Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Trumenba (Neisseria meningitidis serogroup B fHbp...) – Sažetak opisa svojstava lijeka - J07AH09

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTrumenba
ATK šifraJ07AH09
TvarNeisseria meningitidis serogroup B fHbp (recombinant lipidated fHbp (factor H binding protein)) subfamily A; Neisseria meningitidis serogroup B fHbp (recombinant lipidated fHbp (factor H binding protein)) subfamily B
ProizvođačPfizer Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.

NAZIV LIJEKA

 

Trumenba suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki

 

Cjepivo protiv meningokoka grupe B (rekombinantno, adsorbirano)

 

2.

KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

 

1 doza (0,5 ml) sadrži:

 

fHbp, potporodica A1,2,3 iz Neisseria meningitidis serogrupe B

60 mikrograma

fHbp, potporodica B1,2,3 iz Neisseria meningitidis serogrupe B

60 mikrograma

1Rekombinantni lipidirani protein fHbp (koji veže faktor H)

2Proizvedeno u stanicama Escherichia coli tehnologijom rekombinantne DNK

3Adsorbirano na aluminijev fosfat (0,25 miligrama aluminija po dozi)

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Suspenzija za injekciju.

Bijela tekuća suspenzija.

4.KLINIČKI PODACI

4.1 Terapijske indikacije

Trumenba je indicirana za aktivnu imunizaciju osoba u dobi od 10 godina i starijih radi sprječavanja invazivne meningokokne bolesti uzrokovane bakterijom Neisseria meningitidis serogrupe B.

Za informacije o imunološkom odgovoru na specifične sojeve serogrupe B vidjeti dio 5.1.

Primjena ovog cjepiva treba se temeljiti na službenim preporukama.

4.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Primarno cijepljenje

2 doze (svaka od 0,5 ml) primijenjene u razmaku od 6 mjeseci (vidjeti dio 5.1).

3 doze: 2 doze (svaka 0,5 ml) primijenjene u razmaku od barem mjesec dana, nakon čega slijedi treća doza barem 4 mjeseca nakon druge doze (vidjeti dio 5.1).

Docjepljivanje

U osoba s kontinuiranim rizikom od invazivne meningokokne bolesti potrebno je razmotriti dozu docjepljivanja nakon bilo kojeg režima doziranja (vidjeti dio 5.1).

Ostala pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Trumenbe u djece mlađe od 10 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Samo za primjenu intramuskularnom injekcijom. Preferirano mjesto za injekciju je deltoidni mišić nadlaktice.

Za upute o rukovanju cjepivom prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Odgovarajuće medicinsko liječenje i nadzor trebaju uvijek biti lako dostupni u slučaju anafilaktičkog događaja nakon primjene cjepiva.

Cijepljenje treba odgoditi u osoba s akutnom teškom febrilnom bolešću. Međutim, prisutnost manje infekcije poput prehlade, ne smije rezultirati odgodom cijepljenja.

Ne injicirati intravenski, intradermalno ili supkutano.

Trumenba se ne smije dati osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem koagulacije zbog kojeg bi intramuskularna injekcija bila kontraindicirana, osim ako moguća korist jasno nadmašuje rizik od primjene.

Kao i kod drugih cjepiva, cijepljenje Trumenbom možda neće zaštititi sve cijepljene osobe.

Ograničenja kliničkih ispitivanja

Nema podataka o primjeni Trumenbe u imunokompromitiranih osoba. Imunokompromitirane osobe, uključujući osobe koje primaju imunosupresivnu terapiju, mogu imati oslabljeni imunološki odgovor na Trumenbu.

Nema podataka o primjeni Trumenbe u osoba starijih od 65 godina.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Trumenba se može primijeniti istodobno s bilo kojim od sljedećih cjepiva: cjepivo protiv tetanusa (toksoid), difterije (smanjenog sadržaja toksoida), pertusisa (nestanično) i poliomijelitisa (inaktivirano) (TdaP-IPV), cjepivo protiv humanog papilomavirusa (četverovalentno) (HPV4), cjepivo

protiv meningokoka serogrupa A, C, W i Y, konjugirano (MenACWY) i cjepivo protiv tetanusa (toksoid), difterije (smanjenog sadržaja toksoida) i pertusisa (nestanično), adsorbirano (Tdap).

Kad se primjenjuje istodobno s drugim cjepivima, Trumenbu se mora injicirati na zasebno mjesto.

Trumenba se ne smije miješati s bilo kojim drugim cjepivima u istoj štrcaljki.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni Trumenbe u trudnica. Mogući rizik za trudnice nije poznat. Međutim, cjepivo se ne smije uskratiti kada postoji jasan rizik od izloženosti meningokoknoj infekciji.

Ispitivanja reprodukcije provedena na ženkama kunića nisu otkrila dokaz smanjene plodnosti u žena ili oštećenja fetusa zbog cjepiva Trumenba.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Trumenba u majčino mlijeko. Trumenba se smije koristiti tijekom dojenja samo kad moguće prednosti nadmašuju moguće rizike.

Plodnost

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na plodnost u ženki (vidjeti dio 5.3).

Nije ocijenjen učinak Trumenbe na smanjenje plodnosti u muškaraca.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Trumenba ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka navedenih u dijelu 4.8 mogu privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Prikazani sigurnosni profil temelji se na analizi više od 15 000 ispitanika (u dobi od 10 godina i starijih) koji su cijepljeni barem jednom dozom cjepiva Trumenba u 11 dovršenih kliničkih ispitivanja. Najčešće uočene nuspojave bile su bol na mjestu injekcije, crvenilo i oticanje na mjestu cijepljenja, glavobolja, umor, zimica, proljev, bol u mišićima, bol u zglobovima i mučnina.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima navedene su u padajućem nizu prema učestalosti i ozbiljnosti prema sljedećim kategorijama učestalosti:

Vrlo često (≥1/10) Često (≥1/100 i <1/10)

Manje često (≥1/1000 i <1/100) Rijetko (>1/10 000 i <1/1000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Poremećaji imunološkog sustava

Nepoznato: Alergijske reakcije*

Poremećaji živčanog sustava

Vrlo često: Glavobolja

Poremećaji probavnog sustava Vrlo često: Proljev; mučnina Često: Povraćanje

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Vrlo često: Bol u mišićima (mialgija); bol u zglobovima (artralgija)

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Vrlo često:

Zimica; umor; crvenilo (eritem), oticanje (induracija) i bol na mjestu injekcije

Često:

Vrućica ≥ 38°C (pireksija)

*Navedeno se smatra nuspojavom Trumenbe i prijavljeno je nakon stavljanja lijeka u promet. S obzirom na to da ova reakcija potječe iz spontanih izvješća, učestalost se ne može odrediti i stoga se smatra nepoznatom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

Iskustvo s predoziranjem je ograničeno. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje vitalnih funkcija i moguće simptomatsko liječenje.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1 Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: cjepiva; ATK oznaka: J09AH09

Mehanizam djelovanja

Trumenba je cjepivo koje se sastoji od 2 varijante rekombinantnog lipidiranog proteina koji veže faktor H (engl., factor H binding protein, fHbp). fHBP se nalazi na površini meningokoka i bakteriji je neophodan kako bi izbjegla imunološku obranu domaćina. Varijante fHBP su razvrstane u dvije imunološki zasebne potporodice, A i B, a više od 96% izolata meningokoka serogrupe B u Europi ima na površini bakterije izražene varijante fHBP iz bilo koje potporodice.

Imunizacija Trumenbom koja sadrži po jednu varijantu fHBP od svake potporodice A i B namijenjena je poticanju razvoja baktericidnih protutijela koja prepoznaju na meningokoku izražen fHbp. Analiza izraženosti meningokoknog antigena na površini (engl. Meningococcal Antigen Surface Expression, MEASURE) razvijena je kako bi se uspostavio odnos između razine izraženosti fHbp-a na površini bakterije s uništenjem sojeva meningokoka serogrupe B u analizi baktericidnosti seruma s humanim

komplementom (engl. serum bactericidal assays with human complement, hBSA). Pregledom više od 2150 različitih izolata invazivnog meningokoka serogrupe B prikupljenih od 2000. do 2014. godine u 7 europskih država, SAD-u i Kanadi pokazalo se da više od 91% svih izolata meningokoka serogrupe B ima izraženu dostatnu razinu fHBP koja ih čini osjetljivim na baktericidno uništenje pomoću protutijela induciranih cjepivom.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost Trumenbe nije procjenjivana u kliničkim ispitivanjima. Zaključak o djelotvornosti cjepiva izveden je temeljem prikazanog potaknutog odgovora serumskih baktericidnih protutijela na 4 testna soja meningokoka serogrupe B (vidjeti dio Imunogenost). Četiri testna soja imaju izražene varijante fHBP koje predstavljaju 2 potporodice (A i B) i koje zajedno predstavljaju sojeve meningokoka serogrupe B koji uzrokuju invazivnu bolest.

Imunogenost

Zaštita od invazivne meningokokne bolesti posredovana je serumskim baktericidnim protutijelima na bakterijske površinske antigene. Baktericidna protutijela djeluju u suglasju s humanim komplementom kako bi uništili meningokoke. Ovaj proces se mjeri in vitro serumskom baktericidnom analizom s humanim komplementom (hSBA) za meningokoke serogrupe B. Titar hSBA veći ili jednak 1:4 smatra se zaštitnim protiv meningokokne bolesti. U analizi imunogenosti za Trumenbu, odgovor je definiran kao hSBA titar najmanje 1:8 ili 1:16, ovisno o soju korištenom u analizi hSBA. Četverostruko povećanje hSBA titra za svaki od 4 primarnih testnih sojeva meningokoka serogrupe B definirani su na sljedeći način: (1) U ispitanika s početnim titrom hSBA < 1:4, četverostruki odgovor definiran je kao hSBA titar ≥ 1:16. (2) U ispitanika s početnim titrom hSBA ≥ 1:4, četverostruki odgovor definiran je kao hSBA titar ≥ 4 x donja granice kvantifikacije ili ≥ 4 x početni titar, štogod je više. Kompozitni odgovor je definiran kao odgovor na sva 4 hSBA soja zajedno.

Imunogenost Trumenbe nakon dva ili tri cijepljenja procijenjena je u osoba u dobi od 11 do 18 godina u Europi (ispitivanje B1971012) i nakon tri cijepljenja u osoba u dobi od 10 do 25 godina u svijetu (ispitivanja B1971009 i B1971016).

U ispitivanju B1971012, Trumenba se primjenjivala prema sljedećim rasporedima: 1. skupina (0, 1 i 6 mjeseci); 2. skupina (0, 2 i 6 mjeseci); 3. skupina (0 i 6 mjeseci); 4. skupina (0 i 2 mjeseca); 5. skupina (0 i 4 mjeseci). Od 1713 randomiziranih ispitanika 427 ih je bilo u 1. skupini, 430 u 2. skupini, 427 u 3. skupini, 286 u 4. skupini i 143 u 5. skupini. Svi su ispitanici primili 4 injekcije u ispitivanju: 2 ili 3 doze Trumenbe i 1 ili 2 doze fiziološke otopine. Odgovori hSBA uočeni nakon druge ili treće doze u 1., 2. i 3. skupini prikazani su Tablicama 1 i 2.

Za drugu i treću dozu serum je prikupljen približno mjesec dana nakon cijepljenja drugom ili trećom dozom.

Tablica 1: Imunološki odgovori među osobama u dobi od 11 do 18 godina kojima je Trumenba primijenjena u različitim režimima doziranja s 2 ili 3 doze (ispitivanje B1971012)

 

 

1.

skupina

 

 

2. skupina

 

 

3. skupina

 

 

(0, 1 i 6 mjeseci)

 

(0, 2 i 6 mjeseci)

 

(0 i 6 mjeseci)

 

 

N

 

% (95% CI)

N

 

% (95% CI)

N

 

% (95% CI)

hSBA soj (fHBP

 

 

 

 

 

 

 

 

 

varijanta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥ 1:16

 

 

 

 

 

 

 

PMB80

2 doze

 

73,5

 

88,1

93,2

(A22)

 

(68,6; 78,0)

 

(84,2; 91,3)

(90,2; 95,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

91,4

 

95,0

--

 

--

 

 

 

 

(88,0; 94,1)

 

(92,1;

97,0)

 

 

 

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

55,7

73,8

80,7

 

 

(50,3; 61,0)

(68,8;

78,4)

(76,2; 84,6)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

78,1

84,0

--

--

 

 

(73,4; 82,3)

(79,7;

87,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

96,6

97,9

98,4

 

 

(94,1; 98,2)

(95,8;

99,2)

(96,5; 99,4)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

99,4

98,9

--

--

PMB2001

 

(98,0; 99,9)

(97,2;

99,7)

 

 

 

 

 

 

(A56)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

86,1

90,5

90,4

 

 

(81,9; 89,6)

(86,8;

93,5)

(86,8; 93,3)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

93,4

94,2

--

--

 

 

(90,2; 95,8)

(91,2;

96,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

62,2

70,3

81,1

 

 

(56,9; 67,4)

(65,1;

75,2)

(76,6; 85,0)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

89,0

88,4

--

--

PMB2948

 

(85,2; 92,0)

(84,6;

91,6)

 

 

 

 

 

 

(B24)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

47,2

54,1

65,5

 

 

(41,8; 52,7)

(48,5;

59,5)

(60,4; 70,5)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

74,6

75,4

--

--

 

 

(69,8; 79,1)

(70,6;

79,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

54,0

61,9

77,5

 

 

(48,5; 59,3)

(56,5;

67,2)

(72,8; 81,8)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

88.5

86.1

--

--

PMB2707

 

(84,7; 91,6)

(82,0;

89,5)

 

 

 

 

 

 

(B44)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

43,4

55,2

66,8

 

 

(38,0; 48,8)

(49,6;

60,6)

(61,6; 71,6)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

82,2

81,7

--

--

 

 

(77,8; 86,0)

(77,2;

85,6)

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitni odgovor (odgovor za sva 4 hSBA soja zajedno)

 

 

 

 

 

Prije 1.

 

3,5

2,4

3,2

 

doze

 

(1,8; 6,1)

(1,0;

4,7)

(1,6; 5,6)

 

 

 

 

 

 

2 doze

 

45,1

54,3

73,5

 

 

(39,5; 50,9)

(48,6;

60,0)

(68,5; 78,1)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

83,1

81,7

--

--

 

 

(78,6; 86,9)

(77,3;

85,7)

 

 

 

 

 

 

 

Skraćenice: hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP = protein koji veže faktor H. Napomena: Donja granica kvantifikacije je hSBA titar =1:16 za PMB80 (A22) i 1:8 za PMB2001 (A56), PMB2948 (B24) i PMB2707 (B44).

Tablica 2: Imunološki odgovori među osobama u dobi od 11 do 18 godina kojima je Trumenba primijenjena u različitim režimima doziranja s 2 ili 3 doze (ispitivanje B1971012)

 

 

 

 

1. skupina

 

 

2. skupina

 

 

3. skupina

 

 

 

(0, 1 i 6 mjeseci)

 

(0, 2 i 6 mjeseci)

 

(0 i 6 mjeseci)

 

 

N

 

GMT (95% CI)

N

 

GMT (95% CI)

N

 

GMT (95% CI)

hSBA soj

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(fHBP varijanta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB80

2 doze

 

29,0

 

35,6

 

50,6

 

(26,0;

32,5)

 

(32,2; 39,4)

 

(45,9; 55,8)

(A22)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

58,4

 

58,3

 

 

--

 

 

 

 

 

 

 

(52,4;

64,9)

 

(53,2; 63,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2001

2 doze

 

77,3

 

94,6

 

125,6

 

(68,5;

87,1)

 

(84,6; 105,7)

 

(112,6; 140,2)

(A56)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

152,9

 

155,6

--

 

--

 

 

 

 

 

 

(137,2;

170,5)

 

(140,4; 172,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2948

2 doze

 

13,8

 

14,9

 

20,6

 

(12,2;

15,6)

 

(13,2; 16,7)

 

(18,4; 23,2)

(B24)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

29,1

 

25,6

--

 

--

 

 

 

 

 

 

(25,9;

32,7)

 

(23,0; 28,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2707

2 doze

 

13,1

 

15,5

 

22,5

 

(11,3;

15,1)

 

(13,5; 17,9)

 

(19,6; 25,7)

(B44)

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

40,3

 

35,0

--

 

--

 

 

 

 

 

 

(35,2;

46,1)

 

(30,6; 39,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skraćenice: GMT= geometrijski srednji titar; hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP= protein koji veže faktor H.

Ispitivanje B1971009 je bilo randomizirano, aktivno kontrolirano, slijepo za promatrača, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem su ispitanici u dobi od 10 do 18 godina primili 1 od 3 serije (1., 2. i 3. skupina) Trumenbe ili aktivnu kontrolu u obliku cjepiva protiv hepatitisa A (HAV)/fiziološku otopinu. Ukupno je 2693 ispitanika primilo barem 1 dozu Trumenbe i 897 je primilo barem jednu dozu cjepiva HAV/fiziološke otopine. Ispitivanje je procjenjivalo sigurnost, podnošljivost, imunogenost i prikaz mogućnosti proizvodnje 3 serije Trumenbe primijenjene u rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci. Odgovori hSBA uočeni nakon treće doze u 1. skupini prikazani su u Tablicama 3 i 4. Rezultati iz 2. i 3. skupine nisu prikazani, jer su procijenjena samo 2 reprezentativna soja. Rezultati uočeni u 2. i 3. skupini slični su onima uočenima u 1. skupini.

Ispitivanje B1971016 je bilo randomizirano, placebom kontrolirano, slijepo za promatrača, multicentrično ispitivanje faze 3 u kojem su ispitanici u dobi od 18 do 25 godina bili podijeljeni u 2 skupine u omjeru 3:1 (1. skupina : 2. skupina). 1. skupina je primala Trumenbu u rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci. 2. skupina je primala fiziološku otopinu u rasporedu 0, 2, i 6 mjeseci. Ukupno je 2471 ispitanik primio Trumenbu i 822 je primilo fiziološku otopinu. Odgovori hSBA uočeni nakon treće doze u 1. i 2. skupini prikazani su u Tablicama 3 i 4.

Serum je prikupljen približno mjesec dana nakon cijepljenja.

Tablica 3. Imunološki odgovori među osobama u dobi od 10 do 25 godina mjesec dana nakon treće doze Trumenbe ili kontrole, primjenjene po rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci (ispitivanje B1971009 i ispitivanje B1971016)

 

 

 

 

Ispitivanje B1971009

 

Ispitivanje B1971016

 

 

 

 

(10 do 18 godina starosti)

 

(18 do 25 godina starosti)

 

 

 

 

1. skupina

 

 

 

4. skupina

 

1. skupina

2.

skupina

 

 

 

Trumenba

 

HAV/fiziološka

Trumenba

Fiziološka otopina

 

 

 

 

 

 

 

otopina

 

 

 

 

 

 

hSBA soj

 

N

 

%

 

N

 

%

N

%

N

 

%

(fHBP varijanta)

 

 

(95% CI)

 

 

 

(95% CI)

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

 

% hSBA ≥ 1:16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

97,8

 

 

34,0

93,5

 

36,6

PMB80

 

 

(96,8; 98,5)

 

 

(30,7; 37,6)

(92,2;

94,6)

 

(32,6; 40,6)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(A22)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

83,2

 

 

9,6

80,5

 

6,3

 

 

 

(81,0; 85,2)

 

 

(7,6; 12,0)

(78,6;

82,4)

 

(4,5; 8,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

99,5

 

 

27,5

99,4

 

34,2

PMB2001

 

 

(98,9; 99,8)

 

 

(23,0; 32,5)

(98,9;

99,7)

 

(30,3; 38,4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(A56)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

90,2

 

 

11,3

90,0

 

10,3

 

 

 

(88,4; 91,9)

 

 

(8,1; 15,1)

(88,4;

91,4)

 

(7,9; 13,2)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

87,1

 

 

7,0

95,1

 

30,2

PMB2948

 

 

(85,1; 88,9)

 

 

(5,3; 9,0)

(93,9;

96,0)

 

(26,5; 34,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(B24)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

79,8

 

 

2,7

79,3

 

5,5

 

 

 

(77,4; 82,0)

 

 

(1,6; 4,1)

(77,3;

81,2)

 

(3,8; 7,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

89,3

 

 

5,3

87,4

 

11,4

PMB2707

 

 

(87,4; 90,9)

 

 

(3,3; 8,1)

(85,8;

89,0)

 

(9,0; 14,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(B44)

≥ četverostruki porast hSBA titra (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

85,9

 

 

1,0

79,6

 

1,6

 

 

 

(83,8; 87,8)

 

 

(0,3; 2,6)

(77,6;

81,5)

 

(0,7; 3,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Kompozitni odgovor (odgovor za sva 4 hSBA soja zajedno)

 

 

 

 

 

 

 

Prije 1.

 

1,1

 

 

2,0

7,3

 

6,1

 

doze

 

(0,6; 1,9)

 

 

(0,8; 4,0)

(6,0;

8,6)

 

(4,2; 8,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3 doze

 

83,5

 

 

2,8

84,9

 

7,5

 

 

(81,3; 85,6)

 

 

(1,4; 5,1)

(83,1;

86,6)

 

(5,4; 10,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Skraćenice: hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP = protein koji veže faktor H. Napomena: Donja granica kvantifikacije je hSBA titar =1:16 za PMB80 (A22) i 1:8 za PMB2001 (A56), PMB2948 (B24) i PMB2707 (B44).

Tablica 4. Imunološki odgovori među osobama u dobi od 10 do 25 godina mjesec dana nakon treće doze Trumenbe ili kontrole, primijenjene po rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci (ispitivanje B1971009 i B1971016)

 

 

 

Ispitivanje B1971009

 

 

Ispitivanje B1971016

 

 

 

 

(10 do 18 godina starosti)

 

 

(18 do 25 godina starosti)

 

 

 

 

1. skupina

 

4. skupina

 

1. skupina

2. skupina

 

 

Trumenba

HAV/fiziološka

 

Trumenba

Fiziološka otopina

 

 

 

 

 

 

otopina

 

 

 

 

 

 

hSBA soj

N

 

GMT

N

 

GMT

N

 

GMT

N

 

GMT

(fHBP

 

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

varijanta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB80

 

86,8

 

12,6

 

74,3

 

13,2

(A22)

 

(82,3; 91,5)

 

 

(12,0; 13,4)

 

(70,2; 78,6)

 

(12,4; 14,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2001

 

222,5

 

8,8

 

176,7

 

9,1

(A56)

 

(210,1; 235,6)

 

(7,6; 10,1)

 

(167,8; 186,1)

 

(8,2; 10,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2948

 

24,1

 

4,5

 

49,5

 

7,2

(B24)

 

(22,7; 25,5)

 

(4,4; 4,7)

 

(46,8; 52,4)

 

(6,6; 7,8)

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2707

 

50,9

 

4,4

 

47,6

 

4,8

(B44)

 

(47,0; 55,2)

 

(4,2; 4,6)

 

(44,2; 51,3)

 

(4,6; 5,1)

 

 

 

 

 

 

 

 

Skraćenice: GMT= geometrijski srednji titar; hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP= protein koji veže faktor H.

U ispitivanjima B1971009 i B1971016, udio ispitanika koji su postigli definirani hSBA titar nakon 3 doze Trumenbe primijenjene po rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci procijenjen je naspram panela od 10 dodatnih sojeva, a svaki od njih izražava različitu varijantu fHBP (Tablica 5). Ti dodatni hSBA omogućavaju širi spektar zaštite koju cjepivo pruža, prikazano kroz 4 reprezentativna primarna soja (Tablice 3 i 4).

Serum je prikupljen približno mjesec dana nakon cijepljenja.

Tablica 5. Imunološki odgovori među osobama u dobi od 10 do 25 godina protiv 10 dodatnih sojeva mjesec dana nakon treće doze Trumenbe primijenjene po rasporedu 0, 2 i 6 mjeseci (ispitivanje B1971009 i ispitivanje B1971016)

 

 

Ispitivanje B1971009

Ispitivanje B1971016

 

 

(10 do 18 godina starosti)

(18 do 25 godina starosti)

 

 

N

% (95% CI)

N

% (95% CI)

hSBA soj (fHBP varijanta)

Doza

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥1:8

 

 

 

PMB3040 (A07)

 

96,4

95,7

 

 

(93,5; 98,3)

(92,6; 97,7)

 

 

 

 

PMB1672 (A15)

 

87,2

91,8

 

 

(82,6; 91,0)

(87,9; 94,7)

 

 

 

 

PMB3175 (A29)

 

98,6

99,3

 

 

(96,4; 99,6)

(97,5; 99,9)

 

 

 

 

PMB1256 (B03)

 

92,5

86,4

 

 

(88,7; 95,3)

(81,8; 90,3)

 

 

 

 

PMB866 (B09)

 

86,2

77,0

 

 

(81,6; 90,1)

(71,6; 81,9)

 

 

 

 

PMB431 (B15)

 

98,2

96,7

 

 

(95,9; 99,4)

(93,9; 98,5)

 

 

 

 

PMB648 (B16)

 

81,7

78,0

 

 

(76,6; 86,0)

(72,6; 82,8)

 

 

 

 

 

% hSBA ≥ 1:16

 

 

 

PMB3010 (A06)

 

95,7

92,0

 

 

(92,6; 97,8)

(88,1; 94,9)

 

 

 

 

PMB824 (A12)

 

75,1

71,3

 

 

(69,6; 80,1)

(65,5; 76,5)

 

 

 

 

PMB1989 (A19)

92,7

95,8

 

(89,0; 95,5)

(92,7; 97,8)

 

 

 

Skraćenice: hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP = protein koji veže faktor H.

Trajnost imuniteta i odgovor na docjepljivanje

Ispitivanje B1971033 je otvoreno ispitivanje praćenja ispitanika prethodno uključenih u primarno ispitivanje, uključujući ispitivanje B1971012. Ispitanici su dolazili u posjete radi prikupljanja krvnih uzoraka tijekom 4 godine i primili pojedinačnu dozu docjepljivanja Trumenbe približno 4 godine nakon primanja primarnih serija od 2 ili 3 doze Trumenbe. Odgovori hSBA u ispitanika uključenih u primarno ispitivanje B1971012 u 1. skupinu (raspored 0, 1 i 6 mjeseci), 2. skupinu (0, 2 i 6 mjeseci) i 3. skupinu (u 0, 6 mjeseci) prikazani su u Tablicama 6 i 7. Odgovor na docjepljivanje uočen je u hSBA odgovorima mjesec dana od doze Trumenbe, približno 4 godine nakon primarne serije od 2 doze (3. skupina) ili 3 doze (1. i 2. skupina).

Tablica 6: Trajnost imunološkog odgovora i odgovora na docjepljivanje među osobama u dobi od 11 do 18 godina u kojih je primijenjena primarna serija cijepljenja Trumenbom po rasporedu 0, 1 i 6 mjeseci, 0, 2 i 6 mjeseci te 0 i 6 mjeseci te docjepljivanje 4 godine nakon serije primarnog cijepljenja (ispitivanje B1971033)

 

 

Skupina koja je primila cjepivo u primarnom ispitivanju B1971012 (prema

 

 

 

 

 

 

randomizaciji)

 

 

 

 

 

 

1. skupina

 

2. skupina

 

3. skupina

 

 

 

(0, 1 i 6 mjeseci)

(0, 2 i 6 mjeseci)

 

(0 i 6 mjeseci)

 

 

N

 

% (95% CI)

N

 

% (95% CI)

N

 

% (95% CI)

hSBA soj (fHBP varijanta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vremenska točka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥ 1:16

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

 

91,0

 

 

92,0

 

 

96,5

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(83,6; 95,8)

 

(85,4; 96,3)

 

(91,3; 99,0)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon

 

 

41,4

 

 

45,0

 

 

36,3

PMB80

posljednje primarne

 

 

 

 

(31,6; 51,8)

 

(35,6; 54,8)

 

(27,4; 45,9)

(A22)

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon

 

 

41,1

 

 

43,0

 

 

39,6

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(30,8; 52,0)

 

(33,1; 53,3)

 

(30,0; 49,8)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

98,3

 

100,0

 

95,2

 

doze docjepljivanja

 

(90,9; 100,0)

 

(93,8; 100,0)

 

(86,5; 99,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥ 1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

 

100,0

 

 

99,1

 

 

99,1

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(96,4; 100,0)

 

(95,1; 100,0)

 

(95,3; 100,0)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon

 

 

73,5

 

 

76,1

 

 

60,4

PMB2001

posljednje primarne

 

 

 

 

(63,6; 81,9)

 

(67,0; 83,8)

 

(50,4; 69,7)

(A56)

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon

 

 

47,1

 

 

58,6

 

 

57,6

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(36,1; 58,2)

 

(48,2; 68,4)

 

(47,2; 67,5)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

100,0

 

100,0

 

98,4

 

doze docjepljivanja

 

(93,9; 100,0)

 

(93,8; 100,0)

 

(91,3; 100,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

% hSBA ≥ 1:8

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

 

90,0

 

 

88,6

 

 

81,4

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(82,4; 95,1)

 

(81,3; 93,8)

 

(73,0; 88,1)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PMB2948

12 mjeseci nakon

 

 

40,8

 

 

49,1

 

 

36,9

posljednje primarne

 

 

 

(B24)

 

(31,0; 51,2)

 

(39,3; 58,9)

 

(27,6; 47,0)

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon

 

 

41,1

 

 

40,8

 

 

30,5

 

posljednje primarne

 

 

 

 

 

(30,8; 52,0)

 

(31,0; 51,2)

 

(21,9; 40,2)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

100,0

 

100,0

 

93,4

 

doze docjepljivanja

 

(93,9; 100,0)

 

(93,8; 100,0)

 

(84,1; 98,2)

 

% hSBA ≥ 1:8

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

88,9

 

87,4

 

77,9

 

posljednje primarne

 

(81,0; 94,3)

(79,7; 92,9)

(69,1; 85,1)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon

 

24,0

 

22,5

 

16,5

PMB2707

posljednje primarne

(16,0; 33,6)

(15,1; 31,4)

(10,3; 24,6)

(B44)

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon

 

20,7

 

18,0

 

18,9

 

posljednje primarne

 

(12,9; 30,4)

(11,0; 26,9)

(11,9; 27,6)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

94,9

98,2

91,9

 

doze docjepljivanja

(85,9; 98,9)

(90,6; 100,0)

(82,2; 97,3)

 

 

 

 

Kompozitni odgovor (odgovor za sva 4 hSBA soja zajedno)

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

 

 

 

 

 

 

 

posljednje primarne

80,7 (68,1; 90,0)

87,3 (75,5; 94,7)

77,2 (64,2; 87,3)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon

 

 

 

 

 

 

 

posljednje primarne

15,7 (7,0; 28,6)

18,2 (9,1; 30,9)

16,4 (7,8; 28,8)

 

doze

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon

93,2 (83,5; 98,1)

98,2

91,8 (81,9; 97,3)

 

doze docjepljivanja

(90,6; 100,0)

 

 

 

 

 

 

Skraćenice: hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP = protein koji veže faktor H. Napomena: Donja granica kvantifikacije je hSBA titar =1:16 za PMB80 (A22) i 1:8 za PMB2001 (A56), PMB2948 (B24) i PMB2707 (B44).

Tablica 7: Trajnost imunološkog odgovora i odgovora na docjepljivanje među osobama u dobi od 11 do 18 godina mjeseci te docjepljivanje 4 godine nakon serije primarnog cijepljenja (ispitivanje B1971033)

 

 

Skupina koja je primila cjepivo u primarnom ispitivanju B1971012

 

 

 

 

 

(prema randomizaciji)

 

 

 

 

 

 

1. skupina

 

2. skupina

 

3. skupina

 

 

(0, 1 i 6 mjeseci)

(0, 2 i 6 mjeseci)

 

(0 i 6 mjeseci)

 

 

N

 

GMT

N

 

GMT

N

 

GMT

 

 

 

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

 

 

(95% CI)

hSBA soj (fHBP varijanta)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vremenska točka

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon posljednje

 

60,1

 

56,6

 

54,7

 

primarne doze

 

(48,6; 74,4)

 

(47,0; 68,2)

 

(47,3; 63,3)

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon posljednje

 

14,9

 

15,8

 

15,6

 

primarne doze

 

(12,6; 17,7)

 

(13,4; 18,6)

 

(13,0; 18,8)

PMB80

 

 

 

 

 

 

48 mjeseci nakon posljednje

 

14,3

 

15,1

 

14,8

(A22)

primarne doze

 

(11,9; 17,0)

 

(12,7; 18,0)

 

(12,5; 17,6)

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon doze

 

90,0

 

119,1

 

140,0

 

docjepljivanja

 

(69,6; 116,3)

 

(90,0; 157,8)

 

(104,2; 187,9)

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon posljednje

 

199,5

 

196,2

 

142,5

 

primarne doze

 

(162,7; 244,5)

 

(161,8; 237,9)

 

(118,3; 171,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon posljednje

 

25,7

 

27,3

 

18,5

 

primarne doze

 

(19,4; 34,0)

 

(21,0; 35,4)

 

(13,8; 24,7)

 

 

 

 

 

 

 

PMB20

48 mjeseci nakon posljednje

 

11,5

 

17,5

 

16,0

primarne doze

 

(8,6; 15,5)

 

(13,2; 23,3)

 

(12,1; 21,1)

 

 

 

 

 

 

01 (A56)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon doze

 

335,4

 

370,8

 

358,0

 

docjepljivanja

 

(262,1; 429,2)

 

(275,8; 498,6)

 

(262,1; 489,0)

 

 

 

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon posljednje

 

29,7

 

30,9

 

28,0

 

primarne doze

 

(23,9; 36,8)

 

(25,3; 37,7)

 

(22,0; 35,5)

 

 

 

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon posljednje

 

9,7

 

11,5

 

8,4

 

primarne doze

 

(7,5; 12,4)

 

(9,0; 14,6)

 

(6,7; 10,6)

 

 

 

 

 

 

 

PMB29

48 mjeseci nakon posljednje

 

9,4

 

9,7

 

7,5

primarne doze

 

(7,3; 12,1)

 

(7,6; 12,3)

 

(6,1; 9,2)

 

 

 

 

 

 

48 (B24)

Mjesec dana nakon doze

74,6

80,3

86,0

 

docjepljivanja

(55,9; 99,5)

(62,6; 103,1)

(62,6; 118,2)

 

 

 

 

 

hSBA GMT

 

 

 

 

 

 

 

Mjesec dana nakon posljednje

50,1

41,9

31,4

 

primarne doze

(38,0; 66,1)

(32,3; 54,3)

(23,9; 41,3)

 

 

 

 

 

12 mjeseci nakon posljednje

6,4

6,0

5,6

 

primarne doze

(5,2; 7,8)

(5,1; 7,2)

(4,8; 6,5)

PMB27

 

 

 

48 mjeseci nakon posljednje

6,0

5,3

5,1

07 (B44)

primarne doze

(5,0; 7,2)

(4,6; 6,1)

(4,6; 5,7)

 

 

 

 

Mjesec dana nakon doze

109,9

117,6

84,6

 

docjepljivanja

(74,5; 162,0)

(84,5; 163,5)

(57,8; 124,0)

 

 

 

 

Skraćenice: GMT= geometrijski srednji titar; hSBA=analiza baktericidnosti seruma s humanim komplementom; fHBP= faktor H vezujući protein.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja cjepiva Trumenba u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije kod prevencije invazivne meningokokne bolesti uzrokovane bakterijom N. meningitidis serogrupe B (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2 Farmakokinetička svojstva

Nije primjenjivo.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

6 FARMACEUTSKI PODACI

6.1 Popis pomoćnih tvari

Natrijev klorid

Histidin

Polisorbat 80 (E433)

Voda za injekcije

Za adsorbens, vidjeti dio 2.

6.2 Inkompatibilnosti

Nemojte miješati Trumenbu s drugim cjepivima ili lijekovima u istoj štrcaljki.

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

6.3Rok valjanosti

3 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C).

Štrcaljke treba čuvati u hladnjaku vodoravno kako bi se skratilo vrijeme redisperzije. Ne zamrzavati.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo tipa I) s plastičnim Luer Lok nastavkom, zaustavljačem klipa od klorobutilne gume te kapicom na vrhu od sintetske izoprenske bromobutilne gume s plastičnim krutim pokrovom kapice na vrhu, sa ili bez igle. Kapica na vrhu i gumeni klip napunjene štrcaljke nisu napravljeni od prirodne lateks gume.

Veličine pakiranja od 1, 5 i 10 napunjenih štrcaljki, sa ili bez igle.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Tijekom čuvanja se u napunjenoj štrcaljki koja sadrži suspenziju mogu uočiti bijeli talog i bistri supernatant.

Prije uporabe, napunjenu štrcaljku treba snažno protresti kako bi se dobila homogena bijela suspenzija.

Nemojte primjenjivati cjepivo ako se ne može resuspendirati.

Prije primjene cjepivo treba vizualno pregledati zbog moguće prisutnosti čestica i promjene boje. U slučaju prisutnosti bilo kakvih stranih čestica i/ili promjene fizičkog izgleda, nemojte primijeniti cjepivo.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7 NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/17/1187/001

EU/1/17/1187/002

EU/1/17/1187/003

EU/1/17/1187/004

EU/1/17/1187/005

EU/1/17/1187/006

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA / DATUM OBNOVE ODOBRENJA

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept