Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tybost (cobicistat on silicon dioxide) – Sažetak opisa svojstava lijeka - V03AX03

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTybost
ATK šifraV03AX03
Tvarcobicistat on silicon dioxide
ProizvođačGilead Sciences International Ltd

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

Tybost 150 mg filmom obložene tablete

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna filmom obložena tableta sadrži 150 mg kobicistata.

Pomoćna(e) tvar(i) s poznatim učinkom

Jedna tableta sadrži 59 mikrograma bojila sunset yellow FCF (E110).

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Filmom obložena tableta (tableta).

Narančasta, okrugla, bikonveksna, filmom obložena tableta promjera 10,3 mm, s utisnutom oznakom „GSI“ na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani tablete.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

Tybost je indiciran kao farmakokinetički pojačivač atazanavira 300 mg jedanput na dan ili darunavira 800 mg jedanput na dan kao dio kombinirane antiretrovirusne terapije u odraslih osoba zaraženih virusom humane imunodeficijencije-1 (HIV-1). Vidjeti dijelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2.

4.2Doziranje i način primjene

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje

Tybost se primjenjuje u kombinaciji s atazanavirom ili darunavirom, stoga je potrebno proučiti Sažetak opisa svojstava lijeka atazanavira ili darunavira.

Tybost se mora primijeniti istodobno s atazanavirom ili darunavirom, peroralno, jednom dnevno s hranom.

Doze lijeka Tybost i istodobna primjena inhibitora proteaze, atazanavira ili darunavira prikazane su u Tablici 1.

Tablica 1: Režimi doziranja

Doza lijeka Tybost

Doza inhibitora proteaze HIV-1

 

 

 

atazanavir 300 mg jednom dnevno

150 mg jednom dnevno

 

darunavir 800 mg jednom dnevno

 

 

 

Ako pacijent propusti uzeti dozu lijeka Tybost unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, pacijent mora što prije uzeti Tybost s hranom i potom ga nastaviti uzimati prema svom uobičajenom rasporedu u kombinaciji s atazanavirom ili darunavirom. Ako pacijent propusti uzeti dozu lijeka Tybost u roku duljem od 12 sati, pacijent ne treba uzeti propuštenu dozu nego jednostavno nastaviti uzimati doze prema uobičajenom rasporedu.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema dostupnih podataka na osnovu kojih bi se mogla preporučiti doza za pacijente starije od

65 godina (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Tybost za pacijente s oštećenjem bubrega uključujući i one s teškim oštećenjem bubrega. Kobicistat nije proučavan u pacijenata koji su na dijalizi i stoga se ne mogu dati preporuke za te pacijente.

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Primjenu lijeka Tybost se ne smije započinjati u pacijenata s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako bilo koji od istodobno primjenjenih lijekova (npr. emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksilfumarat ili adefovir) zahtjeva prilagodbu doze na osnovi klirensa kreatinina. Vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Tybost u pacijenata s blagim (Child-Pugh stadij A) ili umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre. Kobicistat nije ispitivan u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se primjena lijeka Tybost ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kobicistata u djece u dobi od 0 do manje od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.1). Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Tybost se mora uzimati peroralno, jedanput na dan, s hranom (vidjeti dio 5.2). Filmom obložena tableta ne smije se žvakati niti drobiti.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima zbog mogućnosti ozbiljnih i/ili po život opasnih događaja ili gubitka terapijskog učinka (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5):

antagonisti alfa 1-adrenoreceptora: alfuzosin

antiaritmici: amiodaron, kinidin

antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin

antimikobakterijski lijekovi: rifampicin

derivati ergota: dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin

lijekovi za gastrointestinalni motilitet: cisaprid

biljni lijekovi: gospina trava (Hypericum perforatum)

inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin

neuroleptici: pimozid

PDE-5 inhibitori: sildenafil za liječenje plućne arterijske hipertenzije

sedativi/hipnotici: midazolam primijenjen peroralno, triazolam

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Kobicistat je jaki CYP3A inhibitor temeljen na mehanizmu i supstrat je CYP3A.

Povećane plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A (uključujući atazanavir i darunavir) su zapažene kod istodobne primjene s kobicistatom. Više koncentracije istodobno primijenjenih lijekova u plazmi mogu za posljedicu imati povećane ili produljene terapijske učinke ili nuspojave. Za lijekove koji se metaboliziraju putem CYP3A te više koncentracije u plazmi mogu potencijalno uzrokovati teške, po život opasne ili smrtonosne događaje (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Tybost s lijekovima koji induciraju CYP3A kontraindicirana je ili se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5) jer smanjene koncentracije kobicistata u plazmi mogu za posljedicu imati razine kobicistata u plazmi koje nisu dostatne za postizanje odgovarajućeg farmakokinetičkog pojačanja atazanavira ili darunavira.

Istodobna primjena lijeka Tybost s lijekovima koji inhibiraju CYP3A može smanjiti klirens kobicistata, što može za posljedicu imati povećane koncentracije kobicistata u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Kobicistat je slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj ga mjeri metabolizira CYP2D6. Istodobna primjena s kobicistatom može povećati koncentracije lijekova u plazmi koje metabolizira CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kobicistat inhibira p-glikoprotein transportere (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena lijeka Tybost u pacijenata koji primaju lijekove koji su supstrati tih transportera može za posljedicu imati povećane koncentracije istodobno primijenjenih lijekova u plazmi (vidjeti dio 4.5).

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili

UGT1A1. U slučaju zamjene farmakokinetičkog pojačivača s ritonavira na kobicistat, oprez je potreban tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom Tybost, posebice ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (vidjeti dio 4.5).

Kontracepcijski zahtjevi

Nije moguće dati preporuke za doziranje u vezi s primjenom lijeka Tybost s oralnim kontraceptivima.

Potrebno je razmotriti druge oblike kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Tybost i antiretrovirusnih lijekova

Tybost se mora istodobno primjenjivati ili s atazanavirom 300 mg jedanput na dan ili s darunavirom 800 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.2). Nisu utvrđene sigurnost i djelotvornost za

primjenu lijeka Tybost bilo s atazanavirom ili darunavirom kada se primjenjuje u bilo kojem drugom režimu doziranja. Podaci o antivirusnoj djelotvornosti iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja dostupni su za kobicistatom pojačani atazanavir, ali ne i za kobicistatom pojačani darunavir (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Tybost se ne smije primjenjivati kao farmakokinetički pojačivač bilo kojeg drugog inhibitora proteaze HIV-1 ili nekog drugog antiretrovirusnog lijeka koji zahtijeva pojačanje obzirom da nisu utvrđene preporuke za doziranje za takvu istodobnu primjenu, a mogu rezultirati nedostatnom razinom antiretrovirusnog(ih) lijeka(ova) u plazmi koja dovodi do gubitka terapijskog učinka i razvoja rezistencije (vidjeti dio 4.2).

Tybost istodobno primijenjen s atazanavirom ili darunavirom se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim sredstvom koje zahtijeva farmakokinetičko pojačanje putem istodobne primjene inhibitora CYP3A4 kako bi se dostigle željene terapijske koncentracije u plazmi (npr. drugi inhibitor proteaze ili elvitegravir). Preporuke za doziranje takvih kombinacija nisu utvrđene i istodobna primjena može za posljedicu imati smanjene plazmatske koncentracije atazanavira,

darunavira i/ili drugih antiretrovirusnih sredstava koji zahtijevaju farmakokinetičko pojačanje što dovodi do gubitka antivirusne aktivnosti i razvoja rezistencije.

Tybost se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim lijekovima koji sadrže kobicistat ili s ritonavirom zbog sličnih učinaka kobicistata i ritonavira na CYP3A.

Učinci na procijenjeni klirens kreatinina

Dokazano je da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Ovaj učinak na serumski kreatinin, koji dovodi do smanjenja procijenjenog klirensa kreatininina, se mora razmotriti prilikom primjene lijeka Tybost u pacijenata u kojih je procijenjeni klirens kreatininina korišten kao vodič kroz kliničko zbrinjavanje, uključujući prilagodbu doza istodobno primijenjenih lijekova.

Tybost se ne smije započeti primjenjivati u pacijenata s klirensom kreatinina manjim od 70 ml/min ako jedna ili više istodobno primijenjenih lijekova zahtijeva prilagodbu doze na osnovi klirensa kreatinina (npr.emtricitabin, lamivudin, tenofovirdizoproksilfumarat ili adefovir). Vidjeti

dijelove 4.4, 4.8 i 5.2.

Trenutačno nema odgovarajućih podataka za utvrđivanje je li istodobna primjena tenofovirdizoproksilfumarata i kobicistata povezana s većim rizikom bubrežnih nuspojava u usporedbi s režimima koji uključuju tenofovirdizoproksilfumarat bez kobicistata.

Bolest jetre

Kobicistat nije ispitivan u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C). Stoga se primjena lijeka Tybost ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari

Tybost sadrži azo bojilo sunset yellow FCF (E110), koje može uzrokovati alergijske reakcije.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Kobicistat je jaki inhibitor CYP3A temeljen na mehanizmu i supstrat CYP3A. Povećane plazmatske koncentracije lijekova koji se metaboliziraju putem CYP3A (uključujući atazanavir i darunavir) zapažene su kod istodobne primjene s kobicistatom.

Kobicistat je slab inhibitor CYP2D6 i u manjoj ga mjeri metabolizira CYP2D6. Istodobna primjena s kobicistatom može povećati plazmatske koncentracije lijekova koje metabolizira CYP2D6 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kobicistat inhibira p-glikoprotein (P-gp) transportere, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Istodobna primjena lijeka Tybost sa lijekovima koji su supstrati tih transportera može za posljedicu imati povećane koncentracije istodobno primijenjenih lijekova u plazmi (vidjeti dio 4.4).

Ne očekuje se da će kobicistat inhibirati CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ili CYP2C19.

Ne očekuje se da će kobicistat inducirati CYP3A4 ili P-gp (MDR1).

Za razliku od ritonavira, kobicistat nije induktor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ili

UGT1A1. U slučaju prelaska farmakokinetičkog pojačivača s ritonavira na kobicistat, potreban je oprez tijekom prva dva tjedna liječenja lijekom Tybost, posebice ako su doze bilo kojeg od istodobno primijenjenih lijekova titrirane ili prilagođene tijekom primjene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača (vidjeti dio 4.4).

Kontraindicirana istodobna primjena

Čini se da su lijekovi koji se opsežno metaboliziraju putem enzima CYP3A i podliježu visokom metabolizmu prvog prolaska podložniji većim povećanjima u ekspoziciji kad se istodobno primjenjuju s kobicistatom. Kontraindicirana je istodobna primjena lijeka Tybost s lijekovima poput

dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina, peroralno primijenjenog midazolama, triazolama, amiodarona, kinidina, cisaprida, pimozida, alfuzosina, simvastina, lovastatina i sildenafila čiji klirens uvelike ovisi o CYP3A i za koje su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili po život opasnim događajima (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena lijeka Tybost i lijekova koji su jaki induktori CYP3A (kao što su gospina trava [Hypericum perforatum], rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i fenitoin), može za posljedicu imati smanjene plazmatske koncentracije kobicistata te posljedično smanjenja pojačanja atazanavira ili darunavira, što dovodi do gubitka terapijskog učinka i mogućeg razvoja rezistencije (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Istodobna primjena lijeka Tybost s lijekovima koji su umjereni do jaki induktori CYP3A može za posljedicu imati smanjenu koncentraciju kobicistata u plazmi i posljedično smanjenje pojačanja atazanavira ili darunavira što uzrokuje gubitak terapijskog učinka i mogući razvoj rezistencije. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na etravirin, efavirenz, nevirapin, boceprevir i bosentan (vidjeti Tablicu 2).

Istodobna primjena lijeka Tybost s lijekovima koji inhibiraju CYP3A može za posljedicu imati povećanu koncentraciju kobicistata u plazmi. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol (vidjeti Tablicu 2).

Tybost istodobno primijenjen s atazanavirom ili darunavirom se ne smije primjenjivati u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim sredstvom koje zahtijeva farmakokinetičko pojačanje putem istodobne primjene inhibitora CYP3A4 kako bi se dostigle željene terapijske koncentracije u plazmi (npr. drugi inhibitor proteaze ili elvitegravir). Preporuke za doziranje takvih kombinacija nisu utvrđene i istodobna primjena može za posljedicu imati smanjene koncentracije atazanavira, darunavira i/ili drugih antiretrovirusnih sredstava koji zahtijevaju farmakokinetičko pojačanje što dovodi do gubitka antivirusne aktivnosti i razvoja rezistencije.

Druge interakcije

Interakcije između kobicistata i potencijalno istodobno primijenjenih lijekova navedene su u sljedećoj Tablici 2 (povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“, bez promjene kao „↔“). Te se interakcije temelje ili na ispitivanjima interakcija lijekova ili na predviđenim interakcijama zbog očekivane veličine interakcije i potencijala za ozbiljne događaje ili gubitak djelotvornosti.

Za dodatne interakcije između lijekova s atazanavirom ili darunavirom potrebno je proučiti njihov Sažetak opisa svojstava lijeka kad se primjenjuju istodobno s lijekom Tybost.

Tablica 2: Interakcije između kobicistata i drugih lijekova

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

ANTIRETROVIRUSNI LIJEKOVI

 

Inhibitori nukleozidne reverzne transkriptaze (NRTI)

 

Tenofovirdizoproksilfumarat

Očekuje se da će istodobna

To se povećanje ne smatra klinički

 

primjena

značajnim i ne zahtijeva potrebu prilagodbe

 

tenofovirdizoproksilfumarata i

doze tenofovirdizoproksil fumarata.

 

kobicistata povećati

 

 

koncentraciju tenofovira u

 

 

plazmi.

 

 

Tenofovir:

 

 

AUC: ↑ 23%

 

 

Cmax: ↑ 55%

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

Inhibitori nenukleozidne reverzne transkriptaze (NNRTI)

 

Efavirenz (600 mg jedna

Očekuje se da će istodobna

Koncentracije atazanavira ili darunavira u

doza)

primjena efavirenza i kobicistata

plazmi mogu se smanjiti kao posljedica

 

smanjiti koncentracije

redukcije koncentracija kobicistata u plazmi

 

kobicistata u plazmi.

što može uzrokovati gubitak terapijskog

 

 

učinka i razvoj rezistencije. Ne preporučuje

 

Efavirenz:

se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4).

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↓ 13%

 

 

Cmin: NO

 

Etravirin

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije atazanavira ili darunavira u

 

 

plazmi mogu se smanjiti kao posljedica

 

Očekuje se da će istodobna

redukcije koncentracija kobicistata u plazmi

 

primjena etravirina i kobicistata

što može uzrokovati gubitak terapijskog

 

smanjiti koncentracije

učinka i razvoj rezistencije. Ne preporučuje

 

kobicistata u plazmi.

se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4).

Nevirapin

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije atazanavira ili darunavira u

 

 

plazmi mogu se smanjiti kao posljedica

 

Očekuje se da će istodobna

redukcije koncentracija kobicistata u plazmi

 

primjena nevirapina i

što može uzrokovati gubitak terapijskog

 

kobicistata smanjiti

učinka i razvoj rezistencije. Ne preporučuje

 

koncentracije kobicistata u

se istodobna primjena (vidjeti dio 4.4).

 

plazmi.

 

 

Koncentracije nevirapina u

 

 

plazmi mogu se povećati kad se

 

 

nevirapin istodobno primjenjuje

 

 

s kobicistatom.

 

Rilpivirin

Interakcija nije ispitana.

Nije potrebna prilagodba doze rilpivirina

 

 

kad se atazanavir/kobicistat ili

 

Očekuje se da će istodobna

darunavir/kobicistat primjenjuju istodobno s

 

primjena rilpivirina i kobicistata

rilpivirinom.

 

povećati koncentraciju

 

 

rilpivirina u plazmi.

 

 

Ne očekuje se da će rilpivirin

 

 

utjecati na koncentraciju

 

 

kobicistata u plazmi.

 

Antagonisti CCR5

 

 

Maravirok

Interakcija nije ispitana.

Prilikom istodobne primjene maraviroka i

 

 

lijeka Tybost bolesnici moraju primiti

 

Maravirok je supstrat CYP3A i

maravirok 150 mg dva puta dnevno. Za više

 

njegova se koncentracija u

pojedinosti proučiti Sažetak opisa svojstava

 

plazmi povećava kad se

lijeka za maravirok.

 

istodobno primjenjuje s

 

 

potentnim inhibitorima CYP3A.

 

ANTIINFEKTIVNI LIJEKOVI

 

Antimikotici

 

 

Ketokonazol

Interakcija nije ispitana.

Prilikom primjene ketokonazola s lijekom

 

 

Tybost maksimalna dnevna doza

 

Koncentracije ketokonazola i/ili

ketokonazola ne smije biti veća od 200 mg

 

kobicistata mogu se povećati s

na dan.

 

istodobnom primjenom

U slučaju istodobne primjene preporučuju se

 

kobicistata.

primjena mjera opreza i klinički nadzor.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

Itrakonazol

Koncentracije itrakonazola,

Klinički nadzor se preporuča prilikom

Vorikonazol

flukonazola i pozakonazola

istodobne primjene lijeka Tybost.

Pozakonazol

mogu se povećati s istodobnom

 

Flukonazol

primjenom kobicistata.

Prilikom primjene s lijekom Tybost

 

 

maksimalna dnevna doza itrakonazola ne

 

Koncentracije vorikonazola

smije biti veća od 200 mg na dan.

 

mogu se povećati ili smanjiti s

 

 

istodobnom primjenom

Vorikonazol se ne smije koristiti osim kada

 

kobicistata.

je moguća korist veća od rizika koji se

 

 

povezuju s nepredviđenim učinkom na

 

 

koncentracije u plazmi.

Inhibitori proteaze HCV-a

 

 

Telaprevir (750 mg tri puta

Telaprevir:

Prilagodba doze nije potrebna kada se

na dan)/

AUC: ↔

Tybost istodobno primjenjuje s

Elvitegravir (150 mg

Cmax: ↔

telaprevirom.

jedanput na dan)/kobicistat

Cmin: ↔

 

(150 mg jedanput na dan)1

 

 

 

Kobicistat:

 

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↑ 232%

 

Boceprevir

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije atazanavira, darunavira ili

 

 

boceprevira u plazmi mogu se smanjiti uz

 

 

istodobnu primjenu.

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka

 

 

Tybost.

Antimikobakterijski lijekovi

 

 

Rifabutin (150 mg svaki

Istodobna primjena rifabutina,

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka

drugi dan)/elvitegravir

potentnog induktora enzima

Tybost i rifabutina. Ako je kombinacija ipak

(150 mg jedanput na

CYP3A, može značajno

potrebna, preporučena doza rifabutina je

dan)/kobicistat (150 mg

smanjiti koncentracije

150 mg triput tjedno u određene dane (npr.

jedanput na dan)

kobicistata u plazmi.

ponedjeljkom, srijedom i petkom). Potreban

 

 

je strog nadzor nuspojava povezanih s

 

Kobicistat:

rifabutinom, uključujući neutropeniju i

 

AUC: ↔

uveitis zbog očekivanog povećanja

 

Cmax: ↔

izloženosti dezacetil-rifabutinu. Dodatno

 

Cmin: ↓ 66%

smanjenje doze rifabutina nije ispitivano.

 

 

Mora se imati na umu da doza od 150 mg

 

Rifabutin:

dvaput tjedno možda neće omogućiti

 

AUC: ↔

optimalnu izloženost rifabutinu te stoga

 

Cmax: ↔

može dovesti do rizika rezistencije na

 

Cmin: ↔

rifabutin i neuspjeh liječenja.

 

25-O-dezacetil-rifabutin:

 

 

AUC: ↑ 525%

 

 

Cmax: ↑ 384%

 

 

Cmin: ↑ 394%

 

 

 

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

Makrolidni antibiotici

 

 

Klaritromicin

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije klaritromicina mogu se

 

 

povećati kad se klaritromicin istodobno

 

Koncentracije klaritromicina

primjenjuje s lijekom Tybost. Potrebno je

 

mogu se povećati kod istodobne

razmotriti istodobnu primjenu drugih

 

primjene s kobicistatom.

antibiotika s atazanavirom/kobicistatom.

 

 

Potrebno je proučiti Sažetak opisa svojstava

 

 

lijeka za atazanavir za preporuke o

 

 

doziranju. Kad se klaritromicin primjenjuje

 

 

istodobno s darunavirom/kobicistatom

 

 

proučiti Sažetak opisa svojstava darunavira

 

 

za preporuke o doziranju.

ANTINEOPLASTICI

 

 

Dasatinib

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije ovih lijekova mogu se

Nilotinib

 

povećati kod istodobne primjene s lijekom

Vinblastin

Koncentracije ovih lijekova

Tybost što dovodi do potencijala za pojačane

Vinkristin

mogu se povećati kod istodobne

nuspojavama koji su obično povezani s ovim

 

primjene s kobicistatom.

lijekovima protiv raka.

GLUKOKORTIKOIDI

 

 

Svi kortikosteroidi osim onih koji se primjenjuju na koži

 

Kortikosteroidi koji se

Interakcija nije ispitana.

Istodobnom primjenom Tybosta i

prvenstveno metaboliziraju

 

kortikosteroida koji se metaboliziraju putem

putem CYP3A (uključujući

Mogu biti povećane

CYP3A (npr. flutikazonpropionata ili drugih

betametazon, budezonid,

koncentracije tih lijekova u

inhalacijskih ili nazalnih kortikosteroida)

flutikazon, mometazon,

plazmi kada se primjenjuju

može se povećati rizik od razvoja sistemskih

prednizon, triamcinolon).

istodobno s kobicistatom, što

učinaka kortikosteroida, uključujući

 

dovodi do smanjenih

Cushingov sindrom i adrenalnu supresiju.

 

koncentracija kortizola u serumu.

 

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena s

 

 

kortikosteroidima koji se metaboliziraju

 

 

putem CYP3A, osim kada potencijalna

 

 

korist za bolesnika nadmašuje rizik, a u tom

 

 

slučaju je bolesnike potrebno pratiti radi

 

 

eventualnih sistemskih učinaka

 

 

kortikosteroida. Potrebno je uzeti u obzir

 

 

alternativne kortikosteroide koji manje ovise

 

 

o metabolizmu putem CYP3A, npr.

 

 

beklometazon za intranazalnu ili

 

 

inhalacijsku primjenu, osobito za dugoročnu

 

 

primjenu.

ORALNI ANTIDIJABETICI

 

 

Metformin

Interakcija nije ispitana.

U pacijenata koji uzimaju Tybost

 

 

preporučuju se pažljivi nadzor pacijenata i

 

Kobicistat reverzibilno inhibira

prilagodba doze metformina.

 

MATE1, stoga se koncentracije

 

 

metformina mogu povećati s

 

 

istodobnom primjenom

 

 

kobicistata.

 

OPIOIDNI ANALGETICI

 

 

Metadon

Metadon

Prilagodba doze metadona nije potrebna.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

Buprenorfin/nalokson

Buprenorfin:

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Tybost.

 

AUC: ↑ 35%

 

 

Cmax: ↑ 12%

 

 

Cmin: ↑ 66%

 

 

Nalokson:

 

 

AUC: ↓ 28%

 

 

Cmax: ↓ 28%

 

ORALNI KONTRACEPTIVI

 

 

Norgestimat/etinilestradiol

Interakcija nije ispitana.

Nisu dostupni podaci za određivanje

 

 

preporuka o primjeni atazanavira/kobicistata

 

Istodobna primjena s

ili darunavira/kobicistata s kombiniranim ili

 

kobicistatom može utjecati na

isključivo progestagenskim oralnim ili

 

koncentracije komponenti

implantiranim kontraceptivima. Mora se

 

kontraceptiva.

koristiti zamjenske načine kontracepcije.

ANTIARITMICI

 

 

Dizopiramid

Interakcija nije ispitana.

U slučaju istodobne primjene ovih

Flekainid

 

antiaritmičkih lijekova s lijekom Tybost

Sistemski lidokain lidokain

Koncentracije tih antiaritmičkih

preporučuju se primjena mjera opreza i

Meksiletin

lijekova mogu se povećati s

klinički nadzor.

Propafenon

istodobnom primjenom

 

 

kobicistata.

 

 

 

 

Digoksin (jedna doza od

Koncentracije digoksina u

Vršna koncentracija digoksina može se

0,5 mg) / kobicistat (više

plazmi mogu se povećati kod

povećati kod istodobne primjene s lijekom

doza od 150 mg)

istodobne primjene digoksina s

Tybost. Na početku liječenja se mora

 

kobicistatom.

propisati najnižu dozu digoksina. Serumske

 

 

koncentracije digoksina se mora nadzirati i

 

Digoksin:

koristiti za titraciju doze digoksina radi

 

AUC: ↔

postizanja željenih kliničkih učinaka.

 

Cmax: ↑ 41%

 

 

Cmin: NO

 

ANTIHIPERTENZIVI

 

 

Metoprolol

Interakcija nije ispitana.

U slučaju istodobne primjene lijeka Tybost i

Timolol

 

ovih beta-blokatora preporučuje se klinički

 

Koncentracije beta-blokatora

nadzor i može biti potrebno smanjenje doze.

 

mogu se povećati kod istodobne

 

 

primjene s kobicistatom.

 

Amlodipin

Interakcija nije ispitana.

U slučaju istodobne primjene lijeka Tybost i

Diltiazem

 

ovih lijekova preporučuje se klinički nadzor

Felodipin

Koncentracije blokatora

terapijskih učinaka i nuspojava.

Nikardipin

kalcijevih kanala mogu se

 

Nifedipin

povećati kod istodobne primjene

 

Verapamil

s kobicistatom.

 

ANTAGONISTI RECEPTORA ENDOTELINA

 

Bosentan

Interakcija nije ispitana.

Koncentracije atazanavira ili darunavira u

 

 

plazmi mogu se smanjiti kao posljedica

 

Istodobna primjena bosentana s

smanjenja koncentracija kobicistata u plazmi

 

kobicistatom može uzrokovati

što može uzrokovati gubitak terapijskog

 

smanjenje koncentracija

učinka i razvoj rezistencije.

 

kobicistata u plazmi.

 

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

(vidjeti dio 4.4).

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

ANTIKOAGULANSI

 

 

Rivaroksaban

Interakcija nije ispitana.

Inhibicija CYP3A i intestinalnog P-gp može

 

Istodobna primjena kobicistata

dovesti do povećanih razina u plazmi i

 

može utjecati na koncentracije

farmakodinamičkih učinaka rivaroksabana

 

rivaroksabana.

što može uzrokovati povećan rizik od

 

 

krvarenja.

 

 

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

 

rivaroksabana i lijeka Tybost.

Varfarin

Interakcija nije ispitana.

U slučaju istodobne primjene lijeka Tybost

 

 

preporučuje se praćenje međunarodnog

 

Istodobna primjena kobicistata

normaliziranog omjera (INR).

 

može utjecati na koncentracije

 

 

varfarina.

 

Dabigatran

Interakcija nije ispitana.

Preporučuje se klinički nadzor kod

 

 

istodobne primjene dabigatrana s

 

Istodobna primjena kobicistata

inhibitorima P-gp. Pretrage koagulacije

 

može utjecati na koncentracije

pomažu pri identificiranju pacijenata s

 

dabigatrana.

povećanim rizikom krvarenja zbog povećane

 

 

izloženosti dabigatranu.

ANTIKONVULZIVI

 

 

Karbamazepin (200 mg dva

Istodobna primjena

Karbamazepin, potentni induktor enzima

puta dnevno)/elvitegravir

karbamazepina, potentnog

CYP3A, smanjuje koncentracije kobicistata

(150 mg jedanput na

induktora enzima CYP3A, može

u plazmi, kao i koncentracije atazanavira ili

dan)/kobicistat (150 mg

značajno smanjiti koncentracije

darunavira, što može uzrokovati gubitak

jedanput na dan)

kobicistata u plazmi.

terapijskog učinka i razvoj rezistencije.

 

 

Istodobna primjena lijeka Tybost i

 

Kobicistat:

karbamazepina je kontraindicirana (vidjeti

 

AUC: ↓ 84%

dio 4.3).

 

Cmax: ↓ 72%

 

 

Cmin: ↓ 90%

 

 

Karbamazepin:

 

 

AUC: ↑ 43%

 

 

Cmax: ↑ 40%

 

 

Cmin: ↑ 51%

 

 

Karbamazepin-10,11-epoksid:

 

 

AUC: ↓ 35%

 

 

Cmax: ↓ 27%

 

 

Cmin: ↓ 41%

 

INHALIRANI BETA-AGONISTI

 

Salmeterol

Interakcija nije ispitana.

Povećane koncentracije salmeterola u plazmi

 

 

povezane su s potencijalom za ozbiljne i/ili

 

Istodobna primjena salmeterola

po život opasne reakcije.

 

i kobicistata može za posljedicu

 

 

imati povećane koncentracije

Ne preporučuje se istodobna primjena

 

salmeterola u plazmi.

salmeterola s lijekom Tybost (vidjeti

 

 

dio 4.4).

INHIBITORI REDUKTAZE HMG Co-A

 

Atorvastatin

Interakcija nije ispitana.

Očekuje se da će se koncentracije

Fluvastatin

 

atorvastatina, pitavastatina, fluvastatina,

Pitavastatin

Koncentracije inhibitora

pravastatina ili rosuvastatina u plazmi

Pravastatin

reduktaze HMG Co-A u plazmi

povećati s istodobnom primjenom

 

mogu se povećati kod istodobne

atazanavira/kobicistata ili

 

primjene s kobicistatom.

darunavira/kobicistata.

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

Rosuvastatin (10 mg jedna

Rosuvastatin:

 

doza)/elvitegravir (150 mg

AUC: ↑ 38%

Ne preporučuje se istodobna primjena

jedanput na dan)/kobicistat

Cmax: ↑ 89%

atorvastatina s lijekom Tybost. Ako je

(150 mg jedanput na dan)

Cmin: ↑ 43%

primjena atorvastatina nužno potrebna, mora

 

 

se primijeniti najniža moguća doza

 

Kobicistat:

atorvastatina uz pažljivo praćenje.

 

AUC: ↔

 

 

Cmax: ↔

Istodobnu primjenu lijeka Tybost i

 

Cmin: ↔

pitavastatina mora se provoditi s oprezom.

 

 

Savjetuje se proučiti Sažetak opisa svojstava

 

 

lijeka za atazanavir ili darunavir za više

 

 

informacija o primjeni u kombinaciji s ovim

 

 

lijekovima.

INHIBITORI FOSFODIESTERAZE TIPA 5 (PDE-5)

 

Sildenafil

Interakcija nije ispitana.

Istodobna primjena lijeka Tybost i

Tadalafil

 

sildenafila za liječenje plućne arterijske

Vardenafil

Inhibitori PDE-5 prvenstveno se

hipertenzije je kontraindicirana (vidjeti

 

metaboliziraju putem CYP3A.

dio 4.3).

 

Istodobna primjena kobicistata

 

 

može za posljedicu imati

Istodobnu primjenu lijeka Tybost i tadalafila

 

povećane koncentracije

za liječenje plućne arterijske hipertenzije

 

sildenafila, tadalafila i

mora se provoditi s oprezom, uključujući i

 

vardenafila u plazmi, što može

razmatranje snižavanja doze.

 

dovesti do nuspojava povezanih

 

 

s inhibitorom PDE-5.

Za liječenje erektilne disfunkcije, preporuča

 

 

se jedna doza sildenafila od najviše 25 mg u

 

 

48 sati, vardenafila od najviše 2,5 mg u

 

 

72 sata ili tadalafila od najviše 10 mg u

 

 

72 sata kod istodobne primjene s lijekom

 

 

Tybost.

ANTIDEPRESIVI

 

 

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI)

 

Trazodon

Interakcija nije ispitana.

Može biti potrebna titracija doze za većinu

 

 

lijekova iz klase SSRI kad se primjenjuju

 

Koncentracije trazodona u

istodobno s lijekom Tybost.

 

plazmi mogu se povećati kod

 

 

istodobne primjene s

 

 

kobicistatom.

 

IMUNOSUPRESIVI

 

 

Ciklosporin

Interakcija nije ispitana.

Terapijski nadzor se preporučuje prilikom

Sirolimus

 

istodobne primjene s lijekom Tybost.

Takrolimus

Koncentracije ovih

 

 

imunosupresiva mogu se

 

 

povećati kod istodobne primjene

 

 

s kobicistatom.

 

NEUROLEPTICI

 

 

Perfenazin

Interakcija nije ispitana.

Za te neuroleptike razmotrite smanjenje

Risperidon

 

doze kod istodobne primjene s lijekom

Tioridazin

Istodobna primjena neuroleptika

Tybost.

 

s kobicistatom može za

 

 

posljedicu imati povećane

 

 

koncentracije neuroleptika u

 

 

plazmi.

 

Lijekovi prema terapijskim

Učinci na razinu lijekova

Preporuka za istodobnu primjenu uz

područjima

Srednja vrijednost postotka

kobicistat od 150 mg i atazanavir ili

 

promjene AUC, Cmax, Cmin

darunavir

SEDATIVI/HIPNOTICI

 

 

Buspiron

Interakcija nije ispitana.

Klorazepat

 

Diazepam

Koncentracije ovih

Estazolam

sedativa/hipnotika mogu se

Flurazepam

povećati kod istodobne primjene

Zolpidem

s kobicistatom.

Za te sedative/hipnotike, može biti potrebno smanjenje doze i preporučuje se praćenje koncentracije.

LIJEKOVI PROTIV GIHTA

Kolhicin

Interakcija nije ispitana.

Mogu biti potrebna smanjenja doze

 

 

 

kolhicina. Pacijentima s oštećenjem funkcije

 

 

Koncentracije kolhicina u

bubrega ili jetre Tybost se ne smije

 

 

plazmi mogu se povećati kod

istodobno primjeniti s kolhicinom.

 

 

istodobne primjene s

 

 

 

kobicistatom.

 

Ovo ispitivanje provedeno je uz primjenu tableta s kombinacijom fiksne doze

 

 

elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksila.

 

NO = nije određeno

 

 

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka ili su klinički podaci o primjeni kobicistata u trudnica ograničeni.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak kobicistata na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Tybost se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahtijeva liječenje kobicistatom uz istodobnu primjenu atazanavira ili darunavira.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kobicistat/metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se kobicistat/metaboliti izlučuju u mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se Tybost ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kako bi se izbjegao prijenos HIV-a na dojenče preporučuje se da žene zaražene HIV-om ne doje svoju dojenčad ni u kojim okolnostima.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku kobicistata na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke kobicistata na plodnost.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja učinaka kobicistata na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti primjene

Nuspojave na kobicistatom pojačani atazanavir bile su dosljedne sa sigurnosnim profilom ritonavirom pojačanog atazanavira. Najčešće prijavljivane nuspojave na kobicistatom pojačani atazanavir bile su povezane s povišenim razinama bilirubina (vidjeti Tablicu 3).

Tablični prikaz nuspojava

Sigurnost kobicistata temelji se na podacima iz 144. tjedna faze 3 randomiziranog, djelatnom tvari kontroliranog kliničkog ispitivanja (GS-US-216-0114) u kojemu su 692 pacijenta koji prethodno nisu bili liječeni primili najmanje jednu dozu kobicistatom pojačanog atazanavira (n = 344) ili ritonavirom pojačanog atazanavira (n = 348) koji je primjenjen s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovir- dizoproksilfumarata. Od ovih 692 pacijenta 613 (300 atazanavir/kobicistat i 313 atazanavir/ritonavir) i 496 (250 atazanavir/kobicistat i 246 atazanavir/ritonavir) primili su barem 48 odnosno 144 tjedna liječenja.

Nuspojave na kobicistatom pojačani atazanavir tijekom 144 tjedna iskustva kliničkih ispitivanja iz ispitivanja GS-US-216-0114 navedene su u Tablici 3, u nastavku prema klasifikaciji sustava organa i učestalosti. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100).

Tablica 3: Tablični sažetak nuspojava na kobicistatom pojačani atazanavir na temelju iskustva od 144 tjedna iz faze 3 ispitivanja GS-US-216-0114

Učestalost

Nuspojava

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Često:

hiperglikemija, povećan apetit

Psihijatrijski poremećaji:

Često:

nesanica, poremećeni snovi

Manje često:

depresija, poremećaj spavanja

Poremećaji živčanog sustava:

Često:

glavobolja, omaglica, somnolencija, disgeuzija

Poremećaji oka:

 

Vrlo često:

očni ikterus

Poremećaji probavnog sustava:

Vrlo često:

mučnina

Često:

povraćanje, proljev, dispepsija, bol u abdomenu, distenzija abdomena,

flatulencija, suha usta

 

Poremećaji jetre i žuči:

Vrlo često:

žutica

Često:

hiperbilirubinemija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često:

osip

Manje često:

pruritus

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Manje često:

mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često:

nefrolitijaza, hematurija, proteinurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

Često:

umor

Manje često:

pireksija, astenija

Opis odabranih nuspojava

Oštećenje bubrega

Pokazalo se da kobicistat smanjuje procijenjeni klirens kreatinina zbog inhibicije tubularne sekrecije kreatinina. Povećana razina u odnosu na početnu vrijednost serumskog kreatinina isključivo zbog inhibitornog učinka kobicistata općenito ne prelazi 0,4 mg/dl.

U ispitivanju GS-US-216-0114 smanjenja procijenjenog klirensa kreatinina pojavila su se rano kod liječenja kobicistatom nakon čega su se stabilizirala. Srednja vrijednost (± SD) promjene procijenjene brzine glomerularne filtracije (eGFR) izračunate metodom Cockcroft-Gault nakon

144 tjedana liječenja iznosila je -15,1 ± 16,5 ml/min u skupini koja je primala kobicistatom pojačani atazanavir s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata i

-8,0 ± 16,8 ml/min u skupini koja je primala ritonavirom pojačan atazanavir s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.

Učinci na jetru

U ispitivanju GS-US-216-0114, hiperbilirubinemija (> 1 x gornja granica normale (GGN)) je bila

česta: 97,7% ispitanika u skupini koja je primala kobicistatom pojačani atazanavir s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata i 97,4% ispitanika u skupini koja je primala ritonavirom pojačani atazanavir s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovirdizoproksil- fumarata tijekom 144 tjedna liječenja. Međutim, veći postotak ispitanika u skupini koja je primala kobicistatom pojačani lijek je imalo povećanja u ukupnom bilirubinu > 2 x GGN, nego oni u skupini koja je primala ritonavirom pojačani lijek (88,0% naspram 80,9%). Stope prekida primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojava povezanih s bilirubinom bile su niske i slične u obje skupine (4,9% ispitanika u skupini koja je primala kobicistatom pojačani lijek i 4,0% ispitanika u skupini koja je primala ritonavirom pojačani lijek). Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze za

> 3 x GGN zabilježeno je u 12,8% ispitanika u skupini koja je primala kobicistatom pojačani lijek, odnosno u 9,0% ispitanika u skupini koja je primala ritonavirom pojačani lijek.

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni u djece mlađe od 18 godina. Ne preporučuje se primjena lijeka

Tybost u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe

Kobicistat nije ispitivan u pacijenata starijih od 65 godina.

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

U otvorenom kliničkom ispitivanju (GS-US-236-0118) kobicistatom pojačanog atazanavira ili darunavira zajedno s dva NRTI-ja, procjenjivana je sigurnost primjene lijeka Tybost u 73 već liječena HIV-1 zaražena pacijenta s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR izračunat metodom Cockcroft-Gault 50-89 ml/min) kojima je farmakokinetički pojačivač ritonavir zamijenjen kobicistatom. U 96. tjednu srednja vrijednost promjene razine serumskog kreatinina bila je

0,07 ± 0,15 mg/dl, a srednja vrijednost promjene eGFR-a izračunatog metodom Cockcroft-Gault bila je -6,2 ± 9,07 ml/min. Učinak kobicistata na serumski kreatinin i eGFR u pacijenata koji su se prebacili s ritonavira na kobicistat u ispitivanju GS-US-236-0118 bio je u skladu s učinkom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni u ispitivanju GS-US-216-0114.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

4.9Predoziranje

U slučaju predoziranja lijekom Tybost pacijent mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja kobicistatom sastoji se od općih suportivnih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog statusa pacijenta.

Ne postoji specifični antidot za predoziranje kobicistatom. Budući da je kobicistat u visokom postotku vezan za proteine plazme, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: svi drugi terapijski pripravci, ATK oznaka: V03AX03

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Kobicistat je selektivni inhibitor temeljen na mehanizmu citokroma P450 podobitelji CYP3A.

Inhibicija metabolizma posredovanog CYP3A kobicistatom pojačava sistemsku izloženost supstratima CYP3A (kao što su atazanavir ili darunavir) koji imaju ograničenu peroralnu bioraspoloživost i kratki poluvijek zbog CYP3A ovisnog metabolizma.

Učinak kobicistata na farmakokinetiku atazanavira dokazan je u farmakokinetičkom podispitivanju

(n = 48) faze 3 ispitivanja GS-US-216-0114 u kojem su HIV-1 zaraženi pacijenti primali atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg ili atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg, oba u kombinaciji s kombinacijom fiksne doze emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata. Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže atazanavira pojačanog kobicistatom bili su usporedivi naspram ritonavira (vidjeti Tablicu 4).

Tablica 4: Farmakokinetički parametri [srednja vrijednost ± SD (%CV)] atazanavira u farmakokinetičkom podispitivanju faze 3 ispitivanja GS-US-216-0114

Farmakokinetički

Atazanavir + kobicistata

Atazanavir + ritonavira

parametri atazanavira

 

(n = 22)

 

(n = 26)

AUCtau (µg•h/ml)

46,13

± 26,18 (56,8)

47,59

± 24,39 (51,2)

Cmax (µg/ml)

3,91

± 1,94 (49,6)

4,76

± 1,94 (40,8)

Ctau (µg/ml)

0,80

± 0,72 (90,3)

0,85

± 0,72 (84,7)

a

Plus pozadinski režim kombinacije fiksne doze emtricitabina 200 mg i tenofovirdizoproksil fumarata 300 mg

 

Farmakokinetički pojačavajući učinak kobicistata na darunavir procijenjen je u fazi 1 kliničkog ispitivanja GS-US-216-0115 u 31 zdravog ispitanika kojima je primijenjen darunavir 800 mg u kombinaciji s kobicistatom 150 mg ili ritonavirom 100 mg, sve jednom dnevno tijekom 10 dana.

Farmakokinetički parametri u stanju dinamičke ravnoteže darunavira pojačanog kobicistatom bili su usporedivi naspram ritonavira (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Farmakokinetički parametri [srednja vrijednost ± SD (%CV)] darunavira 800 mg istodobno primijenjenog s kobicistatom 150 mg ili ritonavirom 100 mg jednom dnevno

 

Darunavir 800 mg +

Darunavir 800 mg +

 

kobicistat 150 mg jednom

ritonavir 100 mg jednom

Farmakokinetički

 

dnevno

 

dnevno

parametri darunavira

 

(n = 31)

 

(n = 31)

AUCtau (µgh/ml)

81,08

± 25,15 (31,0)

79,99

± 27,20 (34,0)

Cmax (µg/ml)

7,74

± 1,69 (21,8)

7,46

± 1,52 (20,3)

C0h (µg/ml)

2,40

± 1,22 (50,7)

2,48

± 0,85 (34,3)

Antivirusno djelovanje in vitro

Za kobicistat nije otkrivena antivirusna aktivnost protiv HIV-1, HBV ili HCV te on ne antagonizira antivirusni učinak HIV inhibitora.

Kliničko iskustvo

Podaci o antivirusnoj djelotvornosti iz randomiziranih kontroliranih ispitivanja dostupni su za kobicistatom pojačani atazanavir, ali ne i za kobicistatom pojačani darunavir

(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U pacijenata zaraženih virusom HIV-1 koji nisu prije liječeni

Sigurnost i djelotvornost kobicistata s atazanavirom u pacijenata zaraženih HIV-1 procijenjene su u randomiziranom, dvostruko slijepom, djelatnom tvari kontroliranom ispitivanju faze 3 GS-US-216-0114 u HIV-1 zaraženih pacijenata s procijenjenom početnom vrijednošću klirensa kreatinina iznad 70 ml/min koji nisu prije bili liječeni (n = 692).

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali ili atazanavir 300 mg + kobicistat 150 mg jednom dnevno ili atazanavir 300 mg + ritonavir 100 mg jednom dnevno, a svakom je primjenjen fiksni pozadinski režim koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat 300 mg i emtricitabin 200 mg primijenjen kao tableta kombinacije fiksne doze. Randomozacija je stratificirana probiranjem na razinu HIV-1 RNK (≤ 100 000 kopija/ml ili > 100 000 kopija/ml). Stopa virološkog odgovora procijenjena je u obje skupine liječenja i virološki odgovor definiran je kao postizanje nedetektabilnog virusnog opterećenja (< 50 HIV-1 RNK kopija/ml). Za viruse je početno utvrđeno da su podložni djelovanju atazanavira, emtricitabina i tenofovirdizoproksilfumarata.

Početne značajke i ishodi liječenja u ispitivanju GS-US-216-0114 u 48. i 144. tjednu prikazani su u Tablici 6, odnosno Tablici 7.

Tablica 6: Demografske značajke i početne značajke bolesti u odraslih HIV-1 zaraženih ispitanika koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u ispitivanju GS-US-216-0114

 

 

Atazanavir + kobicistat

a

Atazanavir +

 

 

 

ritonavira

 

 

(n = 344)

 

(n = 348)

 

 

 

 

Demografske značajke

 

 

 

Medijan dobi, godine (min.-maks.)

 

 

 

(19-62)

 

(19-70)

Spol

 

 

 

 

muški

83,4%

 

82,5%

 

ženski

16,6%

 

17,5%

Rasna pripadnost

 

 

 

 

bijelci

57,6%

 

61,8%

 

crnci ili afričkog podrijetla

18,9%

 

18,1%

 

azijati

12,8%

 

10,6%

 

drugi

10,8%

 

9,5%

Početne značajke bolesti

 

 

 

Medijan početne vrijednosti HIV-1 RNK (raspon)

4,78

 

4,84

log10 kopija/ml u plazmi

(3,22-6,43)

 

(3,21-6,44)

Postotak ispitanika s virusnim opterećenjem

38,4%

 

41,1%

> 100 000 kopija/ml

 

 

 

Medijan početnog broja stanica CD4+ (raspon),

 

stanica/mm3

(1-1075)

 

(10-1455)

Postotak ispitanika s brojem stanica CD4+

17,4%

 

16,4%

≤ 200 stanica/mm3

 

 

 

a

Plus pozadinski režim kombinacije fiksne doze emtricitabina 200 mg i tenofovirdizoproksilfumarata 300 mg

 

Tablica 7: Virološki ishod randomiziranog liječenja u ispitivanju GS-US-216-0114 u 48. i

144. tjednua

 

48. tjedana

144. tjedanb

 

Atazanavir +

Atazanavir +

Atazanavir +

Atazanavir +

 

kobicistatf

ritonavirf

kobicistatf

ritonavirf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Virološki uspjeh

85%

87%

72%

74%

HIV-1 RNK < 50 kopija/ml

 

 

 

 

Razlika u liječenju

-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)

-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)

Virološki neuspjehc

6%

4%

8%

5%

Bez viroloških podataka u

9%

9%

20%

21%

okviru 48. ili 144. tjedna

 

 

 

 

Prekid primanja ispitivanog

6%

7%

11%

11%

lijeka zbog nuspojavaili smrtid

Prekid primanja ispitivanog

 

 

 

 

lijeka iz drugih razloga i

3%

2%

8%

10%

posljednje dostupne vrijednosti

 

 

 

 

HIV-1 RNK < 50 kopija/mle

 

 

 

 

Podaci o ispitivanom lijeku koji

0%

0%

< 1%

< 1%

nedostaju iz okvira ispitivanja

 

 

 

 

aOkvir 48. tjedna je između 309. i 378. dana (uključujući).

bOkvir 144. tjedna je između 967. i 1050. dana (uključujući).

cObuhvaća ispitanike koji su imali ≥ 50 kopija/ml u okviru 48. ili 144. tjedna, ispitanike s ranim prekidom zbog nedostatka ili gubitka djelotvornosti, ispitanike koji su prekinuli iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti i koji su u vrijeme prekida imali virusnu vrijednost ≥ 50 kopija/ml.

dObuhvaća pacijente koji su prekinuli zbog nuspojavaili smrti u bilo kojem trenutku od 1. dana do vremenskog okvira ako virološki podaci o liječenju tijekom određenog okvira nisu bili dostupni

eObuhvaća ispitanike s prekidom iz razloga koji nisu posljedica nuspojave, smrti ili nedostatka ili gubitka djelotvornosti, npr. povučeni pristanak, gubitak mogućnosti praćenja.

fPlus pozadinski režim kombinacije fiksne doze emtricitabina 200 mg i tenofovirdizoproksilfumarata 300 mg

Atazanavir + kobicistat + kombinacija fiksne doze emtricitabina i tenofovir dizoproksil fumarata nije bila inferiorna u postizanju HIV-1 RNK < 50 kopija/ml u usporedbi s atazanavir + ritonavir + kombinacija fiksne doze emtricitabina i tenofovir dizoproksil fumarata.

Promjene broja CD4+ stanica kroz 48 tjedana odnosno 144 tjedna ispitivanja GS-US-216-0114 prikazane su u tablici 8.

Tablica 8. Promjene broja CD4+ stanica kroz 48 tjedana odnosno 144 tjedna ispitivanja GS-US-216-0114

 

48. tjedan

144. tjedan

 

Atazanavir +

Atazanavir +

Atazanavir +

Atazanavir +

 

kobicistata

ritonavira

kobicistata

ritonavira

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Srednja vrijednost

 

 

 

 

povećanja broja

 

 

 

 

CD4+ T-stanica

od početne

 

 

 

 

vrijednosti

 

 

 

 

(stanica/mm3)b

 

 

 

 

aPlus pozadinski režim kombinacije fiksne doze emtricitabina 200 mg i tenofovirdizoproksilfumarata 300 mg

bNedostaju = isključilo analizu

U analizi ispitanika koji nisu odgovorili na liječenje u ispitivanju GS-US-216-0114 kroz 144 tjedana, procjenjivi genotipski podaci iz uparenih početnih izolata i onih koji nisu odgovarali na liječenje bili su dostupni za sve virološke neuspjehe, njih ukupno 21, u skupini koja je primala kobicistat. Od

21 pacijenta, 3 je razvilo rezistentnu supstituciju M184V povezanu s emtricitabinom. Nijedan ispitanik nije razvio s tenofovirom povezanu rezistentnu supstituciju K65R, ili K70E, ili bilo koje druge primarne rezistentne supstitucije povezane s inhibitorima proteaze. U skupini s ritonavirom, genotipski podaci bili su dostupni za svih 19 viroloških neuspjeha. Od 19 pacijenata, 1 je razvio rezistentnu supstituciju M184V povezanu s emtricitabinom bez s tenofovirom povezanih rezistentnih supstitucija ili primarnih rezistentnih supstitucija povezanih s inhibitorima proteaze.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kobicistata u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV-1 infekcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

5.2Farmakokinetička svojstva

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene kobicistata s hranom u HIV-1 zaraženih ispitanika, vršne koncentracije

kobicistata u plazmi zapažene su 4 sata nakon doze. Srednje vrijednosti Cmax, AUCtau i Ctrough (srednja vrijednost ± SD) u stanju dinamičke ravnoteže nakon višekratnih doza kobicistata u HIV-1 zaraženih

ispitanika (n = 68) bile su 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml, odnosno 0,07 ± 0,07 μg/ml.

Ispitivanje učinka hrane nije provedeno za Tybost. U kliničkim ispitivanjima, kobicistat je istodobno primjenjivan s atazanavirom ili darunavirom na puni želudac u skladu sa Sažetkom opisa svojstava za te lijekove. Preporučuje se da se Tybost primjenjuje s hranom.

Distribucija

Kobicistat se 97-98% vezuje za proteine u plazmi ljudi, dok je omjer srednje vrijednosti koncentracije lijeka u plazmi i koncentracije lijeka u krvi iznosio 2.

Biotransformacija

Kobicistat se metabolizira putem oksidacije posredovane CYP3A (glavni put) i CYP2D6 (sporedni put) te ne prolazi glukuronidaciju. Nakon peroralne primjene [14C]kobicistata, 99% cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi bio je nepromijenjeni kobicistat. Niske razine metabolita opažene su u urinu i fecesu i ne pridonose inhibitornoj aktivnosti kobicistata na CYP3A.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene [14C]kobicistata 86% i 8,2% doze izolirano je u fecesu, odnosno urinu. Medijan poluvijeka kobicistata u plazmi nakon primjene lijeka Tybost iznosi oko 3-4 sata.

Linearnost/nelinearnost

Izloženosti kobicistatu bile su nelinearne i veće nego proporcionalno dozi u rasponu od 50 mg do 400 mg te dosljedne s inhibitorom temeljenim na mehanizmu CYP3A.

Starije osobe

Farmakokinetika kobicistata nije u potpunosti ispitana u starijih osoba (u starosti od 65 i više godina).

Spol

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz spol nisu ustanovljene za kobicistat.

Etnička pripadnost

Klinički značajne farmakokinetičke razlike vezane uz etničku pripadnost nisu ustanovljene za kobicistat.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika kobicistata u pedijatrijskih ispitanika nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je na ispitanicima koji nisu HIV-1 zaraženi, a koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega (procijenjeni klirens kreatinina ispod 30 ml/min). Nisu zapažene značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i zdravih ispitanika, što je dosljedno s niskim bubrežnim klirensom kobicistata.

Oštećenje funkcije jetre

Kobicistat se prvenstveno metabolizira i eliminira putem jetre. Ispitivanje farmakokinetike kobicistata provedeno je na ispitanicima koji nisu HIV-1 zaraženi, a koji imaju umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). Nisu zapažene klinički značajne razlike u farmakokinetici kobicistata između ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika. Nije potrebna prilagodba doze lijeka Tybost za pacijente s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Učinak teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku kobicistata nije ispitan.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C

Farmakokinetika kobicistata nije potpuno procijenjena u ispitanika istodobno zaraženih virusom hepatitisa B i/ili C.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti te reproduktivne i razvojne toksičnosti. U ispitivanjima razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu opaženi teratogeni učinci. Osifikacijske promjene na kralježnici i sternebri fetusa štakora pojavile su se pri dozi koja je uzrokovala značajnu maternalnu toksičnost.

Ex vivo ispitivanja na kunićima i in vivo ispitivanja na psima navode da kobicistat ima niski potencijal za prolongaciju QT-a, te može malo produljiti PR interval i smanjiti funkciju lijeve klijetke pri srednjim vrijednostima koncentracija najmanje 10 puta većim od ljudske izloženosti pri preporučenoj dnevnoj dozi od 150 mg.

Dugoročno ispitivanje kancerogenosti kobicistata u štakora otkrilo je tumorogeni potencijal specifičan za tu vrstu koji se ne smatra značajnim za ljude. Dugoročno ispitivanje kancerogenosti u miševa nije pokazalo nikakav kancerogeni potencijal.

Djelatna tvar kobicistat nije razgradiva u okolišu.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

Jezgra tablete silicijev dioksid

karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična

Film ovojnica

bojilo sunset yellow FCF aluminium lake (E110) makrogol 3350 (E1521)

poli(vinilni alkohol) (djelomično hidroliziran) (E1203) talk (E553B)

titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, žuti (E172)

6.2Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

6.3Rok valjanosti

4 godine.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i sredstvo za sušenje (silika gel).

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije koje sadrže 1 bočicu s 30 filmom obloženih tableta i kutije koje sadrže 90 (3 bočice od 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Gilead Sciences International Ltd.

Cambridge

CB21 6GT

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/13/872/001

EU/1/13/872/002

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 19. rujna 2013.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept