane aktivnosti. In vitro ispitivanja ukazuju da retigabin primarno djeluje otvaranjem neuronskih kalijevih kanala (KCNQ2 [Kv7.2] i KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira potencijal membrane u mirovanju i regulira električnu podražljivost neurona ispod praga podražaja sprječavajući stoga početak epileptiformnih izbijanja akcijskih potencijala. Mutacije KCNQ kanala nalazimo u nekoliko nasljednih poremećaja u ljudi, uključujući epilepsiju (KCNQ2 i 3). Mehanizam djelovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro opisan, međutim druge mehanizme putem kojih retigabin može imati antiepileptogene učinke tek treba u potpunosti razjasniti.

U raznim modelima za ispitivanje napadaja, retigabin je povisio prag za induciranje napadaja maksimalnim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazao i inhibitorna svojstva u više „kindling modela“, primjerice u stanju potpuno razvijenih ponavljanih spontanih napadaja i u nekim slučajevima tijekom razvoja ponavljanih napadaja. Uz to, retigabin je bio djelotvoran u sprječavanju napadaja tijekom epileptičkih statusa u glodavaca s kobaltom induciranim epileptogenim lezijama i u inhibiranju toničkih ekstenzornih napadaja u genetski podložnih miševa. Relevantnost ovih modela za epilepsiju u ljudi, međutim, nije poznata.

Farmakodinamički učinci

Kod štakora, retigabin je produljio vrijeme spavanja koje je bilo inducirano natrijevim tiopentalom s oko 4 minute na 53 minute, a vrijeme spavanja koje je bilo inducirano s propofolom s oko 8 minuta na

12 minuta. Nije bilo učinka na vrijeme spavanja koje je bilo inducirano halotanom ili natrijevim metoheksitalom. Retigabin može produljiti vrijeme trajanja anestezije koja je inducirana nekim anesteticima (primjerice natrijevim tiopentalom).

Klinička djelotvornost dodatne terapije retigabinom kod parcijalnih napadaja

Kako bi se procijenila djelotvornost retigabina kao dodatne terapije kod parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, provedena su tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom na ukupno 1239 odrasla bolesnika. Svi bolesnici koji su uključeni u ispitivanja morali su imati napadaje koji nisu bili pod adekvatnom kontrolom s istovremenom primjenom jednog do tri antiepileptika, a više od 75% svih bolesnika uzimalo je istovremeno dva ili više antiepileptička lijeka. U svim ispitivanjima, bolesnici su imali srednje trajanje epilepsije od 22 godine, a medijan učestalosti napadaja bio je u rasponu od 8 do 12 tijekom 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba ili retigabina u dozama od 600, 900 ili 1200 mg/dan (vidjeti

Tablicu 1). Tijekom početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana, bolesnici su morali imati 4 ili više parcijalnih napadaja tijekom 28 dana. Bolesnici nisu mogli biti bez napadaja tijekom razdoblja od 21 i više dana. Razdoblje faze održavanja trajalo je 8 ili 12 tjedana.

Primarne mjere ishoda za procjenu djelotvornosti bile su:

-postotak promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana od početnog razdoblja do dvostruko-slijepe faze (kombinirane faze titracije i održavanja) u sva tri ispitivanja

-stopa bolesnika s odgovorom (definirano kao postotak bolesnika u kojih je došlo do ≥50% smanjenja ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana) od početnog razdoblja do faze održavanja (samo u ispitivanjima 301 i 302).

Retigabin se pokazao učinkovitim kao dodatna terapija odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima u tri klinička ispitivanja (Tablica 1). Retigabin je bio statistički značajno superiorniji od placeba za doze od 600 mg/dan (jedno ispitivanje), 900 mg/dan (dva ispitivanja) i 1200 mg/dan (dva ispitivanja).

Ispitivanja nisu bila osmišljena za procjenu određenih kombinacija antiepileptika. Posljedično tomu, djelotvornost i sigurnost retigabina kod istovremenog uzimanja s antiepilepticima koji se rjeđe koriste kao osnovna terapija, uključujući levetiracetam, u kliničkim ispitivanjima nije sa sigurnošću dokazana.

Tablica 1. Sažetak postotka promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana i stope bolesnika s odgovorom

Ispitivanje

Placebo

 

Retigabin

 

(n=populacija u dvostruko-slijepoj fazi;

 

n=populacija u fazi održavanja)

 

mg/dan

mg/dan

mg/dan

 

 

 

 

 

Ispitivanje 205 (n=396; n=303)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan) %

-13%

-23%

-29%*

-35%*

promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom (sekundarna mjera

26%

28%

41%

41%

ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 301 (n=305; n=256)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-18%

~

~

-44%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

23%

~

~

56%

 

 

 

 

 

Ispitivanje 302 (n=538; n=471)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan) %

-16%

-28%*

-40%*

~

promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

19%

39%*

47%*

~

 

 

 

 

 

* Statistički značajno, p≤0,05

 

 

 

 

~ Doza se nije ispitivala

 

 

 

 

U otvorenim ispitivanjima koja su se provela u nastavku tri placebom kontrolirana ispitivanja zadržana je perzistentnost djelotvornosti tijekom evaluacijskog razdoblja od barem 12 mjeseci (365 bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 2 godine s Lennox Gastaut sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika starosti od 2 do 18 godina s Lennox Gastaut sindromom, te u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 18 godina s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i nakon više peroralnih doza retigabin se brzo apsorbira s medijanom vrijednosti tmax općenito između 0,5 i 2 sata. Apsolutna peroralna bioraspoloživost retigabina prema intravenskoj dozi je oko 60%.

Primjena retigabina uz obrok s velikom količinom masti nije rezultirala promjenama ukupne apsorpcije retigabina, ali je hrana umanjila varijabilnost Cmax (23%) u usporedbi s ispitanicima natašte

(41%), i dovela do povećanja Cmax (38%). Ne očekuje se da bi učinak hrane na Cmax u uobičajenim kliničkim uvjetima bio klinički značajan. Trobalt se stoga može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Retigabin je približno 80% vezan na proteine plazme u koncentracijskom rasponu od 0,1 do 2 µg/ml.

Nakon intravenskog doziranja volumen distribucije retigabina u stanju dinamičke ravnoteže je 2 do 3 l/kg.

Biotransformacija

Retigabin se u ljudi ekstenzivno metabolizira. Značajan dio doze retigabina pretvara se u neaktivne N- glukuronide. Retigabin se metabolizira i u N-acetil metabolit (NAMR) koji se također kasnije glukuronidira. NAMR ima antiepileptičko djelovanje, ali je u životinjskim modelima napadaja manje potentan od retigabina.

Nema dokaza o oksidativnom metabolizmu putem citokrom P450 enzima u jetri ni za retigabin niti za NAMR. Stoga nije vjerojatno da bi istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima enzima citokrom P450 utjecala na farmakokinetiku retigabina ili NAMR-a.

Ispitivanja in vitro u kojima su se koristili ljudski mikrosomi jetre pokazala su mali ili nikakav potencijal retigabina za inhibiranje glavnih citokrom P450 izoenzima (uključujući CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Uz to, retigabin i NAMR u ljudskim primarnim hepatocitima nisu inducirali CYP1A2 ili CYP3A4/5. Stoga nije vjerojatno da bi retigabin imao utjecaja na farmakokinetiku supstrata glavnih citokrom P450 izoenzima putem inhibicijskih ili indukcijskih mehanizama.

Eliminacija

Eliminacija retigabina vrši se kombinacijom jetrenog metabolizma i bubrežnog izlučivanja. Ukupno oko 84% doze pronalazimo u urinu, uključujući N-acetil metabolit (18%), N-glukuronide izvorne djelatne tvari i N-acetil metabolita (24%), ili izvornu djelatnu tvar (36%). Samo 14% retigabina izlučuje se fecesom. Poluživot retigabina u plazmi je oko 6 do 10 sati. Ukupan klirens retigabina iz plazme nakon intravenoznog doziranja je tipično 0,4 do 0,6 l/h/kg.

Linearnost

Farmakokinetika retigabina je u principu linearna za jednostruke doze od 25 do 600 mg u zdravih dobrovoljaca te do 1200 mg na dan u bolesnika s epilepsijom bez neočekivanog nakupljanja nakon opetovane primjene.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

U ispitivanju jednokratne doze, AUC retigabina je bio povišen za oko 30% u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), te za oko 100% u dobrovoljaca s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, ali nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima i ispitanicima u završnom stadiju bolesti bubrega, AUC retigabina bio je povišen za gotovo 100% u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

U drugom ispitivanju jednokratne doze u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi (n=8), početak dijalize oko 4 sata nakon primjene jedne doze retigabina (100 mg), rezultirao je medijanom smanjenja plazmatske koncentracije retigabina od 52%, od početka pa do kraja dijalize. Postotak smanjenja koncentracije lijeka u plazmi tijekom dijalize je bio u rasponu od 34% do 60% osim u jednog ispitanika u kojeg je zabilježena redukcija od 17%.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze na dobrovoljcima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5 do 6) nisu uočene klinički značajne promjene AUC-a retigabina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC retigabina je bio povišen za oko 50% u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 7 do 9), te za oko 100% u dobrovoljaca s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova >9). Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi klirens retigabina povisivao se s povećanjem površine tijela. Međutim, ne smatra se da taj porast ima kliničko značenje, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doza prema tjelesnoj težini nisu potrebne.

Starije osobe (65 godina i starije)

U ispitivanju jednokratne doze retigabin se u starijih zdravih dobrovoljaca (od 66 do 82 godine), u usporedbi sa zdravim mlađim dobrovoljcima, izlučivao sporije što je rezultiralo višim AUC-om (oko 40 do 50%) i dužim terminalnim poluživotom (30%) (vidjeti dio 4.2).

Spol

U ispitivanju jednokratne doze rezultati su pokazali da je u mladih odraslih dobrovoljaca vrijednost Cmax retigabina bila oko 65% viša kod žena nego kod muškaraca, a u starijih dobrovoljaca (starosti od 66 do 82 godine) vrijednost Cmax retigabina bila je oko 75% viša kod žena nego kod muškaraca. Kada se vrijednost Cmax normalizirala prema tjelesnoj težini, vrijednosti su bile oko 30% više kod mlađih žena nego kod mlađih muškaraca te 40% više kod starijih žena nego kod starijih muškaraca. Međutim, prema spolu nije postojala očita razlika klirensa normaliziranog po tjelesnoj težini, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doze prema spolu nisu potrebne.

Rasa

Post-hoc analiza više ispitivanja provedenih na zdravim dobrovoljcima pokazala je smanjenje od 20% klirensa retigabina kod zdravih dobrovoljaca crne rase prema vrijednostima zabilježenim kod dobrovoljaca bijele rase. Međutim, taj se učinak ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Trobalt.

Pedijatrijska populacija

Nije se ispitivala farmakokinetika retigabina u djece mlađe od 12 godina .

U otvorenom ispitivanju farmakokinetike višestrukih doza, sigurnosti i podnošljivosti, u pet ispitanika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina s parcijalnim napadajima, utvrđeno je da je farmakokinetika retigabina u adolescenata bila u skladu s farmakokinetikom retigabina u odraslih.

Međutim, djelotvornost i sigurnost retigabina nije bila utvrđena u adolescenata.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Najviše doze u ispitivanjima toksičnosti ponavljajućih doza bile su ograničene prekomjernim farmakološkim učincima retigabina (uključujući ataksiju, hipokineziju i tremor). Izloženost životinja u ispitivanjima pri razinama bez zamijećenih učinaka je općenito bila niža od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama.

U ispitivanjima na psima zabilježena je distenzija žučnog mjehura, ali bez dokaza kolestaze ili drugih znakova disfunkcije, a volumen izlučivane žuči ostao je nepromijenjen. Distenzija žučnog mjehura u pasa rezultirala je fokalnom kompresijom na jetru. Klinički nisu pronađeni znaci disfunkcije žučnog mjehura.

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala nisu pokazali posebne opasnosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Retigabin nije imao učinka na plodnost ili opću reproduktivnu funkciju.

U štakora retigabin i/ili njegovi metaboliti prelaze placentu rezultirajući sličnim tkivnim koncentracijama u tijelima majki i fetusa.

Dokazi o teratogenosti nisu utvrđeni nakon primjene retigabina kod skotnih životinja tijekom razdoblja organogeneze. U ispitivanjima peri- i postnatalnog razvoja na štakorima, retigabin se povezuje s povišenom perinatalnom smrtnošću nakon primjene tijekom skotnosti. Uz to, usporen je razvoj uplašenog odgovora na auditivni podražaj. Opisani nalazi zamijećeni su pri dozama izloženosti koje su bile niže od onih koje su klinički preporučene, a pratili su ih i toksični učinci na majku (uključujući ataksiju, hipokineziju, tremor i smanjenje dobivanja na težini). Toksična djelovanja na majku su omela ispitivanja viših doza u skotnih životinja te stoga i zaključivanje o sigurnosnim granicama za terapiju u ljudi.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza.

Film ovojnica

Tablete od 50 mg: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

indigo carmine aluminium lake (E132) karmin (E 120)

sojin lecitin ksantanska guma

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

3 godine

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Tablete od 50 mg:

Neprozirni blisteri od PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje sadrži 21 ili 84 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/681/001, EU/1/11/681/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Trobalt 100 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 100 mg retigabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Zelene, okrugle, filmom obložene tablete promjera 7,1 mm, s oznakom "RTG 100" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Trobalt je indiciran kao dodatna terapija parcijalnih napadaja rezistentnih na lijekove sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika s epilepsijom u dobi od 18 godina ili starijih, kada su se ostale odgovarajuće kombinacije s drugim lijekovima pokazale neadekvatne ili se nisu podnosile.

4.2.Doziranje i način primjene

Doziranje

Kako bi se postigao optimalan odnos djelotvornosti i podnošljivosti, Trobalt se mora titrirati prema individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Najviša ukupna dnevna početna doza je 300 mg (100 mg tri puta na dan). Nakon toga, ukupna dnevna doza povisuje se svakog tjedna za maksimalno 150 mg, prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Očekuje se da će djelotvorna doza održavanja biti između 600 mg/dan i 1200 mg/dan.

Najviša ukupna doza održavanja je 1200 mg/dan. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 1200 mg/dan nije utvrđena.

Ako bolesnici propuste uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da zadnju propuštenu dozu uzmu čim se sjete da su je propustili.

Nakon uzimanja te propuštene doze treba proći barem tri sata prije uzimanja sljedeće doze, nakon čega treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukidanje terapije lijekom Trobalt mora se učiniti postupnim smanjivanjem doze u razdoblju od najmanje 3 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (65 godina i starije)

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti retigabina u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih. Kod starijih bolesnika preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg/dan, te se tijekom titracijskog

razdoblja prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti bolesnika treba povisiti svakog tjedna za najviše 150 mg. Ne preporučuju se doze veće od 900 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Retigabin i njegovi metaboliti prvenstveno se eliminiraju putem bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina od

50 do 80 ml/min; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze i doze održavanja lijeka Trobalt za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega na hemodijalizi moraju na dan dijalize uzeti sve tri dnevne doze prema uobičajenom rasporedu. Osim toga, preporučuje se uzimanje jedne dopunske doze neposredno nakon hemodijalize. Ako pri kraju dijalize dođe do napadaja, može se razmotriti primjena još jedne dopunske doze na početku sljedećih dijaliza.

Oštećenje jetre

Nije potrebno smanjivanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5-6; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova ≥7; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg, te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost retigabina u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti do 5.2). Trenutno raspoloživi farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Trobalt se uzima kroz usta. Tablete se moraju uzimati svakog dana, podijeljene u tri doze. Tablete se trebaju progutati cijele, a ne smiju se žvakati, mrviti ili lomiti u dijelove.

Trobalt se može uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji oka

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije u tkivima oka (diskoloracija) koje uključuju i promjene na mrežnici, a ponekad su, ali ne i uvijek, bile praćene promjenama pigmentacije kože, usana ili noktiju (vidjeti sljedeći odlomak i dio 4.8). Reverzibilnost pigmentacije mrežnice nakon prekida liječenja retigabinom prijavljena je u nekih

ispitanika. Trenutno nije poznata dugoročna prognoza ovakvih nalaza, ali su neke od prijava bile povezane s oštećenjem vida.

Dodatno je također identificiran različit oblik makularne abnormalnosti sa značajkama viteliformne makulopatije (vidjeti dio 4.8), najčešće dijagnosticiran optički koherentnom tomografijom (od engl.

Optical coherence tomography (OCT)). Stupanj progresije viteliformne makulopatije i njen utjecaj na funkciju mrežnice, makule i na vid nije jasan. Prijavljeni su poremećaji vida (suženje vidnog polja, gubitak centralne osjetljivosti i smanjena oštrina vida).

Svim bolesnicima potrebno je provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled na početku liječenja i zatim barem svakih šest mjeseci, koji mora uključivati ispitivanje vidne oštrine, pregled slit lampom fotografiju fundusa s dilatacijom i optički koherentnu tomografiju (OCT) makule. Ako se zamijete promjene u pigmentaciji mrežnice, viteliformna makulopatija ili promjene vida, liječenje lijekom Trobalt treba nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene potencijalnih rizika u odnosu na korist. Ako se uzimanje lijeka nastavi, bolesnika treba pažljivo pratiti.

