Croatian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Tysabri (natalizumab) – Sažetak opisa svojstava lijeka - L04AA23

Updated on site: 10-Oct-2017

Naziv lijekaTysabri
ATK šifraL04AA23
Tvarnatalizumab
ProizvođačBiogen Idec Limited

Ovaj je lijek pod dodatnim praćenjem. Time se omogućuje brzo otkrivanje novih sigurnosnih informacija. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu za ovaj lijek. Za postupak prijavljivanja nuspojava vidjeti dio 4.8.

1.NAZIV LIJEKA

TYSABRI 300 mg koncentrat za otopinu za infuziju

2.KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedan ml koncentrata sadrži 20 mg natalizumaba.

Nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 6.6) otopina za infuziju sadrži približno 2,6 mg/ml natalizumaba.

Natalizumab je rekombinantno humanizirano anti-α4-integrin protutijelo proizvedeno u mišjoj staničnoj liniji tehnologijom rekombinantne DNK.

Pomoćna tvar s poznatim učinkom

Jedna bočica sadrži 2,3 mmol (ili 52 mg) natrija. Kada je razrijeđen u 100 ml otopine natrijeva klorida od 9 mg/ml (0,9%), lijek sadrži 17,7 mmol (ili 406 mg) natrija.

Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1.

3.FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za otopinu za infuziju.

Bezbojna, bistra do blago opalescentna otopina.

4.KLINIČKI PODACI

4.1Terapijske indikacije

TYSABRI je indiciran kao imunomodulacijska monoterapija za visoko aktivnu relapsno-remitentnu multiplu sklerozu kod sljedećih skupina odraslih bolesnika:

Bolesnici u kojih je bolest visoko aktivna usprkos potpunom i odgovarajućem ciklusu liječenja barem jednom terapijom koja mijenja tijek bolesti (engl. disease modifying therapy, DMT) (iznimke i podatke o razdobljima ispiranja lijeka iz organizma vidjeti u dijelovima 4.4 i 5.1).

ili

Bolesnici s teškom brzonapredujućom relapsno-remitentnom multiplom sklerozom definiranom s 2 ili više onesposobljavajućih relapsa u jednoj godini i s 1 ili više lezija utvrđenih gadolinijem na magnetskoj rezonanci mozga ili sa značajnim povećanjem opterećenja T2 lezijama u odnosu na prethodnu magnetsku rezonancu.

4.2Doziranje i način primjene

Liječenje TYSABRIJEM trebaju započeti i neprekidno nadgledati specijalizirani liječnici s iskustvom u dijagnozi i liječenju neuroloških stanja, u ustanovama gdje postoji stalan pristup uređaju za snimanje magnetskom rezonancom (MR).

Bolesnici liječeni TYSABRIJEM moraju dobiti Karticu s upozorenjima za bolesnika i moraju biti upućeni u rizike liječenja (vidjeti također Uputu o lijeku). Nakon 2 godine liječenja, bolesnike je potrebno ponovno uputiti u rizike liječenja TYSABRIJEM, osobito u povećan rizik od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), te bolesnike i njihove njegovatelje treba uputiti na rane znakove i simptome PML-a.

Sredstva za zbrinjavanje reakcija preosjetljivosti kao i pristup uređaju za magnetsku rezonancu moraju biti dostupni.

Neki bolesnici su možda prethodno primali imunosupresive (npr. mitoksantron, ciklofosfamid, azatioprin). Ti lijekovi mogu izazvati produljenu imunosupresiju, čak i nakon prestanka davanja lijeka. Stoga liječnik mora provjeriti da ti bolesnici nisu imunokompromitirani prije početka liječenja TYSABRIJEM (također vidjeti dio 4.4).

Doziranje

TYSABRI 300 mg primjenjuje se u obliku intravenske infuzije svaka 4 tjedna.

Nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti u bolesnika u kojih nije vidljivo poboljšanje nakon liječenja u trajanju od 6 mjeseci.

Podaci o sigurnosti i djelotvornosti natalizumaba prikupljeni su iz dvogodišnjih kontroliranih dvostruko slijepih ispitivanja. Nakon 2 godine nastavak liječenja treba uzeti u obzir tek nakon procjene moguće koristi i rizika. Bolesnike je potrebno ponovno uputiti u čimbenike rizika za PML, kao što je trajanje liječenja, liječenje imunosupresivima prije primanja TYSABRIJA i prisutnost protutijela na John Cunningham virus (JCV) (vidjeti dio 4.4.).

Ponovljena primjena

Djelotvornost ponovljene primjene lijeka nije utvrđena, a za sigurnost ponovljene primjene lijeka vidjeti dio 4.4.

Posebne populacije

Starije osobe

TYSABRI se ne preporučuje za primjenu u bolesnika starijih od 65 godina uslijed nedostatka podataka za ovu populaciju.

Oštećenje bubrega i jetre

Ispitivanja koja bi provjerila učinke oštećenja bubrega ili jetre nisu provedena.

Na osnovi mehanizma eliminacije i rezultata populacijske farmakokinetike može se zaključiti da za bolesnike s oštećenjem bubrega ili jetre nije neophodno prilagoditi dozu.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka TYSABRI u djece i adolescenata u dobi do 18 godina nisu ustanovljene. Nije moguće dati preporuku o doziranju. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8 i 5.1.

Način primjene

TYSABRY je za intravensku primjenu.

Za uputu o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Nakon razrjeđivanja (vidjeti dio 6.6), infuziju treba primijeniti u trajanju od približno 1 sata, a bolesnike treba pratiti tijekom infuzije i 1 sat nakon završetka infuzije s obzirom na pojavu znakova i simptoma reakcija preosjetljivosti.

TYSABRI se ne smije primijeniti u obliku bolus injekcije.

4.3Kontraindikacije

Preosjetljivost na natalizumab ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Bolesnici s povećanim rizikom od oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitirane bolesnike (uključujući bolesnike koji trenutno primaju terapiju imunosupresivima ili koji su imunokompromitirani uslijed prethodnih terapija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Kombinacija s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti.

Poznate aktivne zloćudne bolesti, izuzev bolesnika s karcinomom bazalnih stanica kože.

4.4Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Primjena TYSABRIJA povezana je s povećanim rizikom od PML-a, oportunističke infekcije uzrokovane JC virusom, koja može biti smrtonosna ili može biti uzrokom teškog invaliditeta. Uslijed tog povećanog rizika od razvoja PML-a, koristi i rizici liječenja TYSABRIJEM trebaju biti ponovno razmotreni za pojedinog bolesnika od strane liječnika specijalista i bolesnika; bolesnike se mora pratiti u redovitim intervalima tijekom liječenja i treba ih podučiti zajedno sa njihovim njegovateljima o ranim znakovima i simptomima PML-a. JC virus također uzrokuje neuronopatiju granularnih stanica uzrokovanu JC virusom (JCV GCN, engl. JCV granule cell neuronopathy) koja je prijavljena u bolesnika liječenih TYSABRIJEM. Simptomi neuronopatije granularnih stanica uzrokovane JC virusom su slični simptomima PML-a (tj. cerebelarnom sindromu).

Sljedeći rizični čimbenici povezani su s povećanim rizikom od PML-a.

Prisustvo anti-JCV protutijela.

Trajanje liječenja, posebice dulje od 2 godine. Nakon 2 godine sve bolesnike treba ponovno informirati o riziku od PML-a kod primjene TYSABRIJA.

Liječenje imunosupresivima prije primanja TYSABRIJA.

Bolesnici koji su pozitivni na anti-JCV protutijela imaju povećan rizik od razvoja PML-a u usporedbi s bolesnicima koji su negativni na anti-JCV protutijela. Kod bolesnika koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (npr., koji su pozitivni na anti-JCV protutijela i primali su TYSABRI više od 2 godine, i liječeni su imunosupresivima prije primanja TYSABRIJA), rizik za PML je znatno viši.

Kod bolesnika liječenih TYSABRIJEM koji su pozitivni na anti-JCV protutijela i koji nisu prethodno uzimali imunosupresive, razina odgovora (indeks) anti-JCV protutijela je povezana s razinom rizika od PML-a.

Kod bolesnika za koje se smatra da su pod visokim rizikom, liječenje TYSABRIJEM treba nastaviti samo ako su koristi veće od rizika. Za procjenu PML rizika u različitih podskupina bolesnika, molimo pogledajte Informaciju za liječnike i Smjernice za liječenje.

Testiranje na anti-JCV protutijela

Testiranje na anti-JCV protutijela pruža potporne informacije za stratifikaciju rizika liječenja TYSABRIJEM. Testiranje na anti-JCV protutijela u serumu preporuča se prije početka terapije TYSABRIJEM ili u bolesnika s nepoznatim statusom protutijela koji primaju lijek. U bolesnika negativnih na anti-JCV protutijela još uvijek može postojati rizik za nastanak PML-a zbog razloga kao što su nova JCV infekcija, promjenjivi status protutijela ili lažno negativni rezultat testa. Ponovno testiranje bolesnika negativnih na anti-JCV protutijela preporuča se svakih 6 mjeseci. Kod bolesnika s niskim indeksom koji u anamnezi nemaju prethodno liječenje imuosupresivima, preporuča se testiranje svakih 6 mjeseci jednom kad dostignu 2 godine liječenja.

Test na anti-JCV protutijela (ELISA) ne smije se koristiti za dijagnosticiranje PML-a. Primjena plazmafereze (PLEX) ili intravenskog imunoglobulina (i.v.Ig) može utjecati na valjano tumačenje testiranja anti-JCV protutijela u serumu. Bolesnike se ne smije testirati na anti-JCV protutijela unutar 2 tjedna od provedbe plazmafereze zbog uklanjanja protutijela iz seruma ili unutar 6 mjeseci od primjene i.v.Ig (tj. 6 mjeseci = 5 x poluvijek imunoglobulina).

Za više informacija o testiranju na anti-JCV protutijela molimo pogledajte Informacije za liječnike i Smjernice za liječenje.

MR probir na PML

Prije početka liječenja TYSABRIJEM, mora biti dostupan nedavni (obično unutar 3 mjeseca) MR kao referentni nalaz, koji treba ponavljati barem jednom godišnje. Treba uzeti u obzir češća MR snimanja (na primjer svakih 3 do 6 mjeseci) uz skraćeni protokol kod bolesnika s visokim rizikom od PML-a.

To uključuje:

Bolesnike koji imaju sva tri čimbenika rizika za PML (tj. pozitivni su na anti-JCV protutijela i primali su terapiju TYSABRIJEM dulje od 2 godine i prethodno su primali imunosupresivnu terapiju),

ili

• Bolesnike s visokim indeksom anti-JCV protutijela koji su primali terapiju TYSABRIJEM dulje od 2 godine i bez prethodne imunosupresivne terapije u anamnezi.

Trenutni dokazi upućuju na to da je rizik od PML-a nizak ako je indeks jednak ili manji od 0,9 i znatno se povećava iznad 1,5 za bolesnike koji su bili na liječenju TYSABRIJEM dulje od 2 godine (pogledajte Informaciju za liječnike i Smjernice za liječenje za dodatne informacije).

Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost lijeka TYSABRI kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na TYSABRI povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na TYSABRI prelaze s imunosupresivnih lijekova).

PML treba razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu u svakog bolesnika s MS-om koji uzima TYSABRI i prezentira neurološke simptomime i/ili nove moždane lezije na MR-u. Prijavljeni su slučajevi asimptomatskog PML-a na temelju MR-a i pozitivnog JCV DNK-a u cerebrospinalnoj tekućini.

Liječnici se upućuju na Informacije za liječnike i Smjernice za liječenje za daljnje informacije o zbrinjavanju rizika od PML-a u bolesnika liječenih TYSABRIJEM.

Ako se sumnja na PML ili JCV GCN, mora se prekinuti daljnje doziranje sve dok nije otklonjena sumnja na PML.

Kliničar treba procijeniti bolesnika kako bi utvrdio da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju te da li su svojstveni za multiplu sklerozu ili možda ukazuju na PML ili JCV GCN. Ako postoji bilo kakva sumnja treba razmotriti dodatnu procjenu, uključujući MR, najbolje s kontrastom (kojeg treba usporediti s početnim MR-om prije liječenja), pregled cerebrospinalne tekućine na JC virusnu DNK i ponavljanje neuroloških testova, kao što je opisano u Informacijama za liječnike i Smjernicama za liječenje (vidjeti Smjernice za edukaciju). Nakon što je liječnik isključio PML i/ili JCV GCN (ako je to potrebno, ponovljenim kliničkim, slikovnim i/ili laboratorijskim pretragama u slučaju da ostaje klinička sumnja), primjena TYSABRIJA može se nastaviti.

Kliničar treba osobito obratiti pažnju na simptome koji navode na PML ili JCV GCN a koje bolesnik ne primjećuje (npr. kognitivni, psihijatrijski simptomi ili cerebelarni sindrom). Bolesnike treba savjetovati da obavijeste svog partnera ili skrbnika o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

U bolesnika čiji nalazi nisu ukazivali na PML u vrijeme prekida, zabilježena je pojava PML-a nakon prekida primjene TYSABRIJA. Bolesnici i liječnici moraju nastaviti slijediti isti plan nadziranja i obraćati pažnju na sve nove znakove ili simptome koji mogu ukazivati na PML tijekom približno 6 mjeseci nakon prekida primjene TYSABRIJA.

Ako se u bolesnika javi PML liječenje TYSABRIJEM se mora trajno prekinuti.

Nakon obnavljanja imunološkog sustava u imunokompromitiranih bolesnika s PML-om primijećen je poboljšani ishod bolesti.

PML i IRIS (upalni sindrom imunološke rekonstitucije)

IRIS se pojavljuje kod gotovo svih bolesnika liječenih TYSABRIJEM sa PML-om nakon ukidanja ili uklanjanja lijeka, npr. izmjenom plazme (vidjeti dio 5.2). Misli se da je IRIS rezultat ponovne uspostave imunološke funkcije u bolesnika sa PML-om, što može dovesti do ozbiljnih neuroloških komplikacija i može biti smrtonosno. U bolesnika sa PML-om, liječenih TYSABRIJEM, potrebno je praćenje razvoja IRIS-a, koji se može pojaviti unutar nekoliko dana ili tjedana nakon izmjene plazme i poduzimanje prikladnog liječenja prateće upale tijekom oporavka od PML-a (za daljnje informacije vidjeti Informacije za liječnike i Smjernice za liječenje).

Infekcije uključujući druge oportunističke infekcije

Kod primjene TYSABRIJA zabilježene su i neke druge oportunističke infekcije, poglavito u bolesnika s Crohnovom bolešću koji su imunokompromitirani ili u kojih je postojala značajna komorbidnost, međutim, trenutno nije moguće isključiti povećan rizik od drugih oportunističkih infekcija tijekom primjene lijeka u bolesnika u kojih ne postoji komorbiditet. Oportunističke infekcije uočene su i u bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali TYSABRI kao monoterapiju (vidjeti dio 4.8).

TYSABRI povećava rizik od razvoja encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex i varicella zoster virusima. Ozbiljni, po život opasni, a ponekad i fatalni slučajevi prijavljeni su nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali TYSABRI (vidjeti dio 4.8). Ako

se pojave herpesni encefalitis ili meningitis, liječenje treba prekinuti i provesti odgovarajuće liječenje herpesnog encefalitisa ili meningitisa.

Akutna retinalna nekroza rijetka je fulminantna virusna infekcija mrežnice koju uzrokuje obitelj herpes virusa (npr. varicella zoster). Akutna retinalna nekroza je zapažena u bolesnika u kojih se primijenjuje TYSABRI te može potencijalno izazvati sljepoću. Bolesnike kod kojih se javljaju simptomi na oku poput smanjene oštrine vida, crvenilo oka i bol u oku treba uputiti na pregled mrežnice radi utvrđivanja akutne retinalne nekroze. Nakon kliničke dijagnoze akutne retinalne nekroze potrebno je razmotriti prekid primjene TYSABRIJA tih bolesnika.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da postoji mogućnost pojave drugih oportunističkih infekcija tijekom terapije TYSABRIJEM te ih trebaju uključiti u diferencijalnu dijagnozu infekcija koje se javljaju u bolesnika koji primaju TYSABRI. Ako postoji sumnja na oportunističku infekciju, primjenu TYSABRIJA treba prekinuti sve dok se daljnjim procjenama ne isključi mogućnost takvih infekcija.

Ako bolesnik koji prima TYSABRI razvije oportunističku infekciju, primjenu lijeka mora se trajno prekinuti.

Smjernice za edukaciju

Svi kliničari koji namjeravaju propisati TYSABRI, moraju dobro poznavati Informaciju za liječnike i Smjernice za liječenje.

Liječnici moraju razgovarati s bolesnikom o koristima i rizicima terapije TYSABRIJEM te im dati Karticu s upozorenjem za bolesnika. Bolesnike treba upozoriti da u slučaju pojave infekcije trebaju reći svom liječniku da primaju TYSABRI.

Liječnici trebaju savjetovati bolesnike o važnosti neprekinute primjene, posebice u početnim mjesecima liječenja (vidjeti Preosjetljivost).

Preosjetljivost

Kod primjene TYSABRIJA mogu nastupiti reakcije preosjetljivosti, uključujući ozbiljne sistemske reakcije (vidjeti dio 4.8). Te reakcije uglavnom su se javljale tijekom infuzije ili do 1 sat nakon završetka infuzije. Rizik od preosjetljivosti je bio najveći kod početnih infuzija i kod bolesnika ponovno izloženih TYSABRIJU nakon početne kratke izloženosti (jedna ili dvije infuzije) i produženog perioda (tri mjeseca ili više) bez liječenja. Međutim, kod svake primijenjene infuzije treba uzeti u obzir rizik od reakcija preosjetljivosti.

Bolesnike treba promatrati tijekom infuzije i sat vremena nakon infuzije (vidjeti dio 4.8). Sredstva za liječenje reakcija preosjetljivosti moraju biti dostupna.

Kod prvih znakova preosjetljivosti treba prekinuti primjenu TYSABRIJA i započeti s odgovarajućom terapijom.

Bolesnici kod kojih se pojavi reakcija preosjetljivosti moraju trajno prekinuti liječenje

TYSABRIJEM.

Istovremeno liječenje imunosupresivima

Sigurnost i djelotvornost TYSABRIJA u kombinaciji s drugim imunosupresivima i antineoplasticima nisu u potpunosti utvrđene. Istovremena primjena ovih lijekova s TYSABRIJEM može povećati rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije, te je stoga kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

U kliničkim ispitivanjima faze 3 multiple skleroze, istovremeno liječenje relapsa kratkom terapijom kortikosteroidima i TYSABRIJEM nije bilo povezano s povećanom stopom infekcija. Kratkotrajna primjena kortikosteroida stoga se može primjenjivati u kombinaciji s TYSABRIJEM.

Prethodno liječenje imunosupresivnim ili imunomodulacijskim terapijama

Bolesnici koji su prije liječeni imunosupresivnim lijekovima pod povećanim su rizikom od pojave

PML-a. Nisu provedena ispitivanja kako bi se procijenile djelotvornost i sigurnost lijeka TYSABRI kada bolesnici prelaze s terapija koje mijenjaju tijek bolesti i imaju imunosupresivni učinak. Nije poznato postoji li u bolesnika koji prelaze s tih terapija na TYSABRI povećani rizik od PML-a, stoga te bolesnike treba češće nadzirati (tj. slično kao i bolesnike koji na TYSABRI prelaze s imunosupresivnih lijekova, vidjeti MR probir na PML).

Pažnja je potrebna u bolesnika koji su prethodno primali imunosupresive jer treba proći dovoljno vremena da se ponovno uspostavi normalna imunološka funkcija. Liječnici moraju promotriti svakog bolesnika zasebno kako bi utvrdili da li je stanje bolesnika imunokompromitirano prije početka liječenja TYSABRIJEM (vidjeti dio 4.3).

Kada bolesnici prelaze s druge terapije koja mijenja tijek bolesti na TYSABRI, mora se uzeti u obzir poluvijek i način djelovanja te druge terapije kako bi se izbjegao aditivni imunološki učinak, a da se istodobno minimizira rizik od reaktivacije bolesti. Kako bi se osiguralo da su nestali imunološki učinci prethodne terapije (tj. citopenija), prije početka liječenja lijekom TYSABRI preporučuje se kontrola kompletne krvne slike (KKS, uključujući limfocite).

Bolesnici mogu izravno prijeći s interferona beta ili glatiramer acetata na TYSABRI, uz uvjet da nema znakova značajnih abnormalnosti povezanih s liječenjem, poput neutropenije i limfopenije.

Kada bolesnici prelaze s dimetilfumarata, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje TYSABRIJEM.

Nakon prekida liječenja fingolimodom, broj limfocita progresivno se vraća u normalan raspon unutar 1 do 2 mjeseca nakon prestanka terapije. Razdoblje ispiranja lijeka iz organizma treba biti dovoljno dugo da se broj limfocita oporavi prije nego što započne liječenje TYSABRIJEM.

Teriflunomid se sporo eliminira iz plazme. Bez ubrzanog postupka uklanjanja, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko mjeseci do 2 godine. Preporučuje se ubrzani postupak eliminacije opisan u Sažetku opisa svojstava lijeka za teriflunomid ili, u drugom slučaju, razdoblje ispiranja lijeka iz organizma ne smije biti kraće od 3,5 mjeseca. Kada bolesnici prelaze s teriflunomida na TYSABRI, potreban je oprez zbog mogućih istodobnih imunoloških učinaka.

Alemtuzumab ima izrazito dugotrajne imunosupresivne učinke. Budući da stvarno trajanje tih učinaka nije poznato, ne preporučuje se započeti primjenu lijeka TYSABRI poslije alemtuzumaba osim kad je za pojedinog bolesnika jasno da su koristi veće od rizika.

Imunogeničnost

Egzacerbacije bolesti ili pojave vezane za infuziju mogu ukazati na razvoj protutijela na natalizumab.

U tim slučajevima treba ispitati prisutnost protutijela te ako je test na protutijela i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, liječenje treba prekinuti, jer su perzistirajuća protutijela povezana sa značajnim smanjenjem djelotvornosti TYSABRIJA i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti (vidjeti dio 4.8).

Budući da bolesnici, koji su na početku bili kratko izloženi TYSABRIJU a nakon toga imali produženi period bez liječenja, imaju povećani rizik od razvoja protutijela na natalizumab i/ili preosjetljivosti uslijed ponovnog liječenja, mora se ispitati prisutnost protutijela, a ako je test i dalje pozitivan nakon barem 6 tjedana, bolesnik ne smije primiti daljnje liječenje TYSABRIJEM.

Oštećenje jetre

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su spontane prijave ozbiljnih nuspojava, povezanih s oštećenjem jetre. Ta oštećenja jetre se mogu desiti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja, čak i nakon prve doze. U nekim slučajevima, reakcija se može ponovo pojaviti kod ponovljene primjene

TYSABRIJA. Neki bolesnici, koji su u svojoj anamnezi imali abnormalne jetrene testove, doživjeli su egzacerbaciju abnormalnih testova jetre dok su primali TYSABRI. Bolesnike je potrebno pratiti kako bi se otkrili znakovi oštećenja jetrene funkcije te ih uputiti da se obrate svom liječniku u slučaju da se pojave znakovi i simptomi koji upućuju na oštećenje jetre, kao što su žutica i povraćanje. U slučajevima značajne ozljede jetre potrebno je prekinuti terapiju TYSABRIJEM.

Prekid terapije TYSABRIJEM

Ako se donese odluka o prekidu liječenja natalizumabom, liječnik treba biti svjestan toga da natalizumab ostaje u krvi i ispoljava farmakodinamski učinak (npr. povećan broj limfocita) tijekom približno 12 tjedana nakon zadnje doze. Započinjanje druge terapije u ovom razdoblju će stoga dovesti do istovremene izloženosti natalizumabu. Primjena lijekova poput interferona i glatiramer acetata tijekom razdoblja nakon prestanka primjene natalizumaba nije predstavljala rizik za sigurnost liječenja tijekom kliničkih ispitivanja. Podaci o istovremenoj izloženosti imunosupresivima u bolesnika s multiplom sklerozom nisu dostupni. Primjena ovih lijekova netom nakon prestanka primjene natalizumaba može dovesti do dodatne imunosupresije. To treba pažljivo razmotriti za svakog bolesnika ponaosob te ostaviti neko razdoblje da se natalizumab ukloni iz organizma.

Kratkotrajna primjena steroida za liječenje relapsa nije dovela do povećanja infekcija tijekom kliničkih ispitivanja.

Sadržaj natrija u TYSABRIJU

TYSABRI sadrži 2,3 mmol (ili 52 mg) natrija po bočici lijeka. Kada je razrijeđen u 100 ml natrijeva klorida 9 mg/ml (0,9%) taj lijek sadrži 17,7 mmol (ili 406 mg) natrija po dozi. To treba uzeti u obzir kod bolesnika na dijeti s kontroliranim natrijem.

4.5Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

TYSABRI je kontraindiciran u kombinaciji s drugim terapijama koje mijenjaju tijek bolesti (vidjeti dio 4.3).

Imunizacije

U randomiziranom, otvorenom ispitivanju na 60 bolesnika s relapsnom multiplom sklerozom nije opažena značajna razlika između humoralne imunološke reakcije na tetanusni toksoid (recall antigen) i tek malo sporije i smanjene humoralne imunološke reakcije na neoantigen (hemocijanin iz morskih puževa) u bolesnika koji su liječeni TYSABRIJEM tijekom 6 mjeseci u usporedbi s neliječenom kontrolnom skupinom. Živa cjepiva nisu ispitivana.

4.6Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Podaci iz kliničkih ispitivanja, registra za prospektivno praćenje trudnoća, slučajeva nakon stavljanja lijeka u promet i dostupne literature ne ukazuju da izloženost TYSABRIJU ima učinak na ishod trudnoće.

Završen registar za prospektivno praćenje trudnoća s TYSABRIJEM sadržavao je 355 trudnoća s dostupnim ishodima. Bilo je 316 živorođene djece, od kojih je za 29 prijavljeno da imaju prirođene

mane. Šesnaest od tih 29 klasificirano je kao teške prirođene mane. Ta stopa mana odgovara stopi mana prijavljenih u drugim registrima trudnoća koji uključuju bolesnice s multiplom sklerozom. Nema dokaza o određenom obrascu prirođenih mana pri primjeni TYSABRIJA.

Slučajevi iz objavljene literature prikazuju prolaznu blagu do umjerenu trombocitopeniju i anemiju uočenu u novorođenčadi žena koje su bile izložene TYSABRIJU u trećem tromjesečju trudnoće. Stoga se preporučuje da se novorođenčad žena koje su bile izložene lijeku tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prati na potencijalne hematološke abnormalnosti.

Ako žena zatrudni tijekom uzimanja TYSABRIJA potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka. Prilikom procjene omjera koristi i rizika primjene TYSABRIJA tijekom trudnoće treba uzeti u obzir kliničko stanje bolesnice i mogući povratak aktivnosti bolesti nakon prekida primjene lijeka.

Dojenje

Natalizumab se izlučuje u majčino mlijeko. Učinak natalizumaba na novorođenčad/dojenčad je nepoznat. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja TYSABRIJEM.

Plodnost

Primijećeno je smanjenje plodnosti ženki zamorca u jednom ispitivanju kod primjene doza koje su prekoračivale dozu primijenjenu u ljudi; natalizumab nije imao utjecaja na mušku plodnost.

Mogućnost da bi natalizumab utjecao na plodnost u ljudi kod primjene maksimalne preporučene doze nije vjerojatna.

4.7Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Ispitivanja o utjecaju TYSABRIJA na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima nisu provedene. Međutim, uzevši u obzir često zabilježenu omaglicu, bolesnicima koje osjete ovu nuspojavu treba savjetovati da ne upravljaju vozilima niti rade na strojevima dok te smetnje ne prestanu.

4.8Nuspojave

Sažetak profila sigurnosti

U placebom kontroliranim ispitivanjima na 1617 bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab do 2 godine (1135 bolesnika je primalo placebo), u 5,8% bolesnika koji su primali natalizumab (placebo skupina: 4,8%) došlo je do nuspojava koje su uzrokovale prekid liječenja.

Tijekom dvogodišnjeg ispitivanja 43,5% bolesnika koji su primali natalizumab prijavilo je nuspojave (placebo skupina: 39,6%).

Najveća incidencija nuspojava uočenih u placebo kontroliranim ispitivanjima kod bolesnika s multiplom sklerozom s natalizumabom u preporučenoj dozi, prijavljena je za omaglicu, mučninu, urtikariju i tresavicu povezane s infuzijama.

Tablični popis nuspojava

U nastavku su prikazane nuspojave vezane za natalizumab s incidencijom većom od 0,5% u odnosu na placebo.

Nuspojave su navedene u skladu s MedDRA nazivljem i klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA-i. Učestalost je definirana kao:

Često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100).

U sklopu svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane prema opadajućoj ozbiljnosti.

MedDRA - klasifikacija

Nuspojave

Kategorija učestalosti

organskih sustava

 

 

Infekcije i infestacije

Infekcija mokraćnog sustava

Često

 

Nazofaringitis

Često

Poremećaji imunološkog

Urtikarija

Često

sustava

Preosjetljivost

Manje često

Poremečaji živčanog sustava

Glavobolja

Često

 

Omaglica

Često

 

Progresivna multifokalna

Manje često

 

leukoencefalopatija (PML)

 

 

 

 

Poremećaji probavnog sustava

Povraćanje

Često

 

Mučnina

Često

Poremećaji mišićno-koštanog

Artralgija

Često

sustava i vezivnog tkiva

 

 

Opći poremećaji i reakcije na

Tresavica

Često

mjestu primjene

 

 

 

Vrućica

Često

 

Umor

Često

Opis izdvojenih nuspojava

Reakcije vezane za infuziju

U dvogodišnjim kontroliranim kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s multiplom sklerozom, pojava vezana za infuziju određena je kao nuspojava koja se javlja tijekom infuzije ili do 1 sat po završetku infuzije. Ove nuspojave javile su se u 23,1% bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali natalizumab (placebo skupina: 18,7%). Pojave koje su češće zabilježene kod uzimanja natalizumaba nego placeba uključuju omaglicu, mučninu, urtikariju i tresavicu.

Reakcije preosjetljivosti

U dvogodišnjim kontroliranim kliničkim ispitivanjima na bolesnicima s multiplom sklerozom reakcije preosjetljivosti javile su se u do 4% bolesnika. Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije javile su se u manje od 1% bolesnika koji su primali TYSABRI. Reakcije preosjetljivosti uglavnom su se javile tijekom infuzije ili tijekom prvog sata po završetku infuzije (vidjeti dio 4.4). Nakon stavljanja lijeka u promet izvještavalo se o reakcijama preosjetljivosti povezanim s jednim ili više slijedećih simptoma: hipotenzija, hipertenzija, bol u prsištu, nelagoda u prsištu, dispneja, angioedem kao dodatnim simptomima uz uobičajene, kao što su osip i urtikarija.

Imunogeničnost

U 10% bolesnika s multiplom sklerozom pronađena su protutijela na natalizumab tijekom dvogodišnjih kontroliranih kliničkih ispitivanja. Perzistirajuća anti-natalizumab protutijela (pozitivan test na protutijela reproducibilan i kod ponovnog testiranja najmanje 6 tjedana kasnije) razvila su se u oko 6% bolesnika. Protutijela su pronađena samo jedanput u još 4% bolesnika. Perzistirajuća protutijela dovedena su u svezu sa značajnim smanjenjem djelotvornosti TYSABRIJA i povećanom incidencijom reakcija preosjetljivosti. Perzistirajuća protutijela također dovode do reakcija vezanih za infuziju, kao što su tresavica, mučnina, povraćanje i crvenilo uz osjećaj vrućine (vidjeti dio 4.4).

Ako se nakon otprilike 6 mjeseci liječenja posumnja na perzistirajuća protutijela na osnovi smanjene djelotvornosti ili pojave reakcija vezanih za infuziju, protutijela se mogu otkriti i potvrditi daljnjim

testiranjem 6 tjedana nakon prvog pozitivnog testa. Budući da u bolesnika s perzistirajućim protutijelima djelotvornost lijeka može biti smanjena, dok incidencija reakcija preosjetljivosti ili reakcija vezanih uz infuziju može biti povećana, liječenje treba prekinuti u bolesnika koji su razvili perzistirajuća protutijela.

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

U sklopu dvogodišnjih kontroliranih kliničkih ispitivanja na bolesnicima s multiplom sklerozom, stopa infekcija bila je oko 1,5 po bolesniku godišnje, kod bolesnika koji su primali natalizumab kao i kod onih koji su primali placebo. Priroda infekcija bila je slična u bolesnika koji su primali natalizumab odnosno placebo. U sklopu kliničkih ispitivanja multiple skleroze zabilježen je slučaj dijareje uzrokovane protozoom roda Cryptosporidium. U drugim kliničkim ispitivanjima zabilježeni su slučajevi dodatnih oportunističkih infekcija, od kojih su neke bile smrtonosne. Većina bolesnika nije prekidala liječenje natalizumabom tijekom infekcija i oporavak je uslijedio nakon odgovarajućeg liječenja.

U kliničkim ispitivanjima, herpes infekcije (Varicella-Zoster virus, Herpes-simplex virus) su se pojavljivale neznatno učestalije u bolesnika koji su primali natalizumab u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. Nakon stavljanja lijeka u promet bilo je prijavljenih ozbiljnih, opasnih po život i ponekad fatalnih slučajeva encefalitisa i meningitisa uzrokovanih herpes simplex ili varicella zoster virusima u bolesnika sa multiplom sklerozom koji su primali TYSABRI. Liječenje TYSABRIJEM prije pojave te bolesti trajalo je nekoliko mjeseci do nekoliko godina (vidjeti dio 4.4).

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su rijetki slučajevi akutne retinalne nekroze u bolesnika koji su primali TYSABRI. Neki slučajevi zabilježeni su u bolesnika s herpes infekcijama središnjeg živčanog sustava (SŽS) (npr. herpesnim meningitisom i encefalitisom). Ozbiljni slučajevi akutne retinalne nekroze koji su zahvatili jedno ili oba oka doveli su do sljepoće u nekih bolesnika. Liječenje zabilježeno u tim slučajevima uključivalo je antivirusnu terapiju, a u nekim slučajevima operaciju (vidjeti dio 4.4).

Slučajevi PML-a prijavljeni su u kliničkim ispitivanjima, opservacijskim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet i pasivnom praćenju nakon stavljanja lijeka u promet. PML obično dovodi do teškog invaliditeta ili smrti (vidjeti dio 4.4). Slučajevi JCV GCN-a su također prijavljeni tijekom primjene TYSABRIJA nakon stavljanja lijeka u promet. Simptomi JCV GCN-a su slični PML-u.

Oštećenje jetre

Spontane nuspojave ozbiljnih oštećenja jetre, povišenih jetrenih enzima te hiperbilirubinemije bile su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Anemija i hemolitička anemija

U bolesnika koji su liječeni TYSABRIJEM u opservacijskim ispitivanjima nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su rijetki, ozbiljni slučajevi anemije i hemolitičke anemije.

Zloćudne bolesti

Nisu primijećene razlike u stopama incidencije ili prirodi zloćudnih bolesti između bolesnika koji su primali natalizumab ili placebo tijekom dvogodišnjeg liječenja. Međutim, utjecaj natalizumaba na zloćudne bolesti nije moguće isključiti bez praćenja bolesnika kroz dulje razdoblje. Vidjeti dio 4.3.

Utjecaji na laboratorijske testove

U 2-godišnjem kontroliranom kliničkom ispitivanju u bolesnika s multiplom sklerozom liječenje

TYSABRIJEM bilo je povezano s povećanjem broja limfocita, monocita, eozinofila, bazofila i

crvenih krvnih stanica s jezgrom. Povećanje neutrofila nije primijećeno. Povećanje broja limfocita, monocita, eozinofila i bazofila kretalo se u rasponu od 35% do 140% za pojedine vrste stanica, ali je srednji broj stanica ostao u normalnim okvirima. Tijekom liječenja TYSABRIJEM primijećena su mala smanjenja hemoglobina (srednje smanjenje 0,6 g/dl), hematokrita (srednje smanjenje 2%) i broja crvenih krvnih stanica (srednje smanjenje 0,1 x 106/l). Sve promjene hematoloških varijabli vratile su se na vrijednosti prije liječenja, uglavnom unutar 16 tjedana nakon primjene zadnje doze lijeka i nisu bile povezane s kliničkim simptomima. Nakon stavljanja lijeka u promet, također su zabilježene pojave eozinofilije (broj eozinofila >1500/mm3) bez kliničkih simptoma. U takvim slučajevima kada je terapija TYSABRIJEM prekinuta povišene razine eozinofila vratile su se na normalne vrijednosti.

Pedijatrijska populacija

Ozbiljne nuspojave procijenjene su u 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom uključenog u metaanalizu (vidjeti također dio 5.1). Uzimajući u obzir ograničenja tih podataka, u ovoj populaciji bolesnika nisu ustanovljeni novi sigurnosni signali. U metaanalizi je zabilježen 1 slučaj herpesnog meningitisa. Metaanaliza nije pokazala slučajeve PML-a, međutim,tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi PML-a u pedijatrijskih bolesnika liječenih natalizumabom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Dodatku V.

4.9Predoziranje

Nije zabilježen slučaj predoziranja.

5.FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1Farmakodinamička svojstva

Farmakoterapijska skupina: Selektivni imunosupresivi, ATK oznaka: L04AA23

Farmakodinamički učinci

Natalizumab selektivno inhibira adhezijske molekule vezanjem za α4-podjedinicu ljudskih integrina, koja je izrazito prisutna na površini svih leukocita osim neutrofila. Natalizumab se specifično veže za integrin α4β1 te time sprečava njegovu interakciju s receptorom, vaskularnom staničnom adhezijskom molekulom-1 (VCAM-1) i ligandima osteopontinom i veznim segmentom-1 (connecting segment-1, CS-1) koji predstavlja alternativno izrezanu domenu fibronektina. Natalizumab sprečava interakciju integrina α4β7 s adhezijskim molekulama-1 MadCAM-1 (mucosal addressin cell adhesion molecule- 1). Prekid ovih molekulskih interakcija sprečava prijelaz mononuklearnih leukocita preko endotela u upaljeno tkivo parenhima. Daljnji mogući mehanizam djelovanja natalizumaba je sprečavanje upalnih reakcija u oboljelom tkivu inhibicijom interakcije između leukocita koji eksprimiraju α4 i njihovih liganada u izvanstaničnom matriksu i na stanicama parenhima. Natalizumab time može potisnuti upalni proces na oboljelom mjestu i inhibirati daljnji prodor imunih stanica u upaljena tkiva.

Smatra se da lezije kod multiple skleroze nastaju kada aktivirani T-limfociti prijeđu krvnomoždanu barijeru. Prijelaz leukocita preko krvno-moždane barijere uključuje interakciju između adhezijskih molekula na upalnim stanicama i endotelnim stanicama stjenke krvnih žila. Interakcija između α4β1 i njegovih meta važan je dio patološke upale u mozgu i prekidom ovih interakcija dolazi do smanjenja

upale. U normalnim okolnostima VCAM-1 nije eksprimiran u parenhimu mozga. Međutim, u prisustvu protuupalnih citokina, dolazi do ekspresije VCAM-1 na edotelnim stanicama, a možda i na glija stanicama blizu mjesta upale. Za pojavu upale središnjeg živčanog sustava u multiploj sklerozi odgovorna je interakcija α4β1 s VCAM-1, CS-1 i osteopontinom koja dovodi do snažne adhezije i prodora leukocita u parenhim mozga te može pokrenuti upalni proces u tkivu središnjeg živčanog sustava. Prekid molekulskih interakcija α4β1 s njegovim metama smanjuje upalnu aktivnost prisutnu u mozgu kod multiple skleroze i inhibira daljnji prodor imunih stanica u upaljeno tkivo, čime smanjuje nastanak i povećanje lezija u multiploj sklerozi.

Klinička djelotvornost

Djelotvornost monoterapije ocijenjena je jednim randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjem kontroliranim placebo skupinom u trajanju od dvije godine (ispitivanje AFFIRM) na bolesnicima s relapsno-remitentnom multiplom sklerozom koji su doživjeli barem 1 klinički relaps u godini prije pristupanja ispitivanju te koji su prema Kurtzkeovoj ljestvici stanja širenja nesposobnosti (Expanded Disability Status Scale, EDSS) ocijenjeni između 0. i 5. stupnja. Medijan dobi bio je 37 godina, a medijan trajanja liječenja 5 godina. Bolesnici su nasumično raspodijeljeni u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala TYSABRI od 300 mg (n = 627) i skupinu koja je primala placebo (n = 315) svaka 4 tjedna do ukupno 30 infuzija. Neurološka ispitivanja provedena su svakih 12 tjedana te kod sumnje na relaps. Magnetske rezonance za lezije T1 utvrđene gadolinijem (Gd) i za hiperintenzivne lezije T2 napravljene su jedanput godišnje.

Značajke i rezultati ispitivanja prikazani su u donjoj tablici.

Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati

 

 

Monoterapija; randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje

Dizajn

kontrolirano paralelnom placebo skupinom u trajanju od 120

 

tjedana

 

Ispitanici

Relapsno-remitentna multipla skleroza

(prema McDonaldovim kriterijima)

 

Liječenje

Placebo/Natalizumab 300 mg i.v. svaka 4 tjedna

Ishod nakon prve godine

Stopa relapsa

 

Ishod nakon dvije godine

Progresija EDSS-a

 

Sekundarni ishodi ispitivanja

Varijable dobivene na osnovi stope relapsa / varijable

dobivene na osnovi magnetske rezonance

 

Skupine ispitanika

Placebo

 

Natalizumab

Randomizacija

 

Broj ispitanika na kraju prve godine

 

Broj ispitanika na kraju druge godine

 

 

 

 

 

Medijan dobi (raspon)

37 (19-50)

 

36 (18-50)

Medijan trajanja MS u godinama

6,0 (0-33)

 

5,0 (0-34)

(raspon)

 

 

 

 

Medijan vremena od postavljanja

2,0 (0-23)

 

2,0 (0-24)

dijagnoze u godinama (raspon)

 

 

 

 

Medijan broja relapsa u prethodnih

 

 

 

12 mjeseci (raspon)

1,0 (0-5)

 

1,0 (0-12)

Medijan (raspon) početne vrijednosti

2 (0-6,0)

 

2 (0-6,0)

EDSS

 

 

 

 

 

 

 

 

REZULTATI

 

 

 

Godišnja stopa relapsa

 

 

 

Nakon jedne godine (primarni ishod)

0,805

 

0,261

Nakon dvije godine

0,733

 

0,235

Jedna godina

Omjer stope relapsa

0,33 CI95% 0,26 ; 0,41

Dvije godine

Omjer stope relapsa 0,32 CI95% 0,26 ; 0,40

Ispitivanje AFFIRM: osnovne značajke i rezultati

Bez relapsa

 

 

Nakon jedne godine

53%

76%

 

 

 

Nakon dvije godine

41%

67%

 

 

 

Onesposobljenost

 

 

Udio progresije bolesti1 (potvrđeno

29%

17%

nakon 12 tjedana; primarni ishod)

 

 

 

Omjer hazarda 0,58, CI95% 0,43 ; 0,73, p<0,001

Udio progresije bolesti1 (potvrđeno

23%

11%

nakon 24 tjedna; primarni ishod)

 

 

 

Omjer hazarda 0,46, CI95% 0,33 ; 0,64, p<0,001

Magnetska rezonanca (0-2 godine)

 

 

Medijan % promjene volumena

+8,8%

-9,4%

hiperintenzivnih lezija T2

(p<0,001)

 

Srednji broj novih ili novorastućih

11,0

1,9

hiperintenzivnih lezija T2

(p<0,001)

 

Srednji broj hipointenzivnih lezija

4,6

1,1

T1

(p<0,001)

 

Srednji broj lezija utvrđenih

1,2

0,1

gadolinijem

(p<0,001)

 

1 Progresija onesposobljenosti određena je kao povećanje za najmanje 1,0 vrijednost EDSS od početne vrijednosti EDSS >=1,0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna ili kao povećanje za najmanje 1,5 vrijednosti EDSS od početne vrijednosti EDSS =0 u trajanju barem 12 ili 24 tjedna.

U podskupini bolesnika u kojih je postojala indikacija za liječenje brzonapredujuće relapsnoremitentne multiple skleroze (bolesnici s dva ili više relapsa i jednom ili više lezija utvrđenih gadolinijem) godišnja stopa relapsa iznosila je 0,282 za skupinu koja je primala TYSABRI (n = 148) i 1,455 za skupinu koja je primala placebo (n = 61) (p < 0,001). Omjer hazarda od progresije onesposobljenosti bio je 0,36 (95% CI : 0,17, 0,76) p = 0,008. Ovi rezultati dobiveni su na osnovi post hoc analize te ih treba oprezno protumačiti. Podaci o težini relapsa prije uključenja bolesnika u ispitivanje nisu dostupni.

Interim analiza rezultata (od svibnja 2015.) dobivenih u multicentričnom ispitivanju faze 4 s jednom skupinom ispitanika (n = 5770) u programu opažanja za TYSABRI koji je u tijeku pokazala je da se u bolesnika koji prelaze s beta interferona (n = 3255) ili glatirameracetata (n = 1384) na TYSABRI, zadržalo značajno smanjenje godišnje stope relapsa (p < 0,0001). Srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su stabilne 5 godina. Sukladno rezultatima djelotvornosti opaženim u bolesnika koji su na TYSABRI prelazili s beta interferona ili glatirameracetata, za one u kojih je prijelaz bio s fingolimoda (n = 147) na TYSABRI opaženo je značajno smanjenje godišnje stope relapsa, što je ostalo stabilno 2 godine, a srednje vrijednosti rezultata EDSS ostale su slične od početka do 2. godine. Kod interpretacije tih rezultata u ovoj podskupini bolesnika treba uzeti u obzir ograničenu veličinu uzorka i kraće trajanje izloženosti lijeku TYSABRI.

Provedena je metaanaliza na podacima nakon stavljanja lijeka u promet za 621 pedijatrijskog bolesnika s multiplom sklerozom liječenog TYSABRIJEM (medijan dobi 17 godina, raspon dobi 7-18 godina, 91% u dobi ≥14 godina). U toj analizi, ograničena podskupina bolesnika s podacima dostupnim prije liječenja (158 od 621 bolesnika) pokazala je smanjenje godišnje stope relapsa od 1,466 (95% CI 1,337; 1,604) prije liječenja do 0,110 (95% CI 0,094; 0,128).

5.2Farmakokinetička svojstva

Nakon ponovljene intravenske primjene natalizumaba u dozi od 300 mg u bolesnika s multiplom sklerozom, srednja najveća opažena koncentracija u serumu iznosila je 110 ± 52 μg/ml. Srednji prosjek najniže koncentracije natalizumaba u stanju dinamičke ravnoteže u razdoblju doziranja bio je

u rasponu od 23 μg/ml do 29 μg/ml. Predviđeno vrijeme potrebno za uspostavljanje stanja dinamičke ravnoteže bilo je oko 36 tjedana.

Analiza populacijske farmakokinetike provedena je na uzorcima od preko 1100 bolesnika s multiplom sklerozom koji su primali doze u rasponu od 3 do 6 mg/kg natalizumaba. Od njih je 581 bolesnik primao fiksnu dozu od 300 mg u obliku monoterapije. Srednja vrijednost ± SD klirensa u stanju dinamičke ravnoteže bila je 13,1 ± 5,0 ml/h, uz srednju vrijednost ± SD poluvijeka od 16 ± 4 dana. Analizom je ispitan utjecaj odabranih kovarijabli poput tjelesne težine, dobi, spola, jetrene i bubrežne funkcije te prisustva anti-natalizumab protutijela na farmakokinetiku. Utvrđeno je da samo tjelesna težina i prisustvo anti-natalizumab protutijela utječu na uklanjanje natalizumaba. Tjelesna težina utječe na klirens gotovo linearno, na način da je promjena tjelesne težine za 43% dovela do promjene klirensa za 31% do 34%. Promjena klirensa nije klinički značajna. Prisustvo perzistirajućih anti-natalizumab protutijela povećalo je klirens natalizumaba oko 3 puta, što je u skladu sa smanjenim koncentracijama natalizumaba u serumu primijećenim u bolesnika koji pokazuju trajno prisustvo protutijela (vidjeti dio 4.8).

Farmakokinetika natalizumaba u pedijatrijskih bolesnika s multiplom sklerozom nije ustanovljena. Farmakokinetika natalizumaba u bolesnika s bubrežnom ili jetrenom insuficijencijom nije ispitana.

Utjecaj izmjene plazme na klirens natalizumaba i farmakodinamiku bio je ocjenjivan u ispitivanju na 12 bolesnika s multiplom sklerozom. Procjena potpunog uklanjanja natalizumaba nakon tri izmjene plazme (u intervalu od 5-8 dana) bila je približno 70-80%. To je uspoređeno s približno 40%, što je uočeno u ranijim ispitivanjima gdje je mjerenje provedeno nakon ukidanja natalizumaba u sličnom periodu promatranja. Utjecaj izmjene plazme na ponovno uspostavljanje migracije limfocita i krajnja klinička korisnost su nepoznati.

5.3Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

U skladu s farmakološkim djelovanjem natalizumaba, u ispitivanjima in vivo primijećeno je promijenjeno kretanje limfocita kako se povećavao broj bijelih krvnih stanica i kako se povećavala težina slezene. Te promjene su reverzibilne i nemaju nikakve štetne toksikološke posljedice.

U ispitivanjima na miševima primjena natalizumaba nije dovela do povećanja i metastaziranja tumorskih stanica melanoma i limfoblastičke leukemije.

Klastogeni ili mutageni učinci natalizumaba nisu primijećeni u Amesovom testu ili testovima ljudskih kromosomskih aberacija. Natalizumab nije imao utjecaja na ispitivanja in vitro proliferacije α4- integrin-pozitivne tumorske linije ili citotoksičnosti.

Smanjenje plodnosti ženki zamorca primijećeno je u jednom ispitivanju kod doza viših od ljudskih doza; natalizumab nije utjecao na plodnost mužjaka.

Utjecaj natalizumaba na reprodukciju ocijenjen je u 5 ispitivanja, 3 na zamorcima i 2 na majmunima cynomolgus. Ta ispitivanja nisu dokazala teratogene učinke ili utjecaj na rast mladunčadi. U jednom ispitivanju na zamorcima zabilježeno je malo smanjenje preživljenja mladunčadi. U ispitivanju na majmunima broj pobačaja bio je udvostručen u skupinama koje su primale 30 mg/kg natalizumaba u odnosu na kontrolne skupine. To je bio rezultat visoke incidencije pobačaja u prvoj skupini majmuna koji su primali lijek, a koja nije primijećena u drugoj skupini. Utjecaj na stope pobačaja nije zabilježen u drugim ispitivanjima. Ispitivanje na trudnim majmunima cynomolgus ukazalo je na promjene u fetusu vezane za natalizumab poput blage anemije, smanjenog broja trombocita, povećane težine slezene te smanjene težine jetre i timusa. Te promjene bile su povezane s povećanom ekstramedularnom hematopoezom u slezeni, atrofijom timusa i smanjenom jetrenom hematopoezom.

Broj trombocita također je bio smanjen u mladunčadi majki koje su primale natalizumab sve do

poroda, no nije bilo znakova anemije. Sve promjene primijećene su kod doza viših od ljudske doze te su se povukle nakon uklanjanja natalizumaba iz tijela.

U majmuna cynomolgus koji su primali natalizumab sve do poroda, niske razine natalizumaba pronađene su u majčinom mlijeku nekih životinja.

6.FARMACEUTSKI PODACI

6.1Popis pomoćnih tvari

natrijev dihidrogenfosfat hidrat natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev klorid

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

6.2Inkompatibilnosti

TYSABRI se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

6.3Rok valjanosti

Neotvorena bočica

4 godine

Razrijeđena otopina

Preporučuje se primijeniti otopinu odmah nakon razrjeđivanja 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekciju. Ako se ne primijeni odmah, razrijeđenu otopinu treba pohraniti na 2°C – 8°C i primijeniti infuzijom unutar 8 sati nakon razrjeđivanja. Za vrijeme čuvanja i uvjete

čuvanja prije uporabe odgovoran je korisnik.

6.4Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C-8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati bočicu u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

6.5Vrsta i sadržaj spremnika

15 ml koncentrata u bočici (staklo tipa I) s čepom (od klorobutilne gume) i zatvaračem (od aluminija) s ‘flip-off’ kapicom.

Veličina pakiranja je jedna bočica po kartonskoj kutiji.

6.6Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Upute za upotrebu:

• Provjerite sadrži li TYSABRI bočica čestice prije razrjeđivanja i primjene. Ako primijetite čestice i/ili ako tekućina u bočici nije bezbojna i bistra do blago opalescentna, bočicu ne smijete upotrijebiti.

Koristite aseptičku tehniku za pripremu otopine TYSABRIJA za intravensku (i.v.) infuziju. Odstranite 'flip-off' kapicu s bočice. Umetnite iglu štrcaljke u bočicu kroz središnji dio gumenog čepa i izvucite 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju.

Dodajte 15 ml koncentrata za otopinu za infuziju u 100 ml 0,9%-tne (9 mg/ml) otopine natrijevog klorida za injekcije. Nježno preokrenite TYSABRI otopinu da se potpuno izmiješa. Ne tresite.

TYSABRI se ne smije miješati s drugim lijekovima ili otapalima.

Prije primjene vizualno provjerite da li razrijeđeni lijek sadrži čestice ili je promijenio boju. Nemojte ga upotrijebiti ako je boja promijenjena ili ako su vidljive čestice.

Razrijeđeni lijek trebate upotrijebiti što prije i unutar 8 sati nakon razrjeđivanja. Ako je razrijeđeni lijek pohranjen na 2°C – 8°C (ne zamrzavati), ostavite otopinu da se zagrije do sobne temperature prije infuzije.

Razrijeđena otopina daje se putem intravenske infuzije tijekom 1 sata brzinom od oko

2 ml/min.

Po završetku infuzije isperite intravensku liniju 0,9%-tnom (9 mg/ml) otopinom natrijevog klorida za injekcije.

Svaka bočica namijenjena je za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno lokalnim propisima.

7.NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Biogen Idec Limited,

Innovation House,

70 Norden Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4AY

Ujedinjeno Kraljevstvo

8.BROJ(EVI) ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

EU/1/06/346/001

9.DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA

Datum prvog odobrenja: 27. lipnja 2006.

Datum posljednje obnove odobrenja: 18. travnja 2016.

10.DATUM REVIZIJE TEKSTA

<MM/GGGG>

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove http://www.ema.europa.eu.

Komentari

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Pomoć
  • Get it on Google Play
  • O nama
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    popisanih lijekova na recept