Poremećaji kože

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije (diskoloracija) kože, usana ili noktiju, ponekad, ali ne i uvijek, praćene pigmentnim promjenama u tkivima oka, (vidjeti prethodni odlomak i dio 4.8). U bolesnika koji razviju navedene promjene, liječenje lijekom Trobalt treba se nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene omjera rizika i koristi njegove primjene.

Retencija urina

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježena je retencija urina, dizurija i odgoda početka mokrenja, općenito unutar prvih 8 tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj retencije urina, Trobalt se mora uzimati uz mjere opreza te se preporučuje upozoriti bolesnike na mogući rizik od ovih učinaka.

QT interval

Ispitivanje srčane provodljivosti u zdravih ispitanika pokazalo je da retigabin titriran na dozu od 1200 mg/dan produljuje QT interval. Unutar tri sata od doziranja zabilježen je srednji porast individualnih korigiranih QT intervala (engl. Individual Corrected QT Interval - QTcI) do 6,7 ms (gornja granica od 95% CI u jednom smjeru 12,6 ms). Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trobalt s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao i u bolesnika kod kojih je utvrđen produljeni QT interval, bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, ventrikularnom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, kao i kod uvođenja liječenja bolesnicima u dobi od 65 godina ili starijih.

Prije započinjanja terapije lijekom Trobalt, kod navedenih bolesnika preporučuje se snimiti elektrokardiogram (EKG), a u onih s početnim korigiranim QT intervalom >440 ms treba snimiti EKG i nakon postizanja doze održavanja.

Psihijatrijski poremećaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježeni su smeteno stanje, psihotični poremećaji i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Takvi učinci općenito su zamijećeni tijekom prvih 8 tjedana liječenja i često su doveli do ukidanja liječenja kod bolesnika koji su imali navedene smetnje. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućem riziku od ovih učinaka.

Rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su kod bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanalize randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također su

pokazale malo povišeni rizik od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam djelovanja ovog rizika nije poznat te raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za retigabin.

Stoga treba pratiti znakove suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika i razmotriti odgovarajuću terapiju. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Starije osobe (65 godina i starije)

Stariji bolesnici mogu imati povišeni rizik za poremećaje u središnjem živčanom sustavu, retenciju urina i fibrilaciju atrija. U toj populaciji Trobalt se mora oprezno koristiti te se preporučuje smanjenje početne doze kao i doze održavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Napadaji zbog prekida liječenja

Trobalt se mora ukidati postupno kako bi se mogućnost ponovljenih napadaja svela na najmanju moguću mjeru. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Trobalt tijekom razdoblja od najmanje 3 tjedna, osim u slučaju kada je nagli prekid nužan zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Pokazano je da retigabin može interferirati s kliničkim laboratorijskim nalazom bilirubina u serumu i urinu što može rezultirati lažno povišenim nalazima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo na odraslim osobama.

Drugi antiepileptici

Podaci in vitro ukazivali su na niski potencijal za interakciju s drugim antiepileptičkim lijekovima

(vidjeti dio 5.2). Potencijal interakcije lijekova procjenjivan je stoga temeljem skupne analize više kliničkih ispitivanja, i iako se ne smatraju jednako robusni kao ciljano kliničko ispitivanje interakcija, rezultati potvrđuju in vitro podatke.

Temeljem tih skupnih podataka, retigabin nije imao klinički značajne učinke na plazmu s koncentracijama sljedećih antiepileptika:

- karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Nadalje, temeljem skupnih podataka, nije bilo klinički značajnih djelovanja sljedećih antiepileptika na farmakokinetiku retigabina:

- lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.

Ta analiza pokazala je i da nema klinički značajnog učinka induktora (fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) na klirens retigabina.

Međutim, podaci stanja dinamičke ravnoteže od ograničenog broja bolesnika iz manjih ispitivanja faze

IIukazuju da:

-fenitoin može smanjiti sistemsku izloženost retigabina za 35%

-karbamazepin može smanjiti sistemsku izloženost retigabina za 33%

Interakcije s digoksinom

Podaci dobiveni iz in vitro ispitivanja pokazali su da N-acetil metabolit retigabina (NAMR) inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom ovisno o koncentraciji.

Na temelju ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena terapijskih doza retigabina (600 – 1200 mg/dan) rezultirala je manjim porastom (8-18%) AUC digoksina nakon jednokratne peroralne doze digoksina. Porast nije bio ovisan o dozi retigabina i ne smatra se klinički značajnim. Nije bilo značajne promjene Cmax digoksina. Prilagodba doze digoksina nije potrebna.

Interakcija s anesteticima

Trobalt može produljiti trajanje anestezije inducirane nekim anesteticima (na primjer natrijev tiopental; vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

Istovremena primjena etanola (1,0 g/kg) i retigabina (200 mg) u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povišenom stopom zamućenja vida. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućim utjecajima na vid ako uzimaju Trobalt s alkoholom.

Oralni kontraceptivi

Pri dozama retigabina do 750 mg dnevno nije bilo klinički značajnog učinka retigabina na farmakokinetiku estrogenske (etinilestradiol) ili progesteronske (noretindron) komponente oralnih kontraceptiva. Nadalje, nije bilo klinički značajnog učinka niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku retigabina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Žene koje mogu imati djecu treba savjetovati specijalist. Kada žena planira trudnoću, potrebu za terapijom antiepilepticima treba revidirati. Treba izbjegavati nagle prekide antiepileptičke terapije kod žena s epilepsijom jer bi to moglo uzrokovati napadaje s ozbiljnim posljedicama za ženu i nerođeno dijete.

U usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%, rizik od kongenitalnih malformacija djece se kod majki koje su liječene antiepilepticima povećava 2 ili 3 puta. Najučestalije zabilježene malformacije su rascjep usana, kardiovaskularne malformacije i poremećaji neuralne cijevi. Istovremeno liječenje s više antiepileptika povezuje se s većim rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija te bi se stoga, kad god je to moguće, trebala koristiti monoterapija.

Rizici povezani s lijekom Trobalt

Nema dostatnih podataka o primjeni retigabina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su nedostatna budući da su razine koncentracija u plazmi u tim ispitivanjima bile manje od preporučenih doza kod ljudi (vidjeti dio 5.3). U razvojnom ispitivanju na štakorima u kojem su majke tijekom trudnoće tretirane retigabinom, u mladunaca je zabilježen zakašnjeli razvoj refleksnog odgovora na auditivni podražaj (vidjeti dio 5.3). Nije poznat klinički značaj tog nalaza.

Trobalt se ne preporučuje tijekom trudnoće, kao ni ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se retigabin u ljudsko mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se retagabin i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka majke. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije lijekom Trobalt treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete kao i prednosti terapije lijekom Trobalt za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka na plodnost povezanih s terapijom retigabinom. Međutim, razine koncentracije u plazmi u tim ispitivanjima bile su niže od onih koje nalazimo u ljudi pri preporučenim dozama (vidjeti dio 5.3).

Nije utvrđen učinak retigabina na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, osobito tijekom titracije (vidjeti dio 4.8), zabilježene su nuspojave poput omaglice, somnolencije, diplopije i zamućenja vida. Pri započinjanju terapije, kao i nakon svakog titracijskog koraka, preporučuje se obavijestiti bolesnike o tim rizicima te ih savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ne utvrde kako Trobalt djeluje na njih.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupnim podacima o sigurnosti iz tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana istraživanja, nuspojave su općenito bile blagog do umjerenog intenziteta, a najčešće su zabilježene tijekom prvih 8 tjedana terapije. Očigledna povezanost s dozom utvrđena je za omaglicu, pospanost, smeteno stanje, afaziju, abnormalnu koordinaciju, tremor, poremećaj ravnoteže, tegobe s pamćenjem, poremećaj hoda, zamućenje vida i konstipaciju.

Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka liječenja bile su omaglica, somnolencija, umor i konfuzno stanje.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Vrlo često:

≥1/10

Često:

≥1/100 do <1/10

Manje često:

≥1/1000 do <1/100

Rijetko:

≥1/10 000 do <1/1000

Vrlo rijetko:

<1/10 000.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne težine

 

metabolizma i

 

povećani apetit

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

konfuzno stanje

 

poremećaji

 

psihotični poremećaji

 

 

 

halucinacije

 

 

 

dezorijentiranost

 

 

 

anksioznost

 

Poremećaji

omaglica

amnezija1

hipokinezija

živčanog sustava

somnolencija1

afazija

 

 

 

poteškoće s koordinacijom

 

 

 

vrtoglavica

 

 

 

parestezija

 

 

 

tremor

 

 

 

poremećaj ravnoteže

 

 

 

tegobe s pamćenjem

 

 

 

disfazija

 

 

 

dizartrija

 

 

 

poremećaji pažnje

 

 

 

poremećaji hoda

 

 

 

mioklonus

 

Poremećaji oka

pigmentne promjene

diplopija

 

 

(diskoloracija) u tkivima

zamućenje vida

 

 

oka, uključujući

stečena viteliformna

 

 

mrežnicu, zamijećene su

makulopatija

 

 

nakon nekoliko godina

 

 

 

liječenja. Neke od

 

 

 

navedenih prijava su

 

 

 

bile povezane s

 

 

 

poremećajem vida.

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

disfagija

probavnog

 

konstipacija

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene vrijednosti

 

žuči

 

jetrenih proba

 

 

 

 

 

Poremećaji kože i

plavo-siva diskoloracija

 

kožni osip

potkožnog tkiva

noktiju, usana i/ili kože,

 

hiperhidroza

 

zamijećena općenito uz

 

 

 

više doze i nakon više

 

 

 

godina liječenja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

retencija urina

bubrega i

 

odgoda početka mokrenja

nefrolitijaza

mokraćnog

 

hematurija

 

sustava

 

kromaturija

 

 

 

 

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

 

reakcije na

 

malaksalost

 

mjestu primjene

 

periferni edem

 

 

 

 

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s tegobama pražnjenja, uključujući retenciju urina, zabilježene su u 5% bolesnika koji su primali retigabin u skupnim podacima o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije i nije primijećena očigledna povezanost s dozom.

U skupnim podacima bolesnika koji su primali retigabin, u njih 9% zabilježeno je konfuzno stanje, halucinacije u 2% bolesnika i psihotični poremećaji u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije, a očigledna povezanost s dozom primijećena je samo za smeteno stanje.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u ispitanika iz kliničkih ispitivanja pokazali su da stopa događaja diskoloracije noktiju, usana, kože i/ili sluznice po bolesnik-godini izloženosti iznosi 3,6%. Kumulativna incidencija događaja nakon 1, 2, 3, 4 odnosno 5 godina izloženosti iznosi približno 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% odnosno 16,7%.

U približno 30-40% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom koji su bili podvrgnuti kožnom i/ili oftalmološkom pregledu pronađena je diskoloracija noktiju, usana, kože i/ili sluznice ili pigmentacija oka koja nije zahvaćala mrežnicu, dok su u približno 15-30% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom i podvrgnutih oftalmološkom pregledu pronađeni znakovi pigmentacije mrežnice. Dodatno su identificirani slučajevi stečene makulopatije viteliformnog tipa iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava.

Podaci prikupljeni od starijih bolesnika upućuju da će oni vjerojatnije iskusiti neke poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući pospanost, amneziju, poremećenu koordinaciju, vrtoglavicu, tremor, poremećaj ravnoteže, oslabljeno pamćenje i poremećaj hodanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi i znakovi

Postoje ograničena iskustva kod predoziranja retigabinom.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su predoziranja retigabinom s više od 2500 mg/dan. Uz nuspojave zabilježene pri terapijskim dozama, simptomi predoziranja retigabinom dodatno uključuju agitaciju, agresivno ponašanje i razdražljivost. Sekvele nisu zabilježene.

U ispitivanju na dobrovoljcima, kod dva ispitanika javila se srčana aritmija (srčani arest/asistola ili ventrikularna tahikardija) i to unutar 3 sata nakon primanja jednostruke doze retigabina od 900 mg. Aritmije su spontano prošle i oba dobrovoljca oporavila su se bez sekvela.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkoj indikaciji, koja obuhvaća i monitoriranje elektrokardiograma (EKG-a). Daljnji postupci zbrinjavanja trebaju biti sukladno preporukama nacionalnog centra za otrovanja na mjestima gdje on postoji.

Pokazalo se da se hemodijalizom može smanjiti koncentracija retigabina i NAMR u plazmi za oko 50%.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX21.

Mehanizam djelovanja

Kalijevi kanali su jedni od naponom reguliranih ionskih kanala koje nalazimo u živčanim stanicama i predstavljaju važnu determinantu živčane aktivnosti. In vitro ispitivanja ukazuju da retigabin primarno

djeluje otvaranjem neuronskih kalijevih kanala (KCNQ2 [Kv7.2] i KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira potencijal membrane u mirovanju i regulira električnu podražljivost neurona ispod praga podražaja sprječavajući stoga početak epileptiformnih izbijanja akcijskih potencijala. Mutacije KCNQ kanala nalazimo u nekoliko nasljednih poremećaja u ljudi, uključujući epilepsiju (KCNQ2 i 3). Mehanizam djelovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro opisan, međutim druge mehanizme putem kojih retigabin može imati antiepileptogene učinke tek treba u potpunosti razjasniti.

U raznim modelima za ispitivanje napadaja, retigabin je povisio prag za induciranje napadaja maksimalnim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazao i inhibitorna svojstva u više „kindling modela“, primjerice u stanju potpuno razvijenih ponavljanih spontanih napadaja i u nekim slučajevima tijekom razvoja ponavljanih napadaja. Uz to, retigabin je bio djelotvoran u sprječavanju napadaja tijekom epileptičkih statusa u glodavaca s kobaltom induciranim epileptogenim lezijama i u inhibiranju toničkih ekstenzornih napadaja u genetski podložnih miševa. Relevantnost ovih modela za epilepsiju u ljudi, međutim, nije poznata.

Farmakodinamički učinci

Kod štakora, retigabin je produljio vrijeme spavanja koje je bilo inducirano natrijevim tiopentalom s oko 4 minute na 53 minute, a vrijeme spavanja koje je bilo inducirano s propofolom s oko 8 minuta na

12 minuta. Nije bilo učinka na vrijeme spavanja koje je bilo inducirano halotanom ili natrijevim metoheksitalom. Retigabin može produljiti vrijeme trajanja anestezije koja je inducirana nekim anesteticima (primjerice natrijevim tiopentalom).

Klinička djelotvornost dodatne terapije retigabinom kod parcijalnih napadaja

Kako bi se procijenila djelotvornost retigabina kao dodatne terapije kod parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, provedena su tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom na ukupno 1239 odrasla bolesnika. Svi bolesnici koji su uključeni u ispitivanja morali su imati napadaje koji nisu bili pod adekvatnom kontrolom s istovremenom primjenom jednog do tri antiepileptika, a više od 75% svih bolesnika uzimalo je istovremeno dva ili više antiepileptička lijeka. U svim ispitivanjima, bolesnici su imali srednje trajanje epilepsije od 22 godine, a medijan učestalosti napadaja bio je u rasponu od 8 do 12 tijekom 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba ili retigabina u dozama od 600, 900 ili 1200 mg/dan (vidjeti

Tablicu 1). Tijekom početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana, bolesnici su morali imati 4 ili više parcijalnih napadaja tijekom 28 dana. Bolesnici nisu mogli biti bez napadaja tijekom razdoblja od 21 i više dana. Razdoblje faze održavanja trajalo je 8 ili 12 tjedana.

Primarne mjere ishoda za procjenu djelotvornosti bile su:

postotak promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana od početnog razdoblja do dvostruko-slijepe faze (kombinirane faze titracije i održavanja) u sva tri ispitivanja

stopa bolesnika s odgovorom (definirano kao postotak bolesnika u kojih je došlo do ≥50% smanjenja ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana) od početnog razdoblja do faze održavanja (samo u ispitivanjima 301 i 302).

Retigabin se pokazao učinkovitim kao dodatna terapija odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima u tri klinička ispitivanja (Tablica 1). Retigabin je bio statistički značajno superiorniji od placeba za doze od 600 mg/dan (jedno ispitivanje), 900 mg/dan (dva ispitivanja) i 1200 mg/dan (dva ispitivanja).

Ispitivanja nisu bila osmišljena za procjenu određenih kombinacija antiepileptika. Posljedično tomu, djelotvornost i sigurnost retigabina kod istovremenog uzimanja s antiepilepticima koji se rjeđe koriste kao osnovna terapija, uključujući levetiracetam, u kliničkim ispitivanjima nije sa sigurnošću dokazana.

Tablica 1. Sažetak postotka promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana i stope bolesnika s odgovorom

Ispitivanje

Placebo

 

Retigabin

 

(n=populacija u dvostruko-slijepoj fazi;

 

n=populacija u fazi održavanja)

 

mg/dan

mg/dan

mg/dan

 

 

 

 

 

Ispitivanje 205 (n=396; n=303)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom (sekundarna mjera

26%

28%

41%

41%

ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 301 (n=305; n=256)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-18%

~

~

-44%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

23%

~

~

56%

 

 

 

 

 

Ispitivanje 302 (n=538; n=471)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan) %

-16%

-28%*

-40%*

~

promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

19%

39%*

47%*

~

 

 

 

 

 

* Statistički značajno, p≤0,05

 

 

 

 

~ Doza se nije ispitivala

 

 

 

 

U otvorenim ispitivanjima koja su se provela u nastavku tri placebom kontrolirana ispitivanja zadržana je perzistentnost djelotvornosti tijekom evaluacijskog razdoblja od barem 12 mjeseci (365 bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 2 godine s Lennox Gastaut sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika starosti od 2 do 18 godina s Lennox Gastaut sindromom, te u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 18 godina s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i nakon više peroralnih doza retigabin se brzo apsorbira s medijanom vrijednosti tmax općenito između 0,5 i 2 sata. Apsolutna peroralna bioraspoloživost retigabina prema intravenskoj dozi je oko 60%.

Primjena retigabina uz obrok s velikom količinom masti nije rezultirala promjenama ukupne apsorpcije retigabina, ali je hrana umanjila varijabilnost Cmax (23%) u usporedbi s ispitanicima natašte

(41%), i dovela do povećanja Cmax (38%). Ne očekuje se da bi učinak hrane na Cmax u uobičajenim kliničkim uvjetima bio klinički značajan. Trobalt se stoga može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Retigabin je približno 80% vezan na proteine plazme u koncentracijskom rasponu od 0,1 do 2 µg/ml.

Nakon intravenskog doziranja volumen distribucije retigabina u stanju dinamičke ravnoteže je 2 do 3 l/kg.

Biotransformacija

Retigabin se u ljudi ekstenzivno metabolizira. Značajan dio doze retigabina pretvara se u neaktivne N- glukuronide. Retigabin se metabolizira i u N-acetil metabolit (NAMR) koji se također kasnije glukuronidira. NAMR ima antiepileptičko djelovanje, ali je u životinjskim modelima napadaja manje potentan od retigabina.

Nema dokaza o oksidativnom metabolizmu putem citokrom P450 enzima u jetri ni za retigabin niti za NAMR. Stoga nije vjerojatno da bi istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima enzima citokrom P450 utjecala na farmakokinetiku retigabina ili NAMR-a.

Ispitivanja in vitro u kojima su se koristili ljudski mikrosomi jetre pokazala su mali ili nikakav potencijal retigabina za inhibiranje glavnih citokrom P450 izoenzima (uključujući CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Uz to, retigabin i NAMR u ljudskim primarnim hepatocitima nisu inducirali CYP1A2 ili CYP3A4/5. Stoga nije vjerojatno da bi retigabin imao utjecaja na farmakokinetiku supstrata glavnih citokrom P450 izoenzima putem inhibicijskih ili indukcijskih mehanizama.

Eliminacija

Eliminacija retigabina vrši se kombinacijom jetrenog metabolizma i bubrežnog izlučivanja. Ukupno oko 84% doze pronalazimo u urinu, uključujući N-acetil metabolit (18%), N-glukuronide izvorne djelatne tvari i N-acetil metabolita (24%), ili izvornu djelatnu tvar (36%). Samo 14% retigabina izlučuje se fecesom. Poluživot retigabina u plazmi je oko 6 do 10 sati. Ukupan klirens retigabina iz plazme nakon intravenoznog doziranja je tipično 0,4 do 0,6 l/h/kg.

Linearnost

Farmakokinetika retigabina je u principu linearna za jednostruke doze od 25 do 600 mg u zdravih dobrovoljaca te do 1200 mg na dan u bolesnika s epilepsijom bez neočekivanog nakupljanja nakon opetovane primjene.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

U ispitivanju jednokratne doze, AUC retigabina je bio povišen za oko 30% u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), te za oko 100% u dobrovoljaca s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, ali nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima i ispitanicima u završnom stadiju bolesti bubrega, AUC retigabina bio je povišen za gotovo 100% u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

U drugom ispitivanju jednokratne doze u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi (n=8), početak dijalize oko 4 sata nakon primjene jedne doze retigabina (100 mg), rezultirao je medijanom smanjenja plazmatske koncentracije retigabina od 52%, od početka pa do kraja dijalize. Postotak smanjenja koncentracije lijeka u plazmi tijekom dijalize je bio u rasponu od 34% do 60% osim u jednog ispitanika u kojeg je zabilježena redukcija od 17%.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze na dobrovoljcima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5 do 6) nisu uočene klinički značajne promjene AUC-a retigabina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC retigabina je bio povišen za oko 50% u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 7 do 9), te za oko 100% u dobrovoljaca s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova >9). Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi klirens retigabina povisivao se s povećanjem površine tijela. Međutim, ne smatra se da taj porast ima kliničko značenje, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doza prema tjelesnoj težini nisu potrebne.

Starije osobe (65 godina i starije)

U ispitivanju jednokratne doze retigabin se u starijih zdravih dobrovoljaca (od 66 do 82 godine), u usporedbi sa zdravim mlađim dobrovoljcima, izlučivao sporije što je rezultiralo višim AUC-om (oko 40 do 50%) i dužim terminalnim poluživotom (30%) (vidjeti dio 4.2).

Spol

U ispitivanju jednokratne doze rezultati su pokazali da je u mladih odraslih dobrovoljaca vrijednost Cmax retigabina bila oko 65% viša kod žena nego kod muškaraca, a u starijih dobrovoljaca (starosti od 66 do 82 godine) vrijednost Cmax retigabina bila je oko 75% viša kod žena nego kod muškaraca. Kada se vrijednost Cmax normalizirala prema tjelesnoj težini, vrijednosti su bile oko 30% više kod mlađih žena nego kod mlađih muškaraca te 40% više kod starijih žena nego kod starijih muškaraca. Međutim, prema spolu nije postojala očita razlika klirensa normaliziranog po tjelesnoj težini, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doze prema spolu nisu potrebne.

Rasa

Post-hoc analiza više ispitivanja provedenih na zdravim dobrovoljcima pokazala je smanjenje od 20% klirensa retigabina kod zdravih dobrovoljaca crne rase prema vrijednostima zabilježenim kod dobrovoljaca bijele rase. Međutim, taj se učinak ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Trobalt.

Pedijatrijska populacija

Nije se ispitivala farmakokinetika retigabina u djece mlađe od 12 godina.

U otvorenom ispitivanju farmakokinetike višestrukih doza, sigurnosti i podnošljivosti, u pet ispitanika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina, s parcijalnim napadajima, utvrđeno je da je farmakokinetika retigabina u adolescenata bila u skladu s farmakokinetikom retigabina u odraslih.

Međutim, djelotvornost i sigurnost retigabina nije bila utvrđena u adolescenata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Najviše doze u ispitivanjima toksičnosti ponavljajućih doza bile su ograničene prekomjernim farmakološkim učincima retigabina (uključujući ataksiju, hipokineziju i tremor). Izloženost životinja u ispitivanjima pri razinama bez zamijećenih učinaka je općenito bila niža od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama.

U ispitivanjima na psima zabilježena je distenzija žučnog mjehura, ali bez dokaza kolestaze ili drugih znakova disfunkcije, a volumen izlučivane žuči ostao je nepromijenjen. Distenzija žučnog mjehura u pasa rezultirala je fokalnom kompresijom na jetru. Klinički nisu pronađeni znaci disfunkcije žučnog mjehura.

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala nisu pokazali posebne opasnosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Retigabin nije imao učinka na plodnost ili opću reproduktivnu funkciju.

U štakora retigabin i/ili njegovi metaboliti prelaze placentu rezultirajući sličnim tkivnim koncentracijama u tijelima majki i fetusa.

Dokazi o teratogenosti nisu utvrđeni nakon primjene retigabina kod skotnih životinja tijekom razdoblja organogeneze. U ispitivanjima peri- i postnatalnog razvoja na štakorima, retigabin se povezuje s povišenom perinatalnom smrtnošću nakon primjene tijekom skotnosti. Uz to, usporen je razvoj uplašenog odgovora na auditivni podražaj. Opisani nalazi zamijećeni su pri dozama izloženosti koje su bile niže od onih koje su klinički preporučene, a pratili su ih i toksični učinci na majku (uključujući ataksiju, hipokineziju, tremor i smanjenje dobivanja na težini). Toksična djelovanja na majku su omela ispitivanja viših doza u skotnih životinja te stoga i zaključivanje o sigurnosnim granicama za terapiju u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza.

Film ovojnica

Tablete od 100 mg: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)

sojin lecitin ksantanska guma

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Tablete od 100 mg:

Neprozirni blisteri od PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje sadrži 21 ili 84 filmom obložene tablete.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/681/004, EU/1/11/681/005

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Trobalt 200 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 200 mg retigabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Žute, duguljaste, filmom obložene tablete dimenzija 7,1 mm x 14 mm s oznakom "RTG 200" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Trobalt je indiciran kao dodatna terapija parcijalnih napadaja rezistentnih na lijekove sa ili bez sekundarne generalizacije bolesnika s epilepsijom u dobi od 18 godina ili starijih, kada su se ostale odgovarajuće kombinacije s drugim lijekovima pokazale neadekvatne ili se nisu podnosile.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Kako bi se postigao optimalan odnos djelotvornosti i podnošljivosti, Trobalt se mora titrirati prema individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Najviša ukupna dnevna početna doza je 300 mg (100 mg tri puta na dan). Nakon toga, ukupna dnevna doza povisuje se svakog tjedna za maksimalno 150 mg, prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Očekuje se da će djelotvorna doza održavanja biti između 600 mg/dan i 1200 mg/dan.

Najviša ukupna doza održavanja je 1200 mg/dan. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 1200 mg/dan nije utvrđena.

Ako bolesnici propuste uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da zadnju propuštenu dozu uzmu čim se sjete da su je propustili.

Nakon uzimanja te propuštene doze treba proći barem tri sata prije uzimanja sljedeće doze, nakon čega treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukidanje terapije lijekom Trobalt mora se učiniti postupnim smanjivanjem doze u razdoblju od najmanje 3 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (65 godina i starije)

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti retigabina u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Kod starijih bolesnika preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg/dan, te se tijekom titracijskog razdoblja prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti bolesnika treba povisiti svakog tjedna za najviše 150 mg. Ne preporučuju se doze veće od 900 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Retigabin i njegovi metaboliti prvenstveno se eliminiraju putem bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina od

50 do 80 ml/min; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze i doze održavanja lijeka Trobalt za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega na hemodijalizi moraju na dan dijalize uzeti sve tri dnevne doze prema uobičajenom rasporedu. Osim toga, preporučuje se uzimanje jedne dopunske doze neposredno nakon hemodijalize. Ako pri kraju dijalize dođe do napadaja, može se razmotriti primjena još jedne dopunske doze na početku sljedećih dijaliza.

Oštećenje jetre

Nije potrebno smanjivanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5-6; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova ≥7; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg, te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost retigabina u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Trenutno raspoloživi farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Trobalt se uzima kroz usta. Tablete se moraju uzimati svakog dana, podijeljene u tri doze. Tablete se trebaju progutati cijele, a ne smiju se žvakati, mrviti ili lomiti u dijelove.

Trobalt se može uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji oka

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije u tkivima oka (diskoloracija) koje uključuju i promjene na mrežnici, a ponekad su, ali ne i uvijek, bile praćene promjenama pigmentacije kože, usana ili noktiju (vidjeti sljedeći odlomak i dio 4.8). Reverzibilnost pigmentacije mrežnice nakon prekida liječenja retigabinom prijavljena je u nekih ispitanika. Trenutno nije poznata dugoročna prognoza ovakvih nalaza, ali su neke od prijava bile povezane s oštećenjem vida.

Dodatno je, također identificiran različit oblik makularne abnormalnosti sa značajkama viteliformne makulopatije (vidjeti dio 4.8), najčešće dijagnosticiran optički koherentnom tomografijom (od engl.

Optical coherence tomography (OCT)). Stupanj progresije viteliformne makulopatije i njen utjecaj na funkciju mrežnice, makule i na vid nije jasan. Prijavljeni su poremećaji vida (suženje vidnog polja, gubitak centralne osjetljivosti i smanjena oštrina vida).

Svim bolesnicima p otrebno je provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled na početku liječenja i zatim barem svakih šest mjeseci, koji mora uključivati ispitivanje vidne oštrine, pregled slit lampom, fotografiju fundusa s dilatacijom i optički koherentnu tomografiju (OCT) makule. Ako se zamijete promjene u pigmentaciji mrežnice, viteliformna makulopatija ili promjene vida, liječenje lijekom Trobalt treba nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene potencijalnih rizika u odnosu na korist. Ako se uzimanje lijeka nastavi, bolesnika treba pažljivo pratiti.

Poremećaji kože

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije (diskoloracija) kože, usana ili noktiju, ponekad, ali ne i uvijek, praćene pigmentnim promjenama u tkivima oka, (vidjeti prethodni odlomak i dio 4.8). U bolesnika koji razviju navedene promjene, liječenje lijekom Trobalt treba se nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene omjera rizika i koristi njegove primjene.

Retencija urina

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježena je retencija urina, dizurija i odgoda početka mokrenja, općenito unutar prvih 8 tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj retencije urina, Trobalt se mora uzimati uz mjere opreza te se preporučuje upozoriti bolesnike na mogući rizik od ovih učinaka.

QT interval

Ispitivanje srčane provodljivosti u zdravih ispitanika pokazalo je da retigabin titriran na dozu od 1200 mg/dan produljuje QT interval. Unutar tri sata od doziranja zabilježen je srednji porast individualnih korigiranih QT intervala (engl. Individual Corrected QT Interval - QTcI) do 6,7 ms (gornja granica od 95% CI u jednom smjeru 12,6 ms). Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trobalt s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao i u bolesnika kod kojih je utvrđen produljeni QT interval, bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, ventrikularnom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, kao i kod uvođenja liječenja bolesnicima u dobi od 65 godina ili starijih.

Prije započinjanja terapije lijekom Trobalt, kod navedenih bolesnika preporučuje se snimiti elektrokardiogram (EKG), a u onih s početnim korigiranim QT intervalom >440 ms treba snimiti EKG i nakon postizanja doze održavanja.

Psihijatrijski poremećaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježeni su smeteno stanje, psihotični poremećaji i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Takvi učinci općenito su zamijećeni tijekom prvih 8 tjedana

liječenja i često su doveli do ukidanja liječenja kod bolesnika koji su imali navedene smetnje. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućem riziku od ovih učinaka.

Rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su kod bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanalize randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također su pokazale malo povišeni rizik od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam djelovanja ovog rizika nije poznat te raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za retigabin.

Stoga treba pratiti znakove suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika i razmotriti odgovarajuću terapiju. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Starije osobe (65 godina i starije)

Stariji bolesnici mogu imati povišeni rizik za poremećaje u središnjem živčanom sustavu, retenciju urina i fibrilaciju atrija. U toj populaciji Trobalt se mora oprezno koristiti te se preporučuje smanjenje početne doze kao i doze održavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Napadaji zbog prekida liječenja

Trobalt se mora ukidati postupno kako bi se mogućnost ponovljenih napadaja svela na najmanju moguću mjeru. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Trobalt tijekom razdoblja od najmanje 3 tjedna, osim u slučaju kada je nagli prekid nužan zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Pokazano je da retigabin može interferirati s kliničkim laboratorijskim nalazom bilirubina u serumu i urinu što može rezultirati lažno povišenim nalazima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo na odraslim osobama.

Drugi antiepileptici

Podaci in vitro ukazivali su na niski potencijal za interakciju s drugim antiepileptičkim lijekovima

(vidjeti dio 5.2). Potencijal interakcije lijekova procjenjivan je stoga temeljem skupne analize više kliničkih ispitivanja, i iako se ne smatraju jednako robusni kao ciljano kliničko ispitivanje interakcija, rezultati potvrđuju in vitro podatke.

Temeljem tih skupnih podataka, retigabin nije imao klinički značajne učinke na plazmu s koncentracijama sljedećih antiepileptika:

- karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Nadalje, temeljem skupnih podataka, nije bilo klinički značajnih djelovanja sljedećih antiepileptika na farmakokinetiku retigabina:

- lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.

Ta analiza pokazala je i da nema klinički značajnog učinka induktora (fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) na klirens retigabina.

Međutim, podaci stanja dinamičke ravnoteže od ograničenog broja bolesnika iz manjih ispitivanja faze

IIukazuju da:

-fenitoin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 35%

-karbamazepin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 33%

Interakcije s digoksinom

Podaci dobiveni iz in vitro ispitivanja pokazali su da N-acetil metabolit retigabina (NAMR) inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom ovisno o koncentraciji.

Na temelju ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena terapijskih doza retigabina (600 – 1200 mg/dan) rezultirala je manjim porastom (8-18%) AUC digoksina nakon jednokratne peroralne doze digoksina. Porast nije bio ovisan o dozi retigabina i ne smatra se klinički značajnim. Nije bilo značajne promjene Cmax digoksina. Prilagodba doze digoksina nije potrebna.

Interakcija s anesteticima

Trobalt može produljiti trajanje anestezije inducirane nekim anesteticima (na primjer natrijev tiopental; vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

Istovremena primjena etanola (1,0 g/kg) i retigabina (200 mg) u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povišenom stopom zamućenja vida. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućim utjecajima na vid ako uzimaju Trobalt s alkoholom.

Oralni kontraceptivi

Pri dozama retigabina do 750 mg dnevno nije bilo klinički značajnog učinka retigabina na farmakokinetiku estrogenske (etinilestradiol) ili progesteronske (noretindron) komponente oralnih kontraceptiva. Nadalje, nije bilo klinički značajnog učinka niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku retigabina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Žene koje mogu imati djecu treba savjetovati specijalist. Kada žena planira trudnoću, potrebu za terapijom antiepilepticima treba revidirati. Treba izbjegavati nagle prekide antiepileptičke terapije kod žena s epilepsijom jer bi to moglo uzrokovati napadaje s ozbiljnim posljedicama za ženu i nerođeno dijete.

U usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%, rizik od kongenitalnih malformacija djece se kod majki koje su liječene antiepilepticima povećava 2 ili 3 puta. Najučestalije zabilježene malformacije su rascjep usana, kardiovaskularne malformacije i poremećaji neuralne cijevi. Istovremeno liječenje s više antiepileptika povezuje se s većim rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija te bi se stoga, kad god je to moguće, trebala koristiti monoterapija.

Rizici povezani s lijekom Trobalt

Nema dostatnih podataka o primjeni retigabina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su nedostatna budući da su razine koncentracija u plazmi u tim ispitivanjima bile manje od preporučenih doza kod ljudi (vidjeti dio 5.3). U razvojnom ispitivanju na štakorima u kojem su majke tijekom trudnoće tretirane retigabinom, u mladunaca je zabilježen zakašnjeli razvoj refleksnog odgovora na auditivni podražaj (vidjeti dio 5.3). Nije poznat klinički značaj tog nalaza.

Trobalt se ne preporučuje tijekom trudnoće, kao ni ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se retigabin u ljudsko mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se retagabin i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka majke. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije lijekom Trobalt treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete kao i prednosti terapije lijekom Trobalt za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka na plodnost povezanih s terapijom retigabinom. Međutim, razine koncentracije u plazmi u tim ispitivanjima bile su niže od onih koje nalazimo u ljudi pri preporučenim dozama (vidjeti dio 5.3).

Nije utvrđen učinak retigabina na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, osobito tijekom titracije (vidjeti dio 4.8), zabilježene su nuspojave poput omaglice, somnolencije, diplopije i zamućenja vida. Pri započinjanju terapije, kao i nakon svakog titracijskog koraka, preporučuje se obavijestiti bolesnike o tim rizicima te ih savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ne utvrde kako Trobalt djeluje na njih.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupnim podacima o sigurnosti iz tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana istraživanja, nuspojave su općenito bile blagog do umjerenog intenziteta, a najčešće su zabilježene tijekom prvih 8 tjedana terapije. Očigledna povezanost s dozom utvrđena je za omaglicu, pospanost, smeteno stanje, afaziju, abnormalnu koordinaciju, tremor, poremećaj ravnoteže, tegobe s pamćenjem, poremećaj hoda, zamućenje vida i konstipaciju.

Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka liječenja bile su omaglica, somnolencija, umor i konfuzno stanje.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Vrlo često:

≥1/10

Često:

≥1/100 do <1/10

Manje često:

≥1/1000 do <1/100

Rijetko:

≥1/10 000 do <1/1000

Vrlo rijetko:

<1/10 000.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne težine

 

metabolizma i

 

povećani apetit

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

konfuzno stanje psihotični

 

poremećaji

 

poremećaji halucinacije

 

 

 

dezorijentiranost

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

amnezija

hipokinezija

živčanog sustava

somnolencija1

afazija

 

 

 

poteškoće s koordinacijom

 

 

 

vrtoglavica

 

 

 

parestezija

 

 

 

tremor

 

 

 

poremećaj ravnoteže

 

 

 

tegobe s pamćenjem

 

 

 

disfazija

 

 

 

dizartrija

 

 

 

poremećaji pažnje

 

 

 

poremećaji hoda

 

 

 

mioklonus

 

Poremećaji oka

pigmentne promjene

diplopija

 

 

(diskoloracija) u

zamućenje vida

 

 

tkivima oka,

stečena viteliformna

 

 

uključujući mrežnicu,

makulopatija

 

 

zamijećene su nakon

 

 

 

nekoliko godina

 

 

 

liječenja. Neke od

 

 

 

navedenih prijava su

 

 

 

bile povezane s

 

 

 

poremećajem vida.

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

disfagija

probavnog

 

konstipacija

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene vrijednosti jetrenih

 

žuči

 

proba

 

Poremećaji kože i

plavo-siva

 

kožni osip

potkožnog tkiva

diskoloracija noktiju,

 

hiperhidroza

 

usana i/ili kože,

 

 

 

zamijećena općenito uz

 

 

 

više doze i nakon više

 

 

 

godina liječenja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

retencija urina

bubrega i

 

odgoda početka mokrenja

nefrolitijaza

mokraćnog

 

hematurija

 

sustava

 

kromaturija

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

 

reakcije na

 

malaksalost

 

mjestu primjene

 

periferni edem

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s tegobama pražnjenja, uključujući retenciju urina, zabilježene su u 5% bolesnika koji su primali retigabin u skupnim podacima o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije i nije primijećena očigledna povezanost s dozom.

U skupnim podacima bolesnika koji su primali retigabin, u njih 9% zabilježeno je konfuzno stanje, halucinacije u 2% bolesnika i psihotični poremećaji u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije, a očigledna povezanost s dozom primijećena je samo za smeteno stanje.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u ispitanika iz kliničkih ispitivanja pokazali su da stopa događaja diskoloracije noktiju, usana, kože i/ili sluznice po bolesnik-godini izloženosti iznosi 3,6%. Kumulativna incidencija događaja nakon 1, 2, 3, 4 odnosno 5 godina izloženosti iznosi približno 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% odnosno 16,7%.

U približno 30-40% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom koji su bili podvrgnuti kožnom i/ili oftalmološkom pregledu pronađena je diskoloracija noktiju, usana, kože i/ili sluznice ili pigmentacija oka koja nije zahvaćala mrežnicu, dok su u približno 15-30% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom i podvrgnutih oftalmološkom pregledu pronađeni znakovi pigmentacije mrežnice. Dodatno su identificirani slučajevi stečene makulopatije viteliformnog tipa iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava.

Podaci prikupljeni od starijih bolesnika upućuju da će oni vjerojatnije iskusiti neke poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući pospanost, amneziju, poremećenu koordinaciju, vrtoglavicu, tremor, poremećaj ravnoteže, oslabljeno pamćenje i poremećaj hodanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi i znakovi

Postoje ograničena iskustva kod predoziranja retigabinom.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su predoziranja retigabinom s više od 2500 mg/dan. Uz nuspojave zabilježene pri terapijskim dozama, simptomi predoziranja retigabinom dodatno uključuju agitaciju, agresivno ponašanje i razdražljivost. Sekvele nisu zabilježene.

U ispitivanju na dobrovoljcima, kod dva ispitanika javila se srčana aritmija (srčani arest/asistola ili ventrikularna tahikardija) i to unutar 3 sata nakon primanja jednostruke doze retigabina od 900 mg. Aritmije su spontano prošle i oba dobrovoljca oporavila su se bez sekvela.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkoj indikaciji, koja obuhvaća i monitoriranje elektrokardiograma (EKG-a). Daljnji postupci zbrinjavanja trebaju biti sukladno preporukama nacionalnog centra za otrovanja na mjestima gdje on postoji.

Pokazalo se da se hemodijalizom može smanjiti koncentracija retigabina i NAMR u plazmi za oko 50%.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX21.

Mehanizam djelovanja

Kalijevi kanali su jedni od naponom reguliranih ionskih kanala koje nalazimo u živčanim stanicama i predstavljaju važnu determinantu živčane aktivnosti. In vitro ispitivanja ukazuju da retigabin primarno djeluje otvaranjem neuronskih kalijevih kanala (KCNQ2 [Kv7.2] i KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira potencijal membrane u mirovanju i regulira električnu podražljivost neurona ispod praga podražaja sprječavajući stoga početak epileptiformnih izbijanja akcijskih potencijala. Mutacije KCNQ kanala nalazimo u nekoliko nasljednih poremećaja u ljudi, uključujući epilepsiju (KCNQ2 i 3). Mehanizam djelovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro opisan, međutim druge mehanizme putem kojih retigabin može imati antiepileptogene učinke tek treba u potpunosti razjasniti.

U raznim modelima za ispitivanje napadaja, retigabin je povisio prag za induciranje napadaja maksimalnim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazao i inhibitorna svojstva u više „kindling modela“, primjerice u stanju potpuno razvijenih ponavljanih spontanih napadaja i u nekim slučajevima tijekom razvoja ponavljanih napadaja. Uz to, retigabin je bio djelotvoran u sprječavanju napadaja tijekom epileptičkih statusa u glodavaca s kobaltom induciranim epileptogenim lezijama i u inhibiranju toničkih ekstenzornih napadaja u genetski podložnih miševa. Relevantnost ovih modela za epilepsiju u ljudi, međutim, nije poznata.

Farmakodinamički učinci

Kod štakora, retigabin je produljio vrijeme spavanja koje je bilo inducirano natrijevim tiopentalom s oko 4 minute na 53 minute, a vrijeme spavanja koje je bilo inducirano s propofolom s oko 8 minuta na

12 minuta. Nije bilo učinka na vrijeme spavanja koje je bilo inducirano halotanom ili natrijevim metoheksitalom. Retigabin može produljiti vrijeme trajanja anestezije koja je inducirana nekim anesteticima (primjerice natrijevim tiopentalom).

Klinička djelotvornost dodatne terapije retigabinom kod parcijalnih napadaja

Kako bi se procijenila djelotvornost retigabina kao dodatne terapije kod parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, provedena su tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom na ukupno 1239 odrasla bolesnika. Svi bolesnici koji su uključeni u ispitivanja morali su imati napadaje koji nisu bili pod adekvatnom kontrolom s istovremenom primjenom jednog do tri antiepileptika, a više od 75% svih bolesnika uzimalo je istovremeno dva ili više antiepileptička lijeka. U svim ispitivanjima, bolesnici su imali srednje trajanje epilepsije od 22 godine, a medijan učestalosti napadaja bio je u rasponu od 8 do 12 tijekom 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba ili retigabina u dozama od 600, 900 ili 1200 mg/dan (vidjeti

Tablicu 1). Tijekom početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana, bolesnici su morali imati 4 ili više parcijalnih napadaja tijekom 28 dana. Bolesnici nisu mogli biti bez napadaja tijekom razdoblja od 21 i više dana. Razdoblje faze održavanja trajalo je 8 ili 12 tjedana.

Primarne mjere ishoda za procjenu djelotvornosti bile su:

postotak promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana od početnog razdoblja do dvostruko-slijepe faze (kombinirane faze titracije i održavanja) u sva tri ispitivanja

stopa bolesnika s odgovorom (definirano kao postotak bolesnika u kojih je došlo do ≥50% smanjenja ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana) od početnog razdoblja do faze održavanja (samo u ispitivanjima 301 i 302).

Retigabin se pokazao učinkovitim kao dodatna terapija odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima u tri klinička ispitivanja (Tablica 1). Retigabin je bio statistički značajno superiorniji od placeba za doze od 600 mg/dan (jedno ispitivanje), 900 mg/dan (dva ispitivanja) i 1200 mg/dan (dva ispitivanja).

Ispitivanja nisu bila osmišljena za procjenu određenih kombinacija antiepileptika. Posljedično tomu, djelotvornost i sigurnost retigabina kod istovremenog uzimanja s antiepilepticima koji se rjeđe koriste kao osnovna terapija, uključujući levetiracetam, u kliničkim ispitivanjima nije sa sigurnošću dokazana.

Tablica 1. Sažetak postotka promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana i stope bolesnika s odgovorom

Ispitivanje

Placebo

 

Retigabin

 

(n=populacija u dvostruko-slijepoj fazi;

 

n=populacija u fazi održavanja)

 

mg/dan

mg/dan

mg/dan

 

 

 

 

 

Ispitivanje 205 (n=396; n=303)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom (sekundarna mjera

26%

28%

41%

41%

ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 301 (n=305; n=256)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-18%

~

~

-44%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

23%

~

~

56%

 

 

 

 

 

Ispitivanje 302 (n=538; n=471)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan) %

-16%

-28%*

-40%*

~

promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

19%

39%*

47%*

~

 

 

 

 

 

* Statistički značajno, p≤0,05

 

 

 

 

~ Doza se nije ispitivala

 

 

 

 

U otvorenim ispitivanjima koja su se provela u nastavku tri placebom kontrolirana ispitivanja zadržana je perzistentnost djelotvornosti tijekom evaluacijskog razdoblja od barem 12 mjeseci (365 bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 2 godine s Lennox Gastaut sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika starosti od 2 do 18 godina s Lennox Gastaut sindromom, te u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 18 godina s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i nakon više peroralnih doza retigabin se brzo apsorbira s medijanom vrijednosti tmax općenito između 0,5 i 2 sata. Apsolutna peroralna bioraspoloživost retigabina prema intravenskoj dozi je oko 60%.

Primjena retigabina uz obrok s velikom količinom masti nije rezultirala promjenama ukupne apsorpcije retigabina, ali je hrana umanjila varijabilnost Cmax (23%) u usporedbi s ispitanicima natašte

(41%), i dovela do povećanja Cmax (38%). Ne očekuje se da bi učinak hrane na Cmax u uobičajenim kliničkim uvjetima bio klinički značajan. Trobalt se stoga može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Retigabin je približno 80% vezan na proteine plazme u koncentracijskom rasponu od 0,1 do 2 µg/ml.

Nakon intravenskog doziranja volumen distribucije retigabina u stanju dinamičke ravnoteže je 2 do 3 l/kg.

Biotransformacija

Retigabin se u ljudi ekstenzivno metabolizira. Značajan dio doze retigabina pretvara se u neaktivne N- glukuronide. Retigabin se metabolizira i u N-acetil metabolit (NAMR) koji se također kasnije glukuronidira. NAMR ima antiepileptičko djelovanje, ali je u životinjskim modelima napadaja manje potentan od retigabina.

Nema dokaza o oksidativnom metabolizmu putem citokrom P450 enzima u jetri ni za retigabin niti za NAMR. Stoga nije vjerojatno da bi istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima enzima citokrom P450 utjecala na farmakokinetiku retigabina ili NAMR-a.

Ispitivanja in vitro u kojima su se koristili ljudski mikrosomi jetre pokazala su mali ili nikakav potencijal retigabina za inhibiranje glavnih citokrom P450 izoenzima (uključujući CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Uz to, retigabin i NAMR u ljudskim primarnim hepatocitima nisu inducirali CYP1A2 ili CYP3A4/5. Stoga nije vjerojatno da bi retigabin imao utjecaja na farmakokinetiku supstrata glavnih citokrom P450 izoenzima putem inhibicijskih ili indukcijskih mehanizama.

Eliminacija

Eliminacija retigabina vrši se kombinacijom jetrenog metabolizma i bubrežnog izlučivanja. Ukupno oko 84% doze pronalazimo u urinu, uključujući N-acetil metabolit (18%), N-glukuronide izvorne djelatne tvari i N-acetil metabolita (24%), ili izvornu djelatnu tvar (36%). Samo 14% retigabina izlučuje se fecesom. Poluživot retigabina u plazmi je oko 6 do 10 sati. Ukupan klirens retigabina iz plazme nakon intravenoznog doziranja je tipično 0,4 do 0,6 l/h/kg.

Linearnost

Farmakokinetika retigabina je u principu linearna za jednostruke doze od 25 do 600 mg u zdravih dobrovoljaca te do 1200 mg na dan u bolesnika s epilepsijom bez neočekivanog nakupljanja nakon opetovane primjene.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

U ispitivanju jednokratne doze, AUC retigabina je bio povišen za oko 30% u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), te za oko 100% u dobrovoljaca s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, ali nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima i ispitanicima u završnom stadiju bolesti bubrega, AUC retigabina bio je povišen za gotovo 100% u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

U drugom ispitivanju jednokratne doze u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi (n=8), početak dijalize oko 4 sata nakon primjene jedne doze retigabina (100 mg), rezultirao je medijanom smanjenja plazmatske koncentracije retigabina od 52%, od početka pa do kraja dijalize. Postotak smanjenja koncentracije lijeka u plazmi tijekom dijalize je bio u rasponu od 34% do 60% osim u jednog ispitanika u kojeg je zabilježena redukcija od 17%.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze na dobrovoljcima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5 do 6) nisu uočene klinički značajne promjene AUC-a retigabina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC retigabina je bio povišen za oko 50% u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 7 do 9) te za oko 100% u dobrovoljaca s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova >9). Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi klirens retigabina povisivao se s povećanjem površine tijela. Međutim, ne smatra se da taj porast ima kliničko značenje, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doza prema tjelesnoj težini nisu potrebne.

Starije osobe (65 godina i starije)

U ispitivanju jednokratne doze retigabin se u starijih zdravih dobrovoljaca (od 66 do 82 godine), u usporedbi sa zdravim mlađim dobrovoljcima, izlučivao sporije što je rezultiralo višim AUC-om (oko 40 do 50%) i dužim terminalnim poluživotom (30%) (vidjeti dio 4.2).

Spol

U ispitivanju jednokratne doze rezultati su pokazali da je u mladih odraslih dobrovoljaca vrijednost Cmax retigabina bila oko 65% viša kod žena nego kod muškaraca, a u starijih dobrovoljaca (starosti od 66 do 82 godine) vrijednost Cmax retigabina bila je oko 75% viša kod žena nego kod muškaraca. Kada se vrijednost Cmax normalizirala prema tjelesnoj težini, vrijednosti su bile oko 30% više kod mlađih žena nego kod mlađih muškaraca te 40% više kod starijih žena nego kod starijih muškaraca. Međutim, prema spolu nije postojala očita razlika klirensa normaliziranog po tjelesnoj težini, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doze prema spolu nisu potrebne.

Rasa

Post-hoc analiza više ispitivanja provedenih na zdravim dobrovoljcima pokazala je smanjenje od 20% klirensa retigabina kod zdravih dobrovoljaca crne rase prema vrijednostima zabilježenim kod dobrovoljaca bijele rase. Međutim, taj se učinak ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Trobalt.

Pedijatrijska populacija

Nije se ispitivala farmakokinetika retigabina u djece mlađe od 12 godina.

U otvorenom ispitivanju farmakokinetike višestrukih doza, sigurnosti i podnošljivosti, u pet ispitanika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina s parcijalnim napadajima, utvrđeno je da je farmakokinetika retigabina u adolescenata bila u skladu s farmakokinetikom retigabina u odraslih.

Međutim, djelotvornost i sigurnost retigabina nije bila utvrđena u adolescenata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Najviše doze u ispitivanjima toksičnosti ponavljajućih doza bile su ograničene prekomjernim farmakološkim učincima retigabina (uključujući ataksiju, hipokineziju i tremor). Izloženost životinja u ispitivanjima pri razinama bez zamijećenih učinaka je općenito bila niža od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama.

U ispitivanjima na psima zabilježena je distenzija žučnog mjehura, ali bez dokaza kolestaze ili drugih znakova disfunkcije, a volumen izlučivane žuči ostao je nepromijenjen. Distenzija žučnog mjehura u pasa rezultirala je fokalnom kompresijom na jetru. Klinički nisu pronađeni znaci disfunkcije žučnog mjehura.

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala nisu pokazali posebne opasnosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Retigabin nije imao učinka na plodnost ili opću reproduktivnu funkciju.

U štakora retigabin i/ili njegovi metaboliti prelaze placentu rezultirajući sličnim tkivnim koncentracijama u tijelima majki i fetusa.

Dokazi o teratogenosti nisu utvrđeni nakon primjene retigabina kod skotnih životinja tijekom razdoblja organogeneze. U ispitivanjima peri- i postnatalnog razvoja na štakorima, retigabin se povezuje s povišenom perinatalnom smrtnošću nakon primjene tijekom skotnosti. Uz to, usporen je razvoj uplašenog odgovora na auditivni podražaj. Opisani nalazi zamijećeni su pri dozama izloženosti koje su bile niže od onih koje su klinički preporučene, a pratili su ih i toksični učinci na majku (uključujući ataksiju, hipokineziju, tremor i smanjenje dobivanja na težini). Toksična djelovanja na majku su omela ispitivanja viših doza u skotnih životinja te stoga i zaključivanje o sigurnosnim granicama za terapiju u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza.

Film ovojnica

Tablete od 200 mg: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

željezov oksid, žuti (E172) sojin lecitin

ksantanska guma

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Tablete od 200 mg:

Neprozirni blisteri od PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje sadrži 84 filmom obložene tablete, a višestruko pakiranje 168 (2 x 84) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/681/007, EU/1/11/681/008

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu

1. NAZIV LIJEKA

Trobalt 300 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 300 mg retigabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Zelene, duguljaste, filmom obložene tablete dimenzija 7,1 mm x 16 mm, s oznakom "RTG-300" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Trobalt je indiciran kao dodatna terapija parcijalnih napadaja rezistentnih na lijekove sa ili bez sekundarne generalizacije u bolesnika s epilepsijom u dobi od 18 godina ili starijih, kada su se ostale odgovarajuće kombinacije s drugim lijekovima pokazale neadekvatne ili se nisu podnosile.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Kako bi se postigao optimalan odnos djelotvornosti i podnošljivosti, Trobalt se mora titrirati prema individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Najviša ukupna dnevna početna doza je 300 mg (100 mg tri puta na dan). Nakon toga, ukupna dnevna doza povisuje se svakog tjedna za maksimalno 150 mg, prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Očekuje se da će djelotvorna doza održavanja biti između 600 mg/dan i 1200 mg/dan.

Najviša ukupna doza održavanja je 1200 mg/dan. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 1200 mg/dan nije utvrđena.

Ako bolesnici propuste uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da zadnju propuštenu dozu uzmu čim se sjete da su je propustili.

Nakon uzimanja te propuštene doze treba proći barem tri sata prije uzimanja sljedeće doze, nakon čega treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukidanje terapije lijekom Trobalt mora se učiniti postupnim smanjivanjem doze u razdoblju od najmanje 3 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (65 godina i starije)

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti retigabina u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Kod starijih bolesnika preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg/dan, te se tijekom titracijskog razdoblja prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti bolesnika treba povisiti svakog tjedna za najviše 150 mg. Ne preporučuju se doze veće od 900 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Retigabin i njegovi metaboliti prvenstveno se eliminiraju putem bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina od

50 do 80 ml/min; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze i doze održavanja lijeka Trobalt za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega na hemodijalizi moraju na dan dijalize uzeti sve tri dnevne doze prema uobičajenom rasporedu. Osim toga, preporučuje se uzimanje jedne dopunske doze neposredno nakon hemodijalize. Ako pri kraju dijalize dođe do napadaja, može se razmotriti primjena još jedne dopunske doze na početku sljedećih dijaliza.

Oštećenje jetre

Nije potrebno smanjivanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5-6; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova ≥7; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg, te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost retigabina u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Trenutno raspoloživi farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Trobalt se uzima kroz usta. Tablete se moraju uzimati svakog dana, podijeljene u tri doze. Tablete se trebaju progutati cijele, a ne smiju se žvakati, mrviti ili lomiti u dijelove.

Trobalt se može uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji oka

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije u

tkivima oka (diskoloracija) koje uključuju i promjene na mrežnici, a ponekad su, ali ne i uvijek, bile praćene promjenama pigmentacije kože, usana ili noktiju (vidjeti sljedeći odlomak i dio 4.8). Reverzibilnost pigmentacije mrežnice nakon prekida liječenja retigabinom prijavljena je u nekih ispitanika. Trenutno nije poznata dugoročna prognoza ovakvih nalaza, ali su neke od prijava bile povezane s oštećenjem vida.

Dodatno je, također identificiran različit oblik makularne abnormalnosti sa značajkama viteliformne makulopatije (vidjeti dio 4.8), najčešće dijagnosticiran optički koherentnom tomografijom (od engl. Optical coherence tomography (OCT)). Stupanj progresije viteliformne makulopatije i njen utjecaj na funkciju mrežnice, makule i na vid nije jasan. Prijavljeni su poremećaji vida (suženje vidnog polja, gubitak centralne osjetljivosti i smanjena oštrina vida).

Svim bolesnicima potrebno je provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled na početku liječenja i zatim barem svakih šest mjeseci, koji mora uključivati ispitivanje vidne oštrine, pregled slit lampom, fotografiju fundusa s dilatacijom i optički koherentnu tomografiju (OCT). Ako se zamijete promjene u pigmentaciji mrežnice, viteliformna makulopatija ili promjene vida, liječenje lijekom Trobalt treba nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene potencijalnih rizika u odnosu na korist. Ako se uzimanje lijeka nastavi, bolesnika treba pažljivo pratiti.

Poremećaji kože

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije (diskoloracija) kože, usana ili noktiju, ponekad, ali ne i uvijek, praćene pigmentnim promjenama u tkivima oka, (vidjeti prethodni odlomak i dio 4.8). U bolesnika koji razviju navedene promjene, liječenje lijekom Trobalt treba se nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene omjera rizika i koristi njegove primjene.

Retencija urina

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježena je retencija urina, dizurija i odgoda početka mokrenja, općenito unutar prvih 8 tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj retencije urina, Trobalt se mora uzimati uz mjere opreza te se preporučuje upozoriti bolesnike na mogući rizik od ovih učinaka.

QT interval

Ispitivanje srčane provodljivosti u zdravih ispitanika pokazalo je da retigabin titriran na dozu od 1200 mg/dan produljuje QT interval. Unutar tri sata od doziranja zabilježen je srednji porast individualnih korigiranih QT intervala (engl. Individual Corrected QT Interval - QTcI) do 6,7 ms (gornja granica od 95% CI u jednom smjeru 12,6 ms). Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trobalt s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao i u bolesnika kod kojih je utvrđen produljeni QT interval, bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, ventrikularnom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, kao i kod uvođenja liječenja bolesnicima u dobi od 65 godina ili starijih.

Prije započinjanja terapije lijekom Trobalt, kod navedenih bolesnika preporučuje se snimiti elektrokardiogram (EKG), a u onih s početnim korigiranim QT intervalom >440 ms treba snimiti EKG i nakon postizanja doze održavanja.

Psihijatrijski poremećaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježeni su smeteno stanje, psihotični poremećaji i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Takvi učinci općenito su zamijećeni tijekom prvih 8 tjedana liječenja i često su doveli do ukidanja liječenja kod bolesnika koji su imali navedene smetnje. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućem riziku od ovih učinaka.

Rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su kod bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanalize randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također su pokazale malo povišeni rizik od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam djelovanja ovog rizika nije poznat te raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za retigabin.

Stoga treba pratiti znakove suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika i razmotriti odgovarajuću terapiju. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Starije osobe (65 godina i starije)

Stariji bolesnici mogu imati povišeni rizik za poremećaje u središnjem živčanom sustavu, retenciju urina i fibrilaciju atrija. U toj populaciji Trobalt se mora oprezno koristiti te se preporučuje smanjenje početne doze kao i doze održavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Napadaji zbog prekida liječenja

Trobalt se mora ukidati postupno kako bi se mogućnost ponovljenih napadaja svela na najmanju moguću mjeru. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Trobalt tijekom razdoblja od najmanje 3 tjedna, osim u slučaju kada je nagli prekid nužan zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Pokazano je da retigabin može interferirati s kliničkim laboratorijskim nalazom bilirubina u serumu i urinu što može rezultirati lažno povišenim nalazima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo na odraslim osobama.

Drugi antiepileptici

Podaci in vitro ukazivali su na niski potencijal za interakciju s drugim antiepileptičkim lijekovima

(vidjeti dio 5.2). Potencijal interakcije lijekova procjenjivan je stoga temeljem skupne analize više kliničkih ispitivanja, i iako se ne smatraju jednako robusni kao ciljano kliničko ispitivanje interakcija, rezultati potvrđuju in vitro podatke.

Temeljem tih skupnih podataka, retigabin nije imao klinički značajne učinke na plazmu s koncentracijama sljedećih antiepileptika:

- karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Nadalje, temeljem skupnih podataka, nije bilo klinički značajnih djelovanja sljedećih antiepileptika na farmakokinetiku retigabina:

- lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.

Ta analiza pokazala je i da nema klinički značajnog učinka induktora (fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) na klirens retigabina.

Međutim, podaci stanja dinamičke ravnoteže od ograničenog broja bolesnika iz manjih ispitivanja faze

IIukazuju da:

-fenitoin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 35%

-karbamazepin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 33%

Interakcije s digoksinom

Podaci dobiveni iz in vitro ispitivanja pokazali su da N-acetil metabolit retigabina (NAMR) inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom ovisno o koncentraciji.

Na temelju ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena terapijskih doza retigabina (600 – 1200 mg/dan) rezultirala je manjim porastom (8-18%) AUC digoksina nakon jednokratne peroralne doze digoksina. Porast nije bio ovisan o dozi retigabina i ne smatra se klinički značajnim. Nije bilo značajne promjene Cmax digoksina. Prilagodba doze digoksina nije potrebna.

Interakcija s anesteticima

Trobalt može produljiti trajanje anestezije inducirane nekim anesteticima (na primjer natrijev tiopental; vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

Istovremena primjena etanola (1,0 g/kg) i retigabina (200 mg) u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povišenom stopom zamućenja vida. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućim utjecajima na vid ako uzimaju Trobalt salkoholom.

Oralni kontraceptivi

Pri dozama retigabina do 750 mg dnevno nije bilo klinički značajnog učinka retigabina na farmakokinetiku estrogenske (etinilestradiol) ili progesteronske (noretindron) komponente oralnih kontraceptiva. Nadalje, nije bilo klinički značajnog učinka niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku retigabina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Žene koje mogu imati djecu treba savjetovati specijalist. Kada žena planira trudnoću, potrebu za terapijom antiepilepticima treba revidirati. Treba izbjegavati nagle prekide antiepileptičke terapije kod žena s epilepsijom jer bi to moglo uzrokovati napadaje s ozbiljnim posljedicama za ženu i nerođeno dijete.

U usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%, rizik od kongenitalnih malformacija djece se kod majki koje su liječene antiepilepticima povećava 2 ili 3 puta. Najučestalije zabilježene malformacije su rascjep usana, kardiovaskularne malformacije i poremećaji neuralne cijevi. Istovremeno liječenje s više antiepileptika povezuje se s većim rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija te bi se stoga, kad god je to moguće, trebala koristiti monoterapija.

Rizici povezani s lijekom Trobalt

Nema dostatnih podataka o primjeni retigabina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su nedostatna budući da su razine koncentracija u plazmi u tim ispitivanjima bile manje od preporučenih doza kod ljudi (vidjeti dio 5.3). U razvojnom ispitivanju na štakorima u kojem su majke tijekom trudnoće tretirane retigabinom, u mladunaca je zabilježen zakašnjeli razvoj refleksnog odgovora na auditivni podražaj (vidjeti dio 5.3). Nije poznat klinički značaj tog nalaza.

Trobalt se ne preporučuje tijekom trudnoće, kao ni ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se retigabin u ljudsko mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se retagabin i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka majke. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije lijekom Trobalt treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete kao i prednosti terapije lijekom Trobalt za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka na plodnost povezanih s terapijom retigabinom. Međutim, razine koncentracije u plazmi u tim ispitivanjima bile su niže od onih koje nalazimo u ljudi pri preporučenim dozama (vidjeti dio 5.3).

Nije utvrđen učinak retigabina na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, osobito tijekom titracije (vidjeti dio 4.8), zabilježene su nuspojave poput omaglice, somnolencije, diplopije i zamućenja vida. Pri započinjanju terapije, kao i nakon svakog titracijskog koraka, preporučuje se obavijestiti bolesnike o tim rizicima te ih savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ne utvrde kako Trobalt djeluje na njih.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupnim podacima o sigurnosti iz tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana istraživanja, nuspojave su općenito bile blagog do umjerenog intenziteta, a najčešće su zabilježene tijekom prvih 8 tjedana terapije. Očigledna povezanost s dozom utvrđena je za omaglicu, pospanost, smeteno stanje, afaziju, abnormalnu koordinaciju, tremor, poremećaj ravnoteže, tegobe s pamćenjem, poremećaj hoda, zamućenje vida i konstipaciju.

Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka liječenja bile su omaglica, somnolencija, umor i konfuzno stanje.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Vrlo često:

≥1/10

Često:

≥1/100 do <1/10

Manje često:

≥1/1000 do <1/100

Rijetko:

≥1/10 000 do <1/1000

Vrlo rijetko:

<1/10 000.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne težine

 

metabolizma i

 

povećani apetit

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

konfuzno stanje

 

poremećaji

 

psihotični poremećaji

 

 

 

halucinacije

 

 

 

dezorijentiranost

 

 

 

anksioznost

 

Poremećaji

omaglica

amnezija

hipokinezija

živčanog sustava

somnolencija1

afazija

 

 

 

poteškoće s koordinacijom

 

 

 

vrtoglavica

 

 

 

parestezija

 

 

 

tremor

 

 

 

poremećaj ravnoteže

 

 

 

tegobe s pamćenjem

 

 

 

disfazija

 

 

 

dizartrija

 

 

 

poremećaji pažnje

 

 

 

poremećaji hoda

 

 

 

mioklonus

 

Poremećaji oka

pigmentne promjene

diplopija

 

 

(diskoloracija) u

zamućenje vida

 

 

tkivima oka,

stečena viteliformna

 

 

uključujući mrežnicu,

makulopatija

 

 

zamijećene su nakon

 

 

 

nekoliko godina

 

 

 

liječenja. Neke od

 

 

 

navedenih prijava su

 

 

 

bile povezane s

 

 

 

poremećajem vida.

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

disfagija

probavnog

 

konstipacija

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene vrijednosti jetrenih

 

žuči

 

proba

 

Poremećaji kože i

plavo-siva

 

kožni osip

potkožnog tkiva

diskoloracija noktiju,

 

hiperhidroza

 

usana i/ili kože,

 

 

 

zamijećena općenito uz

 

 

 

više doze i nakon više

 

 

 

godina liječenja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

retencija urina

bubrega i

 

odgoda očetka mokrenja

nefrolitijaza

mokraćnog

 

hematurija

 

sustava

 

kromaturija

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

 

reakcije na

 

malaksalost

 

mjestu primjene

 

periferni edem

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s tegobama pražnjenja, uključujući retenciju urina, zabilježene su u 5% bolesnika koji su primali retigabin u skupnim podacima o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije i nije primijećena očigledna povezanost s dozom.

U skupnim podacima bolesnika koji su primali retigabin, u njih 9% zabilježeno je konfuzno stanje, halucinacije u 2% bolesnika i psihotični poremećaji u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije, a očigledna povezanost s dozom primijećena je samo za smeteno stanje.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u ispitanika iz kliničkih ispitivanja pokazali su da stopa događaja diskoloracije noktiju, usana, kože i/ili sluznice po bolesnik-godini izloženosti iznosi 3,6%.

Kumulativna incidencija događaja nakon 1, 2, 3, 4 odnosno 5 godina izloženosti iznosi približno 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% odnosno 16,7%.

U približno 30-40% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom koji su bili podvrgnuti kožnom i/ili oftalmološkom pregledu pronađena je diskoloracija noktiju, usana, kože i/ili sluznice ili pigmentacija oka koja nije zahvaćala mrežnicu, dok su u približno 15-30% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom i podvrgnutih oftalmološkom pregledu pronađeni znakovi pigmentacije mrežnice. Dodatno su identificirani slučajevi stečene makulopatije viteliformnog tipa iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava.

Podaci prikupljeni od starijih bolesnika upućuju da će oni vjerojatnije iskusiti neke poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući pospanost, amneziju, poremećenu koordinaciju, vrtoglavicu, tremor, poremećaj ravnoteže, oslabljeno pamćenje i poremećaj hodanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi i znakovi

Postoje ograničena iskustva kod predoziranja retigabinom.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su predoziranja retigabinom s više od 2500 mg/dan. Uz nuspojave zabilježene pri terapijskim dozama, simptomi predoziranja retigabinom dodatno uključuju agitaciju, agresivno ponašanje i razdražljivost. Sekvele nisu zabilježene.

U ispitivanju na dobrovoljcima, kod dva ispitanika javila se srčana aritmija (srčani arest/asistola ili ventrikularna tahikardija) i to unutar 3 sata nakon primanja jednostruke doze retigabina od 900 mg. Aritmije su spontano prošle i oba dobrovoljca oporavila su se bez sekvela.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkoj indikaciji, koja obuhvaća i monitoriranje elektrokardiograma (EKG-a). Daljnji postupci zbrinjavanja trebaju biti sukladno preporukama nacionalnog centra za otrovanja na mjestima gdje on postoji.

Pokazalo se da se hemodijalizom može smanjiti koncentracija retigabina i NAMR u plazmi za oko 50%.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX21.

Mehanizam djelovanja

Kalijevi kanali su jedni od naponom reguliranih ionskih kanala koje nalazimo u živčanim stanicama i predstavljaju važnu determinantu živčane aktivnosti. In vitro ispitivanja ukazuju da retigabin primarno djeluje otvaranjem neuronskih kalijevih kanala (KCNQ2 [Kv7.2] i KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira potencijal membrane u mirovanju i regulira električnu podražljivost neurona ispod praga podražaja sprječavajući stoga početak epileptiformnih izbijanja akcijskih potencijala. Mutacije KCNQ kanala nalazimo u nekoliko nasljednih poremećaja u ljudi, uključujući epilepsiju (KCNQ2 i 3). Mehanizam djelovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro opisan, međutim druge mehanizme putem kojih retigabin može imati antiepileptogene učinke tek treba u potpunosti razjasniti.

U raznim modelima za ispitivanje napadaja, retigabin je povisio prag za induciranje napadaja maksimalnim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazao i inhibitorna svojstva u više „kindling modela“, primjerice u stanju potpuno razvijenih ponavljanih spontanih napadaja i u nekim slučajevima tijekom razvoja ponavljanih napadaja. Uz to, retigabin je bio djelotvoran u sprječavanju napadaja tijekom epileptičkih statusa u glodavaca s kobaltom induciranim epileptogenim lezijama i u inhibiranju toničkih ekstenzornih napadaja u genetski podložnih miševa. Relevantnost ovih modela za epilepsiju u ljudi, međutim, nije poznata.

Farmakodinamički učinci

Kod štakora, retigabin je produljio vrijeme spavanja koje je bilo inducirano natrijevim tiopentalom s oko 4 minute na 53 minute, a vrijeme spavanja koje je bilo inducirano s propofolom s oko 8 minuta na

12 minuta. Nije bilo učinka na vrijeme spavanja koje je bilo inducirano halotanom ili natrijevim metoheksitalom. Retigabin može produljiti vrijeme trajanja anestezije koja je inducirana nekim anesteticima (primjerice natrijevim tiopentalom).

Klinička djelotvornost dodatne terapije retigabinom kod parcijalnih napadaja

Kako bi se procijenila djelotvornost retigabina kao dodatne terapije kod parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, provedena su tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom na ukupno 1239 odrasla bolesnika. Svi bolesnici koji su uključeni u ispitivanja morali su imati napadaje koji nisu bili pod adekvatnom kontrolom s istovremenom primjenom jednog do tri antiepileptika, a više od 75% svih bolesnika uzimalo je istovremeno dva ili više antiepileptička lijeka. U svim ispitivanjima, bolesnici su imali srednje trajanje epilepsije od 22 godine, a medijan učestalosti napadaja bio je u rasponu od 8 do 12 tijekom 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba ili retigabina u dozama od 600, 900 ili 1200 mg/dan (vidjeti

Tablicu 1). Tijekom početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana, bolesnici su morali imati 4 ili više parcijalnih napadaja tijekom 28 dana. Bolesnici nisu mogli biti bez napadaja tijekom razdoblja od 21 i više dana. Razdoblje faze održavanja trajalo je 8 ili 12 tjedana.

Primarne mjere ishoda za procjenu djelotvornosti bile su:

-postotak promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana od početnog razdoblja do dvostruko-slijepe faze (kombinirane faze titracije i održavanja) u sva tri ispitivanja

-stopa bolesnika s odgovorom (definirano kao postotak bolesnika u kojih je došlo do ≥50% smanjenja ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana) od početnog razdoblja do faze održavanja (samo u ispitivanjima 301 i 302).

Retigabin se pokazao učinkovitim kao dodatna terapija odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima u tri klinička ispitivanja (Tablica 1). Retigabin je bio statistički značajno superiorniji od placeba za doze od 600 mg/dan (jedno ispitivanje), 900 mg/dan (dva ispitivanja) i 1200 mg/dan (dva ispitivanja).

Ispitivanja nisu bila osmišljena za procjenu određenih kombinacija antiepileptika. Posljedično tomu, djelotvornost i sigurnost retigabina kod istovremenog uzimanja s antiepilepticima koji se rjeđe koriste kao osnovna terapija, uključujući levetiracetam, u kliničkim ispitivanjima nije sa sigurnošću dokazana.

Tablica 1. Sažetak postotka promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana i stope bolesnika s odgovorom

Ispitivanje

Placebo

 

Retigabin

 

(n=populacija u dvostruko-slijepoj fazi;

 

n=populacija u fazi održavanja)

 

mg/dan

mg/dan

mg/dan

 

 

 

 

 

Ispitivanje 205 (n=396; n=303)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom (sekundarna mjera

26%

28%

41%

41%

ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 301 (n=305; n=256)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan) %

-18%

~

~

-44%*

promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

23%

~

~

56%

 

 

 

 

 

Ispitivanje 302 (n=538; n=471)

 

 

 

 

Ukupna učestalost parcijalnih napadaja (medijan)

-16%

-28%*

-40%*

~

% promjene

 

 

 

 

Stopa odgovora

19%

39%*

47%*

~

 

 

 

 

 

* Statistički značajno, p≤0,05

 

 

 

 

~ Doza se nije ispitivala

 

 

 

 

U otvorenim ispitivanjima koja su se provela u nastavku tri placebom kontrolirana ispitivanja zadržana je perzistentnost djelotvornosti tijekom evaluacijskog razdoblja od barem 12 mjeseci (365 bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 2 godine s Lennox Gastaut sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika starosti od 2 do 18 godina s Lennox Gastaut sindromom te u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 18 godina s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i nakon više peroralnih doza retigabin se brzo apsorbira s medijanom vrijednosti tmax općenito između 0,5 i 2 sata. Apsolutna peroralna bioraspoloživost retigabina prema intravenskoj dozi je oko 60%.

Primjena retigabina uz obrok s velikom količinom masti nije rezultirala promjenama ukupne apsorpcije retigabina, ali je hrana umanjila varijabilnost Cmax (23%) u usporedbi s ispitanicima natašte

(41%), i dovela do povećanja Cmax (38%). Ne očekuje se da bi učinak hrane na Cmax u uobičajenim kliničkim uvjetima bio klinički značajan. Trobalt se stoga može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Retigabin je približno 80% vezan na proteine plazme u koncentracijskom rasponu od 0,1 do 2 µg/ml.

Nakon intravenskog doziranja volumen distribucije retigabina u stanju dinamičke ravnoteže je 2 do 3 l/kg.

Biotransformacija

Retigabin se u ljudi ekstenzivno metabolizira. Značajan dio doze retigabina pretvara se u neaktivne N- glukuronide. Retigabin se metabolizira i u N-acetil metabolit (NAMR) koji se također kasnije glukuronidira. NAMR ima antiepileptičko djelovanje, ali je u životinjskim modelima napadaja manje potentan od retigabina.

Nema dokaza o oksidativnom metabolizmu putem citokrom P450 enzima u jetri ni za retigabin niti za NAMR. Stoga nije vjerojatno da bi istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima enzima citokrom P450 utjecala na farmakokinetiku retigabina ili NAMR-a.

Ispitivanja in vitro u kojima su se koristili ljudski mikrosomi jetre pokazala su mali ili nikakav potencijal retigabina za inhibiranje glavnih citokrom P450 izoenzima (uključujući CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Uz to, retigabin i NAMR u ljudskim primarnim hepatocitima nisu inducirali CYP1A2 ili CYP3A4/5. Stoga nije vjerojatno da bi retigabin imao utjecaja na farmakokinetiku supstrata glavnih citokrom P450 izoenzima putem inhibicijskih ili indukcijskih mehanizama.

Eliminacija

Eliminacija retigabina vrši se kombinacijom jetrenog metabolizma i bubrežnog izlučivanja. Ukupno oko 84% doze pronalazimo u urinu, uključujući N-acetil metabolit (18%), N-glukuronide izvorne djelatne tvari i N-acetil metabolita (24%), ili izvornu djelatnu tvar (36%). Samo 14% retigabina izlučuje se fecesom. Poluživot retigabina u plazmi je oko 6 do 10 sati. Ukupan klirens retigabina iz plazme nakon intravenoznog doziranja je tipično 0,4 do 0,6 l/h/kg.

Linearnost

Farmakokinetika retigabina je u principu linearna za jednostruke doze od 25 do 600 mg u zdravih dobrovoljaca te do 1200 mg na dan u bolesnika s epilepsijom bez neočekivanog nakupljanja nakon opetovane primjene.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

U ispitivanju jednokratne doze, AUC retigabina je bio povišen za oko 30% u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), te za oko 100% u dobrovoljaca s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima. Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, ali nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima i ispitanicima u završnom stadiju bolesti bubrega, AUC retigabina bio je povišen za gotovo 100% u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

U drugom ispitivanju jednokratne doze u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi (n=8), početak dijalize oko 4 sata nakon primjene jedne doze retigabina (100 mg), rezultirao je medijanom smanjenja plazmatske koncentracije retigabina od 52%, od početka pa do kraja dijalize. Postotak smanjenja koncentracije lijeka u plazmi tijekom dijalize je bio u rasponu od 34% do 60% osim u jednog ispitanika u kojeg je zabilježena redukcija od 17%.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze na dobrovoljcima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5 do 6) nisu uočene klinički značajne promjene AUC-a retigabina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC retigabina je bio povišen za oko 50% u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 7 do 9) te za oko 100% u dobrovoljaca s teškim oštećenjem jetre

(Child-Pugh zbroj bodova >9). Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi klirens retigabina povisivao se s povećanjem površine tijela. Međutim, ne smatra se da taj porast ima kliničko značenje, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doza prema tjelesnoj težini nisu potrebne.

Starije osobe (65 godina i starije)

U ispitivanju jednokratne doze retigabin se u starijih zdravih dobrovoljaca (od 66 do 82 godine), u usporedbi sa zdravim mlađim dobrovoljcima, izlučivao sporije što je rezultiralo višim AUC-om (oko 40 do 50%) i dužim terminalnim poluživotom (30%) (vidjeti dio 4.2).

Spol

U ispitivanju jednokratne doze rezultati su pokazali da je u mladih odraslih dobrovoljaca vrijednost Cmax retigabina bila oko 65% viša kod žena nego kod muškaraca, a u starijih dobrovoljaca (starosti od 66 do 82 godine) vrijednost Cmax retigabina bila je oko 75% viša kod žena nego kod muškaraca. Kada se vrijednost Cmax normalizirala prema tjelesnoj težini, vrijednosti su bile oko 30% više kod mlađih žena nego kod mlađih muškaraca te 40% više kod starijih žena nego kod starijih muškaraca. Međutim, prema spolu nije postojala očita razlika klirensa normaliziranog po tjelesnoj težini, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doze prema spolu nisu potrebne.

Rasa

Post-hoc analiza više ispitivanja provedenih na zdravim dobrovoljcima pokazala je smanjenje od 20% klirensa retigabina kod zdravih dobrovoljaca crne rase prema vrijednostima zabilježenim kod dobrovoljaca bijele rase. Međutim, taj se učinak ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Trobalt.

Pedijatrijska populacija

Nije se ispitivala farmakokinetika retigabina u djece mlađe od 12 godina.

U otvorenom ispitivanju farmakokinetike višestrukih doza, sigurnosti i podnošljivosti, u pet ispitanika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina s parcijalnim napadajima, utvrđeno je da je farmakokinetika retigabina u adolescenata bila u skladu s farmakokinetikom retigabina u odraslih.

Međutim, djelotvornost i sigurnost retigabina nije bila utvrđena u adolescenata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Najviše doze u ispitivanjima toksičnosti ponavljajućih doza bile su ograničene prekomjernim farmakološkim učincima retigabina (uključujući ataksiju, hipokineziju i tremor). Izloženost životinja u ispitivanjima pri razinama bez zamijećenih učinaka je općenito bila niža od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama.

U ispitivanjima na psima zabilježena je distenzija žučnog mjehura, ali bez dokaza kolestaze ili drugih znakova disfunkcije, a volumen izlučivane žuči ostao je nepromijenjen. Distenzija žučnog mjehura u pasa rezultirala je fokalnom kompresijom na jetru. Klinički nisu pronađeni znaci disfunkcije žučnog mjehura.

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala nisu pokazali posebne opasnosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Retigabin nije imao učinka na plodnost ili opću reproduktivnu funkciju.

U štakora retigabin i/ili njegovi metaboliti prelaze placentu rezultirajući sličnim tkivnim koncentracijama u tijelima majki i fetusa.

Dokazi o teratogenosti nisu utvrđeni nakon primjene retigabina kod skotnih životinja tijekom razdoblja organogeneze. U ispitivanjima peri- i postnatalnog razvoja na štakorima, retigabin se povezuje s povišenom perinatalnom smrtnošću nakon primjene tijekom skotnosti. Uz to, usporen je razvoj uplašenog odgovora na auditivni podražaj. Opisani nalazi zamijećeni su pri dozama izloženosti koje su bile niže od onih koje su klinički preporučene, a pratili su ih i toksični učinci na majku (uključujući ataksiju, hipokineziju, tremor i smanjenje dobivanja na težini). Toksična djelovanja na majku su omela ispitivanja viših doza u skotnih životinja te stoga i zaključivanje o sigurnosnim granicama za terapiju u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza.

Film ovojnica

Tablete od 300 mg: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)

sojin lecitin ksantanska guma

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Tablete od 300 mg:

Neprozirni blisteri od PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje sadrži 84 filmom obložene tableta, a višestruko pakiranje 168 (2 x 84) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/681/009, EU/1/11/681/010

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

1. NAZIV LIJEKA

Trobalt 400 mg filmom obložene tablete

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Svaka filmom obložena tableta sadrži 400 mg retigabina.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta.

Ljubičaste, duguljaste, filmom obložene tablete dimenzija 8,1 mm x 18 mm, s oznakom "RTG-400" na jednoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Trobalt je indiciran kao dodatna terapija parcijalnih napadaja rezistentnih na lijekove sa ili bez sekundarne generalizacije bolesnika s epilepsijom, u dobi od 18 godina ili starijih, kada su se ostale odgovarajuće kombinacije s drugim lijekovima pokazale neadekvatne ili se nisu podnosile.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Kako bi se postigao optimalan odnos djelotvornosti i podnošljivosti, Trobalt se mora titrirati prema individualnom terapijskom odgovoru bolesnika.

Najviša ukupna dnevna početna doza je 300 mg (100 mg tri puta na dan). Nakon toga, ukupna dnevna doza povisuje se svakog tjedna za maksimalno 150 mg, prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Očekuje se da će djelotvorna doza održavanja biti između 600 mg/dan i 1200 mg/dan.

Najviša ukupna doza održavanja je 1200 mg/dan. Sigurnost i djelotvornost doza viših od 1200 mg/dan nije utvrđena.

Ako bolesnici propuste uzeti jednu ili više doza, preporučuje se da zadnju propuštenu dozu uzmu čim se sjete da su je propustili.

Nakon uzimanja te propuštene doze treba proći barem tri sata prije uzimanja sljedeće doze, nakon čega treba nastaviti s uobičajenim rasporedom doziranja.

Ukidanje terapije lijekom Trobalt mora se učiniti postupnim smanjivanjem doze u razdoblju od najmanje 3 tjedna (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (65 godina i starije)

Postoje samo ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti retigabina u bolesnika u dobi od 65 godina i starijih. Kod starijih bolesnika preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg/dan, te se tijekom titracijskog razdoblja prema individualnom terapijskom odgovoru i podnošljivosti bolesnika treba povisiti svakog tjedna za najviše 150 mg. Ne preporučuju se doze veće od 900 mg/dan (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Retigabin i njegovi metaboliti prvenstveno se eliminiraju putem bubrega.

Nije potrebno prilagođavanje doze kod bolesnika s blagim oštećenjima bubrega (klirens kreatinina od 50 do 80 ml/min; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze i doze održavanja lijeka Trobalt za 50%. Ukupna dnevna početna doza je 150 mg te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Bolesnici u završnom stadiju bolesti bubrega na hemodijalizi moraju na dan dijalize uzeti sve tri dnevne doze prema uobičajenom rasporedu. Osim toga, preporučuje se uzimanje jedne dopunske doze neposredno nakon hemodijalize. Ako pri kraju dijalize dođe do napadaja, može se razmotriti primjena još jedne dopunske doze na početku sljedećih dijaliza.

Oštećenje jetre

Nije potrebno smanjivanje doze u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 5-6; vidjeti dio 5.2).

U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova ≥7; vidjeti dio 5.2) preporučuje se smanjenje početne doze lijeka Trobalt kao i smanjenje doze održavanja za 50%.

Ukupna dnevna početna doza je 150 mg, te se tijekom titracijskog razdoblja preporučuje ukupnu dnevnu dozu povisiti svakog tjedna za 50 mg, do najviše ukupne doze od 600 mg/dan.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost retigabina u djece mlađe od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Trenutno raspoloživi farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Trobalt se se uzima kroz usta. Tablete se moraju uzimati svakog dana, podijeljene u tri doze. Tablete se trebaju progutati cijele, a ne smiju se žvakati, mrviti ili lomiti u dijelove.

Trobalt se može uzeti s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2).

4.3 Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Poremećaji oka

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije u tkivima oka (diskoloracija) koje uključuju i promjene na mrežnici, a ponekad su, ali ne i uvijek, bile praćene promjenama pigmentacije kože, usana ili noktiju (vidjeti sljedeći odlomak i dio 4.8). Reverzibilnost pigmentacije mrežnice nakon prekida liječenja retigabinom prijavljena je u nekih ispitanika. Trenutno nije poznata dugoročna prognoza ovakvih nalaza, ali su neke od prijava bile povezane s oštećenjem vida.

Dodatno je, također identificiran različit oblik makularne abnormalnosti sa značajkama viteliformne makulopatije (vidjeti dio 4.8), najčešće dijagnosticiran optički koherentnom tomografijom (od engl.

Optical coherence tomography (OCT)). Stupanj progresije viteliformne makulopatije i njen utjecaj na funkciju mrežnice, makule i na vid nije jasan. Prijavljeni su poremećaji vida (suženje vidnog polja, gubitak centralne osjetljivosti i smanjena oštrina vida).

Svim bolesnicima potrebno je provesti sveobuhvatan oftalmološki pregled na početku liječenja i zatim barem svakih šest mjeseci, koji mora uključivati ispitivanje vidne oštrine, pregled slit lampom, fotografiju fundusa s dilatacijom i optički koherentnu tomografiju (OCT) makule. Ako se zamijete promjene u pigmentaciji mrežnice, viteliformna makulopatija ili promjene vida, liječenje lijekom Trobalt treba nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene potencijalnih rizika u odnosu na korist. Ako se uzimanje lijeka nastavi, bolesnika treba pažljivo pratiti.

Poremećaji kože

Tijekom dugoročnih kliničkih ispitivanja s retigabinom prijavljene su promjene pigmentacije (diskoloracija) kože, usana ili noktiju, ponekad, ali ne i uvijek, praćene pigmentnim promjenama u tkivima oka, (vidjeti prethodni odlomak i dio 4.8). U bolesnika koji razviju navedene promjene, liječenje lijekom Trobalt treba se nastaviti tek nakon pažljive ponovne procjene omjera rizika i koristi njegove primjene.

Retencija urina

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježena je retencija urina, dizurija i odgoda početka mokrenja, općenito unutar prvih 8 tjedana liječenja (vidjeti dio 4.8). U bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj retencije urina, Trobalt se mora uzimati uz mjere opreza te se preporučuje upozoriti bolesnike na mogući rizik od ovih učinaka.

QT interval

Ispitivanje srčane provodljivosti u zdravih ispitanika pokazalo je da retigabin titriran na dozu od 1200 mg/dan produljuje QT interval. Unutar tri sata od doziranja zabilježen je srednji porast individualnih korigiranih QT intervala (engl. Individual Corrected QT Interval - QTcI) do 6,7 ms (gornja granica od 95% CI u jednom smjeru 12,6 ms). Potreban je oprez kod propisivanja lijeka Trobalt s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval, kao i u bolesnika kod kojih je utvrđen produljeni QT interval, bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, ventrikularnom hipertrofijom, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom, kao i kod uvođenja liječenja bolesnicima u dobi od 65 godina ili starijih.

Prije započinjanja terapije lijekom Trobalt, kod navedenih bolesnika preporučuje se snimiti elektrokardiogram (EKG), a u onih s početnim korigiranim QT intervalom >440 ms treba snimiti EKG i nakon postizanja doze održavanja.

Psihijatrijski poremećaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima retigabina zabilježeni su smeteno stanje, psihotični poremećaji i halucinacije (vidjeti dio 4.8). Takvi učinci općenito su zamijećeni tijekom prvih 8 tjedana

liječenja i često su doveli do ukidanja liječenja kod bolesnika koji su imali navedene smetnje. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućem riziku od ovih učinaka.

Rizik od samoubojstva

Suicidalne ideje i ponašanje zabilježeni su kod bolesnika liječenih antiepilepticima u nekoliko indikacija. Metaanalize randomiziranih ispitivanja antiepileptika kontroliranih placebom također su pokazale malo povišeni rizik od suicidalnih misli i ponašanja. Mehanizam djelovanja ovog rizika nije poznat te raspoloživi podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika za retigabin.

Stoga treba pratiti znakove suicidalnih misli i ponašanja u bolesnika i razmotriti odgovarajuću terapiju. Bolesnike (i njegovatelje bolesnika) treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako se pojave znakovi suicidalnih misli ili ponašanja.

Starije osobe (65 godina i starije)

Stariji bolesnici mogu imati povišeni rizik za poremećaje u središnjem živčanom sustavu, retenciju urina i fibrilaciju atrija. U toj populaciji Trobalt se mora oprezno koristiti te se preporučuje smanjenje početne doze kao i doze održavanja (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Napadaji zbog prekida liječenja

Trobalt se mora ukidati postupno kako bi se mogućnost ponovljenih napadaja svela na najmanju moguću mjeru. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Trobalt tijekom razdoblja od najmanje 3 tjedna, osim u slučaju kada je nagli prekid nužan zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 4.2).

Laboratorijske pretrage

Pokazano je da retigabin može interferirati s kliničkim laboratorijskim nalazom bilirubina u serumu i urinu što može rezultirati lažno povišenim nalazima.

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Ispitivanja interakcija s drugim lijekovima provedena su samo na odraslim osobama.

Drugi antiepileptici

Podaci in vitro ukazivali su na niski potencijal za interakciju s drugim antiepileptičkim lijekovima

(vidjeti dio 5.2). Potencijal interakcije lijekova procjenjivan je stoga temeljem skupne analize više kliničkih ispitivanja, i iako se ne smatraju jednako robusni kao ciljano kliničko ispitivanje interakcija, rezultati potvrđuju in vitro podatke.

Temeljem tih skupnih podataka, retigabin nije imao klinički značajne učinke na plazmu s koncentracijama sljedećih antiepileptika:

- karbamazepin, klobazam, klonazepam, gabapentin, lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin, pregabalin, topiramat, valproat, zonisamid.

Nadalje, temeljem skupnih podataka, nije bilo klinički značajnih djelovanja sljedećih antiepileptika na farmakokinetiku retigabina:

- lamotrigin, levetiracetam, okskarbazepin, topiramat, valproat.

Ta analiza pokazala je i da nema klinički značajnog učinka induktora (fenitoin, karbamazepin i fenobarbital) na klirens retigabina.

Međutim, podaci stanja dinamičke ravnoteže od ograničenog broja bolesnika iz manjih ispitivanja faze

IIukazuju da:

-fenitoin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 35%

-karbamazepin može smanjiti sistemsku izloženost retigabinu za 33%

Interakcije s digoksinom

Podaci dobiveni iz in vitro ispitivanja pokazali su da N-acetil metabolit retigabina (NAMR) inhibira prijenos digoksina posredovan P-glikoproteinom ovisno o koncentraciji.

Na temelju ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, primjena terapijskih doza retigabina (600 – 1200 mg/dan) rezultirala je manjim porastom (8-18%) AUC digoksina nakon jednokratne peroralne doze digoksina. Porast nije bio ovisan o dozi retigabina i ne smatra se klinički značajnim. Nije bilo značajne promjene Cmax digoksina. Prilagodba doze digoksina nije potrebna.

Interakcija s anesteticima

Trobalt može produljiti trajanje anestezije inducirane nekim anesteticima (na primjer natrijev tiopental; vidjeti dio 5.1).

Interakcija s alkoholom

Istovremena primjena etanola (1,0 g/kg) i retigabina (200 mg) u zdravih dobrovoljaca rezultirala je povišenom stopom zamućenja vida. Preporučuje se savjetovati bolesnike o mogućim utjecajima na vid ako uzimaju Trobalt s alkoholom.

Oralni kontraceptivi

Pri dozama retigabina do 750 mg dnevno nije bilo klinički značajnog učinka retigabina na farmakokinetiku estrogenske (etinilestradiol) ili progesteronske (noretindron) komponente oralnih kontraceptiva. Nadalje, nije bilo klinički značajnog učinka niskodoznih kombiniranih oralnih kontraceptiva na farmakokinetiku retigabina.

4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Opći rizik povezan s antiepilepticima

Žene koje mogu imati djecu treba savjetovati specijalist. Kada žena planira trudnoću, potrebu za terapijom antiepilepticima treba revidirati. Treba izbjegavati nagle prekide antiepileptičke terapije kod žena s epilepsijom jer bi to moglo uzrokovati napadaje s ozbiljnim posljedicama za ženu i nerođeno dijete.

U usporedbi s očekivanom incidencijom u općoj populaciji od oko 3%, rizik od kongenitalnih malformacija djece se kod majki koje su liječene antiepilepticima povećava 2 ili 3 puta. Najučestalije zabilježene malformacije su rascjep usana, kardiovaskularne malformacije i poremećaji neuralne cijevi. Istovremeno liječenje s više antiepileptika povezuje se s većim rizikom kongenitalnih malformacija nego monoterapija te bi se stoga, kad god je to moguće, trebala koristiti monoterapija.

Rizici povezani s lijekom Trobalt

Nema dostatnih podataka o primjeni retigabina u trudnica. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja su nedostatna budući da su razine koncentracija u plazmi u tim ispitivanjima bile manje od preporučenih doza kod ljudi (vidjeti dio 5.3). U razvojnom ispitivanju na štakorima u kojem su majke tijekom trudnoće tretirane retigabinom, u mladunaca je zabilježen zakašnjeli razvoj refleksnog odgovora na auditivni podražaj (vidjeti dio 5.3). Nije poznat klinički značaj tog nalaza.

Trobalt se ne preporučuje tijekom trudnoće, kao ni ženama u reproduktivnoj dobi koje ne koriste kontracepcijska sredstva.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se retigabin u ljudsko mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se retagabin i/ili njegovi metaboliti izlučuju putem mlijeka majke. Odluku o nastavku/prekidu dojenja ili nastavku/prekidu terapije lijekom Trobalt treba donijeti uzimajući u obzir prednosti dojenja za dijete kao i prednosti terapije lijekom Trobalt za majku.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama nije bilo učinaka na plodnost povezanih s terapijom retigabinom. Međutim, razine koncentracije u plazmi u tim ispitivanjima bile su niže od onih koje nalazimo u ljudi pri preporučenim dozama (vidjeti dio 5.3).

Nije utvrđen učinak retigabina na plodnost u ljudi.

4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, osobito tijekom titracije (vidjeti dio 4.8), zabilježene su nuspojave poput omaglice, somnolencije, diplopije i zamućenja vida. Pri započinjanju terapije, kao i nakon svakog titracijskog koraka, preporučuje se obavijestiti bolesnike o tim rizicima te ih savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok ne utvrde kako Trobalt djeluje na njih.

4.8 Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

U skupnim podacima o sigurnosti iz tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana istraživanja, nuspojave su općenito bile blagog do umjerenog intenziteta, a najčešće su zabilježene tijekom prvih 8 tjedana terapije. Očigledna povezanost s dozom utvrđena je za omaglicu, pospanost, smeteno stanje, afaziju, abnormalnu koordinaciju, tremor, poremećaj ravnoteže, tegobe s pamćenjem, poremećaj hoda, zamućenje vida i konstipaciju.

Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka liječenja bile su omaglica, somnolencija, umor i konfuzno stanje.

Tablični prikaz nuspojava

Sljedeće dogovorene vrijednosti su korištene za klasifikaciju učestalosti nuspojava:

Vrlo često:

≥1/10

Često:

≥1/100 do <1/10

Manje često:

≥1/1000 do <1/100

Rijetko:

≥1/10 000 do <1/1000

Vrlo rijetko:

<1/10 000.

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene prema ozbiljnosti.

Klasifikacija

Vrlo često

Često

Manje često

organskog

 

 

 

sustava

 

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

povećanje tjelesne težine

 

metabolizma i

 

povećani apetit

 

prehrane

 

 

 

 

 

 

 

Psihijatrijski

 

konfuzno stanje psihotični

 

poremećaji

 

poremećaji halucinacije

 

 

 

dezorijentiranost

 

 

 

anksioznost

 

 

 

 

 

Poremećaji

omaglica

amnezija

hipokinezija

živčanog sustava

somnolencija1

afazija

 

 

 

aoteškoće s koordinacijom

 

 

 

vrtoglavica

 

 

 

parestezija

 

 

 

tremor

 

 

 

poremećaj ravnoteže

 

 

 

tegobe s pamćenjem

 

 

 

disfazija

 

 

 

dizartrija

 

 

 

poremećaji pažnje

 

 

 

poremećaji hoda

 

 

 

mioklonus

 

Poremećaji oka

pigmentne promjene

diplopija

 

 

(diskoloracija) u

zamućenje vida

 

 

tkivima oka,

stečena viteliformna

 

 

uključujući mrežnicu,

makulopatija

 

 

zamijećene su nakon

 

 

 

nekoliko godina

 

 

 

liječenja. Neke od

 

 

 

navedenih prijava su

 

 

 

bile povezane s

 

 

 

poremećajem vida.

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

mučnina

disfagija

probavnog

 

konstipacija

 

sustava

 

dispepsija

 

 

 

suha usta

 

Poremećaji jetre i

 

povišene vrijednosti jetrenih

 

žuči

 

proba

 

Poremećaji kože i

plavo-siva

 

kožni osip

potkožnog tkiva

diskoloracija noktiju,

 

hiperhidroza

 

usana i/ili kože,

 

 

 

zamijećena općenito uz

 

 

 

više doze i nakon više

 

 

 

godina liječenja

 

 

 

 

 

 

Poremećaji

 

dizurija

retencija urina

bubrega i

 

odgoda početka mokrenju

nefrolitijaza

mokraćnog

 

hematurija

 

sustava

 

kromaturija

 

Opći poremećaji i

umor

astenija

 

reakcije na

 

malaksalost

 

mjestu primjene

 

periferni edem

 

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane s tegobama pražnjenja, uključujući retenciju urina, zabilježene su u 5% bolesnika koji su primali retigabin u skupnim podacima o sigurnosti (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije i nije primijećena očigledna povezanost s dozom.

U skupnim podacima bolesnika koji su primali retigabin, u njih 9% zabilježeno je konfuzno stanje, halucinacije u 2% bolesnika i psihotični poremećaji u 1% bolesnika (vidjeti dio 4.4). Većina ih je zabilježena tijekom prvih 8 tjedana terapije, a očigledna povezanost s dozom primijećena je samo za smeteno stanje.

Podaci o štetnim događajima prikupljeni u ispitanika iz kliničkih ispitivanja pokazali su da stopa događaja diskoloracije noktiju, usana, kože i/ili sluznice po bolesnik-godini izloženosti iznosi 3,6%. Kumulativna incidencija događaja nakon 1, 2, 3, 4 odnosno 5 godina izloženosti iznosi približno 1%, 1,8%, 4,4%, 10,2% odnosno 16,7%.

U približno 30-40% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom koji su bili podvrgnuti kožnom i/ili oftalmološkom pregledu pronađena je diskoloracija noktiju, usana, kože i/ili sluznice ili pigmentacija oka koja nije zahvaćala mrežnicu, dok su u približno 15-30% ispitanika iz kliničkih ispitivanja liječenih retigabinom i podvrgnutih oftalmološkom pregledu pronađeni znakovi pigmentacije mrežnice. Dodatno su identificirani slučajevi stečene makulopatije viteliformnog tipa iz kliničkih ispitivanja i iz spontanih prijava.

Podaci prikupljeni od starijih bolesnika upućuju da će oni vjerojatnije iskusiti neke poremećaje središnjeg živčanog sustava, uključujući pospanost, amneziju, poremećenu koordinaciju, vrtoglavicu, tremor, poremećaj ravnoteže, oslabljeno pamćenje i poremećaj hodanja.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u Dodatku V.

4.9 Predoziranje

Simptomi i znakovi

Postoje ograničena iskustva kod predoziranja retigabinom.

Tijekom kliničkih ispitivanja zabilježena su predoziranja retigabinom s više od 2500 mg/dan. Uz nuspojave zabilježene pri terapijskim dozama, simptomi predoziranja retigabinom dodatno uključuju agitaciju, agresivno ponašanje i razdražljivost. Sekvele nisu zabilježene.

U ispitivanju na dobrovoljcima, kod dva ispitanika javila se srčana aritmija (srčani arest/asistola ili ventrikularna tahikardija) i to unutar 3 sata nakon primanja jednostruke doze retigabina od 900 mg. Aritmije su spontano prošle i oba dobrovoljca oporavila su se bez sekvela.

Zbrinjavanje

U slučaju predoziranja preporučuje se primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju prema kliničkoj indikaciji, koja obuhvaća i monitoriranje elektrokardiograma (EKG-a). Daljnji postupci zbrinjavanja trebaju biti sukladno preporukama nacionalnog centra za otrovanja na mjestima gdje on postoji.

Pokazalo se da se hemodijalizom može smanjiti koncentracija retigabina i NAMR u plazmi za oko 50%.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: antiepileptici, ostali antiepileptici, ATK oznaka: N03AX21.

Mehanizam djelovanja

Kalijevi kanali su jedni od naponom reguliranih ionskih kanala koje nalazimo u živčanim stanicama i predstavljaju važnu determinantu živčane aktivnosti. In vitro ispitivanja ukazuju da retigabin primarno djeluje otvaranjem neuronskih kalijevih kanala (KCNQ2 [Kv7.2] i KCNQ3 [Kv7.3]). To stabilizira potencijal membrane u mirovanju i regulira električnu podražljivost neurona ispod praga podražaja sprječavajući stoga početak epileptiformnih izbijanja akcijskih potencijala. Mutacije KCNQ kanala nalazimo u nekoliko nasljednih poremećaja u ljudi, uključujući epilepsiju (KCNQ2 i 3). Mehanizam djelovanja retigabina na kalijeve kanale je dobro opisan, međutim druge mehanizme putem kojih retigabin može imati antiepileptogene učinke tek treba u potpunosti razjasniti.

U raznim modelima za ispitivanje napadaja, retigabin je povisio prag za induciranje napadaja maksimalnim elektrošokom, pentilentetrazolom, pikrotoksinom i N-metil-D-aspartatom (NMDA). Retigabin je pokazao i inhibitorna svojstva u više „kindling modela“, primjerice u stanju potpuno razvijenih ponavljanih spontanih napadaja i u nekim slučajevima tijekom razvoja ponavljanih napadaja. Uz to, retigabin je bio djelotvoran u sprječavanju napadaja tijekom epileptičkih statusa u glodavaca s kobaltom induciranim epileptogenim lezijama i u inhibiranju toničkih ekstenzornih napadaja u genetski podložnih miševa. Relevantnost ovih modela za epilepsiju u ljudi, međutim, nije poznata.

Farmakodinamički učinci

Kod štakora, retigabin je produljio vrijeme spavanja koje je bilo inducirano natrijevim tiopentalom s oko 4 minute na 53 minute, a vrijeme spavanja koje je bilo inducirano s propofolom s oko 8 minuta na

12 minuta. Nije bilo učinka na vrijeme spavanja koje je bilo inducirano halotanom ili natrijevim metoheksitalom. Retigabin može produljiti vrijeme trajanja anestezije koja je inducirana nekim anesteticima (primjerice natrijevim tiopentalom).

Klinička djelotvornost dodatne terapije retigabinom kod parcijalnih napadaja

Kako bi se procijenila djelotvornost retigabina kao dodatne terapije kod parcijalnih napadaja s ili bez sekundarne generalizacije, provedena su tri multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja kontrolirana placebom na ukupno 1239 odrasla bolesnika. Svi bolesnici koji su uključeni u ispitivanja morali su imati napadaje koji nisu bili pod adekvatnom kontrolom s istovremenom primjenom jednog do tri antiepileptika, a više od 75% svih bolesnika uzimalo je istovremeno dva ili više antiepileptička lijeka. U svim ispitivanjima, bolesnici su imali srednje trajanje epilepsije od 22 godine, a medijan učestalosti napadaja bio je u rasponu od 8 do 12 tijekom 28 dana. Bolesnici su bili randomizirani za primanje placeba ili retigabina u dozama od 600, 900 ili 1200 mg/dan (vidjeti

Tablicu 1). Tijekom početnog razdoblja u trajanju od 8 tjedana, bolesnici su morali imati 4 ili više parcijalnih napadaja tijekom 28 dana. Bolesnici nisu mogli biti bez napadaja tijekom razdoblja od 21 i više dana. Razdoblje faze održavanja trajalo je 8 ili 12 tjedana.

Primarne mjere ishoda za procjenu djelotvornosti bile su:

-postotak promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana od početnog razdoblja do dvostruko-slijepe faze (kombinirane faze titracije i održavanja) u sva tri ispitivanja

-stopa bolesnika s odgovorom (definirano kao postotak bolesnika u kojih je došlo do ≥50% smanjenja ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana) od početnog razdoblja do faze održavanja (samo u ispitivanjima 301 i 302).

Retigabin se pokazao učinkovitim kao dodatna terapija odraslih bolesnika s parcijalnim napadajima u tri klinička ispitivanja (Tablica 1). Retigabin je bio statistički značajno superiorniji od placeba za doze od 600 mg/dan (jedno ispitivanje), 900 mg/dan (dva ispitivanja) i 1200 mg/dan (dva ispitivanja).

Ispitivanja nisu bila osmišljena za procjenu određenih kombinacija antiepileptika. Posljedično tomu, djelotvornost i sigurnost retigabina kod istovremenog uzimanja s antiepilepticima koji se rjeđe koriste kao osnovna terapija, uključujući levetiracetam, u kliničkim ispitivanjima nije sa sigurnošću dokazana.

Tablica 1. Sažetak postotka promjene ukupnog broja parcijalnih napadaja tijekom 28 dana i stope bolesnika s odgovorom

Ispitivanje

Placebo

 

Retigabin

 

(n=populacija u dvostruko-slijepoj fazi;

 

n=populacija u fazi održavanja)

 

mg/dan

mg/dan

mg/dan

 

 

 

 

 

Ispitivanje 205 (n=396; n=303)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-13%

-23%

-29%*

-35%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom (sekundarna mjera

26%

28%

41%

41%

ishoda)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ispitivanje 301 (n=305; n=256)

 

 

 

 

Ukupni broj parcijalnih napadaja (medijan)

-18%

~

~

-44%*

% promjene

 

 

 

 

Stopa bolesnika s odgovorom

23%

~

~

56%

 

 

 

 

 

Ispitivanje 302 (n=538; n=471)

 

 

 

 

Ukupna učestalost parcijalnih napadaja (medijan)

-16%

-28%*

-40%*

~

% promjene

 

 

 

 

Stopa odgovora

19%

39%*

47%*

~

 

 

 

 

 

* Statistički značajno, p≤0,05

 

 

 

 

~ Doza se nije ispitivala

 

 

 

 

U otvorenim ispitivanjima koja su se provela u nastavku tri placebom kontrolirana ispitivanja zadržana je perzistentnost djelotvornosti tijekom evaluacijskog razdoblja od barem 12 mjeseci (365 bolesnika).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 2 godine s Lennox Gastaut sindromom (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Trobalt u pedijatrisjkih bolesnika starosti od 2 do 18 godina s Lennox Gastaut sindromom te u pedijatrijskih bolesnika od 0 do 18 godina s parcijalnim napadajima (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon jedne i nakon više peroralnih doza retigabin se brzo apsorbira s medijanom vrijednosti tmax općenito između 0,5 i 2 sata. Apsolutna peroralna bioraspoloživost retigabina prema intravenskoj dozi je oko 60%.

Primjena retigabina uz obrok s velikom količinom masti nije rezultirala promjenama ukupne apsorpcije retigabina, ali je hrana umanjila varijabilnost Cmax (23%) u usporedbi s ispitanicima natašte

(41%), i dovela do povećanja Cmax (38%). Ne očekuje se da bi učinak hrane na Cmax u uobičajenim kliničkim uvjetima bio klinički značajan. Trobalt se stoga može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Retigabin je približno 80% vezan na proteine plazme u koncentracijskom rasponu od 0,1 do 2 µg/ml.

Nakon intravenskog doziranja volumen distribucije retigabina u stanju dinamičke ravnoteže je 2 do 3 l/kg.

Biotransformacija

Retigabin se u ljudi ekstenzivno metabolizira. Značajan dio doze retigabina pretvara se u neaktivne N- glukuronide. Retigabin se metabolizira i u N-acetil metabolit (NAMR) koji se također kasnije glukuronidira. NAMR ima antiepileptičko djelovanje, ali je u životinjskim modelima napadaja manje potentan od retigabina.

Nema dokaza o oksidativnom metabolizmu putem citokrom P450 enzima u jetri ni za retigabin niti za NAMR. Stoga nije vjerojatno da bi istovremena primjena s inhibitorima ili induktorima enzima citokrom P450 utjecala na farmakokinetiku retigabina ili NAMR-a.

Ispitivanja in vitro u kojima su se koristili ljudski mikrosomi jetre pokazala su mali ili nikakav potencijal retigabina za inhibiranje glavnih citokrom P450 izoenzima (uključujući CYP1A2, CYP2A6,

CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). Uz to, retigabin i NAMR u ljudskim primarnim hepatocitima nisu inducirali CYP1A2 ili CYP3A4/5. Stoga nije vjerojatno da bi retigabin imao utjecaja na farmakokinetiku supstrata glavnih citokrom P450 izoenzima putem inhibicijskih ili indukcijskih mehanizama.

Eliminacija

Eliminacija retigabina vrši se kombinacijom jetrenog metabolizma i bubrežnog izlučivanja. Ukupno oko 84% doze pronalazimo u urinu, uključujući N-acetil metabolit (18%), N-glukuronide izvorne djelatne tvari i N-acetil metabolita (24%), ili izvornu djelatnu tvar (36%). Samo 14% retigabina izlučuje se fecesom. Poluživot retigabina u plazmi je oko 6 do 10 sati. Ukupan klirens retigabina iz plazme nakon intravenoznog doziranja je tipično 0,4 do 0,6 l/h/kg.

Linearnost

Farmakokinetika retigabina je u principu linearna za jednostruke doze od 25 do 600 mg u zdravih dobrovoljaca te do 1200 mg na dan u bolesnika s epilepsijom bez neočekivanog nakupljanja nakon opetovane primjene.

Posebne populacije bolesnika

Oštećenje bubrega

U ispitivanju jednokratne doze, AUC retigabina je bio povišen za oko 30% u dobrovoljaca s blagim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 50 do 80 ml/min), te za oko 100% u dobrovoljaca s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <50 ml/min) u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima.

Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, ali nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanju jednokratne doze na zdravim dobrovoljcima i ispitanicima u završnom stadiju bolesti bubrega, AUC retigabina bio je povišen za gotovo 100% u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce.

U drugom ispitivanju jednokratne doze u ispitanika u završnom stadiju bolesti bubrega na kroničnoj hemodijalizi (n=8), početak dijalize oko 4 sata nakon primjene jedne doze retigabina (100 mg), rezultirao je medijanom smanjenja plazmatske koncentracije retigabina od 52%, od početka pa do kraja dijalize. Postotak smanjenja koncentracije lijeka u plazmi tijekom dijalize je bio u rasponu od 34% do 60% osim u jednog ispitanika u kojeg je zabilježena redukcija od 17%.

Oštećenje jetre

U ispitivanju jednokratne doze na dobrovoljcima s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova

5 do 6) nisu uočene klinički značajne promjene AUC-a retigabina. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, AUC retigabina je bio povišen za oko 50% u dobrovoljaca s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh zbroj bodova 7 do 9) te za oko 100% u dobrovoljaca s teškim oštećenjem jetre

(Child-Pugh zbroj bodova >9). Preporučuje se prilagodba doze lijeka Trobalt u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (vidjeti dio 4.2).

Tjelesna težina

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi klirens retigabina povisivao se s povećanjem površine tijela. Međutim, ne smatra se da taj porast ima kliničko značenje, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doza prema tjelesnoj težini nisu potrebne.

Starije osobe (65 godina i starije)

U ispitivanju jednokratne doze retigabin se u starijih zdravih dobrovoljaca (od 66 do 82 godine), u usporedbi sa zdravim mlađim dobrovoljcima, izlučivao sporije što je rezultiralo višim AUC-om (oko 40 do 50%) i dužim terminalnim poluvijekom (30%) (vidjeti dio 4.2).

Spol

U ispitivanju jednokratne doze rezultati su pokazali da je u mladih odraslih dobrovoljaca vrijednost Cmax retigabina bila oko 65% viša kod žena nego kod muškaraca, a u starijih dobrovoljaca (starosti od 66 do 82 godine) vrijednost Cmax retigabina bila je oko 75% viša kod žena nego kod muškaraca. Kada se vrijednost Cmax normalizirala prema tjelesnoj težini, vrijednosti su bile oko 30% više kod mlađih žena nego kod mlađih muškaraca te 40% više kod starijih žena nego kod starijih muškaraca. Međutim, prema spolu nije postojala očita razlika klirensa normaliziranog po tjelesnoj težini, a kako se retigabin titrira prema individualnom odgovoru i podnošljivosti bolesnika, prilagodbe doze prema spolu nisu potrebne.

Rasa

Post-hoc analiza više ispitivanja provedenih na zdravim dobrovoljcima pokazala je smanjenje od 20% klirensa retigabina kod zdravih dobrovoljaca crne rase prema vrijednostima zabilježenim kod dobrovoljaca bijele rase. Međutim, taj se učinak ne smatra klinički značajnim te se stoga ne preporučuje prilagodba doze lijeka Trobalt.

Pedijatrijska populacija

Nije se ispitivala farmakokinetika retigabina u djece mlađe od 12 godina.

U otvorenom ispitivanju farmakokinetike višestrukih doza, sigurnosti i podnošljivosti, u pet ispitanika u dobi od 12 godina do manje od 18 godina s parcijalnim napadajima, utvrđeno je da je farmakokinetika retigabina u adolescenata bila u skladu s farmakokinetikom retigabina u odraslih.

Međutim, djelotvornost i sigurnost retigabina nije bila utvrđena u adolescenata.

5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Najviše doze u ispitivanjima toksičnosti ponavljajućih doza bile su ograničene prekomjernim farmakološkim učincima retigabina (uključujući ataksiju, hipokineziju i tremor). Izloženost životinja u ispitivanjima pri razinama bez zamijećenih učinaka je općenito bila niža od one koja se postiže kod ljudi pri preporučenim kliničkim dozama.

U ispitivanjima na psima zabilježena je distenzija žučnog mjehura, ali bez dokaza kolestaze ili drugih znakova disfunkcije, a volumen izlučivane žuči ostao je nepromijenjen. Distenzija žučnog mjehura u pasa rezultirala je fokalnom kompresijom na jetru. Klinički nisu pronađeni znaci disfunkcije žučnog mjehura.

Neklinički podaci temeljeni na ispitivanjima genotoksičnosti ili kancerogenog potencijala nisu pokazali posebne opasnosti za ljude.

Reproduktivna toksikologija

Retigabin nije imao učinka na plodnost ili opću reproduktivnu funkciju.

U štakora retigabin i/ili njegovi metaboliti prelaze placentu rezultirajući sličnim tkivnim koncentracijama u tijelima majki i fetusa.

Dokazi o teratogenosti nisu utvrđeni nakon primjene retigabina kod skotnih životinja tijekom razdoblja organogeneze. U ispitivanjima peri- i postnatalnog razvoja na štakorima, retigabin se povezuje s povišenom perinatalnom smrtnošću nakon primjene tijekom skotnosti. Uz to, usporen je razvoj uplašenog odgovora na auditivni podražaj. Opisani nalazi zamijećeni su pri dozama izloženosti koje su bile niže od onih koje su klinički preporučene, a pratili su ih i toksični učinci na majku (uključujući ataksiju, hipokineziju, tremor i smanjenje dobivanja na težini). Toksična djelovanja na majku su omela ispitivanja viših doza u skotnih životinja te stoga i zaključivanje o sigurnosnim granicama za terapiju u ljudi.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete

karmelozanatrij, umrežena hipromeloza

magnezijev stearat mikrokristalična celuloza.

Film ovojnica

Tablete od 400 mg: poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

indigo carmine aluminium lake (E132) karmin (E120)

sojin lecitin ksantanska guma

6.2 Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3 Rok valjanosti

3 godine

6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtjeva posebne uvjete čuvanja.

6.5 Vrsta i sadržaj spremnika

Tablete od 400 mg:

Neprozirni blisteri od PVC-PVDC-aluminijske folije. Pakiranje sadrži 84 filmom obložene tablete, a višestruko pakiranje 168 (2 x 84) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva.

7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Glaxo Group Limited

980 Great West Road,

Brentford,

Middlesex,

TW8 9GS

Ujedinjeno Kraljevstvo

8. BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/11/681/011, EU/1/11/681/012

9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 28. ožujka 2011.

Datum posljednje obnove: 14. siječnja 2016.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